CN104323985A - 一种基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法与应用 - Google Patents
一种基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法与应用 Download PDFInfo
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法与应用，可有效解决治疗结肠癌的用药问题，方法是：将氧化石墨烯冰浴下探头超声溶于去离子水中，与经溶剂溶解的治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子混合在一起，搅拌10-30min，冰浴条件下探头超声10-60min，透析1-3天，得载药纳米层溶液；将每10mL的载药纳米层溶液中加入200-600mg多糖类化合物和1-4g可溶性固体糖，搅拌1-5h混合均匀，成分散液，分散液喷入质量浓度2%-8%金属阳离子溶液中，搅拌1-24h，过滤干燥，得水凝胶小球，即基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶，本发明制备方法简单，易操作，产品质量好，靶向性强，有效用于治疗结肠癌，是治疗结肠癌药物上的创新。
Description
技术领域
本发明涉及医药，特别是一种基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法与应用。
背景技术
结肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率都呈上升趋势，因此及时发现并对症治疗具有重要意义。口服制剂给药方便、快捷、无痛苦，病人具有良好的依从性，同时可以避免诸如针剂注射而引起的交叉感染，一直是被人们广泛接受的给药方式。近些年来，伴随着药剂学的不断改进和发展，出现了口服结肠靶向给药系统(OCDDS)，即通过一定的制剂学手段，使药物经口服后不在胃肠道上端释放，运送回至盲肠部位或结肠后才开始崩解或蚀解并释放出药物，从而发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统。菌群触发型给药系统是口服结肠靶向给药系统的一种，它是依据人体结肠独特的菌群分布，利用细菌具有的偶氮还原酶、糖苷酶等多种特异性酶，能够生物降解药物载体，使药物在结肠定位释放。该系统通过胃肠道上端到达结肠部位以后，能被结肠菌群所感应而激活相关酶系、降解包衣材料释放出药物，在体内不受饮食、个体差异等因素的影响，具有特异性好、定位准确可靠等优点，具有广阔的应有前景和重要的临床应用价值。目前，用于菌群触发型给药系统的载体主要有偶氮聚合物和多糖类化合物。偶氮聚合物成膜性差、体内降解产物毒性大等；而多糖具有在上消化道不降解，在结肠部位特有酶的作用下降解等多方面优势，越来越多的用作结肠靶向载体材料。
氧化石墨烯是石墨烯的一种衍生物，与石墨烯的结构大体相同，只是在一层碳原子构成的二维空间无限延伸的基面上连接有大量含氧基团，平面上含有－ＯＨ 和Ｃ－Ｏ－Ｃ，而在其片层边缘含有Ｃ＝Ｏ和ＣＯＯＨ，这赋予其优异的复合性能，如分散性、亲水性、与聚合物的兼容性等，因此具有良好的生物相容性和水溶液稳定性，有利于化学功能化修饰，以达到在生物医药领域应用的目的，而且能被小分子或者聚合物插层后剥离，在改善材料的热学、电学、力学等综合性能方面发挥着非常重要的作用。单层的氧化石墨烯两面均有芳香结构，这使得它可以吸附结构类似的具有芳香结构的药物分子，并且巨大的比表面积使得它成为潜在的药物载体。有关研究发现，氧化石墨烯具有较好的生物相容性，在细胞水平是一种相当安全的材料。尽管氧化石墨烯是一种极具潜力的载体材料，但要实现其在肿瘤治疗中的应用，仍面临诸多挑战，至关重要的是，氧化石墨烯本身不具肿瘤细胞靶向性，难以实现药物的靶向转运。那么能否利用碳材料的多糖类、氧化石墨烯和治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子相结合，制备成基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶，以用于靶向性治疗结肠癌，至今未见有公开报导。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法与应用，可有效解决治疗结肠癌的用药问题。
本发明解决的技术方案是，由氧化石墨烯和治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子构成载药纳米层，将多糖类化合物与可溶性固体糖类混合后，通过阳离子以静电力键为连接臂和载药纳米层交联制备成水凝胶，步骤如下：
（1）制备载药纳米层溶液：将氧化石墨烯冰浴下探头超声溶于去离子水中，与经溶剂溶解的治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子混合在一起，氧化石墨烯与治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子按重量比为1-5︰5-1，搅拌10-30min，冰浴条件下探头超声10-60min，透析1-3天，得载药纳米层溶液；
（2）制备基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶：将每10mL的载药纳米层溶液中加入200-600mg多糖类化合物和1-4g可溶性固体糖，搅拌1-5h混合均匀，成分散液，分散液喷入质量浓度2%-8%金属阳离子溶液中，喷入量为每10mL的载药纳米层溶液喷入20-30mL质量浓度2%-8%金属阳离子溶液中，搅拌1-24h，过滤干燥，得水凝胶小球，即基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶；
所述的步骤（1）中的溶剂为水、乙醇、去离子水和DMSO的一种，治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子为芳香环类及含有π 电子的5- 氟尿嘧啶、卡培他滨、姜黄素、吲哚美辛和羟基喜树碱，氧化石墨烯的高度为0.8-1.2nm，尺寸为0.1-5.0μm ；
所述的步骤（2）中的多糖类化合物为壳聚糖、低酯果胶、瓜尔豆胶、魔芋葡甘聚糖、葡聚糖和直链淀粉的一种；可溶性固体糖类为蔗糖、葡萄糖和果糖的一种；金属阳离子为钙离子、锌离子和铁离子的一种；
该方法制备的口服结肠靶向水凝胶有效用于治疗结肠癌，实现基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶在制备治疗结肠癌的口服水凝胶药物中的应用。
本发明制备方法简单，易操作，所制备的产品质量好，靶向性强，有效用于治疗结肠癌，是治疗结肠癌药物上的创新，具有很强的实际应用价值，经济和社会效益巨大。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明在具体实施中由以下实施例给出。
实施例1
本发明在具体实施中，其制备方法包括以下步骤：
（1）制备载药纳米层溶液：将5mg氧化石墨烯冰浴下探头超声5min溶于去离子水中，与经去离子水溶解的卡培他滨10mg混合，搅拌10min，冰浴下探头超声30min，透析3天，得载药纳米层溶液；
（2）制备口服结肠靶向水凝胶：在10mL载药纳米层溶液中加入200mg低酯果胶和2g蔗糖，搅拌3h混合均匀，成分散液，然后通过蠕动泵，将分散液由喷嘴倒入100mL质量浓度6%的氯化锌溶液中，搅拌3h，过滤干燥，得水凝胶小球，即为基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶。
实施例2
本发明在具体实施中，其制备方法还可由以下步骤给出：
（1）制备载药纳米层溶液：将50mg氧化石墨烯冰浴探头超声5min溶于去离子水中，与经乙醇溶解的吲哚美锌25mg混合，搅拌10min，冰浴下探头超声30min，透析3天，得载药纳米层溶液；
（2）制备口服结肠靶向水凝胶：在10mL载药纳米层溶液中加入300mg壳聚糖和2g葡萄糖，搅拌3h混合均匀，成分散液，然后通过蠕动泵，将分散液由喷嘴倒入100mL质量浓度6%的CaCl2溶液中，搅拌3h，过滤干燥，得水凝胶小球，即为基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶。
实施例3
本发明在具体实施中，其制备方法也可由以下步骤给出：
（1）制备载药纳米层溶液：将50mg氧化石墨烯冰浴下探头超声5min溶于去离子水中，与经DMSO溶解的姜黄素50mg混合，搅拌10min，冰浴下探头超声30min，透析3天，得载药纳米层溶液；
（2）制备口服结肠靶向水凝胶：在10mL载药纳米层溶液中加入200mg瓜尔豆胶和2g蔗糖，搅拌3h混合均匀，成分散液，然后通过蠕动泵，将分散液由喷嘴倒入100mL质量浓度4% CaCl2溶液中，搅拌3h，过滤干燥，得水凝胶小球，即为基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶。
实施例4
本发明在具体实施中，其制备方法还可由以下步骤给出：
（1）制备载药纳米层溶液：50mg氧化石墨烯冰浴下探头超声5min溶于去离子水中，与经DMSO溶解的羟基喜树碱50mg混合，搅拌10min，冰浴下探头超声30min，透析3天，得载药纳米层溶液；
（2）制备口服结肠靶向水凝胶：在10mL载药纳米层溶液中加入200mg魔芋葡甘聚糖和2g果糖，搅拌3h混合均匀，成分散液，然后通过蠕动泵，将分散液由喷嘴倒入100mL质量浓度4%氯化铁溶液中，搅拌3h，过滤干燥，得水凝胶小球，即为基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶。
实施例5
本发明在具体实施中，其制备方法还可由以下步骤给出：
（1）制备载药纳米层溶液：50mg氧化石墨烯冰浴下探头超声5min溶于去离子水中，与经DMSO溶解的姜黄素50mg混合，搅拌10min，冰浴条件下探头超声30min,透析3天，得载药纳米层溶液；
（2）制备口服结肠靶向水凝胶：在10mL载药纳米层溶液中加入400mg葡聚糖和2g蔗糖，搅拌3h混合均匀，成分散液，然后通过蠕动泵，将分散液由喷嘴倒入100mL质量浓度4% CaCl2溶液中，搅拌2h，过滤干燥，得水凝胶小球，即为基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶。
实施例6
本发明在具体实施中，其制备方法也可由以下步骤给出：
（1）制备载药纳米层溶液：50mg氧化石墨烯冰浴条件下探头超声5min溶于去离子水中，与经水溶解的5- 氟尿嘧啶50mg混合，搅拌10min，冰浴下探头超声30min,透析3天，得载药纳米层溶液；
（2）制备口服结肠靶向水凝胶：在10mL载药纳米层溶液中加入330mg直链淀粉和1g蔗糖，搅拌3h混合均匀，成分散液，然后通过蠕动泵，将分散液由喷嘴倒入100mL质量浓度6%CaCl2溶液中，搅拌5h，过滤干燥，得水凝胶小球，即为基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶。
上述各实施例制备的口服结肠靶向水凝胶有效用于治疗结肠癌，可有效实现基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶在制备治疗结肠癌的口服水凝胶药物中的应用。
由上述可以看出，本发明选择仅能被结肠部位的特异性酶所降解的多糖类化合物，通过阳离子以静电力为连接臂将氧化石墨烯分子片层结构物理交联，构建一种新型的水凝胶载体。该载体合成工艺将氧化石墨烯强大的药物负载特性，多糖类化合物独特的结肠靶向性、辅助的抗肿瘤活性、良好的生物相容性有机的整合于一体，加之可以物理负载具有抗肿瘤活性的化疗药物，可克服传统光热疗、化疗技术的非靶向性难题，降低治疗过程中对正常组织的损伤。同时，在消化道转运过程中，该水凝胶的膨胀性随pH 值的升高而增加，未进入结肠时，水凝胶可保护抗肿瘤活性的化疗药物不受胃酸、消化液和酶的破坏，并可以减少药物对胃肠道的刺激性，进入结肠后，水凝胶吸水膨胀，在结肠处菌群产生的独特的酶系如果胶酶、β-D-葡萄糖苷酶、β-D-半乳糖苷酶、-木糖胶酶、葡聚糖酶-等的作用下，糖苷键断裂，多糖类化合物降解，水凝胶网络结构逐步消失，药物随之释放出来，延长药物的持续时间，提高生物利用度，从而达到有效治疗结肠癌的目的。除此之外，天然多糖不仅在上消化道不被降解，在结肠部位特有酶的作用下降解，作为结肠靶向制剂的载体材料具有良好的应用前景，同时天然多糖还具有安全、稳定、无毒及可生物降解等优点。本发明拥有pH 和酶双重敏感性，克服了单一机制释药的口服结肠靶向给药系统在体内的结肠靶向性有效性和重复性不佳，本发明使得给药系统具有更强的靶向性。并经实验取得了非常满意的有益技术效果，有关实验资料如下：
1、实验药物：本发明制备的口服结肠靶向水凝胶。
2、治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子含量的测定
取1mL载药纳米层溶液，加入1mL甲醇，涡旋振荡5min，10000rpm离心10min，取上清液，采用紫外分光光度法，于240nm 波长处测定治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子的含量。以式（1）计算样品的载药量，氧化石墨烯载药量达到53%，计算公式如下：
载药量（%）=载入的药物重量/(载入的药物重量+载体重量) ×100 式（1）
具体测定情况是：
A、负载卡培他滨的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的试验和表征
1、实验物：分别取10mg氧化石墨烯，溶解于1ml 水中，冰浴条件下探头超声5min，取10mg 卡培他滨溶解于1ml 水中，然后两者混合，冰浴条件下探头超声30min，以12000D规格透析袋透析2天，除去游离的卡培他滨。
2、负载卡培他滨的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶中卡培他滨含量的测定
取1mL载药纳米层溶液，加入1mL甲醇，涡旋振荡5min，10000rpm离心10min,取上清液，采用紫外分光光度法，于240nm 波长处测定卡培他滨的含量。以公式（1）计算样品的载药量，氧化石墨烯载药量达到53%。
B、负载5- 氟尿嘧啶的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的试验和表征
1、实验物：分别取10mg氧化石墨烯，溶解于1ml 去离子水中，冰浴条件下探头超声5min，取5mg 5- 氟尿嘧啶溶解于1ml 水中，然后两者混合，冰浴条件下探头超声30min，以12000D规格透析袋透析2天，除去游离的5- 氟尿嘧啶。
2、负载5- 氟尿嘧啶的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶中5- 氟尿嘧啶含量的测定
取1mL载药纳米层溶液，加入1mL甲醇，涡旋振荡5min，10000rpm离心10min,取上清液，采用紫外分光光度法，于265nm 波长处测定5- 氟尿嘧啶的含量。以公式（1）计算样品的载药量，氧化石墨烯载药量达到17%。
C、负载姜黄素的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的试验和表征
1、实验物：分别取10mg氧化石墨烯，溶解于1ml 去离子水中，冰浴条件下探头超声5min，取5mg 姜黄素溶解于50μl DMSO中，然后两者混合，冰浴条件下探头超声30min，以12000D规格透析袋透析2天，除去游离的姜黄素。
2、负载姜黄素的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶中姜黄素含量的测定
取1mL载药纳米层溶液，加入1mL甲醇，涡旋振荡5min，10000rpm离心10min,取上清液，采用紫外分光光度法，于426nm 波长处测定姜黄素的含量。以公式（1）计算样品的载药量，氧化石墨烯载药量达到28%。
D、负载吲哚美辛的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的试验和表征
1、实验物：分别取10mg氧化石墨烯，溶解于1ml 去离子水中，冰浴条件下探头超声5min，取5mg 吲哚美辛溶解于50μl DMSO中，然后两者混合，冰浴条件下探头超声30min，以12000D规格透析袋透析2天，除去游离的吲哚美辛。
2、负载吲哚美辛的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶中吲哚美辛含量的测定
取1mL载药纳米层溶液，加入1mL乙醇，涡旋振荡5min，10000rpm离心10min,取上清液，采用紫外分光光度法，于320nm 波长处测定吲哚美辛的含量。以公式（1）计算样品的载药量，氧化石墨烯载药量达到31%。
E、负载羟基喜树碱的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的试验和表征
1、实验物：分别取10mg氧化石墨烯，溶解于1ml 去离子水中，冰浴条件下探头超声5min，取5mg 羟基喜树碱溶解于50μl DMSO中，然后两者混合，冰浴条件下探头超声30min，以12000D规格透析袋透析2天，除去游离的羟基喜树碱。
2、负载羟基喜树碱的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶中羟基喜树碱含量的测定
取1mL载药纳米层溶液，加入1mL乙醇，涡旋振荡5min，10000rpm离心10min,取上清液，采用紫外分光光度法，于369nm 波长处测定羟基喜树碱的含量。以公式（1）计算样品的载药量，氧化石墨烯载药量达到23%。
F、对基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶进行体外结肠靶向性评价：
1、方法：
（1）分别取各原料药和基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶，按中国药典2010 版二部附录溶出度第一法装置（转篮法），转速100r/min，温度37±0.5℃，先以0.1mol/LHCl（模拟胃液）250ml 为释放介质；2h 后换为pH6.8 磷酸盐缓冲液（模拟小肠液）250ml 释药4h ；6h 后取出水凝胶置于含磁子的三颈烧瓶内，并通入N2 以保持无氧状态，加入模拟结肠液250ml，于恒温振荡器中释药18h。分别于0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、14h、18h、24h、48h、72h 取样4ml，同时补充同温的新鲜释放介质4ml，按对应释放介质处理样品，HPLC 测定释放度。
（2）取基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶分为两组，按中国药典2010 版二部附录溶出度第一法装置（转篮法），转速100r/min，温度37℃，先均以0.1mol/LHCl（模拟胃液）250ml 为释放介质；2h 后换为pH6.8 磷酸盐缓冲液（模拟小肠液）250ml 释药4h ；6h 后第一组换pH7.0 磷酸缓冲盐，第二组置于含磁子的三颈烧瓶内，并通入N2 以保持无氧状态，加入模拟结肠液250ml，于恒温振荡器中释药18h。分别于0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、14h、18h、24h、48h、72h 取样4ml，同时补充同温释放介质4ml，按对应释放介质处理样品，HPLC 测定释放度。
结果：各原料药在模拟胃液和小肠液中有着明显的释放，在模拟结肠液中释放均小于10%。而基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶在模拟模拟胃液中吸水膨胀，但是药物几乎不释放（<1%），在模拟小肠液中膨胀明显增加，但药物释放均小于25%，在模拟结肠液中，水凝胶膨胀度达到最大，并且药物释放逐渐增加，体外累积释放度可达75%。
基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶在模拟结肠液中的体外累积释放度可达75%以上，而在不含大鼠盲肠内容物的释放介质中，药物的释放度只有25% 左右。体外结肠靶向性评价显示出基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶释药体系具有较好的结肠靶向。
G、对基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶进行体内抗结肠癌生物活性评价：
1、方法：将冻存好的瘤株 SW1116（人结肠腺癌细胞株）解冻复苏，用含 10% FCS 的IMDM 培养基常规传代培养，0.25%的胰蛋白酶消化用无血清培养基悬浮细胞，调至浓度为1×107，按照 1 比 1 比例与基质胶混匀。皮下接种于 BLAB/C 裸鼠腋下（10ml·kg-1）。动物在接种肿瘤后三周左右形成 1g 以上的瘤块，则表明移植肿瘤成功。将60只移植肿瘤成功的BALB/c 裸鼠，6-8 周龄，体重21-22g按体重随机分为10 组，每组6只，设为5-氟尿嘧啶溶液组（5- 氟尿嘧啶15mg/kg）、卡培他滨溶液组（卡培他滨40mg/kg）、姜黄素溶液组（姜黄素30mg/kg）、吲哚美辛溶液组（吲哚美辛15mg/kg）、羟基喜树碱溶液组（羟基喜树碱6mg/kg）、负载5- 氟尿嘧啶的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶（5- 氟尿嘧啶70mg/kg）、负载卡培他滨的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶（卡培他滨120mg/kg）、负载姜黄素的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶（姜黄素85mg/kg）、负载吲哚美辛的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶（吲哚美辛44mg/kg）、负载羟基喜树碱的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶（羟基喜树碱15mg/kg）。各组均按1ml/只灌胃于BALB/c 裸鼠。每天观察测量裸鼠体重，隔日测量肿瘤大小，进行实验记录，隔天给药三次停药两日，颈椎脱臼处死，称体重。取心、肝、脾、肺、肾等脏器，瘤体用游标卡尺测量,体积根据公式 V= ab2/2 (a-短径,b-长径)计算，剥取肿瘤并称重，计算肿瘤抑制率。肿瘤抑制率（％）=（对照组平均瘤重-给药组平均瘤重）/对照组平均瘤重×100。
结果：给药前各组裸鼠生长状态良好，各组瘤块均一。连续给药后，治疗组瘤块平均体积均小于空白对照组。停药后脱颈处死裸鼠，取瘤块称重，计算抑瘤率。负载5-氟尿嘧啶的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝组的抑瘤率为67.3%，优于原料药溶液组的44.5%；负载卡培他滨的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝组的抑瘤率为65.1%，优于原料药溶液组的40.6%；负载姜黄素的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝组的抑瘤率为73.3%，优于原料药溶液组的55.7%；负载吲哚美辛的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝组的抑瘤率为59.8%，优于原料药溶液组的44.6%；负载羟基喜树碱的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝组的抑瘤率为55.8%，优于原料药溶液组的33.8%；对裸鼠体重及各脏器及其肿瘤组织形态学观察，发现基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝组裸鼠体重无明显变化，生长状态良好，而原料药组的体重有明显下降。水凝胶组心、肝、脾、肺、肾等脏器的HE染色结果无明显的病理性变化，而原料药组可见组织损伤。空白组裸鼠肿瘤细胞排列无规则，异型明显，以圆形或椭圆形细胞为主，大小不一，细胞排列紧密，核染色质深，胞核较大，核分裂相多。水凝胶组和原料药组裸鼠肿瘤细胞大小均匀，出现水变性，胞浆透亮状改变；核固缩、溶解，细胞崩解，部分肿瘤组织退变、坏死严重，核分裂相减少，可见一些散在的肿瘤细胞凋亡，形成凋亡小体。体内结肠癌生物活性评价显示出基于碳材料的口服结肠靶向水凝胶具有较好的抗结肠癌活性和较低的毒副作用。
由上述资料可以看出，本发明与现有技术相比，具有以下突出的有益技术效果：
（1）本发明选择具有结肠靶向性和良好生物相容性的多糖类化合物和具有强大的药物负载特性的氧化石墨烯，通过阳离子以静电力相连接，构建一种新型的水凝胶载体，将优良的生物相容性、水溶性、稳定性、结肠特异性靶向、生物可降解性有机地整合于一体；条件温和，反应简单；
（2）本发明提供的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶克服了多糖在上消化道具有较强的水溶性和溶胀性，导致药物提前释放的缺点，降低水凝胶在上消化道的溶胀度，降低甚至避免药物的提前释药，可有效地将药物集中于结肠部位，药物浓度提高，减少口服时药物对胃肠道的刺激，增加病人的顺应性，疗效更好；同时，由于靶向性的增强可大大降低了药物在非病变部位的分布，药物对正常器官和组织的毒副作用显著降低，是治疗结肠癌药物上的创新，具有实际的应用价值，经济和社会效益巨大。
Claims (8)
1.一种基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法，其特征在于，由氧化石墨烯和治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子构成载药纳米层，将多糖类化合物与可溶性固体糖类混合后，通过阳离子以静电力键为连接臂和载药纳米层交联制备成水凝胶，步骤如下：
（1）制备载药纳米层溶液：将氧化石墨烯冰浴下探头超声溶于去离子水中，与经溶剂溶解的治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子混合在一起，氧化石墨烯与治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子按重量比为1-5︰5-1，搅拌10-30min，冰浴条件下探头超声10-60min，透析1-3天，得载药纳米层溶液；
（2）制备基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶：将每10mL的载药纳米层溶液中加入200-600mg多糖类化合物和1-4g可溶性固体糖，搅拌1-5h混合均匀，成分散液，分散液喷入质量浓度2%-8%金属阳离子溶液中，喷入量为每10mL的载药纳米层溶液喷入20-30mL质量浓度2%-8%金属阳离子溶液中，搅拌1-24h，过滤干燥，得水凝胶小球，即基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶；
所述的步骤（1）中的溶剂为水、乙醇、去离子水和DMSO的一种，治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子为芳香环类及含有π 电子的5- 氟尿嘧啶、卡培他滨、姜黄素、吲哚美辛和羟基喜树碱，氧化石墨烯的高度为0.8-1.2nm，尺寸为0.1-5.0μm ；
所述的步骤（2）中的多糖类化合物为壳聚糖、低酯果胶、瓜尔豆胶、魔芋葡甘聚糖、葡聚糖和直链淀粉的一种；可溶性固体糖类为蔗糖、葡萄糖和果糖的一种；金属阳离子为钙离子、锌离子和铁离子的一种。
2.根据权利要求1所述的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备载药纳米层溶液：将5mg氧化石墨烯冰浴下探头超声5min溶于去离子水中，与经去离子水溶解的卡培他滨10mg混合，搅拌10min，冰浴下探头超声30min，透析3天，得载药纳米层溶液；
（2）制备口服结肠靶向水凝胶：在10mL载药纳米层溶液中加入200mg低酯果胶和2g蔗糖，搅拌3h混合均匀，成分散液，然后通过蠕动泵，将分散液由喷嘴倒入100mL质量浓度6%的氯化锌溶液中，搅拌3h，过滤干燥，得水凝胶小球，即为基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶。
3.根据权利要求1所述的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备载药纳米层溶液：将50mg氧化石墨烯冰浴探头超声5min溶于去离子水中，与经乙醇溶解的吲哚美锌25mg混合，搅拌10min，冰浴下探头超声30min，透析3天，得载药纳米层溶液；
（2）制备口服结肠靶向水凝胶：在10mL载药纳米层溶液中加入300mg壳聚糖和2g葡萄糖，搅拌3h混合均匀，成分散液，然后通过蠕动泵，将分散液由喷嘴倒入100mL质量浓度6%的CaCl2溶液中，搅拌3h，过滤干燥，得水凝胶小球，即为基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶。
4.根据权利要求1所述的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备载药纳米层溶液：将50mg氧化石墨烯冰浴下探头超声5min溶于去离子水中，与经DMSO溶解的姜黄素50mg混合，搅拌10min，冰浴下探头超声30min，透析3天，得载药纳米层溶液；
（2）制备口服结肠靶向水凝胶：在10mL载药纳米层溶液中加入200mg瓜尔豆胶和2g蔗糖，搅拌3h混合均匀，成分散液，然后通过蠕动泵，将分散液由喷嘴倒入100mL质量浓度4% CaCl2溶液中，搅拌3h，过滤干燥，得水凝胶小球，即为基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶。
5.根据权利要求1所述的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备载药纳米层溶液：50mg氧化石墨烯冰浴下探头超声5min溶于去离子水中，与经DMSO溶解的羟基喜树碱50mg混合，搅拌10min，冰浴下探头超声30min，透析3天，得载药纳米层溶液；
（2）制备口服结肠靶向水凝胶：在10mL载药纳米层溶液中加入200mg魔芋葡甘聚糖和2g果糖，搅拌3h混合均匀，成分散液，然后通过蠕动泵，将分散液由喷嘴倒入100mL质量浓度4%氯化铁溶液中，搅拌3h，过滤干燥，得水凝胶小球，即为基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶。
6.根据权利要求1所述的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备载药纳米层溶液：50mg氧化石墨烯冰浴下探头超声5min溶于去离子水中，与经DMSO溶解的姜黄素50mg混合，搅拌10min，冰浴条件下探头超声30min,透析3天，得载药纳米层溶液；
（2）制备口服结肠靶向水凝胶：在10mL载药纳米层溶液中加入400mg葡聚糖和2g蔗糖，搅拌3h混合均匀，成分散液，然后通过蠕动泵，将分散液由喷嘴倒入100mL质量浓度4% CaCl2溶液中，搅拌2h，过滤干燥，得水凝胶小球，即为基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶。
7.根据权利要求1所述的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备载药纳米层溶液：50mg氧化石墨烯冰浴条件下探头超声5min溶于去离子水中，与经水溶解的5- 氟尿嘧啶50mg混合，搅拌10min，冰浴下探头超声30min,透析3天，得载药纳米层溶液；
（2）制备口服结肠靶向水凝胶：在10mL载药纳米层溶液中加入330mg直链淀粉和1g蔗糖，搅拌3h混合均匀，成分散液，然后通过蠕动泵，将分散液由喷嘴倒入100mL质量浓度6%CaCl2溶液中，搅拌5h，过滤干燥，得水凝胶小球，即为基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶。
8.权利要求1或2-7任一项所述方法制备的基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶在制备治疗结肠癌的口服水凝胶药物中的应用。
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