CN104138386A - 柴胡皂苷d对肿瘤多药耐药逆转作用的医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了柴胡皂苷D对肿瘤多药耐药逆转作用的医药用途，用于制备肿瘤多药耐药逆转的药物，提供了SS-d作为肿瘤MDR逆转剂应用临床，可克服肿瘤细胞MDR、减少化疗药物毒性，提高抗癌药物疗效，为癌症的治疗提供更好的方法。
Description
技术领域
本发明提供了柴胡皂苷D对肿瘤多药耐药逆转作用的医药用途，用于制备肿瘤多药耐药逆转的药物，属于医学制药技术领域。
背景技术
恶性肿瘤已成为人类死亡的一个重要原因，据世界卫生组织报道，在2005年全球5800万死亡总数中，恶性肿瘤约占所有死亡的13%。化学治疗在恶性肿瘤的综合治疗中占有非常重要的地位，与手术治疗，放射治疗一起成为恶性肿瘤治疗的三把利剑。然而，在临床化疗过程中有两个常见却又十分严重的问题影响着治疗的疗效，分别是肿瘤的多药耐药问题与化疗的毒副反应问题。许多患者就是因为化疗过程中肿瘤多药耐药性的产生或化疗毒副反应大不能坚持而中断、甚至放弃化疗。因此，预防或逆转肿瘤多药耐药及化疗增效减毒的相关研究成功与否，直接关系到恶性肿瘤患者化疗的疗效及预后，其意义重大。
多药耐药 (Multidrug resistance，MDR) 是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他结构和作用机理不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性，是导致化疗失败的主要原因。研究表明，多种机制参与肿瘤MDR的产生，ABC结合盒转运体(ATP-binding cassette transporters)是跨膜转运蛋白超家族，可能量依赖性将结构和作用机制不同的抗癌药物泵出细胞外，在MDR形成中发挥主要作用，其中关于P-glycoprotein (P-gp) 研究最为广泛和深入成员之一。P-gp为MDR1基因编码的分子量为l70-kDa的跨膜转运蛋白，在肿瘤细胞中的P-gp可能量依赖性地将结构和作用机制不同的化疗药物主动外排产生MDR。
克服MDR有多种方法，如开发对MDR细胞不具有抗药性的新型抗肿瘤药物；寻找低毒、有效且对抗癌药物药代动力学无影响的MDR逆转剂以及沉默耐药蛋白表达等。由于P-gp在MDR中发挥主要作用，研究者们希望能够通过抑制P-gp功能减少药物外排，恢复MDR细胞对化疗药物的敏感性。于是对开发高效、低毒MDR逆转剂进行了广泛深入的研究，这也是恢复MDR细胞对化疗敏感性，提高化疗疗效的有效途径。
自从Tsuruo等首次报告维拉帕米(VRP)能逆转P388/VCR细胞对长春新碱的耐药性以来，针对各种耐药蛋白的MDR逆转剂研究发展非常迅速，其中又以P-gp介导的肿瘤MDR逆转剂研究最为广泛和深入，其中有一些已处于临床试验阶段。由于中药具有的独特优势，从中药中筛选高效、低毒的单体化合物用于MDR逆转及化疗增效减毒增效己成为当前肿瘤化疗研究的热点。
发明内容
本发明提供了柴胡皂苷D对肿瘤多药耐药逆转作用的医药用途，目的是可克服肿瘤细胞MDR、减少化疗药物毒性，提高抗癌药物疗效。
本发明涉及柴胡皂苷D是从传统中药柴胡中提取出来的一种主要活性成分，有多种药学作用，如具有镇静、抗惊厥、解热、抗病毒、免疫调节、抗炎、保肝护肾以及抗肿瘤等多方面药理活性，其分子式为：C42H68013，分子量：780.98。
柴胡总皂苷有效成分主要有A，B，C，D 4种皂苷单体成分，其中以柴胡皂苷D（简称：SS-d）的活性最强。将以SS-d与抗癌药物联合应用，克服肿瘤细胞MDR、减少化疗药物毒性从而提高抗癌药物疗效，是本发明要实现的任务。
通过SS-d对肿瘤细胞MDR逆转作用的大量实验，证明SS-d对乳腺癌MCF-7/ADR细胞表现出的明显的P-gp介导MDR逆转作用；SS-d逆转P-gp介导的肿瘤MDR的机制是通过下调P-gp表达，增加MCF-7/ADR细胞内Rh-123积聚和外排作用；特别是SS-d与ADR联合应用对MCF-7/ADR细胞具有协同、增敏作用。
所述肿瘤MDR逆转剂的剂型可为口服药剂或注射药剂，所述口服药剂可为滴丸、软胶囊或冻干粉针等，所述注射药剂可为注射用乳剂等，注射用乳剂可为静脉注射用乳剂、肌肉注射用乳剂、腹腔注射用乳剂或皮下注射用乳剂等。
本发明的积极效果在于：
公开了柴胡皂苷D对肿瘤多药耐药逆转作用的医药用途，提供了SS-d作为肿瘤MDR逆转剂应用临床，可克服肿瘤细胞MDR、减少化疗药物毒性，提高抗癌药物疗效，为癌症的治疗提供更好的方法。
附图说明
图1 是RT-PCR显示MDR1、MRP1的mRNA表达情况；
图2是 MCF-7细胞及MCF-7/ADR细胞P-gp表达情况；
图3 是SS-d作用下MCF-7和MCF-7/ADR细胞的增殖抑制率；
图4 是RT-PCR显示不同浓度SS-d对于细胞 MDR1 mRNA表达影响;
图5是 RT-PCR显示SS-d不同时间对细胞 MDR1 mRNA的表达情况；
图6是不同浓度SS-d处理MCF-7/ADR细胞48h后对P-gp表达水平影响；
图7是 SS-d处理MCF-7/ADR细胞不同时间后对P-gp表达水平影响；
图8是 SS-d对MCF-7/ADR细胞内Rh-123积聚水平的影响；
图9 是SS-d对MCF-7/ADR细胞内Rh-123外排的影响；
图10 是SS-d对MCF-7/ADR细胞的增敏作用细胞形态学改变。
具体实施方式
按照医药工业中已知的方法，将SS-d作为肿瘤细胞MDR逆转的药物，与一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂相混合，可以制成各种不同剂型的药物组合物。
以下实验例通过SS-d对肿瘤细胞MDR逆转作用的药理药效实验来进一步说明本发明，但并不表示本发明只限于该实施例。
以下实验进一步表明本发明对肿瘤细胞MDR逆转作用的效果：
本实验采用SS-d与阿霉素联合对MDR的乳腺癌MCF-7/ADR细胞进行治疗，观察SS-d对MDR细胞化疗药物敏感性的恢复效果及二者联用的治疗效果。
逆转肿瘤细胞MDR的药效学实验：
1. 细胞培养
MCF-7细胞培养于含10%超级新生牛血清的1640培养液中，MCF-7/ADR细胞培养于含10%胎牛血清和1000ng/ml ADR的1640培养液中以维持细胞耐药性，实验前一周将MCF-7/ADR细胞置于无ADR的1640培养液中培养，取对数生长期细胞用于实验。
2. RT-PCR 鉴定各耐药基因mRNA的表达情况
RT-PCR检测MCF-7/ADR细胞内耐药基因MDR1和MRP1 mRNA的表达，HL60/ADR细胞作为MRP1表达的阳性对照，MCF-7细胞作为耐药基因表达的阴性对照，β-actin作为内参照。
3. 流式细胞术鉴定细胞P-gp的表达情况
分别收集MCF-7细胞及MCF-7/ADR细胞，细胞培养液配成单细胞悬液，1000rpm，离心5min，弃上清，冰PBS洗2次，再用500μl PBS将细胞制成单细胞悬液，细胞悬液中加入P-gp单克隆抗体5μl，4℃避光孵育30分钟，PBS洗2次，取制成的单细胞悬液上流式细胞仪检测， 以相对荧光强度和细胞阳性百分率等指标表示P-gp的表达量。
4. MTT法测定细胞耐药倍数
取对数生长期的MCF-7细胞和MCF-7/ADR细胞，用含2%胎牛血清的1640配成单细胞悬液。实验组：ADR药物终浓度分别为0.1μg/ml、0.5μg/ml、1μg/ml 、5μg/ml 、10μg/ml、25μg/ml、50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml，对照组：接种细胞。置于5%CO2 37℃培养箱中培养48h加入MTT，继续培养 4h、弃培养液，加入DMSO， 在酶联免疫检测仪测吸光值，计算IC50值。耐药倍数（RF）=耐药细胞IC50值/非耐药细胞IC50值。
5. SS-d对MCF-7和MCF-7/ADR细胞生长的影响
取对数生长期的MCF-7细胞和MCF-7/ADR细胞用含2%胎牛血清1640培养液配成单细胞悬液，细胞浓度为1×105/ml，铺于96孔板，每孔分别加入不同浓度的SS-d，终浓度分别为0.5μg/ml、1μg/ml、2μg/ml、3μg/ml、4μg/ml、5μg/ml、8μg/ml、10μg/ml及15μg/ml，同时设无药细胞对照组，MTT法测IC50值及最大无毒剂量（抑制率≤10%）。
确定对MCF-7/ADR细胞抑制率≤10%的药物浓度为该药的非细胞毒性剂量。抑制率=1-(对照孔A值-试验孔A值/对照孔A值)。
6. SS-d作用MCF-7/ADR细胞MDR1 mRNA表达
RT-PCR检测不同浓度SS-d作用, 实验分组如下：
①SS-d（0.5μg/ml、0.25μg/ml、0.1μg/ml）+MCF-7/ADR
②细胞对照组
RT-PCR检测不同时间柴胡皂苷D作用, 实验分组如下：
①0.5μg/ml SS-d分别作用MCF-7/ADR细胞24h、48h、72h
②细胞对照组
图像分析系统扫描定量，将MDR1 cDNA/β-actin cDNA的光密度比值作为MDR1mRNA的相对表达水平。
7. SS-d对MCF-7/ADR细胞P-gp表达水平影响
流式细胞术检测不同浓度SS-d作用，实验分组如下：
①SS-d（0.5μg/ml、0.25μg/ml、0.1μg/ml）+MCF-7/ADR
②细胞对照组
流式细胞术检测不同时间SS-d作用，实验分组如下：
①0.5μg/ml SS-d分别作用MCF-7/ADR细胞24h、48h、72h
②对照组：MCF-7/ADR仅加入1640培养液。
8. SS-d对于MCF-7/ADR细胞Rh-123积聚与外排的作用
SS-d对于MCF-7/ADR细胞Rh-123积聚的作用
MCF-7/ADR细胞接种于6孔板，培养24h使贴壁后分组如下：
①实验组：0.5μg/ml SS-d+MCF-7/ADR
②阳性对照组：5μg/ml VER+MCF-7/ADR
③空白对照组：MCF-7/ADR
继续培养48 h后弃去含药物的培养液，加入用新鲜培养液配制成的荧光染料Rh-123，避光孵育0min、30min、60min、90min、120min、150min。孵育结束后，弃去含Rh-123的培养液，胰酶消化细胞，4℃离心，冰PBS洗2次，将细胞重悬于PBS中，上流式细胞仪检测。
SS-d对于MCF-7/ADR细胞Rh-123外排的作用
MCF-7/ADR细胞接种于6孔板，培养24h使贴壁后，分组同积聚实验。
继续培养48h后弃去含药物的培养液，加入用新鲜培养液配制成的荧光染料Rh-123，于37℃、5%C02条件下分别避光孵育120min。孵育结束后弃去含Rh-123的培养液，用胰酶消化细胞，4℃离心，冰PBS洗2次。将细胞重悬于培养液中分别外排5min、15min、30min、60min后离心，冰PBS洗2次以充分除去残留的Rh-123，将细胞重悬于500μl PBS，上流式细胞仪检测。
9. SS-d处理后MCF-7/ADR细胞对阿霉素的敏感性变化
取对数生长期的MCF-7/ADR细胞配成1×105/ml单细胞悬液，铺于96孔板，待细胞贴壁后按照实验如下：
①实验组：0.5μg/ml SS-d+MCF-7/ADR
②阳性对照组：5μg/ml VER+MCF-7/ADR
③空白对照组：MCF-7/ADR
分别向实验各组加入0.1μg/ml、0.5μg/ml、2.5μg/ml、5μg/ml、10μg/ml、25μg/ml、50μg/ml、100μg/ml及200μg/ml浓度的ADR，MTT法测量各孔的吸光值。
10. 利用联合指数分析SS-d与阿霉素的联合效应
细胞实验分组如下：
①SS-d（0.5μg/ml、0.25μg/ml、0.1μg/ml）+MCF-7/ADR
②阳性对照组：5μg/ml VER+MCF-7/ADR
③空白对照组：MCF-7/ADR
再分别向实验各组中加入0.1μg/ml、 0.5μg/ml、2.5μg/ml、 5μg/ml、10μg/ml、25μg/ml、 50μg/ml、100μg/ml、 200μg/ml浓度的ADR。MTT法测量吸光值。
采用联合作用指数(combined index, CI)判断两种药物的协同性。CI=DA/ICX,A+DB/ICX,B(A,B代表两种不同药物，ICX, A和ICX, B是两种药物单独使用使生长抑制率达X时的药物浓度，DA和DB是两药联用使生长抑制率达X时两种药物的浓度)。判断方法，0.9≤CI≤1.1为叠加作用，0.8≤CI≤0.9为低度协同作用，0.6≤CI≤0.8为中度协同作用，0.4≤CI≤0.6为高度协同作用，0.2≤CI≤0.4为强协同作用。
11. 利用剂量下降指数研究SS-d对阿霉素的增敏作用
选用SS-d非细胞毒性剂量以下浓度0.5μg/ml、0.25μg/ml、0.1μg/ml；阳性对照VER非细胞毒性剂量5μg/ml分别与不同浓度ADR(0.1μg/ml、0.5μg/ml、1μg/ml、5μg/ml、10μg/ml、25μg/ml、50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml)联合作用于MCF-7/ADR细胞。MTT法测量吸光值，计算IC50值，求出SS-d作用后的剂量下降指数(Dose Reduction Index, DRI)，DRI=对照组IC50/实验处理组IC50。
12．实验结果
12.1 MCF-7细胞及MCF-7/ADR细胞MDR1、MRP1的mRNA表达情况
RT-PCR结果显示MCF-7/ADR细胞表达MDR1(341bp) 但不表达MRP1，MCF-7细胞既不表达MDR1也不表达MRP1 (参见图1，1:Marker(DL2000)；2:HL60/ADR细胞；3:MCF-7/ADR细胞；4:MCF-7细胞)。
12.2 MCF-7细胞及MCF-7/ADR细胞P-gp表达情况
流式细胞仪检测结果显示，MCF-7/ADR细胞高表达P-gp，而MCF-7细胞无P-gp表达（图2）。
12.3 MCF-7/ADR细胞耐药倍数的测定
实验结果显示：ADR对MCF-7细胞IC50= 0.80±0.05；ADR对MCF7/ADR细胞IC50= 192.79±0.02；耐药倍数（RF）= 192.79/0.80=242倍。此实验结果表明MCF-7/ADR具有很强的耐药性，可作为下一步实验研究的MDR细胞模型。
12.4 SS-d对MCF-7细胞和MCF-7/ADR细胞的药物毒性作用
实验结果显示：SS-d 9个浓度分别作用MCF-7细胞和MCF-7/ADR细胞48h后，随着浓度的增加，MCF-7细胞和MCF-7/ADR细胞的增殖抑制率也相应增加，呈剂量-效应关系（图3）。SS-d对MCF-7/ADR细胞的非细胞毒性剂量为≤0.5μg/ml，以此作为最佳药物逆转浓度。
12.5 SS-d作用MCF-7/ADR细胞对 MDR1 mRNA的表达的影响
不同浓度SS-d作用MCF-7/ADR细胞显示，SS-d可呈剂量依赖性下调MCF-7/ADR细胞 MDRl mRNA表达(参见图4，其中，1：Marker(DL2000)；2：对照组；3：SS-d 0.1μg/ml+MCF-7/ADR；4：SS-d 0.25μg/ml+MCF-7/ADR；5：SS-d 0.5μg/ml+MCF-7/ADR) 。
不同时间SS-d作用MCF-7/ADR细胞显示，SS-d同样呈时间依赖性下调MCF-7/ADR细胞 MDRl mRNA表达(参见图5，其中，1：Marker(DL2000)；2：对照组 ；3：SS-d 0.5μg/ml+MCF-7/ADR+24h；4：SS-d 0.5μg/ml+MCF-7/ADR+48h；5：SS-d 0.5μg/ml+MCF-7/ADR+72h)。
12.6 SS-d对MCF-7/ADR细胞对P-gp表达的影响
不同浓度SS-d作用MCF-7/ADR细胞对P-gp表达的影响结果显示，随着SS-d浓度的增加在同样的48h处理时间下，SS-d呈剂量依赖性下调MCF-7/ADR细胞P-gp表达(图6)，与对照组相比P-gp表达下降具有统计学差异(P<0.05)。
SS-d不同时间对MCF-7/ADR细胞P-gp表达水平影响结果显示，与空白对照相比，处理24h、48h与72h后SS-d组P-gp表达有不同程度的下降(图7)，作用24h及48h后P-gp表达下降有显著统计学差异(P<0.05)，72h 后P-gp表达水平有所恢复。
12.7 SS-d对MCF-7/ADR细胞Rh-123积聚和外排的作用
SS-d对于MCF-7/ADR细胞Rh-123积聚作用：Rh-123是特异性的P-gp底物，相比化疗药物，Rh-123对细胞的毒性小，是指示P-gp功能与表达水平的常用荧光物质。结果显示：用0.5μg/ml SS-d处理过48小时的MCF-7/ADR耐药细胞，经Rh-123孵育不同时间后，与空白对照组相比细胞内Rh-123的积聚水平均显著的提高(P<0.05)(图8)。
SS-d对于MCF-7/ADR细胞Rh-123外排的作用：在不同的外排时间下0.5μg/ml SS-d处理组细胞内的Rh-123浓度均高于相应时间的对照组细胞（图9）。
12.8 SS-d处理后MCF-7/ADR细胞对阿霉素的敏感性变化
结果显示，SS-d与不同浓度ADR的联合作用可使MCF-7/ADR的IC50值与逆转前的IC50值比较均有显著性差异( P < 0.01)（表1)。
表1 SS-d与ADR联合作用下MCF-7/ ADM细胞对阿霉素的敏感性变化
| Groups | Dose (μg/mL) | IC50 | P值 |
| ADR | 0 | 192.79±1.31 | |
| ADR+SS-d | 0.5 | 43.97±0.73 | 0.00# |
| ADR+VER | 5.0 | 51.49±0.04# | 0.00# |
12.9 利用联合指数分析柴胡皂苷与阿霉素的联合效应
经计算，非细胞毒性剂量的SS-d与不同浓度ADR作用MCF-7/ADR细胞后各组的CI值如下（表2），SS-d与阿霉素有高度协同作用。显微镜下观察细胞形态，SS-d协同ADR作用后，肿瘤细胞除了增殖受到抑制外，也出现了大量的凋亡细胞，表现为胞浆浓缩、体积缩小、核碎裂，呈剂量-效应关系（图10）。
表2 SS-d与ADR联合处理MCF-7/ADR细胞后CI值
| Groups | IC50 |
| ADR+SS-d 0.5(μg/ml) | 0.50±1.67 |
| ADR+SS-d 0.25(μg/ml) | 0.65±1.72 |
| ADR+SS-d 0.1(μg/ml) | 0.69±1.83 |
12.10 利用剂量下降指数研究SS-d对阿霉素的增敏作用
结果显示，3个浓度的SS-d与不同浓度ADR的联合作用呈现剂量依赖性使MCF-7/ADR的IC50值下降。其中以0.5μg/ml的SS-d逆转效果最佳，逆转倍数为4.38倍，而阳性逆转剂VER的逆转倍数为4.29倍（表3）。结果表明SS-d对阿霉素抗MDR肿瘤活性的增敏作用。
表3 SS-d与ADR联合作用后MCF-7/ ADR细胞IC
50
与DRI的变化
| Groups | Dose (μg/mL) | IC50 | P值 | Reversal index (RI) |
| ADR | 0 | 192.79 ±2.14 | —— | |
| ADR+SS-d | 0.5 | 43.97 ±0.58 | 0.000# | 4.38 |
| ADR+SS | 0.25 | 99.34±1.29 | 0.023* | 1.94 |
| ADR+SS | 0.1 | 123.32±1.75 | 0.036* | 1.56 |
| VER | 0 | 66.17±1.33 | —— | |
| ADR+VER | 5.0 | 51.49± 0.04 | 0.000# | 4.29 |
通过以上实验结果可知，SS-d能抑制MCF-7/ADR细胞生长，逆转MCF-7/ADR细胞多药耐药，可部分恢复MCF-7/ADR细胞对阿霉素的敏感性。SS-d通过降低的MDRl mRNA表达进而下调P-gp表达水平、并增加细胞内Rh-123积聚和外排作用而逆转P-gp介导的肿瘤MDR。SS-d与ADR联合应用对多药耐药的肿瘤细胞MCF-7/ADR具有协同及增敏作用。
Claims (2)
1. 柴胡皂苷D在制备肿瘤多药耐药逆转的药物中的用途。
2. 柴胡皂苷D制成的肿瘤MDR逆转剂为医学上可实现的任何剂型。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20141112 |