CN103356492A - 一种以白蛋白为药用载体的雷公藤红素药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发提供一种雷公藤红素和白蛋白纳米颗粒的药物组合物及其制备方法。本发明还提供了该药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及医药技术领域，具体为雷公藤红素和白蛋白纳米颗粒的药物组合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
雷公藤红素(celastrol、tripterine)是苯醌甲锭三萜类化合物，雷公藤提取物中的一种活性成分。由于其抗氧化和抗炎作用，雷公藤红素已用于治疗自身免疫性疾病、哮喘、慢性炎症、神经变性疾病[1-8]。体外实验发现具有抑制癌细胞增殖和诱导白血病细胞凋亡的作用[Chang FR，Hayashi K，Chen IH，et al.Antitumor agents.228.Five new agarofurans，ReissantinsA-E，and cytotoxic principles from Reissantia buchananii.J Nat Prod 2003；66：1416-20]。HuanjieYang等首次报道雷公藤红素可以剂量依赖性诱导白血病细胞凋亡，经进一步分子靶点确证证明其可以抑制20s-蛋白酶体(IC50＝2.5uM)和抑制人前列腺癌细胞，26s-蛋白酶体(浓度为1-5uM)[Huanjie Yang，Di Chen，Qiuzhi Cindy Cui，Xiao Yuan，and Q.Ping Dou.Celastrol，aTriterpene Extracted from the Chinese“Thunder of God Vine”，Is a Potent Proteasome Inhibitorand Suppresses Human Prostate Cancer Growth in Nude Mice.Cancer Res 2006；66(9)：4758-65.]。雷公藤红素除了直接杀伤肿瘤细胞外，对肿瘤血管的生成也有直接的抑制作用[黄煜伦，周幽心，周岱，许期年，叶明，孙成法，杜子威.雷公藤红素抑制血管生成的实验研究[J].中华肿 瘤杂志，2003(05)]。雷公藤红素可抑制血管内皮细胞迁移和小管形成，并且呈明显的剂量依赖性。同时具有抑制鸡胚尿囊膜血管生成和Matrigelplug中血管新生的作用。雷公藤红素既能对肿瘤细胞产生直接杀伤作用，又能对肿瘤新血管生成具有抑制中作用，这两个作用使红素有望成为新的抗肿瘤药物。已有专利报道，雷公藤红素对于治疗前列腺癌、乳腺、卵巢癌、肺癌和白血病有显著作用[Vinson-Hieronymus Haley，Golub Todd R，Lamb Justin，StegmaierKimberly.Celastrol，gedunin，and derivatives thereof as Hsp90 inhibitors，and their therapeuticuse.WO2007117466，2007.10.18.]。
雷公藤红素结构式
白蛋白纳米颗粒是人或动物白蛋白与药物一起制成的一种微球制剂。白蛋白微球安全无毒、无免疫原性、可生物降解、生物相容性好，具独特靶向性、药物缓控释性、提高难溶药物的溶解率和吸收率、提高药物疗效、降低毒副作用和保护药物等作用[张志清，周树军.抗癌药物白蛋白微球的研究进展.中国药师[J].1999，2(4)：182-183，程宇慧，廖工铁.白蛋白微球的体内研究概况.华西药学杂志[J].1991，6(3)：150-154]，是一种理想的药物载体。纳米球进入血液很快作为异物被巨噬细胞吞噬，故白蛋白纳米颗粒能被动靶向至巨噬细胞丰富的组织、器官如肝、脾、肾，具有高度的靶向性，此外癌细胞代谢旺盛，肿瘤新生血管的通透性好，肿瘤部位血液丰富，均能将纳米颗粒被动靶向至肿瘤部位，白蛋白纳米颗粒作为药物载体能够在提高药物抗肿瘤活性的同时减小药物的毒副作用，这种靶向性对肿瘤化疗十分必要。白蛋白微球多应用于静脉注射的被动靶向和抗体引导的主动靶向运输。在静脉注射制剂的研究中包埋的药物多为抗癌的化学药物[王恺，马光辉.白蛋白微球的制备、改性和应用的研究进展.国外医学：药学分册[J].2003，30(6)：366-370]。
由于雷公藤红素水溶性差，无法直接注射给药，为改善雷公藤红素水溶性，显著提高雷公藤红素的ADMET特性(提高药耐受性和顺应性，提高药效，降低毒副作用，减少给药次数)，本专利将雷公藤红素与白蛋白纳米颗粒技术结合起来用以有效解决雷公藤红素的制剂问题，从而起到降低药物毒副作用、增强药物靶向性及药物缓释的功能作用。
发明内容
本发明提供一种含有雷公藤红素和白蛋白的药物组合物，其特征在于含有雷公藤红素和白蛋白纳米颗粒。
上述药物组合物，其中所述白蛋白可以是人血清白蛋白或牛血清白蛋白制备，也可以卵清蛋白为原料，优选为人血清白蛋白。
上述的药物组合物，雷公藤红素与白蛋白的比例为1∶1-40，优选为1∶1-20，更优选为1∶10。
本发明提供一种制备包含雷公藤红素和人血清白蛋白纳米颗粒药用组合物的制备方法，取处方量人血清白蛋白溶于水相，置于30℃恒温水浴，以480r/min持续搅拌的同时向水相中滴加雷公藤红素无水乙醇溶液至处方量，加入2％戊二醛水溶液，继续搅拌固化24小时，于35℃旋转蒸发去除有机溶剂，过0.22μm微孔滤膜，冻干后即得固体粉末。
本发明所述的药物组合物与雷公藤红素相比具有较好的水溶性和稳定性，能够制备用于抗肿瘤的药物。其中，白蛋白可以是人血清白蛋白(HSA)或牛血清白蛋白(BSA)制备，也可以卵清蛋白为原料，优选人血清白蛋白。该组合物为水溶性混合物，在与可获得的类似药物制剂比较时，具有降低药物的某些毒副作用、增强药物靶向性及缓释的功能作用。
本发明中优选的药用载体包含蛋白质，可以使用任何适当的蛋白质。适当的蛋白质的实例包括白蛋白，包括IgA的免疫球蛋白，脂蛋白，载脂蛋白B，β-2-巨球蛋白，甲状腺球蛋白等。最优选的药用载体为白蛋白，最优选人血清白蛋白。适合于本发明的包括白蛋白的蛋白质可以是天然来源的或者合成制备的。
本发明中药物组合物优选的药用载体包括白蛋白、表面改性的白蛋白。表面改性的白蛋白包括(1)经过修饰的白蛋白作原料来制备微球，从而使其具有新的表面性质，(2)可以在白蛋白微球制备好以后再进行表面修饰以达到表面改性。结合到白蛋白上的分子有甲氧基聚乙二醇(mPEG)、含巯基的分子等。在微球表面结合特定的抗体可以使微球对某种细胞具有特异的结合能力，从而将药物导向该细胞，实现特异性杀伤。
本发明药物组合物中的白蛋白的量将根据药物活性、其它赋形剂和预期给药的途径和给药部位而变化。
本发明所涉及的药物组合物在临床上可用于抗肿瘤的治疗。包括但不限于人体恶性黑色素癌、肺部癌、卵巢癌、乳房癌、胃癌、结肠癌、头部及颈部癌、白血病。
附图说明
附图1试验例3小鼠肿瘤体积变化情况图
具体实施方式
实施例1
实验试剂：人血清白蛋白(Amresco分装，生物试剂)；25％戊二醛溶液(上海化学试剂采购供应站，生化试剂)；雷公藤红素(山东靶点药物研究有限公司)，其它试剂为国产分析纯。
称取18.0g HSA于烧杯中，加入0.9％生理盐水50ml，搅拌溶解形成HSA生理盐水溶液，备用；称取600.3mg雷公藤红素于烧杯中，加入10ml无水乙醇溶解制成雷公藤红素无水乙醇溶液；将25％戊二醛溶液稀释至2％的戊二醛溶液；
将HSA生理盐水溶液置于30℃恒温水浴，以480r/min持续搅拌的同时向HSA生理盐水溶液中滴加10ml雷公藤红素无水乙醇溶液，继续滴加无水乙醇120ml；将2％戊二醛水溶液缓慢滴加至上述溶液中，继续搅拌固化24小时，于35℃旋转蒸发去除有机溶剂，过0.22μm微孔滤膜，冻干后即得固体粉末。
实施例2
实验试剂：人血清白蛋白(Amresco分装，生物试剂)；25％戊二醛溶液(上海化学试剂采购供应站，生化试剂)；雷公藤红素(山东靶点药物研究有限公司)，其它试剂为国产分析纯。
称取9.0g HSA于烧杯中，加入0.9％生理盐水50ml，搅拌溶解形成HSA生理盐水溶液，备用；称取600.1mg雷公藤红素于烧杯中，加入10ml无水乙醇溶解制成雷公藤红素无水乙醇溶液；将25％戊二醛溶液稀释至2％的戊二醛溶液；
将HSA生理盐水溶液置于30℃恒温水浴，以480r/min持续搅拌的同时向HSA生理盐水溶液中滴加10ml雷公藤红素无水乙醇溶液，继续滴加无水乙醇120ml；将2％戊二醛水溶液缓慢滴加至上述溶液中，继续搅拌固化24小时，于35℃旋转蒸发去除有机溶剂，过0.22μm微孔滤膜，冻干后即得固体粉末。
实施例3
实验试剂：人血清白蛋白(Amresco分装，生物试剂)；25％戊二醛溶液(上海化学试剂采购供应站，生化试剂)；雷公藤红素(山东靶点药物研究有限公司)，其它试剂为国产分析纯。
称取6.0g HSA于烧杯中，加入0.9％生理盐水50ml，搅拌溶解形成HSA生理盐水溶液，备用；称取400.5mg雷公藤红素于烧杯中，加入10ml无水乙醇溶解制成雷公藤红素无水乙醇溶液；将25％戊二醛溶液稀释至2％的戊二醛溶液；
将HSA生理盐水溶液置于30℃恒温水浴，以480r/min持续搅拌的同时向HSA生理盐水溶液中滴加10ml雷公藤红素无水乙醇溶液，继续滴加无水乙醇120ml；将2％戊二醛水溶液缓慢滴加至上述溶液中，继续搅拌固化24小时，于35℃旋转蒸发去除有机溶剂，过0.22μm微孔滤膜，冻干后即得固体粉末。
实施例4
实验试剂：牛血清白蛋白(上海天呈科技有限公司)；25％戊二醛溶液(上海化学试剂采购供应站，生化试剂)；雷公藤红素(山东靶点药物研究有限公司)，其它试剂为国产分析纯。
称取9.0g BSA于烧杯中，加入0.9％生理盐水50ml，搅拌溶解形成BSA生理盐水溶液，备用；称取600.2mg雷公藤红素于烧杯中，加入10ml无水乙醇溶解制成雷公藤红素无水乙醇溶液；将25％戊二醛溶液稀释至2％的戊二醛溶液；
将BSA生理盐水溶液置于30℃恒温水浴，以480r/min持续搅拌的同时向BSA生理盐水溶液中滴加10ml雷公藤红素无水乙醇溶液，继续滴加无水乙醇120ml；将2％戊二醛水溶液缓慢滴加至上述溶液中，继续搅拌固化24小时，于35℃旋转蒸发去除有机溶剂，过0.22μm微孔滤膜，冻干后即得固体粉末。
试验例1 Larotaxel白蛋白纳米颗粒体外细胞毒试验
将体外培养的不同人肿瘤细胞系(人急性早幼粒白血病HL-60、人慢性髓性白血病K562、人肺癌A549、人前列腺癌PC3、人胃癌SGC7901、人肝癌SMMC7721)按照2×105个细胞/毫升的密度接种到96孔细胞培养板中，24小时后加入不同浓度的受试物，与细胞共培养48小时后采用四氮唑盐还原法(MTT法)进行检测，计算受试物的半数抑制浓度(IC50)。试验同时设阳性和阴性对照组，阳性对照为顺铂，阴性对照为溶媒DMSO对照。试验重复两次。
体外抗肿瘤试验结果表明：雷公藤红素对多种人肿瘤细胞系表现出明显的增殖抑制作用，其中人急性早幼粒白血病HL-60、人前列腺癌PC3为敏感细胞系，IC50分别为0.41和0.88μmol/L；体外抗肿瘤活性强于阳性对照药物顺铂(IC50分别为1.5和13μmol/L)。
试验例2 雷公藤红素白蛋白纳米颗粒体内抗肿瘤试验
观察受试物静脉注射对小鼠U14宫颈癌、Lewis肺癌的抑瘤活性。实验选用SPF级C57BL/6小鼠。设阴性对照组、环磷酰胺组和雷公藤红素白蛋白纳米颗粒(按实施例1制备)高(3mg/kg)、中(1.5mg/kg)、低(0.75mg/kg)剂量组。采用腋下接瘤方法，接瘤后次日随机分组，连续静脉给药10天，末次给药24小时后，脱颈椎处死小鼠，剥取瘤组织，称重，计算抑瘤率。
在雷公藤红素白蛋白纳米颗粒对小鼠U14宫颈癌及Lewis肺癌的抑瘤实验中，雷公藤红素白蛋白纳米颗粒静脉给药均具有显著的抑瘤作用。
表1雷公藤红素不同浓度及对照药物对宫颈癌和肺癌的抑瘤率
试验例3 雷公藤红素白蛋白纳米颗粒对裸小鼠荷人胰腺癌实体瘤的抑制作用
观察受试物静脉注射对裸小鼠荷人胰腺癌实体瘤的抑制作用。实验选用4-6周龄雄鼠(SPF/VAF BALB/cAn/nu，山东靶点药物研究有限公司)，设阴性对照组、吉西他滨组和雷公藤红素白蛋白纳米颗粒(按实施例1制备)3mg/kg剂量组。取密度为5×106的人胰腺癌细胞(DMEM培养液)0.1ml，右侧腋窝皮下注射接瘤。接瘤后次日随机分组，连续静脉给药10天，末次给药24小时后，脱颈椎处死小鼠，剥取瘤组织，称重，计算抑瘤率。肿瘤体积的体重每两天测量一次，肿瘤体积计算依据公式：肿瘤体积＝4/3×3.14×(L/2×W/2×W/2)L为瘤长，W为瘤宽。试验最后一天，测量肿瘤体积和体重后，处死动物，剥瘤称重，给药组的相对增殖率为34.06％，阳性对照组为38.15％。
所有结果都以平均值±标准偏差表示。并且以Student’s双尾检验进行方差分析。P＜0.05时认为差异显著。
在雷公藤红素白蛋白纳米颗粒对裸小鼠荷人胰腺癌实体瘤的抑瘤实验中，雷公藤红素白蛋白纳米颗粒静脉给药具有显著的抑瘤作用。
试验例4：雷公藤红素白蛋白纳米颗粒对裸小鼠荷人前列腺癌实体瘤的抑制作用
观察受试物静脉注射对裸小鼠荷人前列腺癌实体瘤的抑制作用。复苏人前列腺癌细胞株PC-3原代冻存细胞，培养至细胞恢复正常生长状态，取对数生长期细胞用生理盐水制备肿瘤细胞悬液(2×106个/mL).用1mL注射器吸取细胞悬液0.8mL，分别注入4～6周龄裸鼠臀部外上限四分之一和前腋皮下各0.2～0.4mL，复制激素非依赖性前列腺癌荷瘤鼠模型，每天测量体质量。待肿瘤块直径超过1cm，无菌条件下，手术切除瘤块，把瘤块切成1mm×1mm大小的小块，植入20只裸鼠臀部外上限四分之一皮下，种瘤1周后给药.实验动物随机分为4组，分别为雷公藤红素白蛋白低剂量组(1mg/kg)、中剂量组(2mg/kg)、高剂量组(4mg/kg)及对照组。定期测量荷瘤小鼠体质量，连续用药21d.治疗结束3d后处死动物，摘取瘤体，测量瘤体体积、瘤质量，采用免疫组化方法观察Bcl22在各组间的表达差异。在实验过程中每5d测量裸鼠体质量。测量瘤体相互垂直的长径d1(cm)、d2(cm).求出瘤质量及瘤体积，并计算抑瘤率。
表2雷公藤红素不同浓度及对照药物对前列腺癌的抑瘤率
与对照组比较，＊P＜0.05
Claims (8)
1.一种以白蛋白为药用载体的药物组合物，其特征在于含有雷公藤红素和白蛋白。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述白蛋白可以是人血清白蛋白或牛血清白蛋白制备，也可以卵清蛋白为原料。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中雷公藤红素与白蛋白的比例为1∶1～40。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中雷公藤红素与白蛋白的比例为1∶1～20。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中雷公藤红素与白蛋白的比例为1∶10。
7.一种制备包含雷公藤红素和人血清白蛋白的药用组合物的制备方法，取处方量人血清白蛋白溶于水相，置于30℃恒温水浴，以480r/min持续搅拌的同时向水相中滴加雷公藤红素无水乙醇溶液至处方量，加入2％戊二醛水溶液，继续搅拌固化24小时，于35℃旋转蒸发去除有机溶剂，过0.22μm微孔滤膜，冻干后即得固体粉末。
8.权利要求1～6任一所述的药物组合物在制备治疗人体恶性黑色素癌、肺部癌、卵巢癌、乳房癌、胃癌、结肠癌、头部及颈部癌、白血病疾病中的用途。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20131023 |