CN101602764B - 一种阿昔洛韦2/3水合物的制备方法 - Google Patents

一种阿昔洛韦2/3水合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，所述的制备方法为：将阿昔洛韦和水按1∶5～50的重量比投料，在50～100℃溶解后，过滤，滤液冷却至0～30℃析晶，过滤收集结晶，所得结晶于0～150℃干燥0.5～24小时即得所述的阿昔洛韦2/3水合物。本发明制备工艺简单，适合于工业化大生产，本发明制备的ACV2/3水合物具有大规模生产制剂所需的性能和良好的晶型稳定性。

Description

一种阿昔洛韦2/3水合物的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种核苷类药物阿昔洛韦(ACV)的2/3水合物的制备方法。
(二)背景技术
阿昔洛韦是一种新型的HBV-DNA聚合酶仰制剂，是一种新型的广谱抗病毒药物，其对动物和人具有抗病毒活性。
Kristl(Int.J.Phar.1996，139，231-235)报道了ACV的2/3水合物、不稳定无水晶型和无水(稳定)晶型1和无水晶型，研究表明，与其它几种晶型相比，ACV2/3水合物具有更加良好的水溶性，因此具有更加良好的生物利用度，适于制备抗病毒药剂，欧洲药典中的ACV即为2/3水合物。但未见文献报道ACV2/3水合物的制备方法和XRD表征数据。Young(Arch.Pharm.Res.2008，31，231-234)报道的ACV水合物(Form 3)晶型，其热重分析(TG)有约6.74％的失重。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、适合工业化大生产的阿昔洛韦2/3水合物(即ACV2/3水合物)的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种阿昔洛韦2/3水合物的制备方法如下：将阿昔洛韦和水按1∶5～50的重量比投料，在50～100℃溶解后，过滤，滤液冷却至0～30℃析晶，过滤收集结晶，所得结晶于0～150℃干燥0.5～24小时即得所述的阿昔洛韦2/3水合物。
本发明所述技术方案，如果在高温下(如100℃以上)干燥较长时间，容易失太多水，一般如干燥至化合物中水分质量含量低于5.1％时，可在60～80％的相对湿度环境下放置8～10小时，即得到所述的阿昔洛韦2/3水合物。
本发明所述析晶时间推荐为1～24小时。
进一步，阿昔洛韦和水的投料重量比优选为1∶10～15。
冷却析晶条件优选为：冷却至20～30℃析晶4～10小时。
干燥条件优选为：所得结晶在50～100℃干燥5～12小时。
本发明具体推荐所述制备方法按照如下步骤进行：将阿昔洛韦和水按1∶5～50的重量比投料，在50～100℃溶解后，过滤，滤液冷却至20～30℃析晶4～10小时，过滤收集结晶，所得结晶于50～100℃干燥5～12小时即得所述的阿昔洛韦2/3水合物。
本发明制得的所述的阿昔洛韦2/3水合物，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射数据如下所示：
Figure G2009100972445D00021
所述的阿昔洛韦2/3水合物，用KBr压片，其红外吸收光谱在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约1483cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。
所述的阿昔洛韦2/3水合物，其热重分析(TG)有5.1％的失重。
本发明制备工艺简单，适合于工业化大生产，本发明制备的ACV2/3水合物具有如下优点：
(1)具有大规模生产制剂所需的性能。例如：在250℃以上分解，流动性和堆积密度性良好，便于制剂和大规模工业生产。
(2)具有良好的晶型稳定性。稳定性试验表明，本发明制备的ACV2/3水合物在常温和小于50％湿度环境中密封保存一年以上，晶型保持不变，含量不降低，完全符合欧洲药典质量标准，可在避光、阴凉和干燥条件下长期保存。
(四)附图说明：
图1是本发明制备的ACV2/3水合物的X-射线粉末衍射光谱图。
图2是本发明制备的ACV2/3水合物的TG谱图。
图3是本发明制备的ACV2/3水合物的单晶结构图。
图4是本发明制备的ACV2/3水合物的红外吸收谱图。
(五)具体实施方法
以下实施例是对本发明的进一步详细说明，而非限制本发明。
实施例1
将10g阿昔洛韦粗品和120ml水的混合物中加热至95℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到20-25℃，结晶5小时，过滤，所得固体在50℃真空干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.8g，采用HPLC测定，含量为99.6％。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1％的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约1483cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。
实施例2
将10g阿昔洛韦粗品和150ml水的混合物中加热至90℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到20-25℃，结晶5小时，过滤，所得固体在50℃真空干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.6g，采用HPLC测定，含量为99.7％。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1％的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约1483cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。
实施例3
将10g阿昔洛韦粗品和200ml水的混合物中加热至90℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到20-25℃，结晶10小时，过滤，所得固体在50℃真空干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.5g，采用HPLC测定，含量为99.7％。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1％的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约1483cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。
实施例4
将10g阿昔洛韦粗品和200ml水的混合物中加热至90℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到20-25℃，结晶10小时，过滤，所得固体在70℃干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.5g，采用HPLC测定，含量为99.5％。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1％的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约1483cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。
实施例5
将10g阿昔洛韦粗品和200ml水的混合物中加热至90℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到20-25℃，结晶10小时，过滤，所得固体在100℃干燥5小时后在80％相对湿度环境下放置8小时，得阿昔洛韦结晶9.5g，采用HPLC测定，含量为99.5％。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1％的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约1483cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。
实施例6
将10g阿昔洛韦粗品和200ml水的混合物中加热至90℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到20-25℃，结晶10小时，过滤，所得固体在120℃干燥5小时后在60％相对湿度环境下放置10小时，采用HPLC测定，含量为99.5％。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1％的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约1483cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。
实施例7
将10g阿昔洛韦粗品和200ml水的混合物中加热至90℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到20-25℃，结晶10小时，过滤，所得固体在150℃干燥3小时后在70％相对湿度环境下放置10小时，采用HPLC测定，含量为99.5％。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1％3cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约148
实施例8
将10g阿昔洛韦粗品和150ml水的混合物中加热至90℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到0℃，结晶12小时，过滤，所得固体在50℃真空干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.9g，采用HPLC测定，含量为99.7％。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1％的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约1483cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。
实施例9
将10g阿昔洛韦粗品和150ml水的混合物中加热至100℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到0℃，结晶24小时，过滤，所得固体在50℃真空干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.9g，采用HPLC测定，含量为99.7％。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1％的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约1483cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。
实施例10
将10g阿昔洛韦粗品和150ml水的混合物中加热至90℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到30℃，结晶12小时，过滤，所得固体在50℃真空干燥24小时得阿昔洛韦结晶9.7g，采用HPLC测定，含量为99.7％。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1％的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约1483cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。
实施例11
将10g阿昔洛韦粗品和150ml水的混合物中加热至90℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到30℃，结晶24小时，过滤，所得固体在50℃真空干燥12小时得阿昔洛韦结晶9.8g，采用HPLC测定，含量为99.8％。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1％的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约1483cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。
实施例12
将10g阿昔洛韦粗品和200ml水的混合物中加热至50℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到0℃，结晶1小时，过滤，所得固体在50℃真空干燥24小时得阿昔洛韦结晶9.6g，采用HPLC测定，含量为99.8％。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1％的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约1483cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。
实施例13
将10g阿昔洛韦粗品和150ml水的混合物中加热至90℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到20℃，结晶5小时，过滤，所得固体在50℃真空干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.9g，采用HPLC测定，含量为99.7％。研磨成粒度100目的粉末。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1％的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约1483cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。
实施例14
将10g阿昔洛韦粗品和100ml水的混合物中加热至98℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到20℃，结晶5小时，过滤，所得固体在150℃干燥0.5小时得阿昔洛韦结晶9.7g，采用HPLC测定，含量为99.7％。研磨成粒度100目的粉末。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1％的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约1483cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。
实施例15
将10g阿昔洛韦粗品和200ml水的混合物中加热至90℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到20-25℃，结晶10小时，过滤，所得固体在室温条件下放置24小时得到阿昔洛韦结晶9.9g，采用HPLC测定，含量为99.5％。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1％的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约1483cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。

Claims (9)

1.一种阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为：将阿昔洛韦和水按1：5～50的重量比投料，在50～100℃溶解后，过滤，滤液冷却至0～30℃析晶，过滤收集结晶，所得结晶于0～150℃干燥0.5～24小时即得所述的阿昔洛韦2/3水合物；
所述的阿昔洛韦2/3水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射数据如下所示：
Figure FSB00000440185600011
2.根据权利要求1所述的阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，其特征在于当干燥至化合物中水分质量含量低于5.1％时，在60％～80％的相对湿度环境下放置8～10小时，即得到所述的阿昔洛韦2/3水合物。
3.根据权利要求1所述的阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，其特征在于所述析晶时间为1～24小时。
4.根据权利要求1所述的阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，其特征在于阿昔洛韦和水的投料重量比为1：10～15。
5.根据权利要求1所述的阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，其特征在于冷却至20～30℃析晶4～10小时。
6.根据权利要求1所述的阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，其特征 在于所得结晶在50～100℃干燥5～12小时。
7.根据权利要求1所述的阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，其特征在于所述制备方法按照如下步骤进行：将阿昔洛韦和水按1∶5～50的重量比投料，在50～100℃溶解后，过滤，滤液冷却至0～30℃析晶1～24小时，过滤收集结晶，所得结晶于50～100℃干燥0.5～24小时即得所述的阿昔洛韦2/3水合物。
8.根据权利要求1所述的阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，其特征在于所述的阿昔洛韦2/3水合物用KBr压片，其红外吸收光谱在约3522cm-1、约3471cm-1、约3438cm-1、约3294cm-1、约3180cm-1、约2854cm-1、约2698cm-1、约1716cm-1、约1631cm-1、约1610cm-1、约1483cm-1、约1388cm-1、约1182cm-1、约1105cm-1、约1049cm-1、约902cm-1处有吸收峰。
9.根据权利要求1所述的阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，其特征在于所述的阿昔洛韦2/3水合物的热重分析有5.1％的失重。 
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