JP5002592B2 - うつ病およびストレス疾患のためのアジノンおよびジアジノンｖ３阻害剤 - Google Patents

Description

本発明は、うつ病、ストレスおよび他の疾患の治療に有用な、置換された、ピリジン類、ピリミジン類、ピラジン類、ピリジノン類、ピリミジノン類、ピラジノン類およびフェニルアセタミド類の化学的クラスに関する。

視床下部−脳下垂体−副腎皮質（ＨＰＡ）軸は、ヒトおよび他の哺乳動物における主要なストレス軸である。様々なストレス要因（および多数の他のクラスの刺激）が脳下垂体前葉からＡＣＴＨホルモン（副腎皮質刺激ホルモン）の遊離を引き起こす。ＡＣＴＨは、体循環に入って、副腎皮質に作用して糖質コルチコイドホルモン（ヒトではコルチゾールであり、齧歯動物ではコルチコステロンである主要な内分泌糖質コルチコイド）の合成と放出を促進する。糖質コルチコイド類は効果の広域スペクトルを発揮し、この主な目的は、ストレス要因への成功裡の応答性および最終的な適応性のためのエネルギー源を動員することである。

ヒトにおける異常に高いＨＰＡ軸活性は、様々な精神障害の進行に関連しており、これらの幾つかは病因としてストレスが関係している。高いコルチゾールレベルは、これはＨＰＡ軸活性過多および正常な負のフィードバック制御プロセスが失われていることを示すものであるが、感情障害および様々な他の精神障害での共通の知見であり、診断のツールとして広く利用されている（Ｈｏｌｓｂｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．１９８６，２１，６０１−６１１）。ＨＰＡ軸の調節不全は、慢性ストレスに対する高度の脆弱性と不十分な適合を反映するものであり、したがって、慢性ストレスが感情障害の進行に主要な役割を果たしていると一般に考えられている（Ｓｐｅｒｒｙ ａｎｄ Ｃａｒｌｓｏｎ，ＤＳＭ−ＩＶ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，１９９６）。この主要な概念は、慢性のストレスの動物モデルを利用する実験的証拠によって支持され、この実験では、異常なＨＰＡ機能が臨床現場で見られるものと非常によく似ている（Ｄｅ Ｇｏｅｉｊ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９１，５３，１５０−１５９；Ｐｌｏｔｓｋｙ ａｎｄ Ｍｅａｎｅｙ，ＭｏＩ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９３，１８，１９５−２００）。

ヒトおよびラットにおけるＡＣＴＨの主要な分泌促進因子は、ＣＲＨ（コルチコトロピン放出ホルモン）およびＡＶＰ（アルギニンバソプレシン）である。ＨＰＡ軸内では、これらのペプチドホルモンは視床下部の室傍核（ＰＶＮ）小細胞ニューロンによって合成される。これらのニューロンの軸索は正中隆起の外部ゾーンに投射し、ここからホルモン産物は下垂体門脈系に入り、ＡＣＴＨを製造する下垂体細胞を浸す。ＣＲＨとＡＶＰは、下垂体で相乗的に作用して両方およびヒトにおけるＡＣＴＨ分泌を制御する。

心理的なストレス要因（すなわち、刺激の認識評価を必要とするもの）によってＨＰＡ軸は、最も強力に活性化される。ＡＶＰとＣＲＨ放出のパターンは、関わったストレス要因のタイプの関数として変動する。物理的であるか、または心理的であるかにかわらず、急性ストレスは、迅速で強いＣＲＨの放出を引き出す。しかしながら、いくつかの心理的なストレス要因のために、慢性のストレスの適用は、正中隆起における高められたＡＶＰの貯蔵、増加したｍＲＮＡ合成、およびＡＶＰ神経分泌顆粒での減少を引き起こすが、これに反して、ＣＲＨ合成および放出の同様のマーカーは比較的影響を受けない。ストレスがＣＲＨおよびＡＶＰを共発現するＰＶＮニューロンの数を高めること、またＡＶＰの脳内レベルが感情障害に悩む患者で上昇していることを示す臨床的および実験的データを共に考察すれば、これらの知見は、ＡＶＰがＡＣＴＨ分泌促進物質として重要な役割を果たしているのを証明している。さらに、これらは、慢性の精神的ストレスがＣＲＨからＡＶＰによって制御されたＨＰＡ軸活性へ主流が移ることに関連していることを示す。したがって、ＡＶＰは、感情障害で報告されたＨＰＡ活性過多の発生に極めて重要な役割を果たしている。

下垂体前葉におけるＡＶＰの作用は、バソプレシンＶ３（またはＶＩｂ）受容体によって媒介され、これは公知であり、クローンニングされた。（ヒト受容体：Ｓｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９，２７０８８−２７０９２）。デスモプレシン（ｄＤＡＶＰ、Ｖ３親和性を有するＡＶＰアゴニスト）の併用投与によりＣＲＨに対する鈍いＡＣＴＨ応答を復元することができるという、うつ病患者における臨床試験の報告は、うつ病におけるＶ３受容体の関与を確認するものである（Ｓｃｏｔｔ ａｎｄ Ｄｉｎａｎ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９８，６２，１９８５−１９８８）。非選択的ペプチドＶ３拮抗剤を使用したげっ歯類動物での研究では、Ｖ３受容体が脳下垂体のＡＣＴＨの放出の制御において機能的な役割を果たしていることを示している（Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，６０，５０３−５０８）。したがって、バソプレシン拮抗剤は、異常なＨＰＡ軸の負のフィードバック機構によって特徴付けられる中枢神経系疾患における、下垂体のＡＣＴＨ放出とその後のＨＰＡ軸不全を調節して正常化するのに利用される。

研究は、Ｖ３拮抗剤が攻撃的な行動の治療［参照：Ｗｅｒｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ７，９７５−９８４（２００２）；Ｂｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．８０，１８９−１９４（２００５）；およびＷｅｒｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ．４６，６３８−６４５（２００４）］；高齢の患者の不眠症［参照：Ｋａｌａｍａｔｉａｎｏｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１６，４９３−５０１（２００４）］；がん［参照：Ｄａｈｉａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．８１，１７６８−１７７１（１９９６）］；クッシング病［参照：Ｐｅｒｒａｕｄｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．８０，２６６１−２６６７（１９９５）］；膵臓病［参照：Ｆｏｌｎｙ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８５，Ｅ５６６−５７６（２００３）］の治療に有用であり得るし；また利尿効果をもたらすことができる［参照：Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．６０，７６１−７６６（２０００）］。

Ｖ３受容体に加えて、バソプレシンもまた、末梢受容体、すなわち、主に肝臓、血管組織で見られるＶ１ａ受容体、および主に腎組織で見られるＶ２受容体を活性化する。これらの受容体での相互作用は、ＡＶＰの血圧および抗利尿作用を媒介する。

いくつかの非ペプチド性低分子量の拮抗剤が知られており、これらはＶ１ａ受容体またはＶ２受容体に対して選択的である（最近の総説として参照：Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９７，１７，１−１６）が、Ｖ３受容体に対する選択性を有することが知られている非ペプチド性リガンドはわずかである（参照：例えばＷＯ０１／５５１３０およびＷＯ０４／００９５８５）。したがって、安全で有効なさらなる非ペプチド性Ｖ３拮抗剤に対する必要性が存在している。

本発明の一実施形態に従って、式：

の化合物が提供される。

属ＩおよびＩＩにおいて、Ｘ^４およびＸ^５は、ＣＲ^４−ＣＲ^５、Ｎ−ＣＲ^５およびＣＲ^４−Ｎから選択され、属ＩＩＩにおいて、Ｘ^６，Ｘ^７およびＸ^８の１つは、Ｎであり、他の２つはＣＲ^４およびＣＲ^５である。

Ｒ^１は、（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−１０）シクロアルキル、［（Ｃ_３−１０）シクロアルキル（Ｃ_１−２）アルキルから選択され、前記（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−１０）シクロアルキル、および［（Ｃ_３−１０）シクロアルキル（Ｃ_１−２）アルキルは、場合により１個以上のハロゲン、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_２−６）アルキニル、フェニルまたはベンジルで置換されていてもよく；
Ａｒは、
（ｉ）（Ｃ_６−１０）アリールであって、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＲ^５、ＮＲ^６Ｒ^７、フェニル、（Ｃ_５−６）ヘテロアリール、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシおよび（Ｃ_３−６）シクロアルキルオキシから選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシおよび（Ｃ_３−６）シクロアルキルオキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
（ｉｉ）（Ｃ_５−１０）ヘテロアリールであって、場合によりメチル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシまたはハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよく；および
（ｉｉｉ）（Ｃ_４−７）シクロアルキル
から選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシまたはハロゲンから選択され、前記（Ｃ_１−６）アルキルおよび（Ｃ_１−６）アルキルオキシは、場合により、１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｇは、末端間に４から７個の原子の間隔を有する結合部分であり；および
Ｒ^８およびＲ^９は、組み合わせによりＮの塩基性を維持する残基である。

Ｘ^４およびＸ^５がＣＲ^４−Ｎであり、およびＧがアルキレンであるとき、Ｒ^１は、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキルおよび［（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−２）アルキル］から選択されなければならない。Ｒ^１が、意義のこのサブセットに制限されないときは、Ｇは、（ａ）ｓｐ_２混成炭素または（ｂ）環状構造の少なくとも１つを含む結合部分である。または、Ｒ^８およびＲ^９が、一緒になって４員から７員の含窒素複素環を形成する場合は、ＧはＲ^１の全ての意義について、さらに−Ｎ（Ｒ^１０）−（Ｃ_４−６）アルキレンであってもよい。Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−６）アルキルである。

本発明の実施形態による化合物の亜属は、属Ｉ：

である。

属Ｉは、３つの亜属：

のピリジノン類；

のピリミジノン類；および

のピラジノン類に分類することができる。

本発明の別の実施形態では、医薬的に許容される担体および前記した化合物を含む医薬製剤が提供される。

本発明の別の実施形態では、前記した化合物を使用する、うつ病、ストレス疾患、攻撃的挙動、高齢者の不眠症、がん、クッシング病、および膵臓疾患を治療するための方法および利尿作用を発揮する方法が提供される。

本発明の幾つかの実施形態では、一般式：

（式中、Ｂは６員の平面構造の炭素環または平面構造の含窒素複素環を表す）内に入るピリジン類、ピリミジン類、ピラジン類、ピリジノン類、ピリミジノン類、ピラジノン類およびフェニルアセタミド類が提供される。

前記したように、Ｇは末端間に４から７個の原子の間隔を有する結合部分である。換言すれば、−ＮＲ^８Ｒ^９は、環Ｂから除かれた４から７個の原子でなければならない。Ｇの正確な構成は重要ではない。代表的なＧは、ｓｐ２混成炭素または環構造を組み込む。Ｒ^８及びＲ^９は、一緒になって４員から７員の含窒素複素環を形成する場合は、Ｇは−Ｎ（Ｒ^１０）−（Ｃ_４−６）アルキレンであってもよい。したがって、例えば、Ｇは（Ｃ_４−Ｃ_７）アルキレンであってもよく、ここでは１個以上の−ＣＨ_２−は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−ＮＨ−、ＣＨＦ、ＣＦ_２、−ＣＨ（Ｏ−低級アルキル）−、−ＣＨ（Ｏ−低級アシル）−、−ＣＨ（低級アルキル）−または−Ｃ（低級アルキル）_２−で置換されていてもよく、但し（１）隣接する−ＣＨ_２−残基は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−または−Ｏ−で置換されることはなく；（２）−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｏ−および−ＮＨ−残基は、単一の炭素だけで分離されることはできない。Ｇは場合により置換されていてもよい炭素環または複素環であってもよく、これらはＢ環および−ＮＲ^８Ｒ^９に、直接結合またはＣ_１−Ｃ_５アルキレン鎖によって結合している。Ｇはまた、場合により置換されていてもよい含窒素複素環であってもよく、これはＢ環に直接結合またはＣ_１−Ｃ_５アルキレン鎖によって結合しており；この場合、含窒素複素環の窒素は、−ＮＲ^８Ｒ^９に対応し、Ｒ^９は形式上Ｇの一部となる。Ｒ^８およびＲ^９は、また、一緒になってＧに結合し、含窒素複素環、例えば環炭素原子の１つにおいてピリジン環をＢ環に結合するリンカーに結合しているピリジン環を形成してもよい。このような場合、Ｂ環と含窒素複素環の炭素原子との間には、４から７個の原子が存在する。

残基Ｒ^８およびＲ^９は、Ｎの塩基性を維持しなければならない。例えば、各種のアルキル残基は、本発明の範囲内にある；窒素を環に結合しているアルキレンおよび同様の残基（例えば、ヘテロ原子で中断されたアルキレン）は、本発明の範囲内である。窒素が塩基性を保っている限り、芳香性を導入する残基であっても許容される（例えば、ピリジン）。窒素の塩基性を無効にするアシル残基（例えば、Ｒ^８＝アセチル）は、本発明の範囲外である。ある状況下では、Ｒ^８およびＲ^９の一方または両方は、水素であってもよい。こうした概念は、明細書中および以下の実施例でより詳細に説明される。

本発明の幾つかの実施形態に従う属は、上記式Ｉ：

の範囲内に入るピリジノン類、ピリミジノン類およびピラジノン類を含む。これらの化合物において、Ｘ^４およびＸ^５はＣＲ^４−ＣＲ^５、Ｎ−ＣＲ^５またはＣＲ^４−Ｎである。

本発明の実施形態に従う亜属の例としては、−ＮＲ^８Ｒ^９が、単環または二環に３から１０個の炭素を有する飽和含窒素複素環、好ましくはピペリジンまたはモルホリンである亜属を含み、およびＧはアミドまたはアミンを介して、ピリジノン、ピリミジノンまたはピラジノンに結合している（Ｃ_３−１０）炭化水素鎖である：

（式中、Ｅは、（Ｃ_２−１０）炭化水素であり；

は、単環または二環に３から１０個の炭素を有する飽和含窒素複素環である）。含窒素複素環は、置換されていてもよく、例えば、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イルおよび４，４−ジメチルピペリジン−１−イルが挙げられる。この（Ｃ_２−１０）炭化水素は、−ＮＲ^８Ｒ^９およびピリジノン、ピリミジノンまたはピラジノン環の間に４から７個の原子の間隔が維持される限りにおいて、直鎖状、分枝状または環状であってもよい。この亜属の種の例は

が挙げられる。

本発明の実施形態に従う亜属のさらなる例としては、−ＮＲ^８Ｒ^９が直接結合または（Ｃ_１−６）炭化水素Ｊを介して、

の４から７個の原子を有する単環式炭素環もしくは複素環、または９から１３個の原子を有する二環式炭素環もしくは複素環に結合している亜属が挙げられる。炭素環または複素環：

は、ピリジノン、ピリミジノンまたはピラジノン：

に直接結合している。

いくつかの実施形態では、

は、５員または６員の含窒素複素環（例えば、オキサジアゾリル、ピロリジニルおよびピペリジニル）であり、Ｊはメチレン、エチレンまたはプロピレンであり、およびいくつかの実施形態では、−ＮＲ^８Ｒ^９は、ピペリジン、モルホリンおよび−Ｎ［Ｃ_１−３アルキル］_２である。この亜属の種の例としては、

が挙げられる。

本発明の実施形態に従う亜属のさらなる例としては、Ｒ^９がアルキレンまたはピリジノン、ピリミジノンまたはピラジノン環に直接結合している窒素に「結合」された同様の残基（例えば、ヘテロ原子で中断されているアルキレン）である亜属である：

（式中、

は、６から８個の原子を有する単環式含窒素複素環または９から１３個の原子を有する二環式含窒素複素環であり、式中、ｂを付した窒素は請求項１の窒素であり、ａを付した窒素はＧの定義に含まれる）。一実施形態においては、

は、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン環である。この例としては、

が挙げられる。

本発明の実施形態に従う亜属のさらなる例としては、Ｒ^９がアルキレンまたはアミンもしくはアミド結合により、ピリジノン、ピリミジノンまたはピラジノン環に結合している鎖に「結合」された同様の残基（例えば、ヘテロ原子で中断されているアルキレン）である亜属である。これらの化合物としては、アルキレン鎖、アミンもしくはアミド結合を介してピリジノン、ピリミジノンまたはピラジノン環に結合している単環式もしくは二環式の３から１０個の炭素を有する飽和含窒素複素環のようなものが考えられる：

（式中、

は、単環式もしくは二環式の３から１０個の炭素を有する飽和含窒素複素環であり；Ｒ^８はＣ_１−１０炭化水素である）。ある実施形態では、

は、ピペリジン環であり、Ｒ^８はメチルである。例としては、

が挙げられる。

この特定の亜属はまた、式：

（式中、Ｒ^１はＣ_３−Ｃ_６アルキルである）の化合物を含む。一例として、

が挙げられる。

前記したように、Ｒ^８およびＲ^９は、一緒になってＧに結合し、含窒素複素環を形成してもよい。概念的には属Ｉの亜属であるが、厳密な意味では、Ｉに対する前記されたマーカッシュの親構造には入らない３つの属がある。これらは、ピリジノン類、ピリミジノン類およびピラジノン類の構造：

（式中、Ｐｙｒは、炭素を介して結合しているイミダゾール、炭素を介して結合しているピリジン、炭素を介して結合している置換されたイミダゾールまたは炭素を介して結合している置換されたピリジンを表す）である。一例としては、

が挙げられる。

前記した属のうち、Ｒ^１はＣ_３−６アルキルおよびシクロアルキルおよびフェニル、メトキシまたはアルキニルで置換されたＣ_１−３アルキルから選択されてもよい。例えば、Ｒ^１は、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロペンチル、α−メチルベンジル、メトキシプロピルまたはプロパルギルであってもよい。Ａｒは、フェニルおよびハロゲン（例えば塩素またはフッ素）、Ｃ_１−２アルキル（例えば、メチル）、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルキルオキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ_１−４シクロアルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシで置換されたフェニルから選択されてもよい。幾つかの実施形態では、Ａｒは３−置換フェニル環、例えば、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニルおよび３，５−ジメトキシフェニルである。

本発明の実施形態による化合物は、全て塩基性窒素を含んでいるので、これは塩の形態で存在することができる。請求項において、化合物の言及はこの塩を含む。用語「医薬的に許容される塩」は、このカウンターイオンが医薬的に許容される無毒性の酸および塩基に由来する塩である。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩基付加塩は、無機酸および有機酸を含む。例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、（ベシレート）、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムシン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アセタミド安息香酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アスコビル酸塩、アスパラギン酸塩、カルシウムエデト酸塩、ショウノウ酸塩、カムシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、シクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシル酸塩、エンボン酸塩、エシル酸塩、、フッ化物、蟻酸塩、ゲンチジン酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、蓚酸塩、オキソグルタール酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ペクチン酸塩ポリマー、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、ピドール酸塩、プロピオン酸塩、ロダン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩などが挙げられる。化合物が酸性残基を含んでいる場合は、本発明の化合物に対する適切な医薬的に許容される塩基付加塩としては、アンモニウム塩、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩またはリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られる有機塩が挙げられる。他の塩基付加塩としては、アレコリン、アルギニン、バリウム、ベネタミン、ベニザチン、ベタイン、ビスマス、クレミゾール、銅、デアノール、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エチレンジアミン、第２鉄、第１鉄、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イミダゾール、イソプロピルアミン、第２マンガン、第１マンガン、メチルグルカミン、モルホリン、モルホンエタノール、ｎ−エチルモルホリン、ｎ−エチルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロラミンおよびトロメタミンが挙げられる。
定義
本明細書の全体にわたって、用語と置換基はこれらの定義を保持する。

アルキルは、直鎖状、分枝状、または環状の炭化水素構造およびこれらの組み合わせを含むものとする。他に制限されない場合、この用語は２０個以下の炭素のアルキルを指す。低級アルキルは、１から６個の炭素原子のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチルなどが挙げられる。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、３から８個の炭素原子を有する環式炭化水素基を含む。シクロアルキルの例としては、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。正式名称に従って、用語「アルキレン」は、結合個所が２つあるアルキル残基に該当する。例えば、プロピレンは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−を指す。

用語「炭化水素」は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびこれらの組み合わせを含む。例としては、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンホリルおよびナフチルエチルが挙げられる。

アルコキシまたはアルコキシルは、酸素を介してこの親構造に結合している、直鎖状、分枝状、環状の配置およびこれらの組み合わせの１から８個の炭素原子の基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシは、１から４個の炭素を含む基を指す。

オキサアルキルは、１個以上の炭素（およびこれらの会合した水素）が、酸素で置き換えられたアルキル残基を意味する。例としては、メトキシプロポキシ、３，６，９−トリオキサデシルなどが挙げられる。用語オキサアルキルは、当分野で理解されているように意図される［参照：Ｎａｍｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｄｅｘｉｎｇ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、アメリカ化学会発行、¶１９６、しかし¶１２７（ａ）の制限はない］、つまり、この用語は酸素が単結合を介してこの隣接した原子（エーテル結合を形成する）に結合している化合物を意味する。同様に、チアアルキルおよびアザアルキルは、１個以上の炭素が硫黄または窒素で、それぞれ置き換えられたアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチルおよびメチルチオプロピルが挙げられる。

アシルは、カルボニル官能基を介してこの親構造に結合している、直鎖状、分枝状、環状の配置、飽和、不飽和および芳香性およびこれらの組み合わせの１から８個の炭素原子を有する基を指す。アシル残基中の１個以上の炭素は、親への結合部分がカルボニルに残っている限り、窒素、酸素または硫黄で置き換えられてもよい。例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルは、１から４個の炭素を含む基を指す。

アリールおよびヘテロアリ−ルは、置換基としての芳香環またはヘテロ芳香環をそれぞれ意味する。ヘテロアリ−ルは、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む。アリールおよびヘテロアリ−ルの両方は、単環式の５員もしくは６員の芳香環またはヘテロ芳香環、二環式の９員もしくは１０員の芳香環またはヘテロ芳香環、および三環式の１３員もしくは１４員の芳香環またはヘテロ芳香環を意味する。芳香族の６から１４員環の炭素環は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、およびフルオレンを含み、５から１０員の芳香性複素環は、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールを含む。

アリールアルキルは、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。

置換された、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環などは、各残基において最大３個までの水素原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（アルコキシカルボニルとも言う）、カルボキサミド（アルキルアミノカルボニルとも言う）、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはヘテロアリールオキシで置換されている、アルキル、アリール、シクロアルキル、または複素環を意味する。

用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

可変置換基の特性化において、種々のＲ基は環または複素環を形成してもよいことが記述される。例えば、Ｒ^８およびＲ^９は一緒になって４員から７員の含窒素複素環を形成する。これらの環は、様々な不飽和度を示し、ヘテロ原子を含み、低級アルキルまたはアルコキシで置換されていてもよいものとする。

本発明の化合物は、放射標識された形態で存在することができることが認識される。つまり、化合物は、自然界で通常見られる原子質量や質量数とは異なる原子質量や質量数を含む１個以上の原子を含んでもよい。水素、炭素、リン、フッ素、および塩素のラジオアイソトープは、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌをそれぞれ含む。これらのラジオアイソトープおよび／または他原子の他のアイソトープを含む化合物は、本発明の実施形態の範囲内である。トリチウム化された、つまり^３Ｈおよび炭素−１４、つまり^１４Ｃのラジオアイソトープは、調製および検出性の容易さで特に知られている。本発明の放射標識された化合物は、一般に、当業者に周知の方法で調製することができる。便利なことに、このような放射標識された化合物は、非放射標識試薬を、容易に入手可能な放射標識試薬で置き換えることにより、実施例およびスキームで開示された方法を実施することにより調製できる。放射標識化合物は、Ｖ３アゴニストやアンタゴニストのスクリーニングに有用である。

本明細書に記載された化合物は、１個以上の不斉中心を含むことができ、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体を与えることができる。各キラル中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のような絶対立体化学により定義することができる。全てのこのような可能な異性体のみならず、これらのラセミ体および光学的に純粋な形態が、本発明の実施形態に含まれる。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラル合成またはキラル試薬を使用し調製され、通常の手法により分割される。本明細書に記載された化合物が、オレフィン性二重結合もしくは他の幾何学的な不斉中心を含んでいる場合、特に断りのない限り、このような化合物は、ＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むものとされる。また、同様に、全ての互変異性体が含まれるものとする。

本明細書で用いられるラセミ化合物、アンビスカレミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物およびスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物または鏡像異性体的に純粋な化合物の図形表示は、Ｍａｅｈｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）から採用されている：実線および破線のくさびはキラル要素の絶対配置を記すために用いられ；波線および単一細線はこれが表している結合が作成することができる立体化学的意味が不明であることを示し；太い実線および破線は相対的配置を示すが、ラセミ性を記す幾何学的記述子であり；およびくさびの輪郭図および点線または破線は不確定な絶対配置を有する鏡像異性体的に純粋な化合物を示す。

Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、ＴｓおよびＭｓの略語は、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルをそれぞれ表わす。次の略語および用語は、明細書中、示された意味を有する：
ａｂｓ ＝無水
Ａｃ ＝アセチル
ＡＣＮ ＝アセトニトリル
Ｂｕ ＝ブチル
ｃ− ＝シクロ
ＣＤＩ ＝カルボニルジイミダゾール
ｃｏｎｃ． ＝濃（縮する）
ＤＣＭ ＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ_２Ｃｌ_２
ＤＩＣ ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ ＝ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ ＝ビスジフェニルホシノフェロセン
ＥＤＣ，ＥＤＣＩ ＝１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ ＝エチル
ＦＣＣ ＝フラッシュカラムクロマトグラフィ
ＧＣ ＝ガスクロマトグラフィ
ＨＯＡｃ ＝酢酸
ＨＯＢｔ ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉ− ＝イソ
ＩＢＣＦ ＝イソブチルクロロホルマート
ＩＰＡ ＝イソプロピルアルコール
Ｍｅ ＝メチル
ＭＰ ＝多孔性
ＮＭＮ ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＯ ＝Ｎ−メチルモルホリンオキシド
Ｐｈ ＝フェニル
ＰｈＯＨ ＝フェノール
ｐｐｔ ＝沈澱物
ＰＰＴＳ ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート
Ｐｒ ＝プロピル
ＰＳ ＝ポリスチレン
ｒｔ ＝室温
ｓａｔ’ｄ ＝飽和の
ｓ− ＝第２級の
ｔ− ＝第３級の
ＴＢＤＭＳ ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳ ＝トリメチルシリル
ｔｏｓｙｌ ＝ｐ−トルエンスルホニル
有機化学者（つまり当業者）によって利用される略語の総覧は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の最初の号に載っている。代表的には「略語の標準リスト」と題して表中に示されているこの総覧は、参照することによって本明細書に組み込まれる。

本発明のいくつかの実施形態に従って、化合物を未加工の化学薬剤として投与することは可能かもしれないが、他の実施形態では、化合物は医薬組成物で提供される。本発明の一実施形態によれば、本明細書に記載された化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１以上の医薬的に許容される担体および場合により１以上の他の治療成分と共に含む医薬組成物が提供される。担体（複数を含む）は、製剤の他の成分と相容性であり、これを投与される者にとって有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。

製剤は、経口投与、非経口投与（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内投与を含む）、直腸投与および局所投与（経皮投与、頬側投与、舌下投与および眼内投与を含む）に適したものを含む。最も適切な投与経路は、患者の状態および疾患によって決められる。製剤は、便利なようにユニット投薬形式で提供され得るし、薬学の分野で周知の方法のうちのいずれによっても調製され得る。本発明の実施形態に従う治療方法の全ては、本発明の実施形態による化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（「有効成分」）と、１以上の補助成分を構成する担体とを混ぜ合わせる工程を含む。一般に、製剤は、有効成分を液体の担体もしくは微細固体担体と、または両方と均質および緊密に混ぜ合わせ、必要に応じて生成物を所望の剤形に形成することによって調製される。

経口投与に適した本発明の実施形態による製剤は、有効成分の所定量を各々含むカプセル剤、カシュ剤または錠剤などの分離ユニットとして；粉剤または顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の液剤または懸濁剤として；または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として提示される。有効成分はまた、ボラス投与剤、練り薬もしくはペーストとして提示することができる。

錠剤は、場合により１つ以上の補助成分と圧縮または成形して製造することができる。圧縮錠剤は、粉末や顆粒などの自由に流動する形態の有効成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、円滑剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械の中で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械の中で成形することにより製造される。錠剤は、場合により、被覆されてもよいし、もしくは刻み目をつけてもよく、有効成分の徐放型、時限放出型もしくは制御型の放出を提供するために製剤化されてもよい。

医薬組成物は、「医薬的に許容される不活性な担体」を含んでもよく、この表現は、１つ以上の不活性賦形剤を含むことを意図し、これは澱粉、ポリオール、顆粒化剤、微結晶セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを含む。所望の場合には、開示された組成物の錠剤製剤は、標準的な水性または非水性の技術によって被覆されてもよい。また、「医薬的に許容される担体」は、制御された放出手段を包含する。

本発明の実施形態による組成物は、また、場合により、他の治療有効成分、凝固防止剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、風味剤、乾燥剤、可塑剤、染料などを含んでもよい。このような任意の成分のいずれも、製剤の安定化を確実にするために、本発明化合物と相容性でなければならないことは勿論のことである。

成人に対する服用量の範囲は、一般に経口で０．００５ｍｇ／日から１０ｇ／日である。分離型ユニットで提供された提示の錠剤または他の形態は、本発明の実施形態による化合物もしくはこの混合物の量を便利に含むことができ、これはこのような用量で、もしくはこの倍数の用量で、例えば、５ｍｇから５００ｍｇ、通常１０ｍｇから２００ｍｇ程度を含むユニットで有効である。患者に投与された化合物または複数の化合物の正確な量は、担当医が責任を担う。しかしながら、使用される服用量は、患者の年齢、性別、治療されている正確な疾患、およびこの重症度を含む多くの要因に依存する。

本発明の実施形態による化合物は下記方法によって調製することができる：

中間体１から４の合成

工程１
３−メトキシアセトフェノン（１８．０ｇ，１２０．０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３７．５ｇ，３１５ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応槽で適切に混合し、マイクロ波エネルギーを１０分間、２００℃まで照射した。反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２；７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで１：４．５：４．５のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、エナミノン１−１の２６．０ｇ（１００％）を暗赤色−オレンジ色の油として得た。
１−１のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ ７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，１Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．８７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）２０６．１（１００，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程２
１−１（２６．８ｇ，１３０．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％，６．２７ｇ，２６１ｍｍｏｌ）およびシアノアセタミド（１１．０ｇ，１３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１０５℃で２時間攪拌した。次に、これを減圧濃縮し、粗製の残渣を水（６００ｍＬ）に取り上げた。この溶液のｐＨを酢酸で調整し、次いで７０℃に１５分間加温し、得られた黄色の沈澱物を濾取した。これを熱湯（３×１５０ｍＬ）で、次いで冷メタノール（１×５００ｍＬ）で洗浄し、一晩真空オーブンで乾燥して１−２の２８．４ｇ（９１％）を黄褐色固体として得た。
１−２のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ_ｄ６）：δ １２．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）２２７．２（１００，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程３：
１−２（２８．４ｇ，１１８．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９ｇ，３５５ｍｍｏｌ）を無水アセトン（４００ｍＬ）中で混合し、攪拌した。この攪拌溶液に、アリルブロマイド（２０．５ｍＬ；２３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌しながら１６時間加熱還流した。これを減圧濃縮し、水とＤＣＭに分配した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗製の生成物３２ｇ（１００％）を１−３ａ（主生成物）と１−３ｂ（少量）の混合物として得た。粗製の残渣は、さらに精製することなく次の反応に使用された。
１−３ａのデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ ７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄｔ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）２６７．１（１００，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程４：
前の工程（１０．５ｇ，３６ｍｍｏｌ）からの１−３ａおよび１−３ｂのＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロライド（２．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間攪拌した。次いで、これをセライトパッドで濾過し、減圧濃縮した。粗製の残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ_２；２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して１−４の５．０ｇ（５２％）を黄色固体として得た。
１−４のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ ７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄｄｔ，１Ｈ）５．１９（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）２６７．１（１００，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

２から４の調製

工程１：
１−４（１ｇ；３．７５ｍｍｏｌ）の８０％ＥｔＯＨ水溶液（１０ｍＬ）に、ＫＯＨ（８４３ｍｇ；１５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１６時間加熱還流した。混合物を室温にまで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。水相を２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮して２−１を９９０ｍｇ（９３％）得た。
２−１のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ １４．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄｄｔ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）２８６．１（７９，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程２：
２−１（２２３ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２５３ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌しながら５０℃に加熱した。次いで、混合物を２３℃に冷却し、３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（０．７ｍＬ；３．９ｍｍｏｌ）を加えた。これを２３℃で３時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）に分配した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ_２；１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ ｗ／０．５％ＮＨ_４ＯＨ水溶液で溶出）によって精製して半精製された２−２の９７ｍｇ（３０％）を得た。
２−２のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度、帰属）４１０．２（１００，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程３：
工程２からの半精製のアミン２−２（９７ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに取り上げ、過剰のＴＦＡで処理し、次いで減圧濃縮してアミンをＴＦＡ塩として保護した。次に、これをＤＣＭ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。青みを帯びた色が５分間持続するまでＯ_３を吹き込んだ。その後、アルゴンの気流をこの溶液中に通過させて過剰のＯ_３を除いた。硫化メチル（０．１ｍＬ；１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２３℃まで加温し、１６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、得られたアルデヒドは、粗製のまま次の反応に使用された。

工程４：
前の工程からの粗製のアルデヒドをｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）に取り上げた。これに、ＮａＨ_２ＰＯ_４（１０１ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（ＴＨＦ中２．０Ｍ；０．７２ｍＬ；１．４４ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ_２（８０％；３５ｍｇ；０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１．５時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧濃縮し、粗製の残渣をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）に取り上げた。これを２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化した。その後、混合物をＤｏｗｅｘ５０ＷＸ４−４００Ｈ^＋イオン交換樹脂（１０ｇまで）が充填されたカラムにかけ、４：１のＨ_２Ｏ／ＡＣＮで、溶出液がｐＨ試験紙で中性になるまで溶出した。次いで、これを１０％濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液を含む４：１のＨ_２Ｏ／ＡＣＮで溶出した。生成物を含む所望の画分を合わせ、減圧濃縮してカルボン酸２−３の９７ｍｇ（２工程についての９４％）を得た。
２−３のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．４２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），３．２５−３．００（ｍ，６Ｈ），２．０５（５重線，２Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度、帰属）４２８．１（１００，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程５：
酸２−３（１９ｍｇ；０．０４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７ｍｇ；０．０５０３ｍｍｏｌ）およびＰＳ−カルボジイミド樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ；１．２ｍｍｏｌ／ｇ；４９ｍｇ；０．０５９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物を５分間撹拌した。これに、ｉ−ＰｒＮＨ_２（３０μＬ；０．０２９６ ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌を続けた。次いで、これに、ＭＰ−カルボナート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ；２．９ｍｍｏｌ／ｇ；２１０ｍｇ；０．６０９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２時間続けた。次いで、これを濾過し、減圧濃縮して２−４の１５．１ｍｇ（１００％）を得た。
２−４のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．６３（ｂｒ ｔ，１Ｈ，アミドＮＨ），８．５７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ ｄ，１Ｈ，アミドＮＨ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｑ，２Ｈ），２．３８（ｍ，６Ｈ），１．８１（５重線，２Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度、帰属）４６９．２（１００，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

３−３の調製

酸２−１（４４２ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（０．５１ｇ；３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、１．５時間攪拌した。混合物を冷却し、減圧濃縮し、粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。
ＮａＨ（６０％；６５ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ’−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミジン（３１９ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブ（ひとさじ）の混合物にＤＭＦ（１０ｍＬ）中で加えた。これを２３℃で３０分間攪拌した。これにイミダゾリドのＤＭＦ（３ｍＬ ｗ／２ｍＬすすぎ）溶液としてカニューレを介して上から加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）と３：１のＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３×４０ｍＬ）とに分配した。合わせた有機相を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ_２ＣＯ_３）し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ_２；１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ ｗ／０．５％濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液で溶出）で精製し、オキサジアゾール３−１の１５９ｍｇ（２−１から２４％）を得た。
３−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度、帰属）４２１．２（１００，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程２および３：
カルボン酸３−２は、アルケン３−１（１５９ｍｇ；０．３７８ｍｍｏｌ）から、実施例２の工程３および４に記述された手順と類似した基本的手順を用いて調製された。これにより、酸３−２を１３０ｍｇ（３−１から２工程について７８％）得た。
３−２のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度、帰属）４３９．２（１００，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程４：
３−３が、酸３−２（２５ｍｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）およびｉ−ＰｒＮＨ_２（０．０３８ｍｍｏｌ）から、実施例２の工程５に記述されたと同様の一般的手順を用いて調製された。生成物は、さらに分取ＨＰＬＣにより精製されて３−３の６．８ｍｇ（２１％）をＴＦＡ塩として得た。
３−３のデータ（ＴＦＡ塩）：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．５８ （ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ，３．９０のピークがオーバーラップ），３．９０（ｔ，２Ｈ，３．９２のピークがオーバーラップ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９３ （ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度、帰属）４８０．３（１００，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

４−５の調製

工程１：
１−４（４．５ｇ；１６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液中に、ＮＭＯ（２．５７ｇ；２１．９７ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ_４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％；２．１２ｍＬ；０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。その後、さじ３杯分のセライトを加え、混合物をセライトのプラグで濾過し、減圧濃縮した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取り上げ、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１×５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ水溶液（１×５０ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。所望のジオールは、さらに精製することなく次の工程で使用された。

工程２：
工程１からの生成物ジオールをＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に取り上げ、これにＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解したＮａＩＯ_４（６．５１ｇ；３０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間４０分間攪拌した。これをセライトパッドで濾過し、エタノールですすぎ、減圧濃縮した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。所望のアルデヒド４−１はさらに精製することなく次の工程で使用された。
４−１のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度、帰属）２６９．１（１００，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程３：
工程２からの粗製アルデヒド（約１６．９ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、２−メチル−２−ブテン（ＴＨＦ中２．０Ｍ；５５．０ｍＬ；１１０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ_２ＰＯ_４（７．４ｇ；６１．６ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ_２（８０％；２．２１ｇ；１９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は２３℃で１．５時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取り上げ、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１×１００ｍＬ、次いで２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水相を濃ＨＣｌ水溶液で酸性にして曇った白色沈澱物を得た。これをＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮して酸４−２を３．４２ｇ（１−４からの３工程について７１％）得た。
４−２のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３ ｗ／ＣＤ_３ＯＤ滴）：δ ７．８９（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度、帰属）２８５．０（１００，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程４：
４−２（１．７ｇ；６．００ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＮＨ_２（０．７５ｍＬ；７．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１．２７ｇ；６．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８９２ｍｇ；６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。その後、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×５０ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。粗製残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ_２；１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製してアミド４−３を１．６２ｇ（７９％）得た。
４−３のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．１０−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ，アミドＮＨ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）３３９．８（２８，［Ｍ＋Ｈ］^＋），２６７．０（１００，［Ｍ−ｔ−ＢｕＮＨ］^＋）。

工程５：
４−３（１．６２ｇ；４．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）懸濁液に、ＮＨ_２ＯＨ^＊ＨＣ１（５３１ｍｇ；７．６４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（８５０ｍｇ；１５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間、加熱還流した。次いで、これを室温にまで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応液を３：１のＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮してアミドキシム４−４の１．６ｇ（９０％）を得、これはさらに精製することなく次の工程に使用された。
４−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度，帰属）３７３．０（１００，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程６：
アミドキシム４−４（１．５ｇ；４．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％；１４５ｍｇ；４．８３ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２３℃で３０分間攪拌した。これにエチル３−（ピペリジン−１−イル）プロパノアート（１．４９ｇ；８．０６ｍｍｏｌ）をカニューレを経由してＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液として加えた。得られた混合物を８０℃で１．５時間加熱した。次いで混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に分配した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ_２；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して半ば精製された生成物４３０ｍｇを得た。これを、さらに分取ＨＰＬＣで精製して４−５のＴＦＡ塩を得た。４−５のＴＦＡ塩を１０％ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（過剰）で処理し、減圧濃縮した。これを２回以上繰り返して、ＴＦＡ塩をＨＣｌ塩に変換した。その後、この物質をＥｔ_２Ｏで粉末化してオフホワイト固体を得て、これを８０℃で１６時間減圧乾燥した。これにより、４−５の２２３ｍｇ（１１％）をＨＣｌ塩として得た。
４−５のデータ（ＨＣｌ塩）：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．３９ （ｄ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．１２−６．９９ （ｍ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ，３．７０のピークで部分的に不明瞭），３．７０（ｍ，２Ｈ，３．７５のピークで部分的に不明瞭），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｔ，２Ｈ），２．０５−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度，帰属）４９４．１（１００，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

５−８の調製

工程１：
３−クロロベンゾニトリル（５０ｇ，３６３ｍｍｏｌ）の、氷浴中０℃に冷却した無水ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌガスをガス分散チューブを通って溶液が飽和するまで、約２０分間吹き込んだ。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧で除去し、残渣を無水エーテル（約２００ｍＬ）で粉末化した。白色固体を濾過して集め、一晩減圧乾燥して５−１の８０ｇ（１００％）を得た。
５−１のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １２．０−１１．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１７（ｔ，１Ｈ），８．１０−８．０４（ｄｔ，１ Ｈ），７．９０−７．８５（ｄｔ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｔ，１Ｈ），４．６６−４．５０（ｑ，２Ｈ），１．５５−１．４０（ｔ，３Ｈ）。

工程２：
５−１（１８．８４ｇ，８５．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（無水，４０ｍＬ）懸濁液に、０℃でアリルアミン（５．３８ｇ，９４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと攪拌しながら５分間かけて加えて均質な溶液を得た。反応フラスコに栓をして、５℃で３時間静置した。混合物を減圧濃縮して粗製の生成物を粘性黄色油として得た。残渣を１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）とＤＣＭ（４×１００ｍＬ）に分配した。合わせたＤＣＭ抽出液を、食塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して５−２を淡黄色油として１５．６２ｇ（８０．１ｍｍｏｌ，８５％）得た。
５−２のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６１（ｂｒ ｍ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄｄｔ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ （相対強度，帰属）：１９５［１００，（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

工程３：
５−２（１５．６ｇ，８０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（無水，２０ｍＬ）溶液に、ジエチルエトキシメチレンマロナート（１４．６ ｍＬ，７２．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間加熱還流した。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２２５ｍＬ）に取り上げ、ＮＨ_４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して５−３の２３．３９ｇ（７３．４ ｍｍｏｌ，９２％）を赤色−オレンジの粘性油として得た。
５−３のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄｄｔ，１Ｈ），５．２７ （ｄ，１Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）：３１９＋３２１（１００＋３３，［Ｍ＋Ｈ］^＋），６５８＋６６０（１２＋６，［２Ｍ＋Ｎａ］^＋）。

工程４：
５−３（５１２ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）のピリジン（無水，２．３ｍＬ）溶液に、５−ドラムのバイアル中、ヨウ化リチウム（５４７ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルは栓をして混合物を１１５℃で７．５時間加熱した。得られた黒っぽい混合物を減圧濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して暗褐色タールを得た。これをエーテルで粉末化して５−４の３６１ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ，７７％）を褐色固体として得た。
５−４のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １３．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄｄｔ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ）。

工程５：
５−４（２５２ｍｇ，０．８６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水，５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（１０５μＬ，０．９５４ｍｍｏｌ）、次いでイソブチルクロロホルマート（１１２μＬ，０．８６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２分間攪拌し、Ｎ−アミノプロピルピペリジン（１３６ｍｇ，０．９５４ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除き、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）に分配した。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗製の生成物を粘着性の黄色油として得た。フラッシュクロマトグラフィ（０．５％ＮＨ_４ＯＨを含む５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、粗製５−５の２７５ｍｇ（０．６６３ｍｍｏｌ，７６％）を粘着性の黄色油として得た。
５−５のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（相対強度，帰属）：４１５＋４１７（１００＋３０，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程６：
化合物５−５をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理して対応するＴＦＡ塩に変換した。この塩を２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。オゾンを反応混合物（約１０分間）に青色が持続するまで通過させた。酸素をオゾンの青色が消えるまで吹き込み、硫化メチル（０．２４ｍＬ，３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間攪拌し、次いで１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗製５−６の２５０ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ，９０％）を粘着性の赤色油として得た。
５−６のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）：４１７＋４１９（２１＋１６，［Ｍ＋Ｈ］^＋），４４９＋４５１（１００＋３０，［Ｍ＋ＭｅＯＨ］^＋）。

工程７：
５−６のｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ_２Ｏ（４：１，１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ_２ＰＯ_４（２５２ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）、次いで２−メチル−２−ブテン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液，１．８ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）および塩化ナトリウム（７１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１９時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を２ＮのＨＣｌ−ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に取り上げ、イオン交換クロマトグラフィにより２０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで中性になるまで、次にＨ_２Ｏ−ＭｅＣＮ−ＮＨ_４ＯＨ（４：１：０．５）で溶出して精製し、５−７の２０４ｍｇ（０．４７１ｍｍｏｌ，７９％）を白色固体として得た。
５−７のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ９．５１（ｂｒ ｔ，１Ｈ，アミドＮＨ），８．９６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４５−３．４３（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．９７−２．９２（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．９１（ｂｒ ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）：４３３＋４３５（１００＋３６，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程８：
５−７（２５．３ｍｇ，０．０５８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水，０．５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（７．７μＬ，０．０７０ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルマート（７．６μＬ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２分間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（７．３μＬ，０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を３日間続け、混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して５−８の９．３ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ，２７％）を対応するＴＦＡ塩（白色固体）として得た。
５−８のデータ（ＴＦＡ塩）：^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^４−ＭｅＯＨ）：δ ９．５５（ｂｒ ｔ，１Ｈ，アミドＮＨ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，アミドＮＨ），７．６６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１４（ｔ，２Ｈ），２．９９−２．９１（ｔｄ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）：４８９＋４９１（１００＋４６，［Ｍ＋Ｈ］^＋），９９９＋１００１（５＋２，［２Ｍ＋Ｎａ］^＋）。

６−８の調製

工程１
化合物５−４（８２０ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）をトルエン（２×３５ｍＬ）で水を共沸的に除去して乾燥し、次いでｔｅｒｔ−ブタノール（無水，８．５ｍＬ）に取り上げた。トリエチルアミン（０．３９ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．６１ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２８時間加熱還流した。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）に取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×４０ｍＬ）、Ｈ_２０（４０ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗製の生成物を黄色−褐色油として得た。フラッシュクロマトグラフィ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｘ−８の３７９ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ，３７％）を白色固体として得た。
６−１のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ），５．８７（ｄｄｔ，１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）：３０６＋３０８（１００＋３２，［ＭＨ−５６］^＋），３６２＋３６４（５８＋１３，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程２：
６−１（２５３ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（１１９ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）溶液、次いでｔ−ブタノール中、四酸化オスミウムの２．５％溶液（ｗ／ｗ，２６３μＬ，０．０２１ｍｍｏｌ，３ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１．５ｍＬ）およびセライトを加え、攪拌を３０分間維持した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を２５％ＩＰＡ／ＤＣＭ（１５ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）、１０％のＮａＨＳＯ_４（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して６−２の２２７ｍｇ（０．５７３ｍｍｏｌ，８２％）を白色の泡状物質として得た。
６−２のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）：３４０＋３４２（１００，［ＭＨ−５６］^＋），３９６＋３９８（２３＋９，［Ｍ＋Ｈ］^＋），４１８＋４２０［２３＋６，［Ｍ＋Ｎａ］^＋）。

工程３：
６−２（２２７ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２４５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．６０ｍＬ）溶液を加えた。得られたミルク状の懸濁液を室温で１．５時間攪拌し、次いでセライトで濾過した。濾過ケーキを２５％ＩＰＡ／ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮し、粗製の６−３を３０２ｍｇ（サンプル＋残余のＩＰＡ）得て、これは直ちにさらに精製することなく次の工程に使用された。
６−３のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，５Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）：３４０＋３４２（５５＋１４，［ＭＨ−５６］^＋），３９６＋３９８（１００＋３５，［Ｍ＋ＭｅＯＨ］^＋）。

工程４：
６−３のｔｅｒｔ−ブタノール（９ｍＬ）攪拌溶液に、リン酸水素ナトリウム（２０２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加えた。これに、ＮａＣｌＯ_２（１．３当量）および２−メチル−２−ブテン（６．０当量）を加えた。得られた溶液を室温で２０時間攪拌し、減圧濃縮して白色固体を得た。残渣をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）と２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配した。水層は２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して６−４の１８４ｍｇを白色固体として得た。
６−４のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３４（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）：３２４＋３２６（５１＋２４，［ＭＨ−５６］^＋），３８０＋３８２（１００＋２６，［ＭＨ＋Ｈ］^＋）。

工程５：
６−４のＤＭＦ（無水，２．５ｍＬ）攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５６μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ（１８４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ水和物（１９５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）に分配した。水相は酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６−５の９３．９ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ，６−２から４５％）を白色の泡状物質として得た。
６−５のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７ （ｄｄ，１Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）：３７９＋３８１（２２＋５，［ＭＨ−５６］^＋，４３５＋４３７（１００＋４５，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程６：
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、６−５（９３．９ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（無水，１．５ｍＬ）溶液に加えた。得られた黄色の溶液を室温で４０分間攪拌し、減圧濃縮して粗製の６−６の１２５ｍｇを黄褐色泡状物質として得た。
６−６のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）：３３５＋３３７（１００，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程７：
粗製６−６（１９．９ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水，０．５ｍＬ）の攪拌溶液に、０℃で炭酸ナトリウム（２２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および４−クロロブチリルクロライド（７．０μＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（１ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して６−７の１１．５ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ，７６％）をオフホワイト色の泡状物質として得た。
６−７のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．５８−７．３７（ｍ，３Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．２０（ほぼ５重線，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）：４３９＋４４１（１００＋５８，［Ｍ＋Ｈ］^＋），４６１＋４６３（２６＋１９，［Ｍ＋Ｎａ］^＋）。

工程８：
６−７（１１．５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（無水，０．３ｍＬ）攪拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ピペリジン（７．０μＬ，０．０８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウムの触媒量を加えた。得られた混合物を、８５℃で８時間加熱し、次いで酢酸エチル（４ｍＬ）に注いだ。分液し、水相を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ，５００μｍ）で精製して６−８の２．５ｍｇ（０．００５１ｍｍｏｌ，２０％）を淡黄色ガラス質固体として得た。
６−８のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６６（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．５１−１．４０（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（相対強度，帰属）：４８８＋４９０（１００＋３４，［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

７−４の調製

工程１：
化合物７−１は、文献の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，４０５０−４０６２）により調製された。化合物７−１（１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、１−（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）ピペリジントリフルオロ酢酸（６６６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱還流した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して７−２（７７０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ，５７％）を得た。
７−２のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（帰属）：５６５．３／５６７．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００／３５）。

工程２：
化合物７−２（３８５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃの触媒量を加えた。反応混合物を、５０ｐｓｉの水素圧下、５０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却後、反応物を濾過し、濾液を蒸発して化合物７−３（３００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，定量的）を得た。
７−３のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（帰属）：４４１．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。

工程３：
化合物７−３（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、プロパン−２−アミン（１００μＬ，５当量）、ＥＤＣＩ（１．１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間還流下、反応物を攪拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。次いで濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣで精製して７−４（３０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，２７％）を得た。
７−４のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ；７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），６．９０−６．９９（ｓ＋ｄ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９９（七重項，１Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ＋ｓ，７Ｈ），３．５５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．５０−２．２０（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．０８（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（帰属）：４８２．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。

８−３の調製

化合物８−１は、実施例７におけると同様の方法で調製された。８−１（９０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（触媒量）を加えた。反応は、水素１気圧の下、１６時間攪拌して行った。混合物を濾過し、蒸発して８−２（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，９４％）を得た。化合物８−２は、実施例７と同様の方法を用いて、イソプロピルアミンと結合させて８−３を得た。
８−３のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ（帰属）：４９０／４９２（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００／３５）。

ピリドンＩＶのスキーム：

他の化合物は、原料Ａの合成、例えば、

を原料として調製し、修飾することによって調製することができる。Ｌｉｎらの文献Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，５６８８は、参照することにより本明細書に組み込まれる。

ピリダジン−３−オンＶＩのスキーム：

フェニルＶＩＩのスキーム：

ＵＳ６３０７０４７および文献Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３（１５）：３４３４−３４４０（２００１）は、参照することにより本明細書に組み込まれる。

ピリジンＶＩＩＩのスキーム：

文献Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，２３３９−４１およびＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．６（１７）２８３７−２８４０は、参照することにより本明細書に組み込まれる。

ピリミジンＩＸのスキーム：

ピラジンＸのスキーム：

ＵＳ４，１６０，８３４および文献ＴｈｏｍｐｓｏｎらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２０５２−２０５５は、参照することにより本明細書に組み込まれる。

アッセイ：
安定にヒトＶ３受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、温置して、試験化合物（１０^−１０ｍｏｌ．Ｌ^−１から１０^−４ｍｏｌ．Ｌ^−１の最終アッセイ濃度）および［^３Ｈ］ＡＶＰ（５×１０^−９ｍｏｌ．Ｌ^−１の最終アッセイ濃度）と平衡化した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の濃度は一貫して１％（ｖ／ｖ）を超過しなかった。室温でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後に、シンチレーション液を加え、プレートはＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘカウンターでカウントした。Ｓ字形の用量反応曲線（非線形回帰法，可変勾配）は、［^３Ｈ］ＡＶＰの％特異的結合に対する試験化合物（ｍｏｌ．Ｌ^−１）の濃度としてプロットされ、ＩＣ_５０値が算出された。

表１は、１０μＭ未満のＩＣ_５０値を示す化合物を示す：

Claims (22)

1. 式：
   

   

   （式中、
   Ｘ^４およびＸ^５は、ＣＲ^４−ＣＲ^５、Ｎ−ＣＲ^５およびＣＲ^４−Ｎから選択され；
   Ｘ^６，Ｘ^７およびＸ^８の１つはＮであり、他の２つはＣＲ^４およびＣＲ^５であり；
   Ｒ^１は、（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−１０）シクロアルキル、および［（Ｃ_３−１０）シクロアルキル（Ｃ_１−２）アルキル］から選択され、前記（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−１０）シクロアルキル、および［（Ｃ_３−１０）シクロアルキル（Ｃ_１−２）アルキル］は、場合により１個以上のハロゲン、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_２−６）アルキニル、フェニルまたはベンジルで置換されていてもよく；
   Ａｒは、
   （ｉ）（Ｃ_６−１０）アリールであって、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＲ^５、ＮＲ^６Ｒ^７、フェニル、（Ｃ_５−６）ヘテロアリール、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシおよび（Ｃ_３−６）シクロアルキルオキシから選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシおよび（Ｃ_３−６）シクロアルキルオキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
   （ｉｉ）（Ｃ_５−１０）ヘテロアリールであって、場合によりメチル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシまたはハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよく；および
   （ｉｉｉ）（Ｃ_４−７）シクロアルキル
   から選択され；
   Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシまたはハロゲンから選択され、前記（Ｃ_１−６）アルキルおよび（Ｃ_１−６）アルキルオキシは、場合により、１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
   Ｇは（Ｃ _４ −Ｃ _７ ）アルキレンであり、ここで１個以上の−ＣＨ _２ −は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ _２ −、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−ＮＨ−、ＣＨＦ、ＣＦ _２ 、−ＣＨ（Ｏ−Ｃ _１−６ アルキル）−、−ＣＨ（Ｏ−Ｃ _１−４ アシル）−、−ＣＨ（Ｃ _１−６ アルキル）−または−Ｃ（Ｃ _１−６ アルキル） _２ −で置換されていてもよく、但し（１）隣接する−ＣＨ _２ −残基は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ _２ −または−Ｏ−で置換されることはなく；（２）−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ _２ −、−Ｏ−および−ＮＨ−残基は、単一の炭素だけで分離されることはできない、あるいは、
   Ｇは炭素環または複素環であり、これらは中心環および−ＮＲ ^８ Ｒ ^９ に、直接結合またはＣ _１ −Ｃ _５ アルキレン鎖によって結合している、あるいは、
   Ｇは含窒素複素環であり、これは中心環に直接結合またはＣ _１ −Ｃ _５ アルキレン鎖によって結合しており；この場合、含窒素複素環の窒素は、−ＮＲ ^８ Ｒ ^９ に対応し、Ｒ ^９ は形式上Ｇの一部となり、
   前記炭素環、複素環及び含窒素複素環は、ハロゲン、ハロＣ _１−６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−４ アルコキシ、Ｃ _１−４ アルコキシカルボニル、Ｃ _１−６ アルキル、アミノカルボニル、シアノ及びカルボニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
   Ｒ^８およびＲ^９は独立して、Ｈ又はＣ _１−６ アルキルであるか、あるいはＮＲ ^８ Ｒ ^９ は単環式または２環式の３から１０個の炭素を有する飽和含窒素複素環であり、Ｒ ^８ およびＲ ^９ を有する窒素が、４員から７員の含窒素複素環の一部であるとき、Ｇはさらに−Ｎ（Ｒ ^１０ ）−（Ｃ _３−６ ）アルキレンであってもよく；Ｒ ^１０ は、Ｈまたは（Ｃ _１−６ ）アルキルである；
   但し、Ｘ^４およびＸ^５がＣＲ^４−Ｎであり、およびＧがアルキレンであるとき、Ｒ^１は、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキルおよび［（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−２）アルキル］から選択される）の化合物。
2. 式：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_６アルキルであり；
   Ｒ^１０は、Ｈまたは（Ｃ_１−６）アルキルであり；および
   

   

   は、単環式または２環式の３から１０個の炭素を有する飽和含窒素複素環である）の請求項１に記載の化合物。
3. 式：
   

   

   （式中、
   Ｘ^４およびＸ^５は、ＣＲ^４−ＣＲ^５、Ｎ−ＣＲ^５およびＣＲ^４−Ｎから選択され；
   Ｒ^１は、（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−１０）シクロアルキル、［（Ｃ_３−１０）シクロアルキル（Ｃ_１−２）アルキル］から選択され、前記（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−１０）シクロアルキル、および［（Ｃ_３−１０）シクロアルキル（Ｃ_１−２）アルキル］は、場合により、１個以上のハロゲン、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_２−６）アルキニル、フェニルまたはベンジルで置換されていてもよく；
   Ａｒは、（Ｃ_６−１０）アリールであって、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＲ^５、ＮＲ^６Ｒ^７、フェニル、（Ｃ_５−６）ヘテロアリール、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシおよび（Ｃ_３−６）シクロアルキルオキシから選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシおよび（Ｃ_３−６）シクロアルキルオキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよく、または
   Ａｒは、（Ｃ_５−１０）ヘテロアリールであって、場合によりメチル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシまたはハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよく；または
   Ａｒは、（Ｃ_４−７）シクロアルキルであり
   Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシまたはハロゲンから選択され、前記（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシは、場合により、１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
   Ｇは（Ｃ _４ −Ｃ _７ ）アルキレンであり、ここで１個以上の−ＣＨ _２ −は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ _２ −、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−ＮＨ−、ＣＨＦ、ＣＦ _２ 、−ＣＨ（Ｏ−Ｃ _１−６ アルキル）−、−ＣＨ（Ｏ−Ｃ _１−４ アシル）−、−ＣＨ（Ｃ _１−６ アルキル）−または−Ｃ（Ｃ _１−６ アルキル） _２ −で置換されていてもよく、但し（１）隣接する−ＣＨ _２ −残基は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ _２ −または−Ｏ−で置換されることはなく；（２）−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ _２ −、−Ｏ−および−ＮＨ−残基は、単一の炭素だけで分離されることはできない、あるいは、
   Ｇは炭素環または複素環であり、これらは中心環および−ＮＲ ^８ Ｒ ^９ に、直接結合またはＣ _１ −Ｃ _５ アルキレン鎖によって結合している、あるいは、
   Ｇは含窒素複素環であり、これは中心環に直接結合またはＣ _１ −Ｃ _５ アルキレン鎖によって結合しており；この場合、含窒素複素環の窒素は、−ＮＲ ^８ Ｒ ^９ に対応し、Ｒ ^９ は形式上Ｇの一部となり、
   前記炭素環、複素環及び含窒素複素環は、ハロゲン、ハロＣ _１−６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−４ アルコキシ、Ｃ _１−４ アルコキシカルボニル、Ｃ _１−６ アルキル、アミノカルボニル、シアノ及びカルボニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
   Ｒ^８およびＲ^９は独立して、Ｈ又はＣ _１−６ アルキルであるか、あるいはＮＲ ^８ Ｒ ^９ は単環式または２環式の３から１０個の炭素を有する飽和含窒素複素環であり、Ｒ ^８ およびＲ ^９ を有する窒素が、４員から７員の含窒素複素環の一部であるとき、Ｇはさらに−Ｎ（Ｒ ^１０ ）−（Ｃ _３−６ ）アルキレンであってもよく；Ｒ ^１０ は、Ｈまたは（Ｃ _１−６ ）アルキルである）の請求項１に記載の化合物。
4. 式：
   

   

   の請求項３に記載の化合物。
5. 式：
   

   

   の請求項３に記載の化合物。
6. 式：
   

   

   の請求項３に記載の化合物。
7. 式：
   

   

   

   

   （式中、
   Ｅは、（Ｃ_２−１０）炭化水素であり；および
   

   

   は、単環式または２環式の３から１０個の炭素を有する飽和含窒素複素環である）から選択される、請求項３に記載の化合物。
8. 

   が、ピペリジン環またはモルホリン環である、請求項７に記載の化合物。
9. 式：
   

   

   （式中、
   Ｊは、直接結合または（Ｃ_１−６）炭化水素であり：および
   

   

   は、４から７個の原子を有する単環式炭素環もしくは複素環または９から１３個の原子を有する２環式炭素環もしくは複素環である）の、請求項３に記載の化合物。
10. 

    が、５員または６員の含窒素複素環であり、およびＪがメチレン、エチレンまたはプロピレンである、請求項９に記載の化合物。
11. −ＮＲ^８Ｒ^９が、
    

    

    および−Ｎ［Ｃ_１−３アルキル］_２から選択される、請求項１０に記載の化合物。
12. 式：
    

    

    （式中、
    

    

    は、６から８個の原子を有する含窒素単環式複素環または９から１３個の原子を有する２環式複素環であり、ｂで指示された窒素は請求項１の窒素であり、およびａで指示された窒素は請求項１のＧの定義に含まれる）の請求項３に記載の化合物。
13. 

    が、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン環である、請求項１２に記載の化合物。
14. 式：
    

    

    （式中、
    

    

    は、単環式または２環式の３から１０個の炭素を有する飽和含窒素複素環であり；および
    Ｒ^８が、水素およびＣ_１−１０炭化水素から選択される）から選択される、請求項３に記載の化合物。
15. 

    が、ピペリジン環であり、およびＲ^８がメチルである、請求項１４に記載の化合物。
16. 式：
    

    

    （式中、
    Ｘ^４およびＸ^５は、ＣＲ^４−ＣＲ^５、Ｎ−ＣＲ^５およびＣＲ^４−Ｎから選択され；
    Ｒ^１は、（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−２）アルキルから選択され、前記（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、および（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−２）アルキルは、場合により、１個以上のハロゲン、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_２−６）アルキニル、フェニルまたはベンジルで置換されていてもよく；
    Ａｒは、（Ｃ_６−１０）アリールであって、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＲ^５、ＮＲ^６Ｒ^７、フェニル、（Ｃ_５−６）ヘテロアリール、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシおよび（Ｃ_３−６）シクロアルキルオキシから選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシおよび（Ｃ_３−６）シクロアルキルオキシは、場合により、１個以上のハロゲンで置換されていてもよく、または
    Ａｒは、（Ｃ_５−１０）ヘテロアリールであって、場合により、メチル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシまたはハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよく、または
    Ａｒは、（Ｃ_４−７）シクロアルキルであり；
    Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシまたはハロゲンから選択され、前記（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルオキシは、場合により、１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
    Ｒ^１０は、Ｈまたは（Ｃ_１−６）アルキルであり；および
    Ｐｙｒは、炭素を介して結合しているイミダゾール、炭素を介して結合しているピリジン、及び炭素を介して結合している置換されたピリジンから選択される）から選択される化合物。
17. Ｒ^１が、Ｃ_４−６アルキル、シクロアルキル、およびフェニル、メトキシまたはアルキニルで置換されたＣ_１−３アルキルから選択される、請求項１および３〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
18. Ｒ^１が、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロペンチル、α−メチルベンジル、メトキシプロピルおよびプロパルギルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
19. Ａｒが、フェニル、およびハロゲン、メチルまたはメトキシで置換されたフェニルから選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
20. 医薬的に許容される担体および請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬製剤。
21. 医薬を製造するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
22. 前記医薬が、利尿作用をもたらすための医薬、またはうつ病、ストレス疾患、攻撃的挙動、高齢者の不眠症、がん、クッシング病、および膵臓病から選択される疾患を治療するための医薬である、請求項２１に記載の使用。