CN101495108A - 用于抗性癌症治疗的包含冬凌草甲素的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对具有治疗抗性的肿瘤(therapy－resistant neoplasia)的治疗。本发明的化合物和方法特别适用于治疗具有紫杉醇抗性的人类癌症，尤其是宫颈癌和乳癌。本发明组合物的组分彼此显示出强的协同作用，这使它们可以相对低的量用于治疗对传统化疗试剂可能已产生抗性的IV期癌症或复发性癌症。这些组合物包含冬凌草甲素。

Description

用于抗性癌症治疗的包含冬凌草甲素的组合物
技术领域
本发明涉及对具有治疗抗性的肿瘤的治疗。具体而言，尽管不是排他性地，本发明涉及活性试剂的组合以及可用于治疗具有紫杉醇抗性的人类癌症的方法。
背景技术
癌症是全世界罹患疾病和导致死亡的首要原因，并且由于现代技术延长了预期寿命，因此预计癌症仍会增加。在细胞的生命期中，偶尔会发生被称为“突变”的DNA微小变化。在这些突变中，某些突变(称为“沉默突变”)不导致细胞功能的任何本质变化，而另一些突变可改变细胞的作用方式。
多种机制均可以阻止已发生突变的细胞继续进行细胞周期，并且如果遗传错误得不到纠正，这些细胞将通过被称为“细胞凋亡”的过程而“自杀”。然而，如果突变发生在参与细胞周期调控的蛋白质中，这可导致失控的细胞增殖(称为肿瘤形成)，其可进一步发展成癌症。
癌细胞通常对机体具有不利影响。癌症可通过恶性肿瘤细胞侵入邻近组织来扩散，也可通过已知为“转移”的过程来扩散，在“转移”过程中恶性细胞从肿瘤块脱离并扩散至较远的部位。在许多不同类型的组织中，癌症表现为多种形式，并可以其侵入和侵袭程度来表征。
癌症可通过多种方式进行治疗，包括手术、放疗和化疗。所使用的具体治疗类型可取决于多种因素中的一种或多种，例如癌症的阶段、其是否已扩散以及已扩散到何处、可对生活方式产生的可能影响。
可联合使用各种治疗方法来改善治疗。例如，可手术切除肿瘤，然后使用化疗或放疗来靶向剩余的癌细胞。然而，单独使用这些方法也可以取得好的效果。
化疗包括施用通常靶向快速分裂细胞的药物。许多化疗药物干扰细胞分裂前的DNA复制。尽管在化疗试剂方面已取得了很多进展，但是癌细胞(尤其是晚期癌症)的遗传不稳定性导致了具有药物抗性的癌症高发，甚至产生多药抗性(multi-drug resistance，MDR)。
两种受欢迎的化疗试剂(紫杉醇和顺铂)联合用于治疗IV期(最晚期)和复发疾病。可以理解，对这两种试剂中的任一种或其组合不产生应答将使得肿瘤学家继续进行治疗的方案很有限。
如果治疗试剂或试剂组合可用于治疗具有治疗抗性的癌症，这将是有用的。
因此，本发明的一个目的是提供可用于治疗具有治疗抗性的癌症的试剂。
发明内容
第一方面，本发明提供了具有式I结构的化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合以及下述中的一种或多种的用途：
式I
具有式II结构的化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合，其中R1是氢、C1-C6烷基；R2是氢、C1-C6烷基或C2-C6酰基；R3-R10独立地是氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6酰基，其前提是R3-R10中至少4个是氢；
Figure A20078001707900081
式II
以及具有式IV结构的化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合，其中R11-R14独立地是氢或C1-C6烷基；R15-R20独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6酰基，其前提是R15-R20中至少3个是氢
Figure A20078001707900082
式IV。
待治疗的肿瘤可以是恶性的或良性的，在优选的实施方案中，待治疗的肿瘤可选自激素依赖性癌症。具体来说，优选的使用本发明药物进行治疗的肿瘤可选自如下肿瘤中的任一种或多种：前列腺癌、乳癌、子宫内膜癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、甲状腺癌或骨癌。优选地，待治疗的肿瘤是人类癌症。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的药物可用于治疗具有紫杉醇抗性的卵巢癌或乳癌。
优选地，具有式II结构的化合物是被取代的，从而R1是甲基，R2是氢，R3-R10独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基或丙酰基，其前提是R3-R10中至少5个是氢。
最优选地，具有式II结构的化合物是被取代的，从而其具有式III的结构
Figure A20078001707900091
式III。
优选地，具有式IV结构的化合物是被取代的，从而R11-R14是氢，R15-R20独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基或丙酰基，其前提是R15-R20中至少4个是氢。
最优选地，具有式IV结构的化合物是被取代的，从而其具有式V的结构
式V。
利用本发明的药物进行治疗的抗性癌症可以是具有紫杉醇抗性的癌症或具有顺铂抗性的癌症。
在优选的实施方案中，待利用本发明的药物进行治疗的抗性癌症是具有紫杉醇抗性的癌症。
本发明还提供了用于治疗药物抗性癌症的组合物，其包含药学有效量的式I的化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合，以及下述中的一种或多种：
式II的化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合；以及
式IV的化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合。
优选地，所述组合物包含式III的化合物。
优选地，所述组合物包含式V的化合物。
在优选的实施方案中，本发明的组合物还可包含式II化合物和式IV化合物两者、其可药用的盐和酯、其选择性取代的类似物或者两种或多种前述化合物的组合。
本发明的药物可包含具有式III和式V的化合物。
为了提高其效果，本发明的药物还可包含任意数目的额外化疗试剂或者可与化疗试剂共同施用的试剂，例如生长因子(如TNFα)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂或者可提高本发明药物疗效的其它任意试剂。
本发明的药物可以采用片剂、胶囊、可注射溶液(indictablesolution)、可植入的缓释基质或装置的形式或者本领域已知的其它任意形式。
可以对本发明药物中用作活性试剂的化合物进行衍生化，以提供例如定点应用、对胃肠破坏(gastrointestinal breakdown)的抗性和/或改善药代动力学的性质。
本发明的药物还可以采用用于直接吸入的粉末、栓剂或可适用于透皮应用的溶液形式。例如，根据本发明的一种药物可以仅包含活性试剂在二甲基亚砜中的溶液。
可利用本领域已知的任何方法来制备本发明的药物。例如，组合物可以在压片之前进行干磨和混合，因而，所述组合物有必要包含其它药学可期待的赋形剂(pharmaceutically expectable excipient)，比如选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石及其组合的润滑剂，选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粘合剂。
本发明的药物可包含任何可药用的赋形剂，比如粘合剂、填充剂、色素、崩解剂、润滑剂、润湿剂、缓冲剂以及药学领域和化学领域中常用的其它赋形剂。本发明的药物中可使用的赋形剂的一些实例包括微晶纤维素、乳糖、淀粉(starcn)、硅胶、滑石、甘油酯、硬脂富马酸钠(sodiumstearyl fumarate)和二氧化钛。
方法
另一方面，本发明还提供了用于治疗对于治疗抗性肿瘤有治疗需要的人的方法，其包括施用含有下述物质的组合物：大于或等于约0.5％(重量/重量)的具有式I结构的化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合；
Figure A20078001707900111
式I
以及下述中的一种或多种：具有式II结构的化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合，其中R1是氢、C1-C6烷基，R2是氢、C1-C6烷基或C2-C6酰基，R3-R10独立地是氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6酰基，其前提是R3-R10中至少4个是氢
Figure A20078001707900121
式II；和
以及具有式IV结构的化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合，其中R11-R14独立地是氢或C1-C6烷基，R15-R20独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6酰基，其前提是R15-R20中至少3个是氢
Figure A20078001707900122
式IV。
待利用本发明的方法治疗的肿瘤可以是恶性的或良性的，在优选的实施方案中，待治疗的肿瘤可选自激素依赖性癌症。具体来说，优选的使用本发明药物进行治疗的肿瘤可选自如下肿瘤中的任一种或多种：前列腺癌、乳癌、子宫内膜癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、甲状腺癌或骨癌。优选地，待治疗的肿瘤是人类癌症。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的方法可用于治疗具有紫杉醇抗性的卵巢癌和乳癌。
优选地，具有式II结构的化合物是被取代的，从而R1是甲基，R2是氢，R3-R10独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基或丙酰基，其前提是R3-R10中至少5个是氢。
最优选地，具有式II结构的化合物是被取代的，从而其具有式III的结构：
Figure A20078001707900131
式III。
优选地，具有式IV结构的化合物是被取代的，从而R11-R14是氢，R15-R20独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基或丙酰基，其前提是R15-R20中至少4个是氢。
最优选地，具有式IV结构的化合物是被取代的，从而其具有式V的结构
Figure A20078001707900132
式V。
待利用本发明的方法治疗的具有治疗抗性的肿瘤可以是具有紫杉醇抗性的癌症或具有顺铂抗性的癌症。在特别优选的实施方案中，本发明的方法可用于治疗具有紫杉醇抗性的卵巢癌。
本发明的方法优选包括施用根据式I、II和V的化合物。
组合物
本发明还提供了含有以下物质的组合物：大于或等于约0.5％(重量/重量)(基于组合物总重量)的具有式I结构的化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合；以及下述中的一种或多种：
式I
大于或等于约0.5％(重量/重量)(基于组合物总重量)的具有式II结构的化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合，其中R1是氢、C1-C6烷基，R2是氢、C1-C6烷基或C2-C6酰基，R3-R10独立地是氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6酰基，其前提是R3-R10中至少4个是氢
Figure A20078001707900142
式II；和
大于或等于约0.5％(重量/重量)(基于组合物总重量)的具有式IV结构的化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合，其中R11-R14独立地是氢或C1-C6烷基，R15-R20独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6酰基，其前提是R15-R20中至少3个是氢
Figure A20078001707900151
式IV。
优选地，具有式II结构的化合物是被取代的，从而R1是甲基，R2是氢，R3-R10独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基或丙酰基，其前提是R3-R10中至少5个是氢。
最优选地，具有式II结构的化合物是被取代的，从而其具有式III的结构
Figure A20078001707900152
式III。
优选地，具有式IV结构的化合物是被取代的，从而R11-R14是氢，R15-R20独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基或丙酰基，其前提是R15-R20中至少4个是氢。
最优选地，具有式IV结构的化合物是被取代的，从而其具有式V的结构
Figure A20078001707900161
式V。
本发明的组合物可有利地用于治疗激素依赖性癌症。具体来说，待利用本发明的药物和组合物进行治疗的癌症可选自前列腺癌、乳癌、子宫内膜癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、甲状腺癌或骨癌。
本发明的组合物优选包含根据式I、III和V的化合物。
在本发明的用途、方法和组合物中，所述化合物优选以协同有效量存在。在那些二元组合中，两种成分以相对于彼此的协同有效量存在。在包含三种或更多种活性试剂的组合中，活性试剂可以以相对于彼此的协同有效量存在和/或该组合物整体而言可以是协同作用的。
本发明的组合物和药物还可以额外包含已知的抗癌试剂和免疫刺激剂。优选地，用于本发明的方法、组合物和药物中的抗癌试剂可选自靛红、紫杉醇、顺铂、喜树碱(camptothecan)、长春新碱、野百合碱、美登素、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、秋水仙素、马蔺子甲素A、马蔺子甲素B、马蔺子甲素C、山油柑碱(cronycine)、苦参碱(matrin)、氧化苦参碱(oxymatrin)、姜黄素、杷日素、蚤休皂苷或者包含一种或多种这些抗癌试剂以及其它已知抗癌试剂的组合。
优选地，用于本发明的方法、组合物和药物中的免疫刺激剂可选自人参皂苷、阿魏酸、甘露聚糖、菊糖、五加苷A、五加苷B、五加苷C、五加苷D、五加苷E、吉诺糖苷(gynoside)、β-茯苓多糖、菊粉、糖蛋白、干扰素、γ-球蛋白、灵芝(Ganoderma lucidum)提取物、云芝(Coriolusversicolor)提取物、茯苓(Poria cocos)提取物或者含有一种或多种这些物质与其它已知免疫刺激剂的组合。
对于口服施用而言，本发明的组合物或药物可与任何惰性稀释剂或可食用载体一起施用。它们可直接掺入构成患者膳食部分的食物或饮料中。本发明的组合物或药物可与赋形剂一起配制并采用可摄入的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬糖浆、糯米纸(wafer)等形式来使用。
所述片剂、锭剂、丸剂、胶囊等可包含已提及的赋形剂，在一些情形中还可包含甜味剂(如蔗糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精)、调味剂(如薄荷精油、椒薄荷精油、荷兰薄荷精油或其它任何合适的调味剂。当剂量单位是胶囊时，其还可含有液体载体如油或经缓冲的水溶液。
还可利用磷脂或脂肪酸或其它合成纳米颗粒作为载体来配制本发明的药物和组合物。
本发明的药物和组合物可以采用用于胃肠外施用的制剂形式，并可包含无菌水溶液或分散剂，以及用于制备无菌注射用溶液或分散剂的无菌粉末。所述溶液或分散剂还可以包含设计成促进细胞吸收组合物(例如脂质体)中活性试剂的缓冲剂、稀释剂和其它合适的添加剂。
用于局部施用的药物制剂可特别地用于局部治疗。用于局部治疗的制剂包括膏剂、喷雾剂、凝胶、混悬剂、洗剂、霜剂等。用于局部施用的制剂可包含已知的载体物质如异丙醇、甘油、石蜡、硬脂醇、聚乙二醇等。可药用的载体还可包括已知的化学吸收促进剂，或者所述制剂可特定地设计成易于透皮施用。根据Meyer的GB 1,001,949和AstraLakemedel的GB 1,464,975，吸收促进剂包括例如三氯乙醇、三氟乙醇和某些醇类及其混合物。
适于直肠或阴道施用的本发明的药物和组合物可以栓剂形式提供，所述栓剂可包含一种或多种合适的无刺激的赋形剂或载体，其包含在室温下为固态、而在体温下为液态、故而在直肠或阴道腔中将融化并释放活性化合物的例如可可油、聚乙二醇、栓剂蜡(suppository wax)或水杨酸酯。
适于阴道施用的本发明制剂还包括含有本领域公认为合适的载体的阴道栓剂、卫生棉、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂制剂。
本文公开了用于治疗有此治疗需要的人中的肿瘤和癌症的药物、组合物和方法。如本文所使用的，有治疗需要的人可以是被诊断患有癌症的患者、或想要预防或延迟癌症发作的患者，例如有癌症家族史的人。所述癌症可以是与激素相关的癌症，比如前列腺癌、乳癌、子宫内膜癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、甲状腺癌或骨癌。
在一个特别优选的实施方案中，待治疗的肿瘤可以是具有紫杉醇抗性的卵巢癌或乳癌。
当被酯化时，式IV或式V化合物的酯优选是糖苷。对于用于形成糖苷的单糖或多糖没有特别限制，合适的单糖包括例如葡萄糖、葡糖醛酸、甘露糖、果糖、半乳糖、阿拉伯糖、半乳糖醛酸、木糖、芸香糖、鼠李糖等，以及含有一种或多种前述单糖的组合。合适的多糖包括例如由任意单糖单元(优选一种或多种上述单糖)形成的二聚体、三聚体、寡聚体和多聚体。
式IV和式V化合物的类似物可以是根皮素、异甘草素(4，2，4’-trihydroxychalcone)等或者包含一种或多种这些化合物的组合。
乌拉尔甘草(Glycyrrhiza uralensis)或光果甘草(Glycyrrhizaglabra)的提取物可用作式IV和式V化合物的来源。
用于合成或分离式IV和式V化合物、其可药用的盐或酯及其选择性取代的类似物的方法是本领域已知的。参见例如S.K.Srivastava et al.，Indian J.Chem.，Sect.B(1981)，20B(4)：347-8和F.A.Macias et al.，Phytochemistry(1998)，50(1)：35-46。
本文所用的术语“治疗”是指减轻症状的严重程度和/或频率、消除症状和/或潜在的原因、预防症状和/或其潜在原因的发生以及改善或纠正损伤。因此，本文所用术语“治疗”肿瘤或癌症的方法例如包括预防疾病以及治疗具有临床症状的个体中的疾病。
术语“可药用的载体”包括并非在生物学上或其它方面不理想的物质。这样的物质可与所选活性试剂一起施用于个体，而不会引起任何不期望的生物效应，或者不以有害的方式与药物组合物所包含的其它组分相互作用。
以下举例说明本发明的某些方面。下述实验仅以实例方式给出，而不意在限制所附权利要求中所限定的发明范围。
实施例
本研究使用两种类型的癌细胞：A2780和PTX-10。A2780是大多数人类卵巢癌的代表性细胞类型，并且已知其不具有药物抗性。PTX10是A2780的紫杉醇抗性变体。这两种细胞类型提供了用于比较本发明组合物针对以下两种肿瘤类型的有效性的模型：用紫杉醇治疗有效的典型人类卵巢癌以及用紫杉醇治疗无效的肿瘤株系。
所有3个试验的共同实验条件阐述如下：
细胞株：A2780和PTX-10细胞株来自National Institute of Health，Bethesda，MD。
细胞培养：根据Halicka等人的方法(Int.J.Oncology 1：437-48，1997)，将两种细胞系培养在添加了10％胎牛血清、L-谷氨酰胺和抗生素的RPMI 1640中。所有培养基、补充物和抗生素来自Life Technologies(Grand Island，NY)。定期性地检测培养物的支原体感染。
为了维持不同步的指数生长，这些贴壁细胞常规地以3×105接种在T-75瓶中，于37℃在5％CO2中孵育5至6天，然后通过胰蛋白酶消化(0.25％胰蛋白酶/1mM EDTA)以1∶10稀释度再次传代。利用光学显微镜确定对照细胞和被处理癌细胞的形态变化和细胞计数。所有实验中仅使用不同步的指数生长细胞。
细胞生长抑制和生存力测定：MTT试剂盒购自BoehringerMannheim(Roche Diagnosis Corp，Indianapolis，Indiana)，以计数存活细胞。有代谢活力的细胞裂解四氮唑染料(MTT)形成甲，其在550至618nm处表现出强的红色吸收带。细胞生存力测定的方案由生产商提供，并在我们实验室中进行了如下改进：
将卵巢癌细胞以每孔6×103个细胞的浓度在100μL细胞培养基的体积中接种在96孔微量滴定板中。24小时后，将各种浓度的20μL化合物等分试样加至贴壁细胞中。将每种浓度加至3个孔中从而取得平均值。为了消除任何溶剂效应，将20μL用于制备最高浓度化合物的溶剂(以DMSO体积计，最大为0.5％)加至每个孔中的对照细胞。
将所述板于37℃在CO2培养箱中孵育72小时。在第3天末，小心地除去培养基而不干扰细胞，并替换为100μL新鲜的细胞培养基。向每个孔中加入10μl MTT试剂，将该板于37℃在CO2培养箱中再孵育4小时。向每个孔中加入100μL SDS增溶剂(来自BoehringerMannheim)。使所述板在CO2培养箱中静置过夜，并利用ELISA读取仪(EL800，Bio-Tek Instruments，Inc.)在570nm波长下读数。根据以下方程来计算细胞生存力百分数：
100％(对照细胞的吸收值-被处理细胞的吸收值)/对照细胞的吸收值
将未经处理的培养物之对照细胞的生存力定义为100％。
使用了3种不同的组合物来处理所述两种细胞类型，实验结果如下所述。
实验1
研究了式I化合物对两种人类卵巢癌细胞系(一种对紫杉醇是敏感的(A2780)，另一种对紫杉醇具有抗性(PTX-10))的抗增殖活性。剂量反应曲线表明，与PTX-10相比，A2780细胞系对式I化合物更加敏感。
实验2
研究了式V化合物对两种人类卵巢癌细胞系(一种对紫杉醇是敏感的(A2780)，另一种对紫杉醇具有抗性(PTX-10))的抗增殖活性。剂量反应曲线表明，与A2780相比，PTX-10细胞系对式V化合物更加敏感。
实验3
研究了式III化合物对两种人类卵巢癌细胞系(一种对紫杉醇是敏感的(A2780)，另一种对紫杉醇具有抗性(PTX-10))的抗增殖活性。剂量反应曲线表明，与A2780相比，PTX-10细胞系对式III化合物略微更敏感一些。
实验4
进行第二组实验，以显示本发明制剂中的化合物如何彼此协同作用。由于实验工作是在另一实验室和略微不同的条件下进行的，因此实验结果与上述结果略有不同。在第二组实验中，MTT试剂盒购自英国的Sigma-Aldridge，由于时间有限，在用药物处理之前，仅仅将细胞孵育过夜。细胞系也来自不同的来源(在第二组实验中，直接来自NIH，Bethesda Maryland，USA的Marianne Poruch博士)，并且可能储存条件有所不同。
表1显示了在第二组实验条件的新体系中检测3种不同药物的IC50(微摩尔浓度)。
Figure A20078001707900211
表1
使用CalcuSyn‘software for dose effect analysis’
Figure A20078001707900212
2005来计算化合物之间的协同作用。
联用指数(combinination index，CI)法基于Chou和Talalay描述的方法、Chou和Chou计算机软件以及CalcuSynTM。根据之前Chou的描述对CI的范围和符号进行了精确化。CI＜1、＝1和＞1分别表示协同作用、相加作用和拮抗作用。
下表显示，用本发明化合物的不同组合进行处理时，A2780和PTX-10细胞系的90％有效量(ED90)下的CI。
Figure A20078001707900213
表2
表3
当针对表3中所示的联用指数范围来分析表2中的数据时，可以看出“协同作用”和“强的协同作用”两者的过渡点约为0.3。当组合I+V、I+III和III+V的化合物一起施用于PTX-10细胞系时，全部具有强的协同作用或协同作用，这表明所述药物的所有组合将对紫杉醇抗性细胞系具有协同作用。
结果表明，这些化合物组合对紫杉醇抗性肿瘤的治疗比对紫杉醇敏感型癌症的治疗更加有效。事实上，对于某些组合来说，紫杉醇敏感型癌细胞系显示出拮抗作用而不是协同作用。
在大部分的工作中，相对于IC50而言所述化合物以约1∶1存在。使用1∶1比例的结果显示出强的协同作用，因此优选的组合物包含约1∶1∶1比例的式I、V和III的化合物。在实验工作过程中，也注意到所述组分的某些其它相对比例特别有效。以4∶4∶1和9∶1∶2比例的式I、V和III化合物的组合是特别有利的。
本发明的优选组合物包含以上述特定比例存在的这些组分。在治疗方法中，优选以根据这些比例的用量向有此需要的患者施用活性试剂。本发明组合物的组分可同时或顺序施用，从而使所述组分的血浆水平处于上述的合适比例。
组合物实施例
口服糖浆
25mg式I化合物、2.5mg式III化合物和25mg式V化合物与柠檬酸一水合物(105mg)、氢氧化钠(18mg)、薄荷调味剂混合，并用蒸馏水定容至100mL，得到适于口服施用的糖浆。
注射用制剂
25mg式I化合物、2.5mg式III化合物和25mg式V化合物与适量葡萄糖一水合物(使其等渗)、柠檬酸一水合物(10.5mg)、氢氧化钠(1.8mg)混合，并用适量注射用水定容至10.0mL，得到适于注射的制剂。
片剂A
25mg式I化合物、2.5mg式III化合物和25mg式V化合物与乳糖(55mg)、玉米淀粉1(30mg)、微晶纤维素(35mg)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(15mg)混合。将混合物过筛并与另外的玉米淀粉(60mg)和水混合以形成颗粒，干燥并过筛。加入羧甲基淀粉钠(23mg)和硬脂酸镁(2mg)并混合，将混合物压制成片。
片剂B
25mg式I化合物和25mg式V化合物与乳糖(52.5mg)、玉米淀粉1(30mg)、微晶纤维素(35mg)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(15mg)混合。将混合物过筛并与另外的玉米淀粉(60mg)和水混合以形成颗粒，干燥并过筛。加入羧甲基淀粉钠(23mg)和硬脂酸镁(2mg)并混合，将混合物压制成片。
片剂C
25mg式I化合物和2.5mg式III化合物与乳糖(40mg)、玉米淀粉1(20mg)、微晶纤维素(35mg)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(15mg)混合。将混合物过筛并与另外的玉米淀粉(60mg)和水混合以形成颗粒，干燥并过筛。加入羧甲基淀粉钠(23mg)和硬脂酸镁(2mg)并混合，将混合物压制成片。
还涉及可用于植入到例如手术切除卵巢肿瘤或乳腺肿瘤之后留下的腔中的另外的制剂。技术人员可以利用本领域中可利用的知识来制备这样的制剂，并且不需要其创造性的贡献。
致谢
本发明人和申请人感谢马里兰州NIH的Marianne Poruch博士捐赠实验部分中使用的某些细胞系。

Claims (20)

1.协同有效量的下述物质在制备用于治疗具有治疗抗性的肿瘤的药物中的用途：
具有式I结构的化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合；
式I
以及下述中的一种或多种：具有式II结构的化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合，其中R1是氢、C1-C6烷基，R2是氢、C1-C6烷基或C2-C6酰基，R3-R10独立地是氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6酰基，其前提是R3-R10中至少4个是氢；和
Figure A2007800170790002C2
式II
具有式IV结构的化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合，其中R11-R14独立地是氢或C1-C6烷基，R15-R20独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6酰基，其前提是R15-R20中至少3个是氢
Figure A2007800170790003C1
式IV。
2.权利要求1的用途，其中待治疗的肿瘤选自前列腺癌、乳癌、子宫内膜癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、甲状腺癌或骨癌。
3.权利要求1的用途，其中待治疗的肿瘤是具有紫杉醇抗性的卵巢癌或乳癌。
4.根据权利要求1至3中任一项的用途，其中具有式II结构的化合物是被取代的，从而R1是甲基，R2是氢，R3-R10独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基或丙酰基，其前提是R3-R10中至少5个是氢。
5.根据权利要求4的用途，其中具有式II结构的化合物是被取代的，从而其具有式III的结构
Figure A2007800170790003C2
式III。
6.前述权利要求中任一项的用途，其中具有式IV结构的化合物是被取代的，从而R11-R14是氢，R15-R20独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基或丙酰基，其前提是R15-R20中至少4个是氢。
7.权利要求6的用途，其中具有式IV结构的化合物是被取代的，从而其具有式V的结构
Figure A2007800170790004C1
式V。
8.前述权利要求中任一项的用途，其中式III和式V的化合物均存在于药物中。
9.一种组合物，其含有大于约0.5％(重量/重量)的式I化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合；以及下述中的一种或多种：
大于0.5％(重量/重量)的具有本文所述取代的式II化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合；和
大于0.5％(重量/重量)的具有本文所述取代的式IV化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合，其中所述化合物以协同有效量存在。
10.根据权利要求9的组合物，其中根据式II的化合物是式III化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合。
11.根据权利要求9或10的组合物，其中根据式IV的化合物是式V化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合。
12.权利要求9、10或11中任一项的组合物，其中式III和式V的化合物均存在于药物中。
13.一种用于治疗对于治疗抗性肿瘤有治疗需要的人的方法，其包括施用含有以下物质的组合物：大于或等于约0.5％(重量/重量)的具有式I结构的化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合；以及下述中的一种或多种：
大于0.5％(重量/重量)的具有本文所述取代基的式II化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合；和
大于0.5％(重量/重量)的具有本文所述取代基的式IV化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合，其中所述化合物以协同有效量存在。
14.权利要求13的方法，其中待治疗的肿瘤选自前列腺癌、乳癌、子宫内膜癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、甲状腺癌或骨癌。
15.权利要求14的方法，其中待治疗的肿瘤是具有紫杉醇抗性的卵巢癌。
16.权利要求13、14和15中任一项的方法，其中根据式II的化合物是式III化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合。
17.权利要求13至16中任一项的方法，其中根据式IV的化合物是式V化合物、其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合。
18.权利要求13至17中任一项的方法或权利要求1至8中任一项的用途，其中所述组合物或药物还包含选自以下的一种或多种抗癌试剂：靛红、紫杉醇、顺铂、喜树碱、长春新碱、野百合碱、美登素、高三尖杉酯碱、秋水仙素、马蔺子甲素A、马蔺子甲素B、马蔺子甲素C、山油柑碱、苦参碱、氧化苦参碱、姜黄素、杷日素、蚤休皂苷。
19.权利要求13至17中任一项的方法或权利要求1至8中任一项的用途，其中所述组合物或药物还包含选自以下的一种或多种免疫刺激剂：人参皂苷、阿魏酸、甘露聚糖、菊糖、五加苷A、五加苷B、五加苷C、五加苷D、五加苷E、吉诺糖苷、β-茯苓多糖、菊粉、糖蛋白、干扰素、γ-球蛋白、灵芝(Ganoderma lucidum)提取物、云芝(Coriolusversicolor)提取物、茯苓(Poria cocos)提取物。
20.权利要求9至12中任一项的组合物，其中所述组合物被配制为阴道栓剂、栓剂或透皮贴剂。
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