CN112368272A - Shp2抑制剂及其用途 - Google Patents

Shp2抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

公开了作为蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂的式(1)化合物。还公开了包含式1化合物的药物组合物，这些化合物的合成方法，以及使用这些化合物或包含这些化合物的组合物来治疗与SHP2的异常活性有关的疾病(例如癌症)的方法。

Description

SHP2抑制剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年3月21日提交的美国临时申请62/646,107的权益；其全文以引用方式并入。
领域
本发明涉及蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2(Src同源性-2磷酸酶)的抑制剂及其在治疗SHP2介导的疾病中的用途。更具体地，本发明涉及抑制SHP2的化合物和包含这些化合物的组合物，治疗与SHP2的异常活性有关的疾病的方法以及合成这些化合物的方法。
背景
酪氨酰磷酸化调节人类细胞的从细胞分化到生长和凋亡等过程。酪氨酰磷酸化受蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)的调节。受PTK和PTP活性所支配的调节作用发生失衡，会导致多种不同的疾病。
SHP2是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，由蛋白酪氨酸磷酸酶非受体11型(PTPN11)基因编码。它包含两个N末端的Src同源2结构域(N-SH2和C-SH2)，一个催化结构域和一个C末端尾部。该蛋白质以一种无活性的、自抑制的基础构象存在，该构象阻隔了活性位点。通过涉及N-SH2结构域和催化域两者的残基的结合网络，这种自我抑制状态得以稳定化。通过例如细胞因子或生长因子的刺激，导致SHP2被酶促激活，并使活性位点可用于PTPN11底物的去磷酸化。
SHP2在大多数组织中广泛表达，并促进各种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移。它通过Ras促分裂原激活的蛋白激酶、JAK-STAT、EGFR或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径，参与信号传导。
PTPN11基因以及随后SHP2基因的突变，会导致SHP2催化活性的过度激活，并且已在几种人类疾病中得到鉴定，例如努南(Noonan)综合征、豹皮综合症、少年骨髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓细胞性白血病和乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、肝细胞癌和结肠癌。这些突变破坏了N-SH2结构域和催化位点之间的自抑制，从而允许底物可组成型地进入酶的催化位点。
此外，越来越多的证据表明，PTPN11/SHP2可能与肿瘤发生期间的免疫逃逸有关，因此，SHP2抑制剂可以刺激癌症患者的免疫反应。
此外，SHP2在JAK/STAT3途径中起重要作用，其磷酸酶活性与全身性自身免疫之间有着明显的相关性，因此SHP2抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病，如狼疮和类风湿性关节炎。
因此，SHP2代表了一种非常有吸引力的目标，可用于开发治疗与SHP2异常活性有关的各种不同疾病的新疗法。本发明的能够抑制SHP2活性的化合物，具有作为治疗上述各种不同疾病的新型小分子疗法的巨大潜力。
概述
本发明涉及式1表示的化合物：
Figure BDA0002770646280000021
或其可药用盐；其中，X是S、O、NRA、CHRA、SO、SO2、CO或键；环A是任选取代的芳基、杂芳基或双环系统；环B是任选取代的杂环系统，包括非芳族环系统和杂芳基，其包含单环、双环系统、三环系统或四环系统，其中杂环系统至少包含2个环氮原子；且RA为H或C1-6烃基。
某些实施方式包括一种治疗与SHP2异常活性有关的疾病、病症或症状的方法，例如但不限于癌症和自身免疫性疾病，该方法包括：给需要的患者，施用治疗有效量的本文所述化合物或下表I所示的任选取代的化合物，或其药学上可接受的盐(在本文中统称为“主题化合物”)。
某些实施方式包括本文所述的化合物，例如式1化合物、本文所述的主题化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、自身炎性疾病和其他SHP2介导的哺乳动物的疾病。
某些实施方式包括药物组合物，其包含治疗有效量的本文所述主题化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂(vehicle)、稀释剂或载体。
某些实施方式包括制备药物组合物的方法，该方法包括：将本文所述的主题化合物与至少一种药学上可接受的载体混合。
某些实施方式包括药物，该药物包含一含有治疗有效量的本发明化合物的组合物。
一些实施方式包括试剂盒，该试剂盒包含上述药物和一个指示该药物用于治疗与SHP2的异常活性有关的疾病、病症或病状的标签。
描述
除非另有说明，否则本文通过结构、名称或任何其他方式提及的化合物包括：药学上可接受的盐，例如钠盐、钾盐和铵盐，或HCl、H2SO4、HCO2H和CF3CO2H盐；前药，例如酯前药；其他固体形式，例如多晶型物、溶剂化物、水合物等；互变异构体；或在如本文所述的使用化合物的条件下可快速转化为本文所述化合物的任何其他化学物质种类。
如果未指明立体化学，则名称或结构描述包括任何立体异构体或立体异构体的任何混合物。
除非另有说明，否则当化合物或化学结构特征(例如芳基)被称为“任选取代的”时，它包括不具有取代基的特征(即，未取代)，或“被取代”的特征，即意味着该特征具有一个或多个取代基。术语“取代基”是广义的，并且包括占据通常由一个或多个与母体化合物或结构特征连接的氢原子所占据的位置的部分(moiety)。在一些实施方式中，取代基可以是本领域已知的普通有机部分，其分子量(例如，取代基的原子的原子质量之和)为15g/mol至50g/mol、15g/mol至100g/mol、15g/mol至150g/mol、15g/mol至200g/mol、15g/mol至300g/mol或15g/mol至500g/mol。在一些实施方式中，取代基可以是本领域已知的普通有机部分，其分子量可以为15g/mol至200g/mol。在一些实施方式中，取代基包括或由以下组成：0-30、0-20、0-10或0-5个碳原子；和0-30、0-20、0-10或0-5个杂原子，其中每个杂原子可以独立地是：N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I；附加条件是取代基包括一个C、N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I原子。取代基的实例包括但不限于：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷基羧酸酯、硫醇、烷硫基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、异氰酸根、硫氰酸根、异硫氰酸根、硝基、甲硅烷基、亚硫基(sulfenyl)、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤甲磺酰基、三卤甲磺酰胺基、氨基、膦酸基等。
为方便起见，术语“分子量”用来表示部分或分子的一部分时，指所述部分或分子的一部分中的原子的原子质量总和，即使它可能不是完整的分子。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括对人或其他动物的疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防，或任何可能影响人或其他动物的身体结构或功能的活动。
式1化合物任何位置的氢原子均可被氘取代。在一些实施方式中，式1的化合物包含一个氘原子或多个氘原子。
关于式1，在一些实施方式中，环A为：任选取代的苯基、任选取代的萘-1-基、任选取代的吡啶-3-基、任选取代的吡啶-4-基、任选取代的2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、任选取代的1H-吲哚-4-基、任选取代的2-氧吲哚-4-基、任选取代的吲哚-4-基、任选取代的3-(2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺基)苯基、任选取代的3-(4-氧代-4H-吡啶基[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基、任选取代的3-(4-氧代-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基、任选取代的3-(5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰胺基)苯基、任选取代的3-(5-氧代-1,5-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺基)苯基、或任选取代的3-(4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基。例如，环A可以是2,3-二氯苯基、2,3-二氯吡啶-4-基或2-氨基-3-氯吡啶-4-基。
Figure BDA0002770646280000041
Figure BDA0002770646280000051
在一些实施方式中，环A是未取代的。
在一些实施方式中，环A具有Cl取代基。
在一些实施方式中，环A具有两个Cl取代基。
在一些实施方式中，环A在2-和3-位具有两个Cl取代基；例如，环A是2,3-二氯苯基。
在一些实施方式中，环A具有CF3取代基。
在一些实施方式中，环A在2位具有CF3取代基。
在一些实施方式中，环A具有NH2取代基。
在一些实施方式中，环A具有NH2取代基和Cl取代基。
在一些实施方式中，环A具有NH2取代基和Cl取代基，其中Cl位于2位和NH2位于5位。
在一些实施方式中，环A具有NH2取代基和Cl取代基，其中Cl在2位和NH2在3位。
在一些实施方式中，环A具有NH2取代基和Cl取代基，其中Cl位于3位和NH2位于2位。
在一些实施方式中，环A具有-OCH3取代基。
在一些实施方式中，环A具有-OCH3取代基和C1取代基。
在一些实施方式中，环A具有-OCH3取代基和Cl取代基，其中Cl在2位和-OCH3在3位。
在一些实施方式中，环A具有F取代基。
在一些实施方式中，环A具有两个F取代基。
在一些实施方式中，环A在相同位置具有两个F取代基。
在一些实施方式中，环A在2和3位上有两个F取代基。
在一些实施方式中，环A具有F取代基和Cl取代基。
在一些实施方式中，环A具有一个F取代基和一个Cl取代基，其中Cl位于2位和F位于3位。
在一些实施方式中，环A具有乙酰基取代基。
在一些实施方式中，环A具有CH3取代基。
在一些实施方式中，环A在相同位置具有两个CH3取代基。
在一些实施方式中，环A具有CH3取代基和C1取代基。
在一些实施方式中，环A具有一个CH3取代基和一个Cl取代基，其中Cl位于2位和CH3位于4位。
在一些实施方式中，环A具有一个CH3取代基和一个Cl取代基，其中Cl位于2位和CH3位于3位。
在一些实施方式中，环A具有CH3取代基和两个F取代基。
在一些实施方式中，环A具有CH3取代基和两个F取代基，其中两个F在相同位置。
在一些实施方式中，环A具有OH取代基。
在一些实施方式中，环A具有OH取代基和Cl取代基。
在一些实施方式中，环A具有多个取代基，且具有上述取代基的任何组合。
关于式1，在一些实施方式中，环B为：任选取代的6-氧代-5-(哌啶-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(吡咯烷酮-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、6-氧代-5-(螺环[双环[3.1.0]己烷-3,4’-哌啶]-1’-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的4-氧代6-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基、4-氧代-6-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基、任选取代的4-氧代-2-(哌啶-1-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基、任选取代的4-氧代-2-(哌啶-1-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-5-基、任选取代的7-氧代-2-(哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基、任选取代的5-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]噻唑-3-基、任选取代的7-氧代-6-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基、任选取代的6-氧代-8-(哌啶-1-基)-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-基、任选取代的8-(哌啶-1-基)-7H-嘌呤-2-基，任选取代的6-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的6-氧代-2-(哌啶-1-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的6-氧代-2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的2-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的2-(3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基，任选取代的6-氧代-2-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的2-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的6-氧代-2-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的5-氧代-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基、任选取代的5-氧代-6-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基、任选取代的6-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基、任选取代的6-氧代-5-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的1-环己基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、任选取代的5-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的4-氧代-2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基、任选取代的5-(5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4’-哌啶]-1’-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1’-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(4,6-二氢螺[环戊并[d]噻唑-5,4’-哌啶]-1’-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基或任选取代的6-氧代-5-(螺[吲哚啉-2,4’-哌啶]-1’-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。下表1A中列出了一些合适的环B基团的核心结构。
表1A
Figure BDA0002770646280000071
Figure BDA0002770646280000081
Figure BDA0002770646280000091
Figure BDA0002770646280000101
Figure BDA0002770646280000111
在一些实施方式中，环B是未取代的。
在一些实施方式中，环B具有-CH3取代基。
在一些实施方式中，环B具有-CH2NH2取代基。
在一些实施方式中，环B具有-NH2取代基。
在一些实施方式中，环B具有-CH2CH2NH2取代基。
在一些实施方式中，环B具有1-氨基丙烷-2-基取代基。
在一些实施方式中，环B具有-CN取代基。
在一些实施方式中，环B具有-F取代基。
在一些实施方式中，环B具有-Cl取代基。
在一些实施方式中，环B具有-CH2F取代基。
在一些实施方式中，环B具有-OH取代基。
在一些实施方式中，环B具有-OCH3取代基。
在一些实施方式中，环B具有多个取代基，且具有上述取代基的任意组合。
关于式1，在一些实施方式中，X是S、O、NRA、CHRA、SO、SO2、CO或键。在一些实施方式中，X为S。在一些实施方式中，X为键。在一些实施方式中，X为O。在一些实施方式中，X为NH。在一些实施方式中，X为-CH(CH3)。在一些实施方式中，X是CH2。
关于式1，在一些实施方式中，RA是H或C1-6烃基。在一些实施方式中，RA是H。在一些实施方式中，RA是CH3。
在下面的附录A中，描述了环A的各种可能性。环A在所描述的任何可能性中可以是任何核心结构，其中这些核心结构是任选取代的。
附录A：
苯基，
2.3-二氯苯基，
萘-1-基，
2-(三氟甲基)苯基，
2-(三氟甲基)吡啶-3-基，
5-氨基-2-氯苯基，
5-氨基-2-氯吡啶-3-基，
3-氨基-2-氯苯基，
2-氨基-3-氯吡啶-4-基，
2-氯-3-甲氧基苯基，
3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基，
3-氟-1H-吲哚-4-基，
3,3-二氟-2-氧代吲哚啉-4-基，
1-乙酰基-3,3-二氟吲哚啉-4-基，
2-氯-3-(4-羟基-1,5,5-三甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺基)苯基，
2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基，
2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基，
2-氯-3-(7-羟基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰胺基)苯基，
2-氯-3-(7-羟基-5-氧代-1,5-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺基)苯基，
2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基，
2.3-二氯吡啶-4-基，
2.3-二氟苯基，
3-氯-2-氟吡啶-4-基，
2,3-二氟吡啶-4-基，
2-氯-3-甲基苯基，
3-氯-2-甲基吡啶-4-基，
3,3-二氟-1-甲基-2-氧吲哚-4-基，
3-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基，或
2-氯-3-氟苯基。
在下面的附录B中，描述了环B的各种可能性。环B在所描述的任何这些可能性中可以是任何核心结构，其中这些核心结构任选地被取代。
附录B：
5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
5-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷基-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(IH)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
5-(3,6-二氮杂双环并[3.2.0]庚基-6-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
(S)-5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧杂-1,6-二氢吡嗪-2-基，
6-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-基，
5-(2-氨基螺[双环[3.1.0]己烷-3,4’-哌啶]-1’-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
5-((1R,3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
(6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基，
6-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷基-1-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基，
7-氨基-2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基，
2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-5-基，
2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基，
5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]噻唑-3-基，
6-(1-(1-氨基丙-2-基)哌啶-4-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基，
8-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-基，
6-氨基-8-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-7H-嘌呤-2-基，
4-氨基-2-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基，
2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氰基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基，
4-氨基-2-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧杂-1,6-二氢嘧啶-5-基，
4-氨基-2-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基，
4-氨基-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基，
4-氨基-2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基，
4-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基，
4-氨基-2-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基，
4-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基，
4-氨基-2-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基，
5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧杂-1,6-二氢吡嗪-2-基，
(S)-5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
5-(2-氨基螺[双环[3.1.0]己烷-3,4’-哌啶]-1’-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
5-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
5-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
5-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基，
6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基，
6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基，
6-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基，
6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基，
6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基，
4-氨基-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基，
4-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基，
4-氨基-2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基，
4-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基，
4-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基，
5-(4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
5-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
(R)-5-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
(S)-5-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
1-(3-氨基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基，
(R)-5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
5-(4-氨基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
5-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
(R)-5-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
5-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
(R)-5-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基，
2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基，
(R)-5-(1-氨基-3，3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
5-((1R))-1-氨基-3-氟-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
(S)-5-(5-氨基-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6，4’-哌啶]-1’-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
(S)-5-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
(S)-5-(4-氨基-2-氯-4,6-二氢螺[环戊并[d]噻唑-5,4’-哌啶]-1’-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，
(R)-5-(3-氨基螺[吲哚啉-2,4’-哌啶]-1’-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，或
(S)-5-(1-氨基-4-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1’-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
某些实施例包括表1中的一种化合物，其中下表1中的任何一种化合物均可被任选取。
表1
Figure BDA0002770646280000161
Figure BDA0002770646280000171
Figure BDA0002770646280000181
Figure BDA0002770646280000191
Figure BDA0002770646280000201
Figure BDA0002770646280000211
Figure BDA0002770646280000221
Figure BDA0002770646280000231
Figure BDA0002770646280000241
Figure BDA0002770646280000251
Figure BDA0002770646280000261
Figure BDA0002770646280000271
Figure BDA0002770646280000281
在下面的表1B中显示了一个示例性的组合物实施例，该组合物用于包含约10-1000mg的化合物83，该例子并不是用于限制本发明的范围：
表1B.化合物83的剂型实施例
Figure BDA0002770646280000291
包含式1化合物的药物组合物可适于口服或胃肠外给药，例如静脉内、肌内、局部、腹膜内、鼻、颊、舌下或皮下给药，或通过呼吸道以以下形式给药：例如气雾剂或空气悬浮的细粉。式1化合物的剂量可以根据给药途径、体重、年龄、所治疗疾病的类型和状况而变化。本文提供的药物组合物可以任选地包含两种或更多种式1的化合物而没有另外的治疗剂，或者可以包含另外的治疗剂(即，不同于本文提供的化合物的治疗剂)。例如，主题化合物可与至少一种其他治疗剂同时、依次或分别给予。其他治疗剂可以是小分子，抗体-药物偶联物或生物制剂。适合与本发明化合物组合的治疗剂包括但不限于：本领域已知的抗生素、止吐剂、抗抑郁剂和抗真菌剂、抗炎剂、抗病毒剂和抗癌剂。在一些实施方式中，其他治疗剂是化学治疗剂，例如，有丝分裂抑制剂，例如紫杉烷、长春花生物碱、紫杉醇；或酪氨酸激酶抑制剂，例如厄洛替尼；ALK抑制剂，例如克唑替尼；BRAF抑制剂，例如威罗菲尼(Vemurafanib)；MEK抑制剂，例如曲美替尼；或其他抗癌药，例如顺铂、氟他胺、吉西他滨、CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。这样的组合可以在治疗中提供显著的优势，包括协同活性。该药物组合物可用于治疗患者的癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、自身炎性疾病和其他SHP2介导的疾病。本文中的术语“患者”是指哺乳动物(例如人或动物)。在一些实施方式中，患者患有癌症。
本文所述的药物组合物可以通过将式1的化合物与至少一种药学上可接受的惰性成分如载体、赋形剂、填充剂、润滑剂、调味剂、缓冲剂等进行组合而制备，所述惰性成分是根据所选定的给药途径和标准药学实践来选择的，例如在例如《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，2005中描述，其公开内容通过引用整体并入本文。活性成分和载体的相对比例可以例如通过化合物的溶解度和化学性质、选定的给药途径和标准药学实践来确定。
某些实施方式包括一种治疗SHP2介导的疾病或病症的方法，该方法包括：给需要的患者施用治疗有效量的式1的化合物、本文所述的任何化合物，或其药学上可接受的盐(主题化合物)，或包含主题化合物的药物组合物。术语“治疗有效量”在本文中指主题化合物或包含主题化合物的药物组合物的数量足以有效抑制SHP2并由此在患者的癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、自身炎症性疾病和其他SHP2介导的疾病治疗中提供好处，例如延迟或最小化与癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病和自身炎症性疾病相关的症状，或减轻疾病或感染或其病因，或预防疾病的进一步发展，或减轻症状的严重程度，而这些症状在没有治疗的情况下原本预计会发展。
实验：
通用合成方法：
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以使用以下方案1-6中所述的方法合成。应理解，所有建议的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序，均被选择为该反应的标准条件，这些条件是本领域技术人员已知的。有机合成领域的技术人员应理解，最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由本领域技术人员使用常规优化程序来确定。另外，本领域技术人员将认识到，在许多情况下，这些化合物将是立体异构体的混合物，可以使用常规技术，例如但不限于结晶、正相色谱法、反相色谱和手性色谱法，得到单一对映体。有关所有的保护和脱保护方法，请参见Philip J.Kocienski，“保护基”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，纽约，1994年；和Theodora W.Greene和Peter GM Wuts，“有机合成中的保护基”，威利出版公司(WileyInterscience)，第3版，1999年。方案1-6是代表性的可用于合成本发明化合物的方法。它们不以任何方式限制本发明的范围。
方案1
Figure BDA0002770646280000301
方案1说明了制备式1化合物的方法。其中L为S、O、N或键；Ri为H、C1-C6烷基、NH2或CN；R2为芳基、杂环烷基或杂芳基；R3为C1-C6烷基、ORi；R5是烷基、H；R6是烷基、H；R5和R6与它们所连接的一个或多个原子一起可以结合形成单环或多环的C3-C12环烷基或杂环。
化合物int-1在合适的金属催化剂(例如Pd2(dba)3等)，合适的配体(例如dppf等)合适的碱(例如Cs2CO3等)，合适的溶剂(例如DMF等)下用芳基或烷基硼酸或酯或盐(其中L是键)处理，从而提供int-2产物。在其他情况下，当式1的L为O、N或S时，化合物int-1在适当的金属催化剂(例如Cul、Pd2(dba)3)，适当的配体(例如TMEDA、XPHOS、Xantphos等)，合适的盐或碱(例如Cs2CO3，K3PO4等)，合适的溶剂(例如DMF，二噁烷等)下，与相应的酚、硫酚、硫醇或胺反应，从而提供int-2产物。反应温度为80℃至140℃，反应需要1-24小时完成。化合物int-2在适当的溶剂(例如DMF，NMP等)中，与胺与碱(例如DIPEA)或没有碱在80℃至140℃的温度下反应，生成式1化合物。如果需要，可以进行进一步转化以提供式1-2产物。例如，可以使R3＝OH的式1-1的化合物进行烷基化反应，以提供式1-2化合物。
方案2
Figure BDA0002770646280000311
方案2说明了制备式1-3化合物的方法。首先将化合物Int-1卤化以提供中间体Int-2。Int-2中的活化氯被胺置换，得到Int-4。Int-4与芳基胺或苯酚反应，得到式1-3的目标化合物(R3＝H)。
对于R3为OH的式1-3化合物，将Int-6进行区域选择性(regioselectively)水解以提供Int-3，然后进行取代和偶联，从而提供目标化合物。
可以在偶联反应之前或之后加入脱保护步骤。
方案3
Figure BDA0002770646280000312
此外，式1-3的化合物可以使用另一种方式合成，如方案3所示。反应步骤的顺序可能会改变。偶联反应可能在胺置换之前发生。
方案4
Figure BDA0002770646280000321
方案4说明了制备式I-4化合物的方法。Int-1在合适的金属催化剂(例如CuI等)，合适的配体(例如TMEDA，TMHD等)，合适的盐(例如K3PO4等)和合适的溶剂(例如二噁烷等)存在下，与芳基胺或苯酚反应。反应在80℃至140℃的温度范围内进行，反应时间为1-24小时。Int-2在合适的偶联剂(例如BOP-Cl等)，合适的碱(例如DIEPA、DBU等)和合适的溶剂(例如DMF、THF等)存在下，与胺反应。反应在80℃至130℃的温度下进行1至24小时以完成。
方案5
Figure BDA0002770646280000322
或者，如方案5所示，可以修改反应顺序以更改整体合成，从而允许在制备的不同阶段在分子的不同位置发生改变。例如，在方案5中，首先式Int-1的化合物被活化并与胺反应，以提供Int-2，然后进行偶联反应，从而提供式1-4的化合物。
方案6
Figure BDA0002770646280000331
方案6说明了制备式I-5化合物的方法。
用甲氧基取代Int-1的溴，得到Int-2，然后用NBS或NIS卤化Int-2，从而得到Int-3。从Int-3出发，在取代、偶联和脱保护后，合成出式1-5(R3＝H)化合物。可以对式1-5的化合物(其中R3＝H)进行烷基化反应，以提供式1-5的另一系列的化合物。
实验程序和实施例
实验通常在惰性气氛(氮气或氩气)下进行，特别是在使用对氧气或湿气敏感的试剂或中间体的情况下。商业溶剂和试剂通常无需进一步纯化即可使用，包括适当的无水溶剂。产物通常在真空下干燥，然后进行进一步的反应或进行生物学测试。质谱数据是通过液相色谱-质谱(LCMS)仪器作出的。使用电喷雾电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)记录质谱MS(m/z)。在相关情况下并且除非另有说明，否则所提供的m/z数据适用于同位素19F、35Cl、79Br和127I。核磁共振(NMR)数据的化学位移以百万分率(ppm，δ)表示，并以所用氘代溶剂的残留峰为参照，使用常规缩写表示主要峰：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。以下缩写已用于常见溶剂：CDCl3，氘代氯仿；d6-DMSO，氘代二甲基亚砜；和CD3OD，氘代甲醇。
通常，在反应之后进行薄层色谱法(TLC)和/或液相色谱-质谱法(LCMS)，并在适当时进行后处理。
通过色谱和/或HPLC进行纯化。
除非另有说明，否则所有反应物都是商业获得的。
实施例1
制备2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-腈
Figure BDA0002770646280000341
步骤1：制备叔丁基((1-(4,5-二氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯(3)
向在化合物1(1.4g，1.0eq)和化合物2(1.5g，1.0eq)在DMF(25mL)中的混合物中，添加DIEA(3.2mL，2.0eq)。将混合物脱气并用氮气保护。将反应在80℃下搅拌2h。在室温(r.t.)下将EtOAc(150mL)加入到混合物中。在标准后处理程序后，残余物通过柱色谱法纯化，得到化合物3，为白色固体(1.9g，71％)。
步骤2：制备((1-(5-氯-4-氰基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4)
将化合物3(200mg，1.0eq)、Zn(CN)2(57.9g，1.0eq)和Pd(PPh3)4(56mg，0.1eq)在DMF中的混合物在150℃下搅拌2h，并将混合物冷却至室温(rt)。添加EtOAc，在标准后处理程序后，残余物通过制备型TLC纯化，得到化合物4，为白色固体(60mg，31％)。
步骤3：制备((1-(4-氰基-5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6)
向化合物4(60mg，1.0eq)、K2CO3(42mg，2eq)和化合物5(86mg，3.0eq)在DMF(10mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(11mg，0.1eq)。将所得混合物在95℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释。在标准后处理程序后，将残余物通过制备型TLC纯化，得到化合物6，为白色固体(20mg，26％)。
步骤4：制备2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲腈
将HCl/二噁烷(0.5mL，10.0eq)添加至化合物6(19mg，1.0eq)的DCM(5.0mL)溶液中，然后将反应在室温搅拌1h。将混合物浓缩并用氨水中和，通过制备型HPLC纯化，得到所需化合物，为白色固体(2.5mg，17％)。LC-MS：[M+H]+：406.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.55-3.48(m,4H),3.34-3.31(m,2H),2.66(s,1H),1.71-1.66(m,2H),1.55-1.52(m,2H),1.10(s,3H).
实施例2
制备3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002770646280000351
步骤1：制备3-(苄氧基)-5-溴吡嗪-2-胺(2)
在室温下，向苯甲醇(13.5g，1.05eq)的THF(300mL)溶液中添加NaH(60％，5.7g，1.2eq)。将混合物在室温搅拌30分钟。将化合物1(30.0g，118mmol，1.0eq)加入到混合物中。将混合物加热至70℃并搅拌过夜。用水淬灭反应，在标准操作下进行后处理，得到化合物2，为黄色固体(25.0g，75％)。
步骤2：制备3-(苄氧基)-5-溴-2-氯吡嗪(4)
在室温下，向化合物2(9.0g，1.0eq)的THF(30mL)溶液中，添加CuCl2(12.96g，3.0eq)和CuCl(5.75g，2.0eq)。10分钟后，将化合物3(12.9mL，3.0eq)滴加到混合物中。在标准操作下对反应物进行后处理，得到化合物4，为黄色油状物(4.0g，41％)。
步骤3：制备3-(苄氧基)-2-氯-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪(6)
向化合物4(3.0g，1.0eq)的DMF(30mL)溶液中，加入K2CO3(4.14g，3.0eq)，化合物5(1.9g，1.0eq)和Pd(dppf)Cl2(0.73g，0.1eq)。将得到的混合物在N2气氛下在95℃搅拌过夜。用水淬灭反应，并在标准操作下进行后处理，得到化合物6，为黄色固体(1.5g，40％)。
步骤4：制备((1-(3-(苄氧基)-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(8)
向化合物6(500mg，1.0eq)的DMF(5mL)溶液中加入化合物7(342mg，1.1eq)和K2CO3(660mg，3.5eq)。将混合物在60℃在N2气氛下搅拌5h。用水淬灭反应，并在标准操作下进行后处理，得到化合物8，为白色固体(400mg，53％)。
步骤5：制备3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-吡嗪-2(1H)-酮
向化合物8(100mg，1.0eq)的DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，5.0eq)。将混合物在室温搅拌1.5h。用MeOH(5mL)淬灭反应，并将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物，为白色固体(7mg，10％)。LC-MS：[M+H]+＝367.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.52-7.34(m,2H),6.91(s,1H),4.10-4.03(m,2H),3.45-3.32(m,2H),2.88(d,J＝6.0Hz,1H),2.39(s,1H),1.50-1.41(m,2H),1.26-1.24(m,2H),0.90(d,J＝9.2Hz,3H).
实施例3
制备3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002770646280000361
步骤1：制备3-(苄氧基)-2-氯-5-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪(3)
向化合物1(3.0g，1.0eq)、化合物2(1.79g，1.0eq)、Pd2(dba)3(300mg)和Xantphos(300mg)在二噁烷(50mL)中的混合物中添加DIEA(3.0mL，1.8eq)，然后将混合物脱气并用氮气保护。2小时后，将EtOAc(150mL)加入到混合物中。在标准后处理程序后，残余物通过柱色谱法进行纯化，得到化合物3，为无色油状物(2.9g，73％)。
步骤2：制备3-氯-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(4)
在室温下将BCl3(10.0mL，1M的DCM溶液，1.99eq)添加至化合物3(2.0g，1.0eq)的DCM溶液中，然后反应在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应并搅拌1h。然后将悬浮液过滤，并将固体用DCM和水洗涤。干燥固体，得到粗产物4，为黄色固体。(3.0g，78％)。
步骤3：制备3-氯-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(5)
将MeI(1mL)添加至粗产物4(2.0g，1.0eq)和K2CO3(2.0g，5.6eq)在DMF(10mL)中的混合物中，并将所得混合物在25℃搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过柱色谱纯化，得到化合物5，为白色固体(505mg，60％)。
步骤4：制备((1-(5-((2,3-二氯苯基)硫基)-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(7)
将化合物5(96mg，1.0eq)，化合物6(73mg，1.07eq)和DIEA(0.7mL，1.8eq)在NMP(2mL)中的混合物，在140℃搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过柱色谱纯化，得到化合物7，为灰白色固体(140mg，91％)
步骤3：制备3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮
将HCl/MeOH(1.0mL，10.0eq)加入化合物7(51mg，1.0eq)的EtOAc(2.0mL)溶液中，然后将反应在室温搅拌1h。将该反应溶液保持2天，并将获得的悬浮液过滤。用EtOAc洗涤固体，并将固体干燥，得到期望的化合物，为HCl盐，白色固体(24mg，53％)。LC-MS：[M+H]+：413.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.48-4.43(m,2H),3.88-3.81(m,2H),3.46(s,3H),2.96(s,2H),1.81-1.67(m,4H),1.23(s,3H).
下表A中的化合物是使用适当的试剂和条件以相似的方式合成的。表A中列出的化合物仅是非限制性的实例。其他主题化合物也可以使用类似方法制备。
表A
Figure BDA0002770646280000371
Figure BDA0002770646280000381
Figure BDA0002770646280000391
Figure BDA0002770646280000401
Figure BDA0002770646280000411
实施例4
制备6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)氨基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
Figure BDA0002770646280000412
步骤1：制备2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(2)
将化合物1(25.6g，1.0eq)与POCl3(100mL)和DMF(30mL)的混合物在120℃加热15h，然后将DMF蒸发。向残余物中加入冰水，收集形成的固体，干燥，得到化合物2(9.2g，21％)。
步骤2：制备4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(3)
在0℃下，向化合物2(16.0g，1.0eq)的甲醇(80mL)溶液中滴加一水合肼(4.55g，1.2eq)的甲醇溶液，然后在0℃下向其中滴加三乙胺(15.28g，2.0eq)的甲醇溶液。将混合物在0℃下搅拌2h，然后真空蒸发。将残余物悬浮在热的异丙醇中，并通过过滤除去不溶物。将合并的滤液真空浓缩，得到标题化合物3，为黄色固体(9.0g，62％)。
步骤3：制备6-氯-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(4)
向化合物3(480mg，2.54mmol，1.0eq)的THF溶液中加入Cs2CO3(1.65g，2.0eq)和甲醇(3.0mL)，并将混合物加热至60℃。用水(10mL)淬灭反应，并在标准方法下进行后处理，得到化合物4，为棕色固体(468mg，99％)。
步骤4：制备6-氯-3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(5)
向化合物4(468mg，1.0eq)的无水DMF(12mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(857mg，1.5eq)，并将反应混合物在搅拌下加热至80℃，持续3h。用水(10mL)淬灭反应，并在标准方法下进行后处理，得到化合物5，为棕色固体(522mg，66％)。
步骤5：制备6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(6)
在0℃下，向化合物5(2.6g，1.0eq)的DCM(20mL)溶液中加入DIEA(2.37g，2.2eq)，然后滴加SEMCI(1.67g，1.2eq)。用水(10mL)淬灭反应，并在标准方法下进行后处理，得到化合物6，为棕色固体(1.55g，42％)。
步骤6：制备((1-(3-碘-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(8)
在室温下，向化合物6(520mg，1.0eq)在NMP(10mL)中的溶液中加入化合物7(296mg，1.1eq)，然后将混合物在75℃下搅拌2h。用水(10mL)淬灭反应，并在标准方法下进行后处理，得到化合物8，为白色固体(450mg，60％)。
第7步：制备((1-(3-((2,3-二氯苯基)氨基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(10)
向化合物8(200mg，1.0eq)在甲苯中的溶液中加入化合物9(61.5mg，1.2eq)，Cs2CO3(123.7mg，1.2eq)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(183.1mg，1.0eq)。之后，在Ar气氛下添加Pd2(dba)3(5.0mg)。将混合物在120℃下搅拌16h。用水淬灭反应，并在标准方法下进行后处理，得到化合物10，为白色固体(42mg，20％)。
步骤8：制备6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)氨基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
向化合物10(97.0mg，1.0eq)在H2O(4mL)中的混合物中添加HBr(40％，2mL)，然后将混合物在90℃搅拌16h。用水淬灭反应，然后进行标准的后处理。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到期望的化合物，为HCOOH盐(白色固体，9.79mg，16％)。LC-MS：[M+H]+＝422.2.1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.53(brs,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(t,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.03-3.98(m,2H),3.50-3.43(m,2H),2.87(s,2H),1.64-1.56(m,4H),1.17(s,3H).
下表B中的化合物是使用适当的试剂和条件以相似的方式合成的。表B中列出的化合物仅是非限制性的实例。其他主题化合物也可以使用类似方法制备。
表B
Figure BDA0002770646280000431
实施例5
制备(1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺
Figure BDA0002770646280000432
步骤1：制备6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2)
在室温下，分批向化合物1(780mg，1.0eq)的DMF溶液中添加NIS(1300mg，1.2eq)。将混合物加热至80℃并搅拌4h。用水淬灭反应，并在标准操作下进行后处理，得到化合物2，为黄色固体(560mg，68％)。
步骤2：制备6-氯-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(4)
在室温下，向化合物2(280mg，1.0eq)的二噁烷溶液中添加Pd2(dba)3(46mg，0.05eq)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(58mg，0.1eq)和DIEA(200mg，1.5eq)。将混合物加热至90℃并搅拌14h。用水淬灭反应，并在标准操作下进行后处理，得到化合物4，为黄色固体(140mg，48％)。
步骤3：制备((1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基))-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6)
在室温下向化合物4(145mg，1.0eq)的DIEA溶液中加入化合物5(300mg，3.0eq)。将混合物在140℃加热24h。用水淬灭反应，并在标准操作下进行后处理，得到化合物6，为黄色油状物(110mg，48％)。
步骤4：制备(1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺
向化合物6(110mg，1.0eq)的DCM溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩并用氨水(pH＝7-8)中和，通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物，为白色固体(HCOOH盐，6mg，7％)。LC-MS：[M+H]+＝423.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),7.41(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),4.62(br,1H),4.42-4.36(m,2H),3.61-3.54(m,2H),2.89(s,2H),1.60-1.50(m,4H),1.20(s,3H).
实施例6
制备6-氨基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0002770646280000441
步骤1：6-氨基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2)
在室温下，向化合物1(31.08g，1.0eq)的HMDS(150mL)溶液中加入浓H2SO4(0.6mL)。将混合物加热至回流3h。然后将混合物真空浓缩。将残余物溶解于DMF(150mL)中，并在室温下加入MeI(115.8g，3.4eq)。将混合物在室温下搅拌16h。用水淬灭反应，并在标准操作下进行后处理，得到化合物2，为白色固体(16g，47％)。
步骤2：制备6-氨基-5-溴-3-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(3)
向化合物2(5.0g，1.0eq)的DMF(50mL)溶液中加入NBS(7.9g，1.25eq)，并将混合物在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应，并在标准操作下进行后处理，得到化合物3，为白色固体(4.7g，60％)。
步骤3：制备6-氨基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5)
向化合物3(500mg，1.0eq)的二噁烷(10mL)溶液中，加入化合物4(813mg，2.0eq)、K3PO4(1445mg，3.0eq)、TMEDA(105mg，0.4eq)和Cul(86mg，0.2eq)。将得到的混合物在N2气氛下在100℃下搅拌2h。用水淬灭反应，并在标准操作下进行后处理，得到化合物5，为棕色固体(210mg，29％)。
步骤4：制备5-(4-氨基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(7)
向化合物5(60mg，1.0eq)的DMF(2mL)溶液中加入化合物6(60mg，1.5eq)、BOP(250mg，3.0eq)和DBU(143mg，5.0eq)。用水淬灭反应，并在标准操作下进行后处理，得到化合物7，为白色固体(55mg，57％)。
步骤5：制备6-氨基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在室温下，将化合物7(50mg，1.0eq)在HCl/MeOH(3M，3mL)中的溶液搅拌4h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到所需化合物，为HCOOH盐(白色固体，21mg，53％)。LC-MS：[M+H]+＝412.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(br s,1H),7.24(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.75(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.74-3.61(m,4H),3.60-3.50(m,2H),3.45(s,3H),3.30-3.13(m,4H).
下表C中的化合物是使用适当的试剂和条件以相似的方式合成的。表C中列出的化合物仅是非限制性的实例。其他主题化合物也可以使用类似方法制备。
表C
Figure BDA0002770646280000451
Figure BDA0002770646280000461
实施例7：
制备N-(3-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基-4-羟基-1,5,5-三甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺
Figure BDA0002770646280000462
步骤1：制备((1-(3-(苄氧基)-5-((2-氯-3-(4-羟基-1,5,5-三甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺基)苯基)硫基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3)
在室温下，向化合物1(80mg，1.0eq)在溴苯(5mL)中的混合物中加入化合物2(107mg，0.5eq)，然后将混合物脱气并用氮气保护。将反应在160℃下搅拌3h。除去溶剂，得到粗化合物3，为油状物(140mg，100％)。
步骤2：制备N-(3-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-4-羟基-1,5,5-三甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺
在室温下，向化合物3(140mg，1.0eq)的DCM(3mL)溶液中加入BCl3(1.9mL，1.0mol/L的DCM溶液，10.0eq)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物用MeOH(3mL)淬灭，然后进行标准的后处理。在制备型HPLC之后获得期望的化合物，为浅红色固体(25mg，12％)。LC-MS：[M+H]+＝547.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(br s,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.18(s,1H),7.09(s,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.24-4.21(m,2H),3.55-3.48(m,2H),2.74(s,3H),2.65(s,2H),1.55-1.50(m,2H),1.38-1.33(m,2H),1.12(s,6H),1.02(s,3H).
下表D中的化合物是使用适当的试剂和条件以类似的方式合成的。表D中列出的化合物仅是非限制性的实例。其他主题化合物也可以使用类似方法制备。
表D
Figure BDA0002770646280000471
实施例8：
制备中间体((1-(3-(苄氧基)-5-溴吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002770646280000472
在室温下，向化合物1(320mg，1.0eq)的DMF(5mL)溶液中添加化合物2(292mg，1.2eq)和K2CO3(441mg，3.0eq)。将反应混合物在60℃和在Ar气氛下搅拌2h，然后将用水淬灭反应。在标准的后处理之后，获得期望的化合物，为白色固体(140mg，26％)。
实施例9：
制备1-(3-氨基环己基)-4-(2,3-二氯苯基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002770646280000481
步骤1：制备4-(2,3-二氯苯基)-2-甲氧基吡啶(3)
向化合物1(2.0g，leq)的DMSO溶液中加入化合物2(1g，leq)，PdCl2(dppf)(0.77g，0.leq)和K2CO3(2.9g，2eq)。将混合物在95℃下搅拌过夜。用水淬灭反应，并在标准的程序下进行后处理。残余物通过快速柱色谱纯化，得到标题化合物(2.1g，产率：78.9％)。
步骤2：制备4-(2,3-二氯苯基)吡啶-2(1H)-酮(4)
将化合物3(1.0g，leq)在浓HCl(20mL)中的混合物在150℃下搅拌过夜。将冰水添加到混合物中并将pH调节至7。经过标准的后处理程序，得到标题化合物(0.94g，产率：100％)。
步骤3：制备3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基甲基磺酸酯(6)
向化合物5(1.0g，1.0eq)和EtsN(1ml，1.5eq)的DCM(20mL)溶液中，加入MsCl。2h后用水(30mL)淬灭混合物。经过标准的后处理程序后，将残余物通过快速柱色谱纯化，得到标题化合物(1.0g，产率：73.5％)。
步骤4：制备(3-(4-(2,3-二氯苯基)-2-氧代-嘧啶-1(2H)-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(7)
向化合物4(1.0g，1.0eq)的DMF(10mL)溶液中添加K2CO3(1.7g，3.0eq)和化合物6(1.7g，1.2eq)，并将混合物在110℃搅拌过夜。用水(30mL)淬灭反应，然后进行标准的后处理程序。残余物通过快速柱色谱纯化，得到标题化合物(170mg，产率：9.34％)。
步骤5：1-(3-氨基环己基)-4-(2,3-二氯苯基)吡啶-2(1H)-酮的合成
在室温下，将化合物7(170mg，1.0eq)的4M HCl/二噁烷(5mL)溶液搅拌30分钟。在0℃下将NaOH溶液添加到混合物中，并将混合物用EA(3x 30mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在通过制备型HPLC后，获得最终化合物，为HCOOH盐(100mg，产率：76.3％)。LC-MS：[M+H]+＝338.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22-8.21(d,J＝4.8Hz 1H),7.63-7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.4-(m,1H),7.33-7.31(m,2H),6.85(s,1H),5.54(s,1H),3.53(m,1H),2.48-2.44(d,J＝13.2Hz,1H),2.082-2.01(m,2H),1.79(m,3H),1.66(m 3H).
药理测试
评估了本文公开的某些化合物选择性抑制SHP2活性的能力。本文所述化合物的抑制性质可以通过以下测定方法中的测试来证明。
SHP2磷酸酶测定
IC50值是在室温下，于384孔黑色聚苯乙烯板中，使用的最终反应体积为15μL，并在以下测定缓冲液条件下进行测定的：60mM Hepes(pH＝7.2)，75mM NaCl，75mM KCI和1mMEDTA，0.05％P-20，5mM二硫苏糖醇(DTT)。将全长SHP2酶(在反应缓冲液中稀释至0.1nM)与1uM IRS-1肽和0.01nM至10μM的本发明化合物共孵育60分钟。添加替代底物DiFMUP(5pL，100mM)，并在室温下孵育60分钟。然后通过添加5μL的40mM的bpV(Phen)溶液来淬灭反应。使用酶标仪(Envision，Perkin-Elmer)，使用分别为360nm和450nm的激发波长和发射波长来监测荧光信号。使用归一化的IC50回归曲线(与基于对照的归一化拟合)，分析抑制剂的剂量反应曲线。表2显示了本发明化合物的抑制活性结果。
表2 IC50:+++:≤50nM；++:≤100nM；+:≤1μM；
Figure BDA0002770646280000491
Figure BDA0002770646280000501
p-ERK/总ERK细胞测定
将细胞接种到384孔细胞培养板中，并孵育过夜。将测试化合物添加至细胞板，并将细胞板孵育2-6h。为了检测p-ERK，使用AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK试剂盒检测细胞板；为了检测总ERK，使用了总ERK HTRF试剂盒监测细胞板。在Envision设备上读板。表3显示了本发明化合物的抑制活性结果。
表3.IC50:+++:≤0.1μM；++:≤0.5μM；+:≤1μM；
Figure BDA0002770646280000502
Figure BDA0002770646280000511
细胞增殖测定
首先，将细胞接种到384孔细胞培养板中，并孵育过夜。将测试化合物添加至细胞板并孵育3-5天。然后使用CellTiter Glo试剂检测细胞板。表4显示了本发明化合物的抑制活性结果。
表4.IC50:+++:≤1μM；++:≤5μM；+:≤10μM
Compound ID IC<sub>50</sub>
2 ++
10 ++
31 ++
29 ++
14 +++
73 ++
81 +++
84 +++
109 ++
82 ++
83 +++
KYSE-520异种移植模型
KYSE-520细胞在培养中扩增，收获并皮下注射入6-8周龄的雌性BALB/c裸鼠(5x106细胞/每只小鼠，并补充了基质胶(1：1)以便于肿瘤发展，每组的n＝9个)。当平均肿瘤大小达到约150-200mm3时，开始通过口服管饲法进行化合物的后续给药。在治疗期间(每天一次，持续4周)，使用卡尺测量肿瘤体积。使用单向方差分析评估两组之间肿瘤体积差异的统计分析。单独的溶媒是阴性对照。
本文所述的许多化合物非常有效且具有选择性，酶促IC50小于10nM。测试的化合物在体内动物模型中也显示出优异的抗肿瘤活性。在一些实施方式中，每天的剂量在3-100mg/kg的范围内可实现肿瘤消退或>80％的肿瘤生长抑制。
除非另有说明，否则在本文中使用的所有表示成分数量、性质(例如分子量，反应条件等)的数字均应理解为在所有情况下均被术语“约”修饰。每个数字参数至少应根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。因此，除非有相反的指示，否则数值参数可以根据试图实现的期望特性来加入修改，因此，应该将其视为本发明的一部分。至少，本文所示的实施例仅用于说明，而不是试图限制本本发明的范围。
在描述本公开的实施例的上下文中使用的术语“一”，“一个”，“该”和类似指代(尤其是在所附权利要求的上下文中)应解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地示出本发明的实施例，并且不对任何权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为指示对于实践本发明的实施例必不可少的任何未要求保护的要素。
本文公开的替代元素或实施例的分组不应解释为限制。每组成员可以单独引用或要求保护，也可以与该组的其他成员或此处找到的其他元素组合使用。预期出于方便和/或可专利性的原因，组中的一个或多个成员可以被包括在组中或从组中被删除。
此处描述了某些实施方式，包括发明人已知的用于执行实施方式的最佳模式。当然，在阅读了前面的描述之后，这些描述的实施例的变型对于本领域普通技术人员将变得显而易见。本发明人预期熟练的技术人员可适当地采用这样的变型，并且本发明人认为本发明的实施例能够以不同于本文具体描述的方式进行实践。因此，权利要求书包括适用法律允许的在权利要求中所记载的主题的所有的变化形式和等同形式。此外，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则上述元素在其所有可能的变化中的任何组合也在构思之中。
最后，应当理解，本文公开的实施方式是对权利要求的原则加以说明。可以在权利要求的范围内采用其他变化形式。因此，作为示例而非限制，可以根据本文的教导来利用替代实施例。因此，权利要求并不仅仅限于所示出和所描述的实施例。

Claims (101)

1.一种下式表示的化合物：
Figure FDA0002770646270000011
或其药学上可接受的盐；
其中X是S、O、NRA、CHRA、SO、SO2、CO或键；
环A是任选取代的芳基、杂芳基或双环系统；
环B是任选取代的杂环系统，包括单环、双环系统、三环系统或四环系统，其中所述杂环系统包含杂芳基和至少2个环氮原子；和
RA是H或C1-6烃基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的苯基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的萘-1-基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的吡啶-3-基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的吡啶-4-基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的1H-吲哚-4-基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的2-氧代吲哚啉-4-基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的吲哚啉-4-基。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的3-(2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺基)苯基。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的3-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的3-(4-氧代-4H-吡嗪并[1,2-α]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的3-(5-氧代-5H-噻唑并[3,2-α]嘧啶-6-甲酰胺基)苯基。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的3-(5-氧代-1,5-二氢咪唑并[1,2-α]嘧啶-6-甲酰胺基)苯基。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的3-(4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基。
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的2,3-二氯苯基。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的2,3-二氯-吡啶-4-基。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的2-氨基-3-氯吡啶基-4-基。
19.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的化合物，其特征在于，环A是未取代的。
20.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的化合物，其特征在于，环A具有Cl取代基。
21.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的化合物，其特征在于，环A具有两个Cl取代基。
22.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的化合物，其特征在于，环A具有CF3取代基。
23.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的化合物，其特征在于，环A具有NH2取代基。
24.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的化合物，其特征在于，环A具有-OCH3取代基。
25.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的化合物，其特征在于，环A具有F取代基。
26.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的化合物，其特征在于，环A具有乙酰基取代基。
27.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的化合物，其特征在于，环A具有CH3取代基。
28.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的化合物，其特征在于，环A具有OH取代基。
29.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的化合物，其特征在于，环A在化学上允许的任意位置，具有如权利要求20、21、22、23、24、25、26、27或28所述取代基的多个取代基的任意组合。
30.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A为以下任一项：苯基、2,3-二氯苯基、萘-1-基、2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、5-氨基-2-氯苯基、5-氨基-2-氯吡啶-3-基、3-氨基-2-氯苯基、2-氨基-3-氯吡啶-4-基、2-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基、3-氟-1H-吲哚-4-基、3,3-二氟-2-氧代吲哚啉-4-基、1-乙酰基-3,3-二氟吲哚啉-4-基、2-氯-3-(4-羟基-1,5,5-三甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺基)苯基、2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基、2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基、2-氯-3-(7-羟基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰胺基)苯基、2-氯-3-(7-羟基-5-氧代-1,5-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺基)苯基、2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基、2,3-二氯吡啶-4-基、2,3-二氟苯基、3-氯-2-氟吡啶-4-基、2,3-二氟吡啶-4-基、2-氯-3-甲基苯基、3-氯-2-甲基吡啶-4-基、3,3-二氟-1-甲基-2-氧代吲哚啉-4-基、3-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基或2-氯-3-氟苯基。
31.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的6-氧代-5-(哌啶-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
32.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
33.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
34.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的5-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
35.如权利要求1、2、3、4、5、6、1、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的6-氧代-5-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
36.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的6-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
37.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的6-氧代-5-(螺[双环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基-1,6-二氢吡嗪-2-基。
38.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的6-氧代-5-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
39.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的4-氧代-6-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基。
40.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的4-氧代-6-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基。
41.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的4-氧代-2-(哌啶-1-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基。
42.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的4-氧代-2-(哌啶-1-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-5-基。
43.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的7-氧代-2-(哌啶-1-基)-7,8-二羟基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基。
44.如权利要求1、2、3、4、5、6、1、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的5-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]噻唑-3-基。
45.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的7-氧代-6-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基。
46.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的6-氧代-8-(哌啶-1-基)-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-基。
47.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的8-(哌啶-1-基)-7H-嘌呤-2-基。
48.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的6-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基。
49.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的6-氧代-2-(哌啶-1-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基。
50.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的6-氧代-2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基。
51.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的2-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基。
52.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基。
53.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的2-(3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基。
54.如权利要求1、2、3、4、5、6、1、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的6-氧代-2-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基。
55.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的2-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基。
56.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的6-氧代-2-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基。
57.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的5-氧代-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基。
58.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的5-氧代-6-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基。
59.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的6-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基。
60.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的6-氧代-5-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
61.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的1-环己基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基。
62.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的5-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
63.如权利要求1、2、3、4、5、6、1、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的6-氧代-5-(3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
64.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的4-氧代-2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基。
65.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的5-(5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
66.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的5-(1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
67.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的5-(4,6-二氢螺[环戊并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
68.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的6-氧代-5-(螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
69.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B是任选取代的5-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
70.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物，其特征在于，环B是未取代的。
71.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50,51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物，其特征在于，环B具有-CH3取代基。
72.如权利要求1、2、3、4、5、6、1、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物，其特征在于，环B具有-CH2NH2取代基。
73.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物，其特征在于，环B具有-NH2取代基。
74.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物，其特征在于，环B具有-CH2CH2NH2取代基。
75.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物，其特征在于，环B具有1-氨基丙-2-基取代基。
76.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物，其特征在于，环B具有-CN取代基。
77.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物，其特征在于，环B具有-F取代基。
78.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物，其特征在于，环B具有-Cl取代基。
79.如权利要求1、2、3、4、5、6、1、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物，其特征在于，环B具有-CH2F取代基。
80.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物，其特征在于，环B具有-OH取代基。
81.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物，其特征在于，环B具有-OCH3取代基。
82.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物，其特征在于，环B在化学上允许的任意位置具有多个取代基，并具有如权利要求72、73、74、75、76、77、78、79、80或81所述的取代基的任意组合。
83.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物，其特征在于，环B为以下任意一项：5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(3,6-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(S)-5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、6-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(2-氨基螺[双环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-((1R,3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基、6-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基、7-氨基-2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基、2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-5-基、2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基、5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]噻唑-3-基、6-(1-(1-氨基丙-2-基)哌啶-4-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基、8-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-基、6-氨基-8-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-7H-嘌呤-2-基、4-氨基-2-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氰基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(3,6-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(S)-5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(2-氨基螺[双环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-((1R,3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基、6-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基、4-氨基-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、5-(4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(R)-5-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(S)-5-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、l-(3-氨基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、(R)-5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(4-氨基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(R)-5-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(R)-5-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基、2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基、(R)-5-(1-氨基-3,3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-((1R)-1-氨基-3-氟-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(S)-5-(5-氨基-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(S)-5-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(S)-5-(4-氨基-2-氯-4,6-二氢螺[环戊并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(R)-5-(3-氨基螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基，或(S)-5-(1-氨基-4-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
84.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77,78、79、80、81、82或83所述的化合物，其特征在于，X为S。
85.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50,51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77,78、79、80、81、82或83所述的化合物，其特征在于，X是键。
86.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50,51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77,78、79、80、81、82或83所述的化合物，其特征在于，X为O。
87.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50,51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77,78、79、80、81、82或83所述的化合物，其特征在于，X为NH。
88.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77,78、79、80、81、82或83所述的化合物，其特征在于，X为CH(CH3)。
89.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82或83所述的化合物，其特征在于，X为CH2。
90.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，RA是H。
91.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，RA是CH3。
92.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物任选地在化学上允许的任何位置被取代。
93.如前述权利要求中任一项的所述的化合物，其特征在于，所述化合物是R-对映异构体。
94.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物是S-对映异构体。
95.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物是氘代的。
96.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为任选被取代的下列化合物中的任何一种：3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯氧基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)氨基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯氧基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、3-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(3,6-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-(哌啶-4-基氨基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(萘-1-基硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(2-氨基螺[双环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、3-((1R,3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((5-氨基-2-氯苯基)硫基)-3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((5-氨基-2-氯吡啶-3-基)硫基)-3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((3-氨基-2-氯苯基)硫基)-3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2-氯-3-甲氧基苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6-((3-氟-1H-吲哚-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、4-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮、6-((1-乙酰基-3,3-二氟吲哚啉-4-基)硫基)-3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮、N-(3-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-4-羟基-1,5,5-三甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺、N-(3-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-3-甲酰胺、N-(3-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡嗪并[l,2-a]嘧啶-3-甲酰胺、N-(3-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-7-羟基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰胺、N-(3-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-7-羟基-5-氧代-1,5-二氢咪唑并[l,2-a]嘧啶-6-甲酰胺、N-(3-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-3-甲酰胺、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)氨基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)氨基)-5-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-5-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-4-甲基-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-酮、6-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-5-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(1-(2,3-二氯苯基)乙基)-5-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苄基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、7-氨基-2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮、2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮、(1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1H-吡唑并[4,3-d]噻唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺,6-(1-(1-氨基丙-2-基)哌啶-4-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(1-(1-氨基丙-2-基)哌啶-4-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-2-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲腈、6-氨基-2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(3,6-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(3,6-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮、6-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)氨基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-3-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、l-(3-氨基环己基)-4-(2,3-二氯苯基)吡啶-2(1H)-酮、(R)-3-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-氨基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-3-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2-氯-3-甲氧基苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氟苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-氟吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、4-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡啶-2(1H)-酮、3-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-3-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)-3-甲基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮、2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮、6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-((2,3-二氯苯基)氨基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-酮、6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-((2,3-二氯苯基)氨基)-4-甲基-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-酮、2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-((2,3-二氯苯基)氨基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮、2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-((2,3-二氯苯基)氨基)-3-甲基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮、(R)-3-(1-氨基-3,3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((1R)-1-氨基-3-氟-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2-氯-3-甲基苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-甲基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、N-(3-((5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-3-甲酰胺、4-((5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-3,3-二氟-1-甲基吲哚啉-2-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(5-氨基-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(4-氨基-2-氯-4,6-二氢螺[环戊并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-3-(3-氨基螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(1-氨基-4-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2-氯-3-氟苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺、3-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、3-(2-氨基螺[双环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、3-((1R,3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、或6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-酮。
97.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的任何取代基的分子量为约15g/mol至约200g/mol。
98.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
99.一种治疗哺乳动物(包括人类)患有与SHP2异常活性有关的疾病、病症或病状(包括癌症和自身免疫性疾病)的方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述任一权利要求的化合物。
100.一种药物，其包含一组合物，所述组合物含有治疗有效量的前述任一项权利要求中的化合物。
101.一种药盒，其包含如权利要求100所述的药物和指示该药物用于治疗与SHP2的异常活性有关的疾病、病症或病状的标签。
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