CN114502165A - Shp2抑制剂及其用途 - Google Patents

Shp2抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本文公开了作为蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂的式1化合物。还公开了包含式1化合物的药物组合物、这些化合物的合成方法、使用这些化合物或含有这些化合物的组合物治疗与SHP2的异常活性相关的疾病例如癌症的方法。

Description

SHP2抑制剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年9月23日提交的美国临时专利申请号62/904,377和2019年9月23日提交的美国临时专利申请号62/904,493的权益；所有这些都通过引用整体并入本文。
发明领域
本公开涉及蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2(Src家族同源-2磷酸酶)的抑制剂以及它们在治疗SHP2介导的障碍中的用途。更具体地，本公开涉及抑制SHP2的化合物和包含这些化合物的组合物、治疗与SHP2的异常活性相关的疾病的方法以及合成这些化合物的方法。
背景技术
酪氨酰磷酸化调节人类细胞从细胞分化到生长和凋亡等过程。酪氨酰磷酸化受蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)调节。PTK和PTP活性调控的失衡导致各种疾病。
SHP2是由蛋白酪氨酸磷酸酶非受体11型(PTPN11)基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)。它包含两个N-端Src同源2结构域(N-SH2和C-SH2)、一个催化结构域和一个C-端尾。该蛋白质以一种无活性的、自动抑制的基础构象存在，该构象阻断了活性位点。这种自身抑制状态由涉及来自N-SH2和催化结构域的残基的结合网络稳定。例如，由细胞因子或生长因子的刺激导致SHP2的酶促活化，并使活性位点可用于PTPN11底物的去磷酸化。
SHP2在大多数组织中广泛表达，并有助于各种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移。它参与通过Ras-丝裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT、EGFR或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径的信号传导。
PTPN11基因和随后在SHP2中的突变导致SHP2催化活性的过度活化，并已在几种人类疾病中发现，例如Noonan综合征、豹皮综合征、幼年型粒单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、急性髓细胞白血病和乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、肝细胞癌和结肠癌。这些突变破坏了N-SH2结构域和催化位点之间的自动抑制，从而允许底物组成性地接近酶的催化位点。
此外，越来越多的证据表明PTPN11/SHP2可能与肿瘤发生过程中的免疫逃避有关，因此SHP2抑制剂可以刺激癌症患者的免疫反应。
此外，SHP2在JAK/STAT3通路中发挥重要作用，其磷酸酶活性与全身性自身免疫具有明显的相关性，因此SHP2抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病，例如狼疮和类风湿性关节炎。
因此，SHP2代表了开发用于治疗与SHP2异常活性相关的各种疾病的新疗法的极具吸引力的靶标。本发明的化合物能够抑制SHP2的活性，具有作为治疗上述各种疾病的新型小分子疗法的巨大潜力。
发明内容
本公开涉及由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003560873710000021
其中X为S、O、NRA、CHRA、SO、SO2、CO或键；环A为任选取代的芳基、杂芳基或双环系统；环B为包含单环、二环系统、三环系统或四环系统的任选取代的杂环系统(包括非芳香环系统和杂芳基)，其中该杂环系统包含至少2个环氮原子；并且RA为H或C1-12烃基。
一些实施方案包括式1表示的化合物或其药学上可接受的盐；其中X为S；环A为具有6-10个环碳原子的任选取代的芳基；任选取代的5-元单环杂芳基，其包含0-4个环氮原子、0-1个环氧原子、0-1个环硫原子以及至少一个N、O或S环原子；包含1-3个环氮原子的任选取代的6-元单环杂芳基；或任选取代的双环系统，其具有5-10个环碳原子、0-4个环氮原子、0-1个环氧原子或0-1个环硫原子，其中该双环系统为不饱和的或部分饱和的；环B为：
Figure BDA0003560873710000022
其中RA和RB独立地为H或C1-12烃基，或者–N(RA)(RB)为任选取代的杂环系统，其中该杂环系统为：具有2-8个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的单环；具有5-12个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的双环系统；或具有8-16个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的三环系统；其中该双环系统或该三环系统为螺环、稠环或桥环系统，其中该杂环系统为饱和的或部分饱和的；并且其中取代的环A和取代的环B独立地具有一个或多个取代基；其中环A或环B中的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、-NRARB、-ORA、-S-RA、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、-C(O)-RA、RA-C(O)O-烷基羧酸酯、-SH、氰基、卤素、-C(＝S)-RA、-OC(O)-NRARB、RA-OC(O)-N(RA)-、-OC(＝S)-NRARB、RA-OC(＝S)-N(RA)-、-C(O)NRARB、RA-C(O)N(RA)-、(RARB)N-S(O)2-、-N(RA)-S(O)2-RA、硝基、RA-S(＝O)-、-S(O)2-RA、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、氨基、-N(RA)C(O)-杂芳基、-N(RA)C(O)-杂环基、-C(O)N(RA)-杂芳基、-C(O)N(RA)-杂环基，或其组合。
本公开内容还涉及治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的由下式所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003560873710000031
其中X为S；环A为具有6-10个环碳原子的任选取代的芳基；任选取代的5-元单环杂芳基，其包含0-4个环氮原子、0-1个环氧原子、0-1个环硫原子以及至少一个N、O或S环原子；包含1-3个环氮原子的任选取代的6-元单环杂芳基；或任选取代的双环系统，其具有5-10个环碳原子、0-4个环氮原子、0-1个环氧原子或0-1个环硫原子，其中该双环系统为不饱和的或部分饱和的；环B为：
Figure BDA0003560873710000032
其中RA和RB独立地为H或C1-12烃基，或者–N(RA)(RB)为任选取代的杂环系统，其中该杂环系统为：具有2-8个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的单环；具有5-12个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的双环系统；或具有8-16个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的三环系统；其中该双环系统或该三环系统为螺环、稠环或桥环系统，其中该杂环系统为饱和的或部分饱和的；并且其中取代的环A和取代的环B独立地具有一个或多个取代基；其中环A或环B中的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、-NRARB、-ORA、-S-RA、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、-C(O)-RA、RA-C(O)O-烷基羧酸酯、-SH、氰基、卤素、-C(＝S)-RA、-OC(O)-NRARB、RA-OC(O)-N(RA)-、-OC(＝S)-NRARB、RA-OC(＝S)-N(RA)-、-C(O)NRARB、RA-C(O)N(RA)-、(RARB)N-S(O)2-、-N(RA)-S(O)2-RA、硝基、RA-S(＝O)-、-S(O)2-RA、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、氨基、-N(RA)C(O)-杂芳基、-N(RA)C(O)-杂环基、-C(O)N(RA)-杂芳基、-C(O)N(RA)-杂环基，或其组合；并且其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌或盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。
本公开内容还涉及治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的由下式所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003560873710000041
其中X为S；环A为任选取代的苯基、任选取代的萘-1-基、任选取代的吡啶-3-基、任选取代的吡啶-4-基、任选取代的2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、任选取代的1H-吲哚-4-基、任选取代的2-氧代吲哚啉-4-基、任选取代的吲哚啉-4-基、任选取代的3-(2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(4-氧代-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(5-氧代-1,5-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基、或任选取代的3-(4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基；环B为任选取代的6-氧代-5-(哌啶-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(螺[二环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的3-(1-氨基-5-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(4-氨基-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基-4-d)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(1-氨基-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、或任选取代的5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基-4-d)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基；其中取代的环A和取代的环B独立地具有一个或多个取代基；其中环A或环B中的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、-NRARB、-ORA、-S-RA、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、-C(O)-RA、RA-C(O)O-烷基羧酸酯、-SH、氰基、卤素、-C(＝S)-RA、-OC(O)-NRARB、RA-OC(O)-N(RA)-、-OC(＝S)-NRARB、RA-OC(＝S)-N(RA)-、-C(O)NRARB、RA-C(O)N(RA)-、(RARB)N-S(O)2-、-N(RA)-S(O)2-RA、硝基、RA-S(＝O)-、-S(O)2-RA、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、氨基、-N(RA)C(O)-杂芳基、-N(RA)C(O)-杂环基、-C(O)N(RA)-杂芳基、-C(O)N(RA)-杂环基，或其组合；并且其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌或盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。
一些实施方案包括治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症(例如但不限于癌症和自身免疫性疾病)的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的本文所述化合物或下表I中所示的任何任选取代的化合物或其药学上可接受的盐(本文统称为“主题化合物”)。
一些实施方案包括本文所述的化合物(例如式1化合物)、本文所述的主题化合物在制备用于治疗哺乳动物中的癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、自身炎性病症和其他SHP2介导的疾病的药物中的用途。
一些实施方案包括由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的药物中的用途，其中将治疗有效量的该化合物或药学上可接受的盐给药于有此需要的患者，
Figure BDA0003560873710000061
其中X为S；环A为具有6-10个环碳原子的任选取代的芳基；任选取代的5-元单环杂芳基，其包含0-4个环氮原子、0-1个环氧原子、0-1个环硫原子以及至少一个N、O或S环原子；包含1-3个环氮原子的任选取代的6-元单环杂芳基；或任选取代的双环系统，其具有5-10个环碳原子、0-4个环氮原子、0-1个环氧原子或0-1个环硫原子，其中该双环系统为不饱和的或部分饱和的；环B为：
Figure BDA0003560873710000062
其中RA和RB独立地为H或C1-12烃基，或者–N(RA)(RB)为任选取代的杂环系统，其中该杂环系统为：具有2-8个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的单环；具有5-12个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的双环系统；或具有8-16个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的三环系统；其中该双环系统为螺环、稠环或桥环系统，其中该杂环系统为饱和的或部分饱和的；其中取代的环A和取代的环B独立地具有一个或多个取代基；其中环A或环B中的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、-NRARB、-ORA、-S-RA、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、-C(O)-RA、RA-C(O)O-烷基羧酸酯、-SH、氰基、卤素、-C(＝S)-RA、-OC(O)-NRARB、RA-OC(O)-N(RA)-、-OC(＝S)-NRARB、RA-OC(＝S)-N(RA)-、-C(O)NRARB、RA-C(O)N(RA)-、(RA)(RB)N-S(O)2-、-N(RA)-S(O)2-RA、硝基、RA-S(＝O)-、-S(O)2-RA、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、氨基、-N(RA)C(O)-杂芳基、-N(RA)C(O)-杂环基、-C(O)N(RA)-杂芳基、-C(O)N(RA)-杂环基，或其组合，并且其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌、盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。
一些实施方案包括包括由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的药物中的用途，
Figure BDA0003560873710000071
其中将治疗有效量的该化合物或药学上可接受的盐给药于有此需要的患者，其中X为S；其中环A为任选取代的苯基、任选取代的萘-1-基、任选取代的吡啶-3-基、任选取代的吡啶-4-基、任选取代的2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、任选取代的1H-吲哚-4-基、任选取代的2-氧代吲哚啉-4-基、任选取代的吲哚啉-4-基、任选取代的3-(2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(4-氧代-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(5-氧代-1,5-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基、或任选取代的3-(4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基；其中环B为任选取代的6-氧代-5-(哌啶-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(螺[二环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的3-(1-氨基-5-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(4-氨基-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基-4-d)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(1-氨基-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、或任选取代的5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基-4-d)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基；并且其中取代的环A和取代的环B独立地具有一个或多个取代基；其中环A或环B中的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、-NRARB、-ORA、-S-RA、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、-C(O)-RA、RA-C(O)O-烷基羧酸酯、-SH、氰基、卤素、-C(＝S)-RA、-OC(O)-NRARB、RA-OC(O)-N(RA)-、-OC(＝S)-NRARB、RA-OC(＝S)-N(RA)-、-C(O)NRARB、RA-C(O)N(RA)-、(RARB)N-S(O)2-、-N(RA)-S(O)2-RA、硝基、RA-S(＝O)-、-S(O)2-RA、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、氨基、-N(RA)C(O)-杂芳基、-N(RA)C(O)-杂环基、-C(O)N(RA)-杂芳基、-C(O)N(RA)-杂环基，或其组合；其中每个取代基具有0-20个碳原子和0-10个杂原子，并且其中每个杂原子独立地为N、O、S、F、Cl或Br，条件是该取代基包含至少一个C、N、O、S、F、Cl或Br；并且其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌或盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。
一些实施方案包括药物组合物，其包含治疗有效量的本文所述的主题化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、稀释剂或载体。
一些实施方案包括制备药物组合物的方法，其包括将本文所述的主题化合物与至少一种药学上可接受的载体组合。
一些实施方案包括含有组合物的药物，所述组合物包含治疗有效量的主题化合物。
一些实施方案包括试剂盒，其包含上述药物和表明该药物用于治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的标签。
一些实施方案包括在各种肿瘤类型(例如肺癌、食道癌、胰腺癌、盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤)中具有优异的抗增殖活性的本文所述的主题化合物。
一些实施方案包括本文所述的主题化合物，其非常有效且具有选择性，酶促IC50小于10nM；并且在各种体内动物模型中具有优异的抗肿瘤活性。在各种体内动物模型(例如但不限于KYSE-520异种移植模型、肺癌H-358异种移植模型、胰腺癌Mia-Pa-Ca-2异种移植模型和具有KRAS突变的非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植模型等)中，以每天1mg/kg至每天100mg/kg的剂量给药本文所述的主题化合物可以实现肿瘤消退或至少约70％的肿瘤生长抑制。
一些实施方案包括治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症(例如但不限于癌症和自身免疫性疾病，例如但不限于肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌和盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤)的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的本文所述的主题化合物。该患者可以是哺乳动物，例如动物或人。
本文所述的SHP2抑制剂可单独或与其他治疗剂组合提供有利的治疗益处，用于治疗与SHP2的异常活性相关的各种疾病、障碍或病症，包括癌症和自身免疫性疾病例如但不限于肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌和盲肠癌。在一些实施方案中，在哺乳动物中，本文所述的两种SHP2抑制剂(例如式1化合物)的组合在治疗癌症和自身免疫性疾病方面提供了比单独的任一种SHP2抑制剂更高的功效。在一些实施方案中，在哺乳动物中，本文所述的SHP2抑制剂(例如式1化合物)与其他药剂(例如CDK4/6抑制剂或MEK抑制剂)的组合在治疗癌症和自身免疫性疾病方面可提供比单独的单一药剂更高的功效。
附图说明
图1描绘了在食道KYSE-520异种移植模型中使用化合物14(SYB-020070)、RMC-4550的参考化合物(SYB-020078)和媒介物对照开始治疗后小鼠中的肿瘤体积随时间的变化。
图2描绘了在肺癌H-358异种移植研究中使用化合物14(SYB-020070)、化合物77(SYB-020083)、RMC-4550的参考化合物(SYB-020078)和媒介物对照开始治疗后小鼠中的肿瘤体积随时间的变化。
图3描绘了在胰腺癌Mia-Pa-Ca-2异种移植研究中使用化合物14(SYB-020070)、化合物77(SYB-020083)单独或与MEK抑制剂SYB-020099或CDK4/6抑制剂SYB-020097组合、以及RMC-4550的参考化合物(SYB-020078)和媒介物对照开始治疗后小鼠中的肿瘤体积随时间的变化。
图4描绘了在具有KRAS突变的非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植研究中使用化合物14(SYB-020070)单独或与CDK4/6抑制剂SYB-020097组合、以及媒介物对照开始治疗后小鼠中的肿瘤体积随时间的变化。
发明详述
除非另有说明，本文通过结构、名称或任何其他方式提及的化合物包括药学上可接受的盐，例如钠盐、钾盐和铵盐，或HCl、H2SO4、HCO2H和CF3CO2H盐；前药，例如酯前药；替代的固体形式，例如多晶型物、溶剂化物、水合物等；互变异构体；或在如本文所述使用化合物的条件下可快速转化为本文所述化合物的任何其他化学物质。
如果未指明立体化学，则名称或结构描述包括任何立体异构体或立体异构体的任何混合物。
除非另有说明，当诸如芳基的化合物或化学结构特征被称为“任选取代的”时，它包括没有取代基的(即未取代的)特征，或“取代的”特征，其意味着该特征具有一个或多个取代基。术语“取代基”是广义的，并且包括占据通常由连接至母体化合物或结构特征的一个或多个氢原子占据的位置的基团。在一些实施方案中，取代基可以是本领域已知的普通有机基团，其可以具有15g/mol至50g/mol、15g/mol至100g/mol、15g/mol至150g/mol、15g/mol至200g/mol、15g/mol至300g/mol、或15g/mol至500g/mol的分子量(例如取代基的原子的原子质量之和)。在一些实施方案中，取代基可以是本领域已知的普通有机基团，其可以具有15g/mol至200g/mol的分子量。在一些实施方案中，取代基包含或由以下组成：0-30、0-20、0-10或0-5个碳原子；和0-30、0-20、0-10或0-5个杂原子，其中每个杂原子可以独立地为：N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I；条件是该取代基包括一个C、N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I原子。取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷基羧酸酯、硫醇、烷硫基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、硫基(sulfenyl)、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基、氨基、膦酸等。
为方便起见，术语“分子量”用于表示分子的基团或部分，以表示该分子基团或部分中原子的原子质量的总和，即使它可能不是完整的分子。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括诊断、治愈、缓解、治疗或预防人或其他动物的疾病，或以其他方式影响人或其他动物身体的结构或任何功能的任何活动。
式1化合物中任何位置的氢原子都可以被氘取代。在一些实施方案中，式1化合物含有一个氘原子或多个氘原子。
一些实施方案包括式1表示的化合物或其药学上可接受的盐；其中X为S；环A为具有6-10个环碳原子的任选取代的芳基；任选取代的5-元单环杂芳基，其包含0-4个环氮原子、0-1个环氧原子、0-1个环硫原子以及至少一个N、O或S环原子；包含1-3个环氮原子的任选取代的6-元单环杂芳基；或任选取代的双环系统，其具有5-10个环碳原子、0-4个环氮原子、0-1个环氧原子或0-1个环硫原子，其中该双环系统为不饱和的或部分饱和的。
当环A被取代时，该取代的环A具有一个或多个取代基。环A的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、-NRARB、-ORA、-S-RA、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、-C(O)-RA、RA-C(O)O-烷基羧酸酯、-SH、氰基、卤素、-C(＝S)-RA、-OC(O)-NRARB、RA-OC(O)-N(RA)-、-OC(＝S)-NRARB、RA-OC(＝S)-N(RA)-、-C(O)NRARB、RA-C(O)N(RA)-、(RA)(RB)N-S(O)2-、-N(RA)-S(O)2-RA、硝基、RA-S(＝O)-、-S(O)2-RA、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、氨基、-N(RA)C(O)-杂芳基、-N(RA)C(O)-杂环基、-C(O)N(RA)-杂芳基、-C(O)N(RA)-杂环基，或其组合。
关于式1，在一些实施方案中，环A为：任选取代的苯基、任选取代的萘-1-基、任选取代的吡啶-3-基、任选取代的吡啶-4-基、任选取代的2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、任选取代的1H-吲哚-4-基、任选取代的2-氧代吲哚啉-4-基、任选取代的吲哚啉-4-基、任选取代的3-(2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(4-氧代-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(5-氧代-1,5-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基、或任选取代的3-(4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基。例如，环A可为2,3-二氯苯基、2,3-二氯吡啶-4-基或2-氨基-3-氯吡啶-4-基。
Figure BDA0003560873710000121
Figure BDA0003560873710000131
在一些实施方案中，环A为6-元芳环。
在一些实施方案中，环A为6-元苯环或杂芳环。
在一些实施方案中，环A为6-元苯环。
在一些实施方案中，环A为6-元杂芳环。
在一些实施方案中，环A为含有一个环N原子的6-元杂芳环。
在一些实施方案中，环A为6-元苯环或含有一个环N原子的6-元杂芳环。
在一些实施方案中，环A为取代的吡啶。
在一些实施方案中，环A为取代的苯基。
在一些实施方案中，环A具有1或2个取代基。
在一些实施方案中，环A具有2个取代基。
在一些实施方案中，环A为未取代的。
在一些实施方案中，环A具有一个Cl取代基。
在一些实施方案中，环A具有两个Cl取代基。
在一些实施方案中，环A在2-位和3-位具有两个Cl取代基；例如，环A为2,3-二氯苯基。
在一些实施方案中，环A具有一个CF3取代基。
在一些实施方案中，环A在2-位具有一个CF3取代基。
在一些实施方案中，环A具有一个NH2取代基。
在一些实施方案中，环A具有一个NH2取代基和一个Cl取代基。
在一些实施方案中，环A具有一个NH2取代基和一个Cl取代基，Cl在2-位并且NH2在5-位。
在一些实施方案中，环A具有一个NH2取代基和一个Cl取代基，Cl在2-位并且NH2在3-位。
在一些实施方案中，环A具有一个NH2取代基和一个Cl取代基，Cl在3-位并且NH2在2-位。
在一些实施方案中，环A具有一个-OCH3取代基。
在一些实施方案中，环A具有一个-OCH3取代基和一个Cl取代基。
在一些实施方案中，环A具有一个-OCH3取代基和一个Cl取代基，Cl在2-位并且-OCH3在3-位。
在一些实施方案中，环A具有一个F取代基。
在一些实施方案中，环A具有两个F取代基。
在一些实施方案中，环A在同一位置具有两个F取代基。
在一些实施方案中，环A在2-位和3-位具有两个F取代基。
在一些实施方案中，环A具有一个F取代基和一个Cl取代基。
在一些实施方案中，环A具有一个F取代基和一个Cl取代基，Cl在2-位并且F在3-位。
在一些实施方案中，环A具有一个乙酰基取代基。
在一些实施方案中，环A具有一个CH3取代基。
在一些实施方案中，环A在同一位置具有两个CH3取代基。
在一些实施方案中，环A具有一个CH3取代基和一个Cl取代基。
在一些实施方案中，环A具有一个CH3取代基和一个Cl取代基，Cl在2-位并且CH3在4-位。
在一些实施方案中，环A具有一个CH3取代基和一个Cl取代基，Cl在2-位并且CH3在3-位。
在一些实施方案中，环A具有一个CH3取代基和两个F取代基。
在一些实施方案中，环A具有一个CH3取代基和两个F取代基，两个F在同一位置。
在一些实施方案中，环A具有一个OH取代基。
在一些实施方案中，环A具有一个OH取代基和一个Cl取代基。
在一些实施方案中，环A具有多个具有上述取代基的任意组合的取代基。
一些实施方案包括式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为以下任一个：
Figure BDA0003560873710000151
一些实施方案包括式1表示的化合物或其药学上可接受的盐；其中X为S；并且环B为：
Figure BDA0003560873710000161
其中RA和RB独立地为H或C1-12烃基，或者–N(RA)(RB)为任选取代的杂环系统，其中该杂环系统为具有2-8个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的单环；具有5-12个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的双环系统；或具有8-16个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的三环系统；其中该双环系统为螺环、稠环或桥环系统，其中该杂环系统为饱和的或部分饱和的。
当环B被取代时，该取代的环B具有一个或多个取代基。环B的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、-NRARB、-ORA、-S-RA、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、-C(O)-RA、RA-C(O)O-烷基羧酸酯、-SH、氰基、卤素、-C(＝S)-RA、-OC(O)-NRARB、RA-OC(O)-N(RA)-、-OC(＝S)-NRARB、RA-OC(＝S)-N(RA)-、-C(O)NRARB、RA-C(O)N(RA)-、(RARB)N-S(O)2-、-N(RA)-S(O)2-RA、硝基、RA-S(＝O)-、-S(O)2-RA、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、氨基、-N(RA)C(O)-杂芳基、-N(RA)C(O)-杂环基、-C(O)N(RA)-杂芳基、-C(O)N(RA)-杂环基，或其组合。
关于式1，在一些实施方案中，环B为：任选取代的6-氧代-5-(哌啶-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-基,6-氧代-5-(螺[二环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的4-氧代-6-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基、4-氧代-6-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基、任选取代的4-氧代-2-(哌啶-1-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基、任选取代的4-氧代-2-(哌啶-1-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-5-基、任选取代的7-氧代-2-(哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基、任选取代的5-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]噻唑-3-基、任选取代的7-氧代-6-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基、任选取代的6-氧代-8-(哌啶-1-基)-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-基、任选取代的8-(哌啶-1-基)-7H-嘌呤-2-基、任选取代的6-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的6-氧代-2-(哌啶-1-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的6-氧代-2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的2-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的2-(3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的6-氧代-2-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的2-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的6-氧代-2-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基、任选取代的5-氧代-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基、任选取代的5-氧代-6-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基、任选取代的6-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基、任选取代的6-氧代-5-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的1-环己基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、任选取代的5-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的4-氧代-2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基、任选取代的5-(5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、或任选取代的6-氧代-5-(螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。一些合适的环B基团的核心结构列于下表1A中。
表1A.
Figure BDA0003560873710000171
Figure BDA0003560873710000181
Figure BDA0003560873710000191
Figure BDA0003560873710000201
Figure BDA0003560873710000211
在一些实施方案中，环B为双环或三环系统。
在一些实施方案中，环B为双环系统。
在一些实施方案中，环B为氘代双环系统。
在一些实施方案中，环B为三环系统。
在一些实施方案中，环B为双环或三环系统，其具有–NH2取代基。
在一些实施方案中，环B为螺双环系统。
在一些实施方案中，环B为螺双环系统。
在一些实施方案中，环B为包含螺双环系统的三环系统。
在一些实施方案中，环B为未取代的。
在一些实施方案中，环B具有一个-CH3取代基。
在一些实施方案中，环B具有一个-CH2NH2取代基。
在一些实施方案中，环B具有一个-NH2取代基。
在一些实施方案中，环B具有一个-CH2CH2NH2取代基。
在一些实施方案中，环B具有一个1-氨基丙-2-基取代基。
在一些实施方案中，环B具有一个-CN取代基。
在一些实施方案中，环B具有一个-F取代基。
在一些实施方案中，环B具有一个-Cl取代基。
在一些实施方案中，环B具有一个–CH2F取代基。
在一些实施方案中，环B具有一个-OH取代基。
在一些实施方案中，环B具有一个–OCH3取代基。
在一些实施方案中，环B具有多个具有上述取代基的任意组合的取代基。
一些实施方案包括式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为以下中的任一个：
Figure BDA0003560873710000221
Figure BDA0003560873710000231
Figure BDA0003560873710000241
关于式1，在一些实施方案中，X为S、O、NRA、CHRA、SO、SO2、CO或键。在一些实施方案中，X为S。在一些实施方案中，X为键。在一些实施方案中，X为O。在一些实施方案中，X为NH。在一些实施方案中，X为–CH(CH3)。在一些实施方案中，X为CH2。
关于式1，在一些实施方案中，RA为H或C1-6烃基。在一些实施方案中，RA为H。在一些实施方案中，RA为CH3。
在下面的附录A中，描述了环A的各种可能性。环A可以是任何这些描述的可能性中的任何核心结构，其中这些核心结构任选地被取代。
附录A：
苯基,
2,3-二氯苯基,
萘-1-基,
2-(三氟甲基)苯基,
2-(三氟甲基)吡啶-3-基,
5-氨基-2-氯苯基,
5-氨基-2-氯吡啶-3-基,
3-氨基-2-氯苯基,
2-氨基-3-氯吡啶-4-基,
2-氯-3-甲氧基苯基,
3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基,
3-氟-1H-吲哚-4-基,
3,3-二氟-2-氧代吲哚啉-4-基,
1-乙酰基-3,3-二氟吲哚啉-4-基,
2-氯-3-(4-羟基-1,5,5-三甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯基,
2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基,
2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基,
2-氯-3-(7-羟基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基,
2-氯-3-(7-羟基-5-氧代-1,5-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基,
2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基,
2,3-二氯吡啶-4-基,
2,3-二氟苯基,
3-氯-2-氟吡啶-4-基,
2,3-二氟吡啶-4-基,
2-氯-3-甲基苯基,
3-氯-2-甲基吡啶-4-基,
3,3-二氟-1-甲基-2-氧代吲哚啉-4-基,
3-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基,
2-氯-3-氟苯基,
3-氨基-2-氟苯基,
3-氯吡啶-4-基,
3-氯-2-(二甲基氨基)吡啶-4-基,
Figure BDA0003560873710000261
在下面的附录B中，描述了环B的各种可能性。环B可以是任何这些描述的可能性中的任何核心结构，其中这些核心结构任选地被取代。
附录B：
5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
(S)-5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
6-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-(2-氨基螺[二环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-((1R,3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
(6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基,
6-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基,
7-氨基-2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基,
2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-5-基,
2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基,
5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]噻唑-3-基,
6-(1-(1-氨基丙-2-基)哌啶-4-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基,
8-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-基,
6-氨基-8-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-7H-嘌呤-2-基,
4-氨基-2-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基,
2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氰基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基,
4-氨基-2-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基,
4-氨基-2-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基,
4-氨基-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基,
4-氨基-2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基,
4-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基,
4-氨基-2-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基,
4-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基,
4-氨基-2-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基,
5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
(S)-5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-(2-氨基螺[二环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-((1R,3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基,
6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基,
6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基,
6-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基,
6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基,
6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基,
4-氨基-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基,
4-氨基-2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基,
4-氨基-2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基,
4-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基,
4-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基,
5-(4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
(R)-5-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
(S)-5-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
1-(3-氨基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基,
(R)-5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-(4-氨基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
(R)-5-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
(R)-5-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基,
2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基,
(R)-5-(1-氨基-3,3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-((1R)-1-氨基-3-氟-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
(S)-5-(5-氨基-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
(S)-5-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
(S)-5-(4-氨基-2-氯-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
(R)-5-(3-氨基螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
(S)-5-(1-氨基-4-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
(S)-(5-(1-氨基-5-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)银,
5-(4-氨基-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
(S)-5-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基-4-d)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-((1R,3R)-1-氨基-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
5-((1R,3S)-1-氨基-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基,
Figure BDA0003560873710000301
Figure BDA0003560873710000311
Figure BDA0003560873710000321
关于式1，在一些实施方案中，X为S；环A为任选取代的6-元芳基或杂芳基，例如任选取代的苯基或任选取代的吡啶；环B为：
Figure BDA0003560873710000322
其中–N(RA)(RB)为任选取代的杂环系统。在一些实施方案中，该杂环系统为任选取代的双环或三环系统。在一些实施方案中，该双环系统为任选取代的螺双环。在一些实施方案中，该三环系统含有任选取代的螺双环。在一些实施方案中，该双环系统或该三环系统具有氨基取代基。在一些实施方案中，环A为：
Figure BDA0003560873710000323
Figure BDA0003560873710000324
并且环B为：
Figure BDA0003560873710000331
一些实施方案包括表1中的化合物之一，其中下表1中的任何化合物可以任选被取代。
表1
Figure BDA0003560873710000341
Figure BDA0003560873710000351
Figure BDA0003560873710000361
Figure BDA0003560873710000371
Figure BDA0003560873710000381
Figure BDA0003560873710000391
Figure BDA0003560873710000401
Figure BDA0003560873710000411
Figure BDA0003560873710000421
Figure BDA0003560873710000431
Figure BDA0003560873710000441
Figure BDA0003560873710000451
Figure BDA0003560873710000461
Figure BDA0003560873710000471
Figure BDA0003560873710000481
Figure BDA0003560873710000491
Figure BDA0003560873710000501
一些实施方案包括表1B中的化合物之一，其中下表1B中的任何化合物可以任选被取代。
表1B.
Figure BDA0003560873710000502
Figure BDA0003560873710000511
Figure BDA0003560873710000521
Figure BDA0003560873710000531
Figure BDA0003560873710000541
用于包含约10-1000mg化合物83的剂型的有用组合物的一个实例(并非试图限制本公开的范围)显示在下表1C中：
表1C.化合物83的剂型的实例
Figure BDA0003560873710000542
在一些实施方案中，剂型可以包含约10-2000mg的本文所述的主题化合物。在一些实施方案中，剂型可以包含约10-20mg、约20-30mg、约30-40mg、约40-50mg、约50-60mg、约60-70mg、约70-80mg、约80-90mg、约90-100mg、约100-150mg、约150-200mg、约200-250mg、约250-300mg、约300-350mg、约350-400mg、约400-450mg、约450-500mg、约500-600mg、约600-700mg、约700-800mg、约800-900mg、约900-1000mg、约1000-1500mg、约1500-2000mg、约10-50mg、约50-100mg、约100-200mg、约200-300mg、约300-400mg、约400-500mg、约10-2000mg、约10-1000mg、约10-500mg或任何上述值限定的范围内的任何量的主题化合物例如式1化合物。本文所述的术语“约10-500mg”是指约10mg至约500mg，以此类推。
在一些实施方案中，本文所述的主题化合物的日剂量可在约1-100mg/kg的范围内。在一些实施方案中，日剂量可为约1-5mg/kg、约5-10mg/kg、约10-15mg/kg、约15-20mg/kg、约20-25mg/kg、约25-30mg/kg、约30-35mg/kg、约35-40mg/kg、约40-45mg/kg、约45-50mg/kg、约50-55mg/kg、约55-60mg/kg、约60-65mg/kg、约65-70mg/kg、约70-75mg/kg、约75-80mg/kg、约80-85mg/kg、约85-90mg/kg、约60-95mg/kg、约95-100mg/kg、约1-60mg/kg、约1-50mg/kg、约1-40mg/kg、约1-30mg/kg、约1-10mg/kg、约10-20mg/kg、约20-30mg/kg、约30-40mg/kg、约40-50mg/kg、约50-60mg/kg、约60-70mg/kg、约70-80mg/kg、约80-90mg/kg、约90-100mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg或任何上述值限定的范围内的任何量的主题化合物例如式1化合物。本文所述的术语“约1-60mg/kg”是指约1mg/kg至约60mg/kg，以此类推。
在一些实施方案中，与剂型的总重量相比，该剂型可以包含约10-95重量％的本文所述的主题化合物。在一些实施方案中，该剂型可包含按所述剂型总重量计约10-15％、约15-20％、约20-25％、约25-30％、约30-35％、约35-40％、约40-45％、约45-50％、约50-55％、约55-60％、约60-65％、约65-70％、约70-75％、约75-80％、约80-85％、约85-90％、约90-95％、约10-20％、约20-30％、约30-40％、约40-50％、约50-60％、约60-70％、约70-80％、约80-90％、约10-30％、约30-50％、约50-70％、约70-90％或约30-70％、约30％、约40％、约50％、约55％、约60％、约70重量％的主题化合物，例如式1的化合物。本文所述的术语“约30-70％”是指约30％至约70％，以此类推。所述剂型可以包含按所述剂型总重量计约10-15重量％的主题化合物，例如式1的化合物。
包含式1化合物的药物组合物可以适于口服或肠胃外给药，例如静脉内、肌肉内、局部、腹膜内、鼻腔、口腔、舌下或皮下给药，或以例如气雾剂或空气悬浮细粉的形式通过呼吸道给药。式1化合物的剂量可以根据给药途径、体重、年龄、所治疗疾病的类型和状况而变化。本文提供的药物组合物可任选地包含两种或更多种式1化合物而没有额外的治疗剂，或可包含额外的治疗剂(即，不同于本文提供的化合物的治疗剂)。例如，该主题化合物可以与至少一种其他治疗剂同时、顺序或分开给药。其他治疗剂可以是小分子、抗体-药物偶联物或生物制剂。适合与主题化合物组合的治疗剂包括但不限于本领域已知的抗生素、止吐剂、抗抑郁剂和抗真菌剂、抗炎剂、抗病毒剂和抗癌剂。在一些实施方案中，其他治疗剂是化疗剂，例如，有丝分裂抑制剂，例如紫杉烷、长春花生物碱、紫杉醇；或酪氨酸激酶抑制剂，例如厄洛替尼；ALK抑制剂例如克唑替尼；BRAF抑制剂例如维罗非尼(Vemurafanib)；MEK抑制剂例如曲美替尼；或其他抗癌剂，即顺铂、氟他胺、吉西他滨、CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。这种组合可以在治疗中提供显著优势包括协同活性。该药物组合物可用于治疗患者的癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、自身炎性病症和其他SHP2介导的障碍。本文中的术语“患者”是指哺乳动物(例如人或动物)。在一些实施方案中，该患者患有癌症。
本文所述的药物组合物可以通过将式1化合物与至少一种药学上可接受的惰性成分(例如载体、赋形剂、填充剂、润滑剂、调味剂、缓冲剂等)组合来制备，所述惰性成分基于所选的给药途径和例如在Remington's Pharmaceutical Sciences,2005中描述的标准药物实践进行选择，其公开内容在此通过引用整体并入本文。活性成分和载体的相对比例可以通过例如化合物的溶解度和化学性质、选择的给药途径和标准药学实践来确定。
一些实施方案包括治疗SHP2介导的疾病或障碍的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式1化合物或本文所述的任何化合物或其药学上可接受的盐(“主题化合物”)或包含主题化合物的药物组合物。本文中的术语“治疗有效量”是指主题化合物或含有主题化合物的药物组合物的量，该量足以有效抑制SHP2并因此在治疗患者的癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、自身炎性病症和其他SHP2介导的疾病中提供益处，例如延迟或最小化与癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病和自身炎性病症相关的症状，或改善疾病或感染或其原因，或防止障碍的进一步发展，或减轻在其他情况下预计会在没有治疗的情况下发展的症状的严重性。
本文所述的许多主题化合物在各种肿瘤类型(例如肺癌、食道癌、胰腺癌、盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤)中具有优异的抗增殖活性。
本文所述的许多主题化合物非常有效且具有选择性，酶促IC50小于10nM。本文所述的化合物可以在各种体内动物模型中显示出优异的抗肿瘤活性。在一些实施方案中，以每天1mg/kg至每天100mg/kg范围内的剂量给药本文所述的主题化合物可以在各种体内动物模型中实现肿瘤消退或至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、约10-20％、约20-30％、约30-40％、约40-50％、约50-60％、约60-70％、约70-80％、约80-90％、约90-100％、约10-30％、约30-50％、约50-70％、约70-90％、约90-100％、约50-55％、约55-60％、约60-65％、约65-70％、约70-75％、约75-80％、约80-85％、约85-90％、约90-95％、约95-100％、约60-80％或约65-75％的肿瘤生长抑制。在一些实施方案中，在各种体内动物模型中，以每天1mg/kg至每天100mg/kg范围内的剂量给药本文所述的主题化合物可以实现肿瘤消退或至少约70％的肿瘤生长抑制。这种体内动物模型包括但不限于KYSE-520异种移植模型、肺癌H-358异种移植模型、胰腺癌Mia-Pa-Ca-2异种移植模型和具有KRAS突变的非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植模型等。
因此，本文所述的SHP2抑制剂例如式1化合物可用于治疗包括动物和人类在内的哺乳动物的癌症和自身免疫性疾病例如肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌、盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。本文所述的SHP2抑制剂可有效减小各种肿瘤的肿瘤大小或体积或在包括动物和人类在内的哺乳动物中实现肿瘤消退。在一些实施方案中，在哺乳动物中，本文所述的两种SHP2抑制剂(例如式1化合物)的组合在治疗癌症和自身免疫性疾病方面提供了比单独的任何一种SHP2抑制剂更高的功效。在一些实施方案中，在哺乳动物中，本文所述的SHP2抑制剂(例如式1化合物)与其他药剂如CDK4/6抑制剂或MEK抑制剂的组合在治疗癌症和自身免疫性疾病方面可以提供比单独使用单一药剂更高的功效。
考虑以下实施方案：
实施方案1.下式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003560873710000581
其中X为S、O、NRA、CHRA、SO、SO2、CO或键；
环A为任选取代的芳基、杂芳基或双环系统；
环B为包含单环、双环系统、三环系统或四环系统的任选取代的杂环系统，其中该杂环系统包含杂芳基和至少2个环氮原子；和
RA为H或C1-12烃基。
实施方案2.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的苯基。
实施方案3.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的萘-1-基。
实施方案4.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的吡啶-3-基。
实施方案5.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的吡啶-4-基。
实施方案6.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基。
实施方案7.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的1H-吲哚-4-基。
实施方案8.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的2-氧代吲哚啉-4-基。
实施方案9.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的吲哚啉-4-基。
实施方案10.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的3-(2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯基。
实施方案11.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的3-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基。
实施方案12.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的3-(4-氧代-4H-吡嗪并[1,2-α]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基。
实施方案13.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的3-(5-氧代-5H-噻唑并[3,2-α]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基。
实施方案14.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的3-(5-氧代-1,5-二氢咪唑并[1,2-α]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基。
实施方案15.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的3-(4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基。
实施方案16.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的2,3-二氯苯基。
实施方案17.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的2,3-二氯-吡啶-4-基。
实施方案18.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的2-氨基-3-氯吡啶-4-基。
实施方案19实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的3-氨基-2-氟苯基。
实施方案20.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的3-氯吡啶-4-基。
实施方案21.实施方案1的化合物，其中环A为任选取代的3-氯-2-(二甲基氨基)吡啶-4-基。
实施方案22.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的化合物，其中环A为未取代的。
实施方案23.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的化合物，其中环A具有Cl取代基。
实施方案24.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的化合物，其中环A具有两个Cl取代基。
实施方案25.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的化合物，其中环A具有CF3取代基。
实施方案26.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的化合物，其中环A具有NH2取代基。
实施方案27.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的化合物，其中环A具有-OCH3取代基。
实施方案28.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的化合物，其中环A具有F取代基。
实施方案29.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的化合物，其中环A具有乙酰基取代基。
实施方案30.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的化合物，其中环A具有CH3取代基。
实施方案31.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的化合物，其中环A具有OH取代基。
实施方案32.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的化合物，其中环A在化学上允许的任何位置具有多个具有实施方案23、24、25、26、27或28、29、30或31的取代基的任意组合的取代基。
实施方案33.实施方案1的化合物，其中环A为以下中的任一个：苯基、2,3-二氯苯基、萘-1-基、2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、5-氨基-2-氯苯基、5-氨基-2-氯吡啶-3-基、3-氨基-2-氯苯基、2-氨基-3-氯吡啶-4-基、2-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基、3-氟-1H-吲哚-4-基、3,3-二氟-2-氧代吲哚啉-4-基、1-乙酰基-3,3-二氟吲哚啉-4-基、2-氯-3-(4-羟基-1,5,5-三甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯基、2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、2-氯-3-(7-羟基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基、2-氯-3-(7-羟基-5-氧代-1,5-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基、2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、2,3-二氯吡啶-4-基、2,3-二氟苯基、3-氯-2-氟吡啶-4-基、2,3-二氟吡啶-4-基、2-氯-3-甲基苯基、3-氯-2-甲基吡啶-4-基、3,3-二氟-1-甲基-2-氧代吲哚啉-4-基、3-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、2-氯-3-氟苯基、3-氨基-2-氟苯基、3-氯吡啶-4-基或3-氯-2-(二甲基氨基)吡啶-4-基。
实施方案34.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的6-氧代-5-(哌啶-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案35.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案36.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案37.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的5-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案38.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的6-氧代-5-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案39.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的6-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案40.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的6-氧代-5-(螺[二环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案41.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的6-氧代-5-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案42.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的4-氧代-6-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基。
实施方案43.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的4-氧代-6-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基。
实施方案44.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的4-氧代-2-(哌啶-1-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基。
实施方案45.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的4-氧代-2-(哌啶-1-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-5-基。
实施方案46.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的7-氧代-2-(哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基。
实施方案47.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的5-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]噻唑-3-基。
实施方案48.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的7-氧代-6-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基。
实施方案49.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的6-氧代-8-(哌啶-1-基)-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-基。
实施方案50.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的8-(哌啶-1-基)-7H-嘌呤-2-基。
实施方案51.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的6-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基。
实施方案52.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的6-氧代-2-(哌啶-1-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基。
实施方案53.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的6-氧代-2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基。
实施方案54.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的2-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基。
实施方案55.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基。
实施方案56.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的2-(3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基。
实施方案57.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的6-氧代-2-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基。
实施方案58.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的5-氧代-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基。
实施方案59.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的5-氧代-6-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基。
实施方案60.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的6-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基。
实施方案61.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的6-氧代-5-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案62.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的1-环己基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基。
实施方案63.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的5-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案64.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的6-氧代-5-(3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案65.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的4-氧代-2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基。
实施方案66.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的5-(5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案67.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的5-(1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案68.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的5-(4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案69.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的6-氧代-5-(螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案70.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案71.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的(S)-(5-(1-氨基-5-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6二氢吡嗪-2-基)银。
实施方案72.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的5-(4-氨基-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案73.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的(S)-5-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案74.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基-4-d)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案75.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的5-((1R,3R)-1-氨基-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案76.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为任选取代的5-((1R,3S)-1-氨基-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案77.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76的化合物，其中环B为未取代的。
实施方案78.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76的化合物，其中环B具有-CH3取代基。
实施方案79.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76的化合物，其中环B具有-CH2NH2取代基。
实施方案80.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76的化合物，其中环B具有-NH2取代基。
实施方案81.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76的化合物，其中环B具有-CH2CH2NH2取代基。
实施方案82.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76的化合物，其中环B具有1-氨基丙-2-基取代基。
实施方案83.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76的化合物，其中环B具有-CN取代基。
实施方案84.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76的化合物，其中环B具有-F取代基。
实施方案85.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76的化合物，其中环B具有-Cl取代基。
实施方案86.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76的化合物，其中环B具有–CH2F取代基。
实施方案87.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76的化合物，其中环B具有–OH取代基。
实施方案88.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76的化合物，其中环B具有–OCH3取代基。
实施方案89.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76的化合物，其中环B在化学上允许的任何位置具有多个具有实施方案78、79、80、81、82、83、84、85、86、87或88的取代基的任意组合的取代基。
实施方案90.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33的化合物，其中环B为以下中的任一个：5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(S)-5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、6-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(2-氨基螺[二环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-((1R,3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基、6-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基、7-氨基-2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基、2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-5-基、2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基、5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]噻唑-3-基、6-(1-(1-氨基丙-2-基)哌啶-4-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基、8-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-基、6-氨基-8-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-7H-嘌呤-2-基、4-氨基-2-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氰基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(S)-5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(2-氨基螺[二环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-((1R,3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基、6-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基、4-氨基-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、4-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、5-(4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(R)-5-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(S)-5-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、1-(3-氨基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、(R)-5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(4-氨基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(R)-5-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(R)-5-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基、2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基、(R)-5-(1-氨基-3,3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-((1R)-1-氨基-3-氟-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(S)-5-(5-氨基-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(S)-5-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(S)-5-(4-氨基-2-氯-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(R)-5-(3-氨基螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(S)-5-(1-氨基-4-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(S)-(5-(1-氨基-5-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)银、5-(4-氨基-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、(S)-5-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基-4-d)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、5-((1R,3R)-1-氨基-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基或5-((1R,3S)-1-氨基-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案91.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90的化合物，其中X为S。
实施方案92.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90的化合物，其中X为键。
实施方案93.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90的化合物，其中X为O。
实施方案94.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90的化合物，其中X为NH。
实施方案95.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90的化合物，其中X为CH(CH3)。
实施方案96.实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90的化合物，其中X为CH2。
实施方案97.任何前述实施方案之一的化合物，其中RA为H。
实施方案98.任何前述实施方案之一的化合物，其中RA为CH3。
实施方案99.任何前述实施方案之一的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物在化学上允许的任何位置任选地被取代。
实施方案100.任何前述实施方案之一的化合物，其中该化合物为R-对映异构体。
实施方案101.任何前述实施方案之一的化合物，其中该化合物为S-对映异构体。
实施方案102.任何前述实施方案之一的化合物，其中该化合物是氘代的。
实施方案103.化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是任选取代的下列化合物之一：3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯氧基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)氨基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯氧基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、3-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-(哌啶-4-基氨基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(萘-1-基硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(2-氨基螺[二环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、3-((1R,3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((5-氨基-2-氯苯基)硫基)-3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((5-氨基-2-氯吡啶-3-基)硫基)-3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((3-氨基-2-氯苯基)硫基)-3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2-氯-3-甲氧基苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氟-1H-吲哚-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、4-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮、6-((1-乙酰基-3,3-二氟吲哚啉-4-基)硫基)-3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮、N-(3-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-4-羟基-1,5,5-三甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺、N-(3-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺、N-(3-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺、N-(3-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-7-羟基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰胺、N-(3-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-7-羟基-5-氧代-1,5-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺、N-(3-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)氨基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)氨基)-5-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-5-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-4-甲基-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-酮、6-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-5-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(1-(2,3-二氯苯基)乙基)-5-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苄基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、7-氨基-2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮、2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮、(1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1H-吡唑并[4,3-d]噻唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺、6-(1-(1-氨基丙-2-基)哌啶-4-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(1-(1-氨基丙-2-基)哌啶-4-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-2-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲腈、6-氨基-2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基-2-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮、6-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)氨基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-3-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、1-(3-氨基环己基)-4-(2,3-二氯苯基)吡啶-2(1H)-酮、(R)-3-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-氨基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-3-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2-氯-3-甲氧基苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氟苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-氟吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、4-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡啶-2(1H)-酮、3-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-3-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)-3-甲基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮、2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮、6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-((2,3-二氯苯基)氨基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-酮、6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-((2,3-二氯苯基)氨基)-4-甲基-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-酮、2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-((2,3-二氯苯基)氨基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮、2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-((2,3-二氯苯基)氨基)-3-甲基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮、(R)-3-(1-氨基-3,3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((1R)-1-氨基-3-氟-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2-氯-3-甲基苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-甲基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、N-(3-((5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺、4-((5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-3,3-二氟-1-甲基吲哚啉-2-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(5-氨基-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(4-氨基-2-氯-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-3-(3-氨基螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(1-氨基-4-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2-氯-3-氟苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺、3-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、3-(2-氨基螺[二环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、3-((1R,3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-酮、(S)-3-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-氨基-2-氯-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-氨基-2-氯-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(5-氨基-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(5-氨基-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-3-(3-氨基螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(3-氨基螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(1-氨基-5-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-3-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((3-氨基-2-氯苯基)硫基)-3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((3-氨基-2-氟苯基)硫基)-3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)硫基)-3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(4-氨基-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(1-氨基-5-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-3-(3-氨基螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(5-氨基-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基-4-d)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2-醇、3-((1R,3R)-1-氨基-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-3-(1-氨基-3,3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((1R,3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮或3-((1R,3S)-1-氨基-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮。
实施方案104.实施方案1的化合物的任何取代基具有约15g/mol至约200g/mol的分子量。
实施方案105.药物组合物，其包含任何前述实施方案之一的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的媒介物、稀释剂或载体。
实施方案106.治疗患有与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症包括癌症和自身免疫性疾病的哺乳动物包括人的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的任何前述实施方案之一的化合物。
实施方案107.包含组合物的药物，所述组合物含有治疗有效量的任何前述实施方案之一的化合物。
实施方案108.试剂盒，其包含实施方案100的药物和表明该药物用于治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的标签。
实施方案1a.治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003560873710000781
其中X为S；
环A为具有6-10个环碳原子的任选取代的芳基；任选取代的5-元单环杂芳基，其包含0-4个环氮原子、0-1个环氧原子、0-1个环硫原子以及至少一个N、O或S环原子；包含1-3个环氮原子的任选取代的6-元单环杂芳基；或任选取代的双环系统，其具有5-10个环碳原子、0-4个环氮原子、0-1个环氧原子或0-1个环硫原子，其中该双环系统为不饱和的或部分饱和的；
环B为：
Figure BDA0003560873710000791
其中RA和RB独立地为H或C1-12烃基，或者–N(RA)(RB)为任选取代的杂环系统，其中该杂环系统为具有2-8个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的单环；具有5-12个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的双环系统；或具有8-16个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的三环系统；其中该双环系统或该三环系统为螺环、稠环或桥环系统，其中该杂环系统为饱和的或部分饱和的；
其中取代的环A和取代的环B独立地具有一个或多个取代基；其中环A或环B中的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、-NRARB、-ORA、-S-RA、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、-C(O)-RA、RA-C(O)O-烷基羧酸酯、-SH、氰基、卤素、-C(＝S)-RA、-OC(O)-NRARB、RA-OC(O)-N(RA)-、-OC(＝S)-NRARB、RA-OC(＝S)-N(RA)-、-C(O)NRARB、RA-C(O)N(RA)-、(RARB)N-S(O)2-、-N(RA)-S(O)2-RA、硝基、RA-S(＝O)-、-S(O)2-RA、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、氨基、-N(RA)C(O)-杂芳基、-N(RA)C(O)-杂环基、-C(O)N(RA)-杂芳基、-C(O)N(RA)-杂环基，或其组合，和
其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌、盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。
实施方案2a.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的药物中的用途，其中将治疗有效量的该化合物或药学上可接受的盐给药于有此需要的患者，
Figure BDA0003560873710000801
其中X为S；
环A为具有6-10个环碳原子的任选取代的芳基；任选取代的5-元单环杂芳基，其包含0-4个环氮原子、0-1个环氧原子、0-1个环硫原子以及至少一个N、O或S环原子；包含1-3个环氮原子的任选取代的6-元单环杂芳基；或任选取代的双环系统，其具有5-10个环碳原子、0-4个环氮原子、0-1个环氧原子或0-1个环硫原子，其中该双环系统为不饱和的或部分饱和的；
环B为：
Figure BDA0003560873710000802
其中RA和RB独立地为H或C1-12烃基，或者–N(RA)(RB)为任选取代的杂环系统，其中该杂环系统为具有2-8个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的单环；具有5-12个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的双环系统；或具有8-16个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的三环系统；其中该双环系统或该三环系统为螺环、稠环或桥环系统，其中该杂环系统为饱和的或部分饱和的；
其中取代的环A和取代的环B独立地具有一个或多个取代基；其中环A或环B中的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、-NRARB、-ORA、-S-RA、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、-C(O)-RA、RA-C(O)O-烷基羧酸酯、-SH、氰基、卤素、-C(＝S)-RA、-OC(O)-NRARB、RA-OC(O)-N(RA)-、-OC(＝S)-NRARB、RA-OC(＝S)-N(RA)-、-C(O)NRARB、RA-C(O)N(RA)-、(RARB)N-S(O)2-、-N(RA)-S(O)2-RA、硝基、RA-S(＝O)-、-S(O)2-RA、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、氨基、-N(RA)C(O)-杂芳基、-N(RA)C(O)-杂环基、-C(O)N(RA)-杂芳基、-C(O)N(RA)-杂环基，或其组合，和
其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌、盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。
实施方案3a.实施方案1a或2a的方法或用途，其中环A为任选取代的苯基。
实施方案4a.实施方案1a或2a的方法或用途，其中环A为任选取代的吡啶基。
实施方案5a.实施方案1a或2a的方法或用途，其中环A为任选取代的吡啶-4-基。
实施方案6a.实施方案1a或2a的方法或用途，其中环A为任选取代的2,3-二氯苯基。
实施方案7a.实施方案1a或2a的方法或用途，其中环A为任选取代的2,3-二氯-吡啶-4-基。
实施方案8a.实施方案1a或2a的方法或用途，其中环A为任选取代的2-氨基-3-氯吡啶-4-基。
实施方案9a.实施方案1a或2a的方法或用途，其中环A为：
Figure BDA0003560873710000811
Figure BDA0003560873710000821
实施方案10a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a或9a的方法或用途，其中环B为5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
实施方案11a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a或9a的方法或用途，其中环B为：
Figure BDA0003560873710000822
Figure BDA0003560873710000831
Figure BDA0003560873710000841
实施方案12a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a或11a的方法或用途，其中该化合物为R-对映异构体。
实施方案13a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a或11a的方法或用途，其中该化合物为S-对映异构体。
实施方案14a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a或13a的方法或用途，其中该化合物为：
Figure BDA0003560873710000842
Figure BDA0003560873710000851
Figure BDA0003560873710000861
Figure BDA0003560873710000871
Figure BDA0003560873710000881
Figure BDA0003560873710000891
Figure BDA0003560873710000901
Figure BDA0003560873710000911
或其药学上可接受的盐。
实施方案15a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a或14a的方法或用途，其中该化合物的任何取代基具有约15g/mol至约500g/mol的分子量。
实施方案16a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a或15a的方法或用途，其中该化合物是氘代的。
实施方案17a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a或16a的方法或用途，其中该化合物或其药学上可接受的盐在包含药学上可接受的媒介物、稀释剂或载体的剂型中。
实施方案18a.治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003560873710000912
其中X为S；
其中环A为任选取代的苯基、任选取代的萘-1-基、任选取代的吡啶-3-基、任选取代的吡啶-4-基、任选取代的2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、任选取代的1H-吲哚-4-基、任选取代的2-氧代吲哚啉-4-基、任选取代的吲哚啉-4-基、任选取代的3-(2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(4-氧代-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(5-氧代-1,5-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基、或任选取代的3-(4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基；
其中环B为任选取代的6-氧代-5-(哌啶-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(螺[二环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的3-(1-氨基-5-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(4-氨基-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基-4-d)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(1-氨基-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、或任选取代的5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基-4-d)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基；和
其中取代的环A和取代的环B独立地具有一个或多个取代基；其中环A或环B中的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、-NRARB、-ORA、-S-RA、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、-C(O)-RA、RA-C(O)O-烷基羧酸酯、-SH、氰基、卤素、-C(＝S)-RA、-OC(O)-NRARB、RA-OC(O)-N(RA)-、-OC(＝S)-NRARB、RA-OC(＝S)-N(RA)-、-C(O)NRARB、RA-C(O)N(RA)-、(RARB)N-S(O)2-、-N(RA)-S(O)2-RA、硝基、RA-S(＝O)-、-S(O)2-RA、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、氨基、-N(RA)C(O)-杂芳基、-N(RA)C(O)-杂环基、-C(O)N(RA)-杂芳基、-C(O)N(RA)-杂环基，或其组合；其中每个取代基具有0-20个碳原子和0-10个杂原子，并且其中每个杂原子独立地为N、O、S、F、Cl或Br，条件是该取代基包含至少一个C、N、O、S、F、Cl或Br；和
其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌或盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。
实施方案19a.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的药物中的用途，其中将治疗有效量的该化合物或药学上可接受的盐给药于有此需要的患者，
Figure BDA0003560873710000931
其中X为S；
其中环A为任选取代的苯基、任选取代的萘-1-基、任选取代的吡啶-3-基、任选取代的吡啶-4-基、任选取代的2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、任选取代的1H-吲哚-4-基、任选取代的2-氧代吲哚啉-4-基、任选取代的吲哚啉-4-基、任选取代的3-(2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(4-氧代-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(5-氧代-1,5-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基、或任选取代的3-(4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基；
其中环B为任选取代的6-氧代-5-(哌啶-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(螺[二环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的3-(1-氨基-5-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(4-氨基-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基-4-d)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(1-氨基-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、或任选取代的5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基-4-d)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基；和
其中取代的环A和取代的环B独立地具有一个或多个取代基；其中环A或环B中的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、-NRARB、-ORA、-S-RA、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、-C(O)-RA、RA-C(O)O-烷基羧酸酯、-SH、氰基、卤素、-C(＝S)-RA、-OC(O)-NRARB、RA-OC(O)-N(RA)-、-OC(＝S)-NRARB、RA-OC(＝S)-N(RA)-、-C(O)NRARB、RA-C(O)N(RA)-、(RARB)N-S(O)2-、-N(RA)-S(O)2-RA、硝基、RA-S(＝O)-、-S(O)2-RA、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、氨基、-N(RA)C(O)-杂芳基、-N(RA)C(O)-杂环基、-C(O)N(RA)-杂芳基、-C(O)N(RA)-杂环基，或其组合；其中每个取代基具有0-20个碳原子和0-10个杂原子，并且其中每个杂原子独立地为N、O、S、F、Cl或Br，条件是该取代基包含至少一个C、N、O、S、F、Cl或Br；和
其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌或盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。
实施方案20a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a或19a的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌。
实施方案21a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a或19a的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症包括非小细胞肺癌。
实施方案22a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a或19a的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症包括具有KRAS突变的非小细胞肺癌。
实施方案23a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a或19a的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症包括食道癌。
实施方案24a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a或19a的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症包括胰腺癌。
实施方案25a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a或19a的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症包括盲肠癌。
实施方案26a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a或19a的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症为头颈癌。
实施方案27a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a或19a的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症为结肠癌。
实施方案28a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a或19a的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症为黑色素瘤。
实施方案29a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a或19a的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症为白血病。
实施方案30a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a或19a的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症为转移性实体瘤。
实施方案31a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a或19a、20a、21a、22a、23a、24a、25a、26a、27a、28a、29a或30a的方法或用途，其中在患者中实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a或19a、20a、21a、22a、23a、24a、25a、26a、27a、28a、29a或30a的两种化合物的组合给药在治疗疾病、障碍或病症方面提供比单独使用每种单一化合物更高的功效，并且其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌或盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。
实施方案32a.实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a或19a、20a、21a、22a、23a、24a、25a、26a、27a、28a、29a或30a的方法或用途，其中在患者中实施方案1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a或19a、20a、21a、22a、23a、24a、25a、26a、27a、28a、29a或30a的化合物与其他药剂的组合给药在治疗疾病、障碍或病症方面提供比单独的化合物或药剂更高的功效，并且其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌、盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。
实验：
一般合成方法：
本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐可以使用下文方案1-6中描述的方法合成。应当理解选择所有提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理操作)作为该反应的条件标准，本领域技术人员应当容易地认识到这一点。有机合成领域的技术人员应理解，最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由本领域技术人员使用常规优化操作确定。此外，本领域技术人员将认识到，在许多情况下，这些化合物将是立体异构体的混合物，它们可以在合成方案的各个阶段使用常规技术(例如但不限于结晶、正相色谱法、反相色谱法和手性色谱法)分离，得到单一的对映异构体。对于所有保护和脱保护方法，参见Philip J.Kocienski,"Protecting Groups",Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994，以及Theodora W.Greene和PeterG.M.Wuts，"Protective Groups in Organic Synthesis",Wiley Interscience,第3版，1999。方案1-6是可用于合成本发明化合物的方法的代表。它们不以任何方式限制本发明的范围。
方案1
Figure BDA0003560873710000971
方案1说明了制备式1化合物的方法。其中L为S、O、N或键；R1为H、C1-C6烷基、NH2或CN；R2为芳基、杂环烷基或杂芳基；R3为C1-C6烷基、OR1；R5为烷基、H；R6为烷基、H；R5和R6与它们所连接的一个或多个原子一起可以结合形成单环或多环C3-C12环烷基或杂环。
在合适的金属催化剂(例如Pd2(dba)3等)、合适的配体(例如dppf等)、合适的碱(例如Cs2CO3等)、合适的溶剂(例如DMF等)下，用芳基或烷基硼酸或酯或盐(其中L为键)处理化合物int-1以提供产物int-2。在其他情况(其中式1的L为O、N或S)下，在合适的金属催化剂(例如CuI、Pd2(dba)3)、合适的配体(例如TMEDA、XPHOS、Xantphos等)、合适的盐或碱(例如Cs2CO3、K3PO4等)、合适的溶剂(例如DMF、二噁烷等)下，化合物int-1与相应的酚、苯硫酚、硫醇或胺反应以提供产物int-2。反应温度范围为80℃至140℃，反应需要1-24小时完成。化合物int-2在80℃至140℃的温度范围内，在合适的溶剂(例如DMF、NMP等)中在有或没有碱(例如DIPEA)的情况下与胺类反应，得到式1的化合物。如果需要，可以进行进一步的转化以提供式1-2的产物。例如，可以将其中R3＝OH的式1-1化合物进行烷基化反应以提供式1-2化合物。
方案2
Figure BDA0003560873710000972
方案2说明了制备式1-3化合物的方法。首先将化合物Int-1卤化以提供中间体Int-2。Int-2中的活性氯被胺取代，得到Int-4。Int-4与芳基胺或苯酚反应以提供式1-3(R3＝H)的目标化合物。
对于其中R3为OH的式1-3化合物，将Int-6区域选择性水解以提供Int-3，然后进行取代和偶联以提供目标化合物。
可以在偶联反应之前或之后加入脱保护步骤。
方案3
Figure BDA0003560873710000981
此外，式1-3的化合物可以使用替代方式合成，如方案3中所示。反应步骤的顺序可能会改变。偶联反应可能发生在胺置换之前。
方案4
Figure BDA0003560873710000982
方案4说明了制备式I-4化合物的方法。在合适的金属催化剂(例如CuI等)、合适的配体(例如TMEDA、TMHD等)、合适的盐(例如K3PO4等)和合适的溶剂(例如二噁烷等)存在下，使Int-1与芳基胺或苯酚反应。反应在80℃至140℃的温度范围内进行，反应时间为1至24小时。在合适的偶联剂(例如BOP-Cl等)、合适的碱(例如DIEPA、DBU等)和合适的溶剂(例如DMF、THF等)存在下，Int-2与胺反应。反应在80℃至130℃的温度进行1-24小时完成。
方案5
Figure BDA0003560873710000991
或者，如方案5所示，可以修改反应顺序以改变整体合成，以允许在制备的不同阶段在分子的不同位置发生变化。例如，在方案5中，式Int-1的化合物被活化并与胺反应以首先提供Int-2，然后进行偶联反应，以提供式1-4的化合物。
方案6
Figure BDA0003560873710000992
方案6说明了制备式I-5化合物的方法。
将Int-1的溴用甲氧基取代得到Int-2，然后将Int-2用NBS或NIS卤化得到Int-3。由Int-3在取代、偶联和脱保护后，合成式1-5(R3＝H)的化合物。可将其中R3＝H的式1-5化合物进行烷基化反应以提供另一系列的式1-5化合物。
实验操作和实施例
实验通常在惰性气氛(氮气或氩气)下进行，特别是在使用对氧气或水分敏感的试剂或中间体的情况下。通常使用商业溶剂和试剂而无需进一步纯化，包括在合适的情况下的无水溶剂。在进行进一步反应或提交生物测试之前，产品通常在真空下干燥。质谱数据由液相色谱法-质谱法(LCMS)仪器报告。使用电喷雾电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)记录质谱MS(m/z)。在相关的情况下，除非另有说明，否则所提供的m/z数据适用于同位素19F、35Cl、79Br和127I。核磁共振(NMR)数据的化学位移以百万分之几(ppm,δ)表示，参考所用氘代溶剂的残留峰，使用常规缩写来指定主要峰：例如s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。以下缩写已用于常用溶剂：CDCl3，氘代氯仿；d6-DMSO，氘代二甲基亚砜；和CD3OD，氘代甲醇。
通常，反应之后进行薄层色谱法(TLC)和/或液相色谱法-质谱法(LCMS)，并在适当时进行后处理。通过色谱法和/或HPLC进行纯化。
除非另有说明，否则所有反应物都是商业获得的。
实施例1
2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲腈的制备
Figure BDA0003560873710001001
步骤1：((1-(4,5-二氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3)的制备
向化合物1(1.4g,1.0eq)和化合物2(1.5g,1.0eq)的DMF(25mL)混合物中加入DIEA(3.2mL,2.0eq)。将混合物脱气并用氮气保护。将该反应于80℃搅拌2小时。在室温将EtOAc(150mL)加入到该混合物中。经标准的后处理操作后，将残余物通过柱色谱法纯化，得到白色固体的化合物3(1.9g,71％)。
步骤2：((1-(5-氯-4-氰基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4)的制备
将化合物3(200mg,1.0eq)、Zn(CN)2(57.9g,1.0eq)和Pd(PPh3)4(56mg,0.1eq)的DMF混合物于150℃搅拌2小时，并将混合物冷却至室温。加入EtOAc，经标准的后处理操作后，将残余物通过制备型TLC纯化，得到白色固体的化合物4(60mg,31％)。
步骤3：((1-(4-氰基-5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6)的制备
向化合物4(60mg,1.0eq)、K2CO3(42mg,2eq)和化合物5(86mg,3.0eq)的DMF(10mL)混合物中加入Pd(dppf)Cl2(11mg,0.1eq)。将所得混合物于95℃搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释。经标准的后处理操作后，将残余物通过制备型TLC纯化，得到白色固体的化合物6(20mg,26％)。
步骤4：2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲腈的制备
将HCl/二噁烷(0.5mL,10.0eq)加入到化合物6(19mg,1.0eq)的DCM(5.0mL)溶液中，并然后将该反应于室温搅拌1小时。将混合物浓缩，并用氢氧化铵中和，通过制备型HPLC纯化，得到白色固体的所需的化合物(2.5mg,17％)。LC-MS：[M+H]+：406.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.55-3.48(m,4H),3.34-3.31(m,2H),2.66(s,1H),1.71-1.66(m,2H),1.55-1.52(m,2H),1.10(s,3H).
实施例2
3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003560873710001021
步骤1：3-(苄氧基)-5-溴吡嗪-2-胺(2)的制备
在室温，向苄醇(13.5g,1.05eq)的THF(300mL)溶液中加入NaH(60％,5.7g,1.2eq)。将混合物于室温搅拌30分钟。将化合物1(30.0g,118mmol,1.0eq)加入到该混合物中。将混合物加热至70℃，并搅拌过夜。将该反应通过水淬灭，在标准操作下后处理，得到黄色固体的化合物2(25.0g,75％)。
步骤2：3-(苄氧基)-5-溴-2-氯吡嗪(4)的制备
在室温，向化合物2(9.0g,1.0eq)的THF(30mL)溶液中加入CuCl2(12.96g,3.0eq)和CuCl(5.75g,2.0eq)。10分钟后将化合物3(12.9mL,3.0eq)滴加到该混合物中。将该反应在标准操作下后处理，得到黄色油状的化合物4(4.0g,41％)。
步骤3：3-(苄氧基)-2-氯-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪(6)的制备
向化合物4(3.0g,1.0eq)的DMF(30mL)溶液中加入K2CO3(4.14g,3.0eq)、化合物5(1.9g,1.0eq)和Pd(dppf)Cl2(0.73g,0.1eq)。在N2气氛下，将所得混合物于95℃搅拌过夜。将该反应通过水淬灭，并在标准操作下后处理，得到黄色固体的化合物6(1.5g,40％)。
步骤4：((1-(3-(苄氧基)-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(8)的制备
向化合物6(500mg,1.0eq)的DMF(5mL)溶液中加入化合物7(342mg,1.1eq)和K2CO3(660mg,3.5eq)。在N2气氛下，将混合物于60℃搅拌5小时。将该反应通过水淬灭，并在标准操作下后处理，得到白色固体的化合物8(400mg,53％)。
步骤5：3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-吡嗪-2(1H)-酮的制备
向化合物8(100mg,1.0eq)的DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液,5.0eq)。将混合物于室温搅拌1.5小时。将该反应通过MeOH(5mL)淬灭，并将混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到白色固体的目标化合物(7mg,10％)。LC-MS：[M+H]+＝367.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.52-7.34(m,2H),6.91(s,1H),4.10-4.03(m,2H),3.45-3.32(m,2H),2.88(d,J＝6.0Hz,1H),2.39(s,1H),1.50-1.41(m,2H),1.26-1.24(m,2H),0.90(d,J＝9.2Hz,3H).
实施例3
3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003560873710001031
步骤1：3-(苄氧基)-2-氯-5-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪(3)的制备
向化合物1(3.0g,1.0eq)、化合物2(1.79g,1.0eq)、Pd2(dba)3(300mg)和Xantphos(300mg)的二噁烷(50mL)混合物中加入DIEA(3.0mL,1.8eq)，并然后将混合物脱气并用氮气保护。2小时后将EtOAc(150mL)加入到该混合物中。标准后处理操作后，将残余物通过柱色谱法纯化，得到无色油状的化合物3(2.9g,73％)。
步骤2：3-氯-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(4)的制备
在室温，将BCl3(10.0mL,1M的DCM溶液,1.99eq)加入到化合物3(2.0g,1.0eq)的DCM溶液中，并然后将该反应于室温搅拌过夜。将该反应通过饱和的NaHCO3淬灭，并搅拌1小时。然后将悬浮液过滤，并将该固体用DCM和水洗涤。将该固体干燥，得到黄色固体的粗产物4(3.0g,78％)。
步骤3：3-氯-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(5)的制备
将MeI(1mL)加入到粗品4(2.0g,1.0eq)和K2CO3(2.0g,5.6eq)在DMF(10mL)中的混合物中，并将所得混合物于25℃搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释，并然后用盐水洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到白色固体的化合物5(505mg,60％)。
步骤4：((1-(5-((2,3-二氯苯基)硫基)-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(7)的制备
将化合物5(96mg,1.0eq)、化合物6(73mg,1.07eq)和DIEA(0.7mL,1.8eq)在NMP(2mL)中的混合物于140℃搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释，并然后用盐水洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到灰白色固体的化合物7(140mg,91％)
步骤3：3-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮的制备
将HCl/MeOH(1.0mL,10.0eq)加入到化合物7(51mg,1.0eq)的EtOAc(2.0mL)溶液中，并然后将该反应于室温搅拌1小时。将该反应溶液保持2天，并将获得的悬浮液过滤。将该固体用EtOAc洗涤，并将该固体干燥，得到为HCl盐，白色固体的所需化合物(24mg,53％)。LC-MS：[M+H]+：413.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.48-4.43(m,2H),3.88-3.81(m,2H),3.46(s,3H),2.96(s,2H),1.81-1.67(m,4H),1.23(s,3H).
下表A中的化合物是使用合适的试剂和条件以类似方式合成的。表A中列出的化合物仅仅是非限制性的实例。其他主题化合物也可以使用类似方法制备。
表A
Figure BDA0003560873710001051
Figure BDA0003560873710001061
Figure BDA0003560873710001071
Figure BDA0003560873710001081
Figure BDA0003560873710001091
Figure BDA0003560873710001101
Figure BDA0003560873710001111
Figure BDA0003560873710001121
实施例4
6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)氨基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制备
Figure BDA0003560873710001131
步骤1：2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(2)的制备
将化合物1(25.6g,1.0eq)与POCl3(100mL)和DMF(30mL)的混合物于120℃加热15小时，并然后蒸发DMF。向残余物中加入冰水，将形成的固体收集并干燥，得到化合物2(9.2g,21％)。
步骤2：4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(3)的制备
在0℃，向化合物2(16.0g,1.0eq)的甲醇(80mL)溶液中滴加一水合肼(4.55g,1.2eq)的甲醇溶液，并然后在0℃滴加三乙胺(15.28g,2.0eq)的甲醇溶液。将混合物于0℃搅拌2小时，然后真空蒸发。将残余物悬浮于热的异丙醇中，并将不溶物过滤除去。将合并的滤液真空浓缩，得到黄色固体的标题化合物3(9.0g,62％)。
步骤3：6-氯-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(4)的制备
向化合物3(480mg,2.54mmol,1.0eq)的THF溶液中加入碳酸铯(1.65g,2.0eq)和甲醇(3.0mL)，并将混合物加热至60℃。将该反应用水(10mL)淬灭，并在标准操作下进行后处理，得到褐色固体的化合物4(468mg,99％)。
步骤4：6-氯-3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(5)的制备
向化合物4(468mg,1.0eq)的干燥DMF(12mL)溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(857mg,1.5eq)，并将反应混合物在搅拌下加热至80℃持续3小时。将该反应用水(10mL)淬灭，并在标准操作下进行后处理，得到褐色固体的化合物5(522mg,66％)。
步骤5：6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(6)的制备
在0℃，向化合物5(2.6g,1.0eq)的DCM(20mL)溶液中加入DIEA(2.37g,2.2eq)，并然后滴加SEMCl(1.67g,1.2eq)。将该反应用水(10mL)淬灭，并在标准操作下进行后处理，得到褐色固体的化合物6(1.55g,42％)。
步骤6：((1-(3-碘-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(8)的制备
在室温，向化合物6(520mg,1.0eq)的NMP(10mL)溶液中加入化合物7(296mg,1.1eq)，并然后将混合物于75℃搅拌2小时。将该反应用水(10mL)淬灭，并在标准操作下进行后处理，得到白色固体的化合物8(450mg,60％)。
步骤7：((1-(3-((2,3-二氯苯基)氨基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(10)的制备
向化合物8(200mg,1.0eq)的甲苯溶液中加入化合物9(61.5mg,1.2eq)、碳酸铯(123.7mg,1.2eq)和xantphos(183.1mg,1.0eq)。之后，在Ar气氛下加入Pd2(dba)3(5.0mg)。将混合物于120℃搅拌16小时。将该反应用水淬灭，并在标准操作下进行后处理，得到白色固体的化合物10(42mg,20％)。
步骤8：6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)氨基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制备
向化合物10(97.0mg,1.0eq)的H2O(4mL)混合物中加入HBr(40％,2mL)，并然后将混合物于90℃搅拌16小时。将该反应通过水淬灭，随后经过标准的后处理操作。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到所需化合物，为HCOOH盐(白色固体,9.79mg,16％)。LC-MS：[M+H]+＝422.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.53(brs,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(t,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.03-3.98(m,2H),3.50-3.43(m,2H),2.87(s,2H),1.64-1.56(m,4H),1.17(s,3H).
下表B中的化合物是使用合适的试剂和条件以类似的方式合成的。表B中列出的化合物仅仅是非限制性的实例。其他主题化合物也可以使用类似方法制备。
表B
Figure BDA0003560873710001151
实施例5
(1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺的制备
Figure BDA0003560873710001152
步骤1：6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2)的制备
在室温，向化合物1(780mg,1.0eq)的DMF溶液中分批加入NIS(1300mg,1.2eq)。将混合物加热至80℃，并搅拌4小时。将该反应通过水淬灭，并在标准操作下后处理，得到黄色固体的化合物2(560mg,68％)。
步骤2：6-氯-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(4)的制备
在室温，向化合物2(280mg,1.0eq)的二噁烷溶液中加入Pd2(dba)3(46mg,0.05eq)、XantPhos(58mg,0.1eq)和DIEA(200mg,1.5eq)。将混合物加热至90℃，并搅拌14小时。将该反应通过水淬灭，并在标准操作下后处理，得到黄色固体的化合物4(140mg,48％)。
步骤3：((1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6)的制备
在室温，向化合物4(145mg,1.0eq)的DIEA溶液中加入化合物5(300mg,3.0eq)。将混合物于140℃加热24小时。将该反应通过水淬灭，并在标准操作下后处理，得到黄色油状的化合物6(110mg,48％)。
步骤4：(1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺的制备
向化合物6(110mg,1.0eq)的DCM溶液中加入TFA(1mL)。将混合物于室温搅拌2小时。将混合物浓缩，并用氢氧化铵(pH＝7-8)中和，通过制备型HPLC纯化，得到白色固体的目标化合物(HCOOH盐,6mg,7％)。LC-MS：[M+H]+＝423.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),7.41(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),4.62(br,1H),4.42-4.36(m,2H),3.61-3.54(m,2H),2.89(s,2H),1.60-1.50(m,4H),1.20(s,3H).
实施例6
6-氨基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure BDA0003560873710001171
步骤1：6-氨基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2)的制备
在室温，向化合物1(31.08g,1.0eq)的HMDS(150mL)溶液中加入浓H2SO4(0.6mL)。将混合物加热回流3小时。然后将混合物真空浓缩。将残余物溶于DMF(150mL)中，并在室温加入MeI(115.8g,3.4eq)。将混合物于室温搅拌16小时。将该反应通过水淬灭，并在标准操作下后处理，得到白色固体的化合物2(16g,47％)。
步骤2：6-氨基-5-溴-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3)的制备
向化合物2(5.0g,1.0eq)的DMF(50mL)溶液中加入NBS(7.9g,1.25eq)，并将混合物于室温搅拌过夜。将该反应通过水淬灭，并在标准操作下后处理，得到白色固体的化合物3(4.7g,60％)。
步骤3：6-氨基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5)的制备
向化合物3(500mg,1.0eq)的二噁烷(10mL)溶液中加入化合物4(813mg,2.0eq)、K3PO4(1445mg,3.0eq)、TMEDA(105mg,0.4eq)和CuI(86mg,0.2eq)。在N2气氛下，将所得混合物于100℃搅拌2小时。将该反应通过水淬灭，并在标准操作下后处理，得到褐色固体的化合物5(210mg,29％)。
步骤4：5-(4-氨基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(7)的制备
向化合物5(60mg,1.0eq)的DMF(2mL)溶液中加入化合物6(60mg,1.5eq)、BOP(250mg,3.0eq)和DBU(143mg,5.0eq)。将该反应通过水淬灭，并在标准操作下后处理，得到白色固体的化合物7(55mg,57％)。
步骤5：6-氨基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备
将化合物7(50mg,1.0eq)的HCl/MeOH(3M,3mL)溶液于室温搅拌4小时。将混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到所需的化合物，为HCOOH盐(白色固体,21mg,53％)。LC-MS：[M+H]+＝412.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(br s,1H),7.24(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.75(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.74-3.61(m,4H),3.60-3.50(m,2H),3.45(s,3H),3.30-3.13(m,4H).
使用适当的试剂和条件以类似的方式合成下表C中的化合物。表C中列出的化合物仅仅是非限制性的实例。其他主题化合物也可以使用类似方法制备。
表C
Figure BDA0003560873710001181
Figure BDA0003560873710001191
实施例7：
N-(3-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-4-羟基-1,5,5-三甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003560873710001201
步骤1：((1-(3-(苄氧基)-5-((2-氯-3-(4-羟基-1,5,5-三甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯基)硫基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3)的制备
在室温，向化合物1(80mg,1.0eq)的溴苯(5mL)混合物中加入化合物2(107mg,0.5eq)，并将混合物脱气并用氮气保护。将该反应于160℃搅拌3小时。除去溶剂，得到油状的粗品化合物3(140mg,100％)。
步骤2：N-(3-((5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-4-羟基-1,5,5-三甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
在室温，向化合物3(140mg,1.0eq)的DCM(3mL)溶液中加入BCl3(1.9mL,1.0mol/L的DCM溶液,10.0eq)。将混合物于室温搅拌1小时。将混合物通过MeOH(3mL)淬灭，随后进行标准的后处理操作。经制备型HPLC后获得淡红色固体的所需化合物(25mg,12％)。LC-MS：[M+H]+＝547.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(br s,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.18(s,1H),7.09(s,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.24-4.21(m,2H),3.55-3.48(m,2H),2.74(s,3H),2.65(s,2H),1.55-1.50(m,2H),1.38-1.33(m,2H),1.12(s,6H),1.02(s,3H).
使用适当的试剂和条件以类似的方式合成下表D中的化合物。表D中列出的化合物仅仅是非限制性的实例。其他主题化合物也可以使用类似方法制备。
表D
Figure BDA0003560873710001211
实施例8：
中间体((1-(3-(苄氧基)-5-溴吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003560873710001221
在室温，向化合物1(320mg,1.0eq)的DMF(5mL)溶液中加入化合物2(292mg,1.2eq)和K2CO3(441mg,3.0eq)。在Ar气氛下，将反应混合物于60℃搅拌2小时，随后将其通过水淬灭。在标准的后处理操作后，获得白色固体的所需化合物(140mg,26％)。
实施例9：
1-(3-氨基环己基)-4-(2,3-二氯苯基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003560873710001222
步骤1：4-(2,3-二氯苯基)-2-甲氧基吡啶(3)的制备
向化合物1(2.0g,1eq)的DMSO溶液中加入化合物2(1g,1eq)、PdCl2(dppf)(0.77g,0.1eq)和K2CO3(2.9g,2eq)。将混合物于95℃搅拌过夜。将该反应通过水淬灭，并在标准操作下进行后处理。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(2.1g,产率：78.9％)。
步骤2：4-(2,3-二氯苯基)吡啶-2(1H)-酮(4)的制备
将化合物3(1.0g,1eq)在浓HCl(20mL)中的混合物于150℃搅拌过夜。将冰水加入到该混合物中，并将pH调节至7。经标准的后处理操作后，得到标题化合物(0.94g,产率：100％)。
步骤3：甲磺酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基酯(6)的制备
向化合物5(1.0g,1.0eq)、Et3N(1ml,1.5eq)的DCM(20mL)溶液中加入MsCl。2小时后，将混合物用水(30mL)淬灭。经标准的后处理操作后，将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.0g,产率：73.5％)。
步骤4：(3-(4-(2,3-二氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(7)的制备
向化合物4(1.0g,1.0eq)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(1.7g,3.0eq)和化合物6(1.7g,1.2eq)，并将混合物于110℃搅拌过夜。将该反应用水(30mL)淬灭，随后进行标准的后处理操作。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(170mg,产率：9.34％)。
步骤5：1-(3-氨基环己基)-4-(2,3-二氯苯基)吡啶-2(1H)-酮的合成
将化合物7(170mg,1.0eq)的4M HCl/二噁烷(5mL)溶液于室温搅拌30分钟。在0℃，将NaOH溶液加入到该混合物中，并将混合物用EA(3x30mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经制备型HPLC后，获得最终化合物，为HCOOH盐(100mg,产率：76.3％)。LC-MS：[M+H]+＝338.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22-8.21(d,J＝4.8Hz 1H),7.63-7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.4-(m,1H),7.33-7.31(m,2H),6.85(s,1H),5.54(s,1H),3.53(m,1H),2.48-2.44(d,J＝13.2Hz,1H),2.082-2.01(m,2H),1.79(m,3H),1.66(m 3H).
实施例10
(R)-2-甲基-N-((3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)丙-2-亚磺酰胺(INT-1)的制备
Figure BDA0003560873710001241
步骤1：(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯(2)的制备
Figure BDA0003560873710001242
向化合物1(30.0g,0.25mol,1.0eq)的DMF(300mL)溶液中加入TBSCl(45.9g,0.30mol,1.2eq)和咪唑(34.5g,0.50mol,2.0eq)。在N2下，将反应混合物于室温搅拌16小时。将混合物用EA萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱法(PE/EtOAc＝100：1)纯化，得到无色油状的化合物2(55g,93％产率)。
步骤2：(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇(3)的制备
Figure BDA0003560873710001251
向化合物2(43.0g,0.18mol,1.0eq)的Et2O(250mL)溶液中分批加入LiBH4(8.06g,0.37mol,2.0eq)。在N2下，将反应混合物于室温搅拌16小时。将混合物缓慢加入到NH4Cl水溶液中，然后用Et2O萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩(25℃)，得到无色油状的化合物3(35g,99％产率)。
步骤3：(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛(4)的制备
Figure BDA0003560873710001252
在-78℃，在Ar下，向(COCl)2(27.1g,0.21mol,1.1eq)的DCM(400mL)溶液中滴加DMSO(36.5g,0.46mol,2.4eq)。于-78℃搅拌30分钟后，将化合物3(37.0g,0.19mol,1.0eq)的DCM(50mL)溶液缓慢地加入到该混合物中。于-78℃搅拌30分钟后，将TEA(98.0g,0.97mol,5.0eq)的DCM(50mL)溶液缓慢地加入到该混合物中。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后温热至室温持续1小时。在-78℃，将混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱法(PE/DCM＝200：1)纯化，得到无色油状的化合物4(26.0g,71％产率)。
步骤4：4-((2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(6)的制备
Figure BDA0003560873710001253
在Ar下，在0℃，向化合物5(32.3g,0.12mol,1.0eq)的THF(150mL)溶液中滴加LDA(103mL,0.20mol,1.5eq)。于0℃搅拌30分钟后，将化合物4(26.0g,0.14mol,1.1eq)的THF(50mL)溶液缓慢地加入到该混合物中。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后温热至室温持续1小时。将混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EA萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥浓缩，并通过柱色谱法(PE/EA＝5：1)纯化，得到无色油状的化合物4(16.5g,33％产率)。
步骤5：4-((2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7)的制备
Figure BDA0003560873710001261
向化合物6(16.5g,37.0mmol,1.0eq)的THF(150mL)溶液中分批加入LiBH4(1.61g,74.0mmol,2.0eq)。在Ar下，将反应混合物于室温搅拌16小时。将混合物缓慢地加入到NH4Cl水溶液中，然后用EA萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到无色油状的化合物7(13g,87％产率)。
步骤6：4-((2S)-1,2-二羟基丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8)的制备
Figure BDA0003560873710001262
向化合物7(13.0g,32.2mmol,1.0eq)的THF(50mL)溶液中加入TBAF(48mL,48.3mmol,1.5eq)。在Ar下，将反应混合物于室温搅拌16小时。向混合物中加入水，然后用EA萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱法(EA)纯化，得到无色油状的化合物8(7.5g,81％产率)。
步骤7：(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(9)的制备
Figure BDA0003560873710001263
向化合物8(3.65g,12.6mmol,1.0eq)的THF(40mL)溶液中加入TsCl(2.40g,12.6mmol,1.0eq)。冷却至0℃后，将NaH(2.0g,50.4mmol,4.0eq)缓慢地加入到该混合物中。将反应混合物于0℃搅拌1小时。将混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EA萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱法(EA)纯化，得到无色油状的化合物9(1.5g,44％产率)。
步骤8：((S)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(10)的制备
Figure BDA0003560873710001271
在0℃，向化合物9(1.5g,5.52mmol,1.0eq)的DCM(15mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(3.0g,7.18mmol,1.3eq)。将反应混合物于室温搅拌16小时。将混合物用Na2CO3水溶液洗涤，用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱法(PE/EA＝6：1)纯化，得到白色固体的化合物10(1.1g,74％产率)。
步骤9：(3S,4S)-4-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(12)的制备
Figure BDA0003560873710001272
向化合物10(1.3g,4.82mmol,1.0eq)的THF(13mL)溶液中加入化合物11(1.17g,9.65mmol,2.0eq)和Ti(OEt)4(1.21g,5.30mmol,1.1eq)。将反应混合物于90℃搅拌16小时。将混合物冷却至-4℃，然后分批加入LiBH4(210mg,9.65mmol,2.0eq)。将反应混合物于室温搅拌1小时。将MeOH(5mL)缓慢地加入到该混合物中。将混合物浓缩，并通过柱色谱法(PE/EA＝3：1)纯化，得到无色油状的化合物12(850mg,47％产率)。
步骤10：(R)-2-甲基-N-((3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)丙-2-亚磺酰胺(INT-1)
Figure BDA0003560873710001273
向化合物12(372mg,0.99mol,1.0eq)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(5mL)。在Ar下，将反应混合物于室温搅拌2小时。将混合物浓缩。将残余物用NaHCO3(水溶液)处理，并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝5：1)纯化，得到无色油状的化合物INT-1(148mg,54％产率)。LC-MS：[M+H]+：275.4
实施例11
3-(苄氧基)-5-溴-2-氯吡嗪(INT-2)的制备
Figure BDA0003560873710001281
步骤1：3-(苄氧基)-5-溴吡嗪-2-胺(2)的制备
Figure BDA0003560873710001282
在0℃，将NaH(47.6g,1.19mol,2eq)在干燥THF(2L)中的悬浮液搅拌10分钟，随后加入苄醇(123mL,1.19mmol,2eq)，并将混合物搅拌30分钟。随后加入化合物1(150.0g,0.59mol,1eq)，并将该反应温热至回流，并搅拌10小时。然后将混合物冷却至25℃，并将残余物倒入到冰水中。然后将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗的残余物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物2(161g,98％产率)，为黄色油状物。
步骤2：3-(苄氧基)-5-溴-2-氯吡嗪(INT-2)的制备
Figure BDA0003560873710001283
将化合物2(161g,57.5mmol)、氯化铜(II)(233g,1.72mol)、氯化亚铜(I)(114g,115mmol)在乙腈中的悬浮液于室温搅拌10分钟。加入化合物3(200mL,1.72mol)。将该溶液于室温搅拌过夜。加入盐酸水溶液，并将混合物用乙醚(1L*3)萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩。将粗的残余物通过硅胶色谱法纯化，得到白色固体的化合物INT-2(100g,58％产率)。
实施例12
3-((2-(二-Boc-氨基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(INT4)的制备
Figure BDA0003560873710001291
步骤1：2-(二-Boc-氨基)-3-氯-4-碘吡啶(2)
Figure BDA0003560873710001292
向化合物1(1.27g,5mmol,1eq)和DMAP(1.22g,10mmol,2eq)的THF混合物中加入(Boc)2O(2.2g,10mmol,2eq)。将反应混合物于室温搅拌4小时。通过TLC监测，浓缩并通过SiO2纯化，得到化合物2(1.57g,产率：88.7％)。
步骤2：3-((2-(二-Boc-氨基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(4)的制备
Figure BDA0003560873710001293
向化合物1(1.57g,3.45mmol,1.0eq)的1,4-二噁烷(30ml)溶液中加入化合物2(498mg,4.14mmol,1.2eq)、Pd2(dba)3(300mg,0.34mmol,0.05eq)、Xant-phos(400mg,0.69mmol,0.1eq)和DIEA(890mg,6.9mmol,2.0eq)。在Ar下，将反应混合物于110℃搅拌3小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE/EtOAc＝10：1)纯化，得到黄色油状的化合物4(1.23g,80.4％产率)。
步骤3：2-(二-Boc-氨基)-3-氯吡啶-4-硫醇钠(5)的制备
Figure BDA0003560873710001301
向化合物4(1.23g,2.75mmol,1.0eq)的THF(30ml)溶液中加入EtONa(280mg,4.13mmol,1.5eq)。在N2下，将反应混合物于室温搅拌1小时。将混合物浓缩。将DCM(10ml)加入到该残余物中，然后过滤，得到白色固体(1.05g,粗品)。直接用于下一步骤。
步骤4：3-((2-(二-Boc-氨基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(INT4)的制备
Figure BDA0003560873710001302
向化合物5(1.05g,2.7mmol,1.0eq)在1,4-二噁烷(20ml)中的悬浮液中加入6(819mg,2.7mmol,1.0eq)、Pd2(dba)3(240mg,0.27mmol,0.1eq)、Xant-phos(200mg,0.27mmol,0.1eq)和DIEA(697mg,5.4mmol,2.0eq)。在N2下，将反应混合物于80℃搅拌2小时。将混合物浓缩，并通过柱色谱法(PE/EtOAc＝10：1)纯化，得到黄色油状的INT4(780mg,50％产率)。LC-MS：[M+H]+：579
实施例13
3-(苄氧基)-2-氯-5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪(INT5)的制备
Figure BDA0003560873710001311
步骤1：3-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)丙酸2-乙基己基酯(3)的制备
Figure BDA0003560873710001312
向化合物1(9.8g,35.9mmol,1.0eq)的1,4-二噁烷(30ml)溶液中加入化合物2(10.2g,46.6mmol,1.3eq)、Pd2(dba)3(2g,0.1eq)、Xant-phos(2g,3.59mmol,0.1eq)和DIEA(9.3g,71.8mmol,2.0eq)。在N2下，将反应混合物于110℃搅拌3小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE/EtOAc＝10：1)纯化，得到黄色油状的化合物3(8.3g,62％产率)。
步骤2：2,3-二氯吡啶-4-硫醇钾(4)的制备
Figure BDA0003560873710001313
向化合物3(8.3g,22.1mmol,1.0eq)的THF(80ml)溶液中加入t-BuOK(3.72g,433.2mmol,1.5eq)。在N2下，将反应混合物于室温搅拌1小时。将混合物浓缩。将DCM(10ml)加入到该残余物中，然后将混合物过滤，得到白色固体(4.5g,粗品)，将其直接用于下一步骤。
步骤3：3-(苄氧基)-2-氯-5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪(INT5)的制备
Figure BDA0003560873710001321
向化合物4(3g,13.7mmol,1.0eq)在1,4-二噁烷(50ml)中的悬浮液中加入5(4.1g,13.7mmol,1.0eq)、Pd2(dba)3(400mg,0.1eq)、Xant-phos(800mg,1.37mmol,0.1eq)和DIEA(3.54g,27.4mmol,2.0eq)。在N2下，将反应混合物于80℃搅拌2小时。将混合物浓缩，并通过柱色谱法(PE/EtOAc＝10：1)纯化，得到白色固体的INT5(3.1g,57.4％产率)。LC-MS：[M+H]+：398
实施例14
(S)-3-(4-氨基-2-氯-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003560873710001322
步骤1：4-((2-氯噻唑-5-基)甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙基酯(3)的制备
Figure BDA0003560873710001331
在-78℃，向化合物1(8.4g,33mmol,1.1eq)的THF(150mL)溶液中加入LDA(18ml,36mmol,1.2eq)。将混合物于-78℃搅拌1小时。然后加入化合物2(4.98g,3mmol,1eq)的溶液，并再搅拌2小时。将混合物用饱和的NH4Cl溶液(15ml)淬灭，并用水(20mL)稀释。然后将其用DCM(100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，通过用EA/PE洗脱的SGC纯化，得到黄色固体的化合物3(6.2g,53.9％产率)。
步骤2：2-氯-4-氧代-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(4)的制备
Figure BDA0003560873710001332
在-78℃，向化合物3(6g,15mmol,1eq)的THF(200mL)溶液中加入LDA(11.2mL)。将混合物于室温搅拌2小时。将该溶液用NH4Cl和水淬灭，用EA萃取，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过用EA/PE洗脱的SGC纯化，得到黄色固体的化合物4(1.9g,27.9％产率)。
步骤3：(4S)-4-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-氯-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(5)的制备
Figure BDA0003560873710001333
向化合物4(400mg,1.17mmol,1eq)的THF溶液中加入2-甲基丙-2-亚磺酰胺(566mg,4.68mmol,4eq)、Ti(OEt)4(2.1g,9.36mmol,8eq)。在N2下，将混合物于90℃搅拌16小时。将该溶液冷却至0℃，然后加入LiBH4的THF(1mL)溶液，并搅拌0.5小时。在0℃，将该溶液用MeOH淬灭，然后加入水(10mL)，得到悬浮液。将悬浮液过滤，将滤液浓缩，并用EA萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥，然后将其浓缩，并通过制备型TLC纯化，得到黄色固体的化合物5(180mg,34.4％产率)。
步骤5：N-((S)-2-氯-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-4-基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(6)的制备
Figure BDA0003560873710001341
在10℃，向化合物5(180mg,0.40mmol,1eq)中加入CF3COOH(2mL)。将混合物于10℃搅拌1小时。将该溶液浓缩，得到黄色固体的化合物6(139mg,100％产率)，将其直接用于下一步骤。
步骤6：化合物N-((S)-1'-(3-(苄氧基)-5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-氯-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-4-基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(8)的制备
Figure BDA0003560873710001342
向化合物6(139mg,0.402mmol,1eq)和化合物7(123.2mg,0.402mmol,1eq)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(166.4mg,1.206mmol,3eq)，并于100℃搅拌过夜。除去溶剂，并通过制备型TLC(EA/PE＝1.5/1)纯化，得到黄色固体的化合物8(60mg,21.2％产率)。
步骤7：(S)-3-(4-氨基-2-氯-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003560873710001351
将化合物8(60mg,0.085mmol,1eq)加入HCl/MeOH(2mL)。将混合物于50℃搅拌50分钟。除去溶剂，并将残余物通过制备型TLC(流动相：DCM/MeOH＝8：1)纯化，得到黄色固体的(S)-3-(4-氨基-2-氯-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(26mg,59.6％)。LCMS[ESI](M+H)+：515.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.25(s,1H),7.05(s,1H),4.42(s,2H),3.80(s,1H),2.83(q,J＝16.4,15.8Hz,2H),1.89(s,1H),1.61(d,J＝37.1Hz,3H),1.15(d,J＝58.2Hz,2H).
使用合适的胺衍生物和芳基衍生物以类似的方式合成以下化合物；
表E
Figure BDA0003560873710001352
Figure BDA0003560873710001361
Figure BDA0003560873710001371
本文所述的SHP2抑制剂单独或与其他治疗剂组合提供有利的特征，用于治疗与SHP2的异常活性相关的各种疾病、障碍或病症，包括癌症和自身免疫性疾病。下面显示了各种测试结果的实施例，这并不意味着限制本文所述的SHP2抑制剂的治疗应用。这些非限制性实施例有力地证明了本文所述的SHP2抑制剂可用于治疗癌症和自身免疫性疾病等。
药理测试
评估了本文公开的一些化合物选择性抑制SHP2活性的能力。本文所述的化合物的抑制特性可以通过以下测定中的测试来证明。
SHP2磷酸酶试验
IC50值在室温在384孔黑色聚苯乙烯板中测定，使用15μL的最终反应体积和以下测定缓冲液条件：60mM Hepes(pH＝7.2)、75mM NaCl、75mM KCl和1mM EDTA、0.05％P-20、5mM二硫苏糖醇(DTT)。将全长SHP2酶(在反应缓冲液中稀释至0.1nM)与1μM IRS-1肽和0.01nM至10μM本公开的化合物共孵育60分钟。加入替代底物DiFMUP(5μL,100μM)，并在室温孵育60分钟。然后将该反应通过添加5μL的40μM bpV(Phen)溶液淬灭。使用酶标仪(Envision,Perkin-Elmer)使用分别为360nm和450nm的激发和发射波长监测荧光信号。使用基于对照的归一化拟合的归一化IC50回归曲线分析抑制剂剂量-反应曲线。本公开化合物的抑制活性结果示于表2中。
表2.IC50：+++：≤50nM；++：≤100nM；+：≤1μM；
Figure BDA0003560873710001381
Figure BDA0003560873710001391
Figure BDA0003560873710001401
p-ERK/总ERK细胞测定
将细胞接种在384-孔细胞培养板中，过夜孵育。将测试化合物添加到细胞板中并将板孵育2-6小时。为了检测p-ERK，细胞板使用AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK试剂盒；为了检测总ERK，细胞板使用总ERK HTRF试剂盒。该板是在Envision上读取的。本公开化合物的抑制活性结果示于表3中。
表3.IC50：+++：≤0.1μM；++：≤0.5μM；+：≤1μM；
化合物编号 IC<sub>50</sub>
2 ++
35 ++
34 ++
10 +++
31 +++
29 +++
30 +++
14 +++
73 +++
33 +++
79 +++
80 +++
81 +++
84 +++
109 +++
82 +++
83 +++
细胞增殖测定
首先，将细胞接种于384孔细胞培养板中，过夜孵育。将测试化合物加入到细胞板中并孵育3-5天。然后使用CellTiter Glo试剂检测该细胞板。本公开化合物的抑制活性结果示于表4和表5中。
表4.KYSE-520细胞系(IC50：+++：≤1μM；++：≤5μM；+：≤10μM)
化合物编号 IC<sub>50</sub>
2 ++
10 ++
31 ++
29 ++
14 +++
73 ++
81 +++
84 +++
109 ++
82 ++
83 +++
表5.IC50：+++：≤1μM；++：≤10μM；+：≤20μM
Figure BDA0003560873710001411
如表4和表5所示，测试的化合物在各种肿瘤类型(例如肺癌、食道癌、胰腺癌、盲肠癌)中显示出优异的抗增殖活性。
本文所述的许多化合物非常有效且具有选择性，酶促IC50小于10nM。测试的化合物还在各种体内动物模型中显示出优异的抗肿瘤活性。在一些实施方案中，每日剂量在1mg/kg至100mg/kg范围内，实现肿瘤消退或>70％肿瘤生长抑制。下面显示了在各种体内动物模型(例如KYSE-520异种移植模型、肺癌H-358异种移植模型、胰腺癌Mia-Pa-Ca-2异种移植模型和具有KRAS突变的非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植模型)中的抗肿瘤活性的实例(图1-4)，这并不意味着限制在其中本文描述的SHP2抑制剂可以显示抗肿瘤活性的体内动物模型。这些非限制性实施例有力地证明本文所述的SHP2抑制剂可用于治疗癌症和自身免疫性疾病等，以有效减少哺乳动物中的各种肿瘤或实现肿瘤消退。
食道KYSE-520异种移植模型
将KYSE-520细胞在培养基中扩增，收获并皮下注射到6-8周大的雌性BALB/c裸鼠中(5x106细胞/每只小鼠，补充Matrigel(1:1)用于肿瘤发育，每组n＝9)。然后，当平均肿瘤大小达到约150-200mm3时，开始通过口服强饲法给药化合物。在治疗期间(每天一次，持续4周)，使用卡尺测量肿瘤体积。使用单向方差分析评估组间肿瘤体积差异的统计分析。仅媒介物是阴性对照。测试结果如图1所示。
如图1所示，测试的化合物在体内KYSE-520异种移植动物模型中显示出优异的抗肿瘤活性。在小鼠中每天口服给药30mg/kg的化合物SYB-020070(化合物编号：14)，每天一次，持续4周，实现了超过90％的肿瘤生长抑制，并且显示出比参考化合物RMC-4550(SYB-020078)更优越的抗肿瘤活性。
肺癌H-358异种移植研究
将NCI-H358细胞在培养基中扩增，收获并皮下注射到6-8周大的雌性BALB/c裸鼠中(5x106细胞/每只小鼠，补充Matrigel(1:1)用于肿瘤发育，每组n＝9)。然后，当平均肿瘤大小达到约150-200mm3时，开始通过口服强饲法给药化合物。在治疗期间(每天一次，持续4周)，使用卡尺测量肿瘤体积。使用单向方差分析评估组间肿瘤体积差异的统计分析。仅媒介物是阴性对照。测试结果如图2所示。
如图2所示，测试的化合物在体内肺癌H-358异种移植动物模型中显示出优异的抗肿瘤活性。在小鼠中每天口服给药10mg/kg或30mg/kg的SYB-020070(化合物编号：14)、SYB-020083(化合物编号：77)，每天一次，持续4周，实现了超过70％的肿瘤生长抑制，并在某些情况下，实现了肿瘤消退。
胰腺癌Mia-Pa-Ca-2异种移植研究
将Mai-Pa-ca-2细胞在培养基中扩增，收获并皮下注射到6-8周大的雌性BALB/c裸鼠中(5x106细胞/每只小鼠，补充Matrigel(1:1)用于肿瘤发育，每组n＝9)。然后，当平均肿瘤大小达到约150-200mm3时，开始通过口服强饲法给药化合物。在治疗期间(每天一次，持续21天)，使用卡尺测量肿瘤体积。使用单向方差分析评估组间肿瘤体积差异的统计分析。仅媒介物是阴性对照。测试结果如图3所示。
如图3所示，测试的化合物在体内胰腺癌Mia-Pa-Ca-2异种移植动物模型中显示出优异的抗肿瘤活性。在小鼠中口服给药30mg/kg或60mg/kg的化合物SYB-020070(化合物编号：14)或30mg/kg的化合物SYB-020083(化合物编号：77)，每天一次，持续21天，实现了超过70％的肿瘤生长抑制。
此外，SYB-020070(化合物ID：14)(30mg/kg/天)和MEK抑制剂SYB-020099(1mg/kg/天)的共同给药，或SYB-020070(化合物编号：14)(30mg/kg/天)和CDK4/6抑制剂SYB-020097(50mg/kg/天)的共同给药与以相同剂量单独给药每种单一的化合物相比，获得了显著更高的肿瘤生长减少，证明了协同效应。
SHP2抑制剂与其他治疗剂的组合治疗
将NCI-H358细胞在培养基中扩增，收获并皮下注射到6-8周大的雌性BALB/c裸鼠中(5x106细胞/每只小鼠，补充Matrigel(1:1)用于肿瘤发育，每组n＝9)。然后，当平均肿瘤大小达到约150-200mm3时，开始通过口服强饲法给药化合物或化合物的组合。在治疗期间(每天一次，持续4周)，使用卡尺测量肿瘤体积。使用单向方差分析评估组间肿瘤体积差异的统计分析。仅媒介物是阴性对照。测试结果如图4所示。
在体内异种移植研究中，包含SHP2抑制剂和其他治疗剂的药物组合在抑制肿瘤生长方面比单独使用单一药物更有效。例如，如图4所示，在治疗具有KRAS突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中，SYB-020070(化合物编号：14，每天10mg/kg)与CDK4/6抑制剂SYB-020097(每天30mg/kg)的组合在小鼠中口服给药每天一次，持续28天，与分别单独使用SHP2抑制剂SYB-020070或CDK4/6抑制剂SYB-020097的单药治疗(各自的剂量与在组合中相同)相比，产生了意想不到的显著改善(约50％以上改善)，证明了协同作用。
除非另有说明，本文中使用的所有表示成分数量、性质如分子量、反应条件等的数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。每个数值参数至少应根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。因此，除非有相反的说明，数值参数可以根据想要达到的期望性质进行修改，因此应该被认为是本公开的一部分。至少，文中所示的实施例仅用于说明，而不是试图限制本公开的范围。
在描述本公开的实施方案的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)使用的术语“一个”、“该”和类似的指称将被解释为涵盖单数和复数两者，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地说明本公开的实施方案，并且不对任何权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为指示实施本公开的实施方案所必需的任何未要求保护的元素。
本文公开的替代元素或实施方案的分组不应被解释为限制。每个组成员可以单独或与组的其他成员或本文中发现的其他元素以任何组合的方式被提及和要求保护。出于方便和/或专利性的原因，可以预期一个组的一个或多个成员可能被包括在一个组中或从组中删除。
本文描述了某些实施方案，包括发明人已知的用于实施这些实施方案的最佳模式。当然，在阅读上述描述后，这些描述的实施方案的变化对于本领域普通技术人员将变得显而易见。发明人期望熟练的技术人员适当地采用这样的变化，并且发明人打算以不同于本文具体描述的方式来实践本公开的实施方案。因此，权利要求包括适用法律允许的权利要求中记载的主题的所有修改和等同物。此外，除非在本文中另有说明或与上下文明显矛盾，否则所有可能的变化中的上述元素的任何组合均被考虑。
最后，应该理解本文公开的实施方案是对权利要求的原理的说明。可以采用的其他修改在权利要求的范围内。因此，作为示例而非限制，可根据本文的教导使用替代实施方案。因此，权利要求不限于明确地显示和描述的实施方案。

Claims (32)

1.治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的由下式所代表的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003560873700000011
其中X为S；
环A为具有6-10个环碳原子的任选取代的芳基；任选取代的5-元单环杂芳基，其包含0-4个环氮原子、0-1个环氧原子、0-1个环硫原子以及至少一个N、O或S环原子；包含1-3个环氮原子的任选取代的6-元单环杂芳基；或任选取代的双环系统，其具有5-10个环碳原子、0-4个环氮原子、0-1个环氧原子或0-1个环硫原子，其中该双环系统为不饱和的或部分饱和的；
环B为：
Figure FDA0003560873700000012
其中RA和RB独立地为H或C1-12烃基，或者–N(RA)(RB)为任选取代的杂环系统，其中所述杂环系统为具有2-8个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的单环；具有5-12个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的双环系统；或具有8-16个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的三环系统；其中所述双环系统或所述三环系统为螺环、稠环或桥环系统，其中所述杂环系统为饱和的或部分饱和的；
其中取代的环A和取代的环B独立地具有一个或多个取代基；其中环A或环B中的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、-NRARB、-ORA、-S-RA、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、-C(O)-RA、RA-C(O)O-烷基羧酸酯、-SH、氰基、卤素、-C(＝S)-RA、-OC(O)-NRARB、RA-OC(O)-N(RA)-、-OC(＝S)-NRARB、RA-OC(＝S)-N(RA)-、-C(O)NRARB、RA-C(O)N(RA)-、(RARB)N-S(O)2-、-N(RA)-S(O)2-RA、硝基、RA-S(＝O)-、-S(O)2-RA、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、氨基、-N(RA)C(O)-杂芳基、-N(RA)C(O)-杂环基、-C(O)N(RA)-杂芳基、-C(O)N(RA)-杂环基，或其组合；和
其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌、盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。
2.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的药物中的用途，其中将治疗有效量的所述化合物或药学上可接受的盐给药于有此需要的患者，
Figure FDA0003560873700000021
其中X为S；
环A为具有6-10个环碳原子的任选取代的芳基；任选取代的5-元单环杂芳基，其包含0-4个环氮原子、0-1个环氧原子、0-1个环硫原子以及至少一个N、O或S环原子；包含1-3个环氮原子的任选取代的6-元单环杂芳基；或任选取代的双环系统，其具有5-10个环碳原子、0-4个环氮原子、0-1个环氧原子或0-1个环硫原子，其中所述双环系统为不饱和的或部分饱和的；
环B为：
Figure FDA0003560873700000022
其中RA和RB独立地为H或C1-12烃基，或者–N(RA)(RB)为任选取代的杂环系统，其中所述杂环系统为具有2-8个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的单环；具有5-12个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的双环系统；或具有8-16个环碳原子、1-2个环氮原子、0-1个环氧原子以及0-1个环硫原子的三环系统；
其中所述双环系统或所述三环系统为螺环、稠环或桥环系统，其中所述杂环系统为饱和的或部分饱和的；
其中取代的环A和取代的环B独立地具有一个或多个取代基；其中环A或环B中的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、-NRARB、-ORA、-S-RA、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、-C(O)-RA、RA-C(O)O-烷基羧酸酯、-SH、氰基、卤素、-C(＝S)-RA、-OC(O)-NRARB、RA-OC(O)-N(RA)-、-OC(＝S)-NRARB、RA-OC(＝S)-N(RA)-、-C(O)NRARB、RA-C(O)N(RA)-、(RARB)N-S(O)2-、-N(RA)-S(O)2-RA、硝基、RA-S(＝O)-、-S(O)2-RA、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、氨基、-N(RA)C(O)-杂芳基、-N(RA)C(O)-杂环基、-C(O)N(RA)-杂芳基、-C(O)N(RA)-杂环基，或其组合，和
其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌、盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。
3.根据权利要求1或2的方法或用途，其中环A为任选取代的苯基。
4.根据权利要求1或2的方法或用途，其中环A为任选取代的吡啶基。
5.根据权利要求1或2的方法或用途，其中环A为任选取代的吡啶-4-基。
6.根据权利要求1或2的方法或用途，其中环A为任选取代的2,3-二氯苯基。
7.根据权利要求1或2的方法或用途，其中环A为任选取代的2,3-二氯-吡啶-4-基。
8.根据权利要求1或2的方法或用途，其中环A为任选取代的2-氨基-3-氯吡啶-4-基。
9.根据权利要求1或2的方法或用途，其中环A为：
Figure FDA0003560873700000031
Figure FDA0003560873700000041
10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9的方法或用途，其中环B为5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基。
11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9的方法或用途，其中环B为：
Figure FDA0003560873700000051
Figure FDA0003560873700000061
12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11的方法或用途，其中所述化合物为R-对映异构体。
13.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11的方法或用途，其中所述化合物为S-对映异构体。
14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13的方法或用途，其中所述化合物为：
Figure FDA0003560873700000071
Figure FDA0003560873700000081
Figure FDA0003560873700000091
Figure FDA0003560873700000101
Figure FDA0003560873700000111
Figure FDA0003560873700000121
Figure FDA0003560873700000131
Figure FDA0003560873700000132
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的方法或用途，其中所述化合物的任何取代基具有约15g/mol至约500g/mol的分子量。
16.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15的方法或用途，其中所述化合物是氘代的。
17.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的方法或用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐在包含药学上可接受的媒介物、稀释剂或载体的剂型中。
18.治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003560873700000141
其中X为S；
其中环A为任选取代的苯基、任选取代的萘-1-基、任选取代的吡啶-3-基、任选取代的吡啶-4-基、任选取代的2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、任选取代的1H-吲哚-4-基、任选取代的2-氧代吲哚啉-4-基、任选取代的吲哚啉-4-基、任选取代的3-(2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(4-氧代-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(5-氧代-1,5-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基、任选取代的2-氨基-3-氯苯基、或任选取代的3-(4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基；
其中环B为任选取代的6-氧代-5-(哌啶-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(螺[二环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的3-(1-氨基-5-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(4-氨基-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基-4-d)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(1-氨基-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、或任选取代的5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基-4-d)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基；和
其中取代的环A和取代的环B独立地具有一个或多个取代基；其中环A或环B中的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、-NRARB、-ORA、-S-RA、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、-C(O)-RA、RA-C(O)O-烷基羧酸酯、-SH、氰基、卤素、-C(＝S)-RA、-OC(O)-NRARB、RA-OC(O)-N(RA)-、-OC(＝S)-NRARB、RA-OC(＝S)-N(RA)-、-C(O)NRARB、RA-C(O)N(RA)-、(RARB)N-S(O)2-、-N(RA)-S(O)2-RA、硝基、RA-S(＝O)-、-S(O)2-RA、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、氨基、-N(RA)C(O)-杂芳基、-N(RA)C(O)-杂环基、-C(O)N(RA)-杂芳基、-C(O)N(RA)-杂环基，或其组合；其中每个取代基具有0-20个碳原子和0-10个杂原子，并且其中每个杂原子独立地为N、O、S、F、Cl或Br，条件是所述取代基包含至少一个C、N、O、S、F、Cl或Br；和
其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌或盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。
19.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的药物中的用途，其中将治疗有效量的所述化合物或药学上可接受的盐给药于有此需要的患者，
Figure FDA0003560873700000151
其中X为S；
其中环A为任选取代的苯基、任选取代的萘-1-基、任选取代的吡啶-3-基、任选取代的吡啶-4-基、任选取代的2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、任选取代的1H-吲哚-4-基、任选取代的2-氧代吲哚啉-4-基、任选取代的吲哚啉-4-基、任选取代的3-(2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(4-氧代-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基、任选取代的3-(5-氧代-1,5-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰氨基)苯基、任选取代的2-氨基-3-氯苯基、或任选取代的3-(4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯基；
其中环B为任选取代的6-氧代-5-(哌啶-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(螺[二环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的5-(4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的6-氧代-5-(螺[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氢吡嗪-2-基、任选取代的3-(1-氨基-5-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(4-氨基-4,6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基-4-d)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、任选取代的3-(1-氨基-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮-6-基、或任选取代的5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基-4-d)-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-基；和
其中取代的环A和取代的环B独立地具有一个或多个取代基；其中环A或环B中的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、-NRARB、-ORA、-S-RA、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、-C(O)-RA、RA-C(O)O-烷基羧酸酯、-SH、氰基、卤素、-C(＝S)-RA、-OC(O)-NRARB、RA-OC(O)-N(RA)-、-OC(＝S)-NRARB、RA-OC(＝S)-N(RA)-、-C(O)NRARB、RA-C(O)N(RA)-、(RARB)N-S(O)2-、-N(RA)-S(O)2-RA、硝基、RA-S(＝O)-、-S(O)2-RA、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、其中X’为卤素的-S(O)2C(X’)3、氨基、-N(RA)C(O)-杂芳基、-N(RA)C(O)-杂环基、-C(O)N(RA)-杂芳基、-C(O)N(RA)-杂环基，或其组合；其中每个取代基具有0-20个碳原子和0-10个杂原子，并且其中每个杂原子独立地为N、O、S、F、Cl或Br，条件是所述取代基包含至少一个C、N、O、S、F、Cl或Br；和
其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌或盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。
20.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌。
21.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症包括非小细胞肺癌。
22.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症包括具有KRAS突变的非小细胞肺癌。
23.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症包括食道癌。
24.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症包括胰腺癌。
25.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症包括盲肠癌。
26.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症为头颈癌。
27.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症为结肠癌。
28.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症为黑色素瘤。
29.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症为白血病。
30.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的方法或用途，其中所述疾病、障碍或病症为转移性实体瘤。
31.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30的方法或用途，其中在患者中权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的两种化合物的组合给药在治疗疾病、障碍或病症方面提供比单独使用每种单一化合物更高的功效，并且其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌或盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。
32.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30的方法或用途，其中在患者中权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30中的化合物与其他药剂的组合给药在治疗疾病、障碍或病症方面提供比单独的化合物或药剂更高的功效，并且其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌、盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。
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