CN102731414B - 4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 - Google Patents
4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102731414B CN102731414B CN201210231792.4A CN201210231792A CN102731414B CN 102731414 B CN102731414 B CN 102731414B CN 201210231792 A CN201210231792 A CN 201210231792A CN 102731414 B CN102731414 B CN 102731414B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloro
- cyanophenyl
- amino
- pyrimidyl
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *c1nc(Nc(cc2)ccc2C(N)=O)ncc1 Chemical compound *c1nc(Nc(cc2)ccc2C(N)=O)ncc1 0.000 description 1
- BYEIHJIXLJMWQH-ONEGZZNKSA-N Cc1cc(/C=C/C#N)cc(C)c1Nc1ccnc(NC(CC2)=CC=C2C#N)n1 Chemical compound Cc1cc(/C=C/C#N)cc(C)c1Nc1ccnc(NC(CC2)=CC=C2C#N)n1 BYEIHJIXLJMWQH-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- QXCHAADSAYQDHL-UHFFFAOYSA-N N#Cc(cc1)ccc1Nc1nccc(Cl)n1 Chemical compound N#Cc(cc1)ccc1Nc1nccc(Cl)n1 QXCHAADSAYQDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILXQBIEMYMRQA-UHFFFAOYSA-N NC(c(cc1)ccc1NC(N)=N)=O Chemical compound NC(c(cc1)ccc1NC(N)=N)=O KILXQBIEMYMRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种由4-氨基苯甲酰胺为起始原料，制备利匹韦林的关键氯代中间体——4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的方法。本发明方法4-氨基苯甲酰胺为起始原料，不需经过剧毒原料对氨基苯腈，一锅法制备产品，使生产操作更加安全；原料价格低、反应步骤缩短，使生产成本大大降低；所得产物质量好，纯度大于99.5%，单一杂质含量小于0.1%。
Description
技术领域
本发明属医药等精细化工产品的制备技术领域，涉及一种利匹韦林关键中间体氯代物的制备技术领域，具体地，本发明涉及4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法。
背景技术
利匹韦林(式V)，第二代非核苷类逆转录酶抑制剂，联用其它抗逆转录病毒药物，用于艾滋病毒感染患者。
利匹韦林的结构式如(V)：
生产中制备依曲韦林的关键中间体为4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈，结构式如(Ⅳ)
4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(Ⅳ)是制备利匹韦林的关键中间体，已有的报道(WO2004016581；ChemMedChem,20094(9),1537-1545；Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters,11(17),2235-2239;2001等)合成Ⅳ。WO2004016581是以4-氨基苯腈为起始原料，先后与单腈胺、乙氧基甲叉丙二酸二甲酯、三氯氧磷反应，进而得到氯代中间体Ⅳ，反应式如下：
这条路线的缺点是原料对氨基苯腈(VI)，价格昂贵，并且毒性非常大，因此导致生产成本高、操作难度大，限制了其工业化应用。
ChemMedChem,20094(9),1537-1545，报道的路线与WO2004016581类似，区别在于第二步环合反应，用甲醛基乙酸乙酯替代了乙氧基甲叉丙二酸二甲酯，因此并没有解决根本问题。
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,11(17),2235-2239;2001这篇文献报道了用甲巯基嘧啶酮(VIII)与对氨基苯腈反应，制备化合物VII，最后制备产品IV，反应式如下：
这条路线的优点是步骤短，操作更简单，但缺点是原料甲巯基嘧啶酮(VIII)价格昂贵，不容易获得，同时对氨基苯腈(VI)没有得到避免。
以上三条路线的缺点，由于成本和安全因素，都很大程度上限制了其工业化生产，从而使艾滋病药物利匹韦林的最终用药成本增加。本发明的目的，就是为了从根本上解决这些技术问题，实现该药物中间体的顺利工业化生产和应用。
发明内容
本发明公开了一种由4-氨基苯甲酰胺为起始原料，制备利匹韦林的关键氯代中间体——4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(Ⅳ)的方法。本发明方法4-氨基苯甲酰胺为起始原料，不需经过剧毒原料对氨基苯腈，一锅法制备产品，使生产操作更加安全；原料价格低、反应步骤缩短，使生产成本大大降低；所得产物质量好，纯度大于99.5%，单一杂质小于0.1%。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：1.4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，使式I所示的4-氨基苯甲酰胺与单腈胺反应，制备得到式II所示的4-胍基苯甲酰胺；
第二步，使所述第一步得到的4-胍基苯甲酰胺与乙氧基甲叉丙二酸二甲酯或乙氧基甲叉丙二酸二乙酯反应，反应完毕后，得到式III所示的化合物III；
第三步，使所述第二步得到的所述化合物III与三氯氧磷一步反应，得到产物式IV所示的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈粗品；所述4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈粗品通过精制得到所述化合物IV的纯品；
所述第一步中，所述式I所示的4-氨基苯甲酰胺与单腈胺的反应条件是：pH3-4，反应温度80-100℃，反应时间6-20h，所述pH值通过添加无机酸控制。所述无机酸可以是盐酸、硫酸、磷酸。
所述第二步中，所述4-胍基苯甲酰胺与乙氧基甲叉丙二酸二甲酯或乙氧基甲叉丙二酸二乙酯在一种盐作用下，在一种溶剂中反应；所述的盐是指卤代盐或羧酸盐，所述的溶剂为极性非质子性溶剂；并且所述盐与化合物II的物质的量的比为2-4:1,优选3:1。
所述卤代盐为氯化钠或溴化钠；所述羧酸盐为醋酸钠或醋酸钾。
所述第二步中，所述极性非质子性溶剂选自以下任意一种:N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、N,N-二甲基乙酰胺DMA、六甲基磷酰胺（HMPT）。
所述第二步中，反应温度为100-200℃，优选150-170℃。
所述第三步中，三氯氧磷与化合物III按重量比1-10:1进行反应。
所述第三步中，所述化合物III与三氯氧磷一步反应的反应温度为50-150℃，优选80-100℃。
所述第三步中，所述4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈粗品用一种溶剂与水配制而成的混合溶液进行精制，并且所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氧六环和DMF中的任意一种。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
（1）本发明方法以4-氨基苯甲酰胺为起始原料，无毒性，大规模使用时对工人和环境没有危害，因此生产操作安全，更加适合于工业化的大规模生产。
（2）4-氨基苯甲酰胺为原材料，其价格低廉，容易获得，因此，大大降低了产品的生产成本。
（3）这条路线将制备腈基和氯代反应在一步中完成，大大缩短了反应步骤，提高了时空收率，使工艺更加高效、简洁。
（4）本发明工艺所获产品质量高，纯度可达99.5%以上，单一杂质小于0.1%。
附图说明
图1是本发明4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法的反应流程示意图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于对本发明进一步说明，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明所述的内容后，该领域的技术人员对本发明作出一些非本质的改动或调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
第一步：4-胍基苯甲酰胺(Ⅱ)的制备：
取4-氨基苯甲酰胺(Ⅰ)15g，水75ml，搅拌升温至100℃，分批滴加50%单氰胺水溶液30g，同时滴加浓盐酸控制pH为3-4，继续反应12h。加入氯化钠15g，降温，氢氧化钠水溶液调pH为弱碱性，过滤得固体，烘干，得4-胍基苯甲酰胺(Ⅱ)18.6g，收率95%。
第二步：制备化合物Ⅲ：
7.1g 4-胍基苯甲酰胺(Ⅱ)，加入9.8g无水乙酸钠，N-甲基吡咯烷酮60ml搅拌溶清，加入7.7g乙氧基甲叉丙二酸二乙酯，升温至100度反应1.5小时，
加入水65ml加热回流，使反应液回流温度升至155～160度，继续回流反应65小时，反应完全后，停止加热。反应液冷却至25度，过滤，滤液减压蒸馏至干，蒸干物加入40ml冰乙酸，打浆半小时，过滤，滤饼用25ml乙醇淋洗，70℃烘干可得6.8克化合物（III），收率74.1%，HPLC检测纯度99.3%。
第三步：制备4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(Ⅳ)：
80g三氯氧磷中，缓慢加入10g化合物（III），升温到80-90℃反应，1小时后反应完全，然后冷却至室温，减压蒸馏回收三氯氧磷。冰盐浴，向反应瓶中缓慢加入100ml冰水，析出大量固体，冷却过滤。所得固体再悬浮于150ml的水中，用20%的氢氧化钠水溶液调反应液pH8-9之间，搅拌10分钟，复测pH，过滤。得9.5g固体，粗收率95%，液相纯度98.4%。粗品用70mlTHF，30ml水，重结晶，得产品7.5g，收率75%，液相纯度99.5%，最大杂质0.07%。
实施例2
第一步：4-胍基苯甲酰胺(Ⅱ)的制备：
取4-氨基苯甲酰胺(Ⅰ)15g，水75ml，搅拌升温至100℃，分批滴加50%单氰胺水溶液30g，同时滴加50%硫酸控制pH为3-4，继续反应12h。加入氯化钠15g，降温，氢氧化钠水溶液调pH为弱碱性，过滤得固体，烘干，得4-胍基苯甲酰胺(Ⅱ)18.0g，收率91.9%。
第二步：制备化合物Ⅲ：
7.1g 4-胍基苯甲酰胺(Ⅱ)，加入9.8g无水乙酸钠，60mlDMF搅拌溶清，加入7.5g乙氧基甲叉丙二酸二甲酯，升温至100度反应1.5小时，加入水65ml加热回流，使反应液回流温度升至150～155度，继续回流反应48小时，反应完全后，停止加热。反应液冷却至25度，过滤，滤液减压蒸馏至干，蒸干物加入40ml冰乙酸，打浆半小时，过滤，滤饼用25ml乙醇淋洗，70℃烘干可得6.5克化合物（III），收率70.8%，HPLC检测纯度99.4%。
第三步：制备4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(Ⅳ)：
70g三氯氧磷中，缓慢加入10g化合物（III），升温到80-90℃反应，1小时后反应完全，然后冷却至室温，减压蒸馏回收三氯氧磷。冰盐浴，向反应瓶中缓慢加入100ml冰水，析出大量固体，冷却过滤。所得固体再悬浮于150ml的水中，用20%的氢氧化钠水溶液调反应液pH8-9之间，搅拌10分钟，复测pH，过滤。得9.2g固体，粗收率92%，液相纯度98.4%。粗品用50mlDMF，30ml水，重结晶，得产品6.2g，收率62%，液相纯度99.6%，最大杂质0.06%。
实施例3
第一步：4-胍基苯甲酰胺(Ⅱ)的制备：
取4-氨基苯甲酰胺(Ⅰ)15g，水75ml，搅拌升温至100℃，分批滴加50%单氰胺水溶液30g，同时滴加50%磷酸控制pH为3-4，继续反应12h。加入氯化钠15g，降温，氢氧化钠水溶液调pH为弱碱性，过滤得固体，烘干，得4-胍基苯甲酰胺(Ⅱ)17.8g，收率90.9%。
第二步：制备化合物Ⅲ：
7.1g 4-胍基苯甲酰胺(Ⅱ)，加入11.2g无水乙酸钾，60mlDMA搅拌溶清，加入7.7g乙氧基甲叉丙二酸二乙酯，升温至100度反应1.5小时，加入水65ml加热回流，使反应液回流温度升至165-170度，继续回流反应58小时，反应完全后，停止加热。反应液冷却至25度，过滤，滤液减压蒸馏至干，蒸干物加入40ml冰乙酸，打浆半小时，过滤，滤饼用25ml乙醇淋洗，70℃烘干可得5.3克化合物（III），收率57.7%，HPLC检测纯度99.0%。
第三步：制备4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(Ⅳ)：
60g三氯氧磷中，缓慢加入10g化合物（III），升温到80-90℃反应，1小时后反应完全，然后冷却至室温，减压蒸馏回收三氯氧磷。冰盐浴，向反应瓶中缓慢加入100ml冰水，析出大量固体，冷却过滤。所得固体再悬浮于150ml的水中，用20%的氢氧化钠水溶液调反应液pH8-9之间，搅拌10分钟，复测pH，过滤。得8.5g固体，粗收率85%，液相纯度98.4%。粗品用60ml二氧六环，30ml水，重结晶，得产品6.8g，收率68%，液相纯度99.7%，最大杂质0.06%。
Claims (9)
1.4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，使式I所示的4-氨基苯甲酰胺与单腈胺反应，制备得到式II所示的4-胍基苯甲酰胺；所述第一步中，所述式I所示的4-氨基苯甲酰胺与单腈胺的反应条件是：pH3-4，反应温度80-100℃，反应时间6-20h，所述pH值通过添加无机酸控制；
第二步，使所述第一步得到的4-胍基苯甲酰胺与乙氧基甲叉丙二酸二甲酯或乙氧基甲叉丙二酸二乙酯反应，反应完毕后，得到式III所示的化合物III；
第三步，使所述第二步得到的所述化合物III与三氯氧磷一步反应，得到产物式IV所示的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈粗品；所述4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈粗品通过精制得到所述化合物IV的纯品。
2.根据权利要求1所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述4-胍基苯甲酰胺与乙氧基甲叉丙二酸二甲酯或乙氧基甲叉丙二酸二乙酯在一种盐作用下，在一种溶剂中反应；所述的盐是指卤代盐或羧酸盐，所述的溶剂为极性非质子性溶剂；并且所述盐与化合物II的物质的量的比为2-4:1。
3.根据权利要求2所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述卤代盐为氯化钠或溴化钠；所述羧酸盐为醋酸钠或醋酸钾。
4.根据权利要求3所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述极性非质子性溶剂选自以下任意一种:N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲 基磷酰胺。
5.根据权利要求1所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述第二步中，反应温度为100-200℃。
6.根据权利要求1所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述第三步中，三氯氧磷与化合物III按重量比1-10:1进行反应。
7.根据权利要求1所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述第三步中，所述化合物III与三氯氧磷一步反应的反应温度为50-150℃。
8.根据权利要求1所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述第三步中，所述4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈粗品用一种溶剂与水配制而成的混合溶液进行精制，并且所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氧六环和DMF中的任意一种。
9.根据权利要求8所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述第三步中，所述混合溶液中，所述溶剂与水比例为1-10:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210231792.4A CN102731414B (zh) | 2012-07-04 | 2012-07-04 | 4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210231792.4A CN102731414B (zh) | 2012-07-04 | 2012-07-04 | 4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102731414A CN102731414A (zh) | 2012-10-17 |
| CN102731414B true CN102731414B (zh) | 2014-11-26 |
Family
ID=46987799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210231792.4A Active CN102731414B (zh) | 2012-07-04 | 2012-07-04 | 4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102731414B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005194224A (ja) * | 2004-01-06 | 2005-07-21 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ニトリルの製造方法 |
| CN101107234A (zh) * | 2005-01-27 | 2008-01-16 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶衍生物 |
| CN101212969A (zh) * | 2005-06-07 | 2008-07-02 | 药典公司 | 用于抑郁和应激障碍的嗪酮和二嗪酮v3抑制剂 |
| CN101573343A (zh) * | 2006-12-29 | 2009-11-04 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制人免疫缺陷病毒的6-取代的嘧啶 |
-
2012
- 2012-07-04 CN CN201210231792.4A patent/CN102731414B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005194224A (ja) * | 2004-01-06 | 2005-07-21 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ニトリルの製造方法 |
| CN101107234A (zh) * | 2005-01-27 | 2008-01-16 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶衍生物 |
| CN101212969A (zh) * | 2005-06-07 | 2008-07-02 | 药典公司 | 用于抑郁和应激障碍的嗪酮和二嗪酮v3抑制剂 |
| CN101573343A (zh) * | 2006-12-29 | 2009-11-04 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制人免疫缺陷病毒的6-取代的嘧啶 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Design, synthesis, and SAR of naphthyl-substituted diarylpyrimidines as non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase;Yong-Hong Liang et al.;《Chem. Med. Chem.》;20091231;第4卷;1537-1545 * |
| Yong-Hong Liang et al..Design, synthesis, and SAR of naphthyl-substituted diarylpyrimidines as non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase.《Chem. Med. Chem.》.2009,第4卷 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102731414A (zh) | 2012-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109456266A (zh) | 硫酸羟氯喹的制备新方法 | |
| UA106972C2 (uk) | Спосіб синтезу діарилпіримідинового ненуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази | |
| CA2966810C (en) | Preparation method for revaprazan hydrochloride | |
| CN103936681B (zh) | 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法 | |
| CN104262397A (zh) | 一种高纯度替诺福韦的制备方法 | |
| CN107162987A (zh) | 一种利匹韦林的工业化合成方法及中间体化合物 | |
| CN102731414B (zh) | 4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 | |
| CN103333117B (zh) | 一种4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 | |
| CN105085328A (zh) | 一种帕拉米韦三水合物的合成方法 | |
| HRP20020819A2 (en) | Novel processes for preparing torsemide intermediate | |
| CN103058936B (zh) | 4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 | |
| CN102718720B (zh) | 4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 | |
| CN104497048A (zh) | 米诺膦酸的制备方法 | |
| CN104876911A (zh) | 一种简易的方法合成德拉沙星 | |
| CN103351346A (zh) | 盐酸苯达莫司汀杂质hp1的制备方法 | |
| KR20180105450A (ko) | 피마살탄 콜린염 및 이의 수화물의 제조방법 | |
| CN105753735B (zh) | 一种高效低毒加压素拮抗药物的制备方法 | |
| CN107698501A (zh) | 5,6‑二甲基‑2‑羟基烟酸的制备工艺 | |
| JP2014076955A (ja) | ３，３’−ジニトロ−４，４’−ジヒドロキシジフェニルエーテルの精製方法および３，３’−ジニトロ−４，４’−ジヒドロキシジフェニルエーテル組成物の製造方法 | |
| CN105418507A (zh) | 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法 | |
| CN104030938A (zh) | 盐酸丙帕他莫的制备方法 | |
| CN103274998B (zh) | 一种马来酸氟吡汀的制备方法 | |
| CN109503662A (zh) | 粘胶纤维专用阻燃剂的制备方法 | |
| CN102976980B (zh) | 丙磺舒纯化方法 | |
| CN101798288B (zh) | 嘧啶类化合物的提纯方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20121017 Assignee: Haimen City Chemgoo Pharma Co., Ltd. Assignor: Ningbo Chemgoo Pharmaceutical Technology Innovation Limited Contract record no.: 2015330000018 Denomination of invention: Process for the preparation of 4-[(4- chloro -2- pyrimidine) amino] phenyl nitriles Granted publication date: 20141126 License type: Exclusive License Record date: 20150129 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model |