CN110025592B - 环糊精-金属有机骨架材料复合微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新型的环糊精‑金属有机骨架材料(CD‑MOFs)复合微球及其制备方法。所述复合微球以乙基纤维素作为保护剂，通过乙基纤维素包裹载药的金属‑有机骨架复合物制备而成。所述的制备方法是将载药的环糊精‑金属有机骨架材料同一定比例的乙基纤维素溶液混合分散均匀，通过超细微粒制备系统的高速旋转和溶剂蒸发效应一步制备成微球。本发明的复合微球改善了环糊精‑金属有机骨架材料的水稳定性和生物相容性，实现体外药物缓释，且制备方法不需要额外的纯化和干燥步骤，操作简单，条件温和，工艺稳定，可连续操作。

Description

环糊精-金属有机骨架材料复合微球及其制备方法
技术领域
本发明属于生物材料领域，更具体地，涉及一种环糊精-金属有机骨架材料复合微球及其制备方法。
背景技术
金属-有机骨架复合物(Metal-organic frameworks，MOFs)是一种新兴的多孔材料，由金属离子或金属氧簇与有机配体通过配位键连接自组装形成。由于它们优越的性能，如较大的比表面积和孔道体积、可调控的孔道结构，各种各样的MOFs被设计出来且应用于多个领域，如催化、气体醇、分离、传感和药物递送。然而，很多MOFs对湿度的敏感性限制了它们的进一步应用。含较弱的配位键或亲水性有机配体的MOFs通常都是水不稳定的，在含水的环境下结构容易坍塌。
由钾离子和γ-环糊精组成的环糊精-金属有机骨架(CD-MOFs)也是这样一类遇水不稳定的MOFs。由于其较低的生物相容性，CD-MOFs被认为在生物医药领域具有巨大的应用价值。然而，较差的水稳定性会使CD-MOFs在到达靶细胞和靶器官之前就被崩解。目前已经报道了很多方法用于提高CD-MOFs的水稳定性。如专利CN107837401公开了用聚丙烯酸树脂通过油包油包固(S/O/O)的方法制备得到CD-MOFs－聚丙烯酸树脂复合微球，需要制备初乳、制备复乳、溶剂挥发、离心收集和洗涤干燥的步骤。这些方法耗时长、步骤繁琐和反应条件苛刻。因此，亟需一种高效温和的方法来制备水稳定的CD-MOFs。
发明内容
本发明的目的之一是为了克服现有技术的不足，提供了一种新型的环糊精－金属有机骨架－乙基纤维素复合微球，该复合微球具有较好的水稳定性。
上述目的通过以下技术方案予以实现。
一种环糊精-金属有机骨架材料复合微球，其以乙基纤维素作为保护剂，通过乙基纤维素包裹载药的金属-有机骨架复合物制备而成。
在其中一些实施例中，所述环糊精-金属有机骨架材料是以γ-环糊精为有机配体、钾离子为无机金属中心形成的有机骨架材料。
在其中一些实施例中，所述乙基纤维素选自EC7、EC10、EC20、和EC100中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述乙基纤维素为EC45。
本发明的另一目的在于提供一种上述环糊精－金属有机骨架复合微球的制备方法。
上述目的的技术方案如下。
所述环糊精-金属有机骨架材料复合微球的制备方法，包括以下步骤：
(A)提供一环糊精-金属有机骨架材料,在所述的环糊精-金属有机骨架材料上负载药物，得到载药的环糊精-金属有机骨架材料；
(B)乙基纤维素溶于有机溶剂中，得乙基纤维素溶液；
(C)将所述的载药环糊精-金属有机骨架材料与乙基纤维素溶液混合分散均匀，得混合溶液；
(D)将所述混合溶液通过蠕动泵均匀供至药物超细微粒制备系统的喷嘴处，调整高速圆碟的转速、供液速度，液流瞬间剪切分散，制备得所述复合微球。
在其中一些实施例中，步骤(B)中的有机溶剂为乙醇。
在其中一些实施例中，所述乙基纤维素在有机溶剂的浓度为4-6％(g/mL)。
在其中一些实施例中，所述步骤(C)中载药环糊精-金属有机骨架材料与乙基纤维素溶液的用量比为8.3-50mg：1mL。
在其中一些实施例中，所述混合溶液的输送速度为5±1mL·min-1；所述高速旋转圆碟的转速为8000±100rpm。
本发明的提供了一种由载药环糊精-金属有机骨架材料和乙基纤维素组成的金属有机骨架复合微球。所述复合微球通过用乙基纤维素包裹环糊精-金属有机骨架材料，所得复合微球水稳定性好，在25℃、RH90％±5％的条件下30天结构的湿度稳定性提高，解决了CD-MOFs作为递药载体遇水崩解的问题。而且，所述复合微球生物相容性高，几乎没有细胞毒性，可作为一种良好的药物载体，实现药物的缓慢释放。
本发明所述复合微球的制备方法，结合UPPS的制备方法，操作简单，条件温和，工艺稳定，可连续操作，有望实现工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的CD-MOFs的PXRD图。
图2为实施例2制备的载药CD-MOFs的PXRD图。
图3为实施例3制备的载药CD-MOFs复合微球的扫描电镜图。
图4为实施例4制备的载药CD-MOFs复合微球的扫描电镜图。
图5为实施例5制备的载药CD-MOFs复合微球的扫描电镜图。
图6为实施例6制备的载药CD-MOFs复合微球的扫描电镜图。
图7为实施例2、实施例4、实施例5、实施例6制备的载药CD-MOFs或载药CD-MOFs复合微球的体外释放图。
图8为实施例2制备的载药CD-MOFs粉末的扫描电镜图。
图9为实施例2制备的载药CD-MOFs粉末在高湿环境下放置30d后的扫描电镜图。
图10为实施例3制备的载药CD-MOFs粉末在高湿环境下放置30d后的扫描电镜图。
图11为实施例4制备的载药CD-MOFs粉末在高湿环境下放置30d后的扫描电镜图。
图12为实施例5制备的载药CD-MOFs粉末在高湿环境下放置30d后的扫描电镜图。
图13为实施例6制备的载药CD-MOFs粉末在高湿环境下放置30d后的扫描电镜图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
本发明的一个优选的实施例中，一种环糊精-金属有机骨架材料复合微球，其以乙基纤维素作为保护剂，通过乙基纤维素包裹金属-有机骨架复合物制备而成。环糊精-金属有机骨架主要是利用环糊精在水溶液中能与第一、二主族金属离子以一种有机配位的方式形成一种新的晶体，这种晶体具有多孔、表面积大、储存气体等特点。优选地，所述环糊精-金属有机骨架材料为γ-环糊精为有机配体、钾离子为无机金属中心形成的有机骨架材料。其可以按照常规方法制备得到。
乙基纤维素，Ethyl cellulose ethoce，简称EC，是不溶于水而溶于有机溶剂的非离子型纤维素醚，在一个优选的实施例中，所述乙基纤维素可以是EC7、EC10、EC20、和EC100中任一一种，也可以是其中一种以上的组合，更优选为EC45。
所述药物包括酮洛芬、吲哚美辛、萘普生、白消安、兰索拉唑、布洛芬、芬布芬、地西泮、甲硝唑、硝苯地平、泼尼松龙、双氯芬酸钠、对乙酰氨基酚、甲苯磺丁脲、美洛昔康、克伦特罗、氟康唑、卡托普利、水杨酸、土槿皮乙酸、吲达帕胺、普罗西康、咖啡因、阿霉素、顺铂前药、拓扑替康、5-氟尿嘧啶、单/三磷酸-叠氮胸苷、西多福韦、尼美舒利、盐酸普鲁卡因胺，本发明的一个更优选的实施例中，所述药物为酮洛芬。
本发明的一个优选的实施例中，还涉及上述环糊精-金属有机骨架材料复合微球的制备方法，包括以下步骤：
(A)提供一环糊精-金属有机骨架材料,在所述的环糊精-金属有机骨架材料上负载药物，得到载药的环糊精-金属有机骨架材料；
(B)乙基纤维素溶于有机溶剂中，得乙基纤维素溶液；
(C)将所述的载药环糊精-金属有机骨架材料与乙基纤维素溶液混合分散均匀，得混合溶液；
(D)将所述混合溶液通过蠕动泵均匀供至药物超细微粒制备系统的喷嘴处，调整高速圆碟的转速、供液速度，液流瞬间剪切分散，制备得所述复合微球。
上述制备方法中，本领域的技术人员可以根据实际需要，调整相应步骤的顺序，例如步骤A和步骤B可以任意先后。
在其中一个实施例中，步骤(B)中的有机溶剂优选为乙醇；所述乙基纤维素在有机溶剂的浓度为4-6％(g/mL)，进一步优选为5％(g/mL)。所述步骤(C)中载药环糊精-金属有机骨架材料与乙基纤维素溶液的用量比优选为8.3-50mg：1mL，进一步优选为8.3-25mg:1mL。
所述药物与环糊精-金属有机骨架材料的用量比优选为1:0.8-1.2，最优选为1:1。
在其中一些实施例中，所述混合溶液的输送速度为5±1mL·min-1；所述高速旋转圆碟的转速为8000±100rpm。
本发明所述UPPS：药物超细微粒制备系统，装置结构与使用参见中国专利CN101816913B及文献Wen X,Peng X,Fu H,et al.Preparation and in vitro evaluationof silk fibroin microspheres produced by a novel ultra-fine particleprocessing system[J].Int J Pharm,2011.416:195-201
在下述实施例中，所有样品的晶型由粉末X-射线衍射仪(D2 PHASER,Bruker,Germany)测定，电压为30kV，电流为10mA，Cu Kα铜靶，2θ范围为3°-30°。
实施例1
CD－MOFs的制备
γ-环糊精和氢氧化钾溶解于200mL去离子水中，二者溶解完全后用0.8μm的滤膜过滤，然后在滤液中加入120mL甲醇，移入50℃水浴加热0.5h。然后加入300mL甲醇和CTAB(8mg·mL-1)，CTAB完全溶解后在室温下静置2h。最后离心收集CD-MOFs，异丙醇洗涤，固体真空干燥过夜。制备得到CD-MOFs的PXRD图请参加图1。
实施例2
包载酮洛芬的CD－MOFs的制备
4g酮洛芬(KET)溶解于100mL的丙酮中，浓度为40mg·mL-1，然后加入4g的CD-MOFs，搅拌24h，然后用一种溶解KET的溶剂洗涤2次以去除多余的药物。固体真空干燥过夜得到包载酮洛芬的CD-MOFs(KET-CD-MOFs)。制备的载药CD-MOFs的PXRD图请参加图2。
实施例3
UPPS制备载药CD-MOFs-乙基纤维素复合微球
固定乙基纤维素的浓度为5％。称取2g乙基纤维素EC45溶解于40mL乙醇，磁力搅拌下将2g上述载药的CD－MOFs粉末分散于乙基纤维素溶液；
将工作溶液通过蠕动泵以5mL·min-1匀速供入UPPS中，调整高速圆碟的转速为8000rpm，液流剪切物化为微滴，微滴溶剂挥发干后则成为复合微球，最后对复合微球进行收集。所制备的载药CD-MOFs复合微球的扫描电镜图参见图3。大部分所述复合微球形貌为带有凹陷的球状粒子，直径为60μm。少部分的微球可能因为EC的量不足而不能完全包裹载药CD-MOFs导致了球状结构的塌陷。
实施例4
固定乙基纤维素的浓度为5％。称取2g乙基纤维素溶解于40mL乙醇，磁力搅拌下将1g载药的CD－MOFs粉末分散于乙基纤维素溶液。将工作溶液通过蠕动泵以5mL·min-1匀速供入UPPS中，调整高速圆碟的转速为8000rpm，液流剪切物化为微滴，微滴溶剂挥发干后则成为复合微球，最后对复合微球进行收集。所制备的载药CD-MOFs复合微球的扫描电镜图参见图4。图中，大部分所述复合微球形貌为带有凹陷的球状粒子，直径为60μm。
实施例5
固定乙基纤维素的浓度为5％。称取2g乙基纤维素EC45溶解于40mL乙醇，磁力搅拌下将0.5g载药的CD－MOFs粉末分散于乙基纤维素溶液。将工作溶液通过蠕动泵以5mL·min-1匀速供入UPPS中，调整高速圆碟的转速为8000rpm，液流剪切物化为微滴，微滴溶剂挥发干后则成为复合微球，最后对复合微球进行收集。所制备的载药CD-MOFs复合微球的扫描电镜图参考图5。
实施例6
固定乙基纤维素的浓度为5％。称取2g乙基纤维素EC45溶解于40mL乙醇，磁力搅拌下将0.33g载药的CD－MOFs粉末分散于乙基纤维素溶液。将工作溶液通过蠕动泵以5mL·min-1匀速供入UPPS中，调整高速圆碟的转速为8000rpm，液流剪切物化为微滴，微滴溶剂挥发干后则成为复合微球，最后对复合微球进行收集。所制备的载药CD-MOFs复合微球的扫描电镜图参加图6。图中，大部分所述复合微球形貌为带有凹陷的球状粒子，直径为60μm。
实施例7
载药量的测定
将实施例2所述的10mg KET-CD-MOFs溶解于10mL水中，实施例4-6所述复合微球分别5mg溶解于50％的乙醇/水溶液中，超声10min使得药物完全溶解。药物的含量通过高效液相(LC-20，Shimadzu，Japan)来定量，色谱柱为C18柱(5μm，250×4.6mm，Diamonsil)。流动相为磷酸二氢钾(0.02M)：甲醇＝20：80(v/v)，流速为1mL·min-1，检测波长为258nm，柱温为40℃。载药量(Drug Loading，DL)的计算公示如下：
Figure GDA0002395946290000091
由实施例2制备得到的载药CD-MOFs载药量为16.6％，载药CD－MOFs制备成所述复合微球后，通过TGA的失重可得实施例3制备得到的复合微球载药量为8.27％，实施例4制备得到的复合微球载药量为5.56％，实施例5制备得到的复合微球载药量为3.42％，实施例6制备得到的复合微球载药量为2.32％。
实施例8
体外药物释放
包含相同酮洛分含量(500μg)的载药CD-MOFs复合微球样品放入透析袋，将透析袋浸没于30mL的含0.02％(w/v)聚山梨酯的模拟胃液(pH 1.2)中2h，体系温度为37℃，搅拌速度为100rpm，然后将释放介质改为0.2M的磷酸钠溶液(pH 6.8)，此介质释放6h。每个时间点取1mL并补充相同体积的新鲜的释放介质。取出的释放液经过0.22μm滤膜过滤后HPLC进样分析。
释放结果如图7所示，实施例4、实施例5、实施例6制备的载药CD－MOF复合微球在48h内酮洛芬的释放小于40％。
pH1.2和pH6.8是为了模拟消化道中胃和小肠的环境。从图中可以看出，实施例2制备的载药CD-MOFs在模拟胃液中2h之内已经释放了70％，而实施例4、5和6制备的复合微球则释放约等于或小于10％。当释放介质从模拟胃液转换为模拟肠液时，载药CD-MOFs在1h之内释放了90％，而实施例4、5和6制备的复合微球则表现了药物的缓释行为。极快的药物释放行为使得CD-MOFs不适宜用作药物载体，因为大部分药物会在制剂到达人体的靶器官之前泄露。而当载药CD-MOFs制备成复合微球之后药物释放行为得到改善，释放速率也随着乙基纤维素含量的增加而降低。而且，实施例4、5和6制备的载药CD-MOFs复合微球没有突释，证明大部分药物是被包裹在微球里面而不是分布在微球表面。从图7还可以看出，载药CD-MOFs复合微球在模拟肠液中释放快于模拟胃液，这是因为酮洛芬是一个弱酸性药物，在酸性的胃液中溶解度较低，在中性或弱碱性环境中溶解度增大；而且乙基纤维素是一个pH升高亲水性增强的高分子聚合物，这两个原因导致了载药CD-MOFs复合微球的pH-依赖的释放和缓释行为，证明了载药CD-MOFs复合微球在口服药物递送领域的前景。
实施例9
水稳定性的考察
将实施例2制备的载药CD-MOFs粉末以及实施例3-6所制备得到的载药CD－MOFs复合微球放置于25℃、90％±5％RH环境中放置30天，通过扫描电镜观察其形貌的变化。
实施例3-6所制备得到的载药CD－MOFs复合微球扫描电镜的结果如图10、11、12、13所示，图8为载药CD-MOFs粉末的扫描电镜图，为立方体结构且表面光滑。图9为实施例2制备的载药CD-MOFs粉末在高湿环境下放置30d后的扫描电镜图，从图9可以看出当在高湿环境中放置30天后载药CD－MOFs粉末的边缘已经被溶蚀或溶解，证明水分子会逐步破坏和溶解CD－MOFs。而实施例3-6所制备得到的载药CD－MOFs复合微球在高湿环境中放置30天后则保持其原来的形貌，表面包覆的疏水的乙基纤维素的保护层会保护CD-MOFs免受水分子的侵袭。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种环糊精-金属有机骨架材料复合微球，其特征在于，其以乙基纤维素作为保护剂，通过乙基纤维素包裹载药的金属-有机骨架复合物制备而成，所述金属有机骨架复合物的有机配体为环糊精；所述环糊精-金属有机骨架材料复合微球的制备包括以下步骤：
(A)提供一环糊精-金属有机骨架材料，在所述的环糊精-金属有机骨架材料上负载药物，得到载药的环糊精-金属有机骨架材料；
(B)将乙基纤维素溶于有机溶剂中，得乙基纤维素溶液；
(C)将所述载药的环糊精-金属有机骨架材料与乙基纤维素溶液混合分散均匀，得混合溶液；
(D)将所述混合溶液通过蠕动泵均匀供至药物超细微粒制备系统的喷嘴处，调整高速圆碟的转速、供液速度，液流瞬间剪切分散，制备得所述复合微球。
2.根据权利要求1所述的环糊精-金属有机骨架材料复合微球，其特征在于，所述金属有机骨架复合物是以γ-环糊精为有机配体、钾离子为无机金属中心形成的有机骨架材料。
3.根据权利要求1所述的环糊精-金属有机骨架材料复合微球，其特征在于，所述乙基纤维素选自EC7、EC10、EC20和EC100中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的环糊精-金属有机骨架材料复合微球，其特征在于，所述乙基纤维素为EC45。
5.根据权利要求1所述的环糊精-金属有机骨架材料复合微球，其特征在于，所述载药的金属有机骨架复合物所载的药物为酮洛芬。
6.根据权利要求1所述的环糊精-金属有机骨架材料复合微球，其特征在于，步骤(B)中的有机溶剂为乙醇。
7.根据权利要求1或6所述的环糊精-金属有机骨架材料复合微球，其特征在于，所述乙基纤维素在有机溶剂的浓度为4-6％(g/mL)。
8.根据权利要求1所述的环糊精-金属有机骨架材料复合微球，其特征在于，所述步骤(C)中载药的环糊精-金属有机骨架材料与乙基纤维素溶液的用量比为8.3-50mg：1mL。
9.根据权利要求8所述的环糊精-金属有机骨架材料复合微球，其特征在于，所述步骤(C)中载药的环糊精-金属有机骨架材料与乙基纤维素溶液的用量比为8.3-25mg:1mL。
10.根据权利要求1所述的环糊精-金属有机骨架材料复合微球，其特征在于，所述混合溶液的输送速度为5±1mL·min-1；所述高速旋转圆碟的转速为8000±100rpm。
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