CN102475710B - 薯蓣皂苷元及其衍生物在制备肿瘤化疗增敏药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了薯蓣皂苷元及其衍生物在制备肿瘤化疗增敏剂的应用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体涉及一类化合物即薯蓣皂苷元及其衍生物在制备肿瘤化疗增敏药物中的应用。
背景技术
肿瘤细胞在化疗过程中会对一大类结构与功能并无相关性的许多药物产生耐药性,这一现象称为“多药耐药”(multidrug resistance, MDR),肿瘤细胞多药耐药性的获得与细胞表面各种ATP结合盒(ATP-Binding cassette,ABC)式载体蛋白的表达密切相关,在人类染色体中,有大约50种ABC载体基因,其中以MDR1基因所编码的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp or P170)在肿瘤细胞中介导的耐药性最为广泛(Michihiko Kuwano, et al. Cancer Sci. 2003,94(1): 9-14;Ulrike Stein, et al. J. Biol. Chem., 2001,276(30): 28562-28569.)。目前认为有两个机制参与了恶性肿瘤中MDR1基因的上调。一个是MDR1基因的启动子可通过环境因素被激活,另一个主要机制是MDR1启动子上CpG位点的甲基化和去甲基化(Kusaba H,et al, Somat Cell Mol Genet 1997; 23: 259–74.; Kusaba H,et al, Eur J Biochem 1999; 262: 924–32.)。
P-gp对保护机体免受外源性毒素的侵害,排泄其代谢产物,转化内源性有害物质等有重要生理意义。然而,在肿瘤细胞中由于P-gp的过度表达,使得细胞毒性药物被泵出细胞外,细胞内的药物浓度下降,从而产生耐药性,而且MDR程度与MDR1的过度表达呈正相关。
如何消除肿瘤细胞的耐药性,以增强化疗效果已成为目前肿瘤治疗研究的难点和重点之一。抑制ATP依赖性的药物泵,从而增加细胞内的化疗药物浓度以克服肿瘤细胞的耐药,这一思路的可行性已经得到了实验的证实(Sikic BI, et al. J clineal reversal of multi drug resistance Anticancer Drug Resistance.1994; p p149~165;Wallstab A, et al. Brit J Cancer, 1999; 79(7/8): 1053~1063.)。目前已发现的逆转肿瘤多药耐药的P-gp蛋白功能抑制性药物即肿瘤化疗增敏剂主要有钙通道阻断剂、反义RNA、核酶等。但它们都有致命的弱点,已发现的阻断P-gp泵的药物,由于毒副作用大,较难在临床上应用(Sharma V et al. Chem Rev. 1999,99:2545~2560.)。要在体内将反义核糖核酸和核酶只转染给肿瘤细胞而不进入其它组织,技术上有相当难度。因此全面了解人肿瘤细胞中MDR1基因与肿瘤耐药性的关系,筛选出高效、低毒的化疗增敏剂和耐药性逆转剂是目前肿瘤治疗中亟待解决的问题。
薯蓣皂苷元(diosgenin,简称Dio)是从我国特有的薯蓣科植物穿龙薯蓣中分离出来的一种甾体化合物,俗称薯蓣皂素。现代药理研究表明,薯蓣皂苷元及其衍生物具有免疫调节、降血脂、抗衰老、抗氧化、抗关节炎、保护胃黏膜、祛痰、溶血、脱敏、灭钉螺、抗艾滋病、抗血小板聚集、增强心脏收缩力、减慢心率、抗动脉硬化、改善微循环等多种药理活性。而且还具有广谱抗肿瘤活性,对白血病、肠癌和前列腺癌细胞最为敏感。据已有研究认为Dio 的主要
抗肿瘤机制为: ①诱导肿瘤细胞凋亡;②诱导肿瘤细胞向分化型改变;③抑制肿瘤细胞分裂、增殖;④增强抑癌基因的表达;⑤通过增强机体的免疫力间接发挥抗肿瘤作用。各种薯蓣皂苷口服给药时的抗肿瘤作用,其真正的抗肿瘤疗效成分可能为Dio。Hu 等的研究表明薯蓣皂苷元具有极其广泛的抗瘤谱,能够抑制多达60 种人类恶性肿瘤细胞的生长,尤其对白血病、肠癌和前列腺癌细胞最为敏感。薯蓣皂素抑制癌细胞增殖具有时间、剂量的依赖性,使其成为目前化疗的重要药物。
薯蓣皂苷(dioscin)属于甾体皂苷,水解可以得到薯蓣皂苷元(diosgenin,Dio),主要存在于薯蓣科、蔷薇科、石竹科等植物的根茎中,其中尤以薯蓣科含量最多,大多是Dio 衍生的皂苷。近年来随着分离提取技术的不断发展,多种薯蓣皂苷被分离出来,并不断发现其生物活性,特别是在抗肿瘤、免疫调节、抗炎、降血脂、抗艾滋病等方面的作用引起了人们的重视。薯蓣皂苷是自然界中分布很广的一种天然有机化合物,原料来源广泛,价格低廉。但是目前薯蓣皂苷在临床的应用并不广泛。Chiang 等证实从紫花茄中提取的薯蓣皂苷、甲基原皂苷、甲基原薯蓣皂苷、原薯蓣皂苷对结肠癌Colo-205、鼻咽癌KB、宫颈癌HeLa、肝癌HA22T、喉表皮样瘤Hep-2、神经胶质瘤GBM8401/TSGH、黑色素瘤H1477 等肿瘤细胞株有杀伤作用。尤其对白血病细胞株具有较好的杀伤作用。
总之,以往对于薯蓣皂苷元及其衍生物药理作用的认识主要集中在其抗肿瘤作用,但本发明却发现薯蓣皂苷元及其衍生物具有多药耐药逆转作用,可减少药物向细胞外的泵出,因而具有化疗增敏作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种薯蓣皂苷元及其衍生物的新的医学用途,即作为化疗增敏剂,用于增强肿瘤对治疗药物的敏感性。
本发明所提供的化疗增敏剂为薯蓣皂苷元及其衍生物。其通式如下:
其中R为其中R为H,此化合物为薯蓣皂苷元;
或R为-glc[(2-1)rha](4-1)xyl,此化合物为薯蓣皂苷;
或R为-glc[(2-1)rha](4-1)ara,此化合物为原皂苷Pa;
或R为-glc(2-1) rha,此化合物为麦冬皂苷(ophiopogonin C′);
或R为-gal(4-1)glc[(2-1)glc](3-1)xyl,此化合物为PO-3;
或R为-gal(4-1)glc,此化合物为螺甾型甾体皂甙C;
或R为-gal(4-1)glc[(2-1)glc](3-1)glc,此化合物为夹竹桃螺旋(odospiroside);
或R为-gal[ (2-1)rha] (4-1)rha(4-1)rha,此化合物为重楼皂苷。
本发明所述的薯蓣皂苷元及其衍生物包括薯蓣皂苷元、薯蓣皂苷, 原皂苷Pa, 麦冬皂苷(ophiopogonin C′), PO-3, 螺甾型甾体皂甙C、夹竹桃螺旋(odospiroside)、重楼皂苷等。
本发明所涉及的薯蓣皂苷元及其衍生物均通过抑制多药耐药基因MDR1的表达从而发挥化疗增敏作用。
本发明的薯蓣皂苷元及其衍生物的化疗增敏用途及其机制研究是通过以下方法进行的:
1.薯蓣皂苷元及其衍生物的获得
薯蓣皂苷元及其衍生物可通过商品购买获得或通过以下方法制备:
薯蓣皂苷元制备方法见专利200610028164.0(朱宪,郭晓亚,王振武. 超(近)临界水水解法制备薯蓣皂甙元的方法. 中华人民共和国知识产权局)。
薯蓣皂苷制备方法见专利02146284(赵全成、赫玉芳、刘威. 薯蓣皂苷的制备方法、药物制剂及其医药新用途. 中华人民共和国知识产权局)。
原皂苷Pa, 麦冬皂苷(ophiopogonin C′), PO-3, 螺甾型甾体皂甙C、夹竹桃螺旋(odospiroside)、重楼皂苷的制备方法见文献(张涛. 中药麦冬中甾体皂苷类成分的研究. 中国人民解放军军事医学科学院硕士学位论文. 2009; 杨崇仁, 张影, 王东, 张颖君. 黄精属植物甾体皂苷的分子进化及其化学分类学意义.云南植物研究. 2007,29(5):591-600)。
2.多药耐药细胞株的诱导
分别将适当浓度的人肝癌细胞HepG2、人白血病细胞K562、人结肠癌细胞LoVo细胞、人乳腺癌细胞MCF-7、人肺癌细胞A549、人胃癌细胞SGC7901、卵巢癌SKOV3、宫颈癌Hela、肾癌786-0或前列腺癌PC-3接种到6孔板中培养,次日加入终浓度为0.05μg/ml的ADM,每隔2-3天换液,同时逐渐增加ADM的浓度;加药2-3次以后细胞会出现大量死亡,仍可见少量细胞贴壁,继续逐渐递增ADM的浓度,直至残余的贴壁细胞形成单个的细胞克隆;待细胞形成大的克隆,用胰酶将细胞消化下来,分散均匀,继续加ADM诱导,直至细胞可以在终浓度为2μg/ml的ADM中,正常的传代、冻存与复苏。诱导8个月以上,以1μg/ml的ADM,维持细胞的耐药性状。
3.多药耐药细胞株的鉴定
分别接种敏感细胞及耐药细胞于96孔板中,细胞密度为5×104个/ml;
次日加药,阿霉素的浓度梯度为:30、3、0.3、0.03、0.003μg /ml;长春新碱的浓度梯度为: 10、1、0.1、0.01、 0.001μg /ml;紫杉醇的浓度梯度为:10、1、0.1、0.01、 0.001μg /ml;5-FU的浓度梯度为: 10、1、0.1、0.01、0.001μg /ml,药物均用含3%FBS的DMEM培养基进行倍比稀释,阴性组加含3%FBS的DMEM培养基,每组设3复孔,给药容积为100μl/孔;细胞在含5% CO2的37℃培养箱继续培养44h后,每孔加20μlMTT(5mg/ml),继续培养4h;吸弃上清,每孔加入100μlDMSO,在酶标仪上,振动600s,检测570nm处的OD值,并计算抑制率,抑制率=(1-实验组的吸光度均值/对照组的吸光度均值)×100%;独立实验重复三次以上,实验数据均用SPSS统计软件计算IC50值,并计算耐药倍数(耐药倍数=耐药株的IC50值/敏感株的IC50值)。结果如表1-10所示,各种肿瘤细胞系的多药耐药细胞株诱导成功。
4.薯蓣皂苷元及其衍生物无毒剂量的检测
分别接种L02、HepG2、HepG2/ADM及293T细胞于96孔板中,细胞密度为5×104个/ml;次日加药,薯蓣皂苷元及其衍生物的浓度梯度为: 10、1、0.1、0.01、 0.001μg /ml,药物均用含3%FBS的DMEM培养基进行倍比稀释,阴性组加含3%FBS的DMEM培养基,每组设3复孔,给药容积为100μl/孔;细胞在含5% CO2的37℃培养箱继续培养44h后,每孔加20μl MTT(5mg/ml,PBS配),继续培养4h;吸弃上清,每孔加入100μl DMSO,在酶标仪上,振动600s,检测570nm处的OD值;独立实验重复三次以上,实验数据均用SPSS统计软件计算IC10值,有90%以上的细胞存活的药物浓度为无毒或低毒剂量,为后续实验确定药物的使用浓度。结果见表11。
5.薯蓣皂苷元及其衍生物对多药耐药肿瘤细胞株的化疗增敏作用
(1)对耐药细胞株的化疗增敏作用
分别接种敏感细胞及耐药细胞于96孔板中,细胞密度为5×104个/ml;次日加药,阿霉素的浓度梯度为:30、3、0.3、0.03、0.003μg /ml;薯蓣皂苷元及其衍生物分别取2μg /ml、1μg /ml、0.5μg /ml为高、中、低三个剂量组,药物均用含3%FBS的DMEM培养基进行倍比稀释,阴性组加含3%FBS的DMEM培养基,每组设3复孔,给药容积为100μl/孔;细胞在含5% CO2的37℃培养箱继续培养44h后,每孔加20μl MTT(5mg/ml),继续培养4h;吸弃上清,每孔加入100μl DMSO,在酶标仪上,振动600s,检测570nm处的OD值;独立实验重复三次以上,实验数据均用SPSS统计软件计算IC50值,并计算耐药逆转倍数,逆转倍数=给药前耐药株的IC50值/给药后耐药株的IC50值。结果显示,本发明所提到的薯蓣皂苷元及其衍生物对多种肿瘤耐药细胞株,包括人肝癌细胞HepG2、人白血病细胞K562、人结肠癌细胞LoVo细胞、人乳腺癌细胞MCF-7、人肺癌细胞A549、人胃癌细胞SGC7901、卵巢癌SKOV3、宫颈癌Hela、肾癌786-0或前列腺癌PC-3均有不同程度的耐药逆转作用。因此,上述化合物可作为肿瘤药物治疗时的增敏剂来使用。
(2)体内化疗增敏作用
将5×106个耐药肿瘤细胞接种于BALB/c(nu/nu)裸鼠右腋皮下。于肿瘤接种后3天开始腹腔注射阿霉素2 mg/kg/天,薯蓣皂苷元组静脉注射薯蓣皂苷元或其衍生物,剂量为1.5 mg/kg,每天1次,共10次,实验组则同时注射阿霉素和薯蓣皂苷元或其衍生物。30天后处死动物,剥取肿瘤称重,计算抑瘤率,抑瘤率(%)=(肿瘤对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/肿瘤对照组平均瘤重×100。结果显示,同时注射阿霉素及薯蓣皂苷元组的抑瘤率远远大于阿霉素组和薯蓣皂苷元组抑瘤率之和。
药物组合物和治疗方法
药物组合物以及治疗人MDR基因相关疾病如肿瘤多药耐药等的方法亦在本发明的范围之内。所述药物组合物包括治疗有效量的本发明的薯蓣皂苷元及其衍生物以及可药用载体。“可药用载体”包括溶剂、分散剂(dispersion medium)、包衣(a coating)、抗细菌和抗真菌剂以及等张剂(isotonic agent)和吸收延迟剂(absorption delaying agent)等。
本发明的药物组合物可通过传统方法制成各种适应于不同给药途径的药物剂型。例如,它可制成口服的胶囊、gel seal或片剂。胶囊剂可包含任何标准的可药用物质如明胶、纤维素等。片剂可按传统方法即将药物组合物与固相载体以及润滑剂压缩制得。所述固相载体包括淀粉和糖斑脱土(sugar bentonite)。本发明的药物组合物还可制成硬壳片剂(hard shell tablet)或包含捆绑剂(binder)如乳糖或甘露醇、常规填充剂以及tableting agent的胶囊。本发明的药物组合物还可通过非肠道途径给药。非肠道途径给药剂型包括本发明的药物组合物的水剂、等张盐溶液或5%的糖溶液以及与其他本领域公知的可药用赋形剂形成的制剂。环式糊精或其他本领域技术人员所公知的促溶剂均可作为药用赋形剂来递呈本发明的药物组合物。
概括地讲,本发明的薯蓣皂苷元及其衍生物可悬溶于可药用载体(如生理溶液)中,通过口服或静脉输液,或通过皮下、肌下、胸内、腹膜内、直肠内、阴道内、鼻内、胃内、气道内、肺内注射或输液等途径给药。
剂型的选择受到给药途径、制剂类型、患者(病种、病情、体形、体重、体表面积、年龄、性别)、药物相互影响以及收治医师的诊断等诸多因素的影响。适用的制剂用量范围为0.01~100.00mg/kg。用量范围可随病人情况与给药途径的不同而做相应的调整。其将主要取决于收治医师的诊断。例如,口服剂量一般要高于静脉注射剂量。所述剂量可通过本领域公知的经验优化方法进行调整。将本发明的药物组合物包裹于适宜的药物递呈载体(如聚合微粒体或输入设备)可提高给药,特别是口服给药的效率。
本发明的药物组合物的活性可通过体外(in vitro)和体内(in vivo)实验进行评价。简而言之,本发明的药物组合物的药理活性反映在其调节人MDR基因表达活性的能力上。在体内实验中,所述药物组合物被注射入动物(如小鼠模型)体内以评价其药理活性。在此基础上,合适的剂量范围和给药途径遂得以确定。
为了便于理解本发明,特列举以下实施例。其作用应被理解为是对本发明的阐释而非对本发明的任何形式的限制。
具体实施方式
下面结合实例描述本发明的具体实施方式,它不限制本发明,本发明的范围由权利要求限定。
实施例1
薯蓣皂苷元及其衍生物的获得
薯蓣皂苷元及其衍生物可通过商品购买获得或通过以下方法制备:
薯蓣皂苷元制备方法见专利200610040991.1(唐庆华, 姚云山, 唐晓辉. 一种提取斑蝥素的方法. 中华人民共和国知识产权局)。
薯蓣皂苷元及其衍生物可通过商品购买获得或通过以下方法制备:
薯蓣皂苷元制备方法见专利200610028164.0(朱宪,郭晓亚,王振武. 超(近)临界水水解法制备薯蓣皂甙元的方法. 中华人民共和国知识产权局)。
薯蓣皂苷制备方法见专利02146284(赵全成、赫玉芳、刘威. 薯蓣皂苷的制备方法、药物制剂及其医药新用途. 中华人民共和国知识产权局)。
原皂苷Pa, 麦冬皂苷(ophiopogonin C′), PO-3, 螺甾型甾体皂甙C、夹竹桃螺旋(odospiroside)、重楼皂苷的制备方法见文献(张涛. 中药麦冬中甾体皂苷类成分的研究. 中国人民解放军军事医学科学院硕士学位论文. 2009; 杨崇仁, 张影, 王东, 张颖君. 黄精属植物甾体皂苷的分子进化及其化学分类学意义.云南植物研究. 2007,29(5):591-600)。
实施例2
多药耐药细胞株的诱导
分别将适当浓度的人肝癌细胞HepG2、人白血病细胞K562、人结肠癌细胞LoVo细胞、人乳腺癌细胞MCF-7、人肺癌细胞A549、人胃癌细胞SGC7901、卵巢癌SKOV3、宫颈癌Hela、肾癌786-0或前列腺癌PC-3接种到6孔板中培养,次日加入终浓度为0.05μg/ml的ADM,每隔2-3天换液,同时逐渐增加ADM的浓度;加药2-3次以后细胞会出现大量死亡,仍可见少量细胞贴壁,继续逐渐递增ADM的浓度,直至残余的贴壁细胞形成单个的细胞克隆;待细胞形成大的克隆,用胰酶将细胞消化下来,分散均匀,继续加ADM诱导,直至细胞可以在终浓度为2μg/ml的ADM中,正常的传代、冻存与复苏。诱导8个月以上,以1μg/ml的ADM,维持细胞的耐药性状。
实施例3
多药耐药细胞株的鉴定
分别接种敏感细胞及耐药细胞于96孔板中,细胞密度为5×104个/ml;
次日加药,阿霉素的浓度梯度为:30、3、0.3、0.03、0.003μg /ml;长春新碱的浓度梯度为: 10、1、0.1、0.01、 0.001μg /ml;紫杉醇的浓度梯度为:10、1、0.1、0.01、 0.001μg /ml;5-FU的浓度梯度为: 10、1、0.1、0.01、0.001μg /ml,药物均用含3%FBS的DMEM培养基进行倍比稀释,阴性组加含3%FBS的DMEM培养基,每组设3复孔,给药容积为100μl/孔;细胞在含5% CO2的37℃培养箱继续培养44h后,每孔加20μlMTT(5mg/ml),继续培养4h;吸弃上清,每孔加入100μlDMSO,在酶标仪上,振动600s,检测570nm处的OD值;独立实验重复三次以上,实验数据均用SPSS统计软件计算IC50值,并计算耐药倍数(耐药倍数=耐药株的IC50值/敏感株的IC50值)。结果显示,各种肿瘤细胞系的多药耐药细胞株诱导成功。
实施例4
薯蓣皂苷元及其衍生物无毒剂量的检测
分别接种L02、HepG2、HepG2/ADM细胞于96孔板中,细胞密度为5×104个/ml;次日加药,薯蓣皂苷元及其衍生物的浓度梯度为: 10、1、0.1、0.01、 0.001μg /ml,药物均用含3%FBS的DMEM培养基进行倍比稀释,阴性组加含3%FBS的DMEM培养基,每组设3复孔,给药容积为100μl/孔;细胞在含5% CO2的37℃培养箱继续培养44h后,每孔加20μl MTT(5mg/ml,PBS配),继续培养4h;吸弃上清,每孔加入100μl DMSO,在酶标仪上,振动600s,检测570nm处的OD值;独立实验重复三次以上,实验数据均用SPSS统计软件计算IC10值,有90%以上的细胞存活的药物浓度为无毒或低毒剂量,为后续实验确定药物的使用浓度。
实施例5
薯蓣皂苷元及其衍生物对多药耐药肿瘤细胞株的化疗增敏作用
(1)对耐药细胞株的化疗增敏作用
分别接种敏感细胞及耐药细胞于96孔板中,细胞密度为5×104个/ml;次日加药,阿霉素的浓度梯度为:30、3、0.3、0.03、0.003μg /ml;薯蓣皂苷元及其衍生物分别取2μg /ml、1μg /ml、0.5μg /ml为高、中、低三个剂量组,药物均用含3%FBS的DMEM培养基进行倍比稀释,阴性组加含3%FBS的DMEM培养基,每组设3复孔,给药容积为100μl/孔;细胞在含5% CO2的37℃培养箱继续培养44h后,每孔加20μl MTT(5mg/ml),继续培养4h;吸弃上清,每孔加入100μlDMSO,在酶标仪上,振动600s,检测570nm处的OD值;独立实验重复三次以上,实验数据均用SPSS统计软件计算IC50值,并计算耐药逆转倍数。结果显示,本发明所提到的薯蓣皂苷元及其衍生物对多种肿瘤耐药细胞株,包括人肝癌细胞HepG2、人白血病细胞K562、人结肠癌细胞LoVo细胞、人乳腺癌细胞MCF-7、人肺癌细胞A549、人胃癌细胞SGC7901、卵巢癌SKOV3、宫颈癌Hela、肾癌786-0或前列腺癌PC-3均有不同程度的耐药逆转作用。因此,上述化合物可作为肿瘤药物治疗时的增敏剂来使用。
(2)体内化疗增敏作用
将5×106个肿瘤细胞接种于BALB/c(nu/nu)裸鼠右腋皮下。于肿瘤接种后3天开始腹腔注射阿霉素2 mg/kg/天,同时实验组静脉注射薯蓣皂苷元或其衍生物,剂量为1.5 mg/kg,每天1次,共10次。治疗期间每周2次测量肿瘤长径a(cm)以及相垂直的短径b(cm)并按下式计算瘤重W(g):W=(a×b2)×1/2。于30天后处死动物,剥取肿瘤称重,计算抑瘤率。结果显示,同时注射阿霉素及薯蓣皂苷元组的抑瘤率远远大于阿霉素组和薯蓣皂苷元组抑瘤率之和。
Claims (1)
1.薯蓣皂苷在制备肿瘤化疗增敏剂中的用途,所述的肿瘤为白血病、肝癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、前列腺癌。
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CN101822832A (zh) * | 2010-04-16 | 2010-09-08 | 马宏跃 | 一种具有抗肿瘤作用的组合物及其在制备治疗肿瘤药物中的应用 |
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CN1228344C (zh) * | 2002-10-21 | 2005-11-23 | 吉林天药科技股份有限公司 | 薯蓣皂苷的制备方法、药物制剂及其医药新用途 |
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CN101822832A (zh) * | 2010-04-16 | 2010-09-08 | 马宏跃 | 一种具有抗肿瘤作用的组合物及其在制备治疗肿瘤药物中的应用 |
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李会影,等.薯蓣皂苷元对灌胃FT2207荷瘤小鼠的减毒作用.《中成药》.2007,第29卷(第5期),655-658. * |
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