CN103054802A - 介入治疗肝癌的前阳离子/阳离子脂质体姜黄素制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及介入治疗肝癌的前阳离子/阳离子脂质体姜黄素制剂及其制备方法。它由姜黄素和药学上可以制备前阳离子/阳离子脂质体载体的多种成分组成。它所含的成分主要由下述重量配比的原料制成：姜黄素0.001～5％，前阳离子/阳离子脂质体姜黄素载体95～99.999％组成。阳离子脂质体姜黄素制剂由蛋黄卵磷脂、胆固醇、十八胺、维生素E、乙醚、无水乙醇及姜黄素等按薄膜分散法制成。前阳离子脂质体姜黄素制剂由蛋黄卵磷脂、胆固醇、[2-[[4-[(羧甲基)二硫]-1-亚氨丁基]氨基]乙基]氨基甲酸胆固醇酯(CHETA)、维生素E、乙醚、无水乙醇及姜黄素等按薄膜分散法制成。上述制剂介入治疗肝癌高效、安全。
Description
技术领域：
本发明属于中药新药开发领域，具体涉及介入治疗肝癌的前阳离子/阳离子脂质体姜黄素制剂及其制备方法。
背景技术：
原发性肝癌(primary carcinoma of the liver)系原发于肝实质细胞或肝内胆管细胞的癌肿，临床以肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)最为多见。因其起病隐匿，发展迅速，死亡率高，俗称“癌中之王”，已成为威胁人类健康的大敌。肝癌是世界上最常见的第五大恶性肿瘤，第三大常见的癌症致死原因，我国是肝癌的高发区之一，约50％发生在中国。
历来治疗癌症的手术、放射治疗(放疗)、化学药物治疗(化疗)仍是目前治疗肝癌的主要手段，但放疗、化疗因其毒副作用被称为“既锄草又除苗”、“敌我不分”、“治病不治人”的治疗方法，虽在一定程度上和一定时间内能抑制肝癌的发展，但远期疗效有限，加上治疗后患者的生活质量差，往往令人望而生畏；
肝癌早期手术治疗虽有一定疗效(提高5年生存率)，但肝癌发病十分隐匿，早期诊断困难，一旦发现多属中、晚期，只有约20％左右具有手术治疗的机会，约80％左右的患者只能采用非手术疗法，且手术治疗又因其局部治疗的不彻底性及术后高复发率而限制了其应用。
介入治疗被认为是肝癌非手术疗法中的首选方法。肝癌介入治疗方法可分为经皮经血管治疗技术和经皮非血管治疗技术，前者主要包括经肝动脉栓塞化疗术及经肝动脉门静脉结合栓塞化疗术；后者则指在超声或CT引导下经皮穿刺瘤内局部治疗，包括瘤内药物注射与物理损伤治疗。单纯动脉内灌注抗癌药效果不理想，肝动脉化疗栓塞术与非血管介入方法有机的结合的治疗效果亦有待提高。
目前，尚无高效安全的介入治疗肝癌的理想制剂，现在应用的肝癌介入治疗剂均是可用于全身化疗的抗癌药和毒性较大的中药注射剂，由此导致肝癌介入疗法至少存在两大关键问题：一是远期疗效欠佳(癌细胞抑制不彻底，残存的癌细胞恶性程度更高，较快复发和转移；供应肝癌的血管新生迅速，肝癌进展更快)，二是介入疗法的毒副反应较大(肝损伤、骨髓抑制、免疫功能受损、癌组织坏死后引起的发热等术后综合征)。
采用脂质体技术解决姜黄素口服吸收差、难溶于水和水溶液不稳定制剂问题，进些年来进展较快。口服姜黄素脂质体新药开发研究国内有多家单位在开展工作。阴离子脂质体姜黄素注射剂亦有厂家开发研究。但这些脂质体姜黄素制剂只部分解决了姜黄素的口服吸收差，生物利用度低，难溶于水和水溶剂不稳定的“瓶颈问题”，却无法实现将姜黄素直接介入肝癌细胞内，甚至肝癌细胞核内，提高姜黄素抗肝癌的生物学效应和治疗指数有限，其稳定性和临床疗效尚须进一步考查。我们创造性的采用前阳离子/阳离子脂质体与姜黄素结合，利用姜黄素的亲脂性与阳离子Liposome所带脂肪酸的尾结合形成稳定的脂质体-姜黄素复合物，该复合物的阳离子与肝癌细胞的负离子相互吸引，通过融合、内吞等方式将所携带的姜黄素介入肝癌细胞内，甚至肝癌细胞核内，能显著增加其生物学效应和提高其治疗指数，作为肝癌介入治疗的专门有效制剂，既能增加局部药物分布量和直接进入肝癌细胞内，显著增强抗肝癌效应，提高临床疗效，又可避免脂质体-姜黄素在体循环中出现的不稳定、与血浆蛋白结合后引起肺栓塞等严重问题。具有重大的科学意义和临床运用价值。
发明内容：
1.发明目的：研究一种高效安全的肝癌介入治疗制剂。
2.本发明的具体技术方案：
为解决现有介入制剂治疗肝癌所出现远期疗效欠佳和毒副反应较大的问题，本专利采用可食用、无毒性的抗癌中药姜黄中的有效活性成分——姜黄素等作为介入治疗的主要药物，将其与脂质体结合，通过介入给药治疗肝癌能很好的解决上述问题。
姜黄素具有抑制肝癌细胞增殖和诱导其凋亡的作用，由于主要不是通过坏死肝细胞或组织的作用机制，故在抗肝癌的同时对周围肝细胞、组织及全身机体的危害大大降低。大量实验研究发现，姜黄素对多种肿瘤有抑制作用，如肝癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、食管癌、皮肤癌、淋巴瘤及白血病等。姜黄素具有抑制癌基因表达、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管形成、增加肿瘤细胞对化疗的敏感性以及抗氧化损伤等多种抗癌机制。通过姜黄素从分子水平抑制血管生成使血管内皮细胞休眠、衰老或凋亡，抑制癌细胞的生长，防止肝癌复发和进展，提高远期疗效具有十分重要的意义[1]。
但未经特殊工艺处理的姜黄素口服吸收较差，其水溶剂稳定性极差，严重阻碍着将姜黄素开发成中药新药制剂。许建华等[2]探讨姜黄素对人癌细胞株的体外作用特点及其水溶液的稳定性。以MTT法观察对人胃癌MGC803、人肝癌Bel7402、人红白血病K562及其耐阿霉素株K562/ADM等的体外杀伤作用，并以体外活性变化为指标观察姜黄素水溶液的稳定性。结果发现，姜黄素8.5-136.0μmol·L-1对上述细胞的IC-50分别为13.0，11.7，62.6μmol·L-1；低于8.5μmol·L-1就能完全对抗41.5nmol·L-1表皮生长因子(EGF)的促增殖作用。姜黄素水溶液于4℃贮存3-7天体外抗癌活性明显下降，表明其水溶液的稳定性较差。Ammon HP等[3]在研究姜黄素的药代动力学时发现，姜黄素在体内60％由胃肠道吸收，但口服后，机体内不大可能有较高浓度的姜黄素存在，血药浓度经测定不可能高于0.5μg/ml，表明未经特殊工艺处理的姜黄素口服吸收差。
正是由于姜黄素口服吸收差，生物利用度有限，限制了其口服制剂的开发；姜黄素又难溶于水，且极不稳定的理化特性限制了其注射剂的开发，以上是姜黄素至今尚无I类新药制剂的根本原因和“瓶颈问题”。
为解决姜黄素应用中出现的“瓶颈问题”，运用脂质体的高新技术是一条重要途径。脂质体(Liposome)是一种定向药物载体，属于靶向给药系统(targeting drug delivery system)的一种新剂型，具有靶向性、稳定性、长效性、降低药物毒性等优点。
姜黄素前阳离子/阳离子脂质体制备：
阳离子脂质体姜黄素制备方法包括以下步骤：精密称取蛋黄卵磷脂3.0g、胆固醇1.0g、十八胺0.2g、维生素E0.3g于梨形瓶中，加入10mL乙醚，振摇，再加入含姜黄素1mg的无水乙醇溶液5mL，于旋转蒸发仪上35℃蒸干成膜，然后加入pH值为6.6的磷酸缓冲盐溶液20mL，旋转20min使膜溶解，放置3h使其充分水合，超声3min，过0.22μm滤膜，即得阳离子脂质体姜黄素。
前阳离子脂质体姜黄素制剂的制备方法包括以下步骤：精密称取蛋黄卵磷脂3.0g、胆固醇1.0g、[2-[[4-[(羧甲基)二硫]-1-亚氨丁基]氨基]乙基]氨基甲酸胆固醇酯(CHETA)0.05g、维生素E0.3g于梨形瓶中，加入10mL乙醚，振摇，再加入含姜黄素1mg的无水乙醇溶液5mL，于旋转蒸发仪上35℃蒸干成膜，然后加入pH值为6.6的磷酸缓冲盐溶液20mL，旋转20min使膜溶解，放置3h使其充分水合，超声3min，过0.22μm滤膜，即得前阳离子脂质体姜黄素。
通过上述方法制备的阳离子脂质体姜黄素，我们进行了抗人肝癌细胞HepG2研究和稳定性研究。
研究结果表明，10μg/ml、5μg/ml及0.25μg/ml阳离子脂质体姜黄素三个有效剂量作用24小时后，其对HepG2细胞增殖均有显著抑制作用，P＜0.01，抑制作用随药物浓度增高而有加强趋势，最高抑制率可达40.897％，且呈量效关系，三个剂量组间有显著性差异，P＜0.01。相同浓度的阳离子脂质体姜黄素的抑制率显著高于姜黄素的抑制率，P＜0.05。阳离子脂质体姜黄素各剂量组均能有效诱导HepG2细胞凋亡，呈显著的量效关系，P＜0.05。10μg/ml阳离子脂质体姜黄素作用32小时后，其诱导Bel-7402细胞凋亡率达70.23％，与10μmol/L阿霉素组(76.43％)比较，无显著性差异，P＞0.05。同浓度的阳离子脂质体姜黄素与姜黄素比较，有显著性差异，P＜0.05。提示阳离子脂质体能介导姜黄素进入人肝癌HepG2细胞内，显著提高姜黄素的治疗指数，能在一定程度上增强姜黄素抑制人肝癌细胞的增殖和诱导其凋亡的作用。
研究结果表明，阳离子脂质体姜黄素水溶制剂具有很强的稳定性，除外观始终保持均匀透明(没有结晶析出)和原有的淡黄色外，更重要的是，在观察的1年时间以内，该制剂抑制人肝癌细胞增殖和诱导其凋亡的生物学效应基本保持不变。10μg/ml阳离子脂质体姜黄素放置1、2、4、8、12个月后对HepG2细胞的抑制率分别为50.27％、48.43％、44.68％、51.01％、46.71％，各时间点的抑制率无显著性差异。而姜黄素的水溶制剂放置1、2、4、8、12个月后对人肝癌细胞(HepG2)增殖的抑制作用已显著减弱，10μg/ml姜黄素的抑制率分别为10.46％、8.13％、6.87％、2.56％、3.12％，各时间点的抑制率与阳离子脂质体姜黄素比较，有显著性差异，P＜0.01。2.5μg/ml、5μg/ml和10μg/ml阳离子脂质体姜黄素(10μg/ml)放置12个月后对HepG2仍具有诱导其凋亡的作用，其凋亡率分别为33.21％、41.23％、68.12％，与放置3小时(29.26％、46.54％、70.99％)比较，无显著性差异，P＞0.05。而2.5μg/ml、5μg/ml和10μg/ml姜黄素的水溶制剂放置12个月后对HepG2的诱导凋亡的作用已显著减弱，其凋亡率分别为4.21％、6.43％、9.98％，与放置3小时(18.65％、33.67％、56.73％)比较，有显著性差异，P＜0.01。
以上研究表明，阳离子脂质体姜黄素能极大地减少姜黄素的用量、显著增加其生物学效应、提高其治疗指数，且阳离子脂质体姜黄素水溶液制剂具有很强的稳定性。
3.本发明的有益效果：
姜黄素前阳离子/阳离子脂质体水溶制剂不仅比单纯姜黄素水溶制剂具有更强的抑制人肝癌细胞增殖和诱导其凋亡的作用，而且稳定性很好，从而很好的解决姜黄素难溶于水和稳定性差的问题，这一研究成果使姜黄素的1类新药开发和肝癌介入治疗制剂的开发成为现实。
姜黄素前阳离子/阳离子脂质体介入治疗肝癌采用了非毒性抗肝癌中药成分介入治疗肝癌(毒副反应低)的新策略，通过脂质体将姜黄素介入肝癌细胞核(抗癌较彻底，远期疗效较好)和抗肝癌血管新生的作用，采用脂质体新技术解决了姜黄素不溶于水和水溶剂不稳定的“瓶颈问题”，这些均充分体现了本药物制剂的创新性、优效性、安全性。
通过姜黄素前阳离子/阳离子脂质体介入治疗肝癌，可解决目前肝癌介入疗法远期疗效差和毒副反应大的重大临床问题，能显著提高肝癌介入疗法的临床疗效，满足临床肝癌介入治疗的需要。
具体实施方式：
实施例1
制备前阳离子/阳离子脂质体姜黄素中的药物由下列组分制成：姜黄素0.0001～5％，脂质体载体95～100％组成。
实施例2
制备前阳离子/阳离子脂质体姜黄素中的药物由下列组分制成：姜黄素0.001～3％，脂质体载体97～99％组成。
实施例3
制备前阳离子/阳离子脂质体姜黄素中的药物由下列组分制成：姜黄素0.01～1％，脂质体载体98～99％组成。
实施例4
制备前阳离子/阳离子脂质体姜黄素中的药物优化配比由下列组分制成：姜黄素0.004％，脂质体载体99.996％组成。
具体制备方法如下：
阳离子脂质体制备方法包括以下步骤：精密称取蛋黄卵磷脂3.0g、胆固醇1.0g、十八胺0.2g、维生素E0.3g于梨形瓶中，加入10mL乙醚，振摇，再加入含姜黄素1mg的无水乙醇溶液5mL，于旋转蒸发仪上35℃蒸干成膜，然后加入pH值为6.6的磷酸缓冲盐溶液20mL，旋转20min使膜溶解，放置3h使其充分水合，超声3min，过0.22μm滤膜，即得阳离子脂质体姜黄素。该制剂是通过介入给药方式治疗肝癌的药物，它对各类各期肝癌的治疗效果较高，副作用低。
前阳离子脂质体姜黄素制剂的制备方法包括以下步骤：精密称取蛋黄卵磷脂3.0g、胆固醇1.0g、[2-[[4-[(羧甲基)二硫]-1-亚氨丁基]氨基]乙基]氨基甲酸胆固醇酯(CHETA)0.05g、维生素E0.3g于梨形瓶中，加入10mL乙醚，振摇，再加入含姜黄素1mg的无水乙醇溶液5mL，于旋转蒸发仪上35℃蒸干成膜，然后加入pH值为6.6的磷酸缓冲盐溶液20mL，旋转20min使膜溶解，放置3h使其充分水合，超声3min，过0.22μm滤膜，即得前阳离子脂质体姜黄素。
Claims (5)
1.介入治疗肝癌的前阳离子/阳离子脂质体姜黄素制剂，其特征在于，制剂中的药物由下列组分制成：制备前阳离子/阳离子脂质体姜黄素中的药物由下列组分制成：姜黄素0.001～5％，前阳离子/阳离子脂质体载体95～100％组成。
2.根据权利要求1所述的阳离子脂质体姜黄素药物制剂，其特征在于，制剂中的药物优化配比由下列组分制成：姜黄素0.004％，阳离子脂质体载体99.996％组成。
3.根据权利要求1所述的姜黄素前阳离子脂质体药物制剂，其特征在于，制剂中的药物优化配比由下列组分制成：姜黄素0.004％，前阳离子脂质体载体99.996％组成。
4.根据权利要求1或2所述的阳离子脂质体姜黄素药物制剂，取姜黄素1mg，蛋黄卵磷脂3.0g，胆固醇1.0g，十八胺0.2g，维生素E0.3g，pH值为6.6的磷酸缓冲盐溶液20mL等为制备原料，其特征在于，制备步骤如下：
1)蛋黄卵磷脂3.0g、胆固醇1.0g、十八胺0.2g、维生素E0.3g于梨形瓶中，加入10mL乙醚，振摇。
2)姜黄素1mg溶于无水乙醇溶液5mL中。
3)将2)加入1)中，于旋转蒸发仪上35℃蒸干成膜，然后加入pH值为6.6的磷酸缓冲盐溶液20mL，旋转20min使膜溶解，放置3h使其充分水合，超声3min，过0.22μm滤膜，即得阳离子脂质体姜黄素制剂。
5.根据权利要求1或3所述的前阳离子脂质体姜黄素药物制剂，取姜黄素1mg，蛋黄卵磷脂3.0g，胆固醇1.0g，[2-[[4-[(羧甲基)二硫]-1-亚氨丁基]氨基]乙基]氨基甲酸胆固醇酯(CHETA)0.05g，维生素E0.3g，pH值为6.6的磷酸缓冲盐溶液20mL等为制备原料，其特征在于，制备步骤如下：
1)蛋黄卵磷脂3.0g、胆固醇1.0g、[2-[[4-[(羧甲基)二硫]-1-亚氨丁基]氨基]乙基]氨基甲酸胆固醇酯(CHETA)0.05g、维生素E0.3g于梨形瓶中，加入10mL乙醚，振摇。
2)姜黄素1mg溶于无水乙醇溶液5mL中。
3)将2)加入1)中，于旋转蒸发仪上35℃蒸干成膜，然后加入pH值为6.6的磷酸缓冲盐溶液20mL，旋转20min使膜溶解，放置3h使其充分水合，超声3min，过0.22μm滤膜。即得前阳离子脂质体姜黄素制剂。
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