SK1592004A3 - Kryštalické formy valaciklovírus hydrochlóridu - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových kryštalických foriem (polymorfov a pseudopolymorfov) antivirotickej zlúčeniny valaciklovírusa hýdrochlóridu a spôsobov ich výroby.

Doterajší stav techniky

Valaciklovírus je L-valylestérovým proliečivom aciklovírusa. Aciklovírus je acyklickým analógom prirodzeného nukleosidu, pri ktorom bola zistená vysoká antivírusová účinnosť. Používanie acíklovírusa pri liečení a profylaxii vírusových infekcií u ludí, najmä infekcií vyvolaných herpetickými vírusmi, je velmi rozšírené. Viď Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1193 až 1198 (9. vydanie, 1996).

Aciklovírus je acyklickým analógom guanínového nukleosidu, ktorému chýba 3'-hydroxyskupina na postrannom reťazci.

Chemický názov aciklovírusa je 6H-purín-6-ón, 2-amino-l,9-dihydro-9-[(2-hydroxyetoxy)metyl] (register CAS č. 59277-89--3). Aciklovírus vo forme sodnej soli je v súčasnej dobe distribuovaná ako ZOVIRAX®. Chemická štruktúra aciklovírusa zodpovedá vzorcu I

Chemický názov valaciklovírusa je 1-valín, 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purín-9-yl)metoxy]etylester (register CAS č. 124832-26-4). Valaciklovírus je v súčasnej dobe distribuovaný ako VALTREX®. Chemickú štruktúru aciklovírusa znázorňuje vzorec II

V prípade perorálneho podávania je výhodné použiť valaciklovírus, a nie aciklovírus, pretože aciklovírus je po perorálnom podaní zvieratám a lud'om zle absorbovaný z gastrointestinálneho traktu. Oproti tomu valaciklovírus je z gastrointestinálneho traktu po perorálnom podaní absorbovaný rýchlo. Okrem toho valaciklovírus u zdravých dospelých rýchlo a prakticky úplne prechádza na aciklovírus. Má sa zato, že táto konverzia valaciklovírusa je výsledkom enzymatickej hydrolýzy, ku ktorej dochádza v rámci metabolizmu pri prvom prechode (first-pass) v črevách a pečeni.

Aciklovírus usmrcuje vírusy tým, že inhibuje syntézu vírusovej DNA. Pretože je analógom guanosínu, ktorému chýba 3'-hydroxyskupina na postrannom reťazci, počas replikácie vírusovej DNA dôjde k terminácii reťazca DNA. V bunkách infikovaných vírusom je aciklovírus vírusovým enzýmom, timidín kinázou, prevádzaný na monofosfátový derivát (acíklovírus-MP). Aciklovírus-MP je potom bunkovými enzýmami fosforylovaný na difosfátový a trifosfátový analóg. Zavedenie aktivovaného aciklovírusa do reťazca primeru pri replikácii vírusovej DNA vedie k terminácii reťazca, pretože bez 3'-hydroxyskupiny sa DNA reťazec nemôže predlžovať. Pretože neinfikované bunky neobsahujú vírusový enzým tymidín kinázu, je aciklovírus selektívne aktivovaný iba v bunkách infikovaných vírusmi, ktoré kódujú zodpovedajúce kinázy.

V US patente č. 4 199 574 je opísané liečenie vírusových infekcií acíklovírusom.

V US patente č. 4 957 924 (ďalej patent 924) je opísaný aminokyselinový ester s purinovým nukleosidom aciklovírusom a jeho farmaceutický vhodné soli a použitie pri liečení infekcií vírusmi herpes. V tomto patente sú tiež opísané farmaceutické formulácie a spôsoby prípravy takých zlúčenín. Valaciklovírus · a jeho soli, ako hydrochlóridová s I, spadajú do zlúčenín opísaných v tomto patente.

V patente 924 je ďalej opísaný spôso. výroby valaciklovírusa, pri ktorom sa CBZ-valín konuenzuje s aciklovírusom v dimetylformamide (DMF) za prítomnosti katalytického množstva 4-dimetyl-aminopyridínu (DMAP) a dícyklohexylkarbodiimidu (DCC) ako kopulačného činidla.

NHCbz

HOji

DMF, DMAP, CDD,

60°C až teplota miestnosti, 12 hodín, 92 % o

ovirus

------------------►

0,5 MPa, 12 hodín MeOH, THF, vodná HC1 o

o CH,

V US patente č. 6 107 302, ktorý je citovaný náhradou za prenesenie jeho obsahu do tohto textu, je opísaná bezvodá kryštalická forma valaciclovírus hydrochloridu a spôsob jej výroby.

Nájdenie novej kryštalickej formy farmaceutický užitočnej zlúčeniny poskytuje možnosť zlepšiť funkčné vlastnosti farmaceutického produktu. Rozširuje sa tak repertoár látok, ktorý je vedcom v obore formulácie liečiv k dispozícii napríklad pri vývoji farmaceutickej aplikačnej formy liečiva s profilom cieleného uvoľňovania alebo inou požadovanou vlastnosťou. Rozšírenie tohto repertoáru, ku ktorému dochádza pri nájdení nových kryštalických foriem užitočnej zlúčeniny, je nepochybne výhodné. Všeobecný prehľad polymorfov a farmaceutických aplikácií polymorfov viď napríklad publikácia G. M. Wall, Pharm. Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian a W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (19 ) a J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), ktoré sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu.

Fyzikálne vlastnosti kryštalických foriem farmaceutický užitočného hydrochlóridu v pevnom skupenstve je možné ovplyvňovať reguláciou podmienok, pri ktorých sa hydrochlóridová soľ v pevnom skupenstve získa. Ako také fyzikálne vlastnosti je napríklad možné uviesť tekutosť rozdrobenej pevnej látky. Tekutosť ovplyvňuje ľahkosť manipulácie s látkou počas spracovania na farmaceutický produkt. Pokial častice napráškovanej zlúčeniny okolo seba nepretekajú lahko, odborník na formuláciu liečiv tento fakt musí vziať do úvahy pri vývoji tabletových alebo tobolkových formulácií, keď môže byť nevyhnutné použitie klzných látok, ako je koloidný oxid kremičitý, mastenec, škrob alebo tribázický fosforečnan vápenatý.

Ďalšou dôležitou vlastnosťou farmaceutickej zlúčeniny v pevnom skupenstve je rýchlosť jej rozpúšťania vo vodnej kvapaline. Rýchlosť rozpúšťania účinnej prísady v žalúdočnej tekutine pacienta má terapeutický dosah, pretože udáva hornú hranicu rýchlosti, ktorou perorálne podaná účinná látka môže dosiahnuť pacientov krvný obeh. Rýchlosť rozpúšťania je tiež potrebné vziať do úvahy pri formulácii sirupov, elixírov a iných kvapalných liečiv. Pevná forma zlúčeniny tiež môže ovplyvniť jej správanie pri lisovaní a stálosť pri skladovaní.

Tieto praktické fyzikálne vlastnosti sú ovplyvnené vzájomným usporiadaním a orientáciou molekúl v základnej bunke, ktorá definuje konkrétnu kryštalickú formu látky. Kryštalická forma tiež môže byť príčinou, že sa jej termické správanie líši od termického správania amorfnej látky alebo inej kryštalickej formy. Termické správanie sa meria v laboratóriu pomocou takých postupov, ako je stanovenie teploty topenia v kapilárnom bodotávku, termo-gravimetrická analýza (TGA) a diferenciálna skanovacia kalori-metria (DSC) a je možné ho použiť na odlíšenie jednej kryštalickej formy od druhej. Konkrétne kryštalické formy tiež môžu vykazovať príznačné spektroskopické vlastnosti, ktoré je možné detekovať práškovou rôentgenovou kryštalografiou, ¹³C NMR spektrometriou v pevnej fáze a infračervenou spektrometriou.

Prehlad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je znázornený reprezentatívny rôentgenový difrak-togram valaciklovírus hydrochlóridu vo forme I.

Na obr. 2 je znázornený DTG termogram valaciklovírus hydro-chlóridu vo forme I.

Na obr. 3 je znázornený reprezentatívny rôentgenový difrak-togram valaciklovírus hydrochlóridu vo forme II.

Na obr. 4 je znázornený DTG termogram valaciklovírus hydrochlóridu vo forme II.

Na obr. 5 je znázornený DTG termogram valaciklovírus hydro-chlóridu vo forme IV.

Na obr. 6 je znázornený reprezentatívny rôentgenový difrak-togram, ktorý sa získa v prípade, že sa valaciklovírus hydrochlorid inkubuje v komore s riadenou vlhkosťou pri relatívnej vlhkosti 100 % po dobu 1 týždňa za vzniku valaciklovírus hydrochlóridu vo forme IV.

Na obr. 7 je znázornený reprezentatívny roentgenový difraktogram valaciklovírus hydrochlóridu vo forme V.

Obr. 8 znázorňuje reprezentatívnu diferenciálnu termickú analýzu a termogravimetrické termogramy valaciklovírus hydrochlóridu vo forme V.

Na obr. 9 je znázornený reprezentatívny roentgenový difraktogram valaciklovírus hydrochlóridu vo forme VI.

Na obr. 10 je znázornený reprezentatívny roentgenový difraktogram valaciklovírus hydrochlóridu vo forme VII.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je valaciklovírus hydrochlóridu v kryšta-lických formách I, II, IV, V, VI a VIII a tiež zmesi dvoch alebo viac týchto foriem.

Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby výroby foriem I, II, III, IV, V, VI a VII a ich zmesí. Predmetom vynálezu sú ďalej farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú valaciklovírus hydrochlóridu v kryštalických formách I, II, IV, V, VI a VII alebo ako zmes dvoch alebo viac týchto foriem.

Predmetom vynálezu je valaciklovírus hydrochlóridu vo forme I, ktorá je charakterizovaná rôentgenovými difrakčnými pikami (reflexiami) pri asi 3,7, 8,6, 10,6, 10,9, 16,5, 24,0 a

27,2 ± 0,2 stupňa dva-téta.

Ί

Predmetom vynálezu je valaciklovírus hydrochloridu vo forme I, ktorá je charakterizovaná roentgenovými difrakčnými pikami (reflexiami) pri asi 3,7, 8,6, 10,6, 10,9, 16,5, 24,0 a

27,2 ± 0,2 stupňa dva-téta, a ďalej charakterizovaná roentgenovými difrakčnými pikami (reflexiami) pri 9,5, 13,3, 20,1, 21,4 a 26,7 stupňoch dva-téta.

Predmetom vynálezu je tiež valaciklovírus hydrochloridu vo forme I v podstate vykazujúci rôentgenový práškový difraktogram znázornený na obr. 1.

Predmetom vynálezu je tiež valaciklovírus hydrochloridu vo forme I, ktorá je ďalej charakterizovaná ako forma s hmotnostnou stratou asi 6 % až asi 9 %, merané termogravimetrickou analýzou v rozmedzí teplôt od asi 25 do asi 140°C. Tento obsah vody zodpovedá stechiometrickému množstvu vody v seskvihydrátu a je v súlade s obsahom vody stanoveným Karl-Fisherovou metódou.

Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje valaciklovírus hydrochloridu vo forme I.

Predmetom vynálezu je ďalej valaciklovírus hydrochloridu vo forme II.

Predmetom vynálezu je tiež valaciklovírus hydrochloridu vo forme II, ktorá je charakterizovaná roentgenovými difrakčnými pikami (reflexiami) pri asi 6,6, 11·,5, 17,2, 19,0, 21,5, 27,4 a 28,0 ± 0,2 stupňa dva-téta.

Predmetom vynálezu je tiež valaciklovírus hydrochloridu vo forme II, ktorá je charakterizovaná roentgenovými difrakčnými pikami (reflexiami) pri asi 6,6, 11,5, 17,2, 19,0, 21,5, 27,4 a 28,0 ± 0,2 stupňa dva-téta a ďalej charakterizovaná ďalšími róentgenovými difrakčnými pikami (reflexiami) pri 9,2, 15,6 a

26,3 ± 0,2 stupňa dva-téta.

Predmetom vynálezu je tiež valaciklr '-as hydrochloridu vo forme II, ktorá je ďalej charakterizova.. .. forma, ktorá pri diferenciálnej termickej anal/ze vykazuje endotermický pík pri asi 211°C.

Predmetom vynálezu je ďalej valaciklovírus hydrochloridu vo forme II v podstate vykazujúci rôentgenový práškový difraktogram znázornený na obr. 3.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje formu II valaciklovírusa hydrochloridu.

Predmetom vynálezu je ďalej forma IV valaciklovírusa hydrochloridu.

Predmetom vynálezu je ďalej forma IV valaciklovírusa hydrochloridu charakterizovaná róentgenovými difrakčnými pikami pri asi 3,6, 10,7, 15,1, 26,9 a 28,1 ± 0,2 stupňa dvatéta .

Predmetom vynálezu je ďalej forma IV valaciklovírusa hydrochloridu charakterizovaná róentgenovými difrakčnými pikami pri asi 3,6, 10,7, 15,1, 26,9 a 28,1 ± 0,2 stupňa dvatéta a ďalej je charakterizovaná róentgenovými difrakčnými pikami (reflexiami) pri 7,2, 8,7, 9,5, 13,3, 16,5, 23,5 a 24,0 stupňa dva-téta.

Predmetom vynálezu je ďalej valaciklovírus hydrochlórid vo forme IV, ktorá je ďalej charakterizovaná prídavnými •J rôentgenovými difrakčnými reflexiami pri asi 7,2°, 8,6°, 9,5°, 13,3°, 15,2°, 27,3° a 28,1° ± 0,2° dva-téta.

Predmetom vynálezu je tiež forma IV valaciklovírusa hydrochloridu v podstate vykazujúca práškový roentgenový difraktogram znázornený . oor. 6.

Predmetom vynálezu je ďalej forma IV valaciklovírusa hydrochloridu, ktorá je ďalej charakterizovaná hmotnostnou stratou asi 9 % až asi 11 %, merané termogravimetrickou analýzou v rozmedzí teplôt od asi /5 .:lo asi 170°C. Táto hodnota LOD zodpovedá stechiometrick.. u množstvu vody stanovenému Karl--Fisherovou metódou.

Predmetom vynálezu je tiež farmace .tiel kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje formu IV valaciklovírusa hydrochloridu.

Ďalej je predmetom vynálezu valaciklovírus hydrochloridu v kryštalickej forme V.

Predmetom vynálezu je valaciklovírus hydrochlorid vo forme V v podstate vykazujúcej roentgenový práškový difraktogram znázornený na obr. 12.

Ďalej je predmetom vynálezu valaciklovírus hydrochloridu vo forme V vykazujúcej rôengenové reflexie (piky) pri asi 6,7°, 15,7°, 16,2° a 22,6° + 0,2° 2Θ.

Ďalej je predmetom vynálezu valaciklovírus hydrochloridu vo forme V vykazujúcej ďalšie rôengenové reflexie (piky) pri asi 3,4°, 9,5°, 13,5°, 21,9°, 27,2° a 28,6°C ± 0,2° 2Θ.

Predmetom vynálezu je ďalej forma V valaciklovírusa hydrochloridu, ktorá je ďalej charakterizovaná hmotnostnou stratou asi 5 % až asi 7 %, merané termogravimetrickou analýzou v rozmedzí teplôt od asi 25 do asi 130°C.

Predmetom vynálezu jc dVlej valaciklovírus hydrochloridu vo forme V, ktorá je ďalej harakterizovaná širokým endotermickým píkom pri asi a ostrým endotermickým píkom pri asi 180°C pri diferenciálnej tu. gravimetrickej analýze.

Predmetom vynálezu sú tiež farmaceuti kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú valaciklovírus hydrochloridu vo forme V.

Predmetom vynálezu je ďalej valaciklovírus hydrochloridu v kryštalickej forme VI.

Ďalej je predmetom vynálezu valaciklovírus hydrochloridu vo forme VI, ktorá je charakterizovaná rôentgenovými difrakčnými pikami (reflexiami) pri. asi 6,2°, 9,2°, 12,1°,

20,2° a 25,7° ± 0,2° 2Θ.

Predmetom vynálezu je ďalej valaciklovírus hydrochloridu vo forme VI, ktorá je v podstate charakterizovaná rôentgenovým práškovým difraktogramom znázorneným na obr. 14.

Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočívá v tom, že obsahujú valaciklovírus hydrochloridu vo forme VI.

Predmetom vynálezu je ďalej valaciklovírus hydrochloridu v kryštalickej forme VII.

Ďalej je predmetom vynálezu valaciklovírus hydrochlóridu vo forme VII, ktorá je charakterizovaná rôentgenovým difraktogramom obsahujúcim piky (reflexie) pri asi 3,5°,

10,3°, 13,6°, 26,2° a 28,1° 2Θ.

Ďalej je predmetom vynálezu valaciklovírus hydrochlóridu vo forme VII, ktorá je v podstate charakterizovaná rôentgenovým práškovým difraktogramom znázorneným na obr. 15.

Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočívá v tom, že obsahujú valaciklovírus hydrochlóridu vo forme VII.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby formy I valaciklovírusa hydrochlóridu, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa valaciklovírus hydrochlóridu suspenduje v suspenznom rozpúšťadle, pričom toto suspenzné rozpúšťadlo je zvolené zo súboru pozostávajúceho z etylacetátu, acetónu, metyletylketónu, dioxanu, metylénchloridu, terc—butylmetyléteru a tetrahydrofuránu.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby valaciklovírusa hydrochlóridu vo forme I, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupne, v ktorých sa valaciklovírus hydrochlóridu suspenduje v suspenznom rozpúšťadle, pričom toto suspenzné rozpúšťadlo je zvolené zo súboru pozostávajúceho z etylacetátu, acetónu, metyletylketónu, dioxánu, metylénchloridu, terc—butylmetyléteru a tetrahydrofuránu; valaciklovírus hydrochlóridu vo forme I izoluje zo suspenzie; a forma I valaciklovírusa suší pri teplote od asi 20 do asi 70°C.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby valaciklovírusa hydrochlóridu vo forme II, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa valac. ovirus hydrochloridu pri teplote miestnosti suspenduje v suspenznom rozpúšťadle, ktoré je zvolené z izopropylalkoholu, 1-butanolu a etanolu.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme II, ktoré.ío podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa valacJklovírus hydrochloridu suspenduje v toluéne; a poprípade valaciklovírus hydrochloridu vo forme II izoluje zo suspenzie a suší, prednostne pri teplote asi 60°C. Sušenie sa príp.... In? uskutočňuje pri tlaku menej ako asi 66,7 kPa a pri teplote a.J 50°C.

Ďalej je predmetom vynálezu refluxný suspen.ný spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme II, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupne, v ktorých sa valaciklovírus hydrochloridu suspenduje v suspenznom rozpúšťadle zvolenom z acetonitrilu, metyletylketónu, etylacetátu, acetónu a toluénu, získaná suspenzia sa zahreje na spätný tok, získaná zmes sa zahrieva na spätný tok, a valaciklovírus hydrochloridu vo forme II sa izoluje zo zmesi.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme II, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupne, v ktorých sa valaciklovírus hydrochloridu suspenduje v toluéne; vzniknutá suspenzia sa zahreje na spätný tok; k suspenzii sa pridá metanol; výsledná zmes sa zahrieva na spätný tok; a valaciklovírus hydrochloridu vo forme II sa izoluje zo zmesi.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme III, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa valaciklovírus hydrochloridu inkubuje v atmosfére nasýtenej parami aspoň jedného z nasledujúcich inkubačných rozpúšťadiel: izopropylalkoholu, etanolu, buta-nolu, acetónu, etylacetátu, tetrahydrofuránu, acetonitrilu, metanolu a vody. Valaciklovírus hydrochloridu môže byť v pevnej forme alebo vo forme roztoku v inkubačnom rozpúšťadle.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme IV, ktoréro podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa valaciklovírus hydrochloridu inkubuje v atmosfére s relatívnou vlhkosťou asi 100 %.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob 'ýroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme V, ktorého podstate, spočíva v tom, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa zmieša roztok valaciklovírus hydrochloridu vo vode s nižším alifatickým alkoholom.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme V, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa roztok valaciklovírusa hydrochloridu vo vode zmieša s izopropylalkoholom.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme VI, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa zmieša roztok valaciklovírusa hydrochloridu v prvom rozpúšťadle, ktoré obsahuje vodu a alifatickú monokarboxylovú kyselinu, s druhým rozpúšťadlom, ktoré obsahuje ketón miesitelný s vodou, najmä acetón, za vzniku suspenzie.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby valaciklovírus hydrochloridu vo forme VI, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa roztok valaciklovírus hydrochloridu v prvom rozpúšťadle, ktoré obsahuje asi 30 až asi 60 % objemových vody a zvyšok tvorí alifatická monokarboxylová kyselina, zmieša s druhým rozpúšťadlom obsahujúcim ketón miesitelný s vodou v množstve, ktoré je asi dvojnásobkom až asi päťnásobkom objemu prvého rozpúšťadla.

Predmštem vynálezu je ďalej spôsob výroby valaciklovírus hydrochlóridu vo forme VI, ktorého podstu':a spočíva v tom, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa roztok valaciklovírus hydrochlóridu v prvom rozpúšťadle obsahujúcom voa i a alifatickú mono-karboxylovú kyselinu prefiltruje; získaný roztok sa potom zmieša s druhým rozpúšťadlom obsahujúcim ketón miesitelný s vodou, prednostne acetón, za vzniku suspenzie; a vzniknutá suspenzia sa prípadne mieša pri teplote nižšej ako asi -10°C, a valaciklovírus hydrochlóridu vo forme VI sa izoluje zo suspenzie.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby valaciklovírus hydrochlóridu vo forme VII, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa roztok valaciklovírus hydrochlóridu v prvom rozpúšťadle, ktorým je v podstate voda, zmieša s druhým rozpúšťadlom obsahujúcim ketón miesitelný s vodou, prednostne acetón, za vzniku suspenzie; a prípadne ďalej zahrnuje stupne, v ktorých sa suspenzia mieša pri teplote nižšej ako asi 10°C a zo suspenzie sa izoluje valaciklovírus hydrochlóridu vo forme VII. Spôsob výroby valaciklovírus hydrochlóridu vo forme I zahrnuje stupeň, pri ktorom sa valaciklovírus hydrochlóridu zahrieva na teplotu asi 110 až asi 130°C po dobu asi 2 hodín.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby valaciklovírus hydrochlóridu vo forme I, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupne, v ktorých sa valaciklovírus hydrochlóridu rozpustí v rozpúšťadle, a výsledný roztok sa odparí pri zníženom tlaku. Rozpúšťadlom je prednostne polárne organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje najviac 4 atómy uhlíka.

Najvýhodnejšie je rozpúšťadlom alkohol, prednostne metanol.

Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje valaciklovírus hýdrochlóridu v ktorejkoľvek z foriem I, II, IV, V, VI a VII

Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje akúlolvek zmes dvoch alebo viac foriem I, II, IV, V, VI alebo VII valaciklovírus hýdrochlóridu.

Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.

Predmetom vynálezu je valaciklovírus hýdrochlóridu v nových kryštalických formách I, II, IV, V, VI a VII a tiež zmesi dvoch alebo viac týchto foriem. Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby výroby valaciklovírus hýdrochlóridu v kryštalických formách I, II, III, IV, V, VI a VIII a tiež zmesí dvoch alebo viac týchto foriem.

Vynález sa tiež týka fyzikálnych vlastností týchto kryštalických foriem valaciklovírus hýdrochlóridu v pevnom skupenstve, ako sa pripraví ktorýmkoľvek zo spôsobov podľa vynálezu a tiež inými spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto obore známe.

Do rozsahu pojmu valaciklovírus hýdrochlóridu, pokial kontext nevyžaduje inak, spadajú bezvodé formy, hydráty, solváty a všetky kryštalické formy (ako polymorfy aj pseudopolymorfy) valaciklovírus hýdrochlóridu. Pojem polymorf je používaný v širokom zmysle, a do jeho rozsahu spadajú polymorfy a pseudopolymorfy, t.j. všetky kryštalické formy.

Pojem asi v súvislosti s nameraným množstvom vyjadruje také kolísanie nameraného množstva, ktoré odborník uskutočňujúci meranie môže očakávať za predpokladu, že meranie je uskutočňované s dostatočnou starostlivosťou zodpovedajúcou jeho účelu a s prihliadnutím k presnosti použitého meracieho prístroja.

Pre účely tohto popisu sa poj- ϋη. teplota okolia alebo teplota miestnosti rozumí teplota asi 20 až asi 25°C. Pod pojmpm zvýšená teplota sa rozumie teplotu vyššia ako asi 38°C. Pod pojmom chlad alebo nízka teplota sa rozumie teplota nižšia ako asi -10°C.

Všetky práškové rôentgenové difraktogramy boli získané spôsobmi, ktoré sú v tomto obore známe, za použitia rôentgenového práškového difraktogramu Scintag X'TRA vybaveného termoelektricky chladeným Si(Li)(pevný stav) detektorom pri rýchlosti snímania 3°.min¹. Snímanie sa uskutočňuje v rozmedzí uhla dva-téta 2 až 40°. Používa sa žiarenie medi s vlnovou dĺžkou 0,15418 nm. Pod pojmom rôentgenový difrakční pík, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie rôentgenová difrakčná reflexia meraná za použitia rôentgenového práškového difraktometra. Vlhké vzorky (t.j. nevysušené vzorky) sa analyzujú ako také. Suché vzorky sa pred analýzou mierne rozdrobia.

Uvádzané krivky diferenciálnej termickej analýzy (DTA) a termogravimetrické analýzy boli získané spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto obore známe, za použitia zariadenia DTG Shimadzu model DTG-50 (kombinovaná TGA a DTA). Hmotnosť vzoriek je asi 9 až asi 13 mg. Vzorky sa snímajú do teploty až asi 300°C pri rýchlosti asi 10°C/min. Komory pre vzorky sa premyjú plynným dusíkom rýchlosťou 20 ml/min. Používajú sa nezakryté štandardné hliníkové tégliky.

Pri termogravimetrickej analýze (TGA) sa meria termicky indukovaná hmotnostné strata látky. Termogravimetrická analýza (TGA) je metódou termickej analýzy, ktorá je odborníkom v tomto obore dobre známa a pri ktorej sa detekujú a merajú súvisjace javy, ako hmotnostná strata, napríklad strata vody hydratovaných látok, ako funkcia teploty.

Skratkou DTA sa označuje diferenciálna termická analýza, čo je metóda odborníkom dobre známa, pri ktorej sa detekujú a merajú termické javy vo vzorke, napríklad fázový prechod, pri ktorom sa teplo alebo absorbuje (endotermický) alebo je uvoľnené (exotermický).

Karl-Fisherová analýza, ktorá je odborníkom dobre známa, sa tiež používa pri stanovovaní množstva vody vo vzorke.

Pod pojmom obsah vody označuje obsah vody stanovený na základe metódy strata pri sušení (Loss on Drying, LOD), ako je opísaná v U.S. Pharmacopeia Fórum, sv. 24, č. 1, str. 5438 (január-február 1998), Karl-Fischerovou analýzou alebo termogravimetrickou analýzou. Pod pojmom ekvivalenty vody sa rozumia molárne ekvivalenty vody. Všetky percentné údaje sú uvádzané v percentách hmotnostných, pokiaľ ni je uvedené inak.

Odborníkom v tomto obore bude zrejmé, že pojem bezvodý, ako sa používa v súvislosti s valaciklovírusom hydrochlóridom, sa používa na označenie valaciklovírus hydrochlóridu, ktorý v podstate neobsahuje vodu. Odborníkom bude tiež zrejmé, že pojem hydrát, ako sa používa v súvislosti s valaciklovírusom hydrochlóridom, opisuje kryštalickú látku s obsahom vody asi 6 až 10 % hmotn.

Údaje v percentách, ktoré sa používajú pri opise čistoty, sú percentuálnym vyjadrením plochy stanovenej vysokotlakou kvapalinovou chromatografiou (HPLC), ktorá je odborníkom v tomto obore dobre známa, a vypočítajú sa podľa nasledujúcej rovnice % nečistoty i = lOOx(plocha pod píkom i)/ (Σ plochy všetkých píkov)

V jednom uskutočnení je predmetom vynálezu valaciklovírus hydrochloridu vo forme I (forma I).

Valaciklovírus hydrochloridu vo forme I charakterizovaný róentgenovým difraktogramom s pikami (reflexiami) pri asi 3,7, 8,6, 10,6, a0,9, 13,3, 16,5, 24,0 a 27,2 ± 0,2 stupne dvatéta. Reprezentatívny róentgenový práškový difraktogram valaciklovírus hydrochloridu vo forme I je znázornený na obr.

1.

Valaciklovírus hydrochloridu vo forme I je tiež charakterizovaný termickým profilom meraným za použitia DTG-50 vyššie opísaným spôsobom, ktorým sa získajú ako TGA, tak DTA termogramy, ako sú znázornené na obr. 2. DTA termogram obsahuje široký endoterm pod 125°C. Na krivke hmotnostnej straty je v tomto rozmedzí teplôt tiež zrejmý stupeň s nameranou hodnotou straty pri sušení od asi 6 do asi 9 % hmotn. Táto hodnota LOD zodpovedá stechiometrickému množstvu vody seskvihydrátu valaciklovírus hydrochloridu a je v súlade s obsahom vody stanoveným Karl-Fisherovou metódou.

V ďalšom uskutočnení je predmetom vynálezu valaciklovírus hydrochloridu vo forme II (forma II).

Valaciklovírus hydrochlorid vo forme II je charakterizovaný rôentgenovým difraktogramom s pikami (reflexiami) pri asi 6,6, 11,5, 17,3, 19,0, 21,5, 26,3, 27,4 a 28,0 ± 0,2 stupne dva-téta. Reprezentatívny rôentgenový práškový difraktogram valaciklovírus hydrochloridu vo forme II je znázornený na obr. 3.

Valaciklovírus hydrochloridu vo fou,. II je tiež možné charakterizovať diferenciálnou termickou analýzou (DTA), viď obr. 4, na ktorom je zrejmý endotermický p^k pri 211°C nasledovaný exotermickým píkom.

Valaciklovírus hydrochloridu vo forme III (forma III) je bezvodou formou valaciklovírus hydrochloridu známou z doterajšieho stavu techniky, ktorá je opísaná v US patente č. 6 107 302.

V jednom uskutočnení je predmetom vynálezu spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme III.

V ďalšom uskutočnení je predmetom vynálezu valaciklovírus hydrochloridu vo forme IV (forma IV).

Valaciklovírus hydrochlorid vo forme IV je charakterizovaný rôentgenovým difraktogramom s pikami (reflexiami) pri asi 3,6, 10,7, 15,1, 26,9 a 28,1 ± 0,2 stupne dva-téta. Reprezentatívny rôentgenový difraktogram valaciklovírus hydrochloridu vo forme IV je znázornený na obr. @@.

Valaciklovírus hydrochlorid vo forme IV je možné ďalej charakteri-zovať termickou analýzou za použitia DTG-50 vyššie opísaným spôsobom, ktorým sa získajú ako TGA, tak DTA termogramy, ktoré sú znázornené na obr. 5. DTA termogram obsahuje dva široké endotermické piky pri asi 45°C a 100°C. Na krivke hmotnostnej straty sú v rozmedzí teplôt až do asi 130°C zrejmé dva stupne s hmotnostnou stratou. Hodnota straty pri sušení (LOD) je v tomto teplotnom rozmedzí asi 9,7 %. To zodpovedá stechiometrickému množstvu vody dihydrátu valaciklovírus hydrochloridu a je v súlade s obsahom vody sranoveným Karl-Fisherovou metódou.

Forma IV môže obsahovať vyššie množstvo rozpúšťadiel, až asi 15 %.

V ďalšom uskutočnení je predmetom vynálezu valaciklovírus hydrochloridu vo forme V.

Valaciklovírus hydrochloridu je charakterizovaný roentgenovými reflexiami (pikami) pri asi 6,7°, 15,7°, 16,2° a 22,6°± 0,2 stupne dva-téta.

Valaciklovírus hydrochloridu ve forme V podlá vynálezu je ďalej možné charakterizovať ďalšími roentgenovými reflexiami (pikami) pri asi 3,4°, 9,5°, 13,5°, 21,9°, 27,2° a 28,6°± 0,2° dva-téta. Na obr. 12 je znázornený reprezentatívny rôentgenový práškový difraktogram valaciklovírus hydrochloridu vo forme V.

Valaciklovírus hydrochloridu vo forme V je ďalej možné charakterizovať pomocou DTA a TGA - viď obr. 13. DTA termogramy valaciklovírus hydrochloridu vo forme V podlá vynálezu vykazujú široký endotermický pík pri asi 95°C a ostrý endotermický pík pri asi 180°C. Z krivky hmotnostnej straty (TGA) je zrejmá hmotnostná strata asi 5 až asi 7 % pri teplotách v rozmedzí od asi 25 do asi 130°C.

V ďalšom uskutočnení je predmetom vynálezu valaciklovírus hydrochloridu vo forme VI (forma VI).

Valaciklovírus hydrochloridu vo forme VI je charakterizovaný róentgenovými difrakčnými reflexiami (pikami) pri asi 6,2°, 9,2°, 12,1°, 20,2°a 25,7° ± 0,2° 2Θ. Na obr. 14 je znázornený reprezentatívny rôentgencvý práškový difraktogram valaciklovírus hydrochloridu vo forme VI.

V ďalšom uskutočnení je predmetom vynálezu valaciklovírus hydrochloridu vo forme VII (forma VII).

Valaciklovírus hydrochloridu vo forme VII je charakterizovaný róentgenovými reflexiami (pikami) pri asi 3,5°, 10,3°, 13,6°, 26,2° a 28,1° ± 0,2° 2Θ. Na obr. 15 je znázornený reprezentatívny rôentgenový práškový difraktogram valaciklovírus hydro-chlóridu vo forme VII.

Nové kryštalické formy (polymorfy a pseudopolymorfy) valaciklovírusa hydrochloridu podlá vynálezu je možné pripravovať ktorkýmkolvek alebo ktorýmikolvek z ďalej opísaných spôsobov, ktoré predstavujú uskutočnenie tohto vynálezu. V konkrétnych uskutočneniach sa používajú tri spôsoby: (1) suspenzný spôsob, ktorý je tiež známy ako trituračný spôsob; (2) spôsob inkubácie v pare, alebo inkubačný spôsob; a (3) zrážací spôsob. Predme-tom vynálezu je tiež termický spôsob a odparovací spôsob výroby valaciklovírus hydrochloridu vo forme I.

V konkrétnom uskutočnení je v kryštalickej forme valaciklovírus hydrochloridu podlá vynálezu možné pripravovať suspenzným spôsobom, ktorý zahrnuje stupeň, v ktorom sa množstvo valaciklovírus hydrochloridu suspenduje v suspenznom rozpúšťadle, prednostne pomocou mechanického miešania.

Suspenzný spôsob prípravy polymorfov je konkrétne opísaný v príkladoch 1 až 21. Množstvo suspenzného rozpúšťadla môže kolísať v rozmedzí od asi 5 ml do asi 15 ml, prednostne od asi 8 ml do asi 12 ml, a najvýhodnejšie je asi 10 ml na gram valaciklovírusa hýdrochlóridu. Suspenzia sa mieša po dobu, ktorá je dostatočná na dosiahnutie /'adovaného prechodu. Miešanie je možné uskutočňovať pomocou ckehokoivek spôsobu, ktorý je odborníkom v tomto obore známy, . ^príklad za použitia magnetického miešadla alebo vrtulového mť sadla vloženého do roztoku. S prekvapením sa zistilo, že tvorba ;olymorfu suspenzným spôsobom je efektívnejšia, keď sa pr miešaní použije magnetické miešadlo, a nie vrtulové.

Mieru prechodu je možné počas miešania monitorovať napríklad tak, že sa odoberajú alikvoty suspenzie, pevná látka sa oddelí a analyzuje sa, napríklad róentgenovou difrakciou, jej kryštalická forma.

Valaciklovírus hydrochlorid vo výslednej kryštalickej forme je možné zo suspenzie izolovať pomocou všetkých známych spôsobov. Ako iba dva príklady takých spôsobov je možné uviesť filtráciu (gravitačnú alebo vákuovú) alebo centrifugáciu.

Pokial je žiadúce alebo potrebné pripraviť konkrétny polymorf, je produkt izolovaný pri suspenznom spôsobe možné vysušiť pri atmosférickom tlaku alebo pri zníženom tlaku.

V iných uskutočneniach je kryštalické formy pódia tohto vynálezu možné pripravovať inkubačným spôsobom. Pri tomto spôsobe sa valaciklovírus hýdrochlóridu vystaví atmosfére, ktorá je nasýtená alebo takmer nasýtená parami inkubačného rozoúšťadla. Valaciklovírus hýdrochlóridu pri takej expozícii môže byť vo forme pevných častíc, prednostne v tenkej vrstve, aby sa maximalizoval povrch vystavený parám inkubačného rozpúšťadla, alebo môže byť vo forme roztoku v inkubačnom rozpúšťadle. Inkubáciu v parách je možné uskutočňovať tak, že sa množstvo pevnej formy valaciklovírus hydrochloridu umiestni do malého otvoreného kontajnera alebo sa valaciklovírus hydrochloridu inkubuje v atmosfére rozpúšťadla v zatvorenom kontajneri.

V prednostnom uskutočnení sa vzorka inkubuje po dobu v rozmedzí od asi 7 do asi 32 dní. V prípade, že je inkubačným rozpúšťadlom voda, je stupeň vlhkosti v komore možné regulovať za použitia solí alebo solných roztokov, ako síranu draselného, dusičnanu zinočnatého, octanu draselného, síranu amónneho, ako je odborníkom v tomto obore známe.

Pokiaľ je žiadúce alebo potrebné pripraviť konkrétny polymorf, je produkt získaný inkubačným spôsobom možné sušiť pri atmosférickom tlaku alebo pri zníženom tlaku.

Konkrétne uskutočnenia prípravy kryštalických foriem valaciklovírus hydrochloridu inkubačným spôsobom sú opísané v príkladoch 22 až 27.

V ďalších uskutočneniach je kryštalické formy podľa vynálezu možné pripravovať zrážacím spôsobom, ktorý zahrnuje . stupeň, v ktorom sa roztok valaciklovírus hydrochloridu v prvom rozpúšťadle pomocou mechanického miešania zmieša s druhým rozpúšťadlom za vzniku suspenzie. V prednostnom uskutočnení je valaciklovírus hydrochloridu v druhom rozpúšťadle prakticky nerozpustný.

Konkrétne uskutočnenia prípravy kryštalických foriem valaciklovírusa hydrochloridu zrážacím spôsobom sú opísané v príkladoch 28 až 32.

Koncentrácia valaciklovírusa hydrochloridu v prvom rozpúšťadle môže kolísať v rozmedzí od asi 30 do asi 65 %. Pomer objemu druhého rozpúšťadla k roztoku môže kolísať v rozmedzí od asi 3 : 1 do asi 15 : 1, vztiahnuté na objem roztoku v prvom jczpúšťadle.

Mechanické /.ie^. nie je možné uskutočňovať všetkými spôsobmi, ktoré sú odboru^ známe, z ktorých je možné iba ako niekoľko príkladov možné uvic. ^p magnetické miešadla alebo miešadla lopatkového, vrtuľového al^bu urbínového typu. Voľba typu miešadla v závislosti o.i. od veikosu ? tvaru použitej nádoby a od viskozity roztoku a suspenzie je v rámci odbornej rutiny.

V prednostných uskutočneniach, ktorá zahrnujú zrážací spôsob, zpusob obsahuje stupeň, v ktorom sa suspenzia mieša po dobu asi 2 až asi 24 hodín pri teplote nižšej ako asi -10°C.

Valaciklovírus hydrochloridu vo výslednej kryštalickej forme je možné zo suspenzie izolovať všetkými známymi spôsobmi. Ako dva príklady takých spôsobov je možné uviesť filtráciu (gravitačnú alebo vákuovú) alebo centriguráciu. Po izolácii je valaciklovírus hydrochlorid vo výslednej kryštalickej forme možné sušiť pri atmosférickom tlaku alebo pri zníženom tlaku (počas vákua), čo sú spôsoby, ktoré sú odborníkom v tomto obore známe.

Odborníkom v tomto obore bude zrejmé, že kryštalické formy opísané v tomto texte je možné pripravovať aj inými spôsobmi.

V jednom uskutočnení je predmetom vynálezu termický spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme I, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa valaciklovírus hydrochlorid zahrieva po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodín, prednostne asi 2 hodiny, pri teplote od asi 30 do asi 60°C, prednostne pri asi 40°C. Látka sa prednostne suší vo vákuu. Takto získaný produkt je podľa róentgenovej difrakČnej analýzy valaciklovírus hydrochlorid vo forme I.

V ďalšom uskutočnení je predmetom vynálezu odparovací spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme I. Pri odparovacom spôsobe sa valaciklovírus hydrochlorid rozpustí v množstve rozpúšťadla (asi 200 ml až asi 300 ml, prednostne asi 250 ml na gram valaciklovírus hydrochloridu) pri 40°C. Rozpúšťadlo sa odparí, prednostne pri zníženom tlaku, za vzniku valaciklovírus hydrochloridu vo forme I. Pri odparovacom spôsobe sa prednostne používajú polárne organické rozpúšťadlá, najmä alko-holy, obsahujúce najviac 4 atómy uhlíka. Zvláštna prednosť sa pri tomto spôsobe dáva metanolu.

V ďalšom uskutočnení je predmetom vynálezu suspenzný spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme I, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa valaciklovírus hydrochlorid suspenduje v suspenznom rozpúšťadle, a poprípade ďalšie stupne, v ktorých sa valaciklovírus hydrochlorid vo forme I izoluje zo suspenzie a suší pri teplote od asi 50 do asi 70°C. Pri príprave valaciklovírusa hydrochloridu vo forme I je suspenzným rozpúšťadlom nepoláme organické rozpúšťadlo, ktoré je prednostne zvolené z etylacetátu, acetónu, metyletylketónu, dioxánu, metylénchloridu, terc-butylmetyléteru a tetrahydrofuránu.

V ďalšom uskutočnení je predmetom vynálezu suspenzný spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme II, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa valaciklovírus hydrochlorid suspenduje v suspenznom rozpúšťadle zvolenom z izopropylalkoholu, 1-butanolu, acetonitrilu, metyletyl-ketónu, etylacetátu, etanolu, acetónu a toluénu.

Suspenziu je možné miešať za použitia akéhokoľvek známeho miešadla, prednostne miešadla vrtuľového typu, a najvýhodnejšie magnetického miešadla. Stupeň, v ktorom sa valaciklovírus hydrochlorid suspenduje, sa uskutočňuje po dobu asi 20 až asi 28 hodín, prednostne po dobu asi 24 hodín.

V inom uskutočnení je predmetom vynálezu suspenzný spôsob výroby valaciklovírusa hydrochlóridu vo forme II, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje tri stupne, v ktorých sa valaciklovírus hydrochlorid suspenduje v suspenznom rozpúšťadle pri teplote spätného toku; k suspenzii sa pridá metanol; výsledná zmes sa zahrieva na spätný tok a zo zmesi sa izoluje valaciklovírus hydrochlorid vo forme II.

V ďalšom uskutočnení je predmetom vynálezu suspenzný spôsob výroby valaciklovírusa hydrochlóridu vo forme II, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupne, v ktorých sa valaciklovírus hydrochlorid suspenduje v toluéne pri teplote spätného toku; k suspenzii sa pridá metanol; vzniknutá suspenzia v zmiešaných rozpúšťadlách sa ďalej zahrieva na spätný tok; a z výslednej suspenzie v zmiešaných rozpúšťadlách sa izoluje valaciklovírus hydrochlorid vo forme II.

Valaciklovírus hydrochlorid vo forme II je zo suspenzie možné izolovať tak, že sa suspenzia ochladí na teplotu miestnosti a kryštály sa zhromáždia akýmkoľvek známym spôsobom.

V konkrétnom uskutočnení sa izolované kryštály sušia vo vákuu, t.j. pri tlaku menšom ako asi 66,7 kPa pri 50°C.

Alternatívne je kryštály možné sušiť pri atmosférickom tlaku pri teplote 60°C.

V inom uskutočnení je predmetom vynálezu spôsob výroby formy IV valaciklovírusa hydrochloridu, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupne, v ktorých, sa valaciklovírus hydrochlorid inkubuje v atmosfére nasýtenej parami aspoň jedného z nasledujúcich inkubačných rozpúšťadiel: izopropylalkoholu, etanolu, butanolu, acetónu, etylacetátu, tetrahydrofuránu, acetonitrilu, metanolu a vody.

Valaciklovírus hydrochlorid je možné inkubovať vo forme pevnej látky alebo vo forme roztoku. V prípade, že sa použije pevná forma valaciklovírus hydrochloridu, inkubačným rozpúšťadlom je prednostne acetonitril.

V konkrétnom uskutočnení inkubačného spôsobu sa valaciklovírus hydrochlorid rozpustí v horúcom metanole a v uzavrenej nádobe inkubuje v atmosfére nasýtenej parami inkubačného rozpúšťadla po dobu asi 25 až asi 40 dní, prednostne 32 dní. Inkubačné rozpúšťadlo je prednostne zvolené z acetónu, etylacetátu, tetrahydrofuránu, etanolu a butanolu.

V dalšom konkrétnom prednostnom uskutočnení je predmetom vynálezu spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme IV, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupne, v ktorých sa valaciklovírus hydrochlorid vo forme II inkubuje v atmosfére nasýtenej vodou pri 100% vlhkosti.

V inom uskutočnení je predmetom vynálezu spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo formách I a IV zrážacím spôsobom. Valaciklovírus hydrochlorid sa rozpustí v prvom rozpúšťadle, prednostne asi 6 ml prvého rozpúšťadla na gram valaciklovírus hydrochloridu, pri teplote asi 20 až asi 30°C, prednostne asi 25°C. Roztok v prvom rozpúšťadle sa zmieša s druhým rozpúšťadlom v objeme, ktorý je prednostne asi 10- až asi 30násobkom, prednostne asi 17násobkom objemu prvého rozpúšťadla. Výsledná suspenzia sa asi 1 hodinu mieša a potom sa prefiltruje, čím sa izoluje vlhký filtračný koláč obsahujúci zrazeninu. Vlhký filtračný koláč je možné poprípade vysušiť za vákua pri 40°C.

Prvým rozpúšťadlom je prednostne voda. Ako druhé rozpúšťadlo sú užitočné polárne organické rozpúšťadlá, erotické alebo aprotické. Druhými rozpúšťadlami sú prednostne acetonitril, butanol a acetón. Poprípade je možné druhé rozpúšťadlo použiť pri príprave východzieho roztoku a zrážanie polymorfu uskutočňovať prídavkom prvého rozpúšťadla.

V inom uskutočnení je predmetom vynálezu spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme V zrážacím spôsobom, pri ktorom sa napríklad roztok valaciklovírus hydrochloridu v prvom rozpúšťadle zmieša s druhým rozpúšťadlom, kterým je alkohol, prednostne izopropylalkohol.

Roztok je v prvom rozpúšťadle, ktoré obsahuje vodu a poprípade organické rozpúšťadlo miesitelné s vodou, ako je kyselina octová, ketón miesitelný s vodou alebo, prednostne, alkohol. V prípade, že sa používa ketón, dáva sa prednosť acetónu. V prípade alkoholu sa dáva prednosť izopropylakoholu. V prednostnom uskutočnení hlavnú zložku tohto rozpúšťadla tvorí voda. V najvýhodnejšom uskutočnení je prvým rozpúšťadlom voda.

Roztok v prvom rozpúšťadle prednostne obsahuje 1 hmotnostný diel valaciklovírusa hydrochloridu a asi 2 až asi 6 hmotnostných dielov rozpúšťadla. Roztok je možné pripraviť napríklad tak, že sa požadované množstvo valaciklovírusa hydrochloridu rozpustí v asi 2 až asi 6 dieloch hmotnostných rozpúšťadla. Valaciklovírus hydrochlorid je možné pripraviť akýmkolvek známym spôsobom, alebo je možné ho vytvoriť in situ z terc-butoxykarbo-nylvalaciklovírusa (t-BOC Val), v ktorom dusík valinového zvyšku, ktorý je pripojený na zvyšok aciklovírusa, nesie butoxykarbonylovú skupinu.

V prípade tvorby valaciklovírusa hydrochlorid in situ, se k suspenzii chráneného valaciklovírusa (napríklad t-BOC valaciklovírusa) vo vhodnom rozpúšťadle uvedenom vyššie prednostne pridá, s výhodou pomaly, aby sa udržala regulácia teploty, asi 3 až asi 7, prednostne asi 15, ekvivalentov chlorovodíka rozpusteného vo vhodnom vehikule. Vehikulom môže byť ktorékoľvek z vyššie uvedených rozúšťadiel. Vehikulom aj rozpúšťadlom je prednostne voda.

Po prídavku chlorovodíku sa zmes mieša pri teplote nižšej ako asi 40°C, prednostne pri asi 20 až asi 25°C, dokil zmes v podstate neprejde do roztoku, ktorý môže byť zakalený. Zmes sa potom ochladí na teplotu nižšiu ako asi 10°C, prednostne pri asi 0°C, a zmieša sa s alkoholom, prednostne izopropylalkoholom (20 až 30 objemov, vztiahnuté na objem použitého rozpúšťadla) za vzniku suspenzie. Suspenzia sa pri tejto teplote prednostne mieša po dobu aspoň asi pol hodiny. Suspenziu je možné miešať pri teplote nižšej ako asi 4°C po dobu napríklad asi 8 až asi 18 hodín.

Valaciklovírus hydrochlorid vo forme V je možné zo suspenzie izolovať akýmkolvek známym spôsobom. Ako dva príklady takých spôsobov je možné uviesť filtráciu (gravitačnú alebo vákuovú) alebo centrifugáciu.

Valaciklovírus hydrochlorid pripravený vyššie opísaným spôsobom má typicky čistotu alspoň asi 97 %.

V inom uskutočnení je predmetom vynálezu spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme VI zrážecím spôsobom. Valaciklovírus hydrochlorid sa rozpustí v prvom rozpúšťadle, ktoré obsahuje alifatickú monokarboxylovú kyselinu a vodu. Roztok sa poprípade prefiltruje a filtrát sa zmieša s druhým rozpúšťadlom, ktorým je ketón miesitelný s vodou, za vzniku suspenzie, ktorá sa potom ochladí. Alifatické monokarboxylové kyseliny majú vzorec RCO₂H, kde R predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Alifatickou karboxylovou kyselinou je prednostne kyselina octová a ketónom miesitelným s vodou je prednostne acetón.

V prednostnom uskutočnení sa prefiltrovaný roztok v prvom rozpúšťadle (filtrát) s druhým rozpúšťadlom zmieša pomaly. Pod pojmom pomalé zmiešanie sa rozumie pridávanie filtrátu po malých množstvách, prednostne po kvapkách, prednostne po dobu pol hodiny až 3 hodiny. V zvlášť prednostnom uskutočnení sa filtrát prikvapkáva po dobu asi jednej hodiny.

Valaciklovírus hydrochlorid vo forme VI je možné zo suspenzie izolovať akýmkoľvek známym spôsobom. Ako dva príklady takých spôsobom je možné uviesť filtráciu (gravitačnú alebo vákuovú) alebo centrifugáciu.

V ďalšom uskutočnení je predmetom vynálezu spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme VI zrážacím spôsobom. Napríklad sa BOC-valaciklovírus rozpustí v kyseline octovej a vzniknutý roztok sa zmieša s kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Výsledný roztok sa prefiltruje a filtrát sa prikvapká k acetónu za vzniku suspenzie, ktorá sa potom ochladí.

V prednostnom uskutočnení sa pridává jeden diel hmotnostný BOC-valaciklovírusa k asi 2 až asi 5, prednostne asi 3, dielom hmotnostným kyseliny octovej. Vzniknutá zmes sa mieša pri zvýšenej teplote (nad 38°C), prednostne pri 50°C, aby sa rozpustili pevné látky a potom ochladí na teplotu okolia alebo miestnosti, teda teplotu asi 25°C. Zmes sa udržiava pod atmosférou inertného plynu, prednostne argónu. K zmesi valaciklovírusa a kyseliny octovej sa potom počas asi 1 hodiny prikvapká zmes asi 1 dielu kyseliny chlorovodíkovej na asi 1 až 4 diely, prednostne 2 diely vody.

Po asi 1- až 4hodinovom, prednostne 3hodinovom, miešaní pri teplote okolia sa roztok prefiltruje a filtrát sa počas doby, ktorou je prednostne asi 1 hodina, pridá k množstvu acetónu, ktorým je asi 2- až asi 5násobok objemu filtrátu. Suspenzia sa potom mieša nejprv asi 1 až 4 hodiny, prednostne 2 hodiny, pri teplote okolia, a potom dlhšie, 12 až 18 hodín, prednostne 14 hodín, za chladu, pri teplote nižšej ako -10°C, prednostne -15°C.

Valaciklovírus hydrochlorid vo forme VI pripravený vyššie opísaným spôsobom typicky vykazuje chemickú čistotu asi 98 %.

V inom uskutočnení je predmetom vynálezu tiež spôsob výroby valaciklovírusa hydrochlóridu vo forme VII zrážacím spôsobom, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupne, v ktorých sa: valaciklovírus hydrochlorid rozpustí v prvom rozpúšťadle, ktorým je voda, vzniknutý roztok prefiltruje, prefiltrovaný roztok zmieša s druhým rozpúšťadlom, ktorým je ketón miesitelný s vodou, za vzniku suspenzie, suspenzia sa potom ochladí a izoluje valaciklovírus hydrochlorid vo forme VII. Ketónom miesitelným s vodou je prednostne acetón.

Valaciklovírus hydrochlorid vo forme VII je zo suspenzie možné izolovať akýmkolvek známym spôsobom. Ako dva príklady takých spôsobov je možné uviesť filtráciu (gravitačnú alebo vákuovú) alebo centrifugáciu.

V typickom uskutočnení sa jeden diel hmotnostný valaciklovírusa hydrochlóridu rozpustí asi 3 až 5, prednostné asi 4, dielmi hmotnostnými vody. Vzniknutý roztok sa mieša pri zvýšenej teplote, vyššej ako asi 38°C, prednostne asi 40°C, aby sa pevná látka rozpustila. Pevná látka sa potom odfiltruje. Získaný filtrát sa pridá k množstvu ketónu miesitelného s vodou, prednostne acetónu, ktoré je asi 2- až 6násobkom objemu filtrátu, za vzniku suspenzie. Suspenzia sa potom mieša, nejprv po dobu asi 1 hodiny až asi 4 hodín, prednostne 2 hodín, pri teplote asi 20 až asi 25°C, prednostne asi 20°C, a potom dlhšie, asi 10 až 18 hodín, prednostne asi 12 hodín, za chladu, t.j. teplote nižšej ako asi -10°C, prednostne -15°C.

Valaciklovírus hydrochlorid vo forme VII pripravený vyššie popsaným spôsobom typicky vykazuje chemickú čistotu asi 99 %.

V ďalšom uskutočnení je predmetom vynálezu spôsob výroby monohydrátu valacíklovírusa hydrochlóridu, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje stupne, v ktorých sa roztok valaciklovírusa hydrochlóridu vo vode uvádza do styku s izopropylalkoholom v asi 2- až asi 4násobnom objeme za vzniku suspenzie, suspenzia sa mieša pri teplote nižšej ako asi 10°C, izoluje pevná látka a pevná látka suší pri zníženom tlaku do konštantnej hmotnosti. Roztok sa uvádza do styku prednostne mechanickým miešaním.

V prednostnom uskutočnení sa roztok a IPA uvádzajú do styku pri teplote od asi 30 do asi 50°C, prednostne pri asi 40°C. Suspenzia sa mieša prednostne pri asi -15°C. Prvná látka sa zo suspenzie izoluje akýmkolvek známym spôsobom, napríklad filtráciou.

Spôsoby použitia, formulácie, dávkovania

Valaciklovírus hydrochlorid je možné formulovať do podoby radu rôznych farmaceutických kompozíc a aplikačných foriem, ktoré sú užitočné pri liečení pacientov postihnutých vírusovými infekciami, najmä infekciami vírusov zo skupiny herpes vírusov.

V jednom uskutočnení sú predmetom vynálezu farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú aspoň jednu z foriem I, II, IV, V, VI a VII. Okre účinnej zložky alebo zložiek, môžu farmaceutické kompozície podía vynálezu na báze valaciklovírusa hydrochloridu obsahovať jeden alebo viac excipientov. Excipienty sa do kompozície pridávajú z rôznych dôvodov.

Riedidlá zvyšujú objem pevnej farmaceutickej kompozície a pacientom a ošetrujúcim osobám môžu uľahčiť manipuláciu s kompozíciou. Ako riedidlá, ktoré sa používajú v pevných kompozíciách, je napríklad možné uviesť mikrokryštalickú celulózu (napríklad AVICEL®) , mikrojemnú celulózu, laktózu, škrob, predželatinovaný škrob, uhličitan vápenatý, síran vápenatý, cukor, dextráty, dextrín, dextrózu, dihydrát dibázického fosforečnanu vápenatého, tribázický fosforečnan vápenatý, kaolín, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, maltodextrín, mannitol, polymetakryláty (napríklad Eudragit®) , chlorid draselný, práškovanú celulózu, chlorid sodný, sorbitol a mastenec.

Pevné farmaceutické kompozície, ktoré sa kompaktujú na dávkovacie formy, ako tablety, môžu obsahovať excipienty, ktorých funkciou je napomáhať spojeniu účinnej zložky a iných excipientov po vylisovaní. Ako spojiva pre pevné farmaceutické kompozície je možné uviesť klovatínu, kyselinu alginovú, karbomer (napríklad Carbopol), sodnú sol karboxymetylceluľózy, dextrín, etylcelulózu, želatínu, guarovú gumu, hydrogenovaný rastlinný olej, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu (napríklad KLUCEL®) , hydroxypropylmetylcelulózu (napríklad METHOCEL®) , kvapalnú glukózu, kremičitan horečnato-hlinitý, maltodextrín, metylcelulózu, polymetakryláty, povidón (napríklad KOLLIDON®, PLAŠDONE®) , predželatínovaný škrob, alginát sodný a škrob.

Rýchlosť rozpúšťania kompaktovanej pevnej farmaceutickej kompozície v žalúdku pacienta je možné zvýšiť prídavkom rozvolňovadla. Ako rozvolňovadla je možné uviesť kyselinu alginovú, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, sodnú soľ karboxymetylcelulózy (napríklad Ac-DI-SOL®, RRIMELLOSE®) , koloidný oxid kremičitý, sodnú sol kroskarmelózy, krospovidón (napríklad KOLLIDON®, POLYPLASDONE®), guarovú gumu, kremičitan horečnato-hlinitý, metylcelulózu, mikrokryštalickú celulózu, draselnú sol polakrilínu, práškovanú celulózu, predželatínovaný škrob, alginát sodný, sodnú sol škrobového glykolátu (napríklad EXPLOTAB®) a škrob.

Za účelom zlepšenia takých vlastností nezkompaktovanej pevnej kompozície a zlepšenia presnosti dávkovania je možné pridávať klzné látky. Ako excipienty, ktoré môžu pôsobiť ako klzné látky, je možné uviesť koloidný oxid kremičitý, kremičitan hlinitý, práškovitú celulózu, škrob, mastenec a tribázický fosforečnan vápenatý.

V prípade, že sa aplikačná forma, ako tableta, pripravuje kompaktovaním práškovítej kompozície, podrobí sa tlaku razidla a raznice. Niektoré excipienty a účinné zložky majú sklon priľnievať na povrchu razidla a raznice, čo spôsobuje tvorbu jamiek a iných nepravidelností povrchu výrobku. Znížiť adhéziu a ulahčiť uvoľňovanie výrobku z raznice je možné pomocou lubrikanta pridaného do kompozície. Ako lubrikanty je možné uviesť stearan horečnatý, stearan vápenatý, glycerylmonostearát, glyceryl-palmitostearát, hydrogenovaný ricínový olej, hydrogenovaný rastlinný olej, minerálni olej, polyetylénglykol, benzoan sodný, laurylsulfát sodný, stearylfurmarát sodný, kyselinu stearovú, mastenec a stearát zinočnatý.

Korigencia chuti a vône činí aplikačnú formu poživateinejšiu pre pacienta. Ako obvyklé korigencia, ktoré môžu byť obsiahnuté v kompozíciách podlá tohto vynálezu je možné uviesť maltol, vanilín, etylvanilín, mentol, kyselinu citrónovú, kyselinu fumarovú, etylmaltol a kyselinu vínnu.

Kompozície je tiež možné farbiť za použitia akéhokoľvek farmaceutický vhodného farbiaceho činidla. Sfarbenie umožňuje zlepšiť vzhľad výrobku a/alebo pacientovi uľahčiť identifikáciu produktu a jednotkové dávkovacie formy.

Odborník v obore formulácie liečiv je excipienty a ich množstvá, ktoré sa majú použiť, schopný zvoliť na základe skúseností, pričom berie do úvahy štandardné postupy a informačné publikácie.

Ako pevné kompozície podľa vynálezu je možné uviesť prášky, granuláty, agregáty a kompaktované kompozície. Ako aplikačné formy je možné uviesť formy vhodné na perorálne, bukálne, rektálne, parenterálne (ako subkutánne, intramuskuiárne a intravenózne), inhalačné a oftalmické podávanie. Hoci najvhodnejší spôsob podávania v akomkoľvek danom prípade závisí od povahy a závažnosti liečeného stavu, prednosť sa dáva podávaniu perorálnemu. Aplikačné formy môžu byť účelne pripravované ako jednotkové aplikačné formy akýmkoľvek spôsobom, ktorý je odborníkom v tomto oboré známy.

Ako aplikačné formy je možné uviesť pevné aplikačné formy, ako tablety, prášky, tobolky, čapíky, vrecúška, pastilky a pilulky, a tiež kvapalné formy, ako sirupy, suspenzie a elixíry. Zvlášť prednostnou aplikačnou formou podľa vynálezu je tableta.

Tablety, tobolky, pastilky a iné jednotkové aplikačné formy prednostne obsahujú účinnú látku v množstve od asi 50 do asi 300 mg, výhodnejšie od asi 100 mg do asi 200 mg.

Forma valaciklovírusa, ktorá je v súčasnej dober na trhu, (VALTREX®) obsahuje valaciklovírus hydrochlórid v množstve ekvivalentnom 500 mg valaciklovírusa, a neúčinné prísady, karnaubský vosk, koloidný oxid kremičitý, krospovidón, modrosť FD&C Blue No. 2 Lake, hydroxypropylmetylcelulózu, stearan horečnatý, mikrokryštalickú celulózu, polyetylénglykol, polysorbate 80, povidón a oxid titáničitý.

Funkcie a výhody týchto a iných uskutočnení tohto vynálezu sú ilustrované v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady demonštrujú prípravu rôznych kryštalických foriem valaciklovírusa hydrochloridu suspenzným spôsobom (príklady 1 až 21), inkubačným spôsobom (príklady 22 až 27) a zrážacím spôsobom (príklady 28 až 32). Príprava formy I termickým a odparovacím spôsobom je ilustrovaná v príkladoch 33 a 34. Príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g; sa pri teplote okolia 24 hodín suspenduje v etylacetáte (10 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma I valaciklovírusa hydrochloridu.

Príklad 2

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote okolia 24 hodín suspenduje v acetóne (10 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma I valaciklovírusa hydrochloridu.

Príklad 3

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote okolia 24 hodín suspenduje v metyletylketóne (15 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma I valaciklovírusa hydrochloridu.

Príklad 4

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote okolia 24 hodín suspenduje v dioxáne (15 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma I valaciklovírusa hydrochloridu.

Príklad 5

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote okolia 24 hodín suspenduje v metylénchloridu (15 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma I valaciklovírus hydrochloridu.

Príklad 6

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote okolia 24 hodín suspenduje v terc-butylmetyléteru (15 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma I valaciklovírus hydrochloridu.

Príklad 7

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote spätného toku 24 hodín suspenduje v terc-butylmetyléteru (20 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma I valaciklovírus hydrochloridu.

Príklad 8

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote okolia 24 hodín suspenduje v tetrahydrofuránu (20 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma I valaciklovírusa hydrochloridu.

Príklad 9

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote okoloa 24 hodín za použitoa magnetického miešadia suspenduje v izopropylalkohole (10 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma II valaciklovírusa hydrochloridu.

Príklad 10

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote okolia 24 hodín za použitia mechanického miešadia suspenduje v izopropylalkohole (15 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma II valaciklovírusa hydrochloridu.

Príklad 11

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote okolia 24 hodín suspenduje v 1-butanole (10 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma II valaciklovírusa hydrochloridu.

Príklad 12

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote okolia 24 hodín suspenduje v 1-butanole (20 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma II valaciklovírusa hydrochloridu.

Príklad 13

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote spätného toku 24 hodín suspenduje v acetonitrile (25 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma II valaciklovírusa hydrochloridu.

Príklad 14

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote spätného toku 22 hodín suspenduje v metyletylketóne (20 ml) . Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma II valaciklovírusa hydrochloridu.

Príklad 15

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote spätného toku 22 hodín suspenduje v etylacetáte(20 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma II valaciklovírusa hydrochlóridu.

	Príklad	16
Valaciklovírus hydrochlorid (1 g)	sa pri teplote okolia 18
hodín suspenduje	v absolútnom etanole	(15 ml). Výsledná zmes
sa prefiltruje a	izolovaná pevná látka	sa 24 hodín suší pri

60°C. Získa sa forma II valaciklovírusa hydrochlóridu.

Príklad 17

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote spätného toku 24 hodín suspenduje v izopropylalkohole (15 ml) . Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma II valaciklovírusa hydrochlóridu.

Príklad 18

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote okolia 24 hodín suspenduje v acetonitrile (20 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získa sa forma II valaciklovírusa hydrochlóridu.

Príklad 19

Valaciklovírus hydrochlorid (1 g) sa pri teplote spätného toku 24 hodín suspenduje v acetóne (11 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a izolovaná pevná látka sa 24 hodín suší pri 60°C. Získá sa forma II valaciklovírusa hydrochlóridu.

Príklad 20

Valaciklovírus hydrochlorid (5 g) sa umiestni do trojhrdlovej nádoby vybavenej Dean-Starkovým odlučovačom. Do nádoby sa potom pridá toluén (40 ml). Výsledná suspenzia sa zahrieva na spätný tok, pričom sa k nej pridá toluén (160 ml) a metanol (20 ml). Tricať mililitrov rozpúšťadla sa oddestiluje a k suspenzii sa pridá ďalších 30 ml metanolu. Reakčná zmes sa 45 minút zahrieva na spätný tok. Vzniknutá suspenzia sa ochladí na teplotu okolia, prefiltruje pri zníženom tlaku a suší za použitia dvoch rôznych postupov: (1) vo vákuovej sušiarni 24 hodín pri 50°C a (2) v atmosférickej sušiarni 24 hodín pri 60°C. V prípade oboch vzoriek sa získa forma II valaciklovírusa hydrochlóridu.

Príklad 21

Všeobecný postup: 2 g valaciklovírusa hydrochlóridu sa 1 hodinu miešajú v danom refluxujúcom rozpúšťadle (200 ml). Vzniknutá suspenzia sa počas asi 1 hodiny ochladí na teplotu miestnosti (asi 25°C) a prefiltruje sa, čím sa získa vlhký filtračný koláč. Časť vlhkého filtračného koláča sa za účelom stanovenia polymorfnej formy podrobí róentgenovej difrakčnej analýze. Vlhký filtračný koláč sa suší za vákua pri 40°C. Po stupni sušenia sa stanoví obsah vody a polymorfná (kryštalická) forma produktu.

Tento všeobecný postup sa uskutočňuje za použitia rôznych rozpúšťadiel. V nasledujúcej tabulke sú uvedené polymorfy a hodnoty obsahu vlhkosti, ktoré sa dosiahnu za použitia rôznych rozpúšťadiel, so sušením (+s) a bez sušenia (-s).

Εχρ .	Rozpúšťadlo	Výsledok rôentgenovej difrakcie
137-01 -s	IPA	IV + III
137-02 +s		IV + II
138-01 -s	EtOH	IV
138-02 +s		I
139-01 -s	acetón	IV
139-02 +s		I
140-01 -s	THF	IV
140-02 +s		I
141-01 -s	EtOH/H2O (100:1)	IV»»III
141-02 +s		I
142-01 -s	EtOH/H2O (100:2)	IV
142-02 +s		I
149-01 +s	EtOH/H2O (100:2)	IV
143-01 -s	EtOH/H2O (100:5)	IV»»III
150-01 +s	EtOH/H2O (100:5)	I
144-01 -s	IPA/H2O (100:3)	I
144-02 +s		I + II
145-01 -s	IPA/H20 (100:8)	IV
145-02 +s		I
148-01 -s	BuOH	III
148-02 +s		II
155-01 -s	dioxán	I
155-02 +s		I
161-01 -s	MEK	IV
161-02 +s		I

Príprava kryštalických foriem valaciklovírusa hýdrochlóridu inkubačným spôsobom

Príklad 22

Suchý valaciklovírus hydrochlorid sa 1 týždeň inkubuje v atmosfére acetonitrilu. Vlhká vzorka sa potom analyzuje práško-vou róentgenovou kryštalografiou, ktorá ukáže, že vzorka je forma II valaciklovírusa hýdrochlóridu.

Príklad 23

Forma I valaciklovírusa hýdrochlóridu sa 1 týždeň inkubuje v komore s riadenou vlhkosťou v atmosfére s relatívnou vlhkosťou 100 %. Získa sa dihydrát formy IV valaciklovírusa hýdrochlóridu.

Príklad 24

Valaciklovírus hydrochlorid sa rozpustí v minimálnom množstve horúceho metanolu. Metanolický roztok sa v zatvorenej nádobe 32 dní inkubuje v atmosfére nasýtenej rozpúšťadlom. Po 32 dňoch zlúčeniny vykryštalujú. Tento postup sa opakovane uskutočňuje za použitia troch rôznych inkubačných rozpúšťadiel: acetónu, etylacetátu a tetrahydrofuránu. Vo všetkých prípadoch sa ako produkt získa valaciklovírus hydrochlorid vo forme III.

Príklad 25

Valaciklovírus hydrochlorid sa rozpustí v minimálnom množstve horúceho metanolu. Metanolický roztok sa v zatvorenej nádobe 32 dní inkubuje v atmosfére nasýtenej butanolom. Po 32 dňoch zlúčeniny vykryštalujú. Tento postup sa opakovane uskutoční za použitia dvoch rôznych inkubačných rozpúšťadiel: absolútneho etanolu a butanolu. Ako produkt sa získa valaciklovírus hydrochlorid vo forme III.

Príklad 26

Suchý valaciklovírus hydrochlorid sa 1 týždeň inkubuje v rozpúšťadlovej atmosfére etanolu. Následná analýza vlhkej vzorky, že sa získa forma III valaciklovírusa hydrochloridu.

Príklad 27

Suchý valaciklovírus hydrochlorid se 1 týždeň inkubuje v rozpúšťadlovej atmosfére metanolu. Následná analýza vlhkej vzorky ukáže, že sa získa forma III valaciklovírusa hydrochloridu.

Príprava kryštalických foriem valaciklovírusa hydrochloridu zrážacím spôsobom

Príklad 28

Všeoecný postup: Tri gramy valaciklovírus hydrochloridu sa pri asi 25°C rozpustí v 18 ml prvého rozpúšťadla. Výsledný roztok sa mieša a pridá sa k nemu 300 ml druhého rozpúšťadla. Vznikne suspenzia bielej pevnej zrazeniny valaciklovírusa hydrochloridu.

Suspenzia sa 1 hodinu mieša a potom prefiltruje, čím sa izoluje vlhký filtračný koláč. Časť vlhkého filtračného koláča sa za účelom stanovenia polymorfnej formy podrobí rôentgenovej difrakčnej analýze. Vlhký filtračný koláč sa suší vo vákuu pri

40°C. Stanoví sa obsah vody a polymorfná forma vysušeného produktu.

V tabuľke A sú uvedené výsledky, ktoré boli dosiahnuté za použitia niekoľkých rôznych druhých rozpúšťadiel v prípade, že prvým rozpúšťadlom bola voda. V tabuľke B sú uvedené výsledky, ktoré boli dosiahnuté za použitia vody ako druhého rozpúšťada.

Tabuľka A

Exp.	Rozpúšťadlo	Obsah vody (%)	Výsledky rôent- genovej difrakcie
147-01 -s	ACN		IV
147-02 +s		9,22	I
152-01 -s	BuOH		IV
152-02 +s		5, 74	I
154-01 -s			IV

Tabuľka B

Exp.	Rozpúšťadlo	Obsah vody (KF, %)	Výsledky rôent- genovej difrakcie
151-01 -s	ACN		IV
151-02 +s		6, 85	I
153-01 -s	BuOH		IV
153-02 +s		8,72	I

Príklad 29

Reagenty:

t-BOC valaciklovírus, mol.hmotn. 424,45	4,5 g (10,5 mmol)
kyselina chlorovodíková, 37%, mol.hmotn. 36, 46	4 ml (47,3 mmol)
voda, mol.hmotn, 18,02	19 ml 1

37% kyselina chlorovodíková (4 ml) sa počas 10 minút pri 20 až 25°C prikvapká k suspenzií t-BOC valaciklovírusa (4,5 g) vo vode (19 ml). Reakčná zmes sa asi 5 hodín mieša pri 20 až 25°C, potom sa ochladí ľadovou vodou. K výslednej zmesi sa pridá izopropylalkohol za vzniku bielej zrazeniny. Výsledná suspenzia sa asi 1 hodinu mieša pri teplote nižšej ako 10°C (kúpe! z ľadovej vody) a cez noc sa udržiava pri 4°C.

Zrazenina sa odfiltruje, premyje chladným izopropylalkoholom (20 ml) a vysuší. Získa sa valaciklovíru hydrochlorid vo forme V (2,6 g, 68 %) s čistotou 97,7 % (podľa HPLC), 4,07 % Dizoméru.

Príklad 30

Reagenty:

t-BOC valaciklovírus, mol.hmotn. 424,45	9,0 g	(21,0 mmol)
kyselina chlorovodíková, 37%, mol.hmotn.	8 ml	94,6 mmol)
36,46
voda, mol.hmotn. 18,02	22 ml

Zmes t-BOC valaciklovírusa (9,0 g, 21 mmol) a vody (22 ml) sa asi 20 minút mieša, čím sa získa jemná suspenzia. K tejto suspenzii sa pri 20 až 25°C prikvapká 37% kyselina chlorovodíková (8 ml). Reakčná zmes sa asi 3,5 hodiny mieša pri 20 až 25°C, ochladí ľadovou vodou a pridá sa k nej izopropylalkohol (500 ml) za vzniku bielej zrazeniny. Výsledná suspenzia sa asi 1 hodinu mieša pri teplote nižšek ako 10°C (kúpel z ľadovej vody) a cez noc udržiava pri 4°C. Biela zrazenina sa odfiltruje a vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa valaciklovírus hydrochlorid vo forme V (7,0 g, 92 %) s čistotou 97,9 % (podie HPLC), 4,0 % D-izoméru.

Príklad 31

Do 250 ml reakčnej nádoby s dvojitým plášťom sa predloží 30C valaciklovírus (15,0 g) a kyselina octová (45,0 g) a nádoba sa naplní argónom. Vzniknutá zmes sa mieša pri 50°C, dokiaľ sa pevná látka celkom nerozpustí. Roztok sa ochladí na 25°C a počas 1 hodiny sa k nemu prikvapká 37% kyselina chlorovodíková (13,9 g) a voda (30,0 g). Výsledný roztok sa 3 hodiny mieša pri 20 až 25°C. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa počas 1 hodiny pri 25°C prikvapká k acetónu (188 g). Vzniknutá suspenzia sa 2 hodiny mieša pri 25°C a potom 14 hodín pri -15°C. Zrazenina sa odfiltruje a na filtri premyje chladným acetónom (28 g). Získa sa 19,1 g vlhkého produktu, ktorý sa pri zníženom tlaku pri 25°C suší do konštantnej hmotnosti. Získa sa 10,8 g (84,9 %) valaciklovírusa hydrochlóridu vo forme VI s 98,67% čistotou podľa HPLC. Ako vlhký, tak suchý produkt obsahuje valaciklovírus hydrochlorid vo forme VI, ako je charakterizovaná rôentgenovou práškovou cifrakciou.

Príklad 32

Do 50ml reakčnej nádoby sa predloží surový valaciklovírus hydrochlorid (8,8 g) a voda (35,2 g). Vzniknutá zmes sa mieša pri 40°C, dokiaľ sa všetka pevná látka nerozpustí. Vzniknutý roztok sa prefiltruje. Filtrát sa pri 40°C pridá k acetónu (132 g) . Výsledná suspenzia sa 2 hodiny mieša pri 20°C a 12 hodín pri -15°C. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje a na filtri premyje chladným acetónom (20 g). Získa sa forma VII valaciklovírusa hydrochloridu, ako je charakterizovaná róentgenovou práškovou difrakciou. Týmto spôsobom sa pripraví valaciklovírus hydrochlórid vo forme VII s 99% čistotou podlá HPLC .

Príprava formy I valaciklovírusa termickým spôsobom

Príklad 33

Forma IV valaciklovírusa hydrochloridu sa pri zníženom tlaku pri 40 až 50°C suší do konštantnej hmotnosti. Analýza vzorky ukáže, že sa získa forma I.

Príprava formy I valaciklovírusa odparovacím spôsobom

Príklad 34 g valaciklovírus hydrochloridu sa pri 40°C rozpustí v 250 ml metanole. Metanol sa odparí pri 40°C pri zníženom tlaku. Získa sa forma I.

Príprava monohydrátu valaciklovírusa zrážacím spôsobom

Príklad 35

Do llitrovej reakčnej nádoby sa predloží surový valaciklovírus hydrochlórid (180 g) a voda (720 g). Výsledná zmesa sa mieša počas zahrievania na 40°C, aby sa ulahčilov rozpustenie pevnej látky. Vzniknutý roztok sa prefiltruje. Filtračný roztok sa pri 40°C pridá k 2-propanolu (2700 g) v 61itrovej reakčnej nádobe s dvojitým plášťom. Vznikne suspenzia, ktorá sa 2 hodiny mieša pri 25°C a 4 hodiny pri 15°C. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje, premyje chladným 249 propanolom (1440 g) a pri zníženom tlaku suší do konštantnej hmotnosti. Získa sa 148,5 g (82,5 %) monohydrátu valaciklovírusa s čistotou 99,52 % (plocha) podľa HPLC, 96,7 % podľa titračného stanovenia za použitia HCIO4, 95,0 % podľa titračného stanovenia za použitia AgNC>3. Obsah vody (KarlFisherova metóoda) produktu je 3,45 %. Strata pri sušení (TGA) je 4,5 %.

Claims (64)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Forma I valaciklovírus hydrochlóridu.
2. 2. Forma I valaciklovírus hydrochlóridu podľa nároku 1 charakterizovaná rôentgenovými difrakčnými reflexiami pri asi 3,7°, 8,6°, 10,6°, 10,9°, 16,5°, 24,0° a 27,2° ± 0,2° 2Θ.
3. 3. Forma I valaciklovírusa hydrochlóridu podľa nároku 2, ktorá je ďalej charakterizovaná rôentgenovými difrakčnými reflexiami pri asi 9,5°, 10,9°, 20,1°, 21,4° a 26,7° ± 0,2°

   2Θ .
4. 4. Forma I valaciklovírusa hydrochlóridu podľa nároku 2, ktorá je ďalej charakterizovaná hmotnostnou stratou od asi 6 % do asi 9 %, merané termogravimetrickou analýzou v teplotnom rozmedzí od asi 25°C do asi 125°C.
5. 5. Forma I valaciklovírusa hydrochlóridu podľa nároku 1, ktorá je v podstate charakterizovaná rôentgenovým difraktogramom znázorneným na obr. 1.
6. 6. Seskvihydrát valaciklovírusa hydrochlóridu.
7. 7. Forma II valaciklovírusa hydrochlóridu.
8. 8. Forma II valaciklovírusa hydrochlóridu podľa nároku 7, ktorá je charakterizovaná rôentgenovými difrakčnými reflexiami pri asi 6,6°, 19,0°, 21,5°, 27,4° a 28,5° ± 0,2° 2Θ.
9. 9. Forma II valaciklovírusa hydrochlóridu podľa nároku 8, ktorá je ďalej charakterizovaná rôentgenovými difrakčnými reflexiami pri asi 9,2°, 15,6° a 26,3° ± 0,2° 2Θ.
10. 10. Forma II valaciklovírusa hydrochlóridu podľa nároku 8, ktorá je ďalej charakterizovaná endotermickým píkom pri asi 214°C pri diferenciálnej termickej analýze.
11. 11. Forma II valaciklovírusa hydrochlóridu podľa nároku 7, ktorá je v podstate charakterizovaná rôentgenovým difraktogramom znázorneným na obr. 3.
12. 12. Forma IV valaciklovírusa hydrochlóridu.
13. 13. Forma IV valaciklovírusa hydrochlóridu podľa nároku 12, ktorá je v podstate charakterizovaná rôentgenovým difraktoramom znázorneným na obr. 6.
14. 14. Forma IV valaciklovírusa hydrochlóridu podľa nároku 12, ktorá je charakterizovaná rôentgenovými difrakčnými reflexiami pri asi 3,6°, 10,7°, 15,1°, 26,9° a 28,1° ± 0,2°

    2Θ.
15. 15. Forma IV valaciklovírusa hydrochlóridu podľa nároku 14, ktorá je ďalej charakterizovaná rôentgenovými difrakčnými reflexiami pri asi 7,2°, 8,6°, 9,5°, 13,3°, 15,2°, 27,3° a 28,1° ± 0,2° 2Θ.
16. 16. Forma IV valaciklovírusa hydrochlóridu podľa nároku 14, ktorá je ďalej charakterizovaná obsahom vody od asi 8 % do asi 11 %, merané termogravimetrickou analýzou v teplotnom rozmedzí od asi 25°C do asi 130°C.
17. 17. Forma V valaciklovírusa hydrochlóridu.
18. 18. Forma V valaciklovírusa hydrochlóridu podľa nároku 17, ktorá je v podstate charakterizována rôentgenovým difraktogramom znázorneným na obr. 7.
19. 19. Forma V valaciklovírusa hydrochloridu podľa nároku 17, ktorá je charakterizovaná rôentgenovými difrakčnými reflexiami pri asi 6,7°, 15,7°, 16,2° a 22,6° ± 0,2° 2Θ.
20. 20. Forma V valaciklovírusa hydrochloridu podľa nároku 19, ktorá je ďalej charakterizovaná ďalšími rôentgenovými difrakčnými reflexiami pri asi 3,4°, 9,5°, 13,5°, 21,9°, 27,2° a 28,6° ± 0,2° 2Θ.
21. 21. Forma V valaciklovírusa hydrochloridu podľa nároku 19, ktorá je ďalej charakterizovaná hmotnostnou stratou od asi 5 % do asi 7 %, merané termogravimetrickou analýzou v teplotním rozmedzí od asi 25°C do asi 130°C.
22. 22. Forma V valaciklovírusa hydrochloridu podľa nároku 21, ktorá je ďalej charakterizovaná širokým endotermickým píkom pri asi 95°C a ostrým endotermickým píkom pri asi 180°C pri diferenciálnej termickej analýze.
23. 23. Forma VI valaciklovírusa hydrochloridu.
24. 24 . Forma VI valaciklovírusa hyclrochlóridu podľa nároku 23, ktorá je v podstate charakterizovaná roentgenovým difraktogramom znázorneným na obr. 9.
25. 25. Forma VI valaciklovírusa hydrochloridu podlá nároku 23, ktorá je charakterizovaná rôentgenovými difrakčnými reflexiami pri asi 6,2°, 9,2°, 12,1°, 20,2° a 25,7° ± 0,2° 2Θ.
26. 26. Forma VII valaciklovírusa hydrochloridu.
27. 27. Forma VII valaciklovírusa hydrochloridu podľa nároku 26, ktorá je charakterizovaná rôentgenovými difrakčnými reflexiami pri asi 3,5°, 10,3°, 13,6°, 26,2° a 28,1° ± 0,2° 29.
28. 28. Forma VII valaciklovírusa hydrochloridu podlá nároku 26, ktorá je v podstate charakterizovaná róentgenovým difraktogramom názorneným na obr. 10.
29. 29. Spôsob výroby formy I valaciklovírusa hydrochloridu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa valaciklovírus hydrochlorid suspenduje v suspenznom rozpúšťadle zvolenom zo súboru pozostávajúceho z etylacetátu, acetónu, metyletylketónu, dioxánu, metylenchlóridu, tercbutylmetyiéteru a tetrahydrofuránu.
30. 30. Spôsob pódia nároku 29, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje stupne, v ktorých sa

    - forma I valaciklovírusa hydrochloridu izoluje zo suspenzie a

    - forma I valaciklovírusa hydrochloridu suší pri teplote od asi 50°C do asi 70°C.
31. 31. Spôsob výroby formy II valaciklovírusa hydrochloridu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa valaciklovírus hydrochlorid suspenduje v suspenznom rozpúšťadle zvolenom zo súboru pozostávajúceho z izopropylalkoholu, 1-butanolu a etanolu.
32. 32. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že suspenzným rozpúšťadlom je izopropylalkohol.
33. 33. Spôsob výroby formy II valaciklovírusa hydrochloridu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupne, v ktorých sa

    a) valaciklovírus suspenduje v suspenznom rozpúšťadle zvolenom z acetonitrilu, metyletylketónu, etylacetátu, acetónu a toluénu,

    b) vzniknutá suspenzia zahrieva na spätný tok,

    c) výsledná zmes zahrieva na spätný tok a

    d) zo zmesi izoluje valaciklovírus hydrochlorid vo forme

    II .
34. 34. Spôsob podlá nároku 33, vyznačujúci sa tým, že suspenzným rozpúšťadlom je toluén a že ďalej zahrnuje stupeň, v ktorom sa k refluxujúcej zmesi valaciklovírus hydrochloridu a toluénu pridá metanol.
35. 35. Spôsob podlá nároku 34, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje stupeň, v ktorom sa izolovaná forma II valaciklovírusa hydrochloridu suší pri teplote asi 60°C.
36. 36. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje stupeň, v ktorom sa izolovaná forma II valaciklovírusa hydrochloridu suší pri tlaku menšom ako asi 66,7 kPa a teplota je asi 50°C.
37. 37. Spôsob výroby valaciklovírusa vo forme III, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa valaciklovírus hydrochlorid inkubuje v atmosfére nasýtenej parami apoň jedného inkubačného rozpúšťadla zvoleného zo súboru pozostávajúceho z izopropylalkoholu, etnolu, butanolu, acetónu, etylacetátu, tetrahydrofuránu, acetonitrilu a metanolu.
38. 38. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že valaciklovírus hydrochlorid je v roztoku v inkubačnom rozpúšťadle.
39. 39. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že valaciklovírus hydrochlorid je v pevnej forme a inkubačným roz-poúšťadlom je acetonitril.
40. 40. Spôsob výroby formy IV valaciklovírusa hydrochloridu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa valaciklovírus hydrochlorid inkubuje v atmosfére nasýtenej parami inkubačného rozpúšťadla, ktorým je voda.
41. 41. Spôsob podlá nároku 40, vyznačujúci sa tým, že inkubačným rozpúšťadlom je voda a atmosféra má relatívnu vlhkosť asi 100 %.
42. 42. Spôsob výroby valaciklovírusa hydrochloridu vo forme V, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa roztok valaciklovírusa hydrochloridu vo vode zmieša s nižším alifatickým alkoholom.
43. 43. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že nižším alifatickým alkoholom je izopropylalkohol.
44. 44. Spôsob výroby valaciklovírusa vo forme VI, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa roztok valaciklovírusa hydrochloridu v prvom rozpúšťadle, ktoré obsahuje vodu a alifatickú monokarboxylovú kyselinu, zmieša s druhým rozpúšťadlom, ktoré obsahuje ketón miesiteľný s vodou, za vzniku suspenzie.
45. 45. Spôsob podľa nároku 44, vyznačujúci sa tým, že prvé rozpúšťadlo obsahuje asi 30 % až asi 60 % objemových vody a množstvo druhého rozpúšťadla je asi 2- až asi 5násobkom objemu prvého rozpúšťadla.
46. 46. Spôsob podlá nároku 44, vyznačujúci sa tým, že ketónom miesitelným s vodou je acetón.
47. 47. Spôsob podľa nároku 44, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje stupeň, v ktorom sa roztok valaciklovírus hydrochlóridu v prvom rozpúšťadle pred stupňom, v ktorom sa uskutočňuje zmiešanie, prefiltruje.
48. 48. Spôsob podľa nároku 44, vyznačujúci a tým, že ďalej zahrnuje stupne, v ktorých sa

    - suspenzia mieša pri teplote nižšej ako asi -10°C a

    - valaciklovírus hydrochlorid vo forme VI izoluje zo suspenzie.
49. 49. Spôsob výroby valaciklovírusa vo forme VII, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa roztok valaciklovírus hydrochlóridu v prvom rozpúšťadle, ktoré v podstate pozostáva z vody, zmieša s druhým rozpúšťadlom, ktoré obsahuje ketón miesitelný s vodou, za vzniku suspenzie.
50. 50. Spôsob podľa nároku 49, vyznačujúci sa tým, že ketónom miesitelným s vodou je acetón.
51. 51. Spôsob podľa nároku 49, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje stupne, v ktorých sa

    - suspenzia mieša pri teplote nižšej ako asi -10°C a

    - valaciklovírus hydrochlorid vo forme VII izoluje zo suspenzie.
52. 52. Spôsob výroby valaciklovírusa hýdrochlóridu vo forme I, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupne, v ktorých sa valaciklovírus hydrochlorid rozpustí v rozpúšťadle a vzniknutý roztok sa odparí pri zníženom tlaku.
53. 53. Spôsob podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je polárne organické rozpúšťadlo so 4 alebo menej atómami uhlíka.
54. 54. Spôsob podľa nároku 53, vyznačujúci sa tým, že polárnym organickým rozpúšťadlom je alkohol.
55. 55. Spôsob podľa nároku 54, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je metanol.
56. 56. Monohydrát valaciklovírus hýdrochlóridu.
57. 57. Spôsob výroby monohydrátu valaciklovírusa hýdrochlóridu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa roztok valaciklovírusa hýdrochlóridu vo vode uvedie do styku s izopropylalkoholom za vzniku suspenzie.
58. 58. Spôsob podľa nároku 57, vyznačujúci sa tým, že sa uvádzanie do styku uskutočňuje pri teplote od asi 30°C do asi 50°C.
59. 59. Spôsob podľa nároku 58, vyznačujúci sa tým, že sa uvádzanie do styku uskutočňuje pri teplote asi 40°C.
60. 60. Spôsob podľa nároku 57, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje stupne, v ktorých sa zo suspenzie izoluje pevná látka a izolovaná pevná látka sa suší pri teplote asi 25°C do konštantnej hmotnosti.
61. 61. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci sa tým, že sa sušenie uskutočňuje pri zníženom tlaku.
62. 62. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu z foriem valaciklovírusa hydrochlóridu I, II, IV, V, VI a VII.
63. 63. Farmaceutická kompozícia podía nároku 53, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje aspoň jeden farmaceutický vhodný excipient.
64. 64. Dihydrát valaciklovírusa hydrochlóridu.