CN111110685A - 一种含伊布替尼的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤药物伊布替尼和依非韦伦的药物组合物；其中伊布替尼和依非韦伦的重量比为1∶0.5至1∶18。本发明提供含有有效治疗量的伊布替尼及其药学上可接受的盐和依非韦伦及其药学上可接受的盐的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂BTK在制备抗肿瘤药物中的用途。

Description

一种含伊布替尼的药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种含伊布替尼的药物组合物及其应用。
技术背景
伊布替尼，又名依鲁替尼，英文名为ibrutinib，商品名Imbruvica，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其结构如下所示：
Figure BDA0001849090220000011
伊布替尼是一种小分子的BTK抑制剂，可与BTK活性位点上的半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆地抑制BTK的活性，进而抑制BCR信号通路的激活，有效阻止肿瘤从B细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织，减少B细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡，从而发挥治疗CLL和MCL的作用。非临床研究表明依鲁替尼能够抑制恶性B淋巴细胞在体内的增殖和存活。对套细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病和B-细胞非霍奇金淋巴瘤具有较好的疗效。
伊布替尼主要通过细胞色素P450CYP3A4酶代谢。由于较强的药物相互作用，导致未知的毒性或副作用的产生。因此，伊布替尼应避免与CYP3A4酶抑制剂如利托那韦、印地那韦、纳非那韦、沙奎那韦及酮康唑(ketoconazole)等同时使用。
发明内容
本发明意外发现，伊布替尼与一定比例的依非韦伦联合，不仅能够显著增强伊布替尼的抗肿瘤作用，而且还可以显著降低其副作用。因此，本发明的目的是提供一种含伊布替尼的药物组合物。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种含有有效治疗量的伊布替尼及其药学上可接受的盐和依非韦伦及其药学上可接受的盐的药物组合物。
一种含有有效治疗量的伊布替尼及其药学上可接受的盐和依非韦伦及其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；其中伊布替尼和依非韦伦的重量比为1∶0.5至1∶18。
优选地，一种含有有效治疗量的伊布替尼及其药学上可接受的盐和依非韦伦及其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；其中伊布替尼和依非韦伦的重量比为1∶1至1∶15。
进一步优选，一种含有有效治疗量的伊布替尼及其药学上可接受的盐和依非韦伦及其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；其中伊布替尼和依非韦伦的重量比为1∶2至1∶10。
上述的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。
优选，上述的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途，其中伊布替尼的日用剂量为每人0.2-1.5mg/kg。
进一步优选，上述的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途，其中伊布替尼的日用剂量为每人0.5-1.5mg/kg。
本发明与现有技术相比，具备以下优点：伊布替尼与依非韦伦的联合使用，不仅能够显著增强伊布替尼的抗肿瘤作用，而且还可以显著降低其毒副作用。
具体实施方式
本发明的实施例是对本发明的进一步具体说明，但是，下述实施例并不是对本发明保护范围的限制。
实施例1
依鲁替尼和依非韦伦的组合物对靶细胞和非靶细胞的抑制作用试验：以MTT法测试了不同比例的依鲁替尼和依非韦伦的组合物对Pfeiffer细胞，购自上海酶研生物科技有限公司)，以及非靶细胞HepG2细胞和HEK293细胞(购自上海酶研生物科技有限公司)的抑制作用。
取待测细胞培养，制备浓度大约为2.5×104个/mL的细胞悬液，接种于96孔培养板，100μL/孔，置37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时；将不同浓度的受试物加到培养的肿瘤细胞的96孔板中，继续培养72小时；弃去培养液，每孔加入0.05％MTT应用液100.0μL，培养4小时；弃去培养液，每孔加入100μL DMSO，振荡5分钟使溶解，测定在490nm处的吸光度。
Figure BDA0001849090220000031
其中，对照：具有细胞、MTT溶液而没有药物的孔的吸光度；
空白：具有培养基和MTT溶液而没有细胞的孔的吸光度；
加药：具有细胞、MTT溶液和组合物药物溶液的孔的吸光度。
最后由相应处理软件计算各组合物对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度(IC50，以伊布替尼的摩尔浓度计)。结果显示，不同比例的依非韦伦的加入，不影响伊布替尼对靶细胞淋巴瘤B淋巴细胞的抑制作用；但是高比例依非韦伦的加入，增加了对非靶细胞HepG2细胞(肝源性)和HEK293细胞(肾源性)的抑制作用，提示含有高比例依非韦伦的组合物可能具有一定的肝脏和肾脏毒性。
实施例2
体内抗肿瘤实验：取雌性CB17/SCID小鼠，皮下注射接种5×106个母细胞淋巴瘤细胞DOHH2细胞。两周后(肿瘤平均体积150mm3)将动物随机分组，6只/组。将待测样品研磨悬浮于0.5％的羧甲基纤维素钠溶液中，灌胃给予含有一定剂量组合物的羧甲基纤维素钠悬浮液，给予空白羧甲基纤维素钠悬浮液作为对照。14天后，测定动物体重和肿瘤大小。按下式计算抑瘤率：
Figure BDA0001849090220000032
结果显示，伊布替尼100mg/kg口服给药的抑瘤作用不如伊布替尼10mg/kg静脉给药；伊布替尼(10mg/kg)+依非韦伦(30mg/kg)、伊布替尼(30mg/kg)+依非韦伦(30mg/kg)以及伊布替尼(30mg/kg)+依非韦伦(90mg/kg)3种组合物均具有显著的抑瘤作用；伊布替尼(30mg/kg)+依非韦伦(30mg/kg)与伊布替尼(30mg/kg)+依非韦伦(90mg/kg)的抑瘤作用相当，均显著高于伊布替尼100mg/kg口服给药，与伊布替尼10mg/kg静脉给药相当。
实施例3
对大鼠的亚急性毒性评价实验：取雄性wistar大鼠随机分组，10只一组，称重。将一定浓度的待测样品研磨悬浮于0.5％的羧甲基纤维素钠溶液中，灌胃给予含有一定剂量组合物的羧甲基纤维素钠悬浮液，给予空白羧甲基纤维素钠悬浮液作为对照，每天1次，连续14天。末次给药后，禁食不禁水12小时，麻醉，腹主动脉取血，按国家北京药物安全评价研究中心SOPB093《血清制备标准操作规程》，制备血清，供血液生化指标和免疫学指标测定；按SOPB032《真空管EDTA抗凝血的制备》，制备EDTA抗凝血，供一般血常规测定。
结果显示，大鼠口服100mg/kg的伊布替尼，动物体重增长显著低于正常组，且出现1只动物死亡，表明该剂量的伊布替尼具有显著的毒副作用；伊布替尼(30mg/kg)+依非韦伦(30mg/kg)、伊布替尼(30mg/kg)+依非韦伦(90mg/kg)组动物生长情况良好，体重与正常对照组相当，表明伊布替尼与依非韦伦组合物能够有效降低伊布替尼的毒副作用。
大鼠口服100mg/kg的伊布替尼，动物的血液学指标显著低于正常组，表明该剂量的伊布替尼具有显著的血液毒性；伊布替尼(30mg/kg)+依非韦伦(30mg/kg)、伊布替尼(30mg/kg)+依非韦伦(90mg/kg)2种组合物的动物的血液学指标均显著高于伊布替尼100mg/kg口服，与正常对照组相当，这表明伊布替尼与依非韦伦组合物能够有效降低伊布替尼的血液毒性。

Claims (7)

1.一种含有有效治疗量的伊布替尼及其药学上可接受的盐和依非韦伦及其药学上可接受的盐的药物组合物。
2.权利要求1的药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂；其中伊布替尼和依非韦伦的重量比为1∶0.5至1∶18。
3.权利要求2的药物组合物，其中伊布替尼和依非韦伦的重量比为1∶1至1∶15。
4.权利要求2的药物组合物，其中伊布替尼和依非韦伦的重量比为1∶2至1∶10。
5.权利要求1-4任一项所述的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。
6.权利要求1-4任一项所述的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途，其中伊布替尼的日用剂量为每人0.2-1.5mg/kg。
7.权利要求1-4任一项所述的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途，其中伊布替尼的日用剂量为每人0.5-1.5mg/kg。
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