CN103936681B - 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法 - Google Patents

2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，以丙二酸二乙酯和醋酸为原料，先与亚硝酸钠发生亚硝化反应，在锌粉的存在下与甲酸发生还原、甲酰化反应生成甲酰氨基丙二酸二乙酯，再与盐酸胍缩合成环生成2-氨基4,6-二羟基-5-甲酰氨基嘧啶，以季铵盐为催化剂，进行氯化反应，在碱的作用下分步水解得到产物。其原材料易得，反应时间短，后处理简单且水解的选择性高，显著降低了成本；总收率达74%，产品纯度达99.0%。

Description

2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法
技术领域
本发明涉及抗艾滋病药物阿巴卡韦的中间体2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，属于化学制药技术领域。
背景技术
艾滋病是由人免疫缺陷病毒感染导致人体防御技能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。全球艾滋病人数量以平均每年20%的速度递增，严重威胁了人类的健康。在众多的艾滋病治疗方案中，"鸡尾酒疗法"是迄今为止治疗艾滋病的最为有效的方法，而阿巴卡韦是"鸡尾酒疗法"中的不可或缺的药物组成成分。阿巴卡韦（abacavir，）由英国的葛兰素韦康公司生产， 1999年7月上市，化学名为（1S，4R）-cis-4-（2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌呤-9-基）-2-环戊烯-1-甲醇，属于核苷类逆转录酶抑制剂。2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶（FADCP）是阿巴卡韦的重要中间体。
制备2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，目前国内外主要的路线为先制备出2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶，再与氯化剂反应时，两个氨基转化成二甲氨亚甲氨基，再在酸性或碱性的条件下分步水解得到成品。如专利号WO2004103979、CN101003511等，操作较复杂，尤其在分步水解步骤工艺较难掌握，易生成副产物。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，旨在简化操作条件，降低成本，提高反应的收率，易于产业化生产。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，特点是：首先，以丙二酸二乙酯和醋酸为原料，先与亚硝酸钠发生亚硝化反应，继而，在锌粉的存在下与甲酸发生还原、甲酰化反应生成甲酰氨基丙二酸二乙酯，然后，再与盐酸胍缩合成环生成2-氨基4,6-二羟基-5-甲酰氨基嘧啶，最后，以季铵盐为催化剂，进行氯化反应，在碱的作用下分步水解得到产物。
进一步地，上述的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，具体步骤为：
a）首先，在5～10℃低温下，将乙酸和丙二酸二乙酯倒入反应瓶中，滴加40%亚硝酸钠水溶液，滴加期间保持5～10℃低温，滴加结束后升温反应，反应结束后，静置分层，分去下层水层，得到上层油层为异亚硝基丙二酸二乙酯Ⅰ的粗品；
b）继而，在异亚硝基丙二酸二乙酯Ⅰ粗品中加入甲酸、锌粉，升温至回流温度下反应，反应结束后，降至室温，加入水减压回收甲酸，回收完毕有固体析出，降温过滤，得到白色固体，烘干得甲酰氨基丙二酸二乙酯Ⅱ；
c）然后，将甲酰氨基丙二酸二乙酯Ⅱ和盐酸胍加入到30%的甲醇钠甲醇溶液中，升温反应，反应完毕，减压回收甲醇、乙醇后加水，得到环合物的水溶液；向水溶液中滴加盐酸至pH=1～2，析出固体，过滤，烘干得产品2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶Ⅲ；
d）最后，将2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶Ⅲ加入到三氯氧磷中，以季铵盐为催化剂，升温反应，反应结束后将反应液倒入冰水中，用氨水调节体系pH至中性，析出固体，抽滤，得粉色产品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶Ⅳ。
更进一步地，上述的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，所述丙二酸二乙酯与乙酸与亚硝酸钠的质量比为1：（1.0～3.0）：（1～1.5）。所述异亚硝基丙二酸二乙酯Ⅰ与甲酸与锌粉的质量比为1：（2.0～3.0）：（0.5～1.0）。所述甲酰氨基丙二酸二乙酯Ⅱ与盐酸胍与30%的甲醇钠甲醇溶液的质量比为1：（0.5～0.7）：（4.0～5.0）。所述2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶Ⅲ与三氯氧磷的质量比为1：（4.0～5.0）。
再进一步地，上述的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，步骤a）中反应温度为30～50℃，反应时间为1～5小时。步骤b）中，加料温度控制在40℃以下，反应时间为3～10小时。步骤c）中反应温度为50～65℃ ，反应时间为3～10小时。步骤d）中，季铵盐为四甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或四甲基溴化铵，反应温度范围为95～105℃，反应时间为3～10小时。
本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：
本发明方法中第一步和第二步可以用“一锅煮”的方法，无需分离出中间产品异亚硝基丙二酸二乙酯Ⅰ，简化了操作。使用季铵盐为氯化反应的催化剂，使反应收率提高、后处理方法简单。避免了分步水解的方式，从原理上杜绝了分步水解所产生的副产物，提高了产品纯度，易于产业化生产。其总收率可达74%，产品纯度可达99.0%。
附图说明
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：
图1：异亚硝基丙二酸二乙酯（Ⅰ）的合成示意图；
图2：甲酰氨基丙二酸二乙酯（Ⅱ）的合成示意图；
图3：2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶（Ⅲ）的合成示意图；
图4：FADCP的合成示意图。
具体实施方式
2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶（简称：FADCP）的制备方法，首先，以丙二酸二乙酯和醋酸为原料，先与亚硝酸钠发生亚硝化反应，继而，在锌粉的存在下与甲酸发生还原、甲酰化反应生成甲酰氨基丙二酸二乙酯，然后，再与盐酸胍缩合成环生成2-氨基4,6-二羟基-5-甲酰氨基嘧啶，最后，以季铵盐为催化剂，进行氯化反应，在碱的作用下分步水解得到产物。
具体工艺步骤为：
a）、异亚硝基丙二酸二乙酯（Ⅰ）的合成，如图1所示：
在5～10℃低温下，将乙酸和丙二酸二乙酯倒入反应瓶中，滴加40%亚硝酸钠水溶液，滴加期间保持5～10℃低温，滴加结束后升温反应，反应结束后，静置分层，分去下层水层，得到上层油层为异亚硝基丙二酸二乙酯Ⅰ的粗品；
b）、甲酰氨基丙二酸二乙酯（Ⅱ）的合成，如图2所示：
在异亚硝基丙二酸二乙酯Ⅰ粗品中加入甲酸、锌粉，升温至回流温度下反应，反应结束后，降至室温，加入水减压回收甲酸，回收完毕有固体析出，降温过滤，得到白色固体，烘干得甲酰氨基丙二酸二乙酯Ⅱ；
c）、2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶（Ⅲ）的合成，如图3所示：
将甲酰氨基丙二酸二乙酯Ⅱ和盐酸胍加入到30%的甲醇钠甲醇溶液中，升温反应，反应完毕，减压回收甲醇、乙醇后加水，得到环合物的水溶液；向水溶液中滴加盐酸至pH=1～2，析出固体，过滤，烘干得产品2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶Ⅲ；
d）、2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶（Ⅳ）的合成，如图4所示：
将2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶Ⅲ加入到三氯氧磷中，以季铵盐为催化剂，升温反应，反应结束后将反应液倒入冰水中，用氨水调节体系pH至中性，析出固体，抽滤，得粉色产品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶Ⅳ。
其中，丙二酸二乙酯：乙酸：亚硝酸钠的质量比为1：（1.0～3.0）：（1～1.5）。异亚硝基丙二酸二乙酯Ⅰ：甲酸：锌粉的质量比为1：（2.0～3.0）：（0.5～1.0）。甲酰氨基丙二酸二乙酯Ⅱ：盐酸胍：30%的甲醇钠甲醇溶液的质量比为1：（0.5～0.7）：（4.0～5.0）。2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶Ⅲ：三氯氧磷的质量比为1：（4.0～5.0）。
步骤a）中反应温度为30～50℃，反应时间为1～5小时。步骤b）中，加料温度控制在40℃以下，反应时间为3～10小时。步骤c）中反应温度为50～65℃ ，反应时间为3～10小时。步骤d）中，季铵盐为四甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或四甲基溴化铵，反应温度范围为95～105℃，反应时间为3～10小时。
实施例1
异亚硝基丙二酸二乙酯（Ⅰ）的合成：
在500ml四口瓶中加入乙酸：92ml，丙二酸二乙酯：80g，搅拌冷却至10度以下，慢慢滴加40%亚硝酸钠水溶液：250g，滴加期间保持温度在5-10度，滴加完毕，缓慢升温至40～45℃度保温3.5小时，反应完毕冷却至10度，静置分层，去除下层水层，得到上层油层为粗品，重92.6g，收率：98%。
实施例2
异亚硝基丙二酸二乙酯（Ⅰ）的合成：
在500ml四口瓶中加入乙酸：150ml，丙二酸二乙酯：80g，搅拌冷却至10度以下，慢慢滴加40%亚硝酸钠水溶液：300g，滴加期间保持温度在5-10度，滴加完毕，缓慢升温至30～35℃度保温5小时，反应完毕冷却至10度，静置分层，去除下层水层，得到上层油层为异亚硝基丙二酸二乙酯Ⅰ的粗品，重90.4g，收率：95%。
实施例3
甲酰氨基丙二酸二乙酯（Ⅱ）的合成：
在1000ml四口瓶中加入异亚硝基丙二酸二乙酯Ⅰ粗品：92.6g，甲酸：260g，搅拌下分批加入锌粉90g，加入期间，控制温度在30～32℃，加料完毕升温至回流反应6小时，反应结束后，降至室温，加入水200g减压回收甲酸，回收完毕有大量固体析出，降温至10度过滤，得到白色固体，烘干得产品甲酰氨基丙二酸二乙酯Ⅱ：93.8g，收率：95%。
实施例4
2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶（Ⅲ）的合成：
向1000ml四口烧瓶中加入：30%甲醇钠甲醇溶液：203.2g，甲酰氨基丙二酸二乙酯Ⅱ：50.8g，盐酸胍：25.4g，搅拌升温至60～65℃保温5小时。保温结束降温至50度以下，减压回收甲、乙醇，回收结束加入水255g，溶解后继续回收剩余的溶剂，回收结束加水100g，得到环合物的水溶液。
在15～20℃下滴加盐酸，调节体系pH=1～2，有大量粉色固体析出，继续降温至5度以下保温0.5小时，过滤，烘干得产品：39.8g，收率：93.7%。
实施例5
2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶（Ⅳ）的合成：
将2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶Ⅲ：17g， 三氯氧磷：68g置于250ml 四口烧瓶中，开启加热，搅拌和冷凝，待反应液温度升至80℃时 开始加入四甲基氯化铵：2.4g，控制反应液温度在100～105℃度反应7小时，蒸去多余的三氯氧磷后将残留物缓慢倒入500ml冷水中，倾倒过程中保持温度不超过30度，用氨水调物料的pH为4后升温至50～55℃，在此温度范围搅拌1小时，降至室温后再用氨水将PH调至7，过滤，烘干得产品：16.6g，收率：80%。
实施例6
2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶（Ⅳ）的合成：
将2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶Ⅲ：17g， 三氯氧磷：85g置于250ml 四口烧瓶中，开启加热，搅拌和冷凝，待反应液温度升至80℃时 开始加入十二烷基三甲基氯化铵：5.8g，控制反应液温度在90～95℃度反应10小时，蒸去多余的三氯氧磷后将残留物缓慢倒入500ml冷水中，倾倒过程中保持温度不超过30度，用氨水调物料的pH为4后升温至50～55℃，在此温度范围搅拌1小时，降至室温后再用氨水将PH调至7，过滤，烘干得产品：17.6g，收率：85%。
综上所述，本发明方法中第一步和第二步可以用“一锅煮”的方法，无需分离出中间产品异亚硝基丙二酸二乙酯Ⅰ，简化了操作。使用季铵盐为氯化反应的催化剂，使反应收率提高、后处理方法简单。避免了分步水解的方式，从原理上杜绝了分步水解所产生的副产物，提高了产品纯度。其总收率可达74%，产品纯度可达99.0%。
需要理解到的是：以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于：首先，以丙二酸二乙酯和醋酸为原料，先与亚硝酸钠发生亚硝化反应，继而，在锌粉的存在下与甲酸发生还原、甲酰化反应生成甲酰氨基丙二酸二乙酯，然后，再与盐酸胍缩合成环生成2-氨基4,6-二羟基-5-甲酰氨基嘧啶，最后，以季铵盐为催化剂，进行氯化反应，在碱的作用下分步水解得到产物；
以上所述的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，具体步骤为：
a）首先，在5～10℃低温下，将乙酸和丙二酸二乙酯倒入反应瓶中，滴加40%亚硝酸钠水溶液，滴加期间保持5～10℃低温，滴加结束后升温反应，反应结束后，静置分层，分去下层水层，得到上层油层为异亚硝基丙二酸二乙酯Ⅰ的粗品；
b）继而，在异亚硝基丙二酸二乙酯Ⅰ粗品中加入甲酸、锌粉，升温至回流温度下反应，反应结束后，降至室温，加入水减压回收甲酸，回收完毕有固体析出，降温过滤，得到白色固体，烘干得甲酰氨基丙二酸二乙酯Ⅱ；
c）然后，将甲酰氨基丙二酸二乙酯Ⅱ和盐酸胍加入到30%的甲醇钠甲醇溶液中，升温反应，反应完毕，减压回收甲醇、乙醇后加水，得到环合物的水溶液；向水溶液中滴加盐酸至pH=1～2，析出固体，过滤，烘干得产品2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶Ⅲ；
d）最后，将2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶Ⅲ加入到三氯氧磷中，以季铵盐为催化剂，升温反应，反应结束后将反应液倒入冰水中，用氨水调节体系pH至中性，析出固体，抽滤，得粉色产品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶Ⅳ。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述丙二酸二乙酯：乙酸：亚硝酸钠的质量比为1：（1.0～3.0）：（1～1.5）。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述异亚硝基丙二酸二乙酯Ⅰ与甲酸与锌粉的质量比为1：（2.0～3.0）：（0.5～1.0）。
4.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述甲酰氨基丙二酸二乙酯Ⅱ与盐酸胍与30%的甲醇钠甲醇溶液的质量比为1：（0.5～0.7）：（4.0～5.0）。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶Ⅲ与三氯氧磷的质量比为1：（4.0～5.0）。
6.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤a）中反应温度为30～50℃，反应时间为1～5小时。
7.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤b）中，加料温度控制在40℃以下，反应时间为3～10小时。
8.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤c）中反应温度为50～65℃ ，反应时间为3～10小时。
9.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤d）中，季铵盐为四甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或四甲基溴化铵，反应温度范围为95～105℃，反应时间为3～10小时。
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