CN113292507B - 一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种2‑氨基‑6‑氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法。其中，中间体的制备方法包括：2,4‑二氨基‑5‑亚硝基‑6‑羟基嘧啶溶于溶剂A和N,N‑二甲基甲酰胺中，升温至回流，滴加三光气溶液，保温反应，反应结束后，后处理得所述2‑氨基‑6‑氯鸟嘌呤的中间体化合物II；然后进一步得到中间体III～IV以及2‑氨基‑6‑氯鸟嘌呤。本发明的2‑氨基‑6‑氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法，采用2‑氨基‑6‑氯鸟嘌呤的合成方法，不仅避免了传统工艺中以价格更昂贵的鸟嘌呤为起始原料和三氯氧磷进行氯化反应的工艺，同时克服了传统工艺中大量难以处理的高磷高氨氮的废水的产生。

Description

一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于泛昔洛韦类抗病毒药中间体制备技术领域，具体涉及一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法。
背景技术
泛昔洛韦(Fanciclovir，FCV)是史克必成公司开发的第2代核苷类抗疱疹病毒药物，于1993年首先在英国上市。泛昔洛韦的生物利用度高、耐受性良好，并且副作用小，在英国上市的前4个月即占据了近1/3的抗病毒药物市场。近年来，随着病毒的蔓延，泛昔洛韦的需求量急剧上升。2-氨基-6-氯鸟嘌呤是合成泛昔洛韦关键中间体，也是合成其他嘌呤类抗病毒药物(如阿巴卡韦、喷昔洛韦)的重要中间体，还可用于抗癌、降血压和消炎药物的合成。
泛昔洛韦为广谱的抗病毒药。在临床上用于治疗单纯疱疹及与HSV感染相关的疾病，如多形性红斑、带状疱疹、首发与复发性生殖器疱疹、HSV脑炎，以及水痘、带状疱疹和VZV脑炎、艾滋病、器官移植、恶性肿瘤病人严重的CMV感染所致的肺炎、肠炎及视网膜炎等。
国内外对2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成工艺已有较多报道。早在1960年，Balsiger等首先报道了以鸟嘌呤为原料，与五硫化磷反应得到不稳定的硫代鸟嘌呤，再与氯气反应制得2-氨基-6-氯鸟嘌呤，该路线收率为61％，但环境污染严重，且该硫代中间体不稳定。Raymond等采用鸟嘌呤与三氯氧磷为原料，在相转移催化剂(四甲基氯化铵)的作用下，直接氯化再水解制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤，但该路线收率较低(约30％)。日本Sumika公司使用鸟嘌呤与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在三氯氧磷的作用下，反应生成2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯鸟嘌呤，再经醋酸水解、碱性水解、氨水重结晶精制得2-氨基-6-氯鸟嘌呤，总收率为55％～75％，该路线操作较为繁琐，并且使用了POCl3和氨水，对环境污染严重。史克必成公司用2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶与氨水反应或者2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶在相转移催化剂存在下与磷酰氯反应，生成中间体2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶，然后再与原甲酸三乙酯环合制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤，收率约为62％，该方法工艺简单，但反应时间较长(>28h)。
综上所述，传统的工艺路线普遍存在三废污染大特别是高磷高氨氮废水多、产品收率偏低和原料成本高等问题。
发明内容
针对传统工艺中存在的原料成本高和高磷高氨氮废水多等问题，本发明提供了一种“三废”产生量低、收率高，原料成本低的2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法。
一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤中间体的制备方法，包括：
2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(化合物I)溶于溶剂A和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，升温至回流，滴加三光气溶液，保温反应，反应结束后，后处理得所述2-氨基-6-氯鸟嘌呤的中间体化合物II，结构式如下：
Figure GDA0003583248140000021
经过实验验证，发明人推测上述技术方案中，2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶、DMF和三光气反应生成化合物II的反应过程可能为：
首先DMF与2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(底物)反应，生成被保护的底物中间体，该底物中间体在有机溶剂中的溶解性相对底物较高，可迅速溶于一般的有机溶剂中，溶解性的提高进一步保证了后续氯代反应的顺利进行；然后反应得到的被保护的底物中间体与三光气进行氯代反应，生成化合物II。由上述分析可知，本发明中，DMF的加入，一方面起到保护剂的作用；同时能够提高底物或者中间体的溶解性，保证了氯代的顺利快速进行，从这方面讲，DMF又充当了反应促进剂的作用。
三光气的使用，相对于采用三氯氧磷，有效降低了反应产生的三废，降低了废水的处理难度。滴加三光气溶液时，应采用缓慢滴加的形式进行，防止冲料。作为优选，滴加温度应控制在120℃以下。
作为优选，所述溶剂A选自甲苯、二氯乙烷、二甲苯、二氧六环、苯中的一种或几种。作为进一步优选方案，所述溶剂A为甲苯。
作为优选，所述保温反应的反应温度为100～120℃，反应时间为10～20h。作为进一步优选，所述保温反应的反应温度为105～115℃，反应时间为15～20h。
作为优选，2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶、三光气、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：(1～5)：(2～6)。进一步优选为1：(1～2)：(2～3)。
作为优选，所述三光气溶液的浓度为3～4mol/L，其中，溶剂为甲苯、二氯乙烷、二甲苯、二氧六环、苯中的一种或几种；优选为甲苯。
作为优选，所述保温反应结束后，进行如下后处理：
将反应液滴加至水中淬灭，然后静置分层，回收上层有机相溶剂，下层水相即为含有所述化合物II的水溶液。
作为进一步优选，下层水相直接进行后续的水解反应。
作为具体优选，2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(化合物I)、DMF和三光气反应生成化合物II的反应过程如下：
Figure GDA0003583248140000031
作为优选，弱酸性条件下，化合物II发生水解反应，反应毕，降温结晶，过滤，得所述2-氨基-6-氯鸟嘌呤的中间体化合物III，结构式如下：
Figure GDA0003583248140000032
作为优选，上述技术方案中，化合物II以水溶液的形式发生水解反应，即直接采用合成化合物II时得到的所述化合物II的水溶液在弱酸性条件下进行所述水解反应。
作为进一步优选，所述弱酸性条件的pH值为2～6。更进一步优选为4～6。
作为进一步优选，所述水解反应的反应温度为60～90℃，反应时间为2～10h。更进一步优选为，反应温度为70～80℃，反应时间为4～7h。
作为具体优选，上述水解反应的反应过程如下：
Figure GDA0003583248140000041
作为进一步优选，化合物III溶于水和甲酰胺中，再投入焦亚硫酸钠，升温，进行还原酰化反应，反应毕，减压蒸馏浓缩至干，得所述2-氨基-6-氯鸟嘌呤的中间体化合物IV，结构式如下：
Figure GDA0003583248140000042
上述由化合物III制备得到化合物IV的反应过程如下：
Figure GDA0003583248140000043
作为更进一步优选，化合物III、水、甲酰胺、焦亚硫酸钠的摩尔比为1：(15～25)：(2～8)：(0.1～1.0)。
作为更进一步优选方案，化合物III、水、甲酰胺、焦亚硫酸钠的摩尔比为1：(15～20)：(2～4)：(0.2～0.7)。
作为优选，所述还原酰化的反应温度为50～130℃。
作为具体优选，升温进行所述还原酰化反应时，先将反应液升温至60～90℃保温反应1～3h，随后再升温至100～120℃保温反应1～3h。
进一步优选为，先将反应液升温至70～80℃保温反应1h，随后再升温至105～115℃保温反应2h。
作为优选，得到的反应液去除溶剂，不需要进一步后处理，可以直接用于后续的2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成。
一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤的制备方法，由上述化合物IV制备得到，具体步骤为：
化合物IV中加入溶剂C和催化剂B，升温回流脱水反应，反应毕，后处理得所述2-氨基-6-氯鸟嘌呤。
作为优选，所述溶剂C为乙酸丁酯、辛醇、甲苯、邻二甲苯，对二甲苯，间二甲苯中的一种或多种。进一步优选为甲苯。
作为优选，所述催化剂B为醋酸钠、对甲苯磺酸、硫酸氢钠和氯化锌的一种或多种。进一步优选为对苯磺酸。
作为优选，所述脱水反应的反应温度为100～120℃，反应时间为10～30h。进一步优选为，反应温度为105～110℃，反应时间为15～25h。
作为优选，所述脱水反应结束后，进行如下后处理：
将反应液减压浓缩至干，加水，搅拌打浆，过滤得2-氨基-6-氯鸟嘌呤粗品；将2-氨基-6-氯鸟嘌呤粗品投入溶剂D中，升温溶解后，加入活性炭脱色，过滤，降温结晶，过滤，干燥得到淡黄色至类白色固体粉末的2-氨基-6-氯鸟嘌呤成品。
作为进一步优选，所述溶剂D为甲醇、乙醇、醋酸、DMF、二甲基亚砜(DMSO)和二氧六环中的一种或多种。更进一步优选为醋酸。
作为具体优选，一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤的制备方法，包括：
以化合物I为原料，依次合成化合物II，化合物III，化合物IV，最后得到2-氨基-6-氯鸟嘌呤；上述制备方法中，化合物II，化合物III，化合物IV以及2-氨基-6-氯鸟嘌呤的具体制备方案和优选方案参见本文的上述相关内容。
具体讲：一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤的制备方法，包括：
(1)2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶I溶于溶剂A和DMF中，加热升温至回流，再控温滴加三光气的溶液，保温反应；
(2)步骤(1)反应毕，将反应液滴加至水中进行淬灭，然后静置分层，上层有机相去回收溶剂，下层水相即化合物II水溶液，在弱酸性条件下升温水解反应，反应毕，然后再降温结晶，过滤得到化合物III湿品；
(3)然后将步骤(2)得到的化合物III溶于水和甲酰胺中，再投入焦亚硫酸钠，升温反应，反应毕，减压蒸馏浓缩至干即得到化合物IV；
(4)向步骤(3)的化合物IV中加入溶剂C和催化剂B，升温回流脱水反应，反应毕，减压浓缩至干，加水，搅拌打浆，过滤得2-氨基-6-氯鸟嘌呤粗品，将粗品投入溶剂D中，升温溶解后，加入活性炭脱色，过滤，降温结晶，过滤，干燥得到淡黄色至类白色固体粉末的2-氨基-6-氯鸟嘌呤成品。
其反应过程如下：
Figure GDA0003583248140000061
本发明的2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法，克服了传统工艺中普遍存在的高磷高氨氮废水排放量大，收率偏低、原料成本高等问题。
本发明的2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法，采用2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成方法，不仅避免了传统工艺中以价格更昂贵的鸟嘌呤为起始原料和三氯氧磷进行氯化反应的工艺，同时克服了传统工艺中大量难以处理的高磷高氨氮的废水的产生。
采用本发明的制备方法制备的2-氨基-6-氯鸟嘌呤产品不仅产品质量(纯度高，可达99.0％)符合相关质量要求，而且摩尔收率要高于传统工艺。因此本发明的制备方法是一种高效、经济、绿色环保的制备方法。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)没有用价格更高的鸟嘌呤作为原料，生产的原料成本低。
(2)摩尔收率高，总摩尔收率可达90％以上。
(3)几乎没有高磷高氨氮废水排放，废水中成分单一易于处理，且溶剂可实现回收套用。
综上所述，本发明的2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法，原料成本低，收率高，纯度高，且有效减少了废水的排放，并能实现溶剂回收再利用，绿色环保。
附图说明
图1为实施例1中制备得到的2-氨基-6氯鸟嘌呤的MS谱图；
图2为实施例1中制备得到的2-氨基-6氯鸟嘌呤的氢谱谱图。
具体实施方式
为了使本发明的技术方案和优点更加清楚，下面将本发明的优选实施例子作进一步的详细描述，本发明包括但不限于以下实施例、及其所展示的工艺参数。
实施例1：
向500mL三口烧瓶中加入50g 2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(MW155.11，0.32mol)，200mL甲苯和58.5gDMF(MW73.09，0.8mol)，开搅拌，升温至105～115℃，控制该温度下缓慢滴加三光气溶液(142.4g三光气(MW296.75，0.48mol)+150mL甲苯)。滴毕，控温105～115℃保温反应16小时。
反应毕，将反应液降温至10～20℃，然后将反应液滴加至300mL水中进行淬灭，搅拌30分钟，静置分层，下层水相倒入500mL三口烧瓶中，滴加稀碱(1mol/L的氢氧化钠水溶液)调节pH＝4.5，然后升温至70～80℃，搅拌反应5小时，反应完后会有大量固体析出，然后降温至10～20℃养晶，过滤，水洗抽干，得到62g淡黄色固体化合物III湿品(折干约53.3g，粗摩尔收率为96％)。
向500mL三口烧瓶中依次投入62g化合物III湿品(MW173.56，0.31mol)、28g甲酰胺(MW45.04，0.62mol)、100g水(MW18.02，5.55mol)和30g焦亚硫酸钠(MW190.11，0.16mol)中，缓慢升温至70～80℃，保温反应1小时后，再升温至105～115℃，保温反应2小时。
反应毕，减压将溶剂蒸干后，加入250mL甲苯和2.5g对甲苯磺酸，然后升温至105～110℃，回流反应18h，反应完后，先常压后减压蒸馏回收甲苯至干，然后加入150g水，搅拌打浆30分钟，降温至20～25℃，过滤，得到2-氨基-6氯鸟嘌呤粗品，然后将粗品溶于200mL的醋酸中，升温溶解后，加入2g活性炭脱色1小时，过滤，滤液冷却降温至10～20℃析晶2小时后，过滤，水洗，干燥得到49.7g淡黄色固体粉末，即2-氨基-6氯鸟嘌呤成品，摩尔收率94.5％，纯度99.0％。
本实施例制备得到的2-氨基-6氯鸟嘌呤其结构分析数据如下：
ESI-MS(M/Z)：167.7[M]，如图1所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO，ppm)：δ：6.76(s，2H，NH2)，8.08(s，H，CH)，12.84(s，H，NH)如图2所示
实施例2：
向1000mL三口烧瓶中加入100g 2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(MW155.11，0.64mol)，400mL甲苯和117gDMF(MW73.09，1.6mol)，开搅拌，升温至105～115℃，缓慢滴加三光气溶液(284.8g三光气(MW296.75，0.96mol)+250mL甲苯)。滴毕，控温105～115℃保温反应16小时。
反应毕，将反应液降温至10～20℃，然后将反应液滴加至500mL水中进行淬灭，搅拌30分钟，静置分层，下层水相倒入1000mL三口烧瓶中，滴加稀碱调节pH＝4，然后升温至70～80℃，搅拌反应6小时，反应完后会有大量固体析出，然后降温至10～20℃养晶，过滤，水洗抽干，得到130g淡黄色固体化合物III湿品(折干约106.4g，粗摩尔收率为95.8％)。
向1000mL三口烧瓶中依次投入130g化合物III湿品(MW173.56，0.61mol)、60g甲酰胺(MW45.04，1.33mol)、200g水(MW18.02，11.1mol)和60g焦亚硫酸钠(MW190.11，0.32mol)中，缓慢升温至70～80℃，保温反应1小时后，再升温至105～115℃，保温反应2小时。
反应毕，减压将溶剂蒸干后，加入500mL甲苯和5.0g对甲苯磺酸，然后升温至105～110℃，回流反应20h，反应完后，先常压后减压蒸馏回收甲苯至干，然后加入350g水，搅拌打浆30分钟，降温至20～25℃，过滤，得到2-氨基-6氯鸟嘌呤粗品，然后将粗品溶于450mL的醋酸中，升温溶解后，加入5g活性炭脱色1小时，过滤，滤液冷却降温至10～20℃析晶2小时后，过滤，水洗，干燥得到99.5g淡黄色固体粉末，即2-氨基-6氯鸟嘌呤成品，摩尔收率96.2％，纯度99.0％。
对比例：
向500mL三口烧瓶中加入50g 2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(MW155.11，0.32mol)，200mL甲苯，开搅拌，升温至105～115℃，缓慢滴加三光气溶液(142.4g三光气(MW296.75，0.48mol)+150mL甲苯)。滴毕，控温105～115℃保温反应16小时。
对上述反应产物进行薄层色谱检测，结果证明2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶与三光气无反应。说明，未加入DMF时，2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶几乎不溶于甲苯，在加入三光气后，不能发生氯代反应。而加入DMF后，能够有效提高底物2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶在甲苯中的溶解度，促进其与三光气的氯代反应。

Claims (10)

1.一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤中间体的制备方法，其特征在于，包括：
2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶于溶剂A和N,N-二甲基甲酰胺中，升温至回流，滴加三光气溶液，保温反应，反应结束后，后处理得所述2-氨基-6-氯鸟嘌呤的中间体化合物II，结构式如下：
Figure FDA0003583248130000011
2.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯鸟嘌呤中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂A选自甲苯、二氯乙烷、二甲苯、二氧六环、苯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯鸟嘌呤中间体的制备方法，其特征在于，所述保温反应的反应温度为100～120℃。
4.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯鸟嘌呤中间体的制备方法，其特征在于，2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶、三光气、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：(1～5)：(2～6)。
5.一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤中间体化合物III的制备方法，其特征在于，包括：
(1)按照权利要求1～4中任一项所述的2-氨基-6-氯鸟嘌呤中间体的制备方法制备化合物II；
(2)弱酸性条件下，化合物II发生水解反应，反应毕，降温结晶，过滤，得所述2-氨基-6-氯鸟嘌呤的中间体化合物III，结构式如下：
Figure FDA0003583248130000012
6.根据权利要求5所述的2-氨基-6-氯鸟嘌呤中间体的制备方法，其特征在于，所述弱酸性条件的pH值为2～6；水解温度为60～90℃。
7.一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤中间体化合物IV的制备方法，其特征在于，包括：
(1)按照权利要求5所述的2-氨基-6-氯鸟嘌呤中间体化合物III的制备方法制备化合物III；
(2)化合物III溶于水和甲酰胺中，再投入焦亚硫酸钠，升温反应，反应毕，减压蒸馏浓缩至干，得所述2-氨基-6-氯鸟嘌呤的中间体化合物IV，结构式如下：
Figure FDA0003583248130000021
8.根据权利要求7所述的2-氨基-6-氯鸟嘌呤中间体的制备方法，其特征在于，化合物III、水、甲酰胺、焦亚硫酸钠的摩尔比为1：(15～25)：(2～8)：(0.1～1.0)；反应温度为50～130℃。
9.一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，由权利要求7中所述的化合物IV制备得到，具体步骤为：
化合物IV中加入溶剂C和催化剂B，升温回流脱水反应，反应毕，后处理得所述2-氨基-6-氯鸟嘌呤；
所述催化剂B为醋酸钠、对甲苯磺酸、硫酸氢钠和氯化锌的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的2-氨基-6-氯鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，所述溶剂C为乙酸丁酯、辛醇、甲苯、邻二甲苯，对二甲苯，间二甲苯中的一种或多种；
反应温度为100～120℃。
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