JPWO2009031576A1 - バラシクロビル塩酸塩結晶の製造方法 - Google Patents

Abstract

Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、３．６±０．２°、８．５±０．２°、９．４±０．２°、１０．５±０．２°、１０．８±０．２°、１３．３±０．２°および２７．３±０．２°に回折角２θの特徴的ピークを有するバラシクロビル塩酸塩水和物結晶を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中または有機溶媒と水との混合溶媒中で結晶転移させることを特徴とする、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、８．５±０．２°、１６．３±０．２°、２３．８±０．２°、２６．１±０．２°および３２．２±０．２°に回折角２θの特徴的ピークを有する、高純度のバラシクロビル塩酸塩無水結晶を簡便に得ることのできる製造方法を提供する。

Description

本発明は、ヘルペス、帯状疱疹等の治療薬（抗ウイルス剤）として知られているバラシクロビル塩酸塩結晶の製造方法に関する。

バラシクロビル（２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｌ−バリネート）は、ヘルペス、帯状疱疹等の治療薬として世界的に広く使用されてきたアシクロビルのプロドラッグである。バラシクロビルは、アシクロビルの経口吸収性を改善したものであり、塩酸塩の形態（バラシクロビル塩酸塩）でアシクロビルと同様にヘルペス等の治療薬として広く用いられつつある。

バラシクロビル塩酸塩の結晶としては、安定な無水結晶について結晶形およびその製造方法が報告されている。例えば特許文献１には、塩酸バラシクロビル（バラシクロビル塩酸塩）をアセトン溶媒中で析出させて得られる水和塩酸バラシクロビル結晶（本発明において該結晶形をＡ型晶と称する）を変性アルコールにより湿潤させた後、加熱することで、塩酸バラシクロビルの無水結晶（本発明において該結晶形をＣ型結晶と称する）を得ている。

また、特許文献２には、同結晶の製造方法において、塩酸バラシクロビルを、溶媒雰囲気化で長期間インキュベートする方法（蒸気インキュベーション法）が開示されている。

また、特許文献３には、水和塩酸バラシクロビル（Ａ型晶）を無水溶媒中で、共沸蒸留し、特許文献１に開示されている結晶（１型塩酸バラシクロビル）（Ｃ型晶）とは異なる無水結晶（２型塩酸バラシクロビル）（本発明において該結晶形をＢ型晶と称する）を得る方法が開示されている。

特表平１１−５０３７１８号公報（ＷＯ９６／２２２９１） 特表２００５−５２６６９４号公報（ＷＯ２００３／０２２２０９） 特表２００５−５１１６１２号公報（ＷＯ２００３／０４０１４５）

本発明は、高純度のバラシクロビル塩酸塩の無水結晶（Ｃ型晶）を簡便に得ることのできる製造方法を提供することを目的とする。

特許文献１に記載の方法は、アセトンで晶析することにより、バラシクロビル塩酸塩の水和物結晶（本発明において該結晶形をＡ型晶と称する）を得た後、該結晶を変性アルコールで湿潤化し、加熱することにより、結晶を転移させて、無水結晶（Ｃ型晶）を得る方法である。該方法は工程数が増える上に、パンドライヤー等の結晶の固相転移を行うための設備が必要になる。また、本発明者らの知見によれば、該結晶転移においては、水和物結晶を完全に除くのは比較的困難であり、特許文献１の無水結晶（Ｃ型晶）のＸ線回折パターンにおいても、水和物結晶に由来するピークが存在する。

特許文献２に記載の方法は、溶媒の蒸気で飽和した雰囲気化でバラシクロビル塩酸塩を長期間インキュベートする方法であるが、少なくとも1週間以上の長時間のインキュベートを必要とし、工業的生産に不向きである。なお特許文献２の実施例２１および表１において、還流ブタノール（乾燥なし）中で１時間振とうされ、その後１時間にわたって室温まで冷却された湿結晶がIII型晶（Ｃ型晶）と記載されているが、一方同実施例で該湿結晶を乾燥させるとII型晶（Ｂ型晶）となっていることから、Ｃ型晶の製法としては実用性がない。

発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、バラシクロビル塩酸塩の水和物結晶（Ａ型晶）を、特定の溶媒中で転移させることにより、高純度のバラシクロビル塩酸塩の無水結晶（Ｃ型晶）が簡便に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下の内容を包含する。
［１］Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、３．６±０．２°、８．５±０．２°、９．４±０．２°、１０．５±０．２°、１０．８±０．２°、１３．３±０．２°および２７．３±０．２°に回折角２θの特徴的ピークを有するバラシクロビル塩酸塩水和物結晶を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中または有機溶媒と水との混合溶媒中で結晶転移させることを特徴とする、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、８．５±０．２°、１６．３±０．２°、２３．８±０．２°、２６．１±０．２°および３２．２±０．２°に回折角２θの特徴的ピークを有するバラシクロビル塩酸塩無水結晶の製造方法。
［２］有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群より選択される1種以上の有機溶媒である［１］記載の製造方法。
［３］有機溶媒と水との混合溶媒が、水を１０〜９０重量％含有する、［１］または［２］記載の製造方法。

本発明の方法により得られたＣ型晶は、Ａ型晶をスラリー化し、Ｃ型晶へ結晶転移させる工程において、結晶中に含まれる不純物が母液側に淘汰されるため、蒸気インキュベーション等の実質的に固相状態で結晶転移させる従来法に比べて、化学純度の高いＣ型晶を得ることができる。また、結晶の転移効率に優れるため、結晶形の純度が高いＣ型晶を得ることができる。さらに、固相転移に必要な特別の設備も不要である。従って、本発明によれば、高純度のバラシクロビル塩酸塩の無水結晶（Ｃ型晶）を簡便に得ることができる。

バラシクロビル塩酸塩のＡ型晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。 バラシクロビル塩酸塩のＢ型晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。 バラシクロビル塩酸塩のＣ型晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。 バラシクロビル塩酸塩のＤ型晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。 バラシクロビル塩酸塩のＥ型晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。 バラシクロビル塩酸塩のＦ型晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。

本発明は、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、３．６±０．２°、８．５±０．２°、９．４±０．２°、１０．５±０．２°、１０．８±０．２°、１３．３±０．２°および２７．３±０．２°に回折角２θの特徴的ピークを有するバラシクロビル塩酸塩水和物結晶を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中または有機溶媒と水との混合溶媒中で結晶転移させることを特徴とする、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、８．５±０．２°、１６．３±０．２°、２３．８±０．２°、２６．１±０．２°および３２．２±０．２°に回折角２θの特徴的ピークを有するバラシクロビル塩酸塩無水結晶の製造方法（以下本発明の方法とも称する）に関する。以下、本発明について詳細に説明する。

バラシクロビル塩酸塩は、公知の方法に従って製造することができる。例えば、上記特許文献１、国際公開第２００７／０１３６４５号パンフレット等に記載されるように、アシクロビルとＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンとをジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に縮合反応させ、Ｚ−バラシクロビルを得た後、Ｚ基（ベンジルオキシカルボニル基）を還元により脱保護し、塩酸により塩酸塩にする方法が挙げられる。
また例えば、後掲実施例９に記載しているように、アミノ基がアセチルアセトンで保護されたＬ−バリンとアシクロビルとをジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に縮合反応させ、得られたＮ−保護バラシクロビルの保護基を塩酸で脱保護する方法により製造することもできる。

本発明においては、まずバラシクロビル塩酸塩の水和物結晶（Ａ型晶）を得る。Ａ型晶は公知の結晶形であり、特許文献１、特許文献２（Ｉ型晶として記載）、特許文献３（水和塩酸バラシクロビルとして記載）等に開示されている。Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、例えば３．６、８．５、９．４、１０．５、１０．８、１３．３および２７．３度（°）付近に回折角２θの特徴的ピークを有する。さらに詳細には、例えば３．６、８．５、９．４、１０．５、１０．８、１３．３、１６．４、２１．４、２３．９、２６．９および２７．３°付近に回折角２θの特徴的ピークを有する。Ａ型晶のＸ線回折パターンは図１に示される。なお、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）の値は、±０．２°程度の測定誤差を有し得るものであり、このような誤差が結晶形の同一性を否定するものでない。

Ａ型晶を得る方法は特に限定されず、上記文献に開示されている公知の方法を用いることができる。例えば、特許文献１の例１および特許文献３に記載されているように、バラシクロビル塩酸塩をアセトン中でスラリー化し、結晶を濾過し、乾燥させて得ることができる。

次に、得られたＡ型晶を溶媒中で、スラリー化し、結晶形をＡ型晶から無水結晶であるＣ型晶に転移させる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または有機溶媒と水との混合溶媒（これらを総称して特定の溶媒ともいう）が挙げられる。無水結晶であるＣ型晶を得るための溶媒として、水と有機溶媒の混合溶媒が好ましい溶媒となるという事実は驚きである。
有機溶媒としては、上記結晶転移を可能にする溶媒であれば特に限定されないが、例えば高極性有機溶媒が挙げられる。高極性有機溶媒としては、通常その誘電率が５以上、好ましくは１０以上、より好ましくは１５以上のものが挙げられる。誘電率の上限は特に限定されないが、通常その誘電率が６０以下、好ましくは５０以下、より好ましくは４０以下のものが挙げられる。
有機溶媒と水との混合溶媒の具体例としては、ＤＭＦと水との混合溶媒、アセトンと水との混合溶媒、メタノールと水との混合溶媒、アセトニトリルと水との混合溶媒、エタノールと水との混合溶媒、２−プロパノールと水との混合溶媒、テトラヒドロフランと水との混合溶媒およびｎ−ブタノールと水との混合溶媒が挙げられる。とくに好ましい溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＦと水との混合溶媒、アセトンと水との混合溶媒、メタノールと水との混合溶媒、およびアセトニトリルと水との混合溶媒が挙げられる。水と混合する有機溶媒としては、上記の有機溶媒を２種以上混合して用いてもよい。またＣ型晶を得るのに支障のない範囲で他の任意の溶媒を混合してもよい。有機溶媒と水との混合溶媒において、水の含有量は使用する有機溶媒によっても異なるが、一般には１０〜９０重量％であり、１０〜８０重量％が好ましく、１０〜７０重量％がより好ましい。

有機溶媒と水との混合溶媒を使用する場合のその比率、および各溶媒における結晶転移させる際の温度は、当業者がそれぞれ好ましい条件を適宜設定することができる。

例えば、アセトン−水混合溶媒を使用する場合、アセトンと水の比率は重量比で９０：１０〜５０：５０の範囲が好ましく、８０：２０〜６０：４０の範囲がより好ましい。結晶転移させる際の温度は４０℃〜混合溶媒の沸点の範囲が好ましく、４５℃〜同沸点の範囲がより好ましい。また温度の上限は５５℃以下が好ましく、５０℃以下がより好ましい。

例えば、メタノール−水混合溶媒を使用する場合、メタノールと水の比率は重量比で７５：２５〜４５：５５の範囲が好ましく、７０：３０〜５０：５０の範囲がより好ましく、特に６５：３５〜５５：４５の範囲が好ましい。結晶転移させる際の温度は４０℃〜混合溶媒の沸点の範囲が好ましく、４５℃〜同沸点の範囲がより好ましい。また温度の上限は６０℃以下が好ましく、５５℃以下がより好ましい。

例えば、アセトニトリル−水混合溶媒を使用する場合、アセトニトリルと水の比率は重量比で９０：１０〜４５：５５の範囲が好ましく、８５：１５〜５０：５０の範囲がより好ましい。結晶転移させる際の温度は４０℃〜混合溶媒の沸点の範囲が好ましく、４５℃〜同沸点の範囲がより好ましい。さらに、温度の上限は７０℃以下が好ましく、６５℃以下がより好ましい。

例えば、ＤＭＦ単独溶媒またはＤＭＦ−水混合溶媒を使用する場合、ＤＭＦと水の比率は重量比で１００：０〜１０：９０の範囲が好ましく、９０：１０〜２５：７５の範囲がより好ましく、８５：１５〜３０：７０の範囲が特に好ましい。結晶転移させる際の温度は０℃〜混合溶媒の沸点の範囲が好ましく、１０℃〜同沸点の範囲がより好ましく、さらには１５℃〜同沸点の範囲が好ましい。また温度の上限は１００℃以下が好ましく、９０℃以下がより好ましく、さらには８０℃以下が好ましく、特に７０℃以下が好ましく、さらには６０℃以下が好ましい。

例えば、エタノール−水混合溶媒を使用する場合、エタノールと水の比率は重量比で９０：１０〜１０：９０の範囲が好ましく、さらには８５：１５〜１０：９０の範囲が好ましく、８５：１５〜１５：８５の範囲がより好ましい。結晶転移させる際の温度は５５℃〜混合溶媒の沸点の範囲が好ましく、６０℃〜同沸点の範囲がより好ましく、さらには６５℃〜同沸点の範囲が好ましい。また温度の上限は７５℃以下が好ましく、７０℃以下がより好ましい。

例えば、２−プロパノール−水混合溶媒を使用する場合、２−プロパノールと水の比率は重量比で９０：１０〜４５：５５の範囲が好ましく、８５：１５〜５０：５０の範囲がより好ましく、さらには８５：１５〜５５：４５の範囲が好ましい。結晶転移させる際の温度は５５℃〜混合溶媒の沸点の範囲が好ましく、６０℃〜同沸点の範囲がより好ましく、さらには６５℃〜同沸点の範囲が好ましい。また温度の上限は８０℃以下が好ましく、７５℃以下がより好ましい。

例えば、テトラヒドロフラン−水混合溶媒を使用する場合、テトラヒドロフランと水の比率は重量比で９０：１０〜２５：７５の範囲が好ましく、９０：１０〜３０：７０の範囲がより好ましく、さらには８５：１５〜３５：６５の範囲が好ましい。結晶転移させる際の温度は５５℃〜混合溶媒の沸点の範囲が好ましい。また温度の上限は６５℃以下が好ましく、６０℃以下がより好ましい。

例えば、ｎ−ブタノール−水混合溶媒を使用する場合、ｎ−ブタノールと水の比率は重量比で９０：１０〜７０：３０の範囲が好ましく、８５：１５〜６５：３５の範囲がより好ましい。結晶転移させる際の温度は７５℃〜混合溶媒の沸点の範囲が好ましく、８５℃〜同沸点の範囲がより好ましい。また温度の上限は９２℃以下が好ましく、９０℃以下がより好ましい。

本発明の方法においては、Ｃ型晶に結晶転移させる工程を含む。結晶転移させる工程とは、Ａ型晶を本発明における特定の溶媒中で、スラリー化する工程、好ましくは攪拌する工程を含む。Ａ型晶をスラリー化する際には、Ａ型晶1グラムに対して特定の溶媒の量は、その溶媒によって変化するが、通常１ｇ〜１００ｇ、好ましくは３ｇ〜３０ｇである。
また結晶転移させる時間は特に限定されないが、好ましくは０．５〜１００時間、さらに好ましくは1〜５０時間である。結晶転移の後、スラリーから濾過、遠心分離等により結晶を分離し、減圧乾燥、加熱乾燥等により結晶を乾燥させて、バラシクロビル塩酸塩のＣ型晶を得ることができる。
またＡ型晶を結晶転移させるに当たり、必ずしもＡ型晶を系中から単離する必要はなく、Ａ型晶が得られる条件で晶析し、Ａ型晶を得た後、本発明の特定の溶媒も用いて溶媒組成を変化させてＣ型晶に転移させることを特徴とする方法も本発明に含まれる。また、Ａ型晶を晶析させる溶媒組成が本発明の特定の溶媒の組成であれば、Ａ型晶が得られる晶析条件にてＡ型晶を得た後、溶媒組成を変化させることなく、Ｃ型晶への結晶転移に適した温度条件下で、連続してＣ型晶に結晶転移させることを特徴とする方法も本発明に含まれる。このような溶媒としては、例えばアセトンと水との混合溶媒などが挙げられる。

バラシクロビル塩酸塩のＣ型晶の乾燥結晶の水分含量は、好ましくは１．０％以下、さらに好ましくは０．７％以下、さらに好ましくは０．５％以下とすることができる。水分含量は、カールフィッシャー法あるいは熱重量分析により測定することができ、いずれかの測定方法により測定される水分含量が、上記値を満たすのが好ましい。
本発明の方法によって得られるバラシクロビル塩酸塩のＣ型晶の化学的純度は、
通常９８％以上、好ましくは９９％以上である。また本発明の方法によって、結晶形の純度の高いＣ型晶が得られる。

このようにして得られるＣ型晶は、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、例えば８．５、１６．３、２３．８、２６．１および３２．２°付近に回折角２θの特徴的ピークを有する。さらに詳細には、例えば８．５、１０．７、１４．４、１６．３、１９．９、２１．１、２３．８、２６．１、２６．７、３２．２および３３．９°付近に回折角２θの特徴的ピークを有する。Ｃ型晶のＸ線回折パターンは図３に示される。なお、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）の値は、±０．２°程度の測定誤差を有し得るものであり、このような誤差が結晶形の同一性を否定するものでない。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。これら実施例は本発明を限定するものではない。

＜粉末Ｘ線回折測定＞
Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折の測定は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製Ｘ線回折装置Ｘ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏを用い、管球：Ｃｕ、管電流：４０ｍＡ、管電圧：４５ｋＶ、サンプリング幅：０．０４０°、走査速度：０．５°／秒、波長：（Ｋα１）１．５４０５９８Å，（Ｋα２）１．５４４４２６、測定回折角範囲(２θ)：２〜４５°の条件で測定した。

＜水分含量測定＞
バラシクロビル塩酸塩の水分含量はカールフィッシャー水分計（京都電子工業（株）製、ＭＫＳ−５００）または熱重量測定装置（（株）リガク製、ＴＧ８１１０Ｃ）により測定した。カールフィッシャーの場合はサンプル量を約１００ｍｇ、２〜３回の平均値を分析値とし、熱重量分析の場合はサンプル量を約１０ｍｇとした。

＜参考例１＞
２−[（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ]エチル Ｌ−バリネート塩酸塩（バラシクロビル塩酸塩）のＡ型晶の調製
Ａ型晶を特許文献１の実施例１に準じて調製した。２−[（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ]エチル Ｎ−[（ベンジルオキシ）カルボニル]−Ｌ−バリネート（Ｚ−バラシクロビル）６３ｇに変性アルコール２９１ｍｌと水１２１ｍｌを加え、加熱し還流することでＺ−バラシクロビルを溶解した。溶液を４０℃まで冷却し、５％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）７．７ｇおよびギ酸１５ｇを加え撹拌した。さらにギ酸７．８ｇを加えた後、ろ過によりパラジウム炭素を除去した。ろ過液に３５％塩酸１４ｇを加え、減圧下で濃縮を行った。濃縮液にアセトン３６９ｇを加え、1時間撹拌後ろ過により湿結晶を得た。得られた湿結晶にアセトン２５２ｍｌを加え懸濁液とし、再びろ過することでバラシクロビル塩酸塩の湿結晶５６．６ｇを取り上げた。結晶を減圧下、６０℃にて乾燥することで、バラシクロビル塩酸塩のＡ型晶を得た。

＜実施例１＞アセトン−水混合溶媒におけるＡ型晶からの結晶転移
バラシクロビル塩酸塩のＡ型晶０．５〜１．５ｇをアセトン（誘電率：２１．５）またはアセトンと水の混合溶媒５〜１５ｇに懸濁させスラリー状とし（結晶が溶解する場合は結晶を追加しスラリー状とした）、３０℃〜５０℃にて１０〜３０時間撹拌した。スラリーをろ過し、得られた結晶を５０℃で２〜１０時間減圧乾燥を行った。得られたバラシクロビル塩酸塩結晶の粉末Ｘ線回折を測定し、結晶形を確認した。結果を表１に示す。

表中、ＡはＡ型晶を、ＣはＣ型晶を表す（以下同様）。Ａ＋ＢはＸ線回折測定において、Ａ型晶とＢ型晶の双方のピークが観察されたことを意味する（以下同様）。

なお、Ｂ型晶は上述した公知結晶でありＣ型晶とは異なる無水結晶である。Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、例えば６．７、９．２、１１．４、２１．４および２２．９°付近に回折角２θの特徴的ピークを有する。さらに詳細には、例えば６．７、８．１、９．２、１１．４、１３．３、１５．４、１５．７、１６．２、１７．０、２１．４および２２．９°付近に回折角２θの特徴的ピークを有する。
Ｂ型晶のＸ線回折パターンは図２に示される。なお、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）の値は、±０．２°程度の測定誤差を有し得るものであり、このような誤差が結晶形の同一性を否定するものでない。

＜実施例２＞メタノール−水混合溶媒におけるＡ型晶からの転移
バラシクロビル塩酸塩のＡ型晶０．５〜１．５ｇをメタノール（誘電率：３２．４）またはメタノールと水の混合溶媒５〜１５ｇに懸濁させスラリー状とし（結晶が溶解する場合は結晶を追加しスラリー状とした）、３０℃〜５０℃にて１０〜３０時間撹拌した。スラリーをろ過し、得られた結晶を６０℃で２〜１０時間減圧乾燥を行った。得られたバラシクロビル塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折を測定し、結晶形を確認した。結果を表２に示す。

表中、ＤはＤ型晶を表す（以下同様）。Ｄ型晶は新規の結晶であり、そのＸ線回折パターンは図４に示される。Ａ＋ＤはＸ線回折測定において、Ａ型晶とＤ型晶の双方のピークが観察されたことを意味する（以下同様）。Ａ＋ＣはＸ線回折測定において、Ａ型晶とＣ型晶の双方のピークが観察されたことを意味する（以下同様）。Ｃ＋ＤはＸ線回折測定において、Ｃ型晶とＤ型晶の双方のピークが観察されたことを意味する（以下同様）。

＜実施例３＞エタノール−水混合溶媒におけるＡ型晶からの転移
バラシクロビル塩酸塩のＡ型晶０．５〜１．５ｇをエタノール（誘電率：２５．０）またはエタノールと水の混合溶媒５〜１５ｇに懸濁させスラリー状とし（結晶が溶解する場合は結晶を追加しスラリー状とした）、３０℃〜７０℃にて１０〜３０時間撹拌した。スラリーをろ過し、得られた結晶を６０℃で２〜１０時間減圧乾燥を行った。得られたバラシクロビル塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折を測定し、結晶形を確認した。結果を表３に示す。

表中、ＢはＢ型晶を表す（以下同様）。ＥはＥ型晶を表す（以下同様）。Ｅ型晶は新規の結晶であり、そのＸ線回折パターンは図５に示される。ＦはＦ型晶を表す（以下同様）。Ｆ型晶は新規の結晶であり、そのＸ線回折パターンは図６に示される。Ａ＋ＥはＸ線回折測定において、Ａ型晶とＥ型晶の双方のピークが観察されたことを意味する（以下同様）。

＜実施例４＞
２-プロパノール−水混合溶媒におけるＡ型晶からの転移
バラシクロビル塩酸塩のＡ型晶０．５〜１．５ｇを２-プロパノール（誘電率：１８．６）または２-プロパノールと水の混合溶媒５〜１５ｇに懸濁させスラリー状とし（結晶が溶解する場合は結晶を追加しスラリー状とした）、３０℃〜７０℃にて１０〜３０時間撹拌した。スラリーをろ過し、得られた結晶を６０℃で２〜１０時間減圧乾燥を行った。得られたバラシクロビル塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折を測定し、結晶形を確認した。結果を表４に示す。

表中、Ｂ＋ＦはＸ線回折測定において、Ｂ型晶とＦ型晶の双方のピークが観察されたことを意味する（以下同様）。

＜実施例５＞
アセトニトリル−水混合溶媒におけるＡ型晶からの転移
バラシクロビル塩酸塩のＡ型晶０．５〜１．５ｇをアセトニトリル（誘電率：３７．５）またはアセトニトリルと水の混合溶媒５〜１５ｇに懸濁させスラリー状とし（結晶が溶解する場合は結晶を追加しスラリー状とした）、３０℃〜５０℃にて１０〜３０時間撹拌した。スラリーをろ過し、得られた結晶を６０℃で２〜１０時間減圧乾燥を行った。得られたバラシクロビル塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折を測定し、結晶形を確認した。結果を表５に示す。

＜実施例６＞
テトラヒドロフラン−水混合溶媒におけるＡ型晶からの転移
バラシクロビル塩酸塩のＡ型晶０．５〜１．５ｇをテトラヒドロフラン（誘電率：８．２）またはテトラヒドロフランと水の混合溶媒５〜１５ｇに懸濁させスラリー状とし（結晶が溶解する場合は結晶を追加しスラリー状とした）、３０℃〜６０℃にて１０〜３０時間撹拌した。スラリーをろ過し、得られた結晶を６０℃で２〜１０時間減圧乾燥を行った。得られたバラシクロビル塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折を測定し、結晶形を確認した。結果を表６に示す。

＜実施例７＞
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）−水混合溶媒におけるＡ型晶からの転移
バラシクロビル塩酸塩のＡ型晶０．５〜１．５ｇをＤＭＦ（誘電率：３６．７）またはＤＭＦと水の混合溶媒５〜１５ｇに懸濁させスラリー状とし（結晶が溶解する場合は結晶を追加しスラリー状とした）、３０℃〜５０℃にて１０〜３０時間撹拌した。スラリーをろ過し、得られた結晶を６０℃で２〜１０時間減圧乾燥を行った。得られたバラシクロビル塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折を測定し、結晶形を確認した。結果を表７に示す。

表中、Ｂ＋Ｃは、Ｘ線回折測定において、Ｂ型晶とＣ型晶の双方のピークが観察されたことを意味する（以下同様）。

＜実施例８＞
ｎ−ブタノール−水混合溶媒におけるＡ型晶からの転移
バラシクロビル塩酸塩のＡ型晶０．５〜１．５ｇをｎ−ブタノール（誘電率：１７．１）またはｎ−ブタノールと水の混合溶媒５〜１５ｇに懸濁させスラリー状とし（結晶が溶解する場合は結晶を追加しスラリー状とした）、３０〜９０℃にて１０〜３０時間撹拌した。スラリーをろ過し、得られた結晶を８０℃で２〜１０時間減圧乾燥を行った。得られたバラシクロビル塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折を測定し、結晶形を確認した。結果を表８に示す。

表中、Ａ＋Ｆは、Ｘ線回折測定において、Ａ型晶とＦ型晶の双方のピークが観察されたことを意味する（以下同様）。Ｄ＋Ｆは、Ｘ線回折測定において、Ｄ型晶とＦ型晶の双方のピークが観察されたことを意味する（以下同様）。溶媒組成６０／４０においては、ｎ−ブタノール層と水層が分離し、混合溶媒とならなかったため未実施。

＜比較例１＞
還流ｎ−ブタノールにおけるＡ型晶からの転移
バラシクロビル塩酸塩のＡ型晶２ｇにｎ−ブタノール２００ｍｌを加え、加熱還流を１時間行った。２５℃まで冷却後、ろ過することで結晶を取り上げた。取り上げた結晶の粉末Ｘ線回折を測定し、結晶形を確認するとＢ型晶であった。また、取り上げた結晶を８０℃で４時間乾燥した後、粉末Ｘ線回折を測定し、結晶形を確認するとＢ型晶であった。

＜実施例９＞
Ｌ−バリン５３．３ｇ（４５５ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン４９．２ｇ（４９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５５．３ｇ（５４６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２４時間攪拌した。
その後、減圧下でアセチルアセトンおよびトリエチルアミンを留去し、さらにＤＭＦを加えて減圧することで脱水を行った。得られたＤＭＦ溶液に、４−ジメチルアミノピリジン３．１ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。
この溶液を５℃に冷却し、６０％Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のＤＭＦ溶液６９．６ｇ（２０２ｍｍｏｌ）、続いて９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニン（アシクロビル）の２／３水和物６０ｇ（２５３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液１０４．４ｇ（３０４ｍｍｏｌ）を２０時間かけて滴下し、２時間攪拌を継続した（アシクロビルの消費率は９８％）。
この溶液に水４．６ｇを加え４０℃で３時間攪拌し、２５℃に冷却した後、析出しているジシクロヘキシルウレアを分離により除去した。
ジシクロヘキシルウレアを除去した濾過液を濃縮し、得られた残渣に６０℃でアセトン１８９ｇを加え、１時間撹拌後、さらにアセトン２７９ｇを滴下した。１０℃まで冷却後、結晶を分離し、２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−（１−アセチルプロペン−２−イル）−Ｌ−バリネートを粗結晶として６３．７ｇ得た。得られた粗結晶２０ｇに水３２．４ｇ、アセトン６８．８ｇを加え懸濁液とし、さらに３５％塩酸４．９ｇを加え、５０℃にて１時間撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、アセトン１４１ｇを加えバラシクロビル塩酸塩（Ａ型晶）を析出させ、５０℃にて１０時間撹拌した（結晶転移時の溶媒組成；アセトン／水＝８４／１６（ｗｔ／ｗｔ））。４０℃に冷却後、結晶を分離、乾燥することでバラシクロビル塩酸塩のＣ型晶を１４．５ｇ得た。得られたバラシクロビル塩酸塩の水分は０．５％であった。

＜実施例１０＞
８５ｗｔ％アセトン水にバラシクロビル塩酸塩の溶液を加え、析出する結晶の結晶形を確認した。同時にアセトンも滴下し、アセトン水の組成を８５ｗｔ％に保持した。
２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−（１−アセチルプロペン−２−イル）−Ｌ−バリネート２０．０ｇに水３２ｇ、アセトン４３ｇを加えた。引き続き、５０℃で３５％塩酸を５．２ｇ加え１時間撹拌し、ろ過により不溶物を除去した。５０℃にてアセトン１７３ｇと水３０．５ｇの混合溶液（アセトン濃度８５ｗｔ％）に、不溶物を除去した濾液とアセトン１５８ｇを同時に（アセトン濃度は８５ｗｔ％に保持しながら）滴下することで、バラシクロビル塩酸塩を析出させた。滴下終了後、０時間、１時間、２．５時間の結晶をサンプリングし、乾燥させた後、結晶形を粉末Ｘ線により確認した。０時間目ではＡ型晶、1時間目ではＡ型晶とＣ型晶の混晶、２．５時間では大部分がＣ型晶であった。４８時間後の結晶もＣ型晶であった。
０時間目（Ａ型晶）と４８時間目（Ｃ型晶）の結晶中および原料である２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−（１−アセチルプロペン−２−イル）−Ｌ−バリネートに含まれる不純物をＨＰＬＣにて分析した。原料、Ａ型晶またはＣ型晶に含まれる不純物の割合（面積百分率）を表９に示す（波長２５４ｎｍにおけるピーク面積により算出した）。

表１０にＡ型晶の粉末Ｘ線回折スペクトルのピークデータを示す。

表１１にＣ型晶の粉末Ｘ線回折スペクトルのピークデータを示す。

以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば、示された特定の態様に、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことが可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願２００７−２２８２７５および米国仮出願６０／９７３５７５を基礎としており、その内容は本出願にすべて包含されるものである。

Claims (3)

1. Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、３．６±０．２°、８．５±０．２°、９．４±０．２°、１０．５±０．２°、１０．８±０．２°、１３．３±０．２°および２７．３±０．２°に回折角２θの特徴的ピークを有するバラシクロビル塩酸塩水和物結晶を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中または有機溶媒と水との混合溶媒中で結晶転移させることを特徴とする、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、８．５±０．２°、１６．３±０．２°、２３．８±０．２°、２６．１±０．２°および３２．２±０．２°に回折角２θの特徴的ピークを有するバラシクロビル塩酸塩無水結晶の製造方法。
2. 有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群より選択される1種以上の有機溶媒である請求項１記載の製造方法。
3. 有機溶媒と水との混合溶媒が、水を１０〜９０重量％含有する、請求項１または２記載の製造方法。

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