KR20200144102A - Shp2 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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이농 시에
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신블리아 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, 티로신 인산 가수분해 효소(SHP2) 억제제인 하기 식 1의 화합물을 공개한다:
Figure pct00058
.
본 발명은 식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이러한 화합물의 합성 방법, 및 이러한 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 사용하여 SHP2 비정상적 활성 관련 질환(예를 들어, 암)을 치료하는 방법을 더 공개한다.

Description

SHP2 억제제 및 이의 용도
관련 출원의 상호 참조
본원 발명은 2018년 3월 21일에 제출한 미국 가출원 62/646,107의 우선권을 주장하는 바, 이의 모든 내용은 참조로서 본원 발명에 인용된다.
본 발명은 티로신 인산 가수분해 효소(SHP2)(Src 상동성-2 포스파타아제)의 억제제, 및 SHP2 매개 질환에서 이의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 SHP2를 억제하는 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물, SHP2 비정상적 활성 관련 질환을 치료하는 방법 및 이러한 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
티로실 인산화(Tyrosyl phosphorylation)는 인간 세포의 세포 분화로부터 성장 및 사멸까지 과정을 조절한다. 티로실 인산화는 단백질 티로신 키나아제(PTK) 및 티로신 인산 가수분해 효소(PTP)에 의해 조절된다. PTK 및 PTP 활성에 의해 지배되는 조절 작용이 균형을 잃으면 다양한 질환을 유발하게 된다.
SHP2는 비수용체 티로신 인산 가수분해 효소(PTP)로서, 티로신 인산 가수분해 효소 비수용체 11형(PTPN11) 유전자에 의해 인코딩된다. 이는 2개의 N 말단의 Src 상동 도메인(N-SH2 및 C-SH2), 하나의 촉매 도메인 및 하나의 C 말단 끝 부분을 포함한다. 이러한 단백질은 비활성, 자가 억제의 기초 배열로 존재하는데, 이러한 배열은 활성 부위를 차단한다. 이러한 자가 억제 상태는 N-SH2 도메인 및 촉매 도메인에 관한 잔기의 결합망을 통해 안정화된다. 예를 들어, 시토카인 또는 성장 인자의 자극을 통해, SHP2는 효소에 의해 활성화되고, 활성 부위가 PTPN11 기질의 탈인산화에 사용될 수 있도록 한다.
SHP2는 대부분 조직이에서 광범위하게 발현되고, 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동을 포함한 다양한 세포 기능을 촉진한다. 이는 Ras 미토겐에 의해 활성화된 단백질 인산화효소(Ras-mitogen-activated protein kinase), JAK-STAT, EGFR 또는 포스포이노시톨 3-키나아제-AKT(phosphoinositol 3-kinase-AKT) 경로를 통해 신호 전달에 참여한다.
PTPN11 유전자 및 그 다음의 SHP2 유전자의 돌연변이는 SHP2 촉매 활성의 과도한 활성화를 일으키고, 예컨대 누난(Noonan) 증후군, 표범 증후군, 청소년 골수 단핵구 백혈병, 신경아세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 페암, 흑색종양, 신경모세포종, 간세포암종, 결장암 등 다양한 인간 질환에서 이미 검증되었다. 이러한 돌연변이는 N-SH2 도메인과 촉매 부위 사이의 자가 억제를 파괴함으로써, 기질이 구성 성분으로서 효소의 촉매 부위에 들어가도록 한다.
이 밖에, 점점 많은 증거들은, PTPN11/SHP2가 종양 발생 기간의 면역 회피와 관련될 수 있으므로 SHP2 억제제가 암 환자의 면역 반응을 자극할 수 있음을 밝혔다.
이 밖에, SHP2는 JAK/STAT3 경로에서 중요한 작용을 일으키는 바, 이의 포스파타아제 활성은 전신 자가면역과 현저한 연관성이 있으므로, SHP2 억제제는 루푸스(Lupus) 및 류마티스 관절염과 같은 자가 면역 질환의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, SHP2는 SHP2 비정상적 활성 관련 다양한 질환을 치료하는 새로운 치료법의 개발에 매우 매력적인 목표를 나타낸다. SHP2 활성을 억제할 수 있는 본 발명의 화합물은 상기 다양한 질환을 치료하는 신규 소분자 치료법으로서의 거대한 잠재력을 가지고 있다.
본 발명은 하기 식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고,
Figure pct00001
(식 1)
여기서, X는 S, O, NRA, CHRA, SO, SO2, CO 또는 결합이고; 고리 A는 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 이중 고리 시스템이며; 고리 B는 임의적으로 치환된 헤테로고리 시스템이고, 비방향족 고리 시스템 및 헤테로아릴을 포함하며, 이는 단일 고리, 이중 고리 시스템, 삼중 고리 시스템 또는 사중 고리 시스템을 포함하고, 여기서, 헤테로고리 시스템은 적어도 2개의 고리 질소 원자를 포함하며; RA는 H 또는 C1-6 히드로카빌이다.
일부 실시형태는 예컨대 암 및 자가 면역 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 SHP2 비정상적 활성 관련 질환, 병증 또는 증상을 치료하는 방법을 포함하되, 상기 방법은 필요되는 환자에게 치료 유효량의 본문 따른 화합물 또는 하기 표 I와 같은 임의적으로 치환된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(본문에서 "주제 화합물"로 통칭함)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태는 식 1의 화합물과 같은 본문에 따른 화합물, 약물의 제조에서 본문에 따른 주제 화합물의 용도를 포함하되, 상기 약물은 암, 자가 면역 질환, 염증성 질환, 자가 염증성 질환 및 다른 SHP2 매개 포유 동물의 질환의 치료에 사용된다.
일부 실시형태는 치료 유효량의 본문에 따른 주제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 한 가지 약학적으로 허용가능한 부형제(vehicle), 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일부 실시형태는 본문에 따른 주제 화합물과 적어도 한 가지 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 포함한다.
일부 실시형태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물의 조성물을 포함하는 약물을 포함한다.
일부 실시형태는 상기 약물, 및 상기 약물이 SHP2 비정상적 활성 관련 질환, 병증 또는 증상을 치료하기 위한 것임을 지시하는 라벨을 포함하는 키트를 포함한다.
달리 설명되지 않은 한, 본문은 구조, 명칭 또는 임의의 다른 방식을 통해 언급된 화합물은 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 및 암모늄 염, 또는 HCl, H2SO4, HCO2H 및 CF3CO2H염 등 약학적으로 허용가능한 염; 예컨대 에스테르 프로드러그 등 프로드러그; 예컨대 다형체, 용매화물, 수화물 등 고체 형태; 호변 이성질체; 또는 본문에 따른 화합물을 사용하는 조건에서 본문에 따른 화합물로 신속하게 전환될 수 있는 임의의 다른 화학 물질 종류를 포함한다.
입체 화학을 명확히 밝히지 않은 한, 명칭 또는 구조는 임의의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 임의의 혼합물을 포한하는 것을 의미한다.
달리 설명되지 않은 한, 화합물 또는 화학 구조 특징(예를 들어, 아릴)이 "임의적으로 치환된"것으로 지칭될 경우, 이는 치환기를 구비하지 않는 특징(즉, 비치환), 또는 "치환된"의 특징을 포함하는데, 즉, 해당 특징은 하나 또는 복수 개의 치환기를 구비함을 의미한다. 용어 "치환기"는 광의적이고, 친화합물(parent compound) 또는 구조 특징과 연결된 하나 또는 복수 개의 수소 원자에 의해 차지된 위치를 차지하는 모이어티(moiety)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치환기는 본 기술분야에서 공지된 통상적인 유기 모이어티일 수 있고, 이의 분자량(예를 들어, 치환기의 원자의 원자 질량의 합)은 15 g/mol 내지 50 g/mol, 15 g/mol 내지 100 g/mol, 15 g/mol 내지 150 g/mol, 15 g/mol 내지 200 g/mol, 15 g/mol 내지 300 g/mol 또는 15 g/mol 내지 500 g/mol이다. 일부 실시형태에서, 치환기는 본 기술분야에서 공지된 통상적인 유기 모이어티일 수 있고, 이의 분자량은 15 g/mol 내지 200 g/mol일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치환기는 0 내지 30개, 0 내지 20개, 0 내지 10개 또는 0 내지 5개의 탄소 원자; 및 0 내지 30개, 0 내지 20개, 0 내지 10개 또는 0 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하거나 이들로 이루어지고, 여기서, 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 N, O, S, P, Si, F, Cl, Br 또는 I일 수 있으며; 부가적 조건은 치환기가 하나의 C, N, O, S, P, Si, F, Cl, Br 또는 I 원자를 포함하는 것이다. 치환기의 구현예로서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 알킬카르복실레이트, 티올, 알킬티오, 시아노, 할로, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, N티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설포나미도, N-설포나미도, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 설페닐(sulfenyl), 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설포나미도, 아미노, 포스폰산기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
편의를 위해, 용어 "분자량"이 모이어티 또는 분자의 일부분을 나타낼 경우, 완전한 분자가 아니더라도 상기 모이어티 또는 분자의 일부분 중의 원자의 원자 질량의 합을 의미한다.
용어 "치료하다(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 인간 또는 다른 동물의 질환에 대한 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방, 또는 인간 또는 다른 동물의 신체 구조 또는 기능에 영향줄 수 있는 임의의 행동을 포함한다.
식 1의 화합물의 임의의 위치의 수소 원자는 모두 중수소에 의해 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 식 1의 화합물은 하나의 중수소 원자 또는 복수 개의 중수소 원자를 포함한다.
식 1에 있어서, 일부 실시형태에서, 고리 A는 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 나프탈렌-1-일, 임의적으로 치환된 피리딘-3-일, 임의적으로 치환된 피리딘-4-일, 임의적으로 치환된 2-옥소-1,2-히드로피리딘-4-일, 임의적으로 치환된 1H-인돌-4-일, 임의적으로 치환된 2-옥소인돌린-4-일, 임의적으로 치환된 인돌린-4-일, 임의적으로 치환된 3-(2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복사미도)페닐, 임의적으로 치환된 3-(4-옥소-4H-피리미딘[1,2-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐, 임의적으로 치환된 3-(4-옥소-4H-피라지노[1,2-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐, 임의적으로 치환된 3-(5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카르복사미도)페닐, 임의적으로 치환된 3-(5-옥소-1,5-디히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르복사미도)페닐, 또는 임의적으로 치환된 3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리미딘[1,2-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐이다. 예를 들어, 고리 A는 2,3-디클로로페닐, 2,3-디클로로피리딘-4-일 또는 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일일 수 있다.
Figure pct00002
페닐; 나프탈렌-1-일; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 2-옥소-1,2-히드로피리딘-4-일
Figure pct00003
1H-인돌-4-일; 2-옥소인돌린-4-일; 인돌린-4-일
Figure pct00004
3-(2-옥소-2-5-디히드로-1H-피롤-3-카르복사미도)페닐,
Figure pct00005
3-(4-옥소-4H-피리도[1,2-α]피리미딘-3-카르복사미도)페닐,
Figure pct00006
3-(4-옥소-4H-피라지노[1,2-α]피리미딘-3-카르복사미도)페닐,
Figure pct00007
3-(5-옥소-5H-티아졸로[3,2-α]피리미딘-6-카르복사미도)페닐,
Figure pct00008
3-(5-옥소-1,5-디히드로이미다조[1,2-α]피리미딘-6-카르복사미도)페닐,
Figure pct00009
3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐.
일부 실시형태에서, 고리 A는 비치환된 것이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 Cl 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 2개의 Cl 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 2-위치 및 3-위치에서 2개의 Cl 치환기를 구비하고; 예를 들어, 고리 A는 2,3-디클로로페닐이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 CF3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 2-위치에서 CF3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 NH2 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 NH2 치환기 및 Cl 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 NH2 치환기 및 Cl 치환기를 구비하고, 여기서, Cl은 2-위치에 위치하고 NH2는 5-위치에 위치한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 NH2 치환기 및 Cl 치환기를 구비하고, 여기서, Cl은 2-위치에 위치하고 NH2는 3-위치에 위치한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 NH2 치환기 및 Cl 치환기를 구비하고, 여기서, Cl은 3-위치에 위치하고 NH2는 2-위치에 위치한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 -OCH3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 -OCH3 치환기 및 C1 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 -OCH3 치환기 및 Cl 치환기를 구비하고, 여기서, Cl은 2-위치에 위치하고 -OCH3는 3-위치에 위치한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 F 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 2개의 F 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 동일한 위치에서 2개의 F 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 2-위치 및 3-위치에서 2개의 F 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 F 치환기 및 Cl 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A하나의 F 치환기 및 하나의 Cl 치환기를 구비하고, 여기서, Cl은 2-위치에 위치하고 F는 3-위치에 위치한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 아세틸(acetyl) 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 CH3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 동일한 위치에서 2개의 CH3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 CH3 치환기 및 C1 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 하나의 CH3 치환기 및 하나의 Cl 치환기를 구비하고, 여기서, Cl은 2-위치에 위치하고 CH3은 4-위치에 위치한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 하나의 CH3 치환기 및 하나의 Cl 치환기를 구비하고, 여기서, Cl은 2-위치에 위치하고 CH3은 3-위치에 위치한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 CH3 치환기 및 2개의 F 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 CH3 치환기 및 2개의 F 치환기를 구비하고, 여기서, 2개의 F는 동일한 위치에 위치한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 OH 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 OH 치환기 및 Cl 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 복수 개의 치환기를 구비하고, 상기 치환기의 임의의 조합을 구비한다.
식 1에 있어서, 일부 실시형태에서, 고리 B는 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(피페리딘-1-일)-1,6-디히드로피라진-2-일, 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(피롤리딘-1-일)-1,6-디히드로피라진-2-일, 임의적으로 치환된 5-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일, 임의적으로 치환된 5-(3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일, 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,6-디히드로피라진-2-일, 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(피페리딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피라진-2-일, 6-옥소-5-(스피로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1,6-디히드로피라진-2-일, 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,6-디히드로피라진-2-일, 임의적으로 치환된 4-옥소-6-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일, 4-옥소-6-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일, 임의적으로 치환된 4-옥소-2-(피페리딘-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일, 임의적으로 치환된 4-옥소-2-(피페리딘-1-일)-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-일, 임의적으로 치환된 7-옥소-2-(피페리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일, 임의적으로 치환된 5-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]티아졸-3-일, 임의적으로 치환된 7-옥소-6-(피페리딘-4-일)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일, 임의적으로 치환된 6-옥소-8-(피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일, 임의적으로 치환된 8-(피페리딘-1-일)-7H-푸린-2-일, 임의적으로 치환된 6-옥소-2-(피롤리딘-1-일)-1,6-디히드로피리미딘-5-일, 임의적으로 치환된 6-옥소-2-(피페리딘-1-일)-1,6-디히드로피리미딘-5-일, 임의적으로 치환된 6-옥소-2-(2-옥사-8-아자스피로[ 4.5]데칸-8-일)-1,6-디히드로피리미딘-5-일, 임의적으로 치환된 2-(3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일, 임의적으로 치환된 2-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일, 임의적으로 치환된 2-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일, 임의적으로 치환된 6-옥소-2-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1,6-디히드로피리미딘-5-일, 임의적으로 치환된 2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일, 임의적으로 치환된 6-옥소-2-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1,6-디히드로피리미딘-5-일, 임의적으로 치환된 5-옥소-6-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일, 임의적으로 치환된 5-옥소-6-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일, 임의적으로 치환된 6-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일, 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1,6-디히드로피라진-2-일, 임의적으로 치환된 1-시클로헥실-2-옥소-1,2-히드로피리딘-4-일, 임의적으로 치환된 5-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일, 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,6-디히드로피라진-2-일, 임의적으로 치환된 4-옥소-2-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일, 임의적으로 치환된 5-(5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일, 임의적으로 치환된 5-(1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일, 임의적으로 치환된 5-(4,6-디히드로스피로[시클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일 또는 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(스피로[인돌린-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,6-디히드로피라진-2-일이다. 하기 표 1A에서 일부 적합한 고리 B그룹의 핵심 구조를 열거하였다.
표 1A
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
일부 실시형태에서, 고리 B는 비치환된 것이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 -CH3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 -CH2NH2 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 -NH2 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 -CH2CH2NH2 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 1-아미노프로판-2-일 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 -CN 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 -F 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 -Cl 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 -CH2F 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 -OH 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 -OCH3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 복수 개의 치환기를 구비하고, 상기 치환기의 임의의 조합을 구비한다.
식 1에 있어서, 일부 실시형태에서, X는 S, O, NRA, CHRA, SO, SO2, CO 또는 결합이다. 일부 실시형태에서, X는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 결합이다. 일부 실시형태에서, X는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 NH이다. 일부 실시형태에서, X는 -CH(CH3)이다. 일부 실시형태에서, X는 CH2이다.
식 1에 있어서, 일부 실시형태에서, RA는 H 또는 C1-6 히드로카빌. 일부 실시형태에서, RA는 H이다. 일부 실시형태에서, RA는 CH3이다.
아래 부록 A에서, 고리 A의 다양한 가능성을 서술하였다. 고리 A는 서술된 임의의 가능성에서 임의의 핵심 구조일 수 있고, 여기서, 이러한 핵심 구조는 임의적으로 치환된다.
부록 A
페닐,
2.3-디클로로페닐,
나프탈렌-1-일,
2-(트리플루오로메틸)페닐,
2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일,
5-아미노-2-클로로페닐,
5-아미노-2-클로로피리딘-3-일,
3-아미노-2-클로로페닐,
2-아미노-3-클로로피리딘-4-일,
2-클로로-3-메톡시페닐,
3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일,
3-플루오로-1H-인돌-4-일,
3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-4-일,
1-아세틸-3,3-디플루오로인돌린-4-일,
2-클로로-3-(4-히드록시-1,5,5-트리메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복사미도)페닐,
2-클로로-3-(2-히드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐,
2-클로로-3-(2-히드록시-4-옥소-4H-피라지노[1,2-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐,
2-클로로-3-(7-히드록시-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카르복사미도)페닐,
2-클로로-3-(7-히드록시-5-옥소-1,5-디히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르복사미도)페닐,
2-클로로-3-(2-히드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐,
2.3-디클로로피리딘-4-일,
2.3-디플루오로페닐,
3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일,
2,3-디플루오로피리딘-4-일,
2-클로로-3-메틸페닐,
3-클로로-2-메틸피리딘-4-일,
3,3-디플루오로-1-메틸-2-옥소인돌린-4-일,
3-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-히드로피리딘-4-일, 또는
2-클로로-3-플루오로페닐.
아래 부록 B에서, 고리 B의 다양한 가능성을 서술하였다. 고리 B는 서술된 임의의 가능성에서 임의의 핵심 구조일 수 있고, 여기서, 이러한 핵심 구조는 임의적으로 치환된다.
부록 B
5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
5-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
5-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(IH)-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
5-(3,6-아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
(S)-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥사-1,6-디히드로피라진-2-일,
6-옥소-5-(피페리딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피라진-2-일,
5-(2-아미노스피로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
5-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
(6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노,
6-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일,
7-아미노-2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일,
2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-일,
2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일,
5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]티아졸-3-일,
6-(1-(1-아미노프로판-2-일)피페리딘-4-일)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일,
8-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일,
6-아미노-8-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-7H-푸린-2-일,
4-아미노-2-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일,
2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-4-시아노-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일,
4-아미노-2-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥사-1,6-디히드로피리미딘-5-일,
4-아미노-2-(3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일,
4-아미노-2-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일,
4-아미노-2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일,
4-아미노-2-(6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일,
4-아미노-2-(6-아미노-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일,
4-아미노-2-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일,
4-아미노-2-(6-아미노-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일,
5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥사-1,6-디히드로피라진-2-일,
(S)-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
5-(2-아미노스피로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
5-((1R, 3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일,
6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일,
6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일,
6-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일,
6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일,
6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일,
4-아미노-2-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일,
4-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일,
4-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일,
4-아미노-2-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일,
4-아미노-2-(6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일,
5-(4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
5-(4-(아미노메틸)-4-히드로피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
(R)-5-(6-아미노-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
(S)-5-(6-아미노-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
1-(3-아미노시클로헥실)-2-옥소-1,2-히드로피리딘-4-일,
(R)-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
5-(4-아미노-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
(R)-5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
5-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
(R)-5-(3-아미노-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일,
2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일,
(R)-5-(1-아미노-3, 3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
5-((1R))-1-아미노-3-플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
(S)-5-(5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6, 4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
(S)-5-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
(S)-5-(4-아미노-2-클로로-4,6-디히드로스피로[시클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일,
(R)-5-(3-아미노스피로[인돌린-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일, 또는
(S)-5-(1-아미노-4-메톡시-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일.
일부 실시예는 표 1에서의 화합물을 포함하고, 여기서, 하기 표 1에서의 임의의 화합물은 모두 임의적으로 치환될 수 있다.
표 1
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
아래 표 1B에서 하나의 예시적인 조성물 실시예를 나타냈고, 상기 조성물은 약 10 내지 1000 mg의 화합물 83을 포함하며, 해당 예는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
표 1B. 화합물 83의 제형 실시예
Figure pct00028
식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 경구 투여, 또는 예컨대 정맥내, 근육내, 국소, 복막내, 코, 볼, 설하 또는 피부 투여 등 비경구 투여, 또는 호흡기를 통해 예컨대 에어로졸 또는 공기에 부유되는 세말(air-suspended fine powder) 형태로 투여되는 방식에 적용될 수 있다. 식 1의 화합물의 사용량은 투여 경로, 체중, 연령, 치료할 질환의 유형 및 상황에 따라 변화될 수 있다. 본문에 의해 제공되는 약학 조성물은 별도의 치료제 없이 2가지 또는 그 이상의 식 1의 화합물을 선택적으로 포함할 수 있거나, 또는 별도의 치료제(즉, 본문에 의해 제공되는 화합물과 다른 치료제)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 주제 화합물은 적어도 한 가지 다른 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다. 다른 치료제는 소분자, 항체-약물 접합체 또는 생물학적 제제일 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하기에 적합한 치료제는 본 기술분야에서 공지된 항생제, 구토 방지제, 항우울제 및 항진균제, 항염제, 항바이러스제 및 항암제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 다른 치료제는 화학 치료제인데, 예를 들어, 탁산(taxane), 빈카 알카로이드(vinca alkaloid), 파클리탁셀(paclitaxel)과 같은 유사분열 억제제; 또는 엘로티닙(Erlotinib)과 같은 티로신 인산화 효소 억제제; 크리조티닙(Crizotinib)과 같은 ALK 억제제; 베무라페닙(Vemurafanib)과 같은 BRAF 억제제; 트라메티닙(trametinib)과 같은 MEK 억제제; 또는 시스플라틴(cisplatin), 플루타마이드(flutamide), 젬시타빈(gemcitabine), CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제와 같은 다른 항암제이다. 이러한 조합은 치료에서 현저한 장점을 제공할 수 있고 상조적인 활성(synergistic activity)을 포함한다. 상기 약학 조성물은 환자의 암, 자가 면역 질환, 염증성 질환, 자가 염증성 질환 및 다른 SHP2 매개 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본문에서의 용어 "환자"는 포유 동물(예를 들어, 인간 또는 동물)을 의미한다. 일부 실시형태에서, 환자는 암을 앓고 있다.
본문에 따른 약학 조성물은 식 1의 화합물과 적어도 한 가지 예컨대 담체, 부형제, 충진제, 윤활제, 방향제, 완충제 등 약학적으로 허용가능한 불활성 성분을 조합하여 제조될 수 있고, 상기 불활성 성분은 선택된 투여 경로 및 표준 약학 실천에 따라 선택되는데, 예를 들어, "Remington의 제약 과학"(Remington's Pharmaceutical Sciences), 2005에서 서술되었고, 이의 전체 공개 내용은 인용을 통해 본문에 병합된다. 활성 성분 및 담체의 상대적 비율은 예컨대 화합물의 용해도 및 화학 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 약학 실천을 통해 결정될 수 있다.
일부 실시형태는 SHP2 매개 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 포함하되, 상기 방법은 필요되는 환자에게 치료 유효량의 식 1의 화합물, 본문에 따른 임의의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(주제 화합물 ), 또는 주제 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 용어 "치료 유효량"은 본문에서 주제 화합물 또는 주제 화합물을 포함하는 약학 조성물의 양이 SHP2를 효과적으로 억제하기에 충분하고 또한 환자의 암, 자가 면역 질환, 염증성 질환, 자가 염증성 질환 및 다른 SHP2 매개 질환의 치료에서 예컨대 암, 자가 면역 질환, 염증성 질환 및 자가 염증성 질환 관련 증상을 지연 또는 최소화하거나, 또는 치료없이 진행될 것으로 예상되는 증상의 심각도를 경감시키는 등 장점을 제공하는 양을 의미한다.
실험:
범용 합성 방법:
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이하 방안 1 내지 방안 6에 따른 방법으로 합성될 수 있다. 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험의 지속 시간 및 후처리 절차를 포함한 건의된 모든 반응 조건은 모두 해당 반응의 표준 조건으로 선택되되, 이러한 조건은 본 기술분야의 통상의 기술자가 공지하고 있는 것임을 이해해야 한다. 유기 합성 분야의 통상의 기술자는 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변화될 수 있음을 이해해야 하지만, 이러한 조건은 본 기술분야의 통상의 기술자가 통상적인 최적화 절차를 통해 결정될 수 있는 것이다. 이 밖에, 본 기술분야의 통상의 기술자는, 대다수 경우 이러한 화합물은 입체 이성질체의 혼합물로서, 예컨대 결정화, 순상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및 키랄 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 통상적인 기술을 사용하여 단일 거울상 이성질체를 얻을 수 있음을 이해할 것이다. 모든 보호 및 탈보호 방법에 있어서, Philip J. Kocienski, "보호기", Georg Thieme Verlag Stuttgart, 뉴욕, 1994년; 및 Theodora W. Greene 및 Peter GM Wuts, "유기 합성에서의 보호기", 와일리 출판사((Wiley Interscience), 제3 면, 1999년을 참조할 수 있다. 방안 1 내지 방안 6은 본 발명의 화합물을 합성하는 방법에 사용될 수 있는 대표적인 방안들이다. 이들은 어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
방안 1
Figure pct00029
방안 1은 식 1의 화합물을 제조하는 방법을 설명하였다. 여기서, L은 S, O, N 또는 결합이고; R1은 H, C1-C6 알킬, NH2 또는 CN이며; R2는, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고; R3은 C1-C6 알킬, OR1이며; R5는 알킬, H이고; R6은 알킬, H이며; R5 및 R6은 이들과 연결된 하나 또는 복수 개의 원자와 함께 결합되어 단일 고리 또는 다환식 C3-C12 시클로알킬 또는 헤테로고리를 형성할 수 있다.
화합물 int-1은 적합한 금속 촉매(예를 들어, Pd2(dba)3 등), 적합한 리간드(예를 들어, dppf 등), 적합한 염기(예를 들어, Cs2CO3 등), 적합한 용매(예를 들어, DMF 등)에서 아릴 또는 알킬 보론산 또는 에스테르 또는 염(여기서, L은 결합)으로 처리됨으로써, int-2 산물을 제공한다. 다른 경우, 식 1의 L이 O, N 또는 S일 경우, 화합물 int-1은 적합한 금속 촉매(예를 들어, Cul, Pd2(dba)3 등), 적합한 리간드(예를 들어, TMEDA, XPHOS, Xantphos 등), 적합한 염 또는 염기(예를 들어, Cs2CO3, K3PO4 등), 적합한 용매(예를 들어, DMF, 디옥산 등)에서 대응되는 페놀, 티오페놀, 티오알코올 또는 아민과 반응함으로써, int-2 산물을 제공한다. 반응 온도는 80 ℃ 내지 140 ℃이고, 반응 시간은 1 내지 24 시간 소요된다. 화합물 int-2는 적합한 용매(예를 들어, DMF, NMP 등)에서, 염기(예를 들어, DIPEA)가 존재하거나 존재하지 않는 조건에서 80 ℃ 내지 140 ℃의 온도에서 아민과 반응하여 식 1의 화합물을 생성한다. 필요에 따라, 추가적으로 전환되어 식 1-2 산물을 제공할 수 있다. 예를 들어, R3 = OH인 식 1-1 화합물을 알킬화 반응시켜 식 1-2 화합물을 제공한다.
방안 2
Figure pct00030
방안 2는 식 1-3화합물을 제조하는 방법을 설명하였다. 우선 화합물 Int-1을 할로겐화하여 중간체 Int-2를 제공한다. Int-2 중의 활성화 염소는 아민에 의해 치환되어 Int-4를 얻는다. Int-4는 아릴 아민 또는 페놀과 반응되어 식 1-3의 목표 화합물(R3 = H)을 얻는다.
R3이 OH인 식 1-3화합물에 있어서, Int-6에 대해 위치 선택적(regioselectively) 가수분해를 진행하여 Int-3을 제공한 다음, 치환 및 커플링을 진행하여 목표 화합물을 제공한다.
커플링 반응 전 또는 후에 탈보호 단계를 추가할 수 있다.
방안 3
Figure pct00031
이 밖에, 식 1-3 화합물은 다른 방식으로 합성될 수 있는데, 예를 들어 방안 3에 설명된 바와 같다. 반응 단계의 순서는 변할 수 있다. 커플링 반응은 아민 치환 반응 전에 발생될 수 있다.
방안 4
Figure pct00032
방안 4는 식 1-4 화합물을 제조하는 방법을 설명하였다. Int-1은 적합한 금속 촉매(예를 들어, Cul 등), 적합한 리간드(예를 들어, TMEDA, TMHD 등), 적합한 염 또는 염기(예를 들어, K3PO4 등), 적합한 용매(예를 들어, 디옥산 등)에서 대응되는 아릴 아민 또는 페놀과 반응한다. 반응은 80 ℃ 내지 140 ℃의 온도 범위 내에서 진행되고, 반응 시간은 1 내지 24 시간이다. Int-2는 적합한 커플링제(예를 들어, BOP-Cl 등), 적합한 염기(예를 들어, DIEPA, DBU 등) 및 적합한 용매(예를 들어, DMF, THF 등) 존재 하에, 아민과 반응한다. 반응은 80 ℃ 내지 130 ℃의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 진행되어 완성된다.
방안 5
Figure pct00033
또는, 방안 5와 같이, 반응 순서를 수정하여 전체적인 합성을 변경할 수 있음으로써, 제조의 상이한 단계에서 분자의 상이한 위치에서 변화가 발생되도록 허용한다. 예를 들어, 방안 5에서, 우선 식 Int-1 화합물은 활성화되어 아민과 반응하여 Int-2를 제공한 다음, 커플링 반응을 진행함으로써, 식 1-4 화합물을 제공한다.
방안 6
Figure pct00034
방안 6은 식 1-5 화합물을 제조하는 방법을 설명하였다.
메톡시기로 Int-1의 브로민을 치환하여 Int-2를 얻은 다음, NBS 또는 NIS로 Int-2를 할로겐화함으로써, Int-3을 얻는다. Int-3으로부터 시작하여 치환, 커플링 및 탈보호를 거친 후, 식 1-5(R3 = H) 화합물을 합성한다. 식 1-5 화합물(여기서, R3 = H)을 알킬화 반응시켜 식 1-5의 다른 일련의 화합물을 제공한다.
실험 절차 및 실시예
실험은 일반적으로 불활성 분위기(질소 가스 또는 아르곤 가스)에서 진행되는데, 특히 산소 가스 또는 습기에 민감한 용매 또는 중간체를 사용하는 조건에서 진행된다. 상업 용매 및 시약은 일반적으로 추가적으로 정제할 필요없이 사용할 수 있고, 적당한 무수 용매를 포함한다. 산물은 일반적으로 진공 조건에서 건조된 다음, 추가적인 반응을 진행하거나 생물학적 시험을 진행한다. 질량 분석 데이터는 액체 크로마토그래피 질량 분석(LCMS)기를 통해 획득된다. 전자 분무 이온화(ESI) 또는 대기압 화학 이온화(APCI)를 진행하여 질량 스펙트럼 MS(m/z)을 기록한다. 관련 상황에서 달리 설명되지 않은 한, 제공되는 m/z 데이터는 동위원소 19F, 35Cl, 79Br 및 127I에 적용된다. 자기공명영상(NMR) 데이터의 화학적 이동은 백분율(ppm, δ)로 표시하고, 사용된 중수소화 용매의 잔여 피크를 참조하여, 통상적인 약어를 사용하여 s, 단일 피크; d, 이중 피크; t, 삼중 피크; q, 사중 피크; m, 다중 피크; br, 폭인 주요 피크를 표시한다. 이하 약어는 CDCl3, 듀테로클로로포름(deuterochloroform); d6-DMSO, 데르테로디메틸설폭사이드(derterodimethylsulphoxide); 및 CD3OD, 듀테로메탄올(deuteromethanol)인 흔히 보는 용매에 이미 사용되고 있다.
일반적으로, 반응 후에 박층 크로마토그래피법(TLC) 및/또는 액체 크로마토그래피 질량 분석법(LCMS)을 진행하고, 적당 시기에 후처리를 진행한다.
크로마토그래피 및/또는 HPLC를 통해 정제한다.
달리 설명되지 않은 한, 모든 반응물은 모두 상업적으로 획득된 것이다.
실시예 1
2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르보니트릴(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-(2,3-dichlorophenyl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carbonitrile)의 제조
Figure pct00035
Figure pct00036
단계 1: tert-부틸((1-(4,5-디클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트(3)(tert-butyl ((1-(4,5-dichloro-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate (3))의 제조
DMF(25 mL)에서의 화합물 1(1.4 g, 1.0 당량)과 화합물 2(1.5 g, 1.0 당량)의 혼합물에 DIEA(3.2 mL, 2.0 당량)를 첨가한다. 혼합물을 탈기시키고 질소 가스로 보호한다. 반응을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 실온(r.t.)에서 EtOAc(150 mL)를 혼합물에 넣는다. 표준 후처리 절차 후, 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체(1.9 g, 71 %)인 화합물 3을 얻는다.
단계 2: tert-부틸((1-(5-클로로-4-시아노-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트(4)(tert-butyl ((1-(5-chloro-4-cyano-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate (4))의 제조
DMF에서의 화합물 3(200 mg, 1.0 당량), Zn(CN)2(57.9 g, 1.0 당량) 및 Pd(PPh3)4(56 mg, 0.1 당량)의 혼합물을 150 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온(rt)까지 냉각시킨다. EtOAc를 첨가하고, 표준 후처리 절차 후, 잔여물을 제조형 TLC를 통해 정제하여 백색 고체(60 mg, 31 %)인 화합물 4를 얻는다.
단계 3: tert-부틸((1-(4-시아노-5-(2,3-디클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트(6)(tert-butyl ((1-(4-cyano-5-(2,3-dichlorophenyl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate (6))의 제조
DMF(10 mL)에서의 화합물 4(60 mg, 1.0 당량), K2CO3(42 mg, 2 당량) 및 화합물 5(86 mg, 3.0 당량)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (11 mg , 0.1 당량)를 첨가한다. 얻은 혼합물을 95 ℃에서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석한다. 표준 후처리 절차 후, 잔여물을 제조형 TLC를 통해 정제하여 백색 고체(20 mg, 26 %)인 화합물 6을 얻는다.
단계 4: 2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르보니트릴(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-(2,3-dichlorophenyl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carbonitrile)의 제조
HCl/디옥산(0.5 mL, 10.0 당량)을 화합물 6(19 mg, 1.0 당량)의 DCM(5.0 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 암모니아수로 중화시키며, 제조형 HPLC를 통해 정제하여 백색 고체(2.5 mg, 17 %)인 필요한 화합물을 얻는다. LC-MS: [M+H]+: 406.1.1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.65 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.66 (s, 1H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.10 (s, 3H).
실시예 2
3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-(2,3-dichlorophenyl) pyrazin-2(1H)-one)의 제조
Figure pct00037
단계 1: 3-(벤질옥시)-5-브로모피라진-2-아민(2)(3-(benzyloxy)-5-bromopyrazin-2-amine (2))의 제조
실온에서, 벤질 알코올(13.5 g, 1.05 당량)의 THF(300 mL) 용액에 NaH(60 %, 5.7 g, 1.2 당량)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 화합물 1(30.0 g, 118 mmol, 1.0 당량)을 혼합물에 넣는다. 혼합물을 70 ℃까지 가열하고 하룻밤 교반한다. 물로 반응을 켄칭하고, 표준 조작 하에 후처리를 진행하여 황색 고체(25.0 g, 75 %)인 화합물 2를 얻는다.
단계 2: 3-(벤질옥시)-5-브로모-2-클로로피라진(4)(3-(benzyloxy)-5-bromo-2-chloropyrazine (4))의 제조
실온에서, 화합물 2(9.0 g, 1.0 당량)의 THF(30 mL) 용액에 CuCl2(12.96 g, 3.0 당량) 및 CuCl(5.75 g, 2.0 당량)을 첨가한다. 10분 후, 화합물 3(12.9 mL, 3.0 당량)을 혼합물에 적가한다. 표준 조작 하에 반응물에 대해 후처리를 진행하여 황색 오일(4.0 g, 41 %)인 화합물 4를 얻는다.
단계 3: 3-(벤질옥시)-2-클로로-5-(2,3-디클로로페닐)피라진(6)(3-(benzyloxy)-2-chloro-5-(2,3-dichlorophenyl)pyrazine (6))의 제조
화합물 4(3.0 g, 1.0 당량)의 DMF(30 mL) 용액에 K2CO3(4.14 g, 3.0 당량), 화합물 5(1.9 g, 1.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(0.73 g, 0.1 당량)를 넣는다. 얻은 혼합물을 N2 분위기에서 95 ℃에서 하룻밤 교반한다. 물로 반응을 켄칭하고, 표준 조작 하에 후처리를 진행하여 황색 고체(1.5 g, 40 %)인 화합물 6을 얻는다.
단계 4: tert-부틸((1-(3-(벤질옥시)-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트(8)(tert-butyl ((1-(3-(benzyloxy)-5-(2,3-dichlorophenyl)pyrazin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate (8))의 제조
화합물 6(500 mg, 1.0 당량)의 DMF(5 mL) 용액에 화합물 7(342 mg, 1.1 당량) 및 K2CO3(660 mg, 3.5 당량)을 넣는다. 혼합물을 60 ℃에서 N2 분위기에서 5시간 동안 교반한다. 물로 반응을 켄칭하고, 표준 조작 하에 후처리를 진행하여 백색 고체(400 mg, 53 %)인 화합물 8을 얻는다.
단계 5: 3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-(2,3-dichlorophenyl)-pyrazin-2(1H)-one)의 제조
화합물 8(100 mg, 1.0 당량)의 DCM(5 mL) 용액에 BCl3(1M의 DCM 용액, 5.0 당량)을 넣는다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. MeOH(5 mL)로 반응을 켄칭하고, 혼합물을 농축하고 제조형 HPLC를 통해 정제하여 백색 고체(7 mg, 10 %)인 목표 화합물을 얻는다. LC-MS: [M+H]+= 367. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.52-7.34 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 2.88 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 2H), 0.90 (d , J=9.2 Hz, 3H).
실시예 3
3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1-methylpyrazin-2(1H)-one)의 제조
Figure pct00038
단계 1: 3-(벤질옥시)-2-클로로-5-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진(3)(3-(benzyloxy)-2-chloro-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazine (3))의 제조
디옥산(50 mL)에서의 화합물 1(3.0 g, 1.0 당량), 화합물 2(1.79 g, 1.0 당량), Pd2(dba)3(300 mg) 및 Xantphos(300 mg)의 혼합물에 DIEA(3.0 mL, 1.8 당량)를 첨가한 다음, 혼합물을 탈기시키고 질소 가스로 보호한다. 2시간 후, EtOAc(150 mL)를 혼합물에 넣는다. 표준 후처리 절차 후, 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통해 정제하여 무색 오일(2.9 g, 73 %)인 화합물 3을 얻는다.
단계 2: 3-클로로-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온(4)(3-chloro-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one (4))의 제조
실온에서 BCl3 (10.0 mL, 1 M의 DCM 용액, 1.99 당량)을 화합물 3(2.0 g, 1.0 당량)의 DCM 용액에 첨가한다. 다음 실온에서 반응을 하룻밤 교반한다. 포화 NaHCO3으로 반응을 켄칭하고 1시간 동안 교반한다. 다음 현탁액을 여과하고, 고체를 DCM 및 물로 세척한다. 고체를 건조시켜 황색 고체(3.0 g, 78 %)인 조 산물(crude product) 4을 얻는다.
단계 3: 3-클로로-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸피라진-2(1H)-온(5)(3-chloro-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1-methylpyrazin-2(1H)-one (5))의 제조
MeI(1 mL)를 DMF(10 mL)에서의 조 산물 4(2.0 g, 1.0 당량) 및 K2CO3(2.0 g, 5.6 당량)의 혼합물에 첨가하고, 얻은 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 염수로 세척한다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조 및 농축한다. 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체(505 mg, 60 %)인 화합물 5를 얻는다.
단계 4: tert-부틸((1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트(7)(tert-butyl ((1-(5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydropyrazin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate)의 제조
NMP(2 mL)에서의 화합물 5(96 mg, 1.0 당량), 화합물 6(73 mg, 1.07 당량) 및 DIEA(0.7 mL, 1.8 당량)의 혼합물을 140 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 염수로 세척한다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조 및 농축한다. 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통해 정제하여 회백색 고체(140 mg, 91 %)인 화합물 7을 얻는다.
단계 3: 3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1-methylpyrazin-2(1H)-one)의 제조
HCl/MeOH(1.0mL, 10.0 당량)를 화합물 7(51 mg, 1.0 당량)의 EtOAc(2.0 mL) 용액에 넣은 다음, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 해당 반응 용액을 2일 동안 유지하고, 얻은 현탁액을 여과한다. EtOAc로 고체를 세척하고, 고체를 건조시켜 HCl 염인 백색 고체(24 mg, 53 %)인 필요한 화합물을 얻는다. LC-MS: [M+H]+: 413.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.45 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.23 (s, 3H).
하기 표 A에서의 화합물은 적당한 시약 및 조건에서 유사한 방식을 사용하여 합성된 것이다. 표 A에서 열거된 화합물은 비제한적인 구현예일 뿐이다. 다른 주제 화합물도 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
표 A
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
실시예 4
6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((2,3-디클로로페닐)아미노)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)amino)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one)의 제조
Figure pct00044
단계 1: 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-카브알데히드(2)(2, 4, 6-trichloropyrimidine-5-carbaldehyde (2))의 제조
화합물 1(25.6 g, 1.0 당량)과 POCl3(100 mL) 및 DMF(30 mL)의 혼합물을 120 ℃에서 15시간 동안 가열한 다음, DMF를 증발시킨다. 잔여물에 얼음물을 넣고, 형성된 고체를 수집하며, 건조시켜 화합물 2(9.2 g, 21 %)를 얻는다.
단계 2: 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(3)(4, 6-dichloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (3))의 제조
0 ℃에서 화합물 2(16.0 g, 1.0 당량)의 메탄올(80 mL) 용액에 히드라진 일 수화물(hydrazine monohydrate) (4.55 g, 1.2 당량)의 메탄올 용액을 적가한 다음, 0 ℃에서 여기에 트리에틸아민(trimethylamine)의 메탄올 용액을 적가한다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 증발시킨다. 잔여물을 뜨거운 이소프로필알코올(isopropyl alcohol)에 현탁시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 합병된 여과액을 진공 농축하여 황색 고체(9.0 g, 62 %)인 표제 화합물 3을 얻는다.
단계 3: 6-클로로-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(4)(6-chloro-4-methoxy-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (4))의 제조
화합물 3(480 mg, 2.54 mmol, 1.0 당량)의 THF 용액에 Cs2CO3 (1.65 g, 2.0 당량) 및 메탄올(3.0 mL)을 넣고, 혼합물을 60 ℃까지 가열한다. 물(10 mL)로 반응을 켄칭하고, 표준 방법으로 후처리를 진행하여 갈색 고체(468 mg, 99 %)인 화합물 4를 얻는다.
단계 4: 6-클로로-3-요오도-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(5)(6-chloro-3-iodo-4-methoxy-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (5))의 제조
화합물 4(468 mg, 1.0 당량)의 무수 DMF(12 mL) 용액에 N-요오도석신이미드(N-iodosuccinimide)(857 mg, 1.5 당량)를 넣고, 반응 혼합물을 교반하면서 80 ℃까지 가열하되, 3시간 동안 지속한다. 물(10 mL)로 반응을 켄칭하고, 표준 방법으로 후처리를 진행하여 갈색 고체(522 mg, 66 %)인 화합물 5를 얻는다.
단계 5: 6-클로로-3-요오도-4-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(6)(6-chloro-3-iodo-4-methoxy-1-((2-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl)-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (6))의 제조
0 ℃에서, 화합물 5(2.6 g, 1.0 당량)의 DCM(20 mL) 용액에 0DIEA(2.37 g, 2.2 당량)를 넣은 다음 SEMCI(1.67 g, 1.2 당량)를 적가한다. 물(10 mL)로 반응을 켄칭하고, 표준 방법으로 후처리를 진행하여 갈색 고체(1.55 g, 42 %)인 화합물 6을 얻는다.
단계 6: tert-부틸((1-(3-요오도-4-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트(8)(tert-butyl ((1-(3-iodo-4-methoxy-1-((2-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl)-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-yl)-4-methylpiperidin-4-yl) methyl) carbamate (8))의 제조
실온에서, NMP(10 mL)에서의 화합물 6(520 mg, 1.0 당량)의 용액을 화합물 7(296 mg, 1.1 당량)에 넣은 다음, 혼합물을 75 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 물(10 mL)로 반응을 켄칭하고, 표준 방법으로 후처리를 진행하여 백색 고체(450 mg, 60 %)인 화합물 8을 얻는다.
단계
tert-부틸((1-(3-((2,3-디클로로페닐)아미노)-4-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트(10)(tert-butyl ((1-(3-((2,3-dichlorophenyl)amino)-4-methoxy-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate (10))의 제조
톨루엔에서의 화합물 8(200 mg, 1.0 당량)의 용액에 화합물 9(61.5 mg, 1.2 당량), Cs2CO3(123.7 mg, 1.2 당량) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene, xantphos)(183.1 mg, 1.0 당량)을 넣는다. 다음, Ar 분위기에서 Pd2(dba)3(5.0mg)을 넣는다. 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 물로 반응을 켄칭하고, 표준 방법으로 후처리를 진행하여 백색 고체(42 mg, 20 %)인 화합물 10을 얻는다.
단계 8: 6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((2,3-디클로로페닐)아미노)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)amino)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one)의 제조
H2O(4 mL)에서의 화합물 10(97.0 mg, 1.0 당량)의 혼합물에 HBr(40 %, 2 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 물로 반응을 켄칭한 다음, 표준 후처리를 진행한다. 조 산물을 제조형 HPLC를 통해 정제하여 HCOOH 염(백색 고체, 9.79 mg, 16 %)인 필요한 화합물을 얻는다. LC-MS: [M+H]+= 422.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (brs, 1H), 8.37 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.64-1.56 (m, 4H), 1.17 (s, 3H).
하기 표 B에서의 화합물은 적당한 시약 및 조건에서 유사한 방식을 사용하여 합성된 것이다. 표 B에서 열거된 화합물은 비제한적인 구현예일 뿐이다. 다른 주제 화합물도 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
표 B
Figure pct00045
실시예 5
(1-(3-((2,3-디클로로페닐)티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메탄아민((1-(3-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methanamine)의 제조
Figure pct00046
단계 1: 6-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(2)(6-chloro-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine (2))의 제조
실온에서, 화합물 1(780 mg, 1.0 당량)의 DMF 용액에 NIS(1300 mg, 1.2 당량)를 여러 번 나누어 첨가한다. 혼합물을 80 ℃까지 가열하고 4시간 동안 교반한다. 물로 반응을 켄칭하고, 표준 조작 하에 후처리를 진행하여 황색 고체(560 mg, 68 %)인 화합물 2를 얻는다.
단계 2: 6-클로로-3-((2,3-디클로로페닐)티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(4)(6-chloro-3-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine (4))의 제조
실온에서, 화합물 2(280 mg, 1.0 당량)의 디옥산 용액에 Pd2(dba)3(46 mg, 0.05 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(Xantphos)(58 mg, 0.1 당량) 및 DIEA(200 mg, 1.5 당량)를 첨가한다. 혼합물을 90
Figure pct00047
까지 가열하고 14시간 동안 교반한다. 물로 반응을 켄칭하고, 표준 조작 하에 후처리를 진행하여 황색 고체(140 mg, 48%)인 화합물 4를 얻는다.
단계 3: tert-부틸((1-(3-((2,3-디클로로페닐)티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일))-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트(6)(tert-butyl ((1-(3-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate (6))의 제조
실온에서에 화합물 4(145 mg, 1.0 당량)의 DIEA 용액에 화합물 5(300 mg, 3.0 당량)를 넣는다. 혼합물을 140 ℃에서 24시간 동안 가열한다. 물로 반응을 켄칭하고, 표준 조작 하에 후처리를 진행하여 황색 오일(110 mg, 48 %)인 화합물을 얻는다.
단계 4: (1-(3-((2,3-디클로로페닐)티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메탄아민((1-(3-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methanamine)의 제조
화합물 6(110 mg, 1.0 당량)의 DCM 용액에 TFA(1 mL)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 암모니아수(pH = 7 내지 8)로 중화시키며, 제조형 HPLC를 통해 정제하여 백색 고체(HCOOH 염, 6 mg, 7 %)인 목표 화합물을 얻는다. LC-MS: [M+H]+= 423.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.62 (br, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.20 (s, 3H).
실시예 6
6-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-2-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온(6-amino-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one)의 제조
Figure pct00048
단계 1: 6-아미노-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2)(6-amino-3-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (2))의 제조
실온에서, 화합물 1(31.08 g, 1.0 당량)的HMDS(150 mL) 용액에 농 H2SO4(0.6 mL)를 넣는다. 혼합물을 가열하고 3시간 동안 환류시킨다. 다음, 혼합물을 진공 농축한다. 잔여물을 DMF(150 mL)에 용해시키고, 실온에서 MeI(115.8 g, 3.4 당량)를 넣는다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 물로 반응을 켄칭하고, 표준 조작 하에 후처리를 진행하여 백색 고체(16 g, 47 %)인 화합물 2를 얻는다.
단계 2: 6-아미노-5-브로모-3-메틸피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온(3)(6-amino-5-bromo-3-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (3))의 제조
화합물 2(5.0 g, 1.0 당량)의 DMF(50 mL) 용액에 NBS(7.9 g, 1.25 당량)를 넣고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 물로 반응을 켄칭하고, 표준 조작 하에 후처리를 진행하여 백색 고체(4.7 g, 60 %)인 화합물 3을 얻는다.
단계 3: 6-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(5)(6-amino-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-3-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (5))의 제조
화합물 3(500 mg, 1.0 당량)의 디옥산(10 mL) 용액에 화합물 4(813 mg, 2.0 당량), K3PO4(1445 mg, 3.0 당량), TMEDA(105 mg, 0.4 당량) 및 Cul(86 mg, 0.2 당량)을 넣는다. 얻은 혼합물을 N2 분위기에서 100 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 물로 반응을 켄칭하고, 표준 조작 하에 후처리를 진행하여 갈색 고체(210 mg, 29 %)인 화합물 5를 얻는다.
단계 4: tert-부틸5-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(7)(tert-butyl 5-(4-amino-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate (7))의 제조
화합물 5(60 mg, 1.0 당량)의 DMF(2 mL) 용액에 화합물 6(60 mg, 1.5 당량), BOP(250 mg, 3.0 당량) 및 DBU(143 mg, 5.0 당량)를 넣는다. 물로 반응을 켄칭하고, 표준 조작 하에 후처리를 진행하여 백색 고체(55 mg, 57 %)인 화합물 7을 얻는다.
단계 5: 6-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-2-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온(6-amino-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one)의 제조
실온에서, HCl/MeOH(3 M, 3 mL)에서의 화합물 7(50 mg, 1.0 당량)의 용액을 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 제조형 HPLC를 통해 정제하여 HCOOH 염(백색 고체, 21 mg, 53 %)인 필요한 화합물을 얻는다. LC-MS: [M+H]+= 412. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (br s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 3.74-3.61 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.30-3.13 (m, 4H).
하기 표 C에서의 화합물은 적당한 시약 및 조건에서 유사한 방식을 사용하여 합성된 것이다. 표 C에서 열거된 화합물은 비제한적인 구현예일 뿐이다. 다른 주제 화합물도 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
표 C
Figure pct00049
실시예 7:
N-(3-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐-4-히드록시-1,5,5-트리메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복사미드(N-(3-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-2-chlorophenyl)-4-hydroxy-1,5,5-trimethyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxamide)의 제조
Figure pct00050
단계 1: ((1-(3-(벤질옥시)-5-((2-클로로-3-(4-히드록시-1,5,5-트리메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복사미도)페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트(3)(((1-(3-(benzyloxy)-5-((2-chloro-3-(4-hydroxy-1,5,5-trimethyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxamido)phenyl)thio)pyrazin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate (3))의 제조
실온에서, 브로모벤젠(bromobenzene)(5 mL)에서의 화합물 1(80 mg, 1.0 당량)의 혼합물에 화합물 2(107 mg, 0.5 당량)를 넣은 다음, 혼합물을 탈기시키고 질소 가스로 보호한다. 반응을 160 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 제거하여 오일(140 mg, 100 %)인 조 화합물 3을 얻는다.
단계 2: N-(3-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-4-히드록시-1,5,5-트리메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복사미드(N-(3-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-2-chlorophenyl)-4-hydroxy-1,5,5-trimethyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxamide)의 제조
실온에서, 화합물 3(140 mg, 1.0 당량)의 DCM(3 mL) 용액에 BCl3(1.9mL, 1.0mol/L의 DCM 용액, 10.0 당량)을 넣는다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 MeOH(3 mL)로 켄칭한 다음, 표준 후처리를 진행한다. 제조형 HPLC 후 담홍색 고체(25 mg, 12 %)인 필요한 화합물을 얻는다. LC-MS: [M+H]+= 547. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.37 (br s, 1 H), 8.46 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 2H), 1.12 (s, 6H), 1.02 (s, 3H).
하기 표 D에서의 화합물은 적당한 시약 및 조건에서 유사한 방식을 사용하여 합성된 것이다. 표 D에서 열거된 화합물은 비제한적인 구현예일 뿐이다. 다른 주제 화합물도 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
표 D
Figure pct00051
실시예 8:
중간체tert-부틸((1-(3-(벤질옥시)-5-브로모피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트(tert-butyl ((1-(3-(benzyloxy)-5-bromopyrazin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate)의 제조
Figure pct00052
실온에서, 화합물 1(320 mg, 1.0 당량)의 DMF(5 mL) 용액에 화합물 2(292 mg, 1.2 당량) 및 K2CO3(441 mg, 3.0 당량)을 넣는다. 반응 혼합물을 60 ℃ 및 Ar 분위기에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 반응을 켄칭한다. 표준 후처리를 진행한 후, 백색 고체(140 mg, 26 %)인 필요한 화합물을 얻는다.
실시예 9:
1-(3-아미노시클로헥실)-4-(2,3-디클로로페닐)피리딘-2(1H)-온(1-(3-aminocyclohexyl)-4-(2,3-dichlorophenyl)pyridin-2(1H)-one)의 제조
Figure pct00053
단계 1: 4-(2,3-디클로로페닐)-2-메톡시피리딘(3) (4-(2,3-dichlorophenyl)-2-methoxypyridine (3))의 제조
화합물 1(2.0 g, l 당량)의 DMSO 용액에 화합물 2(1 g, l 당량), PdCl2(dppf) (0.77 g, 0.l 당량) 및 K2CO3(2.9 g, 2 당량)을 넣는다. 혼합물을 95 ℃에서 하룻밤 교반한다. 물로 반응을 켄칭하고, 표준 절차로 후처리를 진행한다. 잔여물을 플래시 칼럼크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(2.1 g, 수율: 78.9 %)을 얻는다.
단계 2: 4-(2,3-디클로로페닐)피리딘-2(1H)-온(4) (4-(2,3-dichlorophenyl)pyridin-2(1H)-one (4))의 제조
농 HCl(20 mL)에서의 화합물 3(1.0 g, l 당량)의 혼합물을 150 ℃에서 하룻밤 교반한다. 얼음물을 혼합물에 첨가하고 pH를 7까지 조절한다. 표준 후처리 절차를 거친 후 표제 화합물(0.94 g, 수율: 100 %)을 얻는다.
단계 3: 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실메탄설포네이트(6) (3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexyl methanesulfonate (6))의 제조
화합물 5(1.0 g, 1.0 당량) 및 EtsN(1 ml, 1.5 당량)의 DCM(20 mL) 용액에 MsCl을 넣는다. 2시간 후 물(30 mL)로 혼합물을 켄칭한다. 표준 후처리 절차를 거친 후, 잔여물을 플래시 칼럼크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 수율: 73.5 %)을 얻는다.
단계 4: tert-부틸(3-(4-(2,3-디클로로페닐)-2-옥소-피리미딘-1(2H)-일)시클로헥실)카르바메이트(7)(tert-butyl (3-(4-(2,3-dichlorophenyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)cyclohexyl)carbamate (7))의 제조
화합물 4(1.0 g, 1.0 당량)의 DMF(10 mL) 용액에 K2CO3(1.7 g, 3.0 당량) 및 화합물 6(1.7 g, 1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 하룻밤 교반한다. 물(30 mL)로 반응을 켄칭한 다음, 표준 후처리 절차를 진행한다. 잔여물 플래시 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(170 mg, 수율: 9.34 %)을 얻는다.
단계 5: 1-(3-아미노시클로헥실)-4-(2,3-디클로로페닐)피리딘-2(1H)-온 (1-(3-aminocyclohexyl)-4-(2,3-dichlorophenyl)pyridin-2(1H)-one)의 합성
실온에서, 화합물 7(170 mg, 1.0 당량)의 4 M HCl/디옥산(5 mL) 용액을 30분 동안 교반한다. 0 ℃에서 NaOH 용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EA(3 × 30 mL)로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축한다. 제조형 HPLC를 통과시킨 후, HCOOH 염(100 mg, 수율: 76.3 %)인 최종 화합물을 얻는다. LC-MS: [M+H]+= 338.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22-8.21 (d, J = 4.8 Hz 1H), 7.63-7.61(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.4-(m, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 6.85(s, 1H), 5.54(s, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.48-2.44 (d, J = 13.2Hz, 1H), 2.082-2.01(m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.66 (m 3H).
약리 시험
본문에서 공개된 일부 화합물이 SHP2 활성을 선택적으로 억제하는 능력을 평가하였다. 본문에 따른 화합물의 억제 성질은 하기 측정 방법 중의 시험을 통해 증명될 수 있다.
SHP2 포스파타아제 측정
IC50 값은, 실온에서 384 웰 블랙 폴리스티렌 플레이트에서, 사용된 최종 반응 부피가 15 μL이고, 60 mM의 Hepes(pH = 7.2), 75 mM의 NaCl, 75 mM의 KCI 및 1 mM의 EDTA, 0.05 %의 P-20, 5 mM의 디티오트레이톨(dithiothreitol, DTT)인 측정 완충액 조건에서 측정된 것이다. 전장 SHP2 효소(반응 완충액에서 0.1 nM까지 희석함)와 1 uM의 IRS-1 펩티드 및 0.01 nM 내지 10 μM의 본 발명의 화합물을 60분 동안 공동배양한다. 대체 기질 DiFMUP(5 pL, 100 mM)를 첨가하고, 실온에서 60분 동안 배양한다. 다음 5 μL의 40 mM의 bpV(Phen) 용액을 첨가하여 켄칭 반응을 진행한다. 마이크로플레이트 리더(Envision, Perkin-Elmer)를 사용하여 각각 360 nm 및 450 nm인 여기 파장 및 방사 파장을 사용하여 형광 신호를 모니터링한다. 정규화된 IC50 회귀 곡선(대조 기반의 정규화와 피팅됨)을 사용하여 억제제의 사용량 반응 곡선을 분석한다. 표 2는 본 발명의 화합물의 활성 억제 결과를 나타낸다.
표 2. IC 50 : +++:≤50 nM; ++:≤100 nM; +:≤1 μM
Figure pct00054
p-ERK/전체 ERK 세포 측정
세포를 384 웰 세포 배양 플레이트에 접종하고, 하룻밤 배양한다. 시험 화합물을 세포 플레이트에 첨가하고, 세포 플레이트를 2 내지 6시간 동안 배양한다. p-ERK를 검출하기 위해, AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK 키트를 사용하여 세포 플레이트를 검출하고; 전체 ERK를 검출하기 위해, 전체 ERK HTRF 키트를 사용하여 세포 플레이트를 검출한다. Envision 기기에서 판독한다. 표 3은 본 발명의 화합물의 활성 억제 결과를 나타낸다.
표 3. IC 50 : +++: ≤0.1 μM; ++: ≤0.5 μM; +: ≤1 μM
Figure pct00055
세포 증식 측정
먼저, 세포를 384 웰 세포 배양 플레이트에 접종하고, 하룻밤 배양한다. 시험 화합물을 세포 플레이트에 첨가하고 3 내지 5일 동안 배양한다. 다음, CellTiter Glo 시약을 사용하여 세포 플레이트를 검출한다. 표 4는 본 발명의 화합물의 활성 억제 결과를 나타낸다.
표 4. IC 50 : +++:≤1 μM; ++:≤5 μM; +:≤10 μM
Figure pct00056
KYSE-520 이종이식 모델
KYSE-520 세포를 배양하는 과정에서 증폭시켜 수집하여 6 내지 8 주령의 자성 BALB/c 누드 마우스(5 × 106 세포/각 마우스, 매트리젤(1:1)을 보충하여 종양을 진행시키고, 각 그룹의 n = 9개)에 피하 주사하였다. 평균 종양 크기가 약 150 내지 200 mm3에 도달할 경우, 경구 강제 급여법(oral gavage)을 통해 화합물의 후속 투여를 진행하기 시작한다. 치료 기간(1일 1회, 4주 동안 지속), 캘리퍼(caliper)를 사용하여 종양 부피를 측정한다. 일원분산분석(one-way ANOVA)을 통해 두 그룹 사이의 종양 부피 차이의 통계학적 분석을 평가한다. 단독의 용매는 음성 대조이다.
본문에 따른 수많은 화합물은 매우 효과적이고 선택성을 가지며, 효소에 의한 IC50은 10 nM보다 작다. 시험 화합물은 체내 동물 모델에서도 우수한 항종양 활성을 나타냈다. 일부 실시형태에서, 1일의 사용량은 3 내지 100 mg/kg의 범위 내에서 종양 퇴행 또는 > 80 %의 종양 성장 억제를 구현할 수 있다.
달리 설명되지 않은 한, 본무에서 사용된 성분 수량, 성질(예를 들어, 분자량, 반응 조건 등)을 표시하는 모든 숫자는 모두 모든 상황에서 모두 용어 "약"에 의해 수식됨을 이해해야 한다. 각 숫자 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수량에 따라 일반적인 사사오입 기술을 응용하여 해석되어야 한다. 따라서, 반대되게 지시되지 않은 한, 수치 파라미터는 구현하고자 하는 필요한 특성에 따라 수정될 수 있으므로, 이를 본 발명의 일부분으로 간주하여야 한다. 적어도, 본문에 따른 실시예는 설명에 사용될 뿐, 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니다.
본 발명의 실시예의 문맥에서 사용된 용어 "일", "하나", "상기" 및 유사한 지칭(특히, 첨부된 청구범위의 문맥에서)은 본문에서 달리 설명되거나 문맥과 현저히 모순되지 않는 한 단수 및 복수를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본문에서 달리 지적되거나 문맥과 현저히 모순되지 않는 한, 본문에서 설명된 모든 방법은 임의의 적합한 순서에 따라 수행될 수 있다. 본문에서 제공된 임의의 및 모든 실시예 또는 예시적 언어(예를 들어, "예를 들어”)는 단지 본 발명의 실시예를 보다 더 명확하게 설명하기 위해 사용된 것이고, 그 어떤 청구항의 범위도 한정하지 않는다. 명세서에서의 임의의 언어는 모두 본 발명의 실시예를 실천하는데 반드시 필요한 임의의 보호되지 않는 요소를 가리키는 것으로 이해해서는 아니된다.
본 발명의 대체 요소 또는 실시예의 그룹화는 한정적인 것으로 이해해서는 아니된다. 각 그룹의 멤버는 단독으로 인용 또는 보호될 수 있고, 해당 그룹의 다른 멤버 또는 여기서 찾은 다른 요소와 조합되어 사용될 수도 있다. 편의 및/또는 특허성의 원인을 예기하면, 그룹 중의 하나 또는 복수 개의 멤버는 그룹에 포함될 수 있거나 그룹에서 삭제될 수 있다.
여기서 발명자가 공지하고 있는 실시형태를 구현하기 위한 최적 형태를 포함한 일부 실시형태를 설명하였다. 물론, 위의 설명을 열독한 후, 이러한 설명의 실시예의 변형은 본 기술분야의 통상의 기술자에게 있어서 자명한 것이다. 본 발명자는 숙련된 기술자는 이러한 변형을 적절히 적용할 수 있음을 예기하고, 본 발명자는 본 발명의 실시예는 본문에서 구체적으로 설명된 방식과 다른 방식으로 실천될 수 있음을 이해한다. 따라서, 청구범위는 법률적으로 허용가능한 청구항에 기재된 주제를 적용한 모든 변형 형태 및 균등 형태를 포함한다. 이 밖에, 본문에서 달리 지적되거나 문맥과 현저히 모순되지 않는 한, 상기 요소의 이의 모든 가능한 변형에서의 임의의 조합도 구상에 속한다.
마지막으로, 본문에서 공개된 실시형태는 청구항의 원칙을 추가적으로 설명한 것임을 이해해야 한다. 청구항의 범위 내에서 다른 변형 형태를 적용할 수 있다. 따라서, 예시적이지만 비제한적으로서, 본문의 시사에 따라 대체 실시예를 이용할 수 있다. 따라서, 청구항은 도시 및 설명된 실시예에 의해 한정되는 것이 아니다.

Claims (101)

  1. 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00057

    상기 식에서, X는 S, O, NRA, CHRA, SO, SO2, CO 또는 결합이고;
    고리 A는 임의적으로 치환된 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl) 또는 이중 고리 시스템(bicyclic ring system)이며;
    고리 B는 임의적으로 치환된 헤테로고리 시스템(heterocyclic ring system)이고, 단일 고리(mono-cyclic ring), 이중 고리 시스템(bicyclic ring system), 삼중 고리 시스템(tricyclic ring system) 또는 사중 고리 시스템(tetracyclic ring system)을 포함하며, 상기 헤테로고리 시스템은 헤테로아릴 및 적어도 2개의 고리 질소 원자(ring nitrogen atom)를 포함하고;
    RA는 H 또는 C1-6 히드로카빌(hydrocarbyl)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 페닐(phenyl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 나프탈렌-1-일(naphthalen-1-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 피리딘-3-일(pyridin-3-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 피리딘-4-일(pyridin-4-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 2-옥소-1,2-히드로피리딘-4-일(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 1H-인돌-4-일(1H-indol-4-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 2-옥소인돌린-4-일(2-oxoindolin-4-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 인돌린-4-일(indolin-4-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 3-(2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복사미도)페닐(3-(2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxamido)phenyl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 3-(4-옥소-4H-피리도[1,2-α]피리미딘-3-카르복사미도)페닐(3-(4-oxo-4H-pyrido[1,2-α]pyrimidine-3-carboxamido)phenyl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 3-(4-옥소-4H-피라지노[1,2-α]피리미딘-3-카르복사미도)페닐(3-(4-oxo-4H-pyrazino[1,2-α]pyrimidine-3-carboxamido)phenyl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 3-(5-옥소-5H-티아졸로[3,2-α]피리미딘-6-카르복사미도)페닐(3-(5-oxo-5H-thiazolo[3,2-α]pyrimidine-6-carboxamido)phenyl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 3-(5-옥소-1,5-디히드로이미다조[1,2-α]피리미딘-6-카르복사미도)페닐(3-(5-oxo-1,5-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidine-6-carboxamido)phenyl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-α]피리미딘-3-카르복사미도)페닐(3-(4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-α]pyrimidine-3-carboxamido)phenyl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 2,3-디클로로페닐(2,3-dichlorophenyl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 2,3-디클로로-피리딘-4-일(2,3-dichloro-pyridin-4-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의적으로 치환된 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  19. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서,
    고리 A는 비치환된 것을 특징으로 하는, 화합물.
  20. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서,
    고리 A는 Cl 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  21. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서,
    고리 A는 2개의 Cl 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  22. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서,
    고리 A는 CF3 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  23. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서,
    고리 A는 NH2 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  24. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서,
    고리 A는 -OCH3 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  25. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서,
    고리 A는 F 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  26. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서,
    고리 A는 아세틸(acetyl) 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  27. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서,
    고리 A는 CH3 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  28. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서,
    고리 A는 OH 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  29. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서,
    고리 A는 화학적으로 허용가능한 임의의 위치에서 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항 또는 제28항에 따른 치환기의 복수 개의 치환기의 임의의 조합을 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  30. 제1항에 있어서,
    고리 A는,
    페닐;
    2,3-디클로로페닐;
    나프탈렌-1-일;
    2-(트리플루오로메틸)페닐(2-(trifluoromethyl)phenyl);
    2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일(2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl);
    5-아미노-2-클로로페닐(5-amino-2-chlorophenyl);
    5-아미노-2-클로로피리딘-3-일(5-amino-2-chloropyridin-3-yl);
    3-아미노-2-클로로페닐(3-amino-2-chlorophenyl);
    2-아미노-3-클로로피리딘-4-일(2-amino-3-chloropyridin-4-yl);
    2-클로로-3-메톡시페닐(2-chloro-3-methoxyphenyl);
    3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일(3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl);
    3-플루오로-1H-인돌-4-일(3-fluoro-1H-indol-4-yl);
    3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-4-일(3,3-difluoro-2-oxoindolin-4-yl);
    1-아세틸-3,3-디플루오로인돌린-4-일(1-acetyl-3,3-difluoroindolin-4-yl);
    2-클로로-3-(4-히드록시-1,5,5-트리메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복사미도)페닐(2-chloro-3-(4-hydroxy-1,5,5-trimethyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxamido)phenyl);
    2-클로로-3-(2-히드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐(2-chloro-3-(2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamido)phenyl);
    2-클로로-3-(2-히드록시-4-옥소-4H-피라지노[1,2-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐(2-chloro-3-(2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamido)phenyl);
    2-클로로-3-(7-히드록시-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카르복사미도)페닐(2-chloro-3-(7-hydroxy-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxamido)phenyl);
    2-클로로-3-(7-히드록시-5-옥소-1,5-디히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르복사미도)페닐(2-chloro-3-(7-hydroxy-5-oxo-1,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxamido)phenyl);
    2-클로로-3-(2-히드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐(2-chloro-3-(2-hydroxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamido)phenyl);
    2,3-디클로로피리딘-4-일(2,3-dichloropyridin-4-yl);
    2,3-디플루오로페닐(2,3-difluorophenyl);
    3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일(3-chloro-2-fluoropyridin-4-yl);
    2,3-디플루오로피리딘-4-일(2,3-difluoropyridin-4-yl);
    2-클로로-3-메틸페닐(2-chloro-3-methylphenyl);
    3-클로로-2-메틸피리딘-4-일(3-chloro-2-methylpyridin-4-yl);
    3,3-디플루오로-1-메틸-2-옥소인돌린-4-일(3,3-difluoro-1-methyl-2-oxoindolin-4-yl);
    3-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-히드로피리딘-4-일(3-chloro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl); 또는
    2-클로로-3-플루오로페닐(2-chloro-3-fluorophenyl)
    중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  31. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(피페리딘-1-일)-1,6-디히드로피라진-2-일(6-oxo-5-(piperidin-1-yl)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  32. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(피롤리딘-1-일)-1,6-디히드로피라진-2-일(6-oxo-5-(pyrrolidin-1-yl)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  33. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 5-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  34. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 5-(3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  35. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,6-디히드로피라진-2-일(6-oxo-5-(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  36. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(피페리딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피라진-2-일(6-oxo-5-(piperidin-4-ylamino)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  37. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(스피로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-피페리딘]-1'-일-1,6-디히드로피라진-2-일(6-oxo-5-(spiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,4'-piperidin]-1'-yl)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  38. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,6-디히드로피라진-2-일(6-oxo-5-(8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  39. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 4-옥소-6-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일(4-oxo-6-(piperidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  40. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 4-옥소-6-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일(4-oxo-6-(pyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  41. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 4-옥소-2-(피페리딘-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일(4-oxo-2-(piperidin-1-yl)-3,4-dihydroquinazolin-5-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  42. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 4-옥소-2-(피페리딘-1-일)-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-일(4-oxo-2-(piperidin-1-yl)-3,4-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidin-5-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  43. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 7-옥소-2-(피페리딘-1-일)-7,8--디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일(7-oxo-2-(piperidin-1-yl)-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  44. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 5-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]티아졸-3-일(5-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]thiazol-3-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  45. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 7-옥소-6-(피페리딘-4-일)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일(7-oxo-6-(piperidin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  46. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 6-옥소-8-(피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일(6-oxo-8-(piperidin-1-yl)-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  47. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 8-(피페리딘-1-일)-7H-푸린-2-일(8-(piperidin-1-yl)-7H-purin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  48. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 6-옥소-2-(피롤리딘-1-일)-1,6-디히드로피리미딘-5-일(6-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  49. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 6-옥소-2-(피페리딘-1-일)-1,6-디히드로피리미딘-5-일(6-oxo-2-(piperidin-1-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  50. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 6-옥소-2-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,6-디히드로피리미딘-5-일(6-oxo-2-(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  51. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 2-(3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(2-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  52. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 2-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  53. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 2-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(2-(3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  54. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 6-옥소-2-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1,6-디히드로피리미딘-5-일(6-oxo-2-(2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  55. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(2-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  56. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 6-옥소-2-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1,6-디히드로피리미딘-5-일(6-oxo-2-(2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  57. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 5-옥소-6-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일(5-oxo-6-(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-3-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  58. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 5-옥소-6-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일(5-oxo-6-(piperidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-3-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  59. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 6-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일(6-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  60. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1,6-디히드로피라진-2-일(6-oxo-5-(2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  61. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 1-시클로헥실-2-옥소-1,2-히드로피리딘-4-일(1-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  62. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 5-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  63. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,6-디히드로피라진-2-일(6-oxo-5-(3H-spiro[benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  64. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 4-옥소-2-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일(4-oxo-2-(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  65. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 5-(5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(5,7-dihydrospiro[cyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  66. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 5-(1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  67. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 5-(4,6-디히드로스피로[시클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(4,6-dihydrospiro[cyclopenta[d]thiazole-5,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  68. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 6-옥소-5-(스피로[인돌린-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,6-디히드로피라진-2-일(6-oxo-5-(spiro[indoline-2,4'-piperidin]-1'-yl)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  69. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서,
    고리 B는 임의적으로 치환된 5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  70. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항 또는 제69항에 있어서,
    고리 B는 비치환된 것을 특징으로 하는, 화합물.
  71. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항 또는 제69항에 있어서,
    고리 B는 -CH3 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  72. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항 또는 제69항에 있어서,
    고리 B는 -CH2NH2 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  73. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항 또는 제69항에 있어서,
    고리 B는 -NH2 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  74. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항 또는 제69항에 있어서,
    고리 B는 -CH2CH2NH2 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  75. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항 또는 제69항에 있어서,
    고리 B는 1-아미노프로판-2-일(1-aminopropan-2-yl) 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  76. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항 또는 제69항에 있어서,
    고리 B는 -CN 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  77. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항 또는 제69항에 있어서,
    고리 B는 -F 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  78. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항 또는 제69항에 있어서,
    고리 B는 -Cl 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  79. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항 또는 제69항에 있어서,
    고리 B는 -CH2F 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  80. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항 또는 제69항에 있어서,
    고리 B는 -OH 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  81. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항 또는 제69항에 있어서,
    고리 B는 -OCH3 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  82. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항 또는 제69항에 있어서,
    고리 B는 화학적으로 허용가능한 임의의 위치에서 제72항, 제73항, 제74항, 제75항, 제76항, 제77항, 제78항, 제79항, 제80항 또는 제81에 따른 치환기의 임의의 조합을 갖는 복수 개의 치환기를 구비하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  83. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 또는 제30항에 있어서 ,
    고리 B는,
    5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    5-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    5-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    5-(3,6-아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    (S)-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일((S)-5-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    6-옥소-5-(피페리딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피라진-2-일(6-oxo-5-(piperidin-4-ylamino)-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    5-(2-아미노스피로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(2-aminospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    5-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-((1R,3R)-1-amino-3-methyl-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    (6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노((6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)amino);
    6-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일(6-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl);
    7-아미노-2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일(7-amino-2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-5-yl);
    2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-일(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidin-5-yl);
    2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl);
    5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]티아졸-3-일(5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]thiazol-3-yl);
    6-(1-(1-아미노프로판-2-일)피페리딘-4-일)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일(6-(1-(1-aminopropan-2-yl)piperidin-4-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-yl);
    8-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일(8-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl);
    6-아미노-8-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-7H-푸린-2-일(6-amino-8-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-7H-purin-2-yl);
    4-아미노-2-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(4-amino-2-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl);
    2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-4-시아노-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-cyano-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl);
    4-아미노-2-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(4-amino-2-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl);
    4-아미노-2-(3,6-아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(4-amino-2-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl);
    4-아미노-2-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(4-amino-2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl);
    4-아미노-2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(4-amino-2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl);
    4-아미노-2-(6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(4-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl);
    4-아미노-2-(6-아미노-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(4-amino-2-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl);
    4-아미노-2-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(4-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl);
    4-아미노-2-(6-아미노-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(4-amino-2-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl);
    5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    (S)-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일((S)-5-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    5-(2-아미노스피로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(2-aminospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,4'-piperidin]-1'-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    5-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-((1R,3R)-1-amino-3-methyl-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl);
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-3-yl);
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-3-yl);
    6-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일(6-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl);
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl);
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl);
    4-아미노-2-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(4-amino-2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl);
    4-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(4-amino-2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl);
    4-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(4-amino-2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl);
    4-아미노-2-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(4-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl);
    4-아미노-2-(6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일(4-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl);
    5-(4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(4-(aminomethyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    5-(4-(아미노메틸)-4-히드로피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(4-(aminomethyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    (R)-5-(6-아미노-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일((R)-5-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    (S)-5-(6-아미노-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일((S)-5-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    1-(3-아미노시클로헥실)-2-옥소-1,2-히드로피리딘-4-일(1-(3-aminocyclohexyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl);
    (R)-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일((R)-5-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    5-(4-아미노-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(4-amino-4-(fluoromethyl)piperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    (R)-5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일((R)-5-(1-amino-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    5-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-(6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    (R)-5-(3-아미노-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일((R)-5-(3-amino-3H-spiro[benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일(2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-methyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl);
    2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-옥소-4, 7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일(2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl);
    (R)-5-(1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일((R)-5-(1-amino-3,3-difluoro-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    5-((1R)-1-아미노-3-플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일(5-((1R)-1-amino-3-fluoro-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    (S)-5-(5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일((S)-5-(5-amino-5,7-dihydrospiro[cyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    (S)-5-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일((S)-5-(1-amino-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    (S)-5-(4-아미노-2-클로로-4,6-디히드로스피로[시클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일((S)-5-(4-amino-2-chloro-4,6-dihydrospiro[cyclopenta[d]thiazole-5,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl);
    (R)-5-(3-아미노스피로[인돌린-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일((R)-5-(3-aminospiro[indoline-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl); 또는
    (S)-5-(1-아미노-4-메톡시-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일((S)-5-(1-amino-4-methoxy-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)
    중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  84. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제 24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항, 제69항, 제70항, 제71항, 제72항, 제73항, 제74항, 제75항, 제76항, 제77항, 제78항, 제79항, 제80항, 제81항, 제82항 또는 제83항에 있어서,
    X는 S인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  85. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제 24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항, 제69항, 제70항, 제71항, 제72항, 제73항, 제74항, 제75항, 제76항, 제77항, 제78항, 제79항, 제80항, 제81항, 제82항 또는 제83항에 있어서,
    X는 결합인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  86. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제 24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항, 제69항, 제70항, 제71항, 제72항, 제73항, 제74항, 제75항, 제76항, 제77항, 제78항, 제79항, 제80항, 제81항, 제82항 또는 제83항에 있어서,
    X는 O인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  87. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제 24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항, 제69항, 제70항, 제71항, 제72항, 제73항, 제74항, 제75항, 제76항, 제77항, 제78항, 제79항, 제80항, 제81항, 제82항 또는 제83항에 있어서,
    X는 NH인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  88. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제 24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항, 제69항, 제70항, 제71항, 제72항, 제73항, 제74항, 제75항, 제76항, 제77항, 제78항, 제79항, 제80항, 제81항, 제82항 또는 제83항에 있어서,
    X는 CH(CH3)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  89. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제 24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항, 제69항, 제70항, 제71항, 제72항, 제73항, 제74항, 제75항, 제76항, 제77항, 제78항, 제79항, 제80항, 제81항, 제82항 또는 제83항에 있어서,
    X는 CH2인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA는 H인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  91. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA는 CH3인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학적으로 허용가능한 임의의 위치에서 임의적으로 치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 R-거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  94. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 S-거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  95. 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 중수소화된 것을 특징으로 하는, 화합물.
  96. 임의적으로 치환된,
    3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-(2,3-dichlorophenyl)pyrazin-2(1H)-one);
    3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1-methylpyrazin-2(1H)-one);
    3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페녹시)피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-(2,3-dichlorophenoxy)pyrazin-2(1H)-one);
    3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-((2,3-디클로로페닐)아미노)피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)amino)pyrazin-2(1H)-one);
    3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페녹시)-1-메틸피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-(2,3-dichlorophenoxy)-1-methylpyrazin-2(1H)-one);
    3-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    6-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피라진-2(1H)-온(6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-3-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrazin-2(1H)-one);
    3-(3,6-아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    6-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-(피페리딘-4-일아미노)피라진-2(1H)-온(6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-3-(piperidin-4-ylamino)pyrazin-2(1H)-one);
    3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(나프탈렌-1-일티오)피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-(naphthalen-1-ylthio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-(2-아미노스피로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-(2-aminospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸피라진-2(1H)-온(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1-methylpyrazin-2(1H)-one);
    3-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-((1R,3R)-1-amino-3-methyl-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-((2-(trifluoromethyl)phenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-((2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    6-((5-아미노-2-클로로페닐)티오)-3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2(1H)-온(6-((5-amino-2-chlorophenyl)thio)-3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)pyrazin-2(1H)-one);
    6-((5-아미노-2-클로로피리딘-3-일)티오)-3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2(1H)-온(6-((5-amino-2-chloropyridin-3-yl)thio)-3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)pyrazin-2(1H)-one);
    6-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2(1H)-온(6-((3-amino-2-chlorophenyl)thio)-3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)pyrazin-2(1H)-one);
    6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2(1H)-온(6-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)-3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)pyrazin-2(1H)-one);
    3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-((2-클로로-3-메톡시페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-((2-chloro-3-methoxyphenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-((3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((3-플루오로-1H-인돌-4-일)티오)피라진-2(1H)-온(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((3-fluoro-1H-indol-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    4-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일)티오)-3,3-디플루오로인돌린-2-온(4-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-3,3-difluoroindolin-2-one);
    6-((1-아세틸-3,3-디플루오로인돌린-4-일)티오)-3-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2(1H)-온(6-((1-acetyl-3,3-difluoroindolin-4-yl)thio)-3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)pyrazin-2(1H)-one);
    N-(3-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-4-히드록시-1,5,5-트리메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복사미드(N-(3-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-2-chlorophenyl)-4-hydroxy-1,5,5-trimethyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxamide);
    N-(3-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-히드록시-4-옥소-4H-피리도[l,2-a]피리미딘-3-카르복사미드(N-(3-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-2-chlorophenyl)-2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide);
    N-(3-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-히드록시-4-옥소-4H-피라지노[l,2-a]피리미딘-3-카르복사미드(N-(3-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-2-chlorophenyl)-2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide);
    N-(3-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-7-히드록시-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카르복사미드(N-(3-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-2-chlorophenyl)-7-hydroxy-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxamide);
    N-(3-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-7-히드록시-5-옥소-1,5-디히드로이미다조[l,2-a]피리미딘-6-카르복사미드(N-(3-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-2-chlorophenyl)-7-hydroxy-5-oxo-1,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxamide);
    N-(3-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-히드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[l,2-a]피리미딘-3-카르복사미드(N-(3-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-2-chlorophenyl)-2-hydroxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide);
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((2,3-디클로로페닐)아미노)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)amino)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one);
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페녹시)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenoxy)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one);
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((2,3-디클로로페닐)아미노)-5-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)amino)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one);
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페녹시)-5-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenoxy)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one);
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페녹시)-4-메틸-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenoxy)-4-methyl-1,4-dihydro-5H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-5-one);
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페녹시)-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenoxy)-1,4-dihydro-5H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-5-one);
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-5H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-5-one);
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((2,3-디클로로페닐)티오)-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1,4-dihydro-5H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-5-one);
    6-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페녹시)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(6-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenoxy)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one);
    6-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페녹시)-5-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(6-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenoxy)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one);
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(1-(2,3-디클로로페닐)에틸)-5-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(1-(2,3-dichlorophenyl)ethyl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one);
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로벤질)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorobenzyl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one);
    7-아미노-2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)퀴나졸린-4(3H)-온(7-amino-2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)quinazolin-4(3H)-one);
    2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one);
    2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one);
    (1-(3-((2,3-디클로로페닐)티오)-1H-피라졸로[4,3-d]티아졸-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메탄아민((1-(3-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1H-pyrazolo[4,3-d]thiazol-5-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methanamine);
    6-(1-(1-아미노프로판-2-일)피페리딘-4-일)-3-((2,3-디클로로페닐)티오)-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(6-(1-(1-aminopropan-2-yl)piperidin-4-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one);
    5-(1-(1-아미노프로판-2-일)피페리딘-4-일)-3-((2,3-디클로로페닐)티오)-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(5-(1-(1-aminopropan-2-yl)piperidin-4-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one);
    6-아미노-2-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온(6-amino-2-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one);
    6-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-2-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온(6-amino-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one);
    6-아미노-2-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)피리미딘-4(3H)-온(6-amino-2-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one);
    2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르보니트릴(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-(2,3-dichlorophenyl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carbonitrile);
    6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(2,3-디클로로페녹시)피리미딘-4(3H)-온(6-amino-2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(2,3-dichlorophenoxy)pyrimidin-4(3H)-one);
    6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(2,3-디클로로페녹시)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온(6-amino-2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(2,3-dichlorophenoxy)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one);
    6-아미노-2-(3,6-아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온(6-amino-2-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one);
    6-아미노-2-(3,6-아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)피리미딘-4(3H)-온(6-amino-2-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one);
    6-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-2-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리미딘-4(3H)-온(6-amino-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4(3H)-one);
    6-아미노-2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(2,3-디클로로페녹시)피리미딘-4(3H)-온(6-amino-2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-(2,3-dichlorophenoxy)pyrimidin-4(3H)-one);
    6-아미노-2-(6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)피리미딘-4(3H)-온(6-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one);
    6-아미노-2-(6-아미노-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온(6-amino-2-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one);
    6-아미노-2-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온(6-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one);
    6-아미노-2-(6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온(6-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one);
    6-아미노-2-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)피리미딘-4(3H)-온(6-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one);
    6-아미노-2-(6-아미노-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)피리미딘-4(3H)-온(6-amino-2-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one);
    6-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-3-((2,3-디클로로페닐)아미노)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(6-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)amino)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one);
    3-(4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-(4-(아미노메틸)-4-히드로피페리딘-1-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-(4-(aminomethyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    (R)-3-(6-아미노-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온((R)-3-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    (S)-3-(6-아미노-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온((S)-3-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    (S)-3-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온((S)-3-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    1-(3-아미노시클로헥실)-4-(2,3-디클로로페닐)피리딘-2(1H)-온(1-(3-aminocyclohexyl)-4-(2,3-dichlorophenyl)pyridin-2(1H)-one);
    (R)-3-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온((R)-3-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-(4-아미노-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-(4-amino-4-(fluoromethyl)piperidin-1-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2(1H)-온(6-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)-3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)pyrazin-2(1H)-one);
    (R)-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온((R)-3-(1-amino-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2-클로로-3-메톡시페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2-chloro-3-methoxyphenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)피라진-2(1H)-온(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2(1H)-온(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디플루오로페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-difluorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)티오)피라진-2(1H)-온(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((3-chloro-2-fluoropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    4-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일)티오)-3,3-디플루오로인돌린-2-온(4-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-3,3-difluoroindolin-2-one);
    3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피리딘-2(1H)-온(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyridin-2(1H)-one);
    3-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-(6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    (R)-3-(3-아미노-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온((R)-3-(3-amino-3H-spiro[benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    (S)-3-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2(1H)-온((S)-3-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(2,3-디클로로페녹시)-3-메틸-3,7-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(2,3-dichlorophenoxy)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one);
    2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(2,3-디클로로페녹시)-3,7-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(2,3-dichlorophenoxy)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one);
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-((2,3-디클로로페닐)아미노)-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온(6-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)amino)-1,4-dihydro-5H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-5-one);
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-((2,3-디클로로페닐)아미노)-4-메틸-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온(6-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)amino)-4-methyl-1,4-dihydro-5H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-5-one);
    2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((2,3-디클로로페닐)아미노)-3,7-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)amino)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one);
    2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((2,3-디클로로페닐)아미노)-3-메틸-3,7-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)amino)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one);
    (R)-3-(1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온((R)-3-(1-amino-3,3-difluoro-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-((1R)-1-아미노-3-플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-((1R)-1-amino-3-fluoro-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one,);
    3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2-클로로-3-메틸굵基)티오)피라진-2(1H)-온(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2-chloro-3-methylphenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피라진-2(1H)-온(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((3-chloro-2-methylpyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    N-(3-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-히드록시-4-옥소-4H-피리도[l,2-a]피리미딘-3-카르복사미드(N-(3-((5-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-2-chlorophenyl)-2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide);
    4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-일)티오)-3,3-디플루오로-1-메틸인돌린-2-온(4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-3,3-difluoro-1-methylindolin-2-one);
    3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((3-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-히드로피리딘-4-일)티오)피라진-2(1H)-온(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((3-chloro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    (S)-3-(5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온((S)-3-(5-amino-5,7-dihydrospiro[cyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    (S)-3-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2(1H)-온((S)-3-(1-amino-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    (S)-3-(4-아미노-2-클로로-4,6-디히드로스피로[시클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온((S)-3-(4-amino-2-chloro-4,6-dihydrospiro[cyclopenta[d]thiazole-5,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    (R)-3-(3-아미노스피로[인돌린-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온((R)-3-(3-aminospiro[indoline-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    (S)-3-(1-아미노-4-메톡시-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온((S)-3-(1-amino-4-methoxy-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((3-클로로-2-옥소-1,2-히드로피리딘-4-일)티오)피라진-2(1H)-온(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((3-chloro-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    (S)-3-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2(1H)-온((S)-3-(1-amino-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2-클로로-3-플루오로페닐)티오)피라진-2(1H)-온(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2-chloro-3-fluorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one);
    (1-(3-((2,3-디클로로페닐)티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메탄아민((1-(3-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methanamine);
    3-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸피라진-2(1H)-온(3-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1-methylpyrazin-2(1H)-one);
    3-(2-아미노스피로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸피라진-2(1H)-온(3-(2-aminospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1-methylpyrazin-2(1H)-one);
    3-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸피라진-2(1H)-온(3-((1R,3R)-1-amino-3-methyl-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1-methylpyrazin-2(1H)-one); 또는
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페녹시)-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온(6-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenoxy)-1,4-dihydro-5H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-5-one)
    중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  97. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 임의의 치환기의 분자량은 약 15 g/mol 내지 약 200 g/mol인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  99. 포유 동물(인간 포함)이 앓고 있는 SHP2 비정상적 활성 관련 질환, 병증 또는 증상(암 및 자가 면역 질환)을 치료하는 방법으로서,
    치료 유효량의 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  100. 치료 유효량의 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 조성물을 포함하는 약물.
  101. 제100항에 따른 약물, 및
    상기 약물이 SHP2 비정상적 활성 관련 질환, 병증 또는 증상을 치료하기 위한 것임을 지시하는 라벨
    을 포함하는 키트.
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