CN115120585B - 一种抗ddp耐药肺腺癌的青蒿素b及其药物组合物 - Google Patents

一种抗ddp耐药肺腺癌的青蒿素b及其药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含有青蒿素B(Arteannuin B)的药物组合物具有抑制顺铂(DDP)耐药肺腺癌细胞(A549/DDP)的用途。本发明重要之处在于公开了Arteannuin B对A549/DDP细胞增殖抑制作用优于DDP，且Arteannuin B对DDP体内外抑制A549/DDP细胞生长具有协同作用，并公开了最佳协同剂量。本发明还公开了Arteannuin B或Arteannuin B+DDP组合物对高表达Cx43的耐药细胞(A549/DDP‑Cx43)的治疗效果优于A549/DDP的治疗效果。因此，本发明为研制新的抗肿瘤辅助药物提供了新的科学依据，对开发利用传统中药具有重要意义。

Description

一种抗DDP耐药肺腺癌的青蒿素B及其药物组合物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种抗DDP耐药肺腺癌的青蒿素B及其药物组合物。
背景技术
肺癌是发病率和死亡率增长最快、对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，其死亡率占所有恶性肿瘤的第一位。临床上将肺癌分为两大类：小细胞肺癌(small celllung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，其中NSCLC占肺癌发生率的85％，包括鳞癌、腺癌和大细胞癌等，NSCLC中腺癌的比例超过60％。在被确诊的NSCLC患者中，超过75％已处于中晚期，5年生存率低于20％。临床上对于晚期NSCLC患者的基础治疗方案为含铂的双联或三联疗法，但在晚期NSCLC治疗过程中，有超过50％的患者表现出对化疗药的耐受性，导致NSCLC患者生存期和预后相对较差。
虽然靶向治疗和免疫治疗在临床治疗肺癌的作用越来越突出，但是铂类药物在基础化疗中的地位依旧不可取代。临床研究统计发现，铂类化合物参与了50％以上的肿瘤化疗方案，其中DDP、卡铂和奥沙利铂是恶性肿瘤化疗药物的核心药物。DDP属于第一代抗癌药物，其化学结构呈平面四方形，以二价铂为中心，两个氨基为配体，同时连接两个氯作为离去基团，容易被水分子取代。DDP跨膜转运进入细胞后，经水合解离释放出金属铂离子(Pt2 +)，外层电子结构改变携带单电子，与DNA分子中的鸟嘌呤和腺嘌呤(主要是鸟嘌呤)的N7原子携带的孤对电子配位，形成链内或链间(主要是链内)稳定的络合物，阻止DNA的复制，从而起到抑制癌细胞增殖的作用。此外，因为DDP通过与缺乏组蛋白的线粒体DNA形成络合物，限制线粒体的功能和活性，故，线粒体也是DDP攻击的靶点。DDP作用特点为：(1)高效广谱，抗癌作用强且活性高，其对实体瘤和对一般化疗药不敏感的肿瘤抑制作用都较好；(2)可以协同多种抗肿瘤药，无交叉耐药性；(3)增敏同步放疗的敏感性；(4)化合物生物利用度低，半衰期短，不良反应强，主要是肾毒性和胃肠道反应，易发生耐药，严重影响了患者的生存质量和治疗效果。
引起DDP耐药的机制复杂，总体可以分为以下几种：(1)靶前机制：干扰DDP转运进入细胞及干扰DDP与DNA结合；(2)靶上机制：即对铂离子(Pt2+)与DNA结合后DNA损伤的修复；(3)靶后机制：即DNA铂化后发生的细胞事件；(4)靶外机制：即干扰DDP促诱导的细胞凋亡信号通路。DDP主要是通过被动扩散的方式进入细胞，其中铜转运蛋白1(Copper transporter1；CTR1)在DDP的摄取进入细胞的过程中起着重要作用。
DDP耐药机制复杂，目前临床急需一种能有效抑制顺铂耐药肺腺癌的药物组合物。
发明内容
为了解决本领域目前面对的技术问题，本发明提供一种能够抑制顺铂耐药肺腺癌的药物组合物，所述组合物包括青蒿素B(YA-2)及可药用辅料，进一步地，所述组合物包括YA-2、DDP及可药用辅料。
本发明公开的YA-2没有过氧桥结构，而过氧桥结构是青蒿素及其他衍生物的活性中心，有研究表明YA-2并不具备抗疟活性，因此YA-2的药理机理不同于其他青蒿素及其衍生物。
本发明公开了一种能够抑制顺铂耐药的肺腺癌细胞的药物组合物，所述药物组合物包括YA-2。
具体地，所述药物组合物包括YA-2和DDP；
优选地，所述药物组合为YA-2与DDP的摩尔浓度比为5:1；
具体地，所述药物组合物还含有可药用辅料；
具体地，所述药物组合物可以制成片剂、软胶囊、微丸、薄膜包衣制剂、硬胶囊、注射液、冻干粉针剂、干混悬剂等制剂。
本发明的一个实施例公开了YA-2能够抑制顺铂耐药肺腺癌细胞的用途。
本发明的一个实施例公开了YA-2与DDP联合使用能够抑制顺铂耐药肺腺癌细胞的用途。
本发明的一个实施例公开了YA-2或YA-2+DDP能够对高表达Cx43的耐药细胞(A549/DDP-Cx43细胞)的治疗效果优于对耐药细胞A549/DDP的治疗效果。因此，优选地，YA-2或YA-2+DDP组合物对高表达Cx43的顺铂耐药的肺腺癌细胞的抑制作用更优。
本发明公开了含有YA-2的药物组合物具有抑制顺铂耐药肺腺癌细胞的用途。
具体地，本发明公开了含有YA-2和顺铂的药物组合物具有抑制顺铂耐药肺腺癌细胞的用途。
本发明相对于已有技术，其创新性在于：
(1)本发明公开了YA-2能够有效抑制耐药细胞A549/DDP的增殖；根据本发明的一个实施方案，针对耐药细胞A549/DDP，单剂量使用DDP抑制作用的IC50值为71.06，是普通A549细胞增殖抑制作用的IC50值的11.68倍，具有极大的副作用。前期已经研究YA-2能够抑制细胞A549的增殖作用，但细胞A549/DDP不同于普通A549细胞，其耐药机制复杂。本发明创造性发现，YA-2相比于DDP，对耐药细胞A549/DDP增值的抑制作用具有显著性差异。
(2)本发明的一个实施例公开了一种能够有效抑制耐药细胞A549/DDP的增殖的药物组合物，所述组合物包括YA-2和DDP，以及公开了两个药物能够发挥强协同的具体用量，具有极为重要的临床意义。
(3)本发明为研制新的抗肿瘤辅助药物提供了新的科学依据，对开发利用传统中药具有重要意义。
附图说明
图1：YA-2和DDP对A549/DDP细胞增殖能力的影响(48h,n＝3)(图1A：YA-2对A549/DDP细胞抑制率；图1B：DDP对A549/DDP细胞抑制率；图1C：YA-2和DDP对A549/DDP细胞增殖抑制的IC50值)
图2：YA-2协同DDP促进A549/DDP细胞凋亡(48h,n＝3)
图3：YA-2协同DDP抑制A549/DDP细胞转移能力(48h,n＝3)
图4：YA-2协同DDP抑制A549/DDP细胞裸鼠移植瘤的生长(图4A：YA-2、DDP)及联合用药28d对A549/DDP细胞移植瘤生长的影响；图4B：YA-2、DDP及联合用药28d对A549/DDP细胞移植瘤体积的影响；图4C：HE染色观察裸鼠瘤体、肝脏、脾脏、肾脏病理结构；原始放大倍数：×200)
图5：YA-2协同DDP抑制A549/DDP-Cx43细胞裸鼠移植瘤的生长(图5A：YA-2、DDP及联合用药28d对A549/DDP-Cx43细胞移植瘤生长的影响；图5B：YA-2、DDP及联合用药28d对A549/DDP-Cx43细胞移植瘤体积的影响；图5C：HE染色观察裸鼠瘤体、肝脏、脾脏、肾脏病理结构；原始放大倍数：×200；)
具体实施方式：
下面结合技术方案和图表详细说明本发明的具体实施例。
以下实验所用的YA-2系发明人参考文献(Pamita Bhandari,etal.J.Sep.Sci.2005,28,2288–2292.)从黄花蒿中提取分离所得。
实施例1 YA-2对DDP耐药细胞A549/DDP增殖的抑制作用
实验方法：
1.组别设置
该实验设置YA-2给药组，浓度为：3.125μM、6.25μM、12.5μM、25μM和50μM；DDP给药组，浓度为5μM、10μM、20μM、40μM和80μM。
2.接种
在超净工作台内，分别将处于对数生长期的A549/DDP细胞(细胞来源：中国科学院上海细胞库)用胰酶消化后，1200rpm，离心5min。血球计数板计数后调整细胞密度为1200～3000个/100μl，之后将细胞悬液按照100μl/孔的量接种于96孔板，每组5个复孔，并将其余孔加入等量PBS。之后做好细胞名称和接种时间标记，放置在37℃，5％CO2培养箱中培养8-24h。
3.加药
待细胞贴壁，且细胞愈合度为30％左右时加药。在超净工作台内分别配置好YA-2和DDP最大剂量浓度的药物后，按照等比稀释的方法依次配好相应浓度的药物。
将96孔板内培养基小心吸弃后，按照实验设计加入对应组的药物，200μl/孔，NC组加入200μl的1640完全培养基。记录好加药时间和组别后，将96孔板放置在37℃，5％CO2培养箱中培养24～96h。
4.加MTT
于实验设计药物作用时间截止前4h，取出96孔板后，在超净工作台内避光条件下加MTT药液，20μl/孔，继续将96孔板放置在37℃，5％CO2培养箱中培养4h。
5.测OD值
避光条件下，取出96孔板，吸弃混合有MTT药液的细胞上清液，每孔加入200μl的DMSO，于震荡器上震荡混匀10min，并于酶标仪570nm处测吸光度。
6.统计分析
根据测板结果计算出各组别药物对细胞的抑制率，计算公式为：抑制率(％)＝(NC组OD均值－实验组OD均值)/NC组OD均值×100％。再根据抑制率计算出YA-2和DDP对各细胞抑制作用的IC50值。
实验结果按照均值±标准差)表示，样本均数间比较采用t检验，采用SPSS17.0进行数据的统计处理，当P值小于0.05时认为有显著性差异。
用MTT法对不同浓度YA-2(3.125、6.25、12.5、25和50μM)和DDP(5、10、20、40、80和160μM)对A549/DDP细胞增殖能力的抑制作用和IC50值进行检测。结果如图1所示：YA-2和DDP均呈浓度依赖性抑制A549/DDP细胞的增殖，YA-2抑制作用的IC50值为26.90μM，DDP抑制作用的IC50值为71.06μM，是对A549细胞增殖抑制作用的IC50值的11.68倍；因此，对耐药性A549/DDP细胞而言，单独使用DDP要加大剂量，副作用同时会显著增加，大大降低了治疗效果；对于A549/DDP细胞而言，YA-2抑制效果显著优于DDP。
实施例2 YA-2对DDP抑制A549/DDP细胞增殖的协同作用
实验方法：
1.组别设置
实验设置YA-2单独给药组，浓度为：3.125μM、6.25μM、12.5μM、25μM和50μM；DDP单独给药组，浓度为5μM、10μM、20μM、40μM和80μM；YA-2和DDP联合给药组：浓度为DDP(5μM、10μM、20μM、40μM和80μM)分别联合YA-2(3.125μM、6.25μM、12.5μM、25μM和50μM)。
2.接种
内容同实施案例1
3.加药
内容同实施案例1
4.加MTT
内容同实施案例1
5.测OD值
内容同实施案例1
6.统计分析
实验结果按照均值±标准差)表示，样本均数间比较采用t检验，采用SPSS17.0进行数据的统计处理，当P值小于0.05时认为有显著性差异。根据测板结果计算出各组别药物对细胞的抑制率，计算公式为：抑制率(％)＝(NC组OD均值－实验组OD均值)/NC组OD均值×100％。计算出YA-2单药组，DDP单药组和YA-2与DDP联合用药组各组的抑制率后，利用公式：Q＝E(DDP+YA-2)/(EDDP+EYA-2-EDDP×EYA-2)(EDDP为DDP单药组抑制率，EYA-2为YA-2单药组抑制率，E(DDP+YA-2)为联合用药组抑制率)计算联合用药各组Q值。Q值范围及联合用药效应对应如下表1：
表1
根据计算Q值确定YA-2和DDP联合作用是否具有协同作用，并选择Q值最大的即协同效应最强的联合用药组及对应的两个单剂量组进行后续实验。如表2所示：“*”所标示Q值对应的联合用药组均具有强协同作用，其中当YA-2浓度为25μM和DDP浓度为5μM联合作用时Q值为1.74，协同作用最强。因此，后续实验采用YA-2浓度为25μM，DDP浓度为5μM，联合用药组摩尔浓度为YA-2(25μM)+DDP(5μM)。
表2
实施例3 YA-2协同DDP对A549/DDP细胞凋亡的促进作用
实验方法：
1.组别设置
YA-2浓度：25μM；DDP浓度：5μM；联合用药组浓度：YA-2+DDP 25μM+5μM。
2.接种
在超净工作台内，分别将处于对数生长期的A549/DDP细胞用胰酶消化后，1200rpm，5min。血球计数板计数后调整细胞密度为1×104个/ml，之后将细胞悬液按照2ml/孔的量接种于6孔板。之后做好细胞名称和接种时间标记，放置在37℃，5％CO2培养箱中培养8-24h。
3.加药
待细胞贴壁，且细胞密度为30％左右时加药。在超净工作台内分别配置好YA-2、DDP和联合用药组药物。将6孔板内培养基小心吸弃后，每孔用1ml PBS洗两次，吸弃PBS后，按照实验设计加入对应组的药物2ml/孔，NC组加入2ml的1640完全培养基。记录好加药时间和组别后，将加好药的6孔板放置在37℃，5％CO2培养箱中培养48h。
4.收集细胞
1)收集细胞上清于做好标记的15ml离心管内；
2)用1ml PBS洗2次，并收集洗液至a中对应离心管内；
3)用不含EDTA的胰酶消化细胞，0.5～1ml/孔；
4)2ml 1640完全培养基终止消化后，收集细胞于a中对应的离心管内；
5)1500rpm离心10min，结束后小心吸弃上清；
6)用1ml冰PBS重悬细胞，并将细胞转移到提前做好标记的1.5ml EP管中；
7)1500rpm离心10min，结束后小心吸弃上清；
8)用1ml冰PBS重悬细胞后，1500rpm离心10min，结束后小心吸弃上清；
5.染色并测凋亡率
1)用100μl Buffer(1×)重悬细胞，使细胞完全分散；
2)避光条件下加入Annexin-Ⅴ染液，15μl/孔，小心混匀；
3)避光条件下加入PI染液，15μl/孔，小心混匀，室温静置15min；
4)避光条件下每孔再加入100μl Buffer(1×)，并将细胞悬液转移至流式管内，上机检测凋亡率。
流式细胞术法检测YA-2(25μM)，DDP(5μM)及二者联合用药YA-2(25μM)+DDP(5μM)对A549/DDP细胞凋亡的影响。如图2所示：YA-2组促进A549/DDP细胞凋亡作用明显优于DDP组，联合用药组效果最优，说明YA-2能够协同DDP促进A549/DDP细胞的凋亡(P<0.05)。
实施例4 YA-2协同DDP对A549/DDP细胞转移的阻滞作用
实验方法：
1)组别设置
内容同实施案例3。
2)接种
在超净工作台内，分别将处于对数生长期的A549/DDP细胞用胰酶消化后，1200rpm，5min。血球计数板计数后调整细胞密度为1.5×104个/ml，将Transwell小室嵌套入配套的24孔板内，之后将细胞悬液按照200μl/孔的量接种于Transwell小室内，在下室加入1640完全培养基(血清浓度为20％)
3)加药
先将YA-2(母液浓度100μM)和DDP(母液浓度100μM)用1640完全培养基稀释100倍(二者母液浓度均稀释到1μM)后，根据组别设置，加入到相应的Transwell小室细胞悬液内，轻轻混匀后，做好细胞名称和接种时间标记，将24孔板放置在37℃，5％CO2培养箱中培养48h。
4)固定和染色
a.轻轻倒掉Transwell小室上室培养基，PBS轻洗1次；
b.取一个干净的24孔板，加入1ml甲醇后，将Transwell小室按照顺序放置进甲醇内固定30min，固定结束后用PBS将Transwell小室轻洗2遍；
c.另取一干净的24孔板，加入0.5ml结晶紫(0.1％)染液，室温条件下，将Transwell小室按照顺序放置进结晶紫内染色30min；
d.染色结束后将小室用流水轻轻冲洗掉多余的结晶紫染液，将小室按顺序放入干燥的24孔板内，阴凉处通风干燥；
e.将小室倒置再显微镜下，选取五个视野进行拍摄并细胞计数。
如图3Transwell结果显示：YA-2(25μM)，DDP(5μM)及联合用药YA-2(25μM)+DDP(5μM)能够显著抑制A549/DDP细胞的转移能力(P<0.05)，其中YA-2对A549/DDP细胞转移的阻滞作用效果显著优于DDP，联合用药的抑制效果更优，说明YA-2能够协同DDP抑制A549/DDP细胞的转移能力(P<0.05)。
实施例5 YA-2协同DDP对A549/DDP裸鼠移植瘤的抑制作用
实验方法：
1.接种
胰酶消化处于对数生长期的A549/DDP细胞，收集于15ml的离心管中；1000rpm离心10min，弃上清，留取细胞沉淀；PBS洗涤一次，1000rpm离心10min，弃上清，加入PB S溶液重悬，轻轻吹打混匀成单细胞悬液；利用血球计数板计数，调整细胞悬液浓度为2×107个/ml。于冰上将细胞悬液和BD Matrigel等体积混匀，缓慢将细胞悬液注射进裸鼠右侧背部200μl/只，注射完后等20s后旋转出针。
接种后每日观察裸鼠成瘤情况、精神状态、毛发的光泽度，每3～4天称量裸鼠体重。
2.药物治疗
造模成功后，将裸鼠随机分成4组：模型组、YA-2组、DDP组和联合用药组，每组8只，未造模的8只裸鼠为NC组，按照下表3进行给药。
给药后每4～5天测量瘤体积和体重变化，观察裸鼠状态。
表3
2.裸鼠处死及各指标检测
颈椎脱臼处死裸鼠后，取裸鼠肿瘤组织并称重，并按照以下公式计算抑瘤率和脏器指数：
抑瘤率(％)＝(模型组瘤重－给药组瘤重)/模型组瘤重×100％
HE染色和免疫组化由谷歌生物试剂公司进行检测。
结果如图4A-B所示：从给药第4d开始，联合给药组与模型组相比，裸鼠移植瘤体积大小具有统计学意义(P<0.01)；从给药第8d开始，联合用药组与模型组、YA-2单药组和DDP单药组相比肿瘤体积大小具有统计学意义(P<0.01)；从给药第12d开始，YA-2单药组与模型组相比较，瘤体积大小开始具有显著差异(P<0.05)。图4C HE染色结果所示，与模型相比，三个给药组的肿瘤细胞数均减少，但肝脏、脾脏和肾脏组织各组相比均未见差异。
实施例6 高表达Cx43提高A549/DDP细胞裸鼠移植瘤对YA-2和DDP的敏感性
实验方法：
1.接种
胰酶消化处于对数生长期的A549/DDP-Cx43细胞(A549/DDP细胞来源于中国科学院上海细胞库，A549/DDP-Cx43细胞由本实验室构建)，收集于15ml的离心管中；1000rpm离心10min，弃上清，留取细胞沉淀；PBS洗涤一次，1000rpm离心10min，弃上清，加入PBS溶液重悬，轻轻吹打混匀成单细胞悬液；利用血球计数板计数，调整细胞悬液浓度为2×108个/ml。于冰上将细胞悬液和BD Matrigel等体积混匀，缓慢将细胞悬液注射进裸鼠右侧背部200μl/只，注射完后等20s后旋转出针。
接种后每日观察裸鼠成瘤情况、精神状态、毛发的光泽度，每3～4天称量裸鼠体重。
2.药物治疗
内容同实施案例4。
3.裸鼠处死及各指标检测
内容同实施案例4。
结果如图5A-B所示：从给药第4d开始，联合用药组与模型组相比，肿瘤生长明显被抑制(P<0.01)，联合用药组与DDP单药组相比较，肿瘤大小差异也具有统计学意义(P<0.05)；从给药第8d开始，联合用药组与YA-2单独用药组相比，肿瘤大小开始具有统计学差异(P<0.05)；从给药第12d开始，YA-2单药组与模型组相比肿瘤的大小开始出现统计学差异(P<0.05)；从给药第24d开始，DDP单药组与模型组相比肿瘤的大小开始出现统计学差异(P<0.05)。与实施案例4相比，升高A549/DDP细胞中Cx43的表达水平，增加了A549/DDP细胞裸鼠移植瘤对DDP的敏感性。图5C HE染色结果显示，与模型相比，三个给药组的肿瘤细胞数均减少，但肝脏、脾脏和肾脏组织各组相比均未见差异。

Claims (5)

1.一种药物组合物在制备用于抑制顺铂耐药的肺腺癌药物中的用途，所述药物组合物包含青蒿素B。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物包含青蒿素B和顺铂。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物的青蒿素B与顺铂的摩尔浓度比为5:1。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物组合物还含有可药用辅料。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物组合物可以制成片剂、软胶囊、微丸、薄膜包衣制剂、硬胶囊、注射液、冻干粉针剂、干混悬剂。
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CN101856352A (zh) * 2009-04-10 2010-10-13 中国科学院上海生命科学研究院 青蒿素及其衍生物对化疗剂的协同作用
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"双氢青蒿素和顺铂对人肺腺癌A549细胞及其耐顺铂细胞株A549/CDDP的体外作用";陈卫强等;《中国临床康复》;第9卷(第43期);第120-122页 *
"双氢青蒿素和顺铂诱导人肺腺癌A549细胞及其耐顺铂细胞株A549/CDDP细胞凋亡";陈卫强等;《现代肿瘤医学》;第15卷(第5期);第616-619页 *
"双氢青蒿素逆转人肺腺癌细胞多药耐药作用研究";陈卫强等;《现代肿瘤医学》;第14卷(第3期);第284-246页 *

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