CN115536595B - 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 - Google Patents
一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115536595B CN115536595B CN202211503351.5A CN202211503351A CN115536595B CN 115536595 B CN115536595 B CN 115536595B CN 202211503351 A CN202211503351 A CN 202211503351A CN 115536595 B CN115536595 B CN 115536595B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- reaction
- amino
- dichloro
- chlorinating agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑甲酰胺基嘧啶的合成方法,以2,5‑二氨基‑4,6‑二羟基嘧啶为原料,在溶剂中先与N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、氯化剂进行Vilsmeier反应,生成2,5‑二甲胺亚甲氨基‑4,6‑二氯嘧啶,再通过pH值控制经两步水解得到2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑甲酰胺基嘧啶;其中,采用的氯化剂为双光气、三光气之一或其组合,改进各步操作过程,改进pH值监控范围,在第二步水解时先加入有机酸再滴加碱溶液进行水解。本发明方法能实现高产品收率(可达80%以上)和高产品纯度(可达99%以上),且操作简便,降低成本,更加适应产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法,属于化学制药技术领域。
背景技术
阿巴卡韦是一种抗艾滋病新药,为新的碳环2’-脱氧鸟苷核苷类药物,其口服生物利用度高,是治疗艾滋病的"鸡尾酒疗法"中不可或缺的药物组成成分,易渗入中枢神经系统。阿巴卡韦(abacavir,1592U89,商品名Ziagen)由英国的葛兰素韦康公司生产,1999年7月上市,化学名为(1S,4R)-cis-4-(2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇,属于核苷类逆转录酶抑制剂。2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶是制备阿巴卡韦的重要中间体,因此该中间体市场表现日益走强,达到供不应求的状况。
对于该中间体的制备方法,目前已有很多文献报道。其中最为常见方法是:采用2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶和DMF在三氯氧磷存在下反应,后调pH经过两步水解得到产品。该方法由于使用三氯氧磷在后续会产生大量的含磷废水,生产难以合格排放,对成本的要求高,不利于工业化生产。并且在水解时由于每步都需要将中间体提取出来导致收率偏低。
申请人在此方面一直在努力研究,分别于2010年12月30日申请发明专利(CN102127022A),于2014年4月4日申请发明专利(CN103936681B),并于2020年11月11日申请发明专利(CN112062726B)。其中,CN102127022A提供的技术方案与上文提到的现有技术方法类似,但能够解决该方法存在的问题,实现中间产物无需分离,然而该技术方案仍然采用含磷试剂,导致废水处理成本较高,且其总收率仍然较低,同时产品纯度仍有提升空间。对此,申请人经进一步研究并获得了研究成果,以此来申请本发明专利。
发明内容
本发明的主要目的是:克服现有技术存在的问题,提供一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法,采用无磷试剂,使后续废水处理压力与成本大幅降低,同时总收率可达80%以上,产品纯度可达99.0%以上。
本发明解决其技术问题的技术方案如下:
一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法,其特征是,包括以下步骤:
第一步、将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶加入溶剂中,搅拌下加入N,N-二甲基甲酰胺,加热至预设温度后,加入氯化剂,搅拌反应,反应结束后回收溶剂,将反应物倒入到水中,得到2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶水溶液;
其中,所述氯化剂为双光气、三光气之一或其组合;
第二步、向2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶水溶液中滴加碱溶液进行水解反应;当pH为0.7~1.5时,停止滴加碱溶液,保温反应,得到2-氨基-4,6-二氯-5-二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液;
第三步、向2-氨基-4,6-二氯-5-二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液中加入有机酸,继续滴加碱溶液进行水解反应;当pH为3~5时,停止滴加碱溶液,保温反应,反应结束后降温,抽滤,将固形物水洗并干燥后得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶成品;
其中,所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸。
该方法以2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶为原料,在溶剂中先与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、氯化剂进行Vilsmeier反应,生成2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶,再通过pH值控制经两步水解得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶,整个水解过程采用“一锅法”。该方法中,在第一步中采用的氯化剂为双光气、三光气之一或其组合,同时改进第一步的操作过程;在第二步中改进pH值监控范围;在第三步中先加入有机酸再滴加碱溶液进行水解,同时改进第三步的pH值监控范围;通过上述多方面的改进以提高反应效率,该方法实现高产品收率(可达80%以上)和高产品纯度(可达99%以上),且操作简便,降低成本,更加适应产业化生产。
本发明进一步完善的技术方案如下:
优选地,第一步中,所述氯化剂与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的当量比为1-5:1。
更优选地,当氯化剂为双光气时,直接向反应体系中滴加氯化剂;当氯化剂为三光气或含有三光气时,先将氯化剂与溶剂配制成氯化剂溶液,再向反应体系中滴加氯化剂溶液。
更优选地,所述氯化剂溶液中,氯化剂与溶剂的重量比为1±0.2:1。
采用以上优选方案,可进一步优化第一步中与氯化剂有关的技术特征。
优选地,第一步中,所述溶剂总量与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的重量比为5-15:1;所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷之一或至少两种的组合;所述N,N-二甲基甲酰胺与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的当量比为1.5-5:1。
优选地,第一步中,所述预设温度为40℃~80℃;搅拌反应温度为60℃~100℃,反应时间为2~10小时,且搅拌反应温度高于预设温度。
采用以上优选方案,可进一步优化第一步的具体细节技术特征。
优选地,第二步中,所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或氨水。
更优选地,第二步中,保温反应的温度为30℃~80℃,反应时间为0.5~5小时。
采用以上优选方案,可进一步优化第二步的具体细节技术特征。
优选地,第三步中,所述有机酸与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的重量比为2±0.5:1;所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或氨水。
更优选地,第三步采用的碱溶液与第二步相同;第三步中,保温反应的温度为50℃~90℃,反应时间为4~12小时。
采用以上优选方案,可进一步优化第三步的具体细节技术特征。
与现有技术相比,本发明具有如下优势:
(1)通过多方面改进以提高反应效率,整体工艺的总收率达80%以上,产品纯度达99.0%以上。
(2)Vilsmeier反应中的氯化剂采用无磷试剂,能有效减少后续废水处理压力,显著降低生产成本。
(3)整体路线较为简便,各辅料为常见化合物,同时溶剂可以进行回收循环利用;操作安全,对环境友好,设备通便,适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明的反应原理图。
图2为本发明实施例1的1 H NMR图。
具体实施方式
如图1所示,本发明具体实施的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法,包括以下步骤:
第一步、将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶加入溶剂中,搅拌下加入N,N-二甲基甲酰胺,加热至预设温度后,加入氯化剂,搅拌反应,反应结束后回收溶剂,将反应物倒入到水中,得到2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶水溶液。
其中,氯化剂为双光气、三光气之一或其组合。
第二步、向2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶水溶液中滴加碱溶液进行水解反应;当pH为0.7~1.5时,停止滴加碱溶液,保温反应,得到2-氨基-4,6-二氯-5-二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液。
第三步、向2-氨基-4,6-二氯-5-二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液中加入有机酸,继续滴加碱溶液进行水解反应;当pH为3~5时,停止滴加碱溶液,保温反应,反应结束后降温,抽滤,将固形物水洗并干燥后得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶成品。
其中,有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸。
具体而言,第一步中:
氯化剂与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的当量比为1-5:1。当氯化剂为双光气时,直接向反应体系中滴加氯化剂;当氯化剂为三光气或含有三光气时,先将氯化剂与溶剂配制成氯化剂溶液,再向反应体系中滴加氯化剂溶液。氯化剂溶液中,氯化剂与溶剂的重量比为1±0.2:1。
溶剂总量与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的重量比为5-15:1;溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷之一或至少两种的组合;N,N-二甲基甲酰胺与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的当量比为1.5-5:1。
预设温度为40℃~80℃;搅拌反应温度为60℃~100℃,反应时间为2~10小时,且搅拌反应温度高于预设温度。
具体而言,第二步中:
碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或氨水。保温反应的温度为30℃~80℃,反应时间为0.5~5小时。
具体而言,第三步中:
有机酸与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的重量比为2±0.5:1;碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或氨水。第三步采用的碱溶液与第二步相同;第三步中,保温反应的温度为50℃~90℃,反应时间为4~12小时。
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。
实施例1
本实施例为制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下:
在四口瓶中投入氯仿500g,2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶50g(0.352mol),搅拌下加入DMF 53g(0.726mol),升温至50℃左右开始滴加双光气175g(0.884mol),滴加完毕,升温至60℃,保温搅拌反应8小时。反应结束后回收氯仿,将残留物缓慢倒入到装有水的反应器中,边倒边搅拌。倾倒完毕,滴加10%氢氧化钠水溶液,当pH达到0.7~1.5时,停止滴加,于40℃保温4小时,反应结束后先加入丙酸100g,再滴加10%氢氧化钠水溶液,当pH达到3.5~4.0时,停止滴加,升温至70℃-75℃保温反应10小时。降温,抽滤,滤饼用水洗至中性,烘干所得产品的纯度为99.3%,产品中含有2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶59.5g,收率81.7%(理论重量为72.86g),其1 H NMR 90MHz CDCl3核磁图谱如图2所示:1 H NMR (990MHzCDCl3),δ=6.33(s,2H,NH2),8.54(s,1H,CH),9.30(s,1H, NH)。
实施例2
本实施例为制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下:
在四口瓶中投入二氯乙烷300g,2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶50g(0.352mol),搅拌下加入DMF 58g(0.795mol),配制三光气溶液:三光气200g(0.673mol)和二氯乙烷200g,升温至60℃左右开始滴加三光气溶液,滴加完毕,升温至80℃,保温搅拌反应6小时。反应结束后回收二氯乙烷,将残留物缓慢倒入到装有水的反应器中,边倒边搅拌。倾倒完毕,滴加20%氨水,当pH为0.7~1.5时,停止滴加,于50℃保温2小时,反应结束后加入丙酸100g,然后再滴加20%氨水,当pH为3.5~4.0时,停止滴加,升温至75℃~80℃保温8小时。降温,抽滤,滤饼用水洗至中性,烘干所得产品的纯度99.5%,产品中含有2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶60.1g,收率82.5%(理论重量为72.86g)。
实施例3
本实施例为制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下:
在四口瓶中投入氯仿300g,2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶50g(0.352mol),搅拌下加入DMF 56g(0.767mol),配制三光气溶液:三光气200g(0.673mol)和氯仿200g,升温至50℃左右开始滴加三光气溶液,滴加完毕,升温至60℃,保温搅拌反应10小时。反应结束后回收氯仿,将残留物缓慢倒入到装有水的反应器中,边倒边搅拌。倾倒完毕,滴加20%氨水,当pH为0.7~1.5时,停止滴加,于50℃保温2小时,反应结束后加入乙酸100g,然后再滴加20%氨水,当pH为4.0~4.5时,停止滴加,升温至70℃~75℃保温10小时。降温,抽滤,滤饼用水洗至中性,烘干所得产品的纯度99.1%,产品中含有2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶58.4g,收率80.2%(理论重量为72.86g)。
实施例4
本实施例为制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下:
在四口瓶中投入1,1,2-三氯乙烷300g,2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶50g(0.352mol),搅拌下加入DMF 63g(0.863mol),配制三光气溶液:三光气200g(0.673mol)和1,1,2-三氯乙烷200g,升温至60℃左右开始滴加三光气溶液,滴加完毕,升温至90℃,保温搅拌反应6小时。反应结束后回收1,1,2-三氯乙烷,将残留物缓慢倒入到装有水的反应器中,边倒边搅拌。倾倒完毕,滴加20%氨水,当pH为0.7~1.5时,停止滴加,于50℃保温2小时,反应结束后加入丙酸100g,然后再滴加20%氨水,当pH为3.0~3.5时,停止滴加,升温至70℃~75℃保温10小时。降温,抽滤,滤饼用水洗至中性,烘干所得产品的纯度99.4%,产品中含有2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶60.4g,收率82.9%(理论重量为72.86g)。
除上述实施例外,本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案,均落在本发明要求的保护范围。
Claims (4)
1.一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法,其特征是,包括以下步骤:
第一步、将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶加入溶剂中,搅拌下加入N,N-二甲基甲酰胺,加热至预设温度后,加入氯化剂,搅拌反应,反应结束后回收溶剂,将反应物倒入到水中,得到2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶水溶液;
其中,所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或1,1,2-三氯乙烷;所述氯化剂为三光气;先将氯化剂与溶剂配制成氯化剂溶液,再向反应体系中滴加氯化剂溶液;所述氯化剂与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的当量比为1-5:1;所述预设温度为40℃~80℃;搅拌反应温度为60℃~100℃,反应时间为2~10小时,且搅拌反应温度高于预设温度;
第二步、向2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶水溶液中滴加碱溶液进行水解反应;当pH为0.7~1.5时,停止滴加碱溶液,保温反应,得到2-氨基-4,6-二氯-5-二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液;
其中,所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或氨水;保温反应的温度为30℃~80℃,反应时间为0.5~5小时;
第三步、向2-氨基-4,6-二氯-5-二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液中加入有机酸,继续滴加碱溶液进行水解反应;当pH为3~5时,停止滴加碱溶液,保温反应,反应结束后降温,抽滤,将固形物水洗并干燥后得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶成品;
其中,所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸;所述有机酸与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的重量比为2±0.5:1;所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或氨水;保温反应的温度为50℃~90℃,反应时间为4~12小时。
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法,其特征是,所述氯化剂溶液中,氯化剂与溶剂的重量比为1±0.2:1。
3.根据权利要求1所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法,其特征是,第一步中,所述溶剂总量与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的重量比为5-15:1;所述N,N-二甲基甲酰胺与2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的当量比为1.5-5:1。
4.根据权利要求1所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法,其特征是,第三步采用的碱溶液与第二步相同。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211503351.5A CN115536595B (zh) | 2022-11-29 | 2022-11-29 | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211503351.5A CN115536595B (zh) | 2022-11-29 | 2022-11-29 | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115536595A CN115536595A (zh) | 2022-12-30 |
CN115536595B true CN115536595B (zh) | 2023-03-10 |
Family
ID=84721810
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202211503351.5A Active CN115536595B (zh) | 2022-11-29 | 2022-11-29 | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115536595B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117050024B (zh) * | 2023-10-13 | 2024-01-05 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE59903535D1 (de) * | 1998-12-21 | 2003-01-09 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von N-(Amino-4,6-dihalogenpyrimidin)-formamiden |
JP2004300101A (ja) * | 2003-03-31 | 2004-10-28 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | クロロピリミジン誘導体の製造方法 |
JPWO2004103979A1 (ja) * | 2003-05-26 | 2006-07-20 | 住友化学株式会社 | N−(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)ホルムアミドの製造方法 |
CN102127022A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-07-20 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 |
CN103936681B (zh) * | 2014-04-04 | 2015-07-29 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法 |
CN105949133B (zh) * | 2016-07-14 | 2019-03-01 | 吉林普瑞特生物科技有限公司 | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法 |
CN113292507B (zh) * | 2021-06-25 | 2022-07-19 | 潍坊奥通药业有限公司 | 一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法 |
-
2022
- 2022-11-29 CN CN202211503351.5A patent/CN115536595B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115536595A (zh) | 2022-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1539711B1 (en) | Process for preparing the calcium salt of rosuvastatin | |
CN115536595B (zh) | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 | |
US7667071B2 (en) | Process for the preparation of gabapentin hydrochloride | |
KR20060052532A (ko) | 히드록시나프토산 히드라지드 화합물 및 그의 제조 방법 | |
EP0172515B1 (de) | Alpha-(o-chlorphenyl)-aminomethylen-beta-formylaminopropionitril, Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-formylaminomethylpyrimidin | |
CN111689915A (zh) | 1-(2,4-二氯苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-酮的制备方法 | |
CN113248453B (zh) | 一种三嗪酮环的制备方法 | |
CN112062726B (zh) | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法 | |
CN113234030B (zh) | 一种6-溴-3-羟基-2吡嗪甲酰胺制备方法 | |
CN101407519A (zh) | 一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-α]吡嗪的合成方法 | |
CN114790173A (zh) | 1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸绿色合成工艺 | |
CN114315833A (zh) | 咖啡因的合成方法 | |
CN114292297B (zh) | 一种制备抗病毒药物替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的方法 | |
KR20060020082A (ko) | 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법 | |
CN111303045A (zh) | 2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺 | |
CN110938036A (zh) | 一种4-碘-1h-咪唑的制备方法 | |
CN115677707B (zh) | 二氨基马来腈法制备2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的方法 | |
CN111303127B (zh) | 一种(e)2-(2-(9-烷基)咔唑-3-)乙烯基-苯并咪唑及其制备方法 | |
CN103992238A (zh) | 3-氨基水杨酸的制备方法 | |
JPH0549666B2 (zh) | ||
CN114163362B (zh) | 一种n-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺制备方法 | |
CN112225736B (zh) | 一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法 | |
CN118290348A (zh) | 一种4-氯吡咯并嘧啶类化合物或其衍生物的合成方法 | |
CN116082250A (zh) | 一种新的制备盐酸乌拉地尔的方法 | |
US4831139A (en) | Process for the preparation of 2-substituted 5-nitroso-4,6-diaminopyrimidines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |