CN115089576B - 木犀草素和菊苣酸联合在制备乳腺癌治疗药物中的应用 - Google Patents

木犀草素和菊苣酸联合在制备乳腺癌治疗药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了木犀草素和菊苣酸联合在制备乳腺癌治疗药物中的应用，属于医药技术领域。本发明基于对三阴乳腺癌发病机理及现代药理学研究，将木犀草素和菊苣酸联合使用，具有抗炎、抗氧化，抗肿瘤作用，对于三阴乳腺癌效果尤佳，且无副作用，为研发新型肿瘤药物提供了科学依据，应用前景广阔。

Description

木犀草素和菊苣酸联合在制备乳腺癌治疗药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及木犀草素和菊苣酸联合在制备三阴性乳腺癌治疗药物中的应用。
背景技术
三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer,TNBC)是一种具有高度异质性和侵袭性的疾病，占乳腺癌的15％～20％，在所有乳腺癌亚型中死亡率最高。TNBC是一种IHC分类的乳腺癌亚型，即雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)，人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的乳腺癌(Liao,C.,Zhang,Y.,Fan,C.,Herring,L.E.,Liu,J.,Locasale,J.W.,Zhang,Q,2020.Identification of BBOX1 as a Therapeutic Target in Triple-NegativeBreast Cancer.Cancer Discov,10(11),1706-1721.)。由于其特殊的分子表型，TNBC对内分泌治疗或分子靶向治疗不敏感。与激素受体阳性乳腺癌(通常采用内分泌治疗)或HER2阳性乳腺癌(可采用抗体治疗(如曲妥珠单抗))相比，TNBC没有有效的靶向治疗，常规化疗仍然是TNBC患者的标准治疗方式。但术后常规辅助放化疗疗效较差，残留的转移病灶最终会导致肿瘤复发(Chaudhary,L.N.,Wilkinson,K.H.,&Kong,A,2018.Triple-NegativeBreast Cancer.Surgical Oncology Clinics of North America,27(1),141-153.)。
组合药物的研制已成为现代药物研发的新趋势。部分国家已将贝伐珠单抗与化疗药物联合治疗TNBC，能提高HER-2阴性局部复发或转移性乳腺癌的mPFS(中位无进展生存期)，但患者生存时间(OS)并没有明显增加，且严重不良反应发生率增加(Collignon,J.,Lousberg,L.,Schroeder,H.,&Jerusalem,G,2016.Triple-negative breast cancer:treatment challenges and solutions.Breast Cancer(Dove Med Press),8,93-107.)。CN111419853A公开了葫芦素B和依鲁替尼联合用于乳腺癌的治疗，该发明将葫芦素B和依鲁替尼联合使用，对乳腺癌特别是三阴性乳腺癌治疗具有显著的协同疗效，但依鲁替尼具有耐药性及严重的肾毒性，使得该组合不具有广泛的适用性。因此，迫切需要开发TNBC新的治疗方案。
近些年来，小分子化合物，特别是一些天然产物，在治疗肿瘤方面出现了良好的发展势头。木犀草素(luteolin,LUT)是一种天然黄酮类化合物，存在于蒲公英、金银花、荆芥等天然中药及洋白菜、菜花、胡萝卜等蔬菜中，研究表明其具有抗炎、抗过敏、抗肿瘤、抗氧化、保护神经系统等多种药理学作用，临床主要用于呼吸系统炎症性疾病、肿瘤疾病及心血管疾病等的治疗。近年来，木犀草素治疗乳腺癌的显著疗效也逐渐显现，比如，Cao等人的研究表明(Cao,D.,Zhu,G.Y.,Lu,Y.,Yang,A.,Chen,D.,Huang,H.J.,Li,Y.W,2020.Luteolinsuppresses epithelial-mesenchymal transition and migration of triple-negativebreast cancer cells by inhibiting YAP/TAZ activity.Biomed Pharmacother,129,110462.)，木犀草素可以通过抑制YAP/TAZ活性抑制三阴性乳腺癌细胞的上皮间质转化和迁移。
菊苣酸(cichoric acid,CA)，又称二咖啡酰酒石酸，是一种主要从菊科植物(菊苣、紫锥菊、莴苣、蒲公英等)中提取分离得到的咖啡酸类成分。研究表明菊苣酸具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、提高机体免疫等多种药理作用。近年来，菊苣酸在抗肿瘤方面的报道日益增多，Sun X等(Sun,X.,Zhang,X.,Zhai,H.,Zhang,D.,&Ma,S,2019.Chicoric acid(CA)induces autophagy in gastric cancer through promoting endoplasmicreticulum(ER)stress regulated by AMPK.Biomed Pharmacother,118,109144.)发现菊苣酸可显著降低胃癌细胞活力，诱导胃癌细胞凋亡和自噬；另有报道菊苣酸可抑制结肠癌细胞生长，推测是菊苣酸可抑制端粒酶活性和诱导细胞凋亡所致(Tsai,Y.L.,Chiu,C.C.,Yi-Fu Chen,J.,Chan,K.C.,&Lin,S.D,2012.Cytotoxic effects of Echinacea purpureaflower extracts and cichoric acid on human colon cancer cells throughinduction of apoptosis.J Ethnopharmacol,143(3),914-919.)。
目前治疗三阴乳腺癌的放化疗方法存在疗效差、预后差、复发率高等不足，且单一药物治疗效果存在很大的局限，只能针对某一靶点作用，容易产生耐药性。同时已存在的抗肿瘤组合药物大多是一种化药与其他小分子药物联合，毒性和副作用较大。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含木犀草素和菊苣酸。
本发明所述药物组合物中，木犀草素和菊苣酸的摩尔比为1：10-10：1。
优选的，本发明所述药物组合物中，木犀草素和菊苣酸的摩尔比为1：4、1：10、10：1、4：1或1：1。更优选的，木犀草素和菊苣酸的摩尔比为1：1。
本发明所述药物组合物可以与药学上可接受的载体制成适于人或动物使用的任何剂型。例如可以将所述药物组合物直接混合做成制剂；或者将所述药物组合物中的木犀草素和菊苣酸分别与相应的载体混合分别做成制剂，然后再按照常规的方式包装或结合在一起；或者，所述药物组合物中的木犀草素和菊苣酸分别与相应的载体混合后，再混合做成制剂。药学上可接受的载体是指作为制剂材料使用的各种有机载体物质或无机载体物质。药学上可接受的载体可举例如下，包括但不限于固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂以及崩解剂，或液状制剂中的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、pH调节剂等。另外，可以根据需要使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂以及甜味剂等添加剂。适于人或动物使用的任何剂型例如可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型包括但不限于溶液剂、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)；固体剂型包括但不限于片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸等；半固体剂型包括但不限于软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明的另一个目的是提供上述药物组合物在制备三阴性乳腺癌治疗药物中的用途。
本发明基于对三阴乳腺癌发病机理及现代药理学研究，将木犀草素和菊苣酸联合使用，具有抗炎、抗氧化，抗肿瘤作用，对于三阴乳腺癌效果尤佳，且无副作用，为研发新型肿瘤药物提供了科学依据，应用前景广阔。
附图说明
图1为实施例1中木犀草素(LUT)和菊苣酸(CA)协同抑制MDA-MB-231细胞增殖结果。其中：a为不同剂量木犀草素给药48h后对MDA-MB-231细胞活力的影响结果；b为不同剂量菊苣酸给药48h后对MDA-MB-231细胞活力的影响结果；c为不同剂量木犀草素(luteolin)和菊苣酸协同指数结果。
图2为实施例2中木犀草素(LUT)和菊苣酸(CA)联用可抑制三阴乳腺癌肿瘤的生长结果。其中：a为不同组合木犀草素和菊苣酸治疗期间BALB/c裸鼠的肿瘤生长曲线；b为不同组合木犀草素和菊苣酸治疗结束后各组BALB/c裸鼠肿瘤重量。数据以mean±SEM表示，n＝6/组。*p<0.05，**p<0.01、***p<0.001、****p<0.0001vs Model组。
图3为实施例2中木犀草素(LUT)和菊苣酸(CA)协同抑制三阴乳腺癌肿瘤的生长结果。其中：a为木犀草素(40mg/kg)、菊苣酸(66mg/kg)、木犀草素(40mg/kg)联合菊苣酸(66mg/kg)治疗期间各组BALB/c裸鼠肿瘤生长曲线，b为木犀草素(40mg/kg)、菊苣酸(66mg/kg)、木犀草素(40mg/kg)联合菊苣酸(66mg/kg)治疗结束后各组BALB/c裸鼠肿瘤重量。数据以mean±SEM表示，n＝6/组。*p<0.05，**p<0.01、***p<0.001、****p<0.0001vs Model组；#p<0.05，##p<0.01、###p<0.001、####p<0.0001vs CA/LUT组。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
以下实施所采用的材料如下：
1、药品
木犀草素、菊苣酸购自成都曼斯特生物科技有限公司(成都，中国)。
2、细胞和动物
MDA-MB-231细胞购自中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所。
清洁级雌性BALB/裸鼠，体重16-18g，购自杭州子源实验动物科技有限公司，合格证号：SCXK(浙)2019-0004。
实施例1
木犀草素和菊苣酸体外协同抑制MDA-MB-231细胞增殖
1、木犀草素和菊苣酸对MDA-MB-231细胞活力的影响
称取一定量的木犀草素和菊苣酸粉末，分别溶于DMSO中配制成木犀草素200mM母液和菊苣酸200mM母液，给药前用DMEM培养基稀释母液至木犀草素(3.125、6.25、12.5、25、50μM)和菊苣酸(6.25、12.5、25、50、100μM)。
MDA-MB-231细胞按10000个/孔接种于96孔板中，24h后分别加入木犀草素(3.125、6.25、12.5、25、50μM)和菊苣酸(6.25、12.5、25、50、100μM)，置于5％CO2，37℃培养箱中培养48h后向每孔加入10μL CCK-8溶液，孵育2h后，450nm处测定吸光度。细胞活力抑制率的计算公式如下：
细胞活力抑制率(％)＝(1-(Asample-Ablank)/(Acontrol-Ablank))×100％
其中，Asample为不同浓度给药孔的吸光度，Acontrol为对照孔的吸光度，Ablank为含10％CCK-8 100μL培养基溶液空白孔的吸光度。每个实验均进行三次以上独立重复实验，数据以mean±SEM表示。
2、木犀草素和菊苣酸组合对MDA-MB-231细胞活力的影响
称取一定量的木犀草素和菊苣酸粉末，分别溶于DMSO中配制成木犀草素200mM母液和菊苣酸200mM母液。然后用DMEM培养基稀释母液至木犀草素(0、0.5、1、2、3、6.25、12.5、25、50μM)和菊苣酸(0、1、2、6.25、12.5、25、50、100μM)，细胞给药前分别用不同浓度木犀草素(0、0.5、1、2、3、6.25、12.5、25、50μM)等体积混合不同浓度菊苣酸(0、1、2、6.25、12.5、25、50、100μM)得到各组合药物对(LUT 0μM+CA 0μM、LUT 0.25μM+CA 0.5μM、LUT 0.25μM+CA 1μM、LUT 0.25μM+CA 3.12μM、LUT 0.25μM+CA 6.25μM、LUT 0.25μM+CA 12.5μM、LUT 0.25μM+CA 25μM、LUT 0.25μM+CA 50μM、LUT 0.5μM+CA 0.5μM……LUT 25μM+CA 50μM)。
MDA-MB-231细胞按10000个/孔接种于96孔板中，24h后分别用不同浓度木犀草素(0、0.25、0.5、1、1.5、3.12、6.25、12.5、25μM)分别联合不同浓度菊苣酸(0、0.5、1、3.12、6.25、12.5、25、50μM)给药。置于5％CO2，37℃培养箱中培养48h后向每孔加入10μL CCK-8溶液，孵育2h后，450nm处测定吸光度。细胞活力抑制率的计算公式如下：
细胞活力抑制率(％)＝(1-(Asample-Ablank)/(Acontrol-Ablank))×100％
其中，Asample为不同浓度给药孔的吸光度，Acontrol为对照孔的吸光度，Ablank为含10％CCK-8 100μl培养基溶液空白孔的吸光度。将各木犀草素和菊苣酸组合组细胞活力抑制率导入SynToxProfiler(https://syntoxprofiler.fimm.fi)进行协同指数分析。
本实施例首先测定了木犀草素和菊苣酸单独使用对MDA-MB-231细胞活力的影响，结果显示，木犀草素对MDA-MB-231细胞的抑制作用非常显著，具有良好的剂量依赖性(图1a所示)，相比之下，菊苣酸在6.25μM-100μM给药48h对MDA-MB-231细胞活力抑制率在15％-25％之间波动，没有明显的剂量依赖性(图1b所示)。接下来，进一步对二者的协同作用进行了研究，结果显示，菊苣酸在0.5μM时与0.25μM-25μM木犀草素的协同作用非常明显，协同指数在30-40左右，其中木犀草素与菊苣酸的摩尔比为1：1-10：1；木犀草素在0.25μM时与菊苣酸在0.25-3.12μM的协同作用较强，其中木犀草素与菊苣酸的摩尔比为1：1-1：10(图1c所示)。
实施例2
木犀草素和菊苣酸体内协同抑制三阴乳腺癌
本实施例考察了木犀草素和菊苣酸组合对MDA-MB-231异种移植肿瘤生长的影响。
称取菊苣酸115.99mg，加入175μL DMSO至其完全溶解，再加入175μL吐温20混匀，待其完全溶解得到331.40mg/mL的菊苣酸母液；称取木犀草素40.00mg，加入100μL DMSO至其完全溶解，再加入100μL吐温20混匀，待其完全溶解得到200.00mg/mL的木犀草素母液。用20％羟丙基-β-环糊精(生理盐水配置)分别稀释木犀草素母液和菊苣酸母液得到木犀草素(4.00mg/mL)和菊苣酸(6.60mg/mL)单药。组合用药先用20％羟丙基-β-环糊精(生理盐水配置)分别稀释木犀草素母液和菊苣酸母液至木犀草素2.00mg/mL和8.00mg/mL及菊苣酸1.33mg/mL、3.31mg/mL、13.26mg/mL和33.14mg/mL，然后分别用不同浓度木犀草素(2.00mg/mL、8.00mg/mL)等体积混合不同浓度菊苣酸(1.33mg/mL、3.31mg/mL、13.26mg/mL、33.14mg/mL)得到各组合药物对：1.木犀草素(1.00mg/mL)+菊苣酸(6.60mg/mL)；2.木犀草素(1.00mg/mL)+菊苣酸(16.60mg/mL)；3.木犀草素(4.00mg/mL)+菊苣酸(0.60mg/mL)；4.木犀草素(4.00mg/mL)+菊苣酸(1.60mg/mL)；5.木犀草素(4.00mg/mL)+菊苣酸(6.60mg/mL)。模型组按照给药组配置相应浓度溶剂，为Model(2.5％DMSO+2.5％吐温20+95％生理盐水)，按10μL/g/d给裸鼠腹腔注射，则裸鼠给药剂量分别为Model(2.5％DMSO+2.5％吐温20+95％生理盐水)、木犀草素(40mg/kg/d)、菊苣酸(66mg/kg/d)、木犀草素(10mg/kg/d)+菊苣酸(66mg/kg/d)、木犀草素(10mg/kg/d)+菊苣酸(166mg/kg/d)、木犀草素(40mg/kg/d)+菊苣酸(6mg/kg/d)、木犀草素(40mg/kg/d)+菊苣酸(16mg/kg/d)、木犀草素(40mg/kg/d)+菊苣酸(66mg/kg/d)。每次给药均现配现用。
所有动物实验均经过中国药科大学伦理委员会批准，5周龄雌性BALB/c裸鼠48只，体重16-18g，购自杭州子源实验动物科技有限公司，采用无菌食物和水，单独通风的笼子饲养，MDA-MB-231细胞(5×106个)悬浮于200μL生理盐水中，皮下注射右前肢，平均肿瘤体积达100mm3后，将小鼠随机分为8组，每组6只，分别进行Model(2.5％DMSO+2.5％吐温20+95％生理盐水)、木犀草素(40mg/kg/d)、菊苣酸(66mg/kg/d)、木犀草素(10mg/kg/d)+菊苣酸(66mg/kg/d)、木犀草素(10mg/kg/d)+菊苣酸(166mg/kg/d)、木犀草素(40mg/kg/d)+菊苣酸(6mg/kg/d)、木犀草素(40mg/kg/d)+菊苣酸(16mg/kg/d)、木犀草素(40mg/kg/d)+菊苣酸(66mg/kg/d)腹腔注射(i.p)处理，每隔1天测量肿瘤体积和体重。
肿瘤计算公式为：1/2×长×宽2，在治疗的最后一天，处死小鼠，解剖异种移植肿瘤并称重。
抑瘤率(％)＝(治疗结束后对照组肿瘤的平均体积－治疗结束后实验组肿瘤的平均体积)/治疗结束后对照组肿瘤的平均体积×100％。
在对实施例1中木犀草素和菊苣酸协同抑制MDA-MB-231细胞生长作用进行分析后，选定了几组细胞水平协同作用较好的组合进行了体内抗肿瘤药效研究，其中，木犀草素和菊苣酸的摩尔比分别为：1：1；4：1；10：1；1：4；1：10。如图2和表1所示，上述五个组合同样具有较好的体内抑制肿瘤作用，其中木犀草素40mg/kg-菊苣酸66mg/kg(摩尔比为1：1)和木犀草素10mg/kg-菊苣酸166mg/kg(摩尔比为1：10)抗肿瘤效果较其他三组较优，最优的组合比为木犀草素40mg/kg-菊苣酸66mg/kg(摩尔比为1：1)。
最后分析了木犀草素(40mg/kg)、菊苣酸(66mg/kg)单独给药以及木犀草素(40mg/kg)和菊苣酸(66mg/kg)联合给药相对于模型组的抗肿瘤效果，从图3和表1可以看出，木犀草素(40mg/kg)和菊苣酸(66mg/kg)单独给药组对体内肿瘤细胞均有一定的抑制作用，当二者进行联用之后，其对体内肿瘤抑制作用明显增强，说明木犀草素和菊苣酸联用具有体内协同抑制肿瘤作用，由此可知，最优治疗三阴乳腺癌的组合为：木犀草素(40mg/kg)和菊苣酸(66mg/kg)，其中木犀草素和菊苣酸的摩尔比为1：1。
表1不同组合木犀草素(LUT)和菊苣酸(CA)体内抑制三阴乳腺癌结果
由以上实验结果可知，木犀草素和菊苣酸可以在体内外协同抑制三阴乳腺癌生长，木犀草素和菊苣酸可以协同治疗三阴乳腺癌，最优组合为：木犀草素和菊苣酸摩尔比为1：1。

Claims (4)

1.药物组合物在制备三阴性乳腺癌治疗药物中的应用，所述药物组合物包含木犀草素和菊苣酸，木犀草素和菊苣酸的摩尔比为1：10-10：1。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，木犀草素和菊苣酸的摩尔比为1：4、1：10、10：1、4：1或1：1。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，木犀草素和菊苣酸的摩尔比为1：1。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
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WO2015065214A1 (en) * 2013-10-30 2015-05-07 Biopoint M Jankowski M Niewiadomska Spółka Jawna Method of producing plant extracts

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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曹黛.木犀草素抗三阴性乳腺癌的作用和机制研究.《万方数据》.2021,第6页"结论". *

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