CN110384688B - 5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，是一种5‑氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统及其制备方法，该5‑氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，以果胶、改性纳米碳球为载体，以5‑氟尿嘧啶为活性物质，按照下述方法制备得到：将果胶和5‑氟尿嘧啶加入水中，调节pH值，再加入改性纳米碳球进行磁力搅拌、超声、真空干燥，得到凝胶膜，将凝胶膜浸泡于饱和氯化钙溶液中充分溶胀后真空干燥，得到果胶‑改性纳米碳球复合凝胶膜，即为5‑氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统。本发明载体材料的细胞相容性好，且具有良好的pH响应性，在模拟较低pH值的胃液和小肠液中释放率较低，在模拟较高pH值的结肠液中缓慢释放可达12h，工艺可控，安全有效。

Description

5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是一种5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统及其制备方法。
背景技术
随着社会发展，恶性肿瘤等疾病发病率逐年升高。目前，常规的口服化疗药物（如5-氟尿嘧啶，5-Fu）存在经肾脏排泄快，生物利用率低，缺乏对肿瘤细胞或组织的特异选择性，且毒副作用大等缺点。口服结肠定位给药系统（Oral Colon-Specific Drug DeliverySystem, OCDDS）因其靶向性和缓控释双重特性逐渐受到人们关注，口服结肠定位给药系统的研制对用于结肠局部病变治疗的药物，以及为避免被胃肠道酶解所降解，需定位于结肠部位的药物有重大意义。
果胶是研究 OCDDS 的新兴多糖材料，由 D-半乳糖醛酸以α,1-4 糖苷键连接而成。果胶分子可与二价金属离子（M2+）形成“蛋箱”结构（凝胶），具有明显的 pH 和酶/菌群响应性。近期研究表明，果胶能够提供大量的-COOH、-OH 以及-NH2，为进一步的反应提供活性引发点。果胶具有很好的生物相容性，通过调节果胶含量可实现对生物降解速率的调控。果胶具有易于包覆其他材料或被包覆于其他材料中形成多层复合结构的性质，pH和酶/菌群响应性以及生物相容性的优势，为制备 OCDDS 提供了有效途径。
目前，用于果胶基OCDDS的制备方法可分为化学交联法和离子交联法。化学交联法可用戊二醛等为交联剂，但是其潜在毒性尚不明确。离子交联法主要是利用果胶分子与二价金属离子（M2+）的凝胶化作用，主要集中在单纯的果胶-Ca2+凝胶，以及果胶、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉等原料在Ca2+、Zn2+存在条件下制备的复合凝胶。该类钙凝胶在干燥过程中，因失水形成多孔结构，内部疏松，难以承受胃肠道蠕动带来的压力。在果胶凝胶结构中引入改性纳米碳球，目前未见报道。
发明内容
本发明提供了一种5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统及其制备方法，克服了上述现有技术之不足，其能有效解决常规的口服化疗药物存在经肾脏排泄快、生物利用率低和毒副作用大的问题。
本发明的技术方案之一是通过以下措施来实现的：一种5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，以果胶、改性纳米碳球为载体，以5-氟尿嘧啶为活性物质，按照下述方法制备得到：第一步，将果胶和5-氟尿嘧啶加入水中，搅拌10h至14h后，用盐酸溶液调节果胶和5-氟尿嘧啶的水溶液pH值为1至6，得到一次混合溶液，其中，果胶与水的质量比为0.5至2:10，5-氟尿嘧啶与果胶的质量比为1:35至40；第二步，将改性纳米碳球加入到一次混合溶液中，磁力搅拌1h至3h，然后超声30 min至90min，得到二次混合溶液；第三步，将二次混合溶液在10℃至100℃条件下真空干燥1h至40h，得到凝胶膜；第四步，将凝胶膜浸泡于饱和氯化钙溶液中溶胀，待凝胶膜充分溶胀后置于10℃至100℃条件下真空干燥20h至60h，得到果胶-改性纳米碳球复合凝胶膜，即为5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统。
下面是对上述发明技术方案之一的进一步优化或/和改进：
上述果胶为柑橘果胶。
上述二次混合溶液中，改性纳米碳球与果胶的质量比为1至2:30。
上述第四步中，氯化钙与果胶-改性纳米碳球复合凝胶膜中果胶的质量比为1至4:10。
上述改性纳米碳球按照下述方法得到：第一步，将纳米碳球溶解于乙醇中，其中，1g纳米碳球溶解于10ml至30ml乙醇中，进行超声，得到纳米碳球悬浊液；第二步，将3-氨基丙基三乙氧基硅烷置于纳米碳球悬浊液中，进行硅烷偶联化反应，反应温度为60℃至90℃，反应时间为10h至20h；第三步，将硅烷偶联化反应后的溶液进行洗涤烘干，得到改性纳米碳球。
上述纳米碳球的粒径为20nm。
上述将纳米碳球溶解于乙醇中，进行超声的时间为30min至90min。
上述硅烷偶联化反应中，3-氨基丙基三乙氧基硅烷与纳米碳球的质量比为1至3:100。
上述硅烷偶联化反应后溶液的洗涤中，洗涤剂依次为蒸馏水、丙酮，采用少量多次洗涤。
本发明的技术方案之二是通过以下措施来实现的：一种5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统的制备方法，按照下述方法进行：第一步，将果胶和5-氟尿嘧啶加入水中，搅拌10h至14h后，用盐酸溶液调节果胶和5-氟尿嘧啶的水溶液pH值为1至6，得到一次混合溶液，其中，果胶与水的质量比为0.5至2:10，5-氟尿嘧啶与果胶的质量比为1:35至40；第二步，将改性纳米碳球加入到一次混合溶液中，磁力搅拌1h至3h，然后超声30 min至90min，得到二次混合溶液；第三步，将二次混合溶液在10℃至100℃条件下真空干燥1h至40h，得到凝胶膜；第四步，将凝胶膜浸泡于饱和氯化钙溶液中溶胀，待凝胶膜充分溶胀后置于10℃至100℃条件下真空干燥20h至60h，得到果胶-改性纳米碳球复合凝胶膜，即为5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统。
本发明载体材料的细胞相容性好，且具有良好的pH响应性，在模拟较低pH值的胃液和小肠液中释放率较低，在模拟较高pH值的结肠液中缓慢释放可达12h，工艺可控，安全有效。
附图说明
附图1为本发明的扫描电镜图。
附图2为本发明模拟胃液、小肠液、结肠液中的累计释放率图。
附图3为本发明及其载体的细胞毒性实验图。
具体实施方式
本发明不受下述实施例的限制，可根据本发明的技术方案与实际情况来确定具体的实施方式。本发明中所提到各种化学试剂和化学用品如无特殊说明，均为现有技术中公知公用的化学试剂和化学用品；本发明中的百分数如没有特殊说明，均为质量百分数；本发明中的溶液若没有特殊说明，均为溶剂为水的水溶液，例如，盐酸溶液即为盐酸水溶液；本发明中的常温、室温一般指15℃到25℃的温度，一般定义为25℃。
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：该5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，以果胶、改性纳米碳球为载体，以5-氟尿嘧啶为活性物质，按照下述方法制备得到：第一步，将果胶和5-氟尿嘧啶加入水中，搅拌10h至14h后，用盐酸溶液调节果胶和5-氟尿嘧啶的水溶液pH值为1至6，得到一次混合溶液，其中，果胶与水的质量比为0.5至2:10，5-氟尿嘧啶与果胶的质量比为1:35至40；第二步，将改性纳米碳球加入到一次混合溶液中，磁力搅拌1h至3h，然后超声30 min至90min，得到二次混合溶液；第三步，将二次混合溶液在10℃至100℃条件下真空干燥1h至40h，得到凝胶膜；第四步，将凝胶膜浸泡于饱和氯化钙溶液中溶胀，待凝胶膜充分溶胀后置于10℃至100℃条件下真空干燥20h至60h，得到果胶-改性纳米碳球复合凝胶膜，即为5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统。
可根据实际需要调整盐酸溶液浓度，本发明中盐酸溶液的浓度为1mol/L。
本发明提供了一种5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统及其制备方法，载体制备方法简单，能够有效的保护药物且能将药物准确的递送至结肠部位，并能够长效释放药物，可广泛应用于制备口服给药中。
实施例 2：作为上述实施例的优化，果胶为柑橘果胶，本发明中柑橘果胶的酯化度为27.3%。
实施例 3：作为上述实施例的优化，二次混合溶液中，改性纳米碳球与果胶的质量比为1至2:30。
实施例 4：作为上述实施例的优化，第四步中，氯化钙与果胶-改性纳米碳球复合凝胶膜中果胶的质量比为1至4:10。
实施例 5：作为上述实施例的优化，改性纳米碳球按照下述方法得到：第一步，将纳米碳球溶解于乙醇中，其中，1g纳米碳球溶解于10ml至30ml乙醇中，进行超声，得到纳米碳球悬浊液；第二步，将3-氨基丙基三乙氧基硅烷置于纳米碳球悬浊液中，进行硅烷偶联化反应，反应温度为60℃至90℃，反应时间为10h至20h；第三步，将硅烷偶联化反应后的溶液进行洗涤烘干，得到改性纳米碳球。
实施例 6：作为上述实施例的优化，纳米碳球的粒径为20nm。
实施例 7：作为上述实施例的优化，将纳米碳球溶解于乙醇中，进行超声的时间为30min至90min。
实施例 8：作为上述实施例的优化，硅烷偶联化反应中，3-氨基丙基三乙氧基硅烷与纳米碳球的质量比为1至3:100。
实施例 9：作为上述实施例的优化，硅烷偶联化反应后溶液的洗涤中，洗涤剂依次为蒸馏水、丙酮，采用少量多次洗涤。
实施例10：该5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统的制备方法，按照下述方法进行：第一步，将果胶和5-氟尿嘧啶加入水中，搅拌10h至14h后，用盐酸溶液调节果胶和5-氟尿嘧啶的水溶液pH值为1至6，得到一次混合溶液，其中，果胶与水的质量比为0.5至2:10，5-氟尿嘧啶与果胶的质量比为1:35至40；第二步，将改性纳米碳球加入到一次混合溶液中，磁力搅拌1h至3h，然后超声30 min至90min，得到二次混合溶液；第三步，将二次混合溶液在10℃至100℃条件下真空干燥1h至40h，得到凝胶膜；第四步，将凝胶膜浸泡于饱和氯化钙溶液中溶胀，待凝胶膜充分溶胀后置于10℃至100℃条件下真空干燥20h至60h，得到果胶-改性纳米碳球复合凝胶膜，即为5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统。
实施例11：该5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，按照下述方法制备得到：第一步，称取9 g果胶和0.24 g 5-氟尿嘧啶，溶于100 mL蒸馏水中，磁力搅拌12h，利用1mol/L盐酸溶液调节pH值为3，得到一次混合溶液；第二步，将一次混合溶液倒于培养皿中，45℃条件下真空干燥24h，得到凝胶膜；第三步，将凝胶膜置于含有2.7g氯化钙的饱和溶液中溶胀，充分溶胀后于45℃条件下真空干燥48 h，得到果胶凝胶膜，即为5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统。
实施例12：该改性纳米碳球按照下述方法制备得到：第一步，将5g纳米碳球溶于100 mL乙醇中，超声30 min，得到纳米碳球悬浊液；第二步，将0.05g 的3-氨基丙基三乙氧基硅烷置于纳米碳球悬浊液中，进行硅烷偶联化反应，反应温度为75℃，反应时间为12h；第三步，利用蒸馏水和丙酮对硅烷偶联化反应后的溶液进行洗涤后，80℃真空干燥12h，得到改性纳米碳球。该5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，按照下述方法制备得到：第一步，称取9g果胶和0.24g 5-氟尿嘧啶，溶于100 mL蒸馏水中，磁力搅拌12h，利用1mol/L盐酸溶液调节pH值为3，得到一次混合溶液；第二步，将0.30g改性纳米碳球加入到一次混合溶液中，磁力搅拌1h，然后超声30min，得到二次混合溶液；第三步，将二次混合溶液倒于培养皿中，45℃条件下真空干燥24h，得到凝胶膜；第四步，将凝胶膜置于含有2.70g氯化钙的饱和溶液中溶胀，充分溶胀后于45℃条件下真空干燥48h，得到果胶-改性纳米碳球复合凝胶膜，即为5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统。
实施例13：该改性纳米碳球按照下述方法制备得到：第一步，将5g纳米碳球溶于100 mL乙醇中，超声30 min，得到纳米碳球悬浊液；第二步，将0.05g 的3-氨基丙基三乙氧基硅烷置于纳米碳球悬浊液中，进行硅烷偶联化反应，反应温度为75℃，反应时间为12h；第三步，利用蒸馏水和丙酮对硅烷偶联化反应后的溶液进行洗涤后，80℃真空干燥12h，得到改性纳米碳球。该5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，按照下述方法制备得到：第一步，称取9 g果胶和0.24 g 5-氟尿嘧啶，溶于100 mL蒸馏水中，磁力搅拌12h，利用1mol/L盐酸溶液调节pH值为3，得到一次混合溶液；第二步，将0.45g改性纳米碳球加入到一次混合溶液中，磁力搅拌1h，然后超声30 min，得到二次混合溶液；第三步，将二次混合溶液倒于培养皿中，45℃条件下真空干燥24h，得到凝胶膜；第四步，将凝胶膜置于含有2.70g氯化钙的饱和溶液中溶胀，充分溶胀后于45℃条件下真空干燥48 h，得到果胶-改性纳米碳球复合凝胶膜，即为5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统。
实施例14：该改性纳米碳球按照下述方法制备得到：第一步，将5g纳米碳球溶于100 mL乙醇中，超声30 min，得到纳米碳球悬浊液；第二步，将0.10 g 的3-氨基丙基三乙氧基硅烷置于纳米碳球悬浊液中，进行硅烷偶联化反应，反应温度为75℃，反应时间为12h；第三步，利用蒸馏水和丙酮对硅烷偶联化反应后的溶液进行洗涤后，80℃真空干燥12h，得到改性纳米碳球。该5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，按照下述方法制备得到：第一步，称取9g果胶和0.24g 5-氟尿嘧啶，溶于100 mL蒸馏水中，磁力搅拌12h，利用1mol/L盐酸溶液调节pH值为3，得到一次混合溶液；第二步，将0.30g改性纳米碳球加入到一次混合溶液中，磁力搅拌1h，然后超声30 min，得到二次混合溶液；第三步，将二次混合溶液倒于培养皿中，45℃条件下真空干燥24h，得到凝胶膜；第四步，将凝胶膜置于含有2.7g氯化钙的饱和溶液中溶胀，充分溶胀后于45℃条件下真空干燥48 h，得到果胶-改性纳米碳球复合凝胶膜，即为5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统。
实施例15：该改性纳米碳球按照下述方法制备得到：第一步，将5g纳米碳球溶于100 mL乙醇中，超声30 min，得到纳米碳球悬浊液；第二步，将0.10 g 的3-氨基丙基三乙氧基硅烷置于纳米碳球悬浊液中，进行硅烷偶联化反应，反应温度为75℃，反应时间为12h；第三步，利用蒸馏水和丙酮对硅烷偶联化反应后的溶液进行洗涤后，80℃真空干燥12h，得到改性纳米碳球。该5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，按照下述方法制备得到：第一步，称取9g果胶和0.24g 5-氟尿嘧啶，溶于100 mL蒸馏水中，磁力搅拌12h，利用1mol/L盐酸溶液调节pH值为3，得到一次混合溶液；第二步，将0.45g改性纳米碳球加入到一次混合溶液中，磁力搅拌1h，然后超声30 min，得到二次混合溶液；第三步，将二次混合溶液倒于培养皿中，45℃条件下真空干燥24h，得到凝胶膜；第四步，将凝胶膜置于含有2.7g氯化钙的饱和溶液中溶胀，充分溶胀后于45℃条件下真空干燥48 h，得到果胶-改性纳米碳球复合凝胶膜，即为5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统。
实施例16：该改性纳米碳球按照下述方法制备得到：第一步，将5g纳米碳球溶于100 mL乙醇中，超声30 min，得到纳米碳球悬浊液；第二步，将0.15 g 的3-氨基丙基三乙氧基硅烷置于纳米碳球悬浊液中，进行硅烷偶联化反应，反应温度为75℃，反应时间为12h；第三步，利用蒸馏水和丙酮对硅烷偶联化反应后的溶液进行洗涤后，80℃真空干燥12h，得到改性纳米碳球。该5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，按照下述方法制备得到：第一步，称取9g果胶和0.24g 5-氟尿嘧啶，溶于100 mL蒸馏水中，磁力搅拌12h，利用1mol/L盐酸溶液调节pH值为3，得到一次混合溶液；第二步，将0.30g改性纳米碳球加入到一次混合溶液中，磁力搅拌1h，然后超声30 min，得到二次混合溶液；第三步，将二次混合溶液倒于培养皿中，45℃条件下真空干燥24h，得到凝胶膜；第四步，将凝胶膜置于含有2.7g氯化钙的饱和溶液中溶胀，充分溶胀后于45℃条件下真空干燥48 h，得到果胶-改性纳米碳球复合凝胶膜，即为5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统。
实施例17：该改性纳米碳球按照下述方法制备得到：第一步，将5g纳米碳球溶于100 mL乙醇中，超声30 min，得到纳米碳球悬浊液；第二步，将0.15 g 的3-氨基丙基三乙氧基硅烷置于纳米碳球悬浊液中，进行硅烷偶联化反应，反应温度为75℃，反应时间为12h；第三步，利用蒸馏水和丙酮对硅烷偶联化反应后的溶液进行洗涤后，80℃真空干燥12h，得到改性纳米碳球。该5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，按照下述方法制备得到：第一步，称取9g果胶和0.24g 5-氟尿嘧啶，溶于100 mL蒸馏水中，磁力搅拌12h，利用1mol/L盐酸溶液调节pH值为3，得到一次混合溶液；第二步，将0.45g改性纳米碳球加入到一次混合溶液中，磁力搅拌1h，然后超声30 min，得到二次混合溶液；第三步，将二次混合溶液倒于培养皿中，45℃条件下真空干燥24h，得到凝胶膜；第四步，将凝胶膜置于含有2.7g氯化钙的饱和溶液中溶胀，充分溶胀后于45℃条件下真空干燥48 h，得到果胶-改性纳米碳球复合凝胶膜，即为5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统。
根据实施例11至17得到的5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统的包封率分别为30.10%、32.30%、44.20%、41.60%、47.50%、40.80%、52.60%。
根据实施例11至17得到的5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统模拟胃液、小肠液和结肠液中的累计释放率图，如图2所示，在图2中，a为本发明模拟胃液中的累计释放率图、b为本发明模拟小肠液中的累计释放率图、c为本发明模拟结肠液中的累计释放率图。由图2可知，实施例11至17在模拟胃液中释放2h的累计释放率为分别为44.80%、28.56%、35.70%、33.74%、27.71%、53.34%、26.88%；实施例11至17在模拟小肠液中释放2h的累计释放率分别为50.83%、27.71%、27.93%、42.17%、21.73%、48.77%、57.21%；实施例11至17在模拟结肠液中释放2h的累计释放率分别为39.79%、31.00%、30.55%、36.52%、37.93%、52.34%、63.55%；实施例11至17在模拟结肠液中释放12h的累计释放率分别为59.75%、52.69%、52.97%、58.76%、63.89%、87.17%、89.88%。
因此，实施例12至17得到的5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统与实施例11中所用纯果胶膜相比，本发明引入3-氨基丙基三乙氧基硅烷改性纳米碳球，有效的降低了其在胃液和小肠液中的累计释放率，并对其在结肠中累计释放起到促进作用或影响较小。另外，改性纳米碳球的引入并没有引起细胞相容性的下降。
图1为本发明的扫描电镜图，在图1中，图1-A、1-B、1-C、1-D、1-E、1-F、1-G分别为实施例11至17的扫描电镜图，从图1-A可以看出，纯果胶膜表面具有一定的孔洞结构，但表面相对光滑，并未有明显的突起；从图1-B、1-C、1-D、1-E、1-F、1-G中可以看出，果胶-改性纳米碳球复合凝胶膜表面具有粒径约为20nm的突起，且不同质量比的果胶与改性纳米碳球复合形成了不尽相同的表面孔洞结构，B至G的突起表面呈现斑点状，表明其表面负载有5-氟尿嘧啶。
图3为实施例12、实施例13得到的5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统和载体细胞毒性图，其中，在图3中，a为A549细胞、b为HeLa细胞、c为L929细胞，B*为实施例12得到的5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统的载体，B为实施例12得到的5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，C*为实施例13得到的5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统的载体，C为实施例13得到的5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统。
由图3可知，实施例12、实施例13得到的5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统中，当载体浓度为3.6mg/mL、1.8mg/mL、0.9 mg/mL、0.45 mg/mL、0.225mg/mL时，72h后载体样品的细胞增值率为80%，说明本发明5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统的载体具有良好的生物相容性，对机体无毒性。
综上所述，本发明载体材料的细胞相容性好，且具有良好的pH响应性，在模拟较低pH值的胃液和小肠液中释放率较低，在模拟较高pH值的结肠液中缓慢释放可达12h，工艺可控，安全有效。
以上技术特征构成了本发明的实施例，其具有较强的适应性和实施效果，可根据实际需要增减非必要的技术特征，来满足不同情况的需求。

Claims (8)

1.一种5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，其特征在于以果胶、改性纳米碳球为载体，以5-氟尿嘧啶为活性物质，按照下述方法制备得到：第一步，将果胶和5-氟尿嘧啶加入水中，搅拌10h至14h后，用盐酸溶液调节果胶和5-氟尿嘧啶的水溶液pH值为1至6，得到一次混合溶液，其中，果胶与水的质量比为0.5至2:10，5-氟尿嘧啶与果胶的质量比为1:35至40；第二步，将改性纳米碳球加入到一次混合溶液中，磁力搅拌1h至3h，然后超声30 min至90min，得到二次混合溶液，其中，二次混合溶液中，改性纳米碳球与果胶的质量比为1至2:30；第三步，将二次混合溶液在10℃至100℃条件下真空干燥1h至40h，得到凝胶膜；第四步，将凝胶膜浸泡于饱和氯化钙溶液中溶胀，待凝胶膜充分溶胀后置于10℃至100℃条件下真空干燥20h至60h，得到果胶-改性纳米碳球复合凝胶膜，即为5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，其中，改性纳米碳球按照下述方法得到：第一步，将纳米碳球溶解于乙醇中，其中，1g纳米碳球溶解于10ml至30ml乙醇中，进行超声，得到纳米碳球悬浊液；第二步，将3-氨基丙基三乙氧基硅烷置于纳米碳球悬浊液中，进行硅烷偶联化反应，反应温度为60℃至90℃，反应时间为10h至20h；第三步，将硅烷偶联化反应后的溶液进行洗涤烘干，得到改性纳米碳球。
2.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，其特征在于果胶为柑橘果胶。
3.根据权利要求1或2所述的5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，其特征在于第四步中，氯化钙与果胶-改性纳米碳球复合凝胶膜中果胶的质量比为1至4:10。
4.根据权利要求1或2所述的5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，其特征在于纳米碳球的粒径为20nm。
5.根据权利要求1或2所述的5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，其特征在于将纳米碳球溶解于乙醇中，进行超声的时间为30min至90min。
6.根据权利要求1或2所述的5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，其特征在于硅烷偶联化反应中，3-氨基丙基三乙氧基硅烷与纳米碳球的质量比为1至3:100。
7.根据权利要求1或2所述的5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统，其特征在于硅烷偶联化反应后溶液的洗涤中，洗涤剂依次为蒸馏水、丙酮，采用少量多次洗涤。
8.一种根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统的制备方法，其特征在于按照下述方法进行：第一步，将果胶和5-氟尿嘧啶加入水中，搅拌10h至14h后，用盐酸溶液调节果胶和5-氟尿嘧啶的水溶液pH值为1至6，得到一次混合溶液，其中，果胶与水的质量比为0.5至2:10，5-氟尿嘧啶与果胶的质量比为1:35至40；第二步，将改性纳米碳球加入到一次混合溶液中，磁力搅拌1h至3h，然后超声30 min至90min，得到二次混合溶液；第三步，将二次混合溶液在10℃至100℃条件下真空干燥1h至40h，得到凝胶膜；第四步，将凝胶膜浸泡于饱和氯化钙溶液中溶胀，待凝胶膜充分溶胀后置于10℃至100℃条件下真空干燥20h至60h，得到果胶-改性纳米碳球复合凝胶膜，即为5-氟尿嘧啶口服结肠定位给药系统。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113925867A (zh) * 2021-11-23 2022-01-14 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 盐酸决奈达隆联合5-氟尿嘧啶在制备抗肿瘤药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102579360A (zh) * 2012-02-06 2012-07-18 中北大学 载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球的制备方法
CN104323985A (zh) * 2014-11-07 2015-02-04 郑州大学 一种基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法与应用
CN107216577A (zh) * 2017-07-20 2017-09-29 安徽盛华管业有限公司 一种添加改性纳米碳球的新型pvc用液体钙锌复合热稳定剂及制备方法
CN109806238A (zh) * 2019-03-18 2019-05-28 徐州生物工程职业技术学院 一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102579360A (zh) * 2012-02-06 2012-07-18 中北大学 载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球的制备方法
CN104323985A (zh) * 2014-11-07 2015-02-04 郑州大学 一种基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法与应用
CN107216577A (zh) * 2017-07-20 2017-09-29 安徽盛华管业有限公司 一种添加改性纳米碳球的新型pvc用液体钙锌复合热稳定剂及制备方法
CN109806238A (zh) * 2019-03-18 2019-05-28 徐州生物工程职业技术学院 一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioinspired aerogel based on konjac glucomannan and functionalized carbon nanotube for controlled drug release;Lin Wang等;《International Journal of Biological Macromolecules》;20190422;第133卷;第693-701页，尤其是第693页摘要、第694页图1 *
Colon-specific delivery of 5-fluorouracil from zinc pectinate pellets through in situ intracapsular ethylcellulose-pectin plug formation;A. ELYAGOBY等;《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》;20121205;第102卷(第2期);第604-616页 *
Pectin-based oral drug delivery to the colon;Sverre Arne Sande;《Expert Opin.Drug Deliv.》;20051231;第2卷(第3期);第441-450页 *
Surface modification of multi-walled carbon nanotubes using 3-aminopropyltriethoxysilane;John Kathi•K. Y. Rhee;《J Mater Sci》;20071031;第43卷;第33-37页，尤其是第33页左栏第1段摘要、第34页右栏第3段 *
Synthesis of structure-controlled carbon nano spheres by solution plasma process;Jun Kang等;《CARBON》;20130419;第60卷;第292-298页 *
基于靶向载药的荧光磁性果胶纳米球的制备研究;戴俊俊;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库（硕士）工程科技Ⅰ辑》;20130615(第7期);第B020-195页，尤其是第I页摘要第1段、第13页第3段 *

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