CN115536595B - 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 - Google Patents

一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑甲酰胺基嘧啶的合成方法，以2,5‑二氨基‑4,6‑二羟基嘧啶为原料，在溶剂中先与N,N‑二甲基甲酰胺（DMF）、氯化剂进行Vilsmeier反应，生成2,5‑二甲胺亚甲氨基‑4,6‑二氯嘧啶，再通过pH值控制经两步水解得到2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑甲酰胺基嘧啶；其中，采用的氯化剂为双光气、三光气之一或其组合，改进各步操作过程，改进pH值监控范围，在第二步水解时先加入有机酸再滴加碱溶液进行水解。本发明方法能实现高产品收率（可达80%以上）和高产品纯度（可达99%以上），且操作简便，降低成本，更加适应产业化生产。

Description

一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，属于化学制药技术领域。
背景技术
阿巴卡韦是一种抗艾滋病新药，为新的碳环2’-脱氧鸟苷核苷类药物，其口服生物利用度高，是治疗艾滋病的"鸡尾酒疗法"中不可或缺的药物组成成分，易渗入中枢神经系统。阿巴卡韦（abacavir，1592U89，商品名Ziagen）由英国的葛兰素韦康公司生产，1999年7月上市，化学名为（1S，4R）-cis-4-（2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌呤-9-基）-2-环戊烯-1-甲醇，属于核苷类逆转录酶抑制剂。2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶是制备阿巴卡韦的重要中间体，因此该中间体市场表现日益走强，达到供不应求的状况。
对于该中间体的制备方法，目前已有很多文献报道。其中最为常见方法是：采用2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶和DMF在三氯氧磷存在下反应，后调pH经过两步水解得到产品。该方法由于使用三氯氧磷在后续会产生大量的含磷废水，生产难以合格排放，对成本的要求高，不利于工业化生产。并且在水解时由于每步都需要将中间体提取出来导致收率偏低。
申请人在此方面一直在努力研究，分别于2010年12月30日申请发明专利（CN102127022A），于2014年4月4日申请发明专利（CN103936681B），并于2020年11月11日申请发明专利（CN112062726B）。其中，CN102127022A提供的技术方案与上文提到的现有技术方法类似，但能够解决该方法存在的问题，实现中间产物无需分离，然而该技术方案仍然采用含磷试剂，导致废水处理成本较高，且其总收率仍然较低，同时产品纯度仍有提升空间。对此，申请人经进一步研究并获得了研究成果，以此来申请本发明专利。
发明内容
本发明的主要目的是：克服现有技术存在的问题，提供一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，采用无磷试剂，使后续废水处理压力与成本大幅降低，同时总收率可达80%以上，产品纯度可达99.0%以上。
本发明解决其技术问题的技术方案如下：
一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步、将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶加入溶剂中，搅拌下加入N,N-二甲基甲酰胺，加热至预设温度后，加入氯化剂，搅拌反应，反应结束后回收溶剂，将反应物倒入到水中，得到2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶水溶液；
其中，所述氯化剂为双光气、三光气之一或其组合；
第二步、向2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶水溶液中滴加碱溶液进行水解反应；当pH为0.7~1.5时，停止滴加碱溶液，保温反应，得到2-氨基-4,6-二氯-5-二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液；
第三步、向2-氨基-4,6-二氯-5-二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液中加入有机酸，继续滴加碱溶液进行水解反应；当pH为3~5时，停止滴加碱溶液，保温反应，反应结束后降温，抽滤，将固形物水洗并干燥后得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶成品；
其中，所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸。
该方法以2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶为原料，在溶剂中先与N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、氯化剂进行Vilsmeier反应，生成2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶，再通过pH值控制经两步水解得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶，整个水解过程采用“一锅法”。该方法中，在第一步中采用的氯化剂为双光气、三光气之一或其组合，同时改进第一步的操作过程；在第二步中改进pH值监控范围；在第三步中先加入有机酸再滴加碱溶液进行水解，同时改进第三步的pH值监控范围；通过上述多方面的改进以提高反应效率，该方法实现高产品收率（可达80%以上）和高产品纯度（可达99%以上），且操作简便，降低成本，更加适应产业化生产。
本发明进一步完善的技术方案如下：
优选地，第一步中，所述氯化剂与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的当量比为1-5：1。
更优选地，当氯化剂为双光气时，直接向反应体系中滴加氯化剂；当氯化剂为三光气或含有三光气时，先将氯化剂与溶剂配制成氯化剂溶液，再向反应体系中滴加氯化剂溶液。
更优选地，所述氯化剂溶液中，氯化剂与溶剂的重量比为1±0.2：1。
采用以上优选方案，可进一步优化第一步中与氯化剂有关的技术特征。
优选地，第一步中，所述溶剂总量与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的重量比为5-15：1；所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷之一或至少两种的组合；所述N,N-二甲基甲酰胺与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的当量比为1.5-5：1。
优选地，第一步中，所述预设温度为40℃~80℃；搅拌反应温度为60℃~100℃，反应时间为2~10小时，且搅拌反应温度高于预设温度。
采用以上优选方案，可进一步优化第一步的具体细节技术特征。
优选地，第二步中，所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或氨水。
更优选地，第二步中，保温反应的温度为30℃~80℃，反应时间为0.5~5小时。
采用以上优选方案，可进一步优化第二步的具体细节技术特征。
优选地，第三步中，所述有机酸与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的重量比为2±0.5：1；所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或氨水。
更优选地，第三步采用的碱溶液与第二步相同；第三步中，保温反应的温度为50℃~90℃，反应时间为4~12小时。
采用以上优选方案，可进一步优化第三步的具体细节技术特征。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
（1）通过多方面改进以提高反应效率，整体工艺的总收率达80%以上，产品纯度达99.0%以上。
（2）Vilsmeier反应中的氯化剂采用无磷试剂，能有效减少后续废水处理压力，显著降低生产成本。
（3）整体路线较为简便，各辅料为常见化合物，同时溶剂可以进行回收循环利用；操作安全，对环境友好，设备通便，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明的反应原理图。
图2为本发明实施例1的1 H NMR图。
具体实施方式
如图1所示，本发明具体实施的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，包括以下步骤：
第一步、将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶加入溶剂中，搅拌下加入N,N-二甲基甲酰胺，加热至预设温度后，加入氯化剂，搅拌反应，反应结束后回收溶剂，将反应物倒入到水中，得到2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶水溶液。
其中，氯化剂为双光气、三光气之一或其组合。
第二步、向2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶水溶液中滴加碱溶液进行水解反应；当pH为0.7~1.5时，停止滴加碱溶液，保温反应，得到2-氨基-4,6-二氯-5-二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液。
第三步、向2-氨基-4,6-二氯-5-二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液中加入有机酸，继续滴加碱溶液进行水解反应；当pH为3~5时，停止滴加碱溶液，保温反应，反应结束后降温，抽滤，将固形物水洗并干燥后得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶成品。
其中，有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸。
具体而言，第一步中：
氯化剂与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的当量比为1-5：1。当氯化剂为双光气时，直接向反应体系中滴加氯化剂；当氯化剂为三光气或含有三光气时，先将氯化剂与溶剂配制成氯化剂溶液，再向反应体系中滴加氯化剂溶液。氯化剂溶液中，氯化剂与溶剂的重量比为1±0.2：1。
溶剂总量与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的重量比为5-15：1；溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷之一或至少两种的组合；N,N-二甲基甲酰胺与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的当量比为1.5-5：1。
预设温度为40℃~80℃；搅拌反应温度为60℃~100℃，反应时间为2~10小时，且搅拌反应温度高于预设温度。
具体而言，第二步中：
碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或氨水。保温反应的温度为30℃~80℃，反应时间为0.5~5小时。
具体而言，第三步中：
有机酸与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的重量比为2±0.5：1；碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或氨水。第三步采用的碱溶液与第二步相同；第三步中，保温反应的温度为50℃~90℃，反应时间为4~12小时。
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。
实施例1
本实施例为制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下：
在四口瓶中投入氯仿500g，2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶50g（0.352mol），搅拌下加入DMF 53g（0.726mol），升温至50℃左右开始滴加双光气175g（0.884mol），滴加完毕，升温至60℃，保温搅拌反应8小时。反应结束后回收氯仿，将残留物缓慢倒入到装有水的反应器中，边倒边搅拌。倾倒完毕，滴加10%氢氧化钠水溶液，当pH达到0.7～1.5时，停止滴加，于40℃保温4小时，反应结束后先加入丙酸100g，再滴加10%氢氧化钠水溶液，当pH达到3.5～4.0时，停止滴加，升温至70℃-75℃保温反应10小时。降温，抽滤，滤饼用水洗至中性，烘干所得产品的纯度为99.3%，产品中含有2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶59.5g，收率81.7%（理论重量为72.86g），其1 H NMR 90MHz CDCl3核磁图谱如图2所示：1 H NMR (990MHzCDCl3)，δ=6.33（s，2H，NH2），8.54（s，1H，CH），9.30（s，1H， NH）。
实施例2
本实施例为制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下：
在四口瓶中投入二氯乙烷300g，2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶50g（0.352mol），搅拌下加入DMF 58g（0.795mol），配制三光气溶液：三光气200g（0.673mol）和二氯乙烷200g，升温至60℃左右开始滴加三光气溶液，滴加完毕，升温至80℃，保温搅拌反应6小时。反应结束后回收二氯乙烷，将残留物缓慢倒入到装有水的反应器中，边倒边搅拌。倾倒完毕，滴加20%氨水，当pH为0.7~1.5时，停止滴加，于50℃保温2小时，反应结束后加入丙酸100g，然后再滴加20%氨水，当pH为3.5~4.0时，停止滴加，升温至75℃~80℃保温8小时。降温，抽滤，滤饼用水洗至中性，烘干所得产品的纯度99.5%，产品中含有2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶60.1g，收率82.5%（理论重量为72.86g）。
实施例3
本实施例为制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下：
在四口瓶中投入氯仿300g，2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶50g（0.352mol），搅拌下加入DMF 56g（0.767mol），配制三光气溶液：三光气200g（0.673mol）和氯仿200g，升温至50℃左右开始滴加三光气溶液，滴加完毕，升温至60℃，保温搅拌反应10小时。反应结束后回收氯仿，将残留物缓慢倒入到装有水的反应器中，边倒边搅拌。倾倒完毕，滴加20%氨水，当pH为0.7~1.5时，停止滴加，于50℃保温2小时，反应结束后加入乙酸100g，然后再滴加20%氨水，当pH为4.0~4.5时，停止滴加，升温至70℃~75℃保温10小时。降温，抽滤，滤饼用水洗至中性，烘干所得产品的纯度99.1%，产品中含有2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶58.4g，收率80.2%（理论重量为72.86g）。
实施例4
本实施例为制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下：
在四口瓶中投入1,1,2-三氯乙烷300g，2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶50g（0.352mol），搅拌下加入DMF 63g（0.863mol），配制三光气溶液：三光气200g（0.673mol）和1,1,2-三氯乙烷200g，升温至60℃左右开始滴加三光气溶液，滴加完毕，升温至90℃，保温搅拌反应6小时。反应结束后回收1,1,2-三氯乙烷，将残留物缓慢倒入到装有水的反应器中，边倒边搅拌。倾倒完毕，滴加20%氨水，当pH为0.7~1.5时，停止滴加，于50℃保温2小时，反应结束后加入丙酸100g，然后再滴加20%氨水，当pH为3.0~3.5时，停止滴加，升温至70℃~75℃保温10小时。降温，抽滤，滤饼用水洗至中性，烘干所得产品的纯度99.4%，产品中含有2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶60.4g，收率82.9%（理论重量为72.86g）。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (4)

1.一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步、将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶加入溶剂中，搅拌下加入N,N-二甲基甲酰胺，加热至预设温度后，加入氯化剂，搅拌反应，反应结束后回收溶剂，将反应物倒入到水中，得到2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶水溶液；
其中，所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或1,1,2-三氯乙烷；所述氯化剂为三光气；先将氯化剂与溶剂配制成氯化剂溶液，再向反应体系中滴加氯化剂溶液；所述氯化剂与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的当量比为1-5：1；所述预设温度为40℃~80℃；搅拌反应温度为60℃~100℃，反应时间为2~10小时，且搅拌反应温度高于预设温度；
第二步、向2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶水溶液中滴加碱溶液进行水解反应；当pH为0.7~1.5时，停止滴加碱溶液，保温反应，得到2-氨基-4,6-二氯-5-二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液；
其中，所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或氨水；保温反应的温度为30℃~80℃，反应时间为0.5~5小时；
第三步、向2-氨基-4,6-二氯-5-二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液中加入有机酸，继续滴加碱溶液进行水解反应；当pH为3~5时，停止滴加碱溶液，保温反应，反应结束后降温，抽滤，将固形物水洗并干燥后得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶成品；
其中，所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸；所述有机酸与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的重量比为2±0.5：1；所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或氨水；保温反应的温度为50℃~90℃，反应时间为4~12小时。
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，所述氯化剂溶液中，氯化剂与溶剂的重量比为1±0.2：1。
3.根据权利要求1所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，第一步中，所述溶剂总量与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的重量比为5-15：1；所述N,N-二甲基甲酰胺与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的当量比为1.5-5：1。
4.根据权利要求1所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，第三步采用的碱溶液与第二步相同。
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