CN110627729B - 2-氨基-6-氯嘌呤及其合成方法、中间物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2‑氨基‑6‑氯嘌呤及其合成方法、中间物和应用。其中2‑氨基‑6‑氯嘌呤的合成方法包括：一次反应，即氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨和钠混合反应，生成中间物；二次反应，即中间物与甲酸混合反应；向二次反应的产物中加入氢氧化钠溶液，至碱性；以及过滤、干燥，得到所述2‑氨基‑6‑氯嘌呤。具有原料廉价易得、反映步骤少、反应时间短，且无大量废水产生，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种2-氨基-6-氯嘌呤及其合成方法、中间物和应用。
背景技术
泛昔洛韦是第二代开环核苷酸类抗疱疹病毒药物，是当前抗病毒口服药物中的重要品种。1985年Harnden合成研制成功后，由英国Smith Kline Beecham公司率先开发，1993年首先在英国上市，而后相继在美国、欧洲等国家和地区上市。1995年被英国和美国批准用于生殖器疱疹，商品名为Famvi。1997年在美国获准用于其附加适应症-治疗艾滋病毒病人复发性单纯疱疹病毒感染(生殖器疱疹和口唇疱疹)，这是第一个在美国获准用于治疗此症的口服药。泛昔洛韦是减少疱疹后神经痛的唯一抗病毒药物，不仅对疱疹病毒(包括I型和II型)、艾滋病病毒等具有很强的抑制作用，而且对乙型和丙型肝炎病毒有很强的抑制作用。
2-氨基-6-氯鸟嘌呤是一种重要的医药中间体，是合成嘌呤类抗病毒药物(如泛昔洛韦、喷昔洛韦和伐昔洛韦)的重要中间体，还可用于抗癌、降血压和消炎药物的合成。目前国内外对2-氨基-6-氯嘌呤的合成工艺如下：
专利WO93/15075公开报道，采用鸟嘌呤与三氯氧磷在相转移催化剂存在下直接氯化再水解制备得到2-氨基-6-氯嘌呤。该反应由于鸟嘌呤的溶解性低使得产品收率偏低，收率约为30％-42％，且使用大量昂贵的相转移催化剂，不适合工业化生产。
专利WO94/07892报道，2,4,5,-三氨-6-氯嘧啶与原甲酸三乙酯反应制备得到2-氨基-6-氯嘌呤，工艺简单，收率为60％-70％，但是反应时间较长，且2,4,5,-三氨-6-氯嘧啶的制备工艺复杂，导致2-氨基-6-氯嘌呤的原料产生非常困难，使得此工艺无法工业化生产。
专利EP0543095A2报道，由鸟嘌呤与DMF在氯化剂存在下，反应得到2-甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤，再与醋酸反应得到2-氨基-6-氯嘌呤，再碱化、重结晶纯化得到2-氨基-6-氯嘌呤。相对于前几种合成工艺，该合成工艺相对比较合理，但是该工艺会产生大量的三废，后处理也比较繁琐，且物料粘稠，抽滤/离心很困难，对设备要求高。其工艺合成路线如下：
因此，为了克服现有技术的不足，本申请提出了一条合成2-氨基-6-氯嘌呤的新工艺，选用氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨做原料，具有原料廉价易得、反应步骤少、反应时间短，且无大量废水产生等优点，尤其是产物化学纯度可达99.09％以上，收率可达到89.63％以上，有较好的工业前景，适合大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-氨基-6-氯嘌呤及其合成方法、中间物和应用，以提高产物纯度和收率。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，包括：一次反应，即氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨和钠混合反应，生成中间物；二次反应，即中间物与甲酸混合反应；向二次反应的产物中加入氢氧化钠溶液，至碱性；以及过滤、干燥，得到所述2-氨基-6-氯嘌呤。
进一步，所述氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨、钠、甲酸的摩尔比值为1：1.1-1.2：2-3：0.1：1-1.5。
进一步，所述一次反应的反应式为：
进一步，所述一次反应包括：制备两份乙醇钠溶液；制备混合溶液，即室温下，向其中一份乙醇钠溶液中加入氰基乙酸乙酯，并静置形成所述混合溶液；制备氯甲脒滤液，即向另一份乙醇钠溶液中加入氯甲脒盐酸盐，过滤分离氯化钠，并收集含有氯甲脒的滤液；将氯甲脒滤液加入所述混合溶液中，加热回流；加入液氨，继续加热回流；以及继续加热至沸腾，并通过冰醋酸酸化，得到所述中间物。
进一步，混合溶液与氯甲脒滤液的制备过程无先后顺序。
进一步，所述乙醇钠溶液包括：钠、无水乙醇；二者的摩尔比值为1：10-20。
进一步，所述二次反应的反应式为：
进一步，所述二次反应采用水浴加热，其加热温度为100℃，加热时间为2h。
第二方面，本发明还提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤，其结构式为：
第三方面，本发明还提供了一种合成2-氨基-6-氯嘌呤用中间物，其结构式为：
第四方面，本发明还提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤作为中间体在合成泛昔洛韦的应用。
第五方面，本发明还提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤作为中间体在合成喷昔洛韦的应用。
第六方面，本发明还提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤作为中间体在合成伐昔洛韦的应用。
本发明的有益效果是，本发明的合成方法选用氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨作为原料，具有原料廉价易得、反应步骤少、反应时间短，且无大量废水产生等优点，有较好的工业前景，适合大规模工业化生产。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1是本发明的合成方法的工艺流程图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
实施例1
如图1所示，本实施例1提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，包括如下步骤：步骤S1，一次反应，即氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨和钠混合反应，生成中间物；步骤S2，二次反应，即中间物与甲酸混合反应；步骤S3，待冷却后，向二次反应的产物中缓慢加入10％氢氧化钠溶液，通过旋转烧瓶彻底混合，直到混合物刚好与石蕊呈碱性；以及步骤S4，用布氏漏斗过滤、抽吸收集固体，然后干燥，得到所述2-氨基-6-氯嘌呤。
可选的，所述氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨、钠、甲酸的摩尔比值为1：1.1-1.2：2-3：0.1：1-1.5。
本实施例1的合成方法选用氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨作为原料，具有原料廉价易得、反应步骤少、反应时间短，且无大量废水产生等优点，有较好的工业前景，适合大规模工业化生产。
作为一次反应的一种可选的实施方式。
所述步骤S1中一次反应包括：步骤S11，制备两份乙醇钠溶液；步骤S12，制备混合溶液，即室温下，向其中一份乙醇钠溶液中加入氰基乙酸乙酯，并静置形成所述混合溶液；步骤S13，制备氯甲脒滤液，即向另一份乙醇钠溶液中加入氯甲脒盐酸盐，过滤分离氯化钠，并收集含有氯甲脒的滤液；步骤S14，将氯甲脒滤液加入所述混合溶液中，加热回流2小时；步骤S15，加入液氨，继续加热回流1小时；以及步骤S16，继续加热至沸腾，并通过冰醋酸酸化，得到所述中间物。
具体的，所述一次反应的反应式为：
可选的，步骤S12混合溶液与步骤S13氯甲脒滤液的制备过程无先后顺序。
可选的，所述乙醇钠溶液包括：钠、无水乙醇；二者的摩尔比值为1：10-20。可选为1：13或1：16。
本实施方式的一次反应采用氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨作为原料，廉价易得，可以有效降低生产成本；通过加热回流方式进行反应制备中间物，可以提高反应速率并保证原料反应完全，提高中间物的纯度和产量，进而保证2-氨基-6-氯嘌呤的纯度和收率。
作为二次反应的一种可选的实施方式。
所述二次反应的反应式为：
可选的，所述二次反应采用水浴加热，其加热温度为100℃，加热时间为2h，以保证反应充分进行。
实施例2
在实施例1的基础上，本实施例2提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤，其结构式为：
关于2-氨基-6-氯嘌呤的具体结构及实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例3
在实施例1的基础上，本实施例3提供了一种合成2-氨基-6-氯嘌呤用中间物，其结构式为：
关于中间物的具体结构及实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例4
在实施例1的基础上，本实施例4提供了一种一种2-氨基-6-氯嘌呤作为中间体在合成泛昔洛韦的应用。
泛昔洛韦是第二代开环核苷酸类抗疱疹病毒药物，是当前抗病毒口服药物中的重要品种，由Harnden合成研制成功后，由英国Smith Kline Beecham公司率先开发，其商品名为Famvi。
关于2-氨基-6-氯嘌呤的具体结构及实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例5
在实施例1的基础上，本实施例5提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤作为中间体在合成喷昔洛韦的应用。
喷昔洛韦，中文名为9-[4-羟基-3-(羟甲基)-丁基]-鸟嘌呤，为核苷类抗病毒药，体外对I型和II型单纯疱疹病毒有抑制作用。
关于2-氨基-6-氯嘌呤的具体结构及实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例6
在实施例1的基础上，本实施例6提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤作为中间体在合成伐昔洛韦的应用。
伐昔洛韦，鸟嘌呤类似物类抗病毒药物，在性病临床上用于单纯疱疹和带状疱疹感染的治疗，是阿昔洛韦的前药，在体内可转化为阿昔洛韦。
关于2-氨基-6-氯嘌呤的具体结构及实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例7
(1)将1.15g钠和23g无水乙醇制备的乙醇钠溶液加入带有氯化钙干燥管回流冷凝器的圆底烧瓶中，室温下加入113g氰基乙酸乙酯，静置形成混合溶液；同时制备相同体积和浓度的乙醇钠溶液，加入124.5g氯甲脒盐酸盐，过滤分离氯化钠，将含有氯甲脒的透明滤液加入到所述混合溶液中。回流下加热2小时，加入34g液氨，继续加热回流1小时，然后加热至沸腾，用500ml冰醋酸酸化，得到所述中间物。
(2)将46g甲酸加入(1)制备的中间物，在100°水浴中加热2小时。冷却后，缓慢加入10％氢氧化钠溶液，通过旋转烧瓶彻底混合，直到混合物刚好与石蕊呈碱性。用布氏漏斗抽吸收集固体，100℃下干燥得到所需产物2-氨基-6-氯嘌呤。(得到产品2-氨基-6-氯嘌呤质量为153.41g，纯度为99.090％，收率为89.63％)。
实施例8
(1)将1.15g钠和34.5g无水乙醇制备的乙醇钠溶液加入带有氯化钙干燥管回流冷凝器的圆底烧瓶中，室温下加入113g氰基乙酸乙酯，静置形成混合溶液；同时制备相同体积和浓度的乙醇钠溶液，加入132.2g氯甲脒盐酸盐，过滤分离氯化钠，将含有氯甲脒的透明滤液加入到所述混合溶液中。回流下加热2小时，加入42.5g液氨，继续加热回流1小时，然后加热至沸腾，用500ml冰醋酸酸化，得到所述中间物。
(2)将55.2g甲酸加入(1)制备的中间物，在100°水浴中加热2小时。冷却后，缓慢加入10％氢氧化钠溶液，通过旋转烧瓶彻底混合，直到混合物刚好与石蕊呈碱性。用布氏漏斗抽吸收集固体，100℃下干燥得到所需产物2-氨基-6-氯嘌呤。(得到产品2-氨基-6-氯嘌呤质量为156.89g，纯度为99.227％，收率为91.79％)。
实施例9
(1)将1.15g钠和46g无水乙醇制备的乙醇钠溶液加入带有氯化钙干燥管回流冷凝器的圆底烧瓶中，室温下加入113g氰基乙酸乙酯，静置形成混合溶液；同时制备相同体积和浓度的乙醇钠溶液，加入137.9g氯甲脒盐酸盐，过滤分离氯化钠，将含有氯甲脒的透明滤液加入到所述混合溶液中。在回流下加热2小时，加入51g液氨，继续加热回流1小时，然后加热至沸腾，用500ml冰醋酸酸化，得到所述中间物。
(2)将69g甲酸加入(1)制备的中间物，在100°水浴中加热2小时。冷却后，缓慢加入10％氢氧化钠溶液，通过旋转烧瓶彻底混合，直到混合物刚好与石蕊呈碱性。用布氏漏斗抽吸收集固体，100℃下干燥得到所需产物2-氨基-6-氯嘌呤。(得到产品2-氨基-6-氯嘌呤质量为156.33g，纯度为99.756％，收率为91.95％)。
实施例10
本实施例10对实施例7-9中合成产物(2-氨基-6-氯嘌呤)的纯度和收率的影响因素进行了探究，如表1所示。即在2-氨基-6-氯嘌呤的合成过程中，当氰基乙酸乙酯含量不变时，可以通过增加氯甲脒盐酸盐、液氨和甲酸等原料的含量，使一次反应充分进行，从而提高中间物的产量；在二次反应中，通过提高乙醇含量，提高2-氨基-6-氯嘌呤的纯度和收率。
表1原料含量及产物收率
综上所述，本发明的2-氨基-6-氯嘌呤及其合成方法、中间物和应用选用选用氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨做原料，具有原料廉价易得、反应步骤少、反应时间短，且无大量废水产生等优点；通过合理设置各原料的组分含量配比，可以有效提高产物纯度和收率，尤其是产物化学纯度甚至可以达到99.756％，收率达到91.95％，有较好的工业前景，适合大规模工业化生产。此外，高纯度的2-氨基-6-氯嘌呤更适合用作合成嘌呤类抗病毒药物(如泛昔洛韦、喷昔洛韦和伐昔洛韦)、抗癌药物、降血压药物和消炎药物等的重要中间体，可以减少药物中的无效成分，从而保证药效。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (7)
1.一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于，包括：
一次反应，即氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨和钠混合反应；
所述一次反应包括：
制备两份乙醇钠溶液；
制备混合溶液，即室温下，向其中一份乙醇钠溶液中加入氰基乙酸乙酯，并静置形成所述混合溶液；
制备氯甲脒滤液，即向另一份乙醇钠溶液中加入氯甲脒盐酸盐，过滤分离氯化钠，并收集含有氯甲脒的滤液；
将氯甲脒滤液加入所述混合溶液中，加热回流；
加入液氨，继续加热回流；以及
继续加热至沸腾，并通过冰醋酸酸化，得到2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶；
二次反应，即2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶与甲酸混合反应；
向二次反应的产物中加入氢氧化钠溶液，至碱性；以及
过滤、干燥，得到所述2-氨基-6-氯嘌呤。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨、钠、甲酸的摩尔比值为1：1.1-1.2：2-3：0.1：1-1.5。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述一次反应的反应式为：
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
混合溶液与氯甲脒滤液的制备过程无先后顺序。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述乙醇钠溶液包括：钠、无水乙醇；二者的摩尔比值为1：10-20。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述二次反应的反应式为：
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，
所述二次反应采用水浴加热，其加热温度为100℃，加热时间为2h。
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