ES2204798T3 - Procedimiento para la preparacion de 2,5-diamino-4,6-dihalogenopirimidina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 2,5-diamino-4,6-dihalogenopirimidina.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de una 2, 5-diamino-4, 6-dihalógenopirimidina de la fórmula general en donde X significa un átomo de halógeno, el cual abarca la reacción de 2, 5-diamino-4, 6-dihidroxipirimidina de la fórmula o una de sus sales, con un halogenuro de fósforo y un halogenuro de amonio cuaternario, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un alcano halogenado como disolvente.
Description
Procedimiento para la preparación de
2,5-diamino-4,6-dihalógenopirimidina.
El invento se refiere a un nuevo procedimiento
para la preparación de una
2,5-diamino-4,6-dihalógenopirimidina
de la fórmula general
en donde X significa un átomo de
halógeno.
Tal como se describe en el documento paralelo
EP-A-1 013 647, las
2,5-diamino-4,6-dihalógenopirimidinas
de la fórmula general III sirven como material de partida para la
preparación de
N-(amino-4,6-dihalógenopirimidin)formamidas
de las fórmulas
las cuales, a su vez, son importantes productos
intermedios para la preparación de derivados antivirales de
nucleótidos (documento EP-A 0 684
236).
Hasta el momento, se conocen varios
procedimientos para la preparación de
2,5-diamino-4,6-dihalógenopirimidinas
tales como la
2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina.
Por ejemplo, el documento WO 91/01310 describe un procedimiento para
la preparación de
2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina
partiendo de
2,5-diamino-4,6-dihidroxipirimidina
en presencia de oxicloruro de fósforo y un halogenuro de amonio
cuaternario o una amina terciaria ligeramente básica o,
respectivamente, de su sal. En este caso, el oxicloruro de fósforo
sirve de disolvente.
Este procedimiento tiene el inconveniente de que
no es reproducible a gran escala y que el deseado producto final se
obtiene sólo con escasos rendimientos.
Misión del presente invento era poner a
disposición un procedimiento para la preparación de
2,5-diamino-4,6-dihalógenopirimidinas,
más sencillo, con el cual se obtuviera el producto deseado con un
buen rendimiento.
Este problema se resolvió con el procedimiento
según la reivindicación 1, según el cual las
2,5-diamino-4,6-dihalógenopirimidinas
de la fórmula general III se obtienen con buen rendimiento, cuando
2,5-diamino-4,6-dihidroxipirimidina
de la fórmula IV
o una de sus sales se hace reaccionar en
presencia de un oxihalogenuro de fósforo y un halogenuro de amonio
cuaternario con un alcano halogenado como
disolvente.
La
2,5-diamino-4,6-dihidroxipirimidina
es un compuesto comercial. Adecuadas para el procedimiento son
también las sales de
2,5-diamino-4,6-dihidroxipirimidina,
por ejemplo las sales de hidrohalogenuro tales como las sales de
hidrocloruro o, respectivamente, las sales de hidrobromuro.
Convenientemente, como oxihalogenuro de fósforo
se emplea oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo.
Halogenuros de amonio cuaternario adecuados son,
por ejemplo, halogenuros de tetraalquilamonio, en los cuales los
radicales alquilo pueden ser iguales o distintos y significan
preferentemente alquilo(C_{1}-C_{6}),
especialmente metilo, etilo, propilo o butilo. Se pueden citar aquí,
por ejemplo, los halogenuros de tetrametilamonio o los halogenuros
de tetraetilamonio. Convenientemente, como halogenuros de los
compuestos de amonio cuaternario se emplean los cloruros o los
bromuros.
Habitualmente, el halogenuro de amonio
cuaternario se emplea en exceso, referido a la
2,5-diamino-4,6-dihidroxi-pirimidina;
preferentemente, se emplean 1 a 10 mol de halogenuro de amonio
cuaternario para 1 mol de
2,5-diamino-4,6-dihidroxipirimidina.
Convenientemente, la reacción se lleva a cabo a
una temperatura de 20ºC hasta la temperatura de reflujo del
correspondiente disolvente, preferentemente de 100 a 120ºC.
Como alcano halogenado se puede utilizar propano
halogenado tal como 1,2,3-tricloropropano.
Tal como se describe en el documento
EP-A 1 013 647, las
N-(amino-4,6-dihalógenopirimidin)formamidas
de las fórmulas I y II se pueden obtener directamente, es decir sin
etapas intermedias, con notable rendimiento, haciendo reaccionar
las
2,5-diamino-4,6-dihalógenopirimidinas
de la fórmula general III, o una de sus sales, con ácido
fórmico.
Los átomos de halógeno X en el compuesto de la
fórmula general III son, por ejemplo, Cl o Br, preferentemente Cl.
Por lo tanto, compuestos preferidos de la fórmula III son
2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina
o
2,5-diamino-4,6-di-bromopirimidina.
Adecuadas para la reacción son, también, las
sales de las
2,5-diamino-4,6-dihalógenopirimidinas,
por ejemplo las sales de los hidrohalogenuros tales como las sales
de hidrocloruro o las sales de hidrobromuro.
El hidrocloruro de
2,5-diamino-4,6-dihidroxipirimidina
(0,14 mol, 25 g) se introdujo en un reactor seco. Después, se añadió
1,2,3-tricloropropano seco (51,96 ml) y todo ello
se agitó. A continuación, se añadió cloruro de tetrametilamonio
(0,29 mol, 31,25 g) y, después, POCl_{3} (0,54 - 0,81 mol, 124,9
- 83,28 g, 50,6 - 75,9 ml). La reacción se calentó durante 24 h a la
temperatura de reflujo (aproximadamente 115ºC). La reacción se
enfrió, después, por debajo de 50ºC, se añadió agua helada (24,44
mol, 440,44 g) y todo ello se mantuvo por debajo de 55ºC. A
continuación, la reacción se ajustó a un valor de pH comprendido
entre 6,5 y 7,0 con NaOH al 50% (3,12 mol, 124,92 g, 163,3 ml), y
la temperatura se mantuvo por debajo de 55ºC. La reacción se agitó
durante 30 min entre 50 y 60ºC. Después, se añadió tetrahidrofurano
(3,7 mol, 267,0 g, 300 ml). Para separar el material no deseado,
todo ello se filtró por Celite y, después, la torta de filtración
se lavó con éster etílico del ácido acético (20,5 mol, 1806,58 g,
2002,86 ml) para la extracción subsiguiente. La fase orgánica
(tetrahidrofurano y éster etílico del ácido acético) se lavó 3
veces con agua (5,57 mol, 100,32 g, 100,32 l), se secó sobre
NaHCO_{3} y se filtró. El éster etílico del ácido acético se
separó por destilación al vacío. Después, al material orgánico
restante se añadió hexano (0,77 mol, 66,14 g, 100,36 ml), todo ello
se enfrió por debajo de 10ºC, se filtró y, después, se secó al vacío
a 50ºC. El producto del título (0,09 mol, 15,71 g) se obtuvo como
sustancia sólida ligeramente parduzca, que corresponde a un
rendimiento de aproximadamente 65%, referido a la
2,5-diamino-4,6-dihidroxipirimidina
empleada.
Claims (5)
1. Procedimiento para la preparación de una
2,5-diamino-4,6-dihalógenopirimidina
de la fórmula general
en donde X significa un átomo de halógeno, el
cual abarca la reacción de
2,5-diamino-4,6-dihidroxipirimidina
de la
fórmula
o una de sus sales, con un halogenuro de fósforo
y un halogenuro de amonio cuaternario, caracterizado porque
la reacción se lleva a cabo en un alcano halogenado como
disolvente.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el alcano halogenado es un propano
halogenado.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque el propano halogenado es
1,2,3-tricloro-propano.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo a una temperatura de 20ºC hasta la temperatura de
reflujo del disolvente.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una
temperatura de 100 a 120ºC.
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