WO2014047780A1 - 含有芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的药物组合物及其应用 - Google Patents

含有芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的药物组合物及其应用 Download PDF

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赵镭
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鼎泓国际投资（香港）有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • composition containing apigenin and apigenin derivatives, Rubescensine A and Rubescensine A derivative and application thereof
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and its use in the preparation of a medicament for treating cancer, in particular to a pharmaceutical composition comprising apigenin and apigenin derivatives and Rubescensine A and Rubescensine A derivatives And its use in the preparation of a medicament for treating lung cancer, pancreatic cancer, colon cancer, liver cancer, prostate cancer, kidney cancer, gastric cancer, brain tumor, sarcoma, mesothelioma, head and neck squamous carcinoma, ovarian cancer or breast cancer.
  • Background technique
  • the World Health Organization survey shows that the global cancer situation is getting worse. The number of new patients will increase from the current 10 million to 15 million in the next 20 years, and the number of deaths due to cancer will increase from 6 million to 10 million per year.
  • primary liver cancer is a cancer that occurs in hepatocytes and intrahepatic bile duct epithelial cells, and is one of the most common malignant tumors in humans; the incidence of colon cancer is related to the environment, living habits, especially the diet, and is generally considered to be high in fat. Diet and insufficient cellulose are the main causes of the disease. With the improvement of living standards and changes in diet structure, the incidence of colon cancer is increasing year by year.
  • Mesothelioma is a tumor that occurs on the inner wall of the chest or abdominal cavity and can be classified as benign or malignant.
  • Pleural mesothelioma is a primary pleural tumor with limited (mostly benign) and diffuse (both malignant) points. Among them, diffuse malignant mesothelioma is one of the worst tumors in the chest. Most patients are between 40 and 70 years old, with more men than women. There is still no effective cure for malignant pleural mesothelioma.
  • Peritoneal mesothelioma refers to a tumor that originates in the peritoneal mesothelial cells.
  • peritoneal mesothelioma accounts for approximately 20% of all mesothelioma cases, with most cases between 45 and 64 years of age.
  • the clinical manifestations of peritoneal mesothelioma are not specific.
  • head and neck squamous cell carcinoma is a common head and neck disease, and its incidence ranks sixth in malignant tumors.
  • the primary site is mainly the four common parts of the head and neck - the mouth, nasopharynx, oropharynx, hypopharynx and larynx.
  • Prostate cancer is a male genitourinary system
  • the most important type of tumor is a disease unique to humans.
  • Prostate cancer is a geriatric disease, most of which occurs after the age of 50. With the prolongation of human life expectancy, the improvement of diagnostic techniques, and the change in lifestyle, the incidence of prostate cancer is on the rise, so the treatment of prostate cancer is imminent.
  • anti-tumor drugs such as alkylating agents, antimetabolites, anti-tumor antibiotics, immunomodulators, etc.
  • drugs are intolerant due to their toxicity.
  • a large number of clinical practices have proved that traditional Chinese medicine or combination of traditional Chinese and Western medicine can effectively treat malignant tumors and at the same time reduce the side effects of radiotherapy and chemotherapy.
  • it was found that some active natural products can effectively inhibit the growth of tumor cells and induce apoptosis.
  • Many of the antibiotics and antitumor drugs currently in use are either derived directly from natural products or have been structurally modified. Therefore, the use of highly safe active natural products for clinical treatment of cancer will have broad prospects and is a new development in the field of cancer therapy.
  • Or i is a chemical structure isolated from the genus Rabdos i a. It is an enantiomeric carrageenan diquinone organic compound.
  • weeds have been widely used in China, South Korea and Japan for anti-inflammatory, antibacterial and therapeutic tumors.
  • Studies have shown that Rubescensine A exerts anti-tumor effects by inducing apoptosis of tumor cells, blocking the cell cycle of tumor cells, and reducing telomerase activity. Rubescensine A has received extensive attention due to its toxic side effects and strong anti-tumor activity.
  • Apigenin is a flavonoid compound widely found in many fruits and vegetables. It has many biological effects such as anti-tumor, anti-oxidation and anti-inflammatory. In recent years, pharmacological studies have found that apigenin has an anti-tumor effect, inhibits tumor cell growth, induces tumor cell apoptosis, and inhibits tumor angiogenesis, invasion and metastasis. In addition, it can interfere with tumor cell signaling pathways. The use of apigenin in anti-tumor has received much attention.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition and the use thereof in the preparation of a medicament for treating cancer, specifically comprising apigenin and apigenin derivatives, Rubescensine A and Rubescensine A derivative
  • a pharmaceutical composition for treating lung cancer, pancreatic cancer, colon cancer, liver cancer, prostate cancer, kidney cancer, gastric cancer, brain tumor, sarcoma, mesothelioma, head and neck squamous carcinoma, ovarian cancer or breast cancer a pharmaceutical composition for treating lung cancer, pancreatic cancer, colon cancer, liver cancer, prostate cancer, kidney cancer, gastric cancer, brain tumor, sarcoma, mesothelioma, head and neck squamous carcinoma, ovarian cancer or breast cancer .
  • the present invention contains a apigenin and a apigenin derivative, and a pharmaceutical composition of Rubescensine A and Rubescensine A derivative, wherein the apigenin and the apigenin derivative are apigenin;
  • the grass A and the Rubescens A derivatives are Rubescensine A.
  • the Rubescensine A and Rubescensine A derivatives in the pharmaceutical composition of the present invention are preferably Rubescensine A, and the corresponding structural formula is shown in Formula I.
  • the component is not limited to oridonin itself, and may be a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or derivative thereof.
  • the apigenin and the apigenin derivative in the pharmaceutical composition of the present invention are preferably apigenin, and the structural formula thereof is as shown in the formula II.
  • the component is not limited to apigenin itself, but may be a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or derivative thereof.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition containing apigenin and apigenin derivatives, Rubescensine A and Rubescensine A derivatives, apigenin and apigenin derivatives and Rubescensine A and Rubescens
  • the molar ratio of the A derivative is 5. 0-60. 0: 3. 5-30. 0; further preferably the apigenin and apigenin derivatives and Rubescensine A and Rubescensine A 0 ⁇
  • the molar ratio of the derivative is 10. 0-30. 0: 7. 5-15.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing apigenin and apigenin derivatives and Rubescensine A and Rubescensine A derivatives can be used for treating various tumors including, but not limited to, lung cancer, pancreatic cancer, Colon cancer, liver cancer, prostate cancer, kidney cancer, gastric cancer, brain tumor, sarcoma, mesothelioma, head and neck squamous cancer, ovarian cancer or breast cancer.
  • the present invention preferably uses a pharmaceutical composition of apigenin and apigenin derivatives and Rubescensine A and Rubescensine A derivatives for the preparation of colon cancer, liver cancer, prostate cancer, mesothelioma and head and neck squamous carcinoma The application of the drug.
  • the molar ratio of the apigenin and the apigenin derivative to the Rubescensine A and the Rubescensine A derivative is 12. 0-20. 0 ⁇ 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0: 15. 0 ⁇ Further, the molar ratio of apigenin and apigenin derivatives to Rubescensine A and Rubescensine A derivative is 20. 0: 15. 0.
  • the molar ratio of the apigenin and the apigenin derivative to the Rubescensine A and the Rubescensine A derivative is 10. 0.
  • the molar ratio of the apigenin and the apigenin derivative to the Rubescensine A and the Rubescensine A derivative is preferably 15.0 in the preparation of the medicament for the treatment of the liver cancer of the liver type. - 0. 0: 10. 0-15. 0; The molar ratio of the apigenin and apigenin derivatives to Rubescensine A and Rubescensine A derivatives is 25. 0: 15 . 0.
  • the molar ratio of the apigenin and the apigenin derivative and the Rubescensine A and the Rubescensine A derivative is 15. 0-25 . 0: 0-25. 0: 10. 0 0. 0 0. 0 0. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
  • the molar ratio of the apigenin and the apigenin derivative to the Rubescensine A and the Rubescensine A derivative is 15. 0-25.
  • the molar ratio of the apigenin and the apigenin derivative to the Rubescensine A and the Rubescensine A derivative is 12 0-20.
  • the molar ratio of the apigenin and the apigenin derivative and the Rubescensine A and the Rubescensine A derivative is 15. 0-20. 0: 15. 0 ⁇
  • the molar ratio of apigenin and apigenin derivatives and Rubescensine A and Rubescensine A derivative is 20. 0: 15. 0.
  • the molar ratio of the apigenin and the apigenin derivative to the Rubescensine A and the Rubescensine A derivative is 0-30 ⁇ 0-30 ⁇
  • the ratio of the apigenin and the apigenin derivative and the Rubescensine A and the Rubescensine A derivative is 20. 0-30 0: 10. 0-15. 0;
  • the molar ratio of apigenin and apigenin derivatives to Rubescensine A and Rubescensine A derivative is 30. 0: 15. 0.
  • a medicament for tumor, sarcoma, mesothelioma, head and neck squamous carcinoma, ovarian cancer or breast cancer in the scheme of making the composition of the present invention into a medicament for simultaneous administration, Rubescensine A and Rubescens A-based derivatives and apigenin and apigenin derivatives may be contained in the same pharmaceutical preparation such as tablets or capsules, and may also be used for Rubescensine A and Rubescensine A derivatives and apigenin and The apigenin derivatives are prepared separately, such as tablets or capsules, respectively.
  • a drug for sarcoma, mesothelioma, head and neck squamous carcinoma, ovarian cancer or breast cancer the Rubescensine A and Rubescensine A derivatives and apigenin in the composition and
  • a and Rubescens the derivatives of the genus oxytocin and the phytochemicals are given to the patient; the drug can also be administered to the patient first, Then take apigenin and apigenin derivatives, or take apigenin and apigenin derivatives first, then take rubescensine A and Rubescensine A derivative drugs, there is no special time interval between the two It is required, but preferably, the time interval between taking the two drugs is not more than one day; or the two drugs are administered alternately.
  • the Rubescensine A and Rubescensine A derivatives and the apigenin and apigenin derivatives of the present invention can be prepared into a gastrointestinal or non-gastrointestinal preparation by a conventional method in the art.
  • the present invention preferably comprises a medicinal preparation for the gastrointestinal administration of the Rubescensine A and the Rubescensine A derivative, the apigenin and the apigenin derivative, and the preparation form thereof may be Conventional tablets or capsules, or controlled release, sustained release formulations.
  • the content of the composition in the preparation may be 1-99% by mass, preferably 10%-90%; the auxiliary materials used in the preparation may be conventionally used in the art,
  • the composition of the present invention reacts or does not affect the therapeutic effect of the medicament of the present invention; in the present invention, there is no limitation in the preparation method of the composition, Rubescensine A and Rubescensine A derivatives and apigenin and
  • the apigenin derivatives may be directly mixed and then formulated, or separately and/or correspondingly excipients, separately prepared into a preparation, and then packaged together in a manner conventional in the art, or separately mixed with the corresponding excipients and then Mix again to make a preparation.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately changed depending on the administration target, the administration route or the preparation form of the drug, but to ensure that the pharmaceutical composition can achieve an effective blood concentration in the mammal. As a prerequisite.
  • the present invention separately combines apigenin and apigenin derivatives with Rubescensine A and Rubescensine A derivatives to kill HCT-116 (colon cancer cell line), HUH-7 and SK-Hep-1 Tests for (hepatocarcinoma cell line), LNCaP (prostate cancer cell line), H-28 (mesenchymal cell line), and SCC-1 (head and neck squamous cell line), the results suggest that the present invention contains apigenin and celery
  • the pharmaceutical composition of the steroid derivative and the Rubescensine A and the Rubescensine A derivative has a remarkable synergistic effect in the treatment of colon cancer, liver cancer, prostate cancer, mesothelioma and head and neck squamous cell carcinoma, and improves The efficacy of the drug, P is lower than the dose, reducing the occurrence of side effects.
  • HCT-116 colon cancer cell line
  • HUH-7 and SK- Hep-1 hepatoma cell line
  • LNCaP prostate cancer cell line
  • H-28 mesothelioma cell line
  • SCC-1 Head and neck squamous cancer cell lines, all purchased from Amer i can Type C ect ect ion (ATCC), Rockville, Maryland, USA.
  • Method 1 Accurately weigh the components of the corresponding pharmaceutical composition, dissolve them separately with dimethyl sulfoxide, prepare a storage solution of 1 OmM, store at - 20 ° C, and dilute with fresh medium when used. To the appropriate concentration, then take 1 microliter of each component solution and mix for use. In all tests, the final concentration of dimethyl sulfoxide should be ⁇ 5g/L so as not to affect the activity of the cells.
  • cell death was measured by Trypan Blue, and the cells were trypsinized with trypsin sodium/EDTA for 10 minutes at 37 °C. Since the dead cells were detached from the incubator into the medium, all the cells were collected by centrifugation at 1200 rpm, and then the precipitate was resuspended in the medium, and mixed with the trypan blue dye. After staining, counting was performed using an optical microscope and a hemocytometer. The dyed blue color is counted as a dead cell. 500 cells were randomly selected for counting, and the dead cells were expressed as a percentage of the total counted cells.
  • Method 2 Each component of the corresponding pharmaceutical composition was accurately weighed, dissolved separately with dimethyl sulfoxide, and each was formulated into a 10 mM stock solution, and stored at -20 °C. Dilute to a suitable concentration with fresh medium, and then take 1 ⁇ l of each component solution for use. In all tests, the final concentration of dimethyl sulfoxide should be ⁇ 5g/L so as not to affect the activity of the cells.
  • All cells were cultured in RPMI 1640 medium containing 10% calf serum, 100 kU/L penicillin, 100 mg/L streptomycin, and humidity at 37 ° C, 5 % C0 2 before dosing.
  • RPMI 1640 medium containing 10% calf serum, 100 kU/L penicillin, 100 mg/L streptomycin, and humidity at 37 ° C, 5 % C0 2 before dosing.
  • cells were seeded with 2 ⁇ 107 wells on a six-well plate, and then the components of the pharmaceutical composition prepared as described above were added to the cells in any order to bring the components to their working concentrations, as shown in the table. 10-18.
  • Rubescensine A 5 1. 6 apigenin + Rubescensine 10. 0 + 7. 5 12. 4 medium dose apigenin 15. 0 1. 3 Rubescensine A 10. 0 4. 3
  • Example 3 The synergistic effect of different ratios of apigenin and Rubescensine A promoted SK-Hep-1 cell death test 3, see Table 4.
  • Example 4 The synergistic effect of different ratios of apigenin and Rubescensine A promoted LNCaP cell death test, see Table 5.
  • Example 5 The synergistic effect of different ratios of apigenin and Rubescensine A promoted the death of ⁇ -28 cells, see Table 6.
  • Example 6 The synergistic effect of different proportions of apigenin and Rubescensine A promoted SCC-1 cell death test, see Table 7.

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Abstract

本发明涉及一种含有芹菜素及芹菜素类衍生物与冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、间皮瘤、头颈鳞状癌、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用。

Description

含有芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的 药物组合物及其应用 技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用， 具体涉及含有芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍 生物的药物组合物及其在制备治疗肺癌、 胰腺癌、 结肠癌、 肝癌、 前列 腺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 间皮瘤、 头颈鳞状癌、 卵巢癌或乳腺 癌的药物中的应用。 背景技术
世界卫生组织调查报告表明， 全球癌症状况日益严重，今后 20年新患 者的人数将由目前的每年 1000万增加到 1500万， 因癌症而死亡的人数也 将由每年的 600万增加至 1000万。 其中， 原发性肝癌为发生在肝细胞与肝 内胆管上皮细胞的癌变， 是人类最常见的恶性肿瘤之一； 结肠癌的发病 与环境、 生活习惯， 尤其是饮食方式有关， 一般认为高脂肪饮食和纤维 素不足是主要发病原因。 随着生活水平的提高， 饮食结构的改变， 结肠 癌的发病率呈逐年上升趋势。 间皮瘤是发生在胸腔或腹腔内壁上的肿瘤， 可分为良性或恶性。 胸膜间皮瘤是胸膜原发肿瘤， 有局限型 （多为良性） 和弥漫型 （都是恶性）之分。 其中弥漫型恶性间皮瘤是胸部愈后最坏的 肿瘤之一。 大多数病人在 40-70岁之间， 男性多于女性。 恶性胸膜间皮瘤 的治疗， 目前仍然没有有效的根治方法。 腹膜间皮瘤是指原发于腹膜间 皮细胞的肿瘤。 临床表现不具有特征性， 腹膜间皮瘤约占所有间皮瘤病 例的 20 %，大多数病例在 45- 64岁之间。腹膜间皮瘤临床表现不具特异性。 迄今为止， 腹膜间皮瘤尚缺乏特效的治疗方法。 头颈部鳞状细胞癌是常 见的头颈部疾病， 其发病率居恶性肿瘤第六位， 每年大约有 400万个新发 病例， 特别是在发展中国家成为男性第 3常见癌症。 原发部位主要是头颈 部 4个常见部位-口腔、 鼻咽、 口咽、 下咽和喉。 目前， 手术联合放疗、 化疗是头颈部鳞状细胞癌的主要治疗手段。 前列腺癌是男性泌尿生殖系 统肿瘤中最重要的一种， 是人类特有的疾病。 前列腺癌为老年病， 大多 在 50岁以后发病。 随着人类平均寿命的延长、 诊断技术的提高， 生活方 式的改变， 前列腺癌的发病率在不断上升， 因此研究前列腺癌的治疗药 物迫在眉睫。
目前已上市的抗肿瘤药物较多， 如烷化剂药物、 抗代谢药物、 抗肿 瘤抗生素、 免疫调节剂等， 但是大多药物由于毒性较大， 病人不耐受。 大量的临床实践证明， 中药或中西医结合能有效治疗恶性肿瘤， 同时能 减轻放化疗的毒副作用。 运用现代医学手段， 发现一些活性天然产物能 有效抑制肿瘤细胞的生长， 有诱导细胞凋亡的作用。 目前使用的众多抗 生素和抗肿瘤药物或直接来源于天然产物， 或经其结构改造而得。 因此， 安全性高的活性天然产物运用于临床以治疗癌症将具有广阔的前景， 也 是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。
冬凌草甲素（Or i don in， Or i)是从唇形科香茶菜属（Rabdos i a)植物中 分离出的化学结构为对映贝壳杉烯二萜类有机化合物。 长期以来中国、 韩国和日本等地民间广泛将冬凌草用于抗炎、 抗菌和治疗肿瘤。 研究表 明， 冬凌草甲素通过诱导肿瘤细胞凋亡、 阻滞肿瘤细胞增殖周期及降低 端粒酶活性等发挥抗肿瘤作用。 冬凌草甲素因毒副作用较小且具有较强 的抗肿瘤活性而得到广泛的关注。
芹菜素（Apigenin)是一种黄酮类化合物， 广泛存在于多种水果和蔬 菜中， 具有抗肿瘤、 抗氧化及抗炎等多种生物学作用。 近年来通过药理 研究发现， 芹菜素抗肿瘤作用明显， 可抑制肿瘤细胞生长， 诱导肿瘤细 胞凋亡， 并可抑制肿瘤血管形成、 侵袭和转移， 此外， 还能干扰肿瘤细 胞的信号传导途径。 芹菜素在抗肿瘤方面的应用备受关注。
随着肿瘤分子生物学的研究进展， 肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研 究的热点， 在多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。 然而， 大部分肿瘤 的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配， 而是多个信号传导通路 共同起作用的。 中医药以其多基因多靶点的作用优势正日益受到关注， 因此联合用药针对多靶点进行靶向治疗将不仅旨在减少或延緩耐药性的 出现、 降低毒性， 而且通过多种药物对癌细胞杀伤的协同作用取得更好 的疗效。 发明内容
针对以上技术缺陷， 本发明提供一种药物组合物及其在制备治疗癌 症的药物中的应用， 具体为含有芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素 及冬凌草甲素类衍生物的药物组合物在制备治疗肺癌、 胰腺癌、 结肠癌、 肝癌、 前列腺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 间皮瘤、 头颈鳞状癌、 卵 巢癌或乳腺癌的药物中的应用。
本发明含有芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类 衍生物的药物组合物中， 所述芹菜素及芹菜素类衍生物为芹菜素； 所述 冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物为冬凌草甲素。
本发明药物组合物中的冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物优选为冬 凌草甲素， 其相应的结构式如式 I 示。
Figure imgf000004_0001
I
本发明药物组合物中， 所述组分不限于冬凌草甲素本身， 还可以是 其可药用的盐、 水合物或衍生物等。
本发明药物组合物中的芹菜素及芹菜素类衍生物优选为芹菜素， 其 结构式如式 II所示。
Figure imgf000004_0002
本发明药物组合物中， 所述组分不限于芹菜素本身， 还可以是其可 药用的盐、 水合物或衍生物等。
本发明含有芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类 衍生物的药物组合物中， 芹菜素及芹菜素类衍生物与冬凌草甲素及冬凌 草甲素类衍生物的摩尔比为 5. 0-60. 0: 3. 5-30. 0; 进一步优选所述芹菜 素及芹菜素类衍生物与冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 10. 0-30. 0: 7. 5-15. 0。
本发明含有芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类 衍生物的药物组合物可以用于治疗各种肿瘤， 所述肿瘤包括但不限于肺 癌、 胰腺癌、 结肠癌、 肝癌、 前列腺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 间 皮瘤、 头颈鳞状癌、 卵巢癌或乳腺癌。
本发明优选芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类 衍生物的药物组合物用于制备治疗结肠癌、 肝癌、 前列腺癌、 间皮瘤及 头颈鳞状癌的药物中的应用。
在本发明药物组合物用于制备治疗结肠癌的药物中的应用中， 所述 芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比 为 12. 5-20. 0: 7. 5-15. 0; 优选为芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素 及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 15. 0-20. 0: 10. 0-15. 0; 更进一步优 选为芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩 尔比为 20. 0: 15. 0。
在本发明药物组合物用于制备治疗肝癌的药物中的应用中， 所述芹 菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 10. 0-25. 0: 7. 5-15. 0。
其中， 在制备治疗 HUH-7 类型肝癌的药物的应用中， 优选所述芹菜 素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比优选 为 15. 0-25. 0: 10. 0-15. 0; 最佳为所述芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌 草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 25. 0: 15. 0。
在制备治疗 SK-Hep-1类型肝癌的药物的应用中， 所述芹菜素及芹菜 素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 15. 0-25. 0: 7. 5-15. 0; 进一步优选所述芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬 凌草甲素类衍生物的摩尔比为 20. 0-25. 0: 10. 0-15. 0; 最佳为所述芹菜 素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 25. 0: 15. 0。
在本发明药物组合物用于制备治疗前列腺癌的药物中的应用中， 所 述芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔 比为 15. 0-25. 0: 7. 5-15. 0; 优选为芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲 素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 20. 0-25. 0: 10. 0-15. 0; 更进一步 优选为芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的 摩尔比为 25. 0: 15. 0。
在本发明药物组合物用于制备治疗间皮瘤的药物中的应用中， 所述 芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比 为 12. 5-20. 0: 7. 5-15. 0; 优选为芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素 及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 15. 0-20. 0: 10. 0-15. 0; 更进一步优 选为芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩 尔比为 20. 0: 15. 0。
在本发明药物组合物用于制备治疗头颈鳞状癌的药物中的应用中， 所述芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩 尔比为 15. 0-30. 0: 7. 5-15. 0; 优选为芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草 甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 20. 0-30. 0: 10. 0-15. 0; 更进一 步优选为芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物 的摩尔比为 30. 0: 15. 0。
含有芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物 的药物组合物在制备治疗肺癌、 胰腺癌、 结肠癌、 肝癌、 前列腺癌、 肾 癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 间皮瘤、 头颈鳞状癌、 卵巢癌或乳腺癌的药物 的应用中， 在将本发明组合物制成同时给药的药剂的方案中， 冬凌草甲 素及冬凌草甲素类衍生物和芹菜素及芹菜素类衍生物可以含在同一种药 物制剂如片剂或胶嚢中， 也可以将冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物和 芹菜素及芹菜素类衍生物分别做成制剂， 如分别做成片剂或胶嚢， 并采 用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起， 患者然后按照药品说明 书的指示同时服用； 在将本发明组合物制成先后给药的药剂的方案中， 可以将冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物和芹菜素及芹菜素类衍生物分 患者然后按照药品说明书指示的先后顺序进行服用， 或将上述组合物中 的两种成分制成一种控释的制剂， 先释放组合物中的一种成分、 然后再 释放组合物中的另一种成分， 患者只需要服用该控释组合物制剂； 在将 本发明组合物制备成交叉给药的药剂的方案中， 可以将冬凌草甲素及冬 凌草甲素类衍生物和芹菜素及芹菜素类衍生物分别做成不同的制剂， 并 采用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起， 患者然后按照药品说 明书指示的交叉顺序服用， 或者将该药物组合物制备成冬凌草甲素及冬 凌草甲素类衍生物和芹菜素及芹菜素类衍生物交叉释放的控释制剂。
芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的药 物组合物在制备治疗肺癌、 胰腺癌、 结肠癌、 肝癌、 前列腺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 间皮瘤、 头颈鳞状癌、 卵巢癌或乳腺癌的药物中的 应用中， 所述组合物中的冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物和芹菜素及
；甲素及冬凌草;素 衍生物 ^口芽菜素及 菜素类衍生物同 给患 服 用； 也可以先将冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物药物给患者服用、 然 后服用芹菜素及芹菜素类衍生物， 或先服用芹菜素及芹菜素类衍生物、 然后服用冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物药物， 对于两者服用的时间 间隔没有特别要求， 但优选服用两种药物的时间间隔不超过一天； 或者 两种药物交替给药。
本发明中， 可将本发明冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物和芹菜素 及芹菜素类衍生物采用本领域常规的方法制备成适于胃肠道给药或非胃 肠道给药的药物制剂， 本发明优选将冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物 和芹菜素及芹菜素类衍生物制成胃肠道给药的药物制剂， 其制剂形式可 以为常规片剂或胶嚢、 或控释、 緩释制剂。 在本发明冬凌草甲素及冬凌 草甲素类衍生物和芹菜素及芹菜素类衍生物组合物的药物制剂中， 才艮据 不同的制剂形式和制剂规格， 所述组合物在制剂中的含量以质量计可以 为 1-99%， 优选为 10%-90%； 制剂使用的辅料可采用本领域常规的辅料， 以不和本发明组合物发生反应或不影响本发明药物的疗效为前提； 所述 本发明中， 组合物的制备方法没有什么限制， 冬凌草甲素及冬凌草 甲素类衍生物和芹菜素及芹菜素类衍生物两者可以进行直接混合然后做 成制剂， 或分别和 /或相应的辅料混合分别做成制剂， 然后再按照本领域 常规的方式包装在一起， 或分别和相应的辅料混合然后再混合做成制剂。
本发明中的药物组合物的给药剂量才 据给药对象、 给药途径或药物 的制剂形式不同可以进行适当的变化， 但以保证该药物组合物在哺乳动 物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
本发明分别进行了芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草 甲素类衍生物组合杀死 HCT- 116 (结肠癌细胞株）、 HUH- 7和 SK- Hep- 1 (肝 癌细胞株）、 LNCaP (前列腺癌细胞株）、 H-28 (间皮瘤细胞株）和 SCC- 1 (头 颈鳞状癌细胞株）的试猃， 结果提示， 本发明含芹菜素及芹菜素类衍生物 和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的药物组合物在治疗结肠癌、 肝癌、 前列腺癌、 间皮瘤及头颈鳞状癌方面具有显著的协同效应， 提高了药物 的疗效， P条低了用药剂量， 减少了副作用的发生。 具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的阐述， 但本发明并不受 限于此。
实施例
试剂和方法：
细胞： HCT- 116 (结肠癌细胞株）、 HUH- 7和 SK- Hep- 1 (肝癌细胞株）、 LNCaP (前列腺癌细胞株）、 H-28 (间皮瘤细胞株）和 SCC-1 (头颈鳞状癌细 胞株）， 均购自 Amer i can Type Cul ture Co l l ect ion (ATCC) , 美国马里 兰州洛克威尔。
药品： 以下实施例中所用药物组合物均按下列方法 1或方法 2所述 来制备； 冬凌草甲素购自西安旭煌生物技术有限公司， 芹菜素购自南京 泽朗医药科技有限公司。
方法 1 : 准确称量相应的药物组合物的各组分， 以二甲基亚砜分别溶 解， 各自配成 l OmM的贮存液， 在- 20°C下保存， 使用时用新鲜的培养基 稀释到合适的浓度， 然后各自取 1微升的各组分的溶液， 混合在一起备 用。 所有的试猃中， 二甲基亚砜的最终浓度应 < 5g/L， 以便不影响细胞 的活性。
将所有的细胞于含 10 %小牛血清、 100 kU/L青霉素、 100mg/L链霉 素的 RPMI 1640培养基中， 37 °C、 5 % C02的湿度条件下培养， 在加药的 前一天， 在六孔板上进行细胞接种 2 X 107孔， 然后向细胞中加入按上述 方法制备的药物组合物溶液， 使各组分达到其工作浓度， 具体见表中第 1-9。
药物处理后， 通过台盼蓝（ Trypan Blue )测定细胞死亡， 细胞通过 在 37 °C用胰蛋白酶钠 / EDTA进行胰酶化作用 10分钟。 因为死亡的细胞 从培养器上脱落进入培养基中， 通过在 1200转 /分钟下离心收集所有的 细胞， 然后再用培养基重新悬浮沉淀物， 与台盼蓝染料混合。 染色之后， 用光学显微镜和血细胞计数器进行计数。 被染料染成蓝色的计为死亡细 胞。 随机选取 500个细胞进行计数， 死亡的细胞以占总计数细胞的百分 比来表达。
方法 2: 准确称量相应的药物组合物的各组分， 以二甲基亚砜分别溶 解， 各自配成 10mM的贮存液， 在 -20°C下保存。 使用时用新鲜的培养基 稀释到合适的浓度， 然后各自取 1微升的各组分的溶液备用。 所有的试 猃中， 二甲基亚砜的最终浓度应 < 5g/L， 以便不影响细胞的活性。
将所有的细胞于含 10 %小牛血清、 100 kU/L青霉素、 100mg/L链霉 素的 RPMI 1640培养基中， 37 °C、 5 % C02的湿度条件下培养， 在加药的 前一天， 在六孔板上进行细胞接种 2 X 107孔， 然后以任意次序向细胞中 加入按上述方法制备的药物组合物的各组分溶液， 使各组分达到其工作 浓度， 具体见表中第 10-18。
药物处理后， 通过台盼蓝（ Trypan Blue )测定细胞死亡， 细胞通过 在 37 °C用胰蛋白酶钠 / EDTA进行胰酶化作用 10分钟。 因为死亡的细胞 从培养器上脱落进入培养基中， 通过在 1200转 /分钟下离心收集所有的 细胞， 然后再用培养基重新悬浮沉淀物， 与台盼蓝染料混合。 染色之后， 用光学显微镜和血细胞计数器进行计数。 被染料染成蓝色的计为死亡细 胞。 随机选取 500个细胞进行计数， 死亡的细胞以占总计数细胞的百分 比来表达。
下列表 1所示的药物组合中， 第 1-9的组合按方法 1制备， 第 10-18 的组合按方法 1制备。
Figure imgf000010_0001
序号 芹菜素 冬凌草甲素
(微摩尔） (微摩尔）
1 12. 5 7. 5
2 15. 0 10. 0
3 20. 0 15. 0
4 10. 0 7. 5
5 15. 0 10. 0
6 25. 0 15. 0
7 15. 0 7. 5
8 20. 0 10. 0
9 25. 0 15. 0
10 15. 0 7. 5
11 20. 0 10. 0
12 25. 0 15. 0
13 12. 5 7. 5
14 15. 0 10. 0
15 20. 0 15. 0
16 15. 0 7. 5
17 20. 0 10. 0
18 30. 0 15. 0 实施例 1 不同比例的芹菜素与冬凌草甲素的组合协同增效促进 HCT- 116细胞死亡试臉， 见表 2。
表 2
Figure imgf000011_0001
在考察相关化合物导致结肠癌细胞株 HCT-116 细胞死亡的试臉中， 发现当单独使用 20. ΟμΜ芹菜素时约有 23 %细胞死亡， 单独使用 15. ΟμΜ 冬凌草甲素约有 14 %细胞死亡； 而当两者在较低浓度下合用时 （15. ΟμΜ 芹菜素 + 10. ΟμΜ冬凌草甲素）则产生明显的协同作用， 导致 57 %的癌细 胞死亡； 当两者以 20. ΟμΜ芹菜素 + 15. ΟμΜ冬凌草甲素的比例合用时， 则产生更加显著的协同作用， 导致 99 %的癌细胞死亡。
实施例 2 不同比例的芹菜素与冬凌草甲素的组合协同增效促进
HUH-7细胞死亡试 3 ， 见表 3。
表 3
组别 使用量（μΜ ) 细胞死亡率％ 对照组 1. 5
低剂量 芹菜素 10. 0 1. 7
冬凌草甲素 7. 5 1. 6 芹菜素 +冬凌草甲素 10. 0 + 7. 5 12. 4 中剂量 芹菜素 15. 0 1. 3 冬凌草甲素 10. 0 4. 3
芹菜素 +冬凌草甲素 15. 0 + 10. 0 61. 3 高剂量 芹菜素 25. 0 2. 4
冬凌草甲素 15. 0 8. 5 芹菜素 +冬凌草甲素 25. 0 + 15. 0 99 在考察相关化合物导致肝癌细胞株 HUH-7 细胞死亡的试臉中， 发现 当单独使用 25. ΟμΜ芹菜素时几乎无细胞死亡， 单独使用 15. ΟμΜ冬凌草 甲素时，也只有不到 10 %细胞死亡； 而当两者在较低浓度下合用时 ( 15. ΟμΜ 芹菜素 + 10. ΟμΜ冬凌草甲素） 则产生明显的协同作用， 导致 61 %的癌细胞死亡； 当两者以 25. ΟμΜ芹菜素 + 15. ΟμΜ冬凌草甲素的比 例合用时， 则产生更加显著的协同作用， 导致 99 %的癌细胞死亡。
实施例 3 不同比例的芹菜素与冬凌草甲素的组合协同增效促进 SK-Hep-1细胞死亡试 3 ， 见表 4。
表 4
Figure imgf000012_0001
在考察相关化合物导致肝癌细胞株 SK-Hep-1细胞死亡的试猃中， 发 现当单独使用 25. ΟμΜ 芹菜素或单独使用 15. ΟμΜ冬凌草甲素时，约有 10-15 %细胞死亡； 而当两者在较低浓度下合用时 （20. ΟμΜ 芹菜素 + 10. ΟμΜ冬凌草甲素）则产生较明显的协同作用，导致 43 %的癌细胞死亡； 当两者以 25. ΟμΜ芹菜素 + 15. ΟμΜ冬凌草甲素的比例合用时， 则产生更 加显著的协同作用， 导致 81 %的癌细胞死亡。
实施例 4 不同比例的芹菜素与冬凌草甲素的组合协同增效促进 LNCaP细胞死亡试 ^ ， 见表 5。
表 5
Figure imgf000013_0001
在考察相关化合物导致前列腺癌细胞株 LNCaP 细胞死亡的试验中， 发现当单独使用 15. ΟμΜ冬凌草甲素时几乎无细胞死亡，单独使用 25. Ομ 芹菜素时，也只有不到 10 %细胞死亡； 而当两者在较低浓度下合用时 ( 20. ΟμΜ 芹菜素 + 10. ΟμΜ冬凌草甲素） 则产生明显的协同作用， 导致 44 %的癌细胞死亡； 当两者以 25. ΟμΜ芹菜素 + 15. ΟμΜ冬凌草甲素的比 例合用时， 则产生更加显著的协同作用， 导致 81 %的癌细胞死亡。
实施例 5 不同比例的芹菜素与冬凌草甲素的组合协同增效促进 Η-28细胞死亡试一险， 见表 6。
表 6
组别 使用量 ( μΜ ) 细胞死亡率％ 对照组 2. 4
低剂量 芹菜素 12. 5 3. 4
冬凌草甲素 7. 5 2. 2 芹菜素 +冬凌草甲素 12. 5 + 7. 5 7. 6
中剂量 芹菜素 15. 0 9. 6
冬凌草甲素 10. 0 3. 6
芹菜素 +冬凌草甲素 15. 0 + 10. 0 45. 6 高剂量 芹菜素 20. 0 18. 7
冬凌草甲素 15. 0 4. 3
芹菜素 +冬凌草甲素 20. 0 + 15. 0 78. 9 在考察相关化合物导致间皮瘤细胞株 H-28细胞死亡的试猃中， 发现 当单独使用 15. ΟμΜ冬凌草甲素时几乎无细胞死亡， 单独使用 20. ΟμΜ芹 菜素时约有 20 %细胞死亡； 而当两者在较低浓度下合用时（15. ΟμΜ芹菜 素 + 10. ΟμΜ冬凌草甲素）则产生明显的协同作用， 导致 46 %的癌细胞死 亡； 当两者以 20. ΟμΜ芹菜素 + 15. ΟμΜ冬凌草甲素的比例合用时， 则产 生更加显著的协同作用， 导致约 80 %的癌细胞死亡。
实施例 6 不同比例的芹菜素与冬凌草甲素的组合协同增效促进 SCC-1细胞死亡试猃， 见表 7。
表 7
Figure imgf000014_0001
在考察相关化合物导致头颈鳞状癌细胞株 SCC-1细胞死亡的试猃中， 发现当单独使用 30. ΟμΜ芹菜素或单独使用 15. ΟμΜ冬凌草甲素时，约有 15 %细胞死亡； 而当两者在较低浓度下合用时（20. ΟμΜ芹菜素 + 10. ΟμΜ 冬凌草甲素） 则产生明显的协同作用， 导致 68 %的癌细胞死亡； 当两者 以 30. ΟμΜ芹菜素 + 15. ΟμΜ冬凌草甲素的比例合用时， 则产生更加显著 的协同作用， 导致 99 %的癌细胞死亡。 尽管上述实施例已经对本发明的技术方案进行了详细地描述， 但是 本发明的技术方案并不限于以上实施例， 在不脱离本发明的思想和宗旨 的情况下， 对本发明的技术方案所做的任何改动都将落入本发明的权利 要求书所限定的范围。

Claims

权利要求 书
1、 一种药物组合物， 其特征在于， 所述组合物含有芹菜素及芹菜素 类衍生物与冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物。
2、 根据权利要求 1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述芹菜素及 芹菜素类衍生物与冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 5. 0-60. 0: 3. 5-30. 0 , 优选所述芹菜素及芹菜素类衍生物与冬凌草甲素 及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 10. 0-30. 0: 7. 5-15. 0。
3、 根据权利要求 2所述的药物组合物， 其特征在于， 所述芹菜素及 芹菜素类衍生物为芹菜素； 所述冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物为冬 凌草甲素。
4、 权利要求 1-3任一项所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中 的应用。
5、 根据权利要求 4所述的应用， 其特征在于， 所述癌症为肺癌、 胰 腺癌、 结肠癌、 肝癌、 前列腺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 间皮瘤、 头颈鳞状癌、 卵巢癌或乳腺癌。
6、 根据权利要求 5所述的应用， 其特征在于， 在制备治疗结肠癌的 药物中的应用中， 所述芹菜素及芹菜素类衍生物与冬凌草甲素及冬凌草 甲素类衍生物的摩尔比为 12. 5-20. 0: 7. 5-15. 0，优选所述芹菜素及芹菜 素类衍生物与冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 15. 0-20. 0: 10. 0-15. 0。
7、 根据权利要求 5所述的应用， 其特征在于， 在制备治疗肝癌的药 物中的应用中， 所述芹菜素及芹菜素类衍生物与冬凌草甲素及冬凌草甲 素类衍生物的摩尔比为 10. 0-25. 0: 7. 5-15. 0。
8、 根据权利要求 7所述的应用， 其特征在于， 所述肝癌为 HUH-7类 型肝癌， 所述芹菜素及芹菜素类衍生物与冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍 生物的摩尔比为 15. 0-25. 0: 10. 0-15. 0。
9、根据权利要求 7所述的应用， 其特征在于， 所述肝癌为 SK-Hep-1 类型肝癌， 所述芹菜素及芹菜素类衍生物与冬凌草甲素及冬凌草甲素类 衍生物的摩尔比为 15. 0-25. 0: 7. 5-15. 0，优选所述芹菜素及芹菜素类衍 生物与冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 20. 0-25. 0 : 10. 0-15. 0。
10、 根据权利要求 5 所述的应用， 其特征在于， 在制备治疗前列腺 癌的药物中的应用中， 所述芹菜素及芹菜素类衍生物与冬凌草甲素及冬 凌草甲素类衍生物的摩尔比为 15. 0-25. 0: 7. 5-15. 0，优选所述芹菜素及 芹菜素类衍生物与冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 20. 0-25. 0: 10. 0—15. 0。
11、 根据权利要求 5 所述的应用， 其特征在于， 在制备治疗间皮瘤 的药物中的应用中， 所述芹菜素及芹菜素类衍生物与冬凌草甲素及冬凌 草甲素类衍生物的摩尔比为 12. 5-20. 0: 7. 5-15. 0，优选所述芹菜素及芹 菜素类衍生物与冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 15. 0-20. 0: 10. 0—15. 0。
12、 根据权利要求 5 所述的应用， 其特征在于， 在制备治疗头颈鳞 状癌的药物中的应用中， 所述芹菜素及芹菜素类衍生物与冬凌草甲素及 冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 15. 0-30. 0: 7. 5-15. 0，优选所述芹菜素 及芹菜素类衍生物与冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的摩尔比为 20. 0-30. 0: 10. 0-15. 0。
13、 根据权利要求 4-12任一项所述的应用， 其特征在于， 所述药物 组合物中的芹菜素及芹菜素类衍生物与冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生 物同时使用或以任何先后的顺序使用。
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