CN103864847B - 一种制备泰诺福韦的工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备泰诺福韦的工艺，其特征在于：以腺嘌呤、(R)-碳酸丙烯酯及对甲苯磺酰氧甲基膦酸二酯为原料，采用一锅法工艺制得中间体2，继而通过无机酸水解中间体2制得泰诺福韦，反应式如下所示：

Description

一种制备泰诺福韦的工艺

技术领域

本发明涉及泰诺福韦的一种制备工艺，属于药物合成技术领域。

背景技术

2009年，联合国报道称中国艾滋病感染者已达74万，而性传播在我国正成为艾滋病的主要传播途径，这是艾滋病从高危人群向一般人群扩散的危险信号，防治工作已处于关键期。

泰诺福韦作为第一个被FDA批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，其重要性也已被世界卫生组织承认，并被推荐为一线抗病毒用药。由于该药的重要影响，印度于2009年9月接受印度非专利药生产商Cipla的请求，拒绝对泰诺福韦进行专利保护，以保障该药能更容易为低收入国家所接受。其化学结构式如下所示：

同时，由于泰诺福韦在抗病毒治疗领域也有突出效果，除了将其应用于抗艾滋病治疗外，在抗乙肝病毒上也表现出良好的治疗效果。

在2010年发表的期刊文献：OrganicProcessResearch&Development，2010，14，1194～1201中总结了泰诺福韦的现有生产工艺，并在对相应的各个环节进行细致比较与优化后提出了一个适用于工业化生产的合成工艺：

该工艺具有很强的生产安全和收率稳定性，但仍存在明显的缺陷：

①在生成中间体2的反应中，在镁盐混合物向泰诺福韦转化时，必须将镁盐混合物经由乙酸乙酯逼析后从体系中分离出去，由于该镁盐混合物易吸潮和吸附产品，在实际处理中操作要求高，且十分繁琐；

②中间体2由于要解离掉两个乙基，必须使用苛刻的解离条件；

③从成本上来说，由于使用大大过量的三甲基硅烷与溴化钠，无论是生产成本还是环保上都存在严重的缺陷。

2011年苏州腾龙医药有限公司在上述论文的基础上，申请的专利CN102219805公开了一种改进的路线：

虽然该工艺克服了上述论文路线的一些缺陷，但是由于其制备中间体1时采用强碱如氢氧化钠在120℃回流反应22小时，该反应条件剧烈，耗时较长，在大生产上难以控制。

综上所述可见，现有技术中关于泰诺福韦的制备工艺均存在不适合工业化生产的缺陷和不足之处，本领域啓需研究一种适合工业化的制备高纯度泰诺福韦的简单工艺。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种操作简单、成本低、收率高、节能环保、适合规模化制备高纯度泰诺福韦的工艺，以满足泰诺福韦的工业化生产需求。

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备泰诺福韦的工艺，其特征在于：以腺嘌呤、(R)-碳酸丙烯酯及对甲苯磺酰氧甲基膦酸二酯为原料，采用一锅法工艺制得中间体2，继而通过无机酸水解中间体2制得泰诺福韦，反应式如下所示：

其中，R选自甲基或乙基。

作为一种优选方案，所述的一锅法工艺包括如下操作：

先将腺嘌呤、无机弱碱、R-碳酸丙烯酯溶于有机溶剂中，加热至90～130℃，保温在90～130℃反应2～10小时；然后降至室温，加入强碱，在20～50℃反应0.5～2小时；再加入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二酯，保温在20～50℃继续反应4～10小时；最后降至室温，减压浓缩反应体系得到中间体2。

作为进一步优选方案，所述的无机弱碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。

作为进一步优选方案，所述的强碱选自异丙醇镁、叔丁醇镁或叔丁醇钾。

作为进一步优选方案，所述的有机溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N,N-二异丙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶酮中的任意一种或由几种形成的混合溶剂。

作为进一步优选方案，无机弱碱与腺嘌呤的摩尔比为1:1～10:1，以1:1～2:1最佳。

作为进一步优选方案，强碱与腺嘌呤的摩尔比为1:1～10:1，以1:1～2:1最佳。

作为进一步优选方案，对甲苯磺酰氧甲基膦酸二酯与腺嘌呤的摩尔比为1:1～10:1，以1:1～2:1最佳。

作为进一步优选方案，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸。

作为更进一步优选方案，所述的无机酸选自浓盐酸或浓硫酸。

与现有技术相比，本发明具有如下显著效果：

①本发明采用一锅法工艺实现了以腺嘌呤、(R)-碳酸丙烯酯及对甲苯磺酰氧甲基膦酸二酯为原料制得了中间体2，简化了操作步骤和缩短了反应时间，大大节约了成本，易于工业大生产的进行。

②本发明在腺嘌呤与碳酸丙稀酯反应中采用弱碱进行反应，不仅具有反应条件温和、操作简单等优点，而且大大缩短了反应时间，更适合工业化生产。

总之，利用本发明工艺可实现利用价廉易得的原料、简单操作、温和的反应条件、低成本、高收率（总摩尔收率达到75%以上）合成高纯度（HPLC纯度达到98%以上）泰诺福韦的目的，节能环保，适合规模化生产，对实现泰诺福韦的工业化生产具有实用价值。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。

实施例中所用的(R)-碳酸丙烯酯可市购，也可根据CN201110185410.4中所公开的方法制备而得。实施例中所用的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二甲酯可按文献TetrahedronLetters(2009)，50，(49)，6745-6747中所述方法制备而得；所用的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯可市购。

实施例1

将腺嘌呤(17.4g,0.13mol)、碳酸钾(21.5g,0.15mol)、R-碳酸丙烯酯（15.8g，0.15mol）溶于50mLN,N-二甲基甲酰胺中，加热到90～125℃，保温在90～125℃反应3～6小时；降至室温，在氩气保护下加入异丙醇镁(15.7g,0.14mol)，升温至30～45℃，保温反应0.5～1小时；滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二甲酯(44.1g,0.15mol)，保温在30～45℃继续反应4～6小时；将体系降至室温，减压浓缩反应体系得粘稠的油状物中间体2；向制得的中间体2中加入124g浓盐酸，升温至90～110℃，保温反应3～6小时；降至室温，在室温下继续反应1～2小时，抽滤，滤饼用150mL5wt%的稀盐酸水溶液洗涤2次，滤液用氢氧化钠溶液调节pH=2～3，析晶过夜，降温至0～3℃，使继续析晶3小时；抽滤，滤饼依次用30mL水洗涤一次、50mL水与丙酮的混合溶剂(V/V=1:1)洗涤2次、50mL丙酮洗涤1次；真空干燥，得泰诺福韦28g，总摩尔收率为75.7%，HPLC纯度为98.2%。

实施例2

将腺嘌呤(17.4g,0.13mol)、碳酸钠(15.9g,0.15mol)、R-碳酸丙烯酯（15.8g，0.15mol）溶于50mLN-甲基吡咯烷酮中，加热到90～125℃，保温在90～125℃反应3～6小时；降至室温，在氩气保护下加入叔丁醇镁(23.8g,0.14mol)，升温至30～45℃，保温反应0.5～1小时；滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(48.3g,0.15mol)，保温在30～45℃继续反应4～6小时；将体系降至室温，减压浓缩反应体系得粘稠的油状物中间体2；向制得的中间体2中加入130g浓硫酸，升温至90～110℃，保温反应3～6小时；降至室温，在室温下继续反应1～2小时，抽滤，滤饼用150mL5wt%的稀硫酸水溶液洗涤2次，滤液用氢氧化钠溶液调节pH=2～3，析晶过夜，降温至0～3℃，使继续析晶3小时；抽滤，滤饼依次用30mL水洗涤一次、50mL水与丙酮的混合溶剂(V/V=1:1)洗涤2次、50mL丙酮洗涤1次；真空干燥，得泰诺福韦31g，总摩尔收率为83.8%，HPLC纯度为98.5%。

最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的最佳技术方案而非限制本发明，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种制备泰诺福韦的工艺，其特征在于：以腺嘌呤、(R)-碳酸丙烯酯及对甲苯磺酰氧甲基膦酸二酯为原料，采用一锅法工艺制得中间体2，继而通过无机酸水解中间体2制得泰诺福韦，反应式如下所示：

其中，R选自甲基或乙基；

所述的一锅法工艺包括如下操作：先将腺嘌呤、无机弱碱、R-碳酸丙烯酯溶于有机溶剂中，加热至90～130℃，保温在90～130℃反应2～10小时；然后降至室温，加入强碱，在20～50℃反应0.5～2小时；再加入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二酯，保温在20～50℃继续反应4～10小时；最后降至室温，减压浓缩反应体系得到中间体2。

2.根据权利要求1所述的制备泰诺福韦的工艺，其特征在于：所述的无机弱碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。

3.根据权利要求1所述的制备泰诺福韦的工艺，其特征在于：所述的强碱选自异丙醇镁、叔丁醇镁或叔丁醇钾。

4.根据权利要求1所述的制备泰诺福韦的工艺，其特征在于：所述的有机溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N,N-二异丙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶酮中的任意一种或由几种形成的混合溶剂。

5.根据权利要求1所述的制备泰诺福韦的工艺，其特征在于：无机弱碱与腺嘌呤的摩尔比为1:1～10:1。

6.根据权利要求1所述的制备泰诺福韦的工艺，其特征在于：强碱与腺嘌呤的摩尔比为1:1～10:1。

7.根据权利要求1所述的制备泰诺福韦的工艺，其特征在于：对甲苯磺酰氧甲基膦酸二酯与腺嘌呤的摩尔比为1:1～10:1。

8.根据权利要求1所述的制备泰诺福韦的工艺，其特征在于：所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸。

9.根据权利要求8所述的制备泰诺福韦的工艺，其特征在于：所述的无机酸选自浓盐酸或浓硫酸。