CN103910648B - 一种盐酸乌苯美司化合物 - Google Patents
一种盐酸乌苯美司化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103910648B CN103910648B CN201310745592.5A CN201310745592A CN103910648B CN 103910648 B CN103910648 B CN 103910648B CN 201310745592 A CN201310745592 A CN 201310745592A CN 103910648 B CN103910648 B CN 103910648B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ubenimex
- hydrochloric acid
- crystal
- form compound
- crystal formation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供盐酸乌苯美司晶型化合物。它具有良好的溶解性和稳定性。本发明还提供所述盐酸乌苯美司晶型化合物的制备方法以及包含它的药物组合物。所述晶型化合物适合制备成药学可接受的任何剂型，包括片剂、胶囊、注射剂、丸剂、颗粒剂、滴丸剂等。本发明还提供所述盐酸乌苯美司晶型化合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体设计一种盐酸乌苯美司新晶型化合物。
背景技术
乌苯美司是从链霉菌属的培养液中分离所得的化合物，可竞争性地抑制氨肽酶B(aminopeptidase B)及亮氨酸肽酶(leucineaminopeptidase)，增强T细胞的功能，使NK细胞的杀伤活力增强，且可使集落刺激因子合成增加而刺激骨髓细胞的再生及分化。乌苯美司具有增强免疫的功能，是临床上唯一的CD13拮抗剂，可全面阻击多种肿瘤细胞的发生和发展，从而抑制肿瘤转移和复发，抑制肿瘤新生血管形成及肿瘤细胞增生，促进肿瘤细胞凋亡，可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后，以及其它实体瘤患者；以及肺癌、胃癌、鼻咽癌、肝癌、食道癌、肠癌、乳腺癌、黑色素细胞瘤、膀胱癌、阴茎癌等其它实体瘤患者，各种因素引起的免疫功能低下，且能有效改善患者的生活质量。
盐酸乌苯美司为其盐酸盐，结构式为：
分子式C16H24N7O4·HCl。
在现有的文献中，公开了乌苯美司的数种晶型。US4786754中公开了一种乌苯美司的稳定结晶形式，由其α、β形式制得了其γ-晶型，其制备方法包括将原料悬浮于丙酮，甲乙酮、二乙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二噁烷、异丙醇和甲醇水溶液中。但是它并非盐酸乌苯美司的晶型；
CN103360227A描述了将乌苯美司的盐酸盐溶液和碱溶液一起进行乌苯美司的重结晶。其制得的也是乌苯美司的晶型；
CN101891647A描述了一种乌苯美司的制备方法，其制备的也是乌苯美司。
从现有文献记载可以看出，人们对乌苯美司的制备进行了深入的研究。但是这些研究都集中于乌苯美司本身。在长期的科学和生产实践中，本发明人意外地发现了盐酸乌苯美司的新晶型，其具有更好的溶解性和稳定性，由此完成了本发明。
发明内容
本发明提供盐酸乌苯美司的新晶型，其在水中的溶解度有一定程度的提高，稳定性好，提高了药物安全性。同时提供盐酸乌苯美司晶型的制备方法。
本发明提供盐酸乌苯美司的晶型。
在一个方面，所述的盐酸乌苯美司晶型化合物，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.27°，5.11°，8.68°，10.05°，14.16°，16.65°，18.75°，19.16°，23.52°，24.10°，25.10°，25.95°，26.42°，27.02°，27.42°，28.54°，29.68°，30.15°，31.05°处有特征峰。
在一个具体的实施方案中，所述的盐酸乌苯美司晶型化合物具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
在另一个方面，所述的盐酸乌苯美司晶型化合物，其特征在于：所述的盐酸乌苯美司晶型，其红外光谱对应的吸收峰波数，以cm-1表示分别为：422.0，440.8，478.2，519.0，535.5，551.8，580.1，614.7，683.4，738.6，757.4，836.3，885.1，906.8，977.7，1024.9，1056.5，1078.1，1114.9，1142.7，1226.1，1255.4，1350.0，1367.3，1381.0，1410.7，1453.7，1508.3，1595.4，1719.8，2044.8，2169.5，2583.8，2835.1，2957.1，3203.8。
在一个具体的实施方案中，所述的盐酸乌苯美司晶型化合物具有如图2所示的红外光谱图。
此外，本发明还提供盐酸乌苯美司晶型化合物的制备方法，包括将盐酸乌苯美司加入到体积比为10-20∶1的乙酸异丙酯∶二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂中微热溶解，搅拌1—5小时，溶剂挥发后得到晶型，其中盐酸乌苯美司与溶剂的比例为1g∶20-50mL。
本发明还提供了根据所述化合物制备的药物组合物，该药物组合物包含盐酸乌苯美司晶型化合物和药学上可接受的载体。所述组合物可以制备成药学可接受的任何剂型，包括片剂、胶囊、注射剂、丸剂、颗粒剂、滴丸剂、等，特别是口腔崩解片、分散片。
作为优选，药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、黄蓍胶、明胶、滑石粉、油、丙二醇、多元醇、琼脂、缓冲剂、藻酸、纯净水、等渗盐水、乙醇、pH缓冲溶液及其他在药用组合物中使用的能够相容的无毒性物质。作为优选，药学上可接受的载体中，糖类包括乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉包括玉米淀粉、马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物包括羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；油包括花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油；多元醇包括甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇；缓冲剂包含氢氧化镁、氢氧化铝等。
本发明还提供所述盐酸乌苯美司晶型化合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
本发明将市售的无定形盐酸乌苯美司作为起始原料，在体积比为10-20∶1的乙酸异丙酯∶二甲基甲酰胺的混合溶剂中结晶得到了晶型化合物。溶解度和稳定性考察实验证明，所述晶型化合物的溶解度更大，稳定性更好。
通过大量的实验证明，本发明盐酸乌苯美司晶型的化学稳定性更好，在高温、高湿条件下也很稳定，提高了药物的安全性，为药物临床应用提供了安全保障。
附图说明
图1是本发明的盐酸乌苯美司晶型化合物的XRD-粉末衍射图。
图2是本发明的盐酸乌苯美司晶型化合物的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明。
仪器型号及测试条件
XRD：粉末X-射线衍射图用Cu Kα-线束，通过D／MAX-RB型X射线衍射仪测得。
红外吸收光谱：美国Nicolet MAGNA-560傅里叶变换红外光谱仪，KBr，扫描范围：400-4000cm-1。
实施例1盐酸乌苯美司晶型的制备
制备：
将0.5g盐酸乌苯美司加到22mL的体积比为10∶1的乙酸异丙酯∶二甲基甲酰胺的混合溶剂中，微热使其溶解，搅拌1.5h，过滤，静置保存，三天后溶剂完全挥发，将固体压碎，常温放置干燥6h，收集样品，获得0.45g盐酸乌苯美司晶型。
在如上所述的仪器和条件下进行测定，得到如图1和图2所示的XRD-粉末衍射图和红外光谱图。
实施例2盐酸乌苯美司晶型的制备
将1.0g盐酸乌苯美司加到30mL体积比为14∶1的乙酸异丙酯∶二甲基甲酰胺的混合溶剂中，微热使其溶解，搅拌1.5h，过滤，静置保存，三天后溶剂完全挥发，将固体压碎，常温放置干燥5h，收集样品，获得0.88g盐酸乌苯美司晶型。
进行如实施例1的测定，所得结果与实施例1相符。
实施例3盐酸乌苯美司晶型的制备
将1.0g盐酸乌苯美司加到40mL体积比为19∶1的乙酸异丙酯∶二甲基甲酰胺的混合溶剂中，微热使其溶解，搅拌2h，过滤，静置保存，三天后溶剂完全挥发，将固体压碎，常温放置干燥6h，收集样品，获得0.93g盐酸乌苯美司晶型。
进行如实施例1的测定，所得结果与实施例1相符。
实施例4性质测定
1.盐酸乌苯美司晶型的化学稳定性实验
试验用样品：盐酸乌苯美司原料，晶型(来自上述实施例1)
A、高温试验
取供试品适量，置温度为60℃条件下放置10天，于第10天取样测定，比较外观后，测试各项指标并将结果与0天比较。
B、高湿试验
取供试品适量，置相对湿度为75％条件下放置10天，于第10天取样测定，比较外观后，测试各项指标并将结果与0天比较。
试验结果
化学稳定性采用影响因素试验的条件，探讨在高温、高湿条件下的稳定性。
1.高温稳定性的评价
2、高湿稳定性评价
从上述各指标变化率比较可以看出，在高温或高湿条件下，晶型都比原料药更为稳定。
2.盐酸乌苯美司晶型溶解度评价
盐酸乌苯美司原料与晶型的溶解度
上述实验数据看出，本发明的晶型的溶解度稍大于盐酸乌苯美司原料。
实施例5制剂例
1.盐酸乌苯美司片剂
将上述原料混合，压片。
2.盐酸乌苯美司崩解片
将盐酸乌苯美司、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮过100目筛后，混合均匀，干法制粒，20目整粒，加入羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀，直接压片即可。
Claims (8)
1.一种盐酸乌苯美司的晶型化合物，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.27°，5.11°，8.68°，10.05°，14.16°，16.65°，18.75°，19.16°，23.52°，24.10°，25.10°，25.95°，26.42°，27.02°，27.42°，28.54°，29.68°，30.15°，31.05°处有特征峰。
2.权利要求1所述的盐酸乌苯美司晶型化合物，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
3.权利要求1或2所述的盐酸乌苯美司晶型化合物，其特征在于：所述的盐酸乌苯美司晶型其红外光谱对应的吸收峰波数，以cm-1表示分别为：422.0，440.8，478.2，519.0，535.5，551.8，580.1，614.7，683.4，738.6，757.4，836.3，885.1，906.8，977.7，1024.9，1056.5，1078.1，1114.9，1142.7，1226.1，1255.4，1350.0，1367.3，1381.0，1410.7，1453.7，1508.3，1595.4，1719.8，2044.8，2169.5，2583.8，2835.1，2957.1，3203.8。
4.权利要求3所述的盐酸乌苯美司晶型化合物，具有如图2所示的红外光谱图。
5.权利要求1所述的盐酸乌苯美司晶型化合物的制备方法，包括将盐酸乌苯美司加入到体积比为10-20：1的乙酸异丙酯：二甲基甲酰胺的混合溶剂中微热溶解，搅拌1-5小时，溶剂挥发后得到晶型，其中盐酸乌苯美司与溶剂的比例为1g：20-50mL。
6.一种药物组合物，包含权利要求1所述的盐酸乌苯美司晶型和药学上可接受的载体。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述组合物可以制备成口腔崩解片、分散片。
8.权利要求1所述的盐酸乌苯美司晶型化合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310745592.5A CN103910648B (zh) | 2013-12-30 | 2013-12-30 | 一种盐酸乌苯美司化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310745592.5A CN103910648B (zh) | 2013-12-30 | 2013-12-30 | 一种盐酸乌苯美司化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103910648A CN103910648A (zh) | 2014-07-09 |
| CN103910648B true CN103910648B (zh) | 2015-08-26 |
Family
ID=51036699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310745592.5A Active CN103910648B (zh) | 2013-12-30 | 2013-12-30 | 一种盐酸乌苯美司化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103910648B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104887655A (zh) * | 2015-06-12 | 2015-09-09 | 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 | 乌苯美司在制备用于预防和治疗炎症疾病和与炎症相关的感染疾病的药物制剂中的应用 |
| CN111574396B (zh) * | 2020-06-03 | 2023-02-10 | 深圳万乐药业有限公司 | 乌苯美司醋酸盐单晶及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013037129A1 (zh) * | 2011-09-16 | 2013-03-21 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种双活性组分抗肿瘤药物组合物及其用途 |
| CN103360227A (zh) * | 2013-07-10 | 2013-10-23 | 安徽师范大学 | 一种芴酮衍生物及其制备方法 |
-
2013
- 2013-12-30 CN CN201310745592.5A patent/CN103910648B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013037129A1 (zh) * | 2011-09-16 | 2013-03-21 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种双活性组分抗肿瘤药物组合物及其用途 |
| CN103360227A (zh) * | 2013-07-10 | 2013-10-23 | 安徽师范大学 | 一种芴酮衍生物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Synthesis of 8-Amino-a-hydroxy Acids via Aldol Condensation of a Chiral Glycolate Enolate. Synthesis of (-)-Bestatin;William H. Pearson等;《J. Org. Chem.》;19891231;第54卷;第4237页右栏第16-18行 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103910648A (zh) | 2014-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101500915B1 (ko) | 6,7-불포화-7-카르바모일 모르피난 유도체의 결정 및 그의 제조 방법 | |
| CN103951634B (zh) | 一种依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物及其制备方法和应用 | |
| CN101948485B (zh) | 富马酸替诺福韦酯α晶型及其制备方法和应用 | |
| TWI784276B (zh) | 血管緊張素ii受體拮抗劑代謝產物與nep抑制劑的複合物的新用途 | |
| CN103910648B (zh) | 一种盐酸乌苯美司化合物 | |
| CN101597271A (zh) | 艾拉莫德的衍生物,其制备方法和药物应用 | |
| CN104045615B (zh) | (1s)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-d-葡萄糖的晶型a及其制备方法和应用 | |
| CN103992219B (zh) | 羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法 | |
| CN101429154B (zh) | 无水阿维莫泮及其药物组合物 | |
| KR20210042041A (ko) | 페놀라민 b형 결정, 제조 방법과 그의 조성물 및 용도 | |
| CN107001262A (zh) | 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其晶型、中间体和医药用途 | |
| CN104910147B (zh) | 阿哌沙班晶体及其制备方法 | |
| JPS604189B2 (ja) | 抗菌剤およびその製法 | |
| CN102351835B (zh) | 芒果苷元晶型及其组合物、制备方法与应用 | |
| CN101857591A (zh) | 盐酸噻加宾晶型及其制备方法 | |
| CN104693192A (zh) | 一种化合物的晶型a及其制备方法和应用 | |
| CN110590779A (zh) | 3，10二对氯苯基6，12二氮杂四高立方烷类化合物及其合成方法、应用和药物组合物 | |
| CN112168831B (zh) | 一个雷公藤内酯醇衍生物在防治炎症性肠病中的用途 | |
| CN109336891B (zh) | 5-（呋喃-2’-羰基）-2,3-二氢-1h-吡咯嗪-7-羧酸及其衍生物 | |
| CN104045614B (zh) | (1s)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-d-葡萄糖的晶型c及其制备方法和应用 | |
| CN104693190B (zh) | 一种化合物的晶型b及其制备方法和应用 | |
| CN112190571B (zh) | 天麻来源衍生物在制备治疗炎症性肠病药物中的用途 | |
| CN115477646A (zh) | 小檗碱柚皮素盐晶型及其制备方法和其组合物与应用 | |
| CN105348110B (zh) | 一种枸橼酸阿尔维林晶型化合物及其组合物 | |
| CN115536654A (zh) | 小檗碱橙皮素盐晶型及其制备方法和其组合物与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |