CN106188140B - 一种阿德福韦酯的合成工艺 - Google Patents
一种阿德福韦酯的合成工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106188140B CN106188140B CN201610469138.5A CN201610469138A CN106188140B CN 106188140 B CN106188140 B CN 106188140B CN 201610469138 A CN201610469138 A CN 201610469138A CN 106188140 B CN106188140 B CN 106188140B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- synthesis technique
- aldoforwe ester
- adefovirdipivoxil
- reaction
- aldoforwe
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 39
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 31
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 49
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 21
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 claims abstract description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical class CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 28
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 18
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 abstract description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 4
- 238000005498 polishing Methods 0.000 abstract description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 8
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical class CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000175212 Herpesvirales Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿德福韦酯的合成工艺，属于药物化合物的制备技术领域，合成工艺的过程为：将阿德福韦（PMEA）和特戊酸氯甲酯溶于由N,N‑二甲基甲酰胺（DMF）、N‑甲基吡咯烷酮和无水乙醇的形成的混合溶剂中，搅拌升温至60～70℃后，再滴加三乙胺反应。本发明采用混合溶剂和新的加料方式，通过严格控制反应过程、反应条件，无需使用柱层析方法或重结晶方法精制纯化，即可得到纯度高且稳定的阿德福韦酯，纯度可达到99.5%以上，摩尔收率达到52%~55%，提高了收率，简化了生产工艺，缩短了生产周期，降低了成本，具有较大的工业价值和潜在社会经济效益。
Description
技术领域
本发明属于药物化合物的制备技术领域，具体涉及一种阿德福韦酯的合成工艺。
背景技术
全球每年约有120万人死于乙型肝炎及其相关疾病，慢性乙肝病毒携带者占全球人口的5%，我国约有1.2亿人是乙肝病毒的携带者，有临床症状的患者高达几千万。乙型肝炎仍然是威胁健康的全球性问题。目前有两种基本方式治疗慢性乙型肝炎，一种是免疫激活治疗，如干扰素，另一种是抑制病毒复制药物，如阿德福韦酯。
阿德福韦酯，其化学名称为：9-{[2-[[双（特戊酰氧基）甲氧基]磷酰基]甲氧基]乙基}腺嘌呤，是一种抗病毒的核苷酸类似物，是目前世界公认的抗乙肝病毒药物之一，对乙型肝炎病毒（HBV）、人体免疫缺陷病毒（HIV）和疱疹病毒具有良好的抗毒效果。在抗HBV方面，阿德福韦酯与其他抗病毒药物相比，对临床上所有的HBV均有效，目前还没有发现对阿德福韦抗药的变异株，这一特点使阿德福韦酯具有很大的临床应用价值。
阿德福韦酯生物利用度较阿德福韦（PMEA）大，因此，生产上将阿德福韦转化成阿德福韦酯，阿德福韦酯口服吸收后在体内又可以快速的转换为阿德福韦，阿德福韦可与腺苷酸竞争掺入病毒DNA链，抑制DNA链的合成，从而使病毒的复制受到抑制，发挥抗病毒作用。临产研究结果表明，阿德福韦酯能够快速、有效地降低乙型肝炎患者体内的转氨酶含量，并且长期服用阿德福韦酯不产生抗药性，因此阿德福韦酯具有巨大的应用前景。
乙型肝炎治疗的疗程较长，治疗费用高。而目前以PMEA为原料合成阿德福韦酯的线路有两条：第一条，以三乙胺为催化剂，在非质子溶剂中与特戊酸氯甲酯反应合成阿德福韦酯；第二条线路，采用N,N'-二环己基-4-吗啉脒为催化剂，在DMF中与特戊酸氯甲酯反应合成阿德福韦酯。以上两种线路生产的阿德福韦酯，均需要用柱层析方法或重结晶方法精制纯化，工艺复杂，操作繁杂，收率偏低。开发一种简单且适宜工业化生产的阿德福韦酯合成工艺，降低生产成本具有极其重要的意义。本发明在上述两种线路的基础上针对以上问题对阿德福韦酯的合成工艺进行了改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生产周期短的阿德福韦酯的合成工艺。
基于上述目的，本发明采用以下技术方案：一种阿德福韦酯的合成工艺，合成过程为：将阿德福韦（PMEA）和特戊酸氯甲酯溶于由N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N-甲基吡咯烷酮和无水乙醇的形成的混合溶剂中，搅拌升温至60～70℃后，再滴加三乙胺反应。
上述合成步骤的反应式如下：
进一步地，所述混合溶剂中，N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮与无水乙醇的体积比为1:（1~2）:0.1。
进一步地，阿德福韦、特戊酸氯甲酯与混合溶剂的用量比为1kg:（4.5~5.5）kg:（10~12）L。
进一步地，阿德福韦与三乙胺的质量比为1:（2~3）。
进一步地，用HPLC检测合成步骤的反应终点，直到反应液中阿德福韦的含量小于0.5%即为反应结束。
进一步地，对达到反应终点的反应液进行后处理，过程为：（a）在反应液中加入乙酸乙酯溶解，室温搅拌1h，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，所得滤液用氯化钠溶液洗涤，弃去洗涤液的水相，有机相用无水氯化钙干燥2h、过滤；（b）将滤液于45℃下减压浓缩后，于5~10℃下搅拌加入氯仿，滴加溶析剂，析晶6-7h，过滤，真空干燥得阿德福韦酯成品。
进一步地，氯化钠溶液的浓度为20%，阿德福韦与溶解用乙酸乙酯、氯化钠溶液和无水氯化钙的用量比为1 kg:（10~12）L:（8~10）L:（1~1.5）kg。
进一步地，所述溶析剂为醚类无水乙醚、正丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚中的一种或者两种及以上的混合物。
优选地，所述溶析剂为甲基叔丁基醚。
进一步地，阿德福韦与氯仿、溶析剂的用量比为1 kg:1 L:（12~15）L。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
（1）现有技术中大多选择将三乙胺与将阿德福韦等原料混合后再升温，本发明中先将原料升温后，再滴加三乙胺。本发明采用混合溶剂和新的加料方式（即升温后，再滴加三乙胺），通过严格控制反应过程、反应条件，无需使用柱层析方法或重结晶方法精制纯化，即可得到纯度高且稳定的阿德福韦酯，纯度可达到99.5%以上，摩尔收率达到52%~55%，提高了收率，简化了生产工艺，缩短了生产周期，降低了成本，具有较大的工业价值和潜在社会经济效益。
（2）现有的工艺中大多采用单一溶剂N-甲基吡咯烷酮，然而N-甲基吡咯烷酮的沸点（203℃）太高，回收困难。而本发明采用沸点稍低为152.8℃的溶剂DMF代替部分N-甲基吡咯烷酮，减少N-甲基吡咯烷酮用量，有利于溶剂回收。同时，因原料PMEA在DMF、N-甲基吡咯烷酮及乙醇中悬浮，但生成产物阿德福韦酯却极易溶解在乙醇中，而本发明中加入适量无水乙醇，将反应物与产物分为了两相，促进了反应向转化阿德福韦酯方向进行，极大程度地加速了反应进程，提高反应收率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种阿德福韦酯的合成工艺，包括以下步骤；
（1）在洁净的玻璃釜中，先加入5L DMF、5L N-甲基吡咯烷酮和0.5L无水乙醇、1kgPMEA和4.5kg特戊酸氯甲酯，搅拌升温至60～70℃，滴加3kg三乙胺，1 h内滴加完毕，再反应2.5小时后，用HPLC检测反应，反应液中PMEA量小于0.5%，反应结束。
（2）在反应液中加入10L乙酸乙酯,室温搅拌溶解1小时，过滤，并用10L乙酸乙酯洗涤滤饼至白色，所得滤液用10L浓度为20%氯化钠溶液洗涤，弃去洗涤液水相，有机相用无水氯化钙1kg干燥 2 h，过滤，除去氯化钙固体，得滤液。
（3）将上述滤液在45 ℃减压浓缩后，于5~10℃下搅拌下加入1L氯仿溶解,移至另一反应釜，于5~10℃下滴加12L甲基叔丁基醚，10-15 min后有白色晶体析出，搅拌析晶6-7h，过滤，45 ℃真空干燥得阿德福韦酯成品0.96kg：摩尔收率52%，经HPLC检测，含量为99.7%，含杂质阿德福韦单酯0.19%。所得产品晶型好，易干燥，稳定性好。
实施例2
一种阿德福韦酯的合成工艺，包括以下步骤；
（1）在洁净的玻璃釜中，先加入5L DMF、5L N-甲基吡咯烷酮和0.5L无水乙醇、1kgPMEA和5kg特戊酸氯甲酯，搅拌升温至60～70℃，滴加3kg三乙胺，1 h内滴加完毕，再反应3小时后，用HPLC检测反应，反应液中PMEA量小于0.5%，反应结束。
（2）在反应液中加入12L乙酸乙酯,室温搅拌溶解1小时，过滤，并用12L乙酸乙酯洗涤滤饼至白色，所得滤液用12L浓度为20%氯化钠溶液洗涤，弃去洗涤液水相，有机相用无水氯化钙1kg干燥 2 h，过滤，除去氯化钙固体，得滤液。
（3）将上述滤液在45 ℃减压浓缩后，于5~10℃下搅拌下加入1L氯仿溶解,移至另一反应釜，于5~10℃下滴加15L甲基叔丁基醚，10~15 min后有白色晶体析出，搅拌析晶6-7h，过滤，45 ℃真空干燥得阿德福韦酯成品1.01kg：摩尔收率55%，经HPLC检测，含量为99.5%，含杂质阿德福韦单酯0.22%。所得产品晶型好，易干燥，稳定性好。
实施例3
一种阿德福韦酯的合成工艺，包括以下步骤；
（1）在洁净的玻璃釜中，先加入5L DMF、8L N-甲基吡咯烷酮和0.5L无水乙醇、1kgPMEA和4.8kg特戊酸氯甲酯，搅拌升温至60～70℃，滴加3kg三乙胺，1 h内滴加完毕，再反应2小时，用HPLC检测反应，反应液中PMEA量小于0.5%，反应结束。
（2）在反应液中加入12L乙酸乙酯,室温搅拌溶解1小时，过滤，并用10L乙酸乙酯洗涤滤饼至白色，所得滤液用10L浓度为20%氯化钠溶液洗涤，弃去洗涤液水相，有机相用无水氯化钙1kg干燥 2 h，过滤，除去氯化钙固体，得滤液。
（3）将上述滤液在45 ℃减压浓缩后，于5~10℃下搅拌下加入1L氯仿溶解,移至另一反应釜，于5~10℃下滴加13L甲基叔丁基醚，10~15 min后有白色晶体析出，搅拌析晶6-7h，过滤，45 ℃真空干燥得阿德福韦酯成品0.97kg：摩尔收率53%，经HPLC检测，含量为99.6%，含杂质阿德福韦单酯0.20%。所得产品晶型好，易干燥，稳定性好。
实施例4
一种阿德福韦酯的合成工艺，包括以下步骤；
（1）在洁净的玻璃釜中，先加入5L DMF、8L N-甲基吡咯烷酮和0.5L无水乙醇、1kgPMEA和5kg特戊酸氯甲酯，搅拌升温至60～70℃，滴加3kg三乙胺，1 h内滴加完毕，再反应2.5小时后，用HPLC检测反应，反应液中PMEA量小于0.5%，反应结束。
（2）在反应液中加入12L乙酸乙酯,室温搅拌溶解1小时，过滤，并用10L乙酸乙酯洗涤滤饼至白色，所得滤液用8L浓度为20%氯化钠溶液洗涤，弃去洗涤液水相，有机相用无水氯化钙1kg干燥 2 h，过滤，除去氯化钙固体，得滤液。
（3）将上述滤液在45 ℃减压浓缩后，于5~10℃下搅拌下加入1L氯仿溶解,移至另一反应釜，于5~10℃下滴加10L甲基叔丁基醚，10~15 min后有白色晶体析出，搅拌析晶6-7h，过滤，45 ℃真空干燥得阿德福韦酯成品0.98kg：摩尔收率54%，经HPLC检测，含量为99.5%，含杂质阿德福韦单酯0.21%。所得产品晶型好，易干燥，稳定性好。
实施例5
一种阿德福韦酯的合成工艺，包括以下步骤；
（1）在洁净的玻璃釜中，先加入5L DMF、5L N-甲基吡咯烷酮和0.5L无水乙醇、1kgPMEA和4.5kg特戊酸氯甲酯，搅拌升温至60～70℃，滴加3kg三乙胺，1 h内滴加完毕，再反应3小时后，用HPLC检测反应，反应液中PMEA量小于0.5%，反应结束。
（2）在反应液中加入12L乙酸乙酯,室温搅拌溶解1小时，过滤，并用12L乙酸乙酯洗涤滤饼至白色，所得滤液用10L浓度为20%氯化钠溶液洗涤，弃去洗涤液水相，有机相用无水氯化钙1kg干燥 2 h，过滤，除去氯化钙固体，得滤液。
（3）将上述滤液在45 ℃减压浓缩后，于5~10℃下搅拌下加入1L氯仿溶解,移至另一反应釜，于5~10℃下滴加12L甲基叔丁基醚，10~15 min后有白色晶体析出，搅拌析晶6-7h，过滤，45 ℃真空干燥得阿德福韦酯成品0.96kg：摩尔收率52%，经HPLC检测，含量为99.8%，含杂质阿德福韦单酯0.17%。所得产品晶型好，易干燥，稳定性好。
实施例6
一种阿德福韦酯的合成工艺，包括以下步骤；
（1）在洁净的玻璃釜中，先加入5L DMF、10L N-甲基吡咯烷酮和0.5L无水乙醇、1kgPMEA和5.5kg特戊酸氯甲酯，搅拌升温至60～70℃，滴加3kg三乙胺，1 h内滴加完毕，再反应2.5小时后，用HPLC检测反应，反应液中PMEA量小于0.5%，反应结束。
（2）在反应液中加入12L乙酸乙酯,室温搅拌溶解1小时，过滤，并用10L乙酸乙酯洗涤滤饼至白色，所得滤液用10L浓度为20%氯化钠溶液洗涤，弃去洗涤液水相，有机相用无水氯化钙1kg干燥 2 h，过滤，除去氯化钙固体，得滤液。
（3）将上述滤液在45 ℃减压浓缩后，于5~10℃下搅拌下加入1L氯仿溶解,移至另一反应釜，于5~10℃下滴加10L甲基叔丁基醚，10~15 min后有白色晶体析出，搅拌析晶6-7h，过滤，45 ℃真空干燥得阿德福韦酯成品1.00kg：摩尔收率54.7%，经HPLC检测，含量为99.5%，含杂质阿德福韦单酯0.25%。所得产品晶型好，易干燥，稳定性好。
对比例1
一种阿德福韦酯的单溶剂合成工艺，包括以下步骤；
（1）在洁净的玻璃釜中，先加入11L N-甲基吡咯烷酮、1kg PMEA和5.5kg特戊酸氯甲酯（不加入DMF和无水乙醇），搅拌升温至60～70℃，滴加3kg三乙胺，1 h内滴加完毕，再反应3小时后，用HPLC检测反应，反应液中PMEA仅反应50%左右，继续反应4h，反应液中PMEA量才小于0.5%，反应结束。
（2）在反应液中加入10L乙酸乙酯,室温搅拌溶解1小时，过滤，并用10L乙酸乙酯洗涤滤饼至白色，所得滤液用10L浓度为20%氯化钠溶液洗涤，弃去洗涤液水相，有机相用无水氯化钙1kg干燥 2 h，过滤，除去氯化钙固体，得滤液。
（3）将上述滤液在45 ℃减压浓缩后，于5~10℃下搅拌下加入1L氯仿溶解,移至另一反应釜，于5~10℃下滴加12L甲基叔丁基醚，10~15 min后有白色晶体析出，搅拌析晶6-7h，过滤，45 ℃真空干燥得阿德福韦酯成品0.77kg：摩尔收率42%，经HPLC检测，含量为97.7%，含杂质阿德福韦单酯2.2%。
对比例2
一种阿德福韦酯的单溶剂合成工艺，包括以下步骤；
（1）在洁净的玻璃釜中，先加入11L DMF、1kg PMEA和5.5kg特戊酸氯甲酯（不加入N-甲基吡咯烷酮和无水乙醇），搅拌升温至60～70℃，滴加3kg三乙胺，1 h内滴加完毕，再反应3小时后，用HPLC检测反应，反应液中PMEA仅反应55%左右，继续反应4.5h，反应液中PMEA量才小于0.5%，反应结束。
（2）在反应液中加入10L乙酸乙酯,室温搅拌溶解1小时，过滤，并用10L乙酸乙酯洗涤滤饼至白色，所得滤液用10L浓度为20%氯化钠溶液洗涤，弃去洗涤液水相，有机相用无水氯化钙1kg干燥 2 h，过滤，除去氯化钙固体，得滤液。
（3）将上述滤液在45 ℃减压浓缩后，于5~10℃下搅拌下加入1L氯仿溶解,移至另一反应釜，于5~10℃下滴加12L甲基叔丁基醚，10~15 min后有白色晶体析出，搅拌析晶6-7h，过滤，45 ℃真空干燥得阿德福韦酯成品0.75kg：摩尔收率41%，经HPLC检测，含量为97.6%，含杂质阿德福韦单酯2.3%。
采用单一溶剂，反应速度慢，反应时间长，产生副反应，含杂质阿德福韦单酯（阿德福韦单酯为无效、危害人体健康且影响药物的稳定性的成分）在2.0%以上，降低了收率，产品含量太低，需要进一步精制处理。
综上所述，本发明采用混合溶剂和新的加料方式，通过严格控制反应过程、反应条件，无需使用柱层析方法或重结晶方法精制纯化，即可得到纯度高且稳定的阿德福韦酯，纯度可达到99.5%以上，摩尔收率达到52%~55%，提高了收率，简化了生产工艺，缩短了生产周期，降低了成本，具有较大的工业价值和潜在社会经济效益。
Claims (10)
1.一种阿德福韦酯的合成工艺，其特征在于，合成过程为：将阿德福韦和特戊酸氯甲酯溶于由N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和无水乙醇的形成的混合溶剂中，搅拌升温至60～70℃后，再滴加三乙胺反应。
2.根据权利要求1所述的阿德福韦酯的合成工艺，其特征在于，所述混合溶剂中，N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮与无水乙醇的体积比为1:（1~2）:0.1。
3.根据权利要求2所述的阿德福韦酯的合成工艺，其特征在于，阿德福韦、特戊酸氯甲酯与混合溶剂的用量比为1kg:（4.5~5.5）kg:（10~12）L。
4.根据权利要求3所述的阿德福韦酯的合成工艺，其特征在于，阿德福韦与三乙胺的质量比为1:（2~3）。
5.根据权利要求1~4任一所述的阿德福韦酯的合成工艺，其特征在于，用HPLC检测合成步骤的反应终点，直到反应液中阿德福韦的含量小于0.5%即为反应结束。
6.根据权利要求5所述的阿德福韦酯的合成工艺，其特征在于，对达到反应终点的反应液进行后处理，过程为：（a）在反应液中加入乙酸乙酯溶解，室温搅拌1h，过滤，所得滤液用氯化钠溶液洗涤滤液，弃去洗涤液的水相，有机相用无水氯化钙干燥2h，过滤；（b）将滤液于45℃下减压浓缩后，于5~10℃下搅拌加入氯仿，滴加溶析剂，析晶6-7h，过滤，真空干燥得阿德福韦酯成品。
7.根据权利要求6所述的阿德福韦酯的合成工艺，其特征在于，氯化钠溶液的浓度为20%，阿德福韦与溶解用乙酸乙酯、氯化钠溶液和无水氯化钙的用量比为1 kg:（10~12）L:（8~10）L:（1~1.5）kg。
8.根据权利要求6或7所述的阿德福韦酯的合成工艺，其特征在于，所述溶析剂为无水乙醚、正丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚中的一种或者两种及以上的混合物。
9.根据权利要求8所述的阿德福韦酯的合成工艺，其特征在于，所述溶析剂为甲基叔丁基醚。
10.根据权利要求9所述的阿德福韦酯的合成工艺，其特征在于，阿德福韦与氯仿、溶析剂的用量比为1 kg:1 L:（12~15）L。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610469138.5A CN106188140B (zh) | 2016-06-25 | 2016-06-25 | 一种阿德福韦酯的合成工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610469138.5A CN106188140B (zh) | 2016-06-25 | 2016-06-25 | 一种阿德福韦酯的合成工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106188140A CN106188140A (zh) | 2016-12-07 |
| CN106188140B true CN106188140B (zh) | 2018-02-09 |
Family
ID=57461472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610469138.5A Active CN106188140B (zh) | 2016-06-25 | 2016-06-25 | 一种阿德福韦酯的合成工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106188140B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110483575B (zh) * | 2019-09-11 | 2021-05-04 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种阿德福韦酯的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101830932B (zh) * | 2009-02-26 | 2012-11-21 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种阿德福韦酯原料药的合成工艺 |
| KR101088020B1 (ko) * | 2009-03-27 | 2011-11-30 | 주식회사 대희화학 | 아데포비어 디피복실의 ｄｈ형 결정, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 항바이러스제 조성물 |
| US20120238753A1 (en) * | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Vellenki Siva Rama Prasad | Process for the preparation of adefovir dipivoxil |
| CN104387421B (zh) * | 2014-11-27 | 2016-04-06 | 苏州二叶制药有限公司 | 阿德福韦酯一水合物及其制备方法 |
-
2016
- 2016-06-25 CN CN201610469138.5A patent/CN106188140B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106188140A (zh) | 2016-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103374038B (zh) | 一种抗病毒药物的制备方法 | |
| MX2008014891A (es) | Formas cristalinas a y b de una sal de maleato de la 5-amino-3-(2',3'-di-o-acetil-beta-d-ribofuranosil)-3h-tiazolo [4,5-d]pirimidin-2-ona. | |
| CN106008603A (zh) | 一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法 | |
| CN112851631A (zh) | 硫酸氢氯吡格雷中间体的杂质及其制备方法、含量控制方法 | |
| CN102786431A (zh) | 一种盐酸丙帕他莫的制备方法 | |
| CN116640088A (zh) | 一种高纯度雷芬那辛的制备方法 | |
| CN106188140B (zh) | 一种阿德福韦酯的合成工艺 | |
| CN105017062B (zh) | 制备碘普罗胺的新方法 | |
| CN101130542B (zh) | 抗病毒核苷类似物的合成方法 | |
| CN108218791A (zh) | 一种一锅法制备洛匹那韦的方法 | |
| CN106699812A (zh) | 替诺福韦前药的制备和纯化方法 | |
| CN104710424B (zh) | (r)‑(+)‑9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤的制备方法 | |
| CN102229608A (zh) | 一种改进的制备恩替卡韦的方法 | |
| CN103373956B (zh) | 一种制备丁酸氯维地平的方法 | |
| CN108250237A (zh) | 一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法 | |
| CN104744512B (zh) | 一种“一锅法”制备泰诺福韦的新工艺 | |
| KR101462850B1 (ko) | 고순도 엔테카비르 일수화물의 제조방법 | |
| CN105646586B (zh) | 一种阿德福韦酯的制备方法 | |
| CN111004255A (zh) | 一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法 | |
| CN101838270B (zh) | 恩替卡韦的中间体及制备 | |
| CN110483575B (zh) | 一种阿德福韦酯的合成方法 | |
| CN104844604A (zh) | 一种高纯度别嘌醇钠的制备方法 | |
| CN111320588B (zh) | 一种纯化Lesinurad的方法 | |
| CN113754630B (zh) | 一种α-硫辛酸的合成方法 | |
| CN106916184B (zh) | 一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |