CN117838831A - 乌苯美司在制备预防和治疗病毒性腹膜炎的药物中的应用及其药物制剂、药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及乌苯美司在制备预防和治疗病毒性腹膜炎的药物中的应用及其药物制剂、药物组合物。本发明首次将乌苯美司用于猫传染性腹膜炎的治疗，试验证明：乌苯美司可以显著降低机体病毒载量，显著缩短治疗时间，取得了良好的治疗效果。而且，发明人还发现将乌苯美司与GS‑441524联用治疗猫传染性腹膜炎时，二者显示出协同增效的作用，二者搭配使用有望成为一种具有预防和治疗病毒性腹膜炎的新药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及乌苯美司在制备预防和治疗病毒性腹膜炎的药物中的应用及其药物制剂、药物组合物。
背景技术
乌苯美司，英文名称Ubenimex，又称bestatin，CAS号58970-76-6，化学名称：N-[(2S,3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸，分子式C16H24N2O4，分子量308.373，结构式如式a所示，是一种广谱、竞争性的氨肽酶抑制剂，其天然产物来自于网状橄榄链霉菌培养液的提取物；人工合成产物，则是通过先合成“3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸”[(2S，3R)AHPA]作为结构母核，进一步合成得到类二肽化合物。
在人类疾病的临床治疗中，用于增强免疫功能，包括抗癌化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷的治疗等。该药配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后，以及其他实体瘤患者。例如，中国专利CN109846818B公开了一种具有乌苯美司结构的抗肿瘤药物的注射液及其制备方法，该注射液含有药物活性组分、氯化钠和注射用水，所述药物活性组分为乌苯美司的前药衍生物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物及其药学上可接受的盐，其所述的具有乌苯美司结构的抗肿瘤药物的注射液可以延长药物在体内的滞留时间，改善药物的药代动力学性质，提高药物的生物利用度，从而达到更好的抗肿瘤效果。再如中国专利CN 102198150B公开了一种双活性成分抗肿瘤药物及其应用，所述抗肿瘤药物包括独立的第一活性成分和独立的第二活性成分；所述第一活性成分为A、B或C中的两种以上；所述A包括双嘧达莫、双嘧达莫在药学上可接受的衍生物或双嘧达莫在药学上可接受的类似物或其药学上可接受的盐；所述B包括乌苯美司、乌苯美司在药学上可接受的衍生物或乌苯美司在药学上可接受的类似物或其药学上可接受的盐；所述C包括地塞米松、地塞米松在药学上可接受的衍生物或地塞米松在药学上可接受的类似物；所述第二活性成分包括紫杉醇、阿霉素、顺铂、丝裂霉素、氟尿嘧啶、吉西他滨或酪氨酸激酶抑制剂。
猫传染性腹膜炎是由猫冠状病毒变异株感染家猫，导致的一种传染性疫病。根据本病临床症状差异，一般分为湿型和干型。罹患本病的病猫有95％的致死率。目前，用于猫传染性腹膜炎治疗的特效药是吉利德公司的小分子药GS-441524(CAS号：1191237-69-0)，价格昂贵，治疗周期长，且专利权归属于美国吉利德独家所有。
目前，乌苯美司已经商业化用于人的肿瘤性疾病的治疗，尚未用于猫传染性腹膜炎的案例，本发明首次将乌苯美司用于猫传染性腹膜炎的治疗，取得了良好的治疗效果。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种乌苯美司在制备预防和治疗病毒性腹膜炎的药物中的应用及其药物制剂、药物组合物。本发明首次将乌苯美司用于猫传染性腹膜炎的治疗，试验证明：乌苯美司可以显著降低机体病毒载量，显著缩短治疗时间，取得了良好的治疗效果。
本发明的技术方案是：
乌苯美司或其旋光异构体、非对映异构体、衍生物、药物学上可接受的盐在制备用于预防和治疗病毒性腹膜炎的药物制剂中的应用。
进一步地，所述病毒性腹膜炎为：猫传染性腹膜炎。
动物试验证明，对罹患“湿型”传染性腹膜炎的猫单独给药乌苯美司，治疗前猫腹部积液严重；经过治疗后第7天影像观察发现猫腹部积液消退；第21天观察发现积液几乎完全不见，而且猫传染性腹膜炎病毒腹腔积液病毒核酸检测结果图显示，给药后猫腹腔积液中病毒核酸含量随着治疗进程，逐渐下降。对罹患“干型”传染性腹膜炎的猫单独给药乌苯美司治疗后，猫的主要生化指标均达到正常标准，外观体征恢复到正常水平，且其中猫经治疗前后血清淀粉样蛋白SAA(mg/L)的差异极显著(P<0.01)。这足以说明，乌苯美司可以显著降低机体病毒载量，取得了良好的治疗效果。
进一步地，所述衍生物为含有乌苯美司结构的非单一组分的化合物，该化合物在给药于机体后分解出乌苯美司的化合物；所述药物学上可接受的盐包括：酸性盐或碱性盐。具体的，可为无机酸盐、有机酸盐或是碱金属盐、碱土类金属盐。
优选地，所述衍生物如BC-01，其是由乌苯美司的末羧端基与羟甲基-5-氟尿的羟基形成酯键合成得到；BC-A1，其是由乌苯美司与吉西他滨合成得到，这一类的化合物在给药于机体后，都会进一步分解成乌苯美司功能分子。
进一步地，所述药物学上可接受的盐包括：乌苯美司三氟乙酸盐(结构式如式b)、盐酸乌苯美司(结构式如式c)、盐酸乌苯美司-d7(结构式如式d)。
进一步地，所述乌苯美司来源于网状橄榄链霉菌培养液的提取物；或者是以3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸作为结构母核合成得到。
乌苯美司是1976年由日本学者梅泽滨夫从橄榄网状链霉菌(Streptomycesolivoreticuli)的培养液中分离而得的一种低分子二肽化合物。目前也有学者通过先合成“3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸”[(2S，3R)AHPA]作为结构母核，进一步合成得到类二肽化合物——乌苯美司。
本发明还提供了一种用于预防和治疗病毒性腹膜炎的药物制剂，其含有治疗有效量的活性成分和药学上可接受的载体或赋形剂，所述活性成分为乌苯美司或其旋光异构体、非对映异构体、衍生物、药物学上可接受的盐。
进一步地，所述药物制剂的剂型包括口服制剂和非口服制剂；其中所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、口服液体制剂、颗粒剂、丸剂；所述非口服制剂包括注射剂、外用剂、栓剂、吸入剂、滴眼剂、眼膏剂、滴鼻剂、滴耳剂、脂质体制剂。
此外，本发明还提供了一种具有预防和治疗病毒性腹膜炎的药物组合物，包括独立的第一活性成分和独立的第二活性成分；所述第一活性成分为乌苯美司、乌苯美司在药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐；所述第二活性成分为GS-441524。
术语“独立”，指的是，两个活性成分单独存在，相互不混合，仅仅是联合使用。
动物试验证明，本发明的双活性成分药物组合物，在动物体内具有显著的预防和治疗病毒性腹膜炎和与病毒性腹膜炎相关的感染疾病的效果，二者显示出协同增效的作用，且系统毒性低，二者搭配使用有望成为一种具有预防和治疗病毒性腹膜炎的新药物。
进一步地，所述第一活性成分和第二活性成分的重量比为4：1。
与现有技术相比，本发明提供的乌苯美司在制备预防和治疗病毒性腹膜炎的药物中的应用及其药物制剂、药物组合物，具有以下优势：
本发明首次将乌苯美司用于猫传染性腹膜炎的治疗，试验证明：乌苯美司可以显著降低机体病毒载量，显著缩短治疗时间，取得了良好的治疗效果。动物试验证明，对罹患“湿型”传染性腹膜炎的猫单独给药乌苯美司，治疗前猫腹部积液严重；经过治疗后第7天影像观察发现猫腹部积液消退；第21天观察发现积液几乎完全不见，而且猫传染性腹膜炎病毒腹腔积液病毒核酸检测结果图显示，给药后猫腹腔积液中病毒核酸含量随着治疗进程，逐渐下降。对罹患“干型”传染性腹膜炎的猫单独给药乌苯美司治疗后，猫的主要生化指标均达到正常标准，外观体征恢复到正常水平，且其中猫经治疗前后血清淀粉样蛋白SAA(mg/L)的差异极显著(P<0.01)。而且，发明人还发现将乌苯美司与GS-441524联用治疗猫传染性腹膜炎时，二者显示出协同增效的作用，二者搭配使用有望成为一种具有预防和治疗病毒性腹膜炎的新药物。
附图说明
图1为用CCK-8试剂盒检测乌苯美司对CRFK细胞毒性研究试验结果图；
图2为乌苯美司限制病毒在CRFK细胞的复制曲线图。其中，A：24h检测病毒含量；B：48h检测病毒含量。
图3为乌苯美司抑制猫传染性性腹膜炎病毒在机体内的增殖曲线图。其中，A：单独使用GS-441524治疗后，48h、96h核酸检测结果；B：联合使用乌苯美司和GS-441524治疗后，48h、96h和120h核酸检测结果。
图4为猫腹部DR影像观察图。其中，A：罹患“湿型”传染性腹膜炎的猫，治疗前腹部的DR影像观察图；B：经过治疗后第7天影像观察腹部的DR影像观察图；C：经过治疗后第21天影像观察腹部的DR影像观察图。
图5为猫传染性腹膜炎病毒腹腔积液病毒核酸检测结果图。
图6为荧光定量PCR检测结果图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的保护范围之内。
以下实施例和对比例中，未作特别说明的试剂为常规试剂，均可在常规试剂生产销售公司购买。
1、实验材料和试剂
1.1荧光定量PCR试剂与反应条件
1.1.1探针和引物
探针和引物由生工生物工程(上海)股份有限公司合成(表-1)。
表-1探针和引物序列
1.1.2试剂和条件
荧光定量试剂One Step PrimeScript III RT-qPCR Mix,with UNG，购自TARAKA公司(Code No.RR601A)，病毒核酸提取试剂盒购自济凡生物。试剂组成见表-2；反应条件见表-3。
表-2荧光定量PCR试剂组成
表-3荧光定量PCR反应条件
1.2其他试剂和病例
乌苯美司分别购自selleck公司和浙江普洛康裕制药有限公司。猫传染性腹膜炎病毒DF2株，猫肾细胞CRFK，购自美国ATCC公司。猫传染性腹膜炎案例源自宠物救助站和宠物医院。
2、实验过程和结果
2.1乌苯美司抑制猫冠状病毒在细胞上的增殖
2.1.1乌苯美司对CRFK细胞最大安全浓度的测定
储存浓度为10mM的乌苯美司(5mg加入1.62mlDMSO溶剂中)，用含2％FBS的1640培养基稀释成如下11个浓度：1280μM、640μM、320μM、160μM、80μM、40μM、20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM，分别加至已长成单层的CRFK细胞中，每个浓度3个重复孔，置37℃、5％CO2培养箱中培养72h，同时设定单独加DMSO溶剂的细胞对照组和空白对照组。每孔加入10微升的CCK8溶液，继续培养1h，酶标仪于450nm波长处检测OD值(如图1所示)。
结果如图1“CCK-8试剂盒检测乌苯美司对CRFK细胞毒性研究试验结果图”所示：随着药物浓度和溶剂浓度的降低，对细胞毒性成整体下降趋势：药物浓度<40uM同时溶剂浓度<0.4％的各测试组，组间差异不显著，即乌苯美司对CRFK细胞的存活几乎没有影响，主要是DMSO溶剂对细胞存在影响。故以40um组作为测试的最高药物浓度，具体的，我们选择40μM、20μM、10μM的药物浓度进行抗病毒实验研究。
2.1.2乌苯美司体外抑制猫冠状病毒的复制
2.1.2.1前处理阶段：96孔培养板中已长成单层的CRFK细胞，更换含乌苯美司药物的2％FBS的1640培养基(药物浓度为40μM、20μM、10μM)，培养24小时(100μL/孔，每个浓度3个重复)；
2.1.2.2病毒接种：弃净96孔培养板中含药物的培养基，将猫传染性腹膜炎病毒(FIPV-DF2株)用含2％FBS的1640培养基稀释到100个TCID50/0.1mL，接种于CRFK细胞，37℃孵育1小时；
2.1.2.3后处理阶段：弃净96孔培养板中的病毒液，每孔补加含有药物的培养基(与前处理阶段对应的剂量相同)。
同时设置病毒单独感染组作为阳性对照、不接毒细胞培养组作为阴性对照；分别于24小时和48小时后收取样品，使用荧光定量PCR进行检测。检测结果显示，病毒感染24h和48h，药物处理组与阳性对照组相比，病毒核酸扩增曲线更晚，CT值差异显著(如图2所示)。
结果如图2“乌苯美司限制病毒在CRFK细胞的复制曲线图”所示：经过药物处理的细胞，接种病毒，分别在24h(A)和48h(B)，检测病毒含量，扩增曲线表明，10-40uM的药物均可以限制病毒在CRFK细胞的增殖，并呈剂量依赖关系。
2.2乌苯美司用于治疗猫传染性腹膜炎
2.2.1乌苯美司协同GS-441524治疗猫传染性腹膜炎研究
根据文献“Niels C Pedersen,Michel Perron,Michael Bannasch,ElizabethMontgomery,Eisuke Murakami,Molly Liepnieks and Hongwei Liu.Efficacy andsafety of the nucleoside analog GS-441524for treatment of cats with naturallyoccurring feline infectious peritonitis,Journal of Feline Medicine andSurgery,2019,Vol.21(4)271–281”的报道，针对临床患有猫传染性腹膜炎的病例，进行分组比对研究。A组，根据文献报道，猫只每24h皮下注射GS-441524一次，剂量4mg/kg体重；B组，在A组的基础上，增加口服乌苯美司，每24h一次，剂量为1mg/kg体重。连续观察记录临床症状(表-4)，同时抽取腹水/胸水，提取病毒核酸，检测病毒含量(如图3所示)。
表-4乌苯美司协同GS-441524用于治疗猫传染性腹膜炎汇总表
结果如图3“乌苯美司抑制猫传染性性腹膜炎病毒在机体内的增殖曲线图”所示：A组：单独使用GS-441524治疗后，48h、96h核酸检测结果；B组：联合使用乌苯美司和GS-441524治疗后，48h、96h和120h核酸检测结果。在A、B两组的病例中，病毒含量显著下降，其中B组的效果显著优于A组，在用药96h后，病毒核酸趋近于阴性水平。
2.2.2乌苯美司单独用药治疗猫传染性腹膜炎研究
2.2.2.1乌苯美司单独用药治疗“湿型”猫传染性腹膜炎研究
“湿型”猫传染性腹膜炎，也称为渗出型猫传染性腹膜炎，临床症状包括：腹腔、胸腔积液，同时具有发热、精神沉郁、食欲不振、胸部或腹部震荡有水声、腹围增大呈妊娠状等。此类病症的猫只，判为“湿型”猫传染性腹膜炎疑似病例。进一步经过胸腹腔穿刺，采集水样分泌物，提取核酸，经过荧光定量PCR检测，判为阳性病例，即“湿型”猫传染性腹膜炎。口服乌苯美司，每24h一次，剂量为1mg/kg体重，连续给药4周，观察记录临床症状(如图4所示)，同时抽取腹水/胸水，提取病毒核酸，检测病毒含量(如图5所示)。
如图4猫腹部DR影像观察图所示，A：罹患“湿型”传染性腹膜炎的猫，治疗前腹部积液严重；B：经过治疗后第7天影像观察发现腹部积液消退；C：第21天观察发现积液几乎完全不见。
如图5猫传染性腹膜炎病毒腹腔积液病毒核酸检测结果图所示，荧光定量PCR检测腹腔积液中的病毒核酸含量：给药后腹腔积液中病毒核酸含量随着治疗进程，逐渐下降。
2.2.2.2乌苯美司单独用药治疗“干型”猫传染性腹膜炎研究
“干型”猫传染性腹膜炎，也称为非渗出型猫传染性腹膜炎，临床症状包括：腹腔、胸腔未见积液，同时具有发热、精神沉郁、食欲不振、体重减轻、脱水等。此类病症的猫只，判为“干型”猫传染性腹膜炎疑似病例。进一步经过肠系膜淋巴结穿刺，提取核酸，经过荧光定量PCR检测，判为阳性病例，即“干型”猫传染性腹膜炎(如图6所示)。口服乌苯美司，每24h一次，剂量为1mg/kg体重，连续给药4周，检测生化指标(如表-5所示)。经治疗后，3只猫的主要生化指标均达到正常标准，外观体征恢复到正常水平。
如图6荧光定量PCR检测结果所示，编号1～3的疑似病例，经荧光定量PCR检测鉴定为猫传染性腹膜炎核酸阳性。
表-53只猫经治疗前后主要生化指标的检测的结果
注：各组治疗后与治疗前对比，**表示差异极显著(P<0.01)，*表示差异显著(P<0.05)。
3结论
乌苯美司可以用于治疗猫传染性腹膜炎，显著降低机体病毒载量，显著缩短治疗时间。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (9)
1.乌苯美司或其旋光异构体、非对映异构体、衍生物、药物学上可接受的盐在制备用于预防和治疗病毒性腹膜炎的药物制剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述病毒性腹膜炎为：猫传染性腹膜炎。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述衍生物为含有乌苯美司结构的非单一组分的化合物，该化合物在给药于机体后分解出乌苯美司；所述药物学上可接受的盐包括：酸性盐或碱性盐。
4.如权利要求1或3所述的应用，其特征在于，所述药物学上可接受的盐包括：乌苯美司三氟乙酸盐、盐酸乌苯美司和盐酸乌苯美司-d7。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述乌苯美司来源于网状橄榄链霉菌培养液的提取物；或者是以3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸作为结构母核合成得到。
6.一种用于预防和治疗病毒性腹膜炎的药物制剂，其特征在于，含有活性成分和药学上可接受的载体或赋形剂，所述活性成分为乌苯美司或其旋光异构体、非对映异构体、衍生物、药物学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型包括口服制剂和非口服制剂；其中所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、口服液体制剂、颗粒剂、丸剂；所述非口服制剂包括注射剂、外用剂、栓剂、吸入剂、滴眼剂、眼膏剂、滴鼻剂、滴耳剂、脂质体制剂。
8.具有预防和治疗病毒性腹膜炎的药物组合物，其特征在于，包括独立的第一活性成分和独立的第二活性成分；所述第一活性成分为乌苯美司、乌苯美司在药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐；所述第二活性成分为GS-441524。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述第一活性成分和第二活性成分的重量比为4：1。
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