CN104434939A - 三七皂苷r7和冬凌草甲素减毒增效抗肿瘤药物组合物及其应用 - Google Patents
三七皂苷r7和冬凌草甲素减毒增效抗肿瘤药物组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种减毒增效抗肿瘤药物组合物及其应用，其中，起减毒增效的活性成分为三七皂苷R7和冬凌草甲素。本发明药物组合物对多种肿瘤细胞具有明显的协同增效效果，并且对于多种人体正常细胞较药物单用毒性明显减小，减少了药物组合物对机体的伤害，发挥明显减毒增效作用。由于本发明药物组合物特异的减毒增效效果，可以广泛应用于人癌症的治疗。
Description
技术领域
本发明属于医药应用领域，特别涉及由三七皂苷R7和冬凌草甲素组成的减毒增效抗肿瘤药物组合物及其应用。
背景技术
恶性肿瘤是一类严重危害人类健康的常见病，多发病。据世界卫生组织报告，每年全球癌症新发病例1000多万，死亡700多万，男性占530多万，女性470多万。占死亡人数的12％，在多数发到国家这一数字可达25％。
发展中国家，由于城市化进程加快，饮食习惯及与其密切相关的肿瘤发生类型逐渐向经济发达国家接近。如果这一趋势得不到改善，预期到2020年，全球每年新发病例可达1500万；肿瘤病人总数，在发展中国家可将增长73％，而发达国家可增长29％
恶性肿瘤的分布
时间趋势：从世界范围来看，恶性肿瘤发病率和死亡率逐年上升，且除宫颈癌和食道癌外，所有恶性肿瘤都呈上升趋势。据世界卫生组织专家推测，2020年全球人口80亿，癌症新发病率将达2000万，死亡1200万，癌症将是人类的第一杀手，并将成为全球最大公共卫生问题。
过去十年间，全球癌症发病率和死亡率都在增长，肺癌成全球最主要癌症，年发病120万，死亡110万
全球癌症发病顺序依次为肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌。死亡顺序依次为肺癌、胃癌、肝癌和结直肠癌。目前英美等国的肺癌死亡率都达到10/50万上下。近十年，由于全球控烟行动，欧美发达国家肺癌死亡率逐渐平稳，在年轻男性人群中肺癌发病率呈现出下降趋势。
癌症是我国居民死亡的主要原因之一，我国癌症每年新发病例为220万，因癌症死亡人数为160万，在近30年间居民恶性肿瘤发病率男性增长了37％，女性上升了44.76％，且处于最佳劳动状态的20到60岁者占到40％。北京地区最新调查结果表明：癌症已经成为第一大死因，肺癌、乳腺癌分别居男、女恶性肿瘤发病首位，男女恶性肿瘤死亡率最高均为肺癌。
男性恶性肿瘤发病前十位肿瘤(占86％)分别为肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、脑肿瘤。女性恶性肿瘤发病前十位肿瘤(82％)分别为乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宫癌、脑肿瘤。
在癌症治疗中，单一用药治疗不但毒性大，而且容易出现耐药性，可考虑采用多种抗癌药物联合使用，然而，现有技术中多种抗癌药物联合应用，虽增加了对肿瘤的治疗效果，但同时增加了药物对正常细胞的毒性，所以，联合应用并非明显有效。
研究发现，三七皂苷R7是一种免疫增强剂并且具有一定抗肿瘤作用，体内外研究发现对宫颈癌抑制作用尤其明显。
以及CN103202834A公开了冬凌草甲素在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤细胞包括肝癌细胞、肺腺癌细胞和胰腺癌细胞。
CN101495108A公开了冬凌草甲素与多种抗肿瘤药物如紫杉醇、喜树碱、长春新碱、秋水仙素等具有协同增效的作用，对抗癌症对单用药物的抗性。
CN1686553A公开了一种抗实体肿瘤药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于抗癌有效成分为植物生物碱和植物生物碱增效剂，其中，植物生物碱增效剂为紫杉醇类抗癌药物、抗肿瘤抗生素或抗代谢类药物之一或组合。其中植物生物碱包括长春碱、冬凌草甲素等；植物生物碱增效剂包括紫杉醇、多西紫杉醇等等。
但是现有技术中难以预知在众多的抗癌药物中，何种药物组合，既可以增效同时减毒，为了能够增加抗癌作用而且还能够降低其自身的毒性，本领域需要进一步的深入研究。
发明内容
针对现有技术存在的技术问题，本研究经过大量实验得到不但能够增加抗癌作用而且还能够降低其自身的毒性中药单体三七皂苷R7与冬凌草甲素组合。
本发明提供了一种减毒增效抗肿瘤药物组合物，其中，起减毒增效的活性成分为三七皂苷R7和冬凌草甲素。
所述三七皂苷R7和冬凌草甲素的摩尔比例优选为4:1。
本发明所述的肿瘤包括但不限于前列腺癌、结肠癌、宫颈癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌中的一种以上。
所述肿瘤优选前列腺癌、结肠癌和胰腺癌中的一种以上。
在本发明的一个方面，为了临床需要，采用本发明的减毒增效抗肿瘤药物组合物可以进一步与其他化疗药物联用，依靠本发明的减毒增效抗肿瘤药物组合物减少对正常机体细胞的伤害，所述优选化疗药物是本领域已知的化疗药物中使用的制剂，包括但不限于阿霉素，表阿霉素，紫杉醇，长春花碱，长春花新碱，顺铂，卡铂等临床常用药物。
本发明所述的三七皂苷R7，英文名Notoginsenoside R7，分子式为C36H6208，分子量为622，，结构式如下：
本发明所述的冬凌草甲素，英文名Oridonin，分子式为C20H2806，分子量为364.44，CAS号为28957-04-2，结构式如下：
本发明所用的三七皂苷R7和冬凌草甲素包括其药学上可接受的盐或盐的溶剂化物，溶剂化物优选为水合物，以及其各种物理形态，如晶型或无定型态。
本发明的药物组合物为了临床使用需要，可以制备为口服、注射等多种剂型的制剂，如片剂、胶囊剂、注射粉针剂、注射夜，所述药物组合物中可以含有一种以上药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括各种支持剂、助溶剂等。
本发明所述减毒是指药物组合物相对于药物组合物中活性成分单用对于非肿瘤细胞(人体正常细胞)具有更低的毒性；增效是指药物组合物相对于药物组合物中活性成分单用对于肿瘤细胞具有更强的抑制活性。
本发明减毒增效药物组合物相对于现有技术的有益效果在于：
(1)、本发明三七皂苷R7和冬凌草甲素药物组合物，对于多种肿瘤细胞，如前列腺癌、结肠癌、宫颈癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌具有明显的协同增效效果。
(2)、本发明三七皂苷R7和冬凌草甲素药物组合物，对于多种人体正常细胞，如肝细胞、肾上皮细胞，肺上皮细胞较药物单用毒性明显减小，减少了药物组合物对机体的伤害。
(3)、本发明三七皂苷R7和冬凌草甲素药物组合物，对宫颈癌、乳腺癌和肝癌表现为更为优异的抑制活性，相对于其他肿瘤细胞，肿瘤抑制活性明显提高。
(4)、本发明三七皂苷R7和冬凌草甲素药物组合物中三七皂苷R7和冬凌草甲素的优选摩尔比例为4:1，较其他比例组合，对肿瘤细胞的抑制活性明显提高。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。本领域普通技术人员均可由说明书及本申请的权利要求所公开的内容，根据需要加以适当的变化或者替代方式，而这些变化和替代方式均含于本发明的范畴。
实施例：对于多种肿瘤细胞和正常人体细胞的减毒增效实验
1材料与方法
仪器：(1)美国Biotech Epoch微孔板分光光度计；(2)美国Thermo电热二氧化碳培养箱；(3)新加坡ESCO超净工作台；(4)德国Memmert水浴箱。
细胞系：7721(人肝癌细胞)、CFPAC-1(人胰腺癌细胞)、DU145(人前列腺癌细胞)、H441(人肺癌细胞)、HCT116(人结肠癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、MCF-7(人乳腺癌细胞)、7701(正常人肝细胞)、BEAS-2B(正常人肺上皮细胞)、293A(正常人肾上皮细胞)
给药浓度：三七皂苷R7(50μmol/L)+冬凌草甲素浓度(12.5μmol/L)①、三七皂苷R7浓度①(62.5μmol/L)、冬凌草甲素浓度①(62.5μmol/L)、三七皂苷R7(25μmol/L)+冬凌草甲素浓度(12.5μmol/L)②、三七皂苷R7(25μmol/L)②、冬凌草甲素浓度(12.5μmol/L)②、三七皂苷R7(50μmol/L)③
方法：将细胞铺96孔板，每孔细胞数为5×104个/ml，24小时后按浓度给药，作用24小时后，每100μl加入10μlCCK-8试剂，放入二氧化碳培养箱孵育2-3小时，用450nm波长检测各孔的吸光度值，带入下面公式计算抑制率：
抑制率＝{1-(测试孔吸光度值-本底吸光度值)/(对照孔吸光度值-本底吸光度值)}×100％
2实验结果
2.1人肺癌细胞H441
从表一可以得出，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①组合对癌细胞增殖的抑制作用大于等摩尔浓度的三七皂苷R7①，相当于等摩尔浓度冬凌草甲素浓度①；三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①组合中的两个组分三七皂苷R7和冬凌草甲素的浓度分别与三七皂苷R7③和冬凌草甲素浓度浓度②相等，从结果看出，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①的抑制作用，并不是三七皂苷R7+冬凌草甲素组合中单一组分发挥的作用，而是两个单体的协同发挥作用。
表一三七皂苷R7+冬凌草甲素对人肺癌细胞H441增殖的抑制作用
2.2人肝癌细胞SMMC7721
从表二结果提示，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①组合对癌细胞抑制作用好于等摩尔浓度的三七皂苷R7浓度①，弱于等摩尔浓度冬凌草甲素浓度①，但冬凌草甲素浓度①是三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①中冬凌草甲素浓度的2倍。从结果看出，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①的抑制作用，并不是三七皂苷R7+冬凌草甲素组合中单一组分发挥的作用，而是两个单体的协同发挥作用。
表二三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度对人肝癌细胞SMMC7721增殖的抑制作用
2.3人胰腺癌细胞CFPAC-1
见表三结果提示，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①组合对癌细胞的抑制作用强于等摩尔浓度的三七皂苷R7浓度①大致相当，与等摩尔浓度冬凌草甲素作用相当，但冬凌草甲素浓度①是三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①中冬凌草甲素浓度的2倍。从结果看出，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①的抑制作用，并不是三七皂苷R7+冬凌草甲素组合中单一组分发挥的作用，而是两个单体的协同发挥作用。
表三三七皂苷R7+冬凌草甲素对人胰腺癌细胞CFPAC-1增殖的抑制作用
2.4人前列腺癌细胞DU145
从表四可以得出，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①组合对癌细胞增殖的抑制作用与等摩尔浓度的冬凌草甲素浓度①作用相当，好于三七皂苷R7浓度①；三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①组合中的两个组分三七皂苷R7和冬凌草甲素的浓度分别与三七皂苷R7浓度②和冬凌草甲素浓度②相等，从结果看出，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①的抑制作用，并不是三七皂苷R7+冬凌草甲素组合中单一组分发挥的作用，而是两个单体的协同发挥作用。
表四三七皂苷R7+冬凌草甲素对人前列腺癌细胞DU145增殖的抑制作用
2.5人结肠癌细胞HCT116
从表五结果提示，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①组合与等摩尔浓度的冬凌草甲素浓度①对癌细胞的抑制作用大致相当，强于等摩尔浓度三七皂苷R7；但冬凌草甲素浓度①是三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①中冬凌草甲素浓度的2倍。从结果看出，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①的抑制作用，并不是三七皂苷R7+冬凌草甲素组合中单一组分发挥的作用，而是两个单体的协同发挥作用。表五三七皂苷R7+冬凌草甲素对人结肠癌细胞HCT116增殖的抑制作用
2.6人宫颈癌细胞Hela
从表六结果提示，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①组合与等摩尔浓度的冬凌草甲素浓度①和等浓度的三七皂苷R7对癌细胞的抑制作用大致相等，但三七皂苷R7①与冬凌草甲素浓度①是三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①中三七皂苷R7和冬凌草甲素浓度的2倍。从结果看出，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①的抑制作用，并不是三七皂苷R7+冬凌草甲素组合中单一组分发挥的作用，而是两个单体的协同发挥作用。
表六三七皂苷R7+冬凌草甲素对人宫颈癌细胞Hela增殖的抑制作用
2.7人乳腺癌癌细胞MCF-7
从表七结果提示，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①对癌细胞的抑制作用与等摩尔浓度的冬凌草甲素浓度①作用相当，远远强于等摩尔浓度三七皂苷R7；但冬凌草甲素浓度①是三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①中冬凌草甲素浓度的2倍，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①中的的浓度三七皂苷R7和冬凌草甲素的浓度分别与浓度三七皂苷R7②和冬凌草甲素浓度②相同，但结果提示三七皂苷R7②对本癌细胞没有抑制作用，而三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①组合对癌细胞有一定的抑制作用，这说明这两个单体组合在一起具有协同作用。
表七三七皂苷R7+冬凌草甲素对人乳腺癌细胞MCF-7增殖的抑制作用
小结
三七皂苷R7浓度①和冬凌草甲素浓度①是三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①中三七皂苷R7和冬凌草甲素的浓度的2倍，但是三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①对癌细胞的抑制作用与等摩尔浓度冬凌草甲素浓度①相当，强于等摩尔浓度的三七皂苷R7浓度①。
三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①中三七皂苷R7和冬凌草甲素的浓度分别与冬三七皂苷R7②和凌草甲素浓度②相同，三七皂苷R7+冬凌草甲素①对癌细胞的抑制作用远远好于三七皂苷R7浓度②和冬凌草甲素浓度②抑制作用，并非是三七皂苷R7浓度②和冬凌草甲素浓度②抑制作用的叠加，这说明三七皂苷R7与冬凌草甲素组合对体外癌细胞具有协同增效作用。
3人体正常细胞实验
3.1人正常肝细胞7701
从表八结果提示，冬凌草甲素浓度①对正常人的肝细胞生长有很大抑制作用，这说明对正常细胞有一定的毒性，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①中的三七皂苷R7的浓度和冬凌草甲素的浓度分别与三七皂苷R7浓度②和冬凌草甲素浓度②相同，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①对人的肝细胞生长抑制作用很弱，并且小于三七皂苷R7浓度②和冬凌草甲素浓度②对细胞的抑制作用。
表八三七皂苷R7+冬凌草甲素对人正常肝细胞7701毒性作用
3.2人肾上皮细胞293
从表九结果提示，冬凌草甲素浓度①对人的正常肾上皮细胞生长有很大抑制作用，这说明对正常细胞有一定的毒性，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①中的的三七皂苷R7浓度和冬凌草甲素的浓度分别与三七皂苷R浓度②和冬凌草甲素浓度②相同，三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①人的正常肾上皮细胞生长毒性较小，并且小于三七皂苷R7浓度②和冬凌草甲素浓度②对细胞的抑制作用。
表九三七皂苷R7+冬凌草甲素对人正常肾上皮293毒性作用
3.3人肺上皮细胞(BESA-2B)
从表十结果提示，冬凌草甲素浓度①对人的肺上皮细胞生长有很大抑制作用，这说明对正常细胞有一定的毒性，三七皂苷R7+冬凌草甲浓度①中的三七皂苷R7的浓度和冬凌草甲素的浓度分别与三七皂苷R7浓度②和冬凌草甲素②相同，三七皂苷R7+冬凌草甲浓度①人的正常肺上皮细胞生长毒性相对较小，并且小于三七皂苷R7浓度②和冬凌草甲素浓度②对细胞的抑制作用。
表十三七皂苷R7+冬凌草甲素对人肺上皮细胞毒性作用
小结
三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①中三七皂苷R7的浓度等于三七皂苷R7浓度②；冬凌草甲素的浓度等于冬凌草甲素浓度②。三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①中总摩尔浓度等于三七皂苷R7①或冬凌草甲素①，在三种人的正常细胞上三七皂苷R7+冬凌草甲素浓度①对正常细胞的毒性分别小于三七皂苷R7①和冬凌草甲素浓度②，结果提示，当三七皂苷R7和冬凌草甲素配伍组合时，能够降低其中每个组分的毒性，这说明这两个化合物组合能够相互协同降低毒性的作用。
全文总结，三七皂苷R7和冬凌草甲素摩尔浓度4:1组合，其抑制肿瘤细胞的作用与等摩尔浓度冬凌草甲素相当，强于等摩尔浓度的三七皂苷R7；三七皂苷R7和冬凌草甲素摩尔浓度4:1组合对正常细胞的毒性远远小于等摩尔浓度的冬凌草甲素的毒性。
Claims (8)
1.一种减毒增效抗肿瘤药物组合物，其特征在于，起减毒增效的活性成分为三七皂苷R7和冬凌草甲素。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述三七皂苷R7和冬凌草甲素的摩尔比为4：1。
3.根据权利要求1—2所述的药物组合物，其特征在于，所述三七皂苷R7或冬凌草甲素包括其药学上可接受的盐或盐的溶剂化物。
4.根据权利要求1—2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有一种以上药学上可接受的赋形剂。
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1—4任一权利要求所述的药物组合物和一种以上的其他化疗药物。
6.一种药物组合物的应用，其特征在于，权利要求1—4任一权利要求所述的药物组合物用于制备减毒增效抗肿瘤药物的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括前列腺癌、结肠癌、宫颈癌、肝癌、胰腺癌、肺癌或乳腺癌中的一种以上。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为前列腺癌、结肠癌或胰腺癌的一种以上。
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