KR101088020B1 - 아데포비어 디피복실의 ｄｈ형 결정, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 항바이러스제 조성물 - Google Patents

아데포비어 디피복실의 ｄｈ형 결정, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 항바이러스제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아데포비어 디피복실의 DH형 결정, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 항바이러스제 조성물에 관한 것이다.
Figure R1020090026612
아데포비어 디피복실, 결정형(DH형), 항바이러스제

Description

아데포비어 디피복실의 ＤＨ형 결정, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 항바이러스제 조성물{Adefovir dipivoxil DH-type crystalline form, preparing method thereof, and pharmaceutical composition for antivirus agent containing them}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실의 DH형 결정, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 항바이러스제 조성물에 관한 것이다.
Figure 112009018740812-pat00001
아데포비어 디피복실(Adefovir depivoxil)은 상기 화학식 1의 구조식으로 갖고 있으며, 이의 화합물 명칭은 9-[2-[비스(피발로일옥시)메톡시포스피닐메톡시]에틸]아데닌이다.
아데포비어 디피복실은 혈청 아미노전이효소(ALT 또는 AST)가 지속적으로 상승되거나 조직학적 활성 질환을 나타내는 만성 B형 간염 바이러스 감염증 치료제로 잘 알려져 있으며, 현재 글락소 스미스클라인(Glaxo Smith Kline)이'헵세라™'라는 상품명으로 시판 중에 있다. 아데포비어 디피복실은 아데노신 아날로그로서 비환상 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(acyclic nucleotide reverse transcriptase inhibitor)로 작용하는데, HBV 바이러스의 RNA-의존 DNA 폴리머라제를 간섭하여 바이러스 복제를 억제함으로써 뛰어난 생체 내 항바이러스 활성을 나타낸다. 아데포비어 디피복실의 항바이러스 활성은 문헌[Starrett, J.E et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 1857호]에 상세히 개시되어 있다.
아데포비어 디피복실의 일반적 제조방법은 미국등록특허 제5,663,159호 및 문헌 J. Med. Chem. 1994, 37, 1857호 등에 개시되어 있다.
아데포비어 디피복실의 무정형과 결정형이 유효성분으로 포함된 약물 제제가국제공개특허 WO 00/35460호에 개시되어있다. 결정성 아데포비어 디피복실 무수물 및 결정성 아데포비어 디피복실 이수화물 및 알칼리성 부형제를 포함하는 보다 안정한 아데포비어 디피복실의 약학적 제제를 개시하고 있다.
한국등록특허 제0618663호에는 저장 안정성이 우수한 결정형 아데포비어 디피복실이 개시되어 있고, 구체적으로는 아데포비어 디피복실의 무수 결정형(결정형 1), 수화물 결정형(이수화물, 결정형 2), 메탄올 용매화물 결정형(결정형 3), 푸마르산염 또는 복합체(결정형 4), 기타 산부가염 또는 복합체에 대하여 개시하고 있다.
또한, 국제공개특허 WO 99/4774호에는 하나 이상의 결정형 아데포비어 디피복실을 포함한 약제 조성물을 개시하고 있는 바, 상기 약제 조성물은 무수 결정형, 수화물 결정형, 용매화물 결정형, 또는 염 결정형의 아데포비어 디피복실을 포함한다.
아데포비어 디피복실의 결정다형 발생은 일부 분자 및 분자 착체의 특성에 기인한다. 아데포비어 디피복실의 단일 분자는 융점, X선 회절 패턴 및 자외선 흡수 지문(fingerprint)과 같은 별개의 물리적 특성을 갖는 다양한 고체를 생성시킬 수 있다. 결정다형의 물리적 특성에서의 차이는 벌크 고체에 인접한 분자(착체)간의 상호 작용 및 배향으로부터 생기는 결과로 여겨진다. 따라서, 결정다형은 동일한 분자식을 공유하고 있지만 별개의 물리적 특성을 갖는 별개의 고체인 것으로 판단되고 있다.
통상적으로 약물의 새로운 결정질 다형을 찾아내게 되면, 제제학자가 목표로 하는 방출 프로필 또는 다른 소정의 특성을 갖는 약물의 약학적 제형을 설계하는 물질의 범위가 폭 넓어진다. 따라서, 약물의 새로운 결정질 다형을 개발하는 것은 약학적 제형 설계가 보다 유리하다.
본 발명은 아데포비어 디피복실의 새로운 결정질 다형을 제공하는 것을, 본 발명이 해결하고자 하는 과제로 한다.
본 발명은 아데포비어 디피복실의 새로운 결정질 다형의 제조방법을 제공하는 것을, 본 발명이 해결하고자 하는 과제로 한다.
본 발명은 아데포비어 디피복실의 새로운 결정질 다형의 개발에 의해 약학적 제형을 설계가 보다 유리하도록 하는 것을, 본 발명이 해결하고자 하는 과제로 한다.
본 발명은 아데포비어 디피복실의 새로운 결정질 다형이 포함된 만성 B형 간염 치료제로 사용하는 용도를 제공하는 것을 해결하고자 하는 과제로 한다.
본 발명은 X-선 회절분석도에서 피크 강도가 200 이상을 갖는 회절각(2θ)의 값이 7.84, 8.49, 9.65, 12.43, 14.08, 14.31, 14.69, 15.5, 16.06, 17.14, 17.66, 18.35, 19.10, 19.45, 19.70, 20.34, 20.82, 21.82, 22.11, 22.86, 23.55, 24.46, 25.06, 26.45, 27.03, 27.66, 28.37, 29.09, 29.77인 아데포비어 디피복실의 DH형 결정을 제공함으로써, 상기 과제를 해결한다.
또한, 본 발명은 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)에서 최대 흡열피크가 71.6℃에 존재하는 아데포비어 디피복실의 DH형 결정을 제공함으로써, 상기 과제를 해결한다.
또한, 본 발명은 아데포비어 디피복실을 n-부틸알콜에 용해시킨 후, -10℃ 내지 30℃ 온도에서 방치하여 아데포비어 디피복실의 DH형 결정을 고체로 석출하는 방법을 제공함으로써, 상기 과제를 해결한다.
본 발명이 제공하는 아데포비어 디피복실의 새로운 결정다형인 'DH형 결정'은 수분 조건에서의 화학적 안정성이 우수한 특성을 갖고 있으므로, 아데포비어 디피복실 함유 항바이러스제 제조에 유용한 효과를 갖고 있다.
하기 표 1은, 본 발명에 따른 아데포비어 디피복실의 DH형 결정 분말과, 한국등록특허 제0618663호에 개시된 아데포비어 디피복실의 결정형 구조로서 무수 결정형(결정형 1), 수화물 결정형(이수화물, 결정형 2), 메탄올 용매화물 결정형(결정형 3)에 대한 X-선 회절분석 및 시차주사 열량분석한 비교 결과이다.
결정구조 X-선 회절(2θ) 시차주사열량
DH 결정형 7.84, 8.49, 9.65, 12.43, 14.08, 14.31, 14.69, 15.5, 16.06, 17.14, 17.66, 18.35, 19.10, 19.45, 19.70, 20.34, 20.82, 21.82, 22.11, 22.86, 23.55, 24.46, 25.06. 26.45, 27.03, 27.66, 28.37, 29.09, 29.77 71.6 ℃
무수결정형
(결정형 1)		 6.9, 11.8, 12.7, 15.7, 17.2, 20.7, 21.5, 22.5, 23.3 102 ℃
수화물결정형
(결정형 2)		 9.6, 16.3, 18.3, 18.9, 19.7, 21.0-21.3, 21.4, 22.0, 24.3, 27.9, 30.8, 32.8 73 ℃
용매화물결정형
(결정형 3)		 8.1, 8.7, 14.1, 16.5, 17.0, 19.4, 21.1, 22.6, 23.4, 24.2, 25.4, 30.9 85 ℃
X-선 회절 분석한 결과, 본 발명에 따른 아데포비어 디피복실의 DH형 결정 분말은 기존 아데포비어 디피복실의 결정형 구조(결정형 1, 2, 3)와는 XRD 패턴이 상이하다는 것을 알 수 있고, 이로써 새로운 결정다형 구조를 갖음을 확인할 수 있다.
또한, 시차주사 열량계(DSC)로 분석한 결과, 본 발명에 따른 아데포비어 디피복실의 DH형 결정 분말은 최대 흡열피크가 71.6℃에 존재하였는데, 아데포비어 디피복실의 아데포비어 디피복실의 무수 결정형(결정형 1)이 102℃, 수화물 결정형(이수화물, 결정형 2)이 73℃, 메탄올 용매화물 결정형(결정형 3)이 85℃에서 최대 흡열피크가 관측되었다. 따라서, 본 발명에 따른 아데포비어 디피복실의 DH형 결정 분말은 기존 아데포비어 디피복실의 결정형(결정형 1, 2, 3)과 비교하여 DSC로 측정한 최대흡열온도 역시 다름을 확인할 수 있다.
또한, 열량 분석 기록도(Thermal Analyzer)와 핵자기공명(NMR)을 분석한 결과, 본 발명에 따른 아데포비어 디피복실의 DH형 결정은 용매화물 결정형으로 결정격자 내에 약 0.5 당량의 결정화 용매를 함유하고 있다. 결정격자 구조내에 포함되는 결정화 용매는 대표적으로 n-부틸알콜 단독이거나, 또는 n-부틸알콜과 통상의 유기용매와의 혼합용매가 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 아데포비어 디피복실의 DH형 결정은 수분 조건에서도 대체로 안정성이 우수함을 확인할 수 있다.
상기한 비교 실험결과에 의하면, 본 발명에 따른 아데포비어 디피복실의 DH형 결정은 기존에 알려진 무정형 또는 결정형과는 물리화학적 특성 면에서 특별한 차이를 갖고 있는 새로운 결정다형 물질임이 분명하다.
본 발명은 아데포비어 디피복실의 DH형 결정의 제조방법에도 그 특징이 있다.
본 발명에 따른 제조방법에서는 일반적인 아데포비어 디피복실 예를 들면, 무정형 또는 결정형, 무수형 또는 용매화물을 비롯하여 상기 화학식 1의 화학 구조식을 갖는 아데포비어 디피복실을 원료로 사용하여 n-부틸알콜에 용해시킨 후에, 결정화하여 아데포비어 디피복실의 DH형 결정을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 용해온도는 아데포비어 디피복실이 n-부틸알콜에 용해되도록 하는 온도로서 20℃ 내지 용매 환류온도 범위가 바람직하며, 보다 바람직하기로는 20℃ 내지 150℃ 온도범위를 유지하는 것이다. 또한, 고체 석출은 용액으로부터 아데포비어 디피복실 결정이 석출되도록 하는 온도로서 -30℃ 내지 30℃의 온도 범위가 바람직하며, 보다 바람직하기로는 -10℃ 내지 30℃ 온도범위를 유지하는 것이다.
본 발명에 따른 제조방법에서는 결정화 용매로는 n-부틸알콜 단독, 또는 n-부틸알콜의 주용매와 통상의 유기용매로부터 선택된 조용매가 10 내지 50 부피% 범위로 포함된 혼합용매가 사용될 수 있다. 보다 구체적으로는, 원료로 사용된 아데포비어 디피복실을 용해하는 용매로는 n-부틸알콜을 사용하며, 용액으로부터 결정을 석출하기 위하여 n-부틸알콜 내에서 방치할 수 있겠으나 필요에 따라서는 조용매를 사용하여 결정의 석출을 도울 수도 있다. 상기한 결정화 용매는 아데포비어 디피복실 1 g을 기준으로 1 내지 20 mL/g 범위로 사용하며, 바람직하게는 2 내지 15 mL/g 범위로 사용할 수 있다. 결정화 용매로서 n-부틸알콜과 함께 사용되는 조용매는 통상의 유기용매로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합용매일 수 있다. 조용매로는 케톤류, 알코올류, 에테르류, 아미드류, 에스테르류, 탄화수소류, 클로로탄화수소류 및 니트릴류 중에서 선택된다. 바람직한 케톤류는 아세톤, 메틸에틸케톤 (MEK)과 같은 C3-C7 케톤이 포함될 수 있다. 바람직한 알코올류로는 에탄올과 같은 C2-C7 포화 알코올이 포함될 수 있다. 바람직한 에테르류로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 (THF)과 같은 C2-C7 에테르가 포함될 수 있다. 바람직한 아미드류는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC), 및 N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU)가 포함될 수 있다. 바람직한 에스테르류로는 메틸 아세테이트와 같은 C3-C7 알킬 아세테이트류가 포함될 수 있다. 바람직한 탄화수소류는 헥산 또는 톨루엔과 같은 C5-C10 탄화수소가 포함될 수 있다. 바람직한 클로로탄화수소류로는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 1,1,1-트리클로로에탄이 포함될 수 있다. 바람직한 니트릴류로는 아세토니트릴 또는 프로피오닐니트릴과 같은 C3-C7 니트릴이 포함될 수 있다.
한편, 본 발명은 상기한 아데포비어 디피복실의 DH형 결정이 함유된 항바이러스제용 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물을 항바이러스제로서 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 약제조성물은 유효성분으로 아데포비어 디피복실의 DH형 결정과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구, 협측, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 비강흡입 및 눈 투여에 적합한 제형 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다. 또한, 희석제로서 예컨대 분말화된 셀룰로즈, 미결정질 셀룰로즈, 초미세 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈염 및 기타의 치환되고 치환되지 않은 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 유래 물질; 전분; 예비젤라틴화된 전분; 탄산칼슘 및 이인산칼슘과 같은 무기 희석제를 비롯하여, 약제 제제화 분야에서 통상적으로 사용되는 공지된 기타의 희석제를 포함할 수 있다. 또한, 기타의 적절한 희석제는 왁스, 당 및 만니톨 및 소르비톨과 같은 당 알콜, 아크릴레이트 중합체 및 공중합체 뿐만아니라 펙틴, 덱스트린 및 젤라틴을 포함한다. 본 발명은 추가의 부형제로서 아카시아 검, 예비젤라틴화된 전분, 알긴산나트륨, 글루코스 및 습식 및 건식 과립화와 직접 압축 정제화 과정에 사용되는 기타의 결합제가 사용될 수 있으며, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로즈 및 기타의 것들이 사용될 수 있다. 또한, 부형제로서 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 같은 정제화 활택제; 조미료; 감미료; 방부제; 약학적 허용 염료 및 이산화규소와 같은 글리던트(glidant)가 사용될 수 있있다.
투여 경로는 치료해야 할 상태의 성질 및 중증도에 따라 달라질 수 있겠으나, 바람직하기로는 경구투여하는 것이다. 제형은 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있고, 이는 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 분말제, 과립제, 응집물, 캅셀제, 좌제, 사킷제(sachets), 트로키제, 로젠지제와 같은 고체 제제는 물론이고, 용액제, 시럽제, 현탁제, 엑릭시르 등의 형태로 제조될 수 있다. 물론, 캅셀제는 젤라틴으로 제조될 수 있는 캅셀 또는 기타의 종래 캅셀화 물질 내에 고체 조성물을 포함할 수 있다. 정제 및 산제는 코팅할 수 있다. 또한, 정제 및 산제를 장용 코팅으로 코팅할 수 있다. 장용 코팅된 분말형은 프탈산 셀룰로즈 아세테이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로즈, 스티렌과 말레산의 공중합체, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 및 유사 물질을 포함하는 코팅을 가질 수 있으며, 필요한 경우 이들은 적절한 가소제 및/또는 증량제와 함께 이용될 수 있다. 코팅된 정제는 정제의 표면상에 코팅을 가질 수 있고 또는 장용 코팅을 갖는 분말 또는 과립을 포함하는 정제일 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 아데포비어 디피복실 무정형의 제조
본 발명이 특징으로 하는 아데포비어 디피복실의 DH형 결정을 제조하기 위한 원료물질로서, 아데포비어 디피복실 무정형을 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
즉, 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌 (PMEA) 30 g (0.11 mol)을 디메틸포름아마이드 (DMF) 240 mL에 녹이고 1,8-디아자바이사이클[5,4,0]운데크-7-엔 (DBU) 42.4 g을 첨가하여 교반하였다. 이 용액에 클로로메틸피발레이트 82.8 g을 첨가하고 25℃에서 약 24 시간동안 교반하였다. TLC (Thin layer chromatography)로 반응의 종결을 확인한 후 물 240 mL을 첨가하여 약 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 500 mL씩 3회 추출하여 소디움 설페이트로 건조하고 감압 농축하여 아데포비어 디피복실 무정형을 41.3 g (수율: 75 %) 얻었다.
순도 99.5 % (HPLC); 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.14 (s, 2H, NH2), 5.64 (m, 4H), 4.38 (t, 2H, J = 4.8 ㎐), 3.93 (t, 2H, J = 4.8 ㎐), 3.84 (d, 2H, J = 7.5 ㎐), 1.19 (s, 18H, CH3)
실시예 2. 아데포비어 디피복실의 DH형 결정의 제조
무수 n-부틸알콜 50 mL에 상기 실시예 1에서 제조한 아데포비어 디피복실 무정형 5 g을 넣고, 40℃로 가열 완전 용해시킨 후 부유물질을 여과 제거하였다. 여액은 -10℃에서 24 시간 교반하면서 결정화하였다. 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 25℃에서 48시간 건조하여 아데포비어 디피복실의 DH형 결정 4.4 g(88 %)을 얻었다.
순도 99.9 % (HPLC); 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 8.33 (1H, s), 7.94 (1H, s), 6.02 (2H, br), 5.61-5.69 (4H, m), 4.39 (2H, t), 3.94 (2H, t), 3.85 (2H, d), 1.20 (18H, s), 3.65 (1H, t), 1.56 (1H, quintet), 1.39 (1H, sextet), 0.93 (1.5H, t).
상기 NMR 분석결과에 의하면, δ 3.65, 1.56, 139, 0.93 ppm에서 결정용매(n-부틸알콜) 피크가 관측되었다. 피크 적분값에 의하면, 결정격자 구조내에 함유된 결정화 용매의 함량은 약 0.5 당량이었다. 열량(TGA) 분석결과, 약 7.4% 감량되었음을 확인하였다.
상기 실시예 2에서 제조된 아데포비어 디피복실의 DH형 결정에 대한 X-선 회절분광 스펙트럼(Powder X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram) 및 열량 분석 기록도(Thermal Analyzer)는 각각 도 1, 도 2 및 도 3에 첨부하였다.
실시예 3. 아데포비어 디피복실의 DH형 결정의 제조
무수 n-부틸알콜 100 mL에 상기 실시예 1에서 제조한 아데포비어 디피복실 무정형 10 g을 넣고, 40 ℃로 가열 완전 용해시킨 후 부유물질을 여과 제거하였다. 여액은 -5 ℃에서 n-헥산 200 mL을 10분 간격으로 2차례 나누어 적가하고, 동일한 온도에서 24 시간 교반하면서 결정화하였다. 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 25℃에서 48 시간 건조하여 아데포비어 디피복실의 DH형 결정 4.5 g(수율 90 %, HPLC 순도 99.9 %)을 얻었다.
핵자기 공명분광 스펙트럼, X-선 회절분광 스펙트럼, 시차주사 열량 기록도, 및 열량 분석 기록도(Thermal Analyzer)는 모두 상기 실시예 2의 결과와 일치함을 확인하였다.
실시예 4. 아데포비어 디피복실의 DH형 결정의 안정성
일반적으로 아데포비어 디피복실은 수분 조건에서 피발로일옥시메톡시(POM) 그룹이 쉽게 가수분해 하여 모노(POM)PMEA 즉, 9-(2-피발로일옥시메톡시포스피닐메톡시에틸)아데닌을 생성시키는 것으로 알려져 있다. [한국등록특허 제0624214호] 이에, 본 발명에 따른 아데포비어 디피복실의 DH형 결정에 대해서도 수분 조건에서의 화학적 안정성을 확인하기 위하여, 하기와 같은 방법으로 비교 실험하였다.
[실험방법]
비교 시약 : 아데포비어 디피복실의 DH형 결정, 아데포비어 디피복실의 무수 결정형(결정형 1), 아데포비어 디피복실의 수화물 결정형(이수화물, 결정형 2), 아데포비어 디피복실의 메탄올 용매화물 결정형(결정형 3)
조건 : 빛이 차단된 (40℃/상대습도 75%) 및 (25℃/상대습도 60%)에서 1개월, 2개월 및 4개월 동안 기밀용기의 조건하에서 저장하여 면적 표준화법을 이용하여 면적을 얻었다. 아데포비어 디피복실(AD)의 면적과, AD가 가수분해하여 생성된 모노(POM)PMEA 면적 결과는 하기 표 2a 및 2b에 각각 나타내었다.
[HPLC 분석 조건]
검출기 : 자외선 흡광도(측정파장 260 nm)
칼럼 : 옥틸실릴화한 실리카겔을 충전한 칼럼(4.6mm × 250mm, 5㎛)
이동상 : 0.05M 인산수소이암모늄 수용액(인산으로 pH 6으로 조절) / 아세토니트릴 = 35 / 65 부피비
유속 : 1.2 mL/분
Figure 112009018740812-pat00002
Figure 112009018740812-pat00003
상기 표 2a 및 표 2b에 의하면, 본 발명이 특징으로 하는 아데포비어 디피복실의 DH형 결정은 한국등록특허 제0618663호에 개시된 아데포비어 디피복실의 결정형(결정형 1, 2, 3)과 비교하여볼 때, 수분 조건에서도 화학적 안정성이 매우 우수하므로 약제 제조에 유용한 특징이 있다.
본 발명이 제공하는 아데포비어 디피복실의 DH형 결정은 신규 결정형 구조의 화합물로서 항바이러스제 제조를 위한 유효약물로서 그 이용가치가 매우 높다.
도 1은 아데포비어 디피복실의 DH형 결정의 X-선 회절분광 스펙트럼(Powder X-ray Diffraction Spectrum)이다.
도 2는 아데포비어 디피복실의 DH형 결정의 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)이다.
도 3은 아데포비어 디피복실의 DH형 결정의 열량 분석 기록도(Thermal Analyzer)이다.

Claims (12)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 아데포비어 디피복실을 n-부틸알콜의 결정용매에 용해시킨 후, -10℃ 내지 30℃ 온도에서 방치하여 석출된 고체를 수득하는,
    X-선 회절분석도에서 피크 강도가 200 이상을 갖는 회절각(2θ)의 값이 7.84, 8.49, 9.65, 12.43, 14.08, 14.31, 14.69, 15.5, 16.06, 17.14, 17.66, 18.35, 19.10, 19.45, 19.70, 20.34, 20.82, 21.82, 22.11, 22.86, 23.55, 24.46, 25.06. 26.45, 27.03, 27.66, 28.37, 29.09, 29.77인 하기 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실의 DH형 결정의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112011012483699-pat00008
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 결정용매는 n-부틸알콜의 단독 용매로 사용하거나, 또는 n-부틸알콜에 C3-C7 케톤, C2-C7 포화 알코올, C2-C7 에테르, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU), C3-C7 알킬 아세테이트, C5-C10 탄화수소, C1-C4 클로로탄화수소 및 C3-C7 니트릴 중에서 선택된 조용매가 10 내지 50 부피% 포함된 혼합용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실의 DH형 결정의 제조방법.
  7. 청구항 5에 있어서,
    상기 n-부틸알콜에 용해되는 아데포비어 디피복실은 무정형, 결정형, 무수형, 또는 용매화물 형태의 아데포비어 디피복실인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실의 DH형 결정의 제조방법.
  8. 청구항 5에 있어서,
    상기 방치는 탄소수 3 내지 7의 케톤, 탄소수 2 내지 7의 알콜, 탄소수 2 내지 7의 에테르, 탄소수 3 내지 7의 에스테르, 및 탄소수 3 내지 7의 아미드류 중에서 선택된 단독 용매 또는 혼합용매가 추가로 포함되는 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실의 DH형 결정의 제조방법.
  9. 청구항 5에 있어서,
    상기 용해는 20℃ 내지 150℃ 온도 범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 결정의 제조방법.
  10. 상기 청구항 5 내지 9항 중에서 선택된 어느 한 항의 방법으로 얻어진 아데포비어 디피복실의 DH형 결정이 함유된 것을 특징으로 하는 항바이러스제용 약제조성물.
  11. 청구항 5 또는 6항에 있어서,
    결정격자 구조내에 함유된 결정용매의 함량이 0.5 당량 범위인 아데포비어 디피복실 결정의 제조방법.
  12. 청구항 5에 있어서,
    시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)에서 최대 흡열피크가 71.6℃에 존재하는 아데포비어 디피복실의 DH형 결정의 제조방법.
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