CN112546240B - 一种改善吲哚美辛溶出的环糊精金属有机框架组合物 - Google Patents

一种改善吲哚美辛溶出的环糊精金属有机框架组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN112546240B
CN112546240B CN202011464403.3A CN202011464403A CN112546240B CN 112546240 B CN112546240 B CN 112546240B CN 202011464403 A CN202011464403 A CN 202011464403A CN 112546240 B CN112546240 B CN 112546240B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyclodextrin
composition
imc
organic framework
metal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011464403.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112546240A (zh
Inventor
蔡挺
雷雨竹
彭亚运
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN202011464403.3A priority Critical patent/CN112546240B/zh
Publication of CN112546240A publication Critical patent/CN112546240A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112546240B publication Critical patent/CN112546240B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种改善吲哚美辛溶出的环糊精金属有机框架组合物。本发明的组合物，将环糊精金属有机框架材料浸没于吲哚美辛的乙醇溶液中搅拌得到，提高了吲哚美辛的溶解度和溶出速率，溶出过程中能维持较高的过饱和度，避免了无定形吲哚美辛溶出成胶和储存过程中物理不稳定性的问题。本发明所用原料廉价易得，绿色安全，步骤简单，适于工业化生产。

Description

一种改善吲哚美辛溶出的环糊精金属有机框架组合物
技术领域
本发明总体涉及医药材料技术领域，具体涉及一种改善吲哚美辛溶出的环糊精金属有机框架组合物。
背景技术
非甾体抗炎药是全球用量最大的一类药物，以抗炎作用为主，具有非常有效的解热、镇痛和抗炎活性，在临床上广泛应用于急性风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、多种发热和疼痛症状的缓解。其作用机制是通过抑制环氧合酶，阻断前列腺素的生物合成，从而抑制抑制炎症的发生发展。非甾体抗炎药的研究始于19世纪末水杨酸钠的使用，20世纪40年代后非甾体抗炎药迅速发展，其中芳基烷酸类是数量最多、发展最快的一类药物，包括吲哚美辛、双氯酚酸、舒林酸等乙酸衍生物和布洛芬、萘普生、酮洛芬等丙酸衍生物。在这些化合物中，吲哚美辛是最早进入临床试验也是最有效的环氧合酶抑制剂之一。
吲哚美辛(Indomethacin，IMC)，别名消炎痛，属于吲哚-乙酸衍生物，化学名称为1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，在生物药剂学分类系统中属于BCSⅡ类药物，即具有高渗透性和低溶解性的特点，因而在人体内的生物利用度极低，限制了其药效的发挥。对BCSⅡ类药物而言，药物的溶出是口服吸收的限速步骤，通过将吲哚美辛制备成无定形固体分散体、共晶、包合物等形式来提高其溶出速率和溶解度，是改善吲哚美辛生物利用度的重要途径。然而，在人体胃肠道系统中溶出时，较快的溶解速率带来的过饱和度往往因为缺乏抑晶剂的存在而不能很好地维持，高浓度的吲哚美辛在被吸收之前就快速地重结晶，限制了胃肠道的吸收。因此，制备一种既可以改善药物的溶解度和溶出速率又具有维持过饱和度能力的制剂显得十分重要。
金属有机框架(Metal-organic frameworks，MOFs)是一种由金属离子与有机配体通过配位作用形成的高度有序的有机无机杂化晶体材料。因MOFs具有明确的结构、超高的比表面积和孔隙率、尺寸可调、易于功能化等特点而在各个行业被广泛应用。在生物医药领域，金属有机框架也作为热点材料，被用作诊疗制剂、纳米载体、药物递送体系等。然而，并非所有的金属有机框架都具有生物相容性，目前报道的MOFs的金属离子大多为过渡态金属，有机配体多为溶解性差的芳香化合物，这些材料不仅制备成本高，产生环境污染，更重要的是，对生物组织的安全存在威胁，具有一定的毒性，严重限制了在生物医药领域的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种改善吲哚美辛溶出的环糊精金属有机框架组合物及其制备方法，通过环糊精金属有机框架负载吲哚美辛，提高吲哚美辛的溶解度，加快吲哚美辛的溶出速率，维持较高的过饱和度，且相较于无定形吲哚美辛制剂，能改善其物理稳定性。
在本发明的第一方面，提供了一种吲哚美辛环糊精金属有机框架组合物，包含环糊精金属有机框架和负载于所述框中的吲哚美辛。
优选的，所述的环糊精金属有机框架中的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精中至少一种，进一步优选γ-环糊精。
优选的，所述的环糊精金属有机框架中的配位金属离子选自Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+、Cd2+、Sn2+、Pb2+、Ag+、Yb+、La3+中至少一种，进一步优选K+。
优选的，所述的环糊精金属有机框架的晶体尺寸为2-10微米。
优选的，所述的组合物中环糊精金属有机框架对吲哚美辛的载药量为5～25％，更优选的为10～15％，进一步优选的为12.42±0.53％。
优选的，所述的组合物中环糊精金属有机框架和吲哚美辛的分子摩尔比为1～(0.2～1.4)，进一步优选的为1:0.68。
在本发明的第二方面，提供了第一方面所述的组合物的制备方法，所述的制备方法包括将环糊精金属有机框架与吲哚美辛乙醇溶液混合得到所述组合物的步骤。
优选的，所述混合方式为将环糊精金属有机框架浸渍于吲哚美辛的乙醇溶液中后搅拌得到所述组合物。
优选的，所述环糊精金属有机框架中的环糊精与吲哚美辛的投料比为1:1-1:12，进一步优选1:(10-15)，更进一步优选为1:12。
优选的，混合温度为35～45℃，混合转速为150～350rpm；更优选的，所述混合的温度为40℃，所述混合的转速为200rpm。
优选的，所述混合的时间为0.5-24小时，进一步优选12小时。
优选的，所述制备方法还包括后处理步骤：离心分离沉淀和上清，用乙醇洗涤沉淀2～5次后35～38℃真空干燥。
本发明还提供一种环糊精金属有机框架的制备方法，包括如下步骤：
(1)在45～55℃的密闭环境中，甲醇通过蒸发扩散进入环糊精和金属离子的混合溶液中,5～7小时后加入十六烷基三甲基溴化铵,静置12～24h；
(2)离心分离沉淀和上清，用异丙醇洗涤沉淀3～5次；
(3)用含有乙酸的乙醇中性化处理沉淀后，用乙醇洗涤3～5次，离心分离的沉淀经真空干燥后得到所述的环糊精金属有机框架。
优选的，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精中至少一种，进一步优选γ-环糊精；金属离子选自Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+、Cd2+、Sn2+、Pb2+、Ag+、Yb+、La3+中至少一种，进一步优选K+。
优选的，步骤(1)所述环糊精和金属离子的分子摩尔比为1:(7～10)，优选为1：8，所述十六烷基三甲基溴化铵的浓度为(5～10)mg·mL-1，优选为8mg·mL-1。
优选的，步骤(3)中含有乙酸的乙醇中所述乙酸和乙醇的体积比为1:(8～12)；优选为1：10。
优选的，所述真空干燥的条件为在37℃的真空干燥箱中干燥过夜。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
本发明相对于现有技术的优势：
本申请组合物对吲哚美辛具有增溶作用，将吲哚美辛在水中的溶解度提高了17.3倍，将吲哚美辛在pH1.2介质中的溶解度提高了1.5倍，将吲哚美辛在pH5.0介质中的溶解度提高了6.0倍，将吲哚美辛在pH6.8介质中的溶解度提高了8.6倍。
本申请组合物能改善吲哚美辛在非漏槽条件下的溶出行为，加快吲哚美辛的溶出速率，在不同的pH下均可以维持较高的过饱和度，特别是在水中和在pH6.8介质中，可以具有很好的维持过饱和能力，在pH5.0何pH1.2中也可显著提高维持饱和度的能力。
本申请组合物相较于无定形吲哚美辛制剂，能改善其物理稳定性。在高温(60℃，0-5％RH)或高湿(25℃，75％RH)条件下放置100天，组合物中的吲哚美辛仍然没有结晶。
附图说明
图1为实施例1的扫描电子显微镜(SEM)和X射线能量色散光谱(EDX)元素分析图，(a)CD-MOF的SEM图，(b)IMC@CD-MOF的SEM图，(c)EDX图。
图2为实施例1和对比例1等的X-射线粉末衍射(PXRD)图。
图3为实施例1和对比例1-2等的拉曼光谱图。
图4为实施例1和对比例1-2等的傅里叶红外光谱图。
图5为实施例1和对比例1-3等的差示扫描量热(DSC)图。
图6为实施例1和对比例2等的热重分析(TGA)图。
图7为实施例1的氮气吸附-解吸附图。
图8为实施例1中IMC@CD-MOF的固态核磁谱图，(a)固态核磁13C谱图，(b)固态核磁1H谱图。
图9为实施例1中IMC@CD-MOF的液态核磁氢谱(1H-NMR)图。
图10为实施例1中IMC@CD-MOF和对比例1-2等在四种不同介质中的溶解度(a)和增溶倍数(b)图。
图11为实施例1中IMC@CD-MOF和对比例1-2等在非漏槽条件下在四种不同介质中的溶出曲线。
图12为实施例1中IMC@CD-MOF和对比例1在高温或高湿条件下放置不同天数后的X-射线粉末衍射(PXRD)图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种载吲哚美辛的环糊精金属有机框架组合物(IMC@CD-MOF)，将吲哚美辛负载于环糊精金属有机框架，能提高吲哚美辛的溶解度，加快溶出速率，溶出过程中能维持较高的过饱和度，避免了无定形吲哚美辛溶出成胶和储存过程中物理不稳定性的问题。制备组合物所用原料廉价易得，绿色安全，步骤简单，适于工业化生产。
实施例1：制备吲哚美辛环糊精金属有机框架组合物
(1)制备中性化的CD-MOF：称取γ-CD(648mg，0.5mmol)和KOH(224mg，4mmol)，溶解于20mL的蒸馏水中，将混合液通过0.45μm的PTFE滤膜过滤，加入2mL甲醇后置于玻璃烧杯中。将玻璃杯置于充满甲醇的封闭体系中，50℃下静置6小时后有微晶析出。取母液上清加入十六烷基三甲基溴化铵(CTAB，8mg·mL-1)，静置过夜，离心分离沉淀和上清，用异丙醇洗涤沉淀3次，除去过量的CTAB。将沉淀浸没在含有1mL乙酸的10mL乙醇中混悬2小时，以得到中性化的CD-MOF。将混合液离心分离沉淀和上清，用乙醇洗涤沉淀3次，最后将白色晶体放入37℃真空干燥箱干燥过夜除去孔道内的溶剂，即得微米级中性化的CD-MOF。
(2)搅拌法制备IMC@CD-MOF：称取1.2g微米级中性化的CD-MOF于250mL烧杯中，加入120mL浓度为37mg·mL-1的吲哚美辛乙醇溶液(CD-MOF中γ-CD与吲哚美辛的分子摩尔比为1:12)，40℃加热磁力搅拌12小时，转速为200rpm。离心分离沉淀和上清，用乙醇洗涤沉淀3次，放入37℃真空干燥箱干燥过夜干燥，即得微米级IMC@CD-MOF。
对比例1：制备无定形态吲哚美辛
通过熔融冷却法制备无定形态吲哚美辛(Amo IMC)。取适量晶体吲哚美辛(CryIMC)粉末于玻璃片上，置于175℃的热台上加热熔融，持续2min，而后迅速转移至铝台上淬冷。冷却至室温后轻轻刮取，用研钵轻轻研磨，过60目筛，置于4℃冰箱中储存。
对比例2：制备晶体吲哚美辛和环糊精金属有机框架的物理混合物
按照IMC@CD-MOF中吲哚美辛与CD-MOF的几何比例混合晶体吲哚美辛与CD-MOF粉末得到晶体吲哚美辛和环糊精金属有机框架的物理混合物(IMC/CD-MOF PM或Cry IMC/CMPM)。
对比例3：制备无定形态吲哚美辛和环糊精金属有机框架的物理混合物
按照IMC@CD-MOF中吲哚美辛与CD-MOF的几何比例混合无定形态吲哚美辛与CD-MOF粉末得到无定形态吲哚美辛和环糊精金属有机框架的物理混合物(Amo IMC/CM PM)。
实施例2：吲哚美辛-环糊精金属有机框架组合物的表征
(1)形态和元素组成分析(图1)：
采用扫描电子显微镜(Quanta FEG 250SEM)场发射模式考察实施例1制得的CD-MOF及IMC@CD-MOF的形态粒径，采用该仪器配备的X射线能量色散光谱仪(EDX)分析样品的元素组成。样品观察之前，先用溅射镀膜机镀金60s。采用Everhart-Thornley检测器(ETD)设置斑点大小为3nm，电子束能量为20.00kV，工作距离为8.9mm。
如图1所示，CD-MOF及IMC@CD-MOF均为规则立方体，粒径分布在2-10微米左右，载入IMC后，表观形态没有出现明显变化。EDX的结果直观地给出了CD-MOF(上侧)及IMC@CD-MOF(下侧)的元素分布，可以看到IMC的特征元素N、Cl出现在IMC@CD-MOF中且均匀分布,说明IMC在IMC@CD-MOF中均匀分布。
(2)X-射线粉末衍射表征(图2)：
采用X-射线粉末衍射仪(Bruker D8 Advance X衍射仪)考察Cry IMC、对比例1制得的Amo IMC、实施例1制得的CD-MOF和IMC@CD-MOF的X-射线粉末衍射(PXRD)图谱。扫描范围加速电压为40Kv，管电流为40mA，扫描速度为0.02°·s-1。
如图2所示，IMC@CD-MOF与CD-MOF的PXRD图谱完全一致，维持了CD-MOF的晶体特征，未出现Cry IMC的衍射峰，说明IMC以分子态的形式负载于CD-MOF的空腔或孔道中，而不是吸附在CD-MOF表面。Amo IMC没有晶体衍射峰出现，表明无定形态吲哚美辛的成功制备。
(3)拉曼光谱分析(图3)：
采用共聚焦拉曼光谱仪(ThermoFisher DXR激光拉曼显微镜)考察Cry IMC、对比例1制得的Amo IMC、γ-CD、实施例1制得的CD-MOF和IMC@CD-MOF与对比例2制得的IMC/CD-MOF PM的拉曼光谱。激光波长为532nm，光谱波数范围为200-1800cm-1。
如图3所示，IMC@CD-MOF的拉曼光谱既保留了CD-MOF在800-1550cm-1范围内和479cm-1处的特征峰，也分别在1550-1750cm-1和739cm-1处出现了IMC的特征峰。与IMC/CD-MOF PM不同，IMC@CD-MOF的拉曼光谱中出现的IMC的特征峰接近于Amo IMC，而IMC/CD-MOFPM的拉曼光谱中出现的IMC的特征峰接近于Cry IMC,这表明IMC负载到CD-MOF中后以非晶态的形式存在。
(4)傅里叶红外光谱分析(图4)：
采用傅里叶红外光谱仪(Bruker TENSOR 27光谱仪)考察Cry IMC、对比例1制得的Amo IMC、γ-CD、实施例1制得的CD-MOF和IMC@CD-MOF与对比例2制得的IMC/CD-MOF PM的红外吸收光谱。采用溴化钾压片法，光谱波数范围为400-4000cm-1。
如图4所示，IMC@CD-MOF和IMC/CD-MOF PM的红外光谱整体上都呈现出了和CD-MOF极大的相似性。由于IMC含量较低，IMC的特征峰强度也较弱。Cry IMC的红外光谱中，羧酸羰基的伸缩振动吸收峰在1717cm-1处，Amo IMC的红外光谱中，羧酸羰基的伸缩振动吸收峰在1711cm-1处。IMC@CD-MOF在1672cm-1处观察到羰基特征峰，相较于晶体吲哚美辛和无定形态吲哚美辛，出现明显红移现象(45cm-1,39cm-1)，证明了吲哚美辛与载体之间存在氢键相互作用。
(5)差示扫描量热分析(图5)：
采用差示扫描量热仪(Q2000 DSC)对Cry IMC、对比例1制得的Amo IMC、γ-CD、实施例1制得的CD-MOF和IMC@CD-MOF、对比例2制得的Cry IMC/CM PM与对比例3制得的AmoIMC/CM PM进行热力学分析。测试过程中氮气吹扫，氮气流速为50mL/min，以10℃/min的升温速率从0℃升温至250℃。
如图5所示，Cry IMC在161.8℃出现了熔化峰。Amo IMC在36.9℃出现了Tg，在97.8℃出现了结晶峰，在154.4℃和160.2℃出现了两个吸热熔化峰，分别对应于α-IMC和γ-IMC的熔化。γ-CD和CD-MOF的熔化峰不同，表明这是两种不同的晶体。CD-MOF、IMC@CD-MOF、CryIMC/CM PM和Amo IMC/CM PM均在100℃附近出现了CD-MOF的熔化峰，其中Cry IMC/CM PM出现了Cry IMC的熔化峰，Amo IMC/CM PM出现了IMC的转晶峰和熔化峰，而IMC@CD-MOF只有一个宽的CD-MOF的熔化吸热峰，说明IMC@CD-MOF中的IMC以比无定形态更短程无序的分子态存在，且在加热过程中被CD-MOF保护起来没有发生转晶。
(6)热重分析(图6)：
采用热重分析仪(Q500 TGA)对Cry IMC、实施例1制得的CD-MOF和IMC@CD-MOF、对比例2制得的IMC/CD-MOF PM进行热重分析。测试过程中氮气吹扫，氮气流速为50mL/min，以20℃/min的升温速率从0℃升温至500℃。
如图6所示，与CD-MOF相比，IMC@CD-MOF和IMC/CD-MOF PM的降解温度提高，这归因于体系中IMC的存在。IMC/CD-MOF PM比IMC@CD-MOF的热降解温度更高，是因为IMC@CD-MOF体系中IMC分子以非晶态存在，有更高的势能，降解时所需的能量更低。
(7)氮气吸附-解吸附测定(图7)：
采用比表面积与孔隙率分析仪(Micromeritics ASAP 2460)测量实施例1制得的CD-MOF及IMC@CD-MOF的氮气吸附-解吸附等温线，并采用BET模型计算样品的比表面积。
如图7所示，CD-MOF及IMC@CD-MOF的氮气吸附-解吸附等温线属于Ⅱ型等温线。根据BET方程测出CD-MOF的比表面积为536.4m2/g，IMC@CD-MOF的比表面积降至2.9m2/g，表明IMC被CD-MOF负载。
(8)固态核磁分析(图8)：
采用核磁共振波谱仪(Bruker Avance Neo 400)测定Cry IMC、实施例1制得的IMC@CD-MOF的固态核磁13C谱和固态核磁1H谱。固态核磁13C谱采用交叉极化魔角自旋(CPMAS)技术，共振频率为100.64MHz，魔角自旋频率为8kHz，接触时间为2ms，采样时时间为21ms，循环延迟时间为3s。固态核磁1H谱采用魔角自旋(MAS)技术，共振频率为400.18MHz，魔角自旋频率为12kHz，接触时间为2ms，采样时时间为34ms，循环延迟时间为5s。
如图8所示，13C-CP-MAS的结果表明，IMC载入CD-MOF后，整体信号线宽显著增加，说明IMC分子在CD-MOF中无序排列。IMC苯环(C11-16)的裂分信号消失，说明IMC与CD-MOF载体之间存在较强相互作用，IMC处于一个封闭环境中并很有可能进入γ-CD疏水孔道中。载药后IMC在175-785ppm处的羧基(C19)向高场偏移，且由一个尖峰变成了宽峰，说明IMC在载药后可能和CD MOF形成了氢键相互作用。1H-MAS的结果中，IMC的质子谱(12-15ppm)显示，表明IMC分子之间形成氢键，而载有IMC分子的CD-MOF的氢谱上这个峰消失，说明孔中的IMC分子单独存在。
实施例3：吲哚美辛环糊精金属有机框架组合物的载药量的研究
(1)核磁法(图9)：
称取5-10mg实施例1制得的IMC@CD-MOF溶解于350微升氘代DMSO和250微升氘代水的混合溶剂中，利用核磁监测载药量。
载药量(％)＝NIMC×MIMC/(NIMC×MIMC+NCD-MOF×MCD-MOF)×100
NIMC表示IMC的分子摩尔数，MIMC表示IMC的分子质量，NCD-MOF表示IMC@CD-MOF的分子摩尔数，MCD-MOF表示IMC的分子质量。
如图9所示，把γ-CD的异头氢质子的积分单位设为8，代表一个环糊精分子；组合物中IMC在化学位移7.59ppm处的芳香族质子信号的组合积分为2.72，代表0.68个IMC分子。因此，IMC@CD-MOF中γ-CD与IMC的分子摩尔比为4:2.72，CD-MOF和IMC的分子摩尔比为1:0.68。根据分子摩尔比可以求算出，IMC@CD-MOF中IMC的载药量为14.72％。
(2)高效液相色谱法：
精密称取5mg实施例1制得的IMC@CD-MOF，置于10mL容量瓶中，用体积比为1：1的水和乙醇的混合溶剂溶解，过滤后利用高效液相色谱仪(HPLC)及建立的色谱条件分析样品，测定IMC的含量进而计算载药量。色谱条件如下：色谱柱为ZORBAX SB C18柱(4.6×250mm，5μm)；流动相为甲醇-水-磷酸(500:500:1)；流速为1mL/min；柱温为40℃；检测波长为319nm。
载药量(％)＝IMC@CD-MOF中IMC的质量/IMC@CD-MOF的质量×100
得到IMC@CD-MOF中IMC的载药量为12.42±0.53％。
实施例4：增溶效果研究
称取过量的Cry IMC、对比例1制得的Amo IMC、实施例1制得的IMC@CD-MOF和对比例2制得的IMC/CD-MOF PM，均分别置于pH1.2的模拟胃液、pH5.0的磷酸盐缓冲液、去离子水以及pH6.8的磷酸盐缓冲液中，摇床震摇(37℃，100rpm)三天，离心过滤，利用高效液相色谱仪(HPLC)及建立的色谱条件分析样品，测定IMC的浓度进而得到四种样品在四种介质中的溶解度。计算增溶倍数，即样品在四种介质中的溶解度与晶体吲哚美辛在对应介质中的溶解度的比值。
如图10所示，由于IMC是pH依赖性的弱酸性分子，因此Cry IMC、Amo IMC、IMC@CD-MOF和IMC/CD-MOF PM四种样品的溶解度均呈现出随着pH升高溶解度增大的趋势。相比其他样品，IMC@CD-MOF在四种介质中的溶解度均是最高的，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中高达4.6mg/mL。因此，IMC@CD-MOF具有改善IMC溶解度的增溶能力，将IMC在水中的溶解度提高了17.3倍，在pH1.2介质中的溶解度提高了1.5倍，在pH5.0介质中的溶解度提高了6.0倍，在pH6.8介质中的溶解度提高了8.6倍。这种增溶能力是IMC与CD-MOF的物理混合物不具备的。
实施例5：非漏槽条件下的体外溶出研究
非漏槽条件下，分别称取相当于0.5mg、1mg、15mg、75mg吲哚美辛的IMC@CD-MOF加入到15mLpH1.2的模拟胃液、pH5.0的磷酸盐缓冲液、去离子水以及pH6.8的磷酸盐缓冲液溶出介质，置于摇床(37℃，100rpm)中进行溶出实验,每组平行3份。于5、10、15、20、30、45、60、120、240min时定时取样1mL，取出的样品用0.45μm的PTFE滤膜过滤后，用乙醇稀释处理，利用高效液相色谱仪(HPLC)及建立的色谱条件分析样品，测定IMC的浓度进而绘制溶出曲线。同时对比测定Cry IMC、对比例1制得的Amo IMC和对比例2制得的IMC/CD-MOF PM在四种溶出介质中的溶出行为。
如图11所示，非漏槽条件下，相较于其他三组对照组，IMC@CD-MOF在四种溶出介质中均具有更快的溶出速率，更高的表观溶解度，在15min内即能快速溶出达到很高的药物峰浓度，在pH1.2、pH5.0及pH6.8溶出介质中均约为Cry IMC平台浓度的9倍，在去离子水中约高达Cry IMC平台浓度的96倍。且IMC@CD-MOF在水中溶出时，达到药物峰浓度后能一直维持不下降，说明尽管IMC浓度很高但仍未发生重结晶，表明IMC@CD-MOF具有维持很高的过饱和度的能力，特别是在水中和在pH6.8介质中具有极佳的饱和度维持能力，在pH5.0和在pH1.2介质中的维持能力也获得了极大的提高。
实施例6：物理稳定性研究
称取适量对比例1制得的Amo IMC和实施例1制得的IMC@CD-MOF，均分别置于锡纸盘中，铺成≤5mm的薄层，在高温(60℃，0-5％RH)或高湿(25℃，75％RH)密闭环境中放置。于0、1、5、10、30、100天时取样，采用X-射线粉末衍射仪考察样品的X-射线粉末衍射(PXRD)图谱。扫描范围加速电压为40Kv，管电流为40mA，扫描速度为0.02°·s-1。
如图12所示，IMC@CD-MOF在高温条件下能维持很好的结晶度，且未出现IMC的衍射峰；在高湿条件下结晶度下降，但未出现IMC的衍射峰。Amo IMC在高温条件下1天内即发生转晶，出现IMC的衍射峰；在高湿条件下30天时开始发生转晶，100天时几乎完全结晶。说明相较于Amo IMC，IMC@CD-MOF中的IMC在放置过程中特别是在高温条件下，不发生结晶行为，能够改善其物理稳定性。

Claims (13)

1.一种吲哚美辛环糊精金属有机框架组合物，其特征在于，将环糊精金属有机框架与吲哚美辛乙醇溶液35～45℃、150～350rpm混合0.5-24小时得到所述组合物，所述组合物中环糊精金属有机框架和吲哚美辛的分子摩尔比为1～（0.2～1.4）；所述环糊精金属有机框架中的环糊精为γ-环糊精；所述环糊精金属有机框架中的配位金属离子为K+；所述环糊精金属有机框架的制备方法，包括如下步骤：
（1）在45～55℃的密闭环境中，甲醇通过蒸发扩散进入环糊精和金属离子的混合溶液中，5～7小时后加入十六烷基三甲基溴化铵，静置12～24h；
（2）离心分离沉淀和上清，用异丙醇洗涤沉淀3～5次；
（3）用含有乙酸的乙醇中性化处理沉淀后，用乙醇洗涤3～5次，离心分离的沉淀经真空干燥后得到所述环糊精金属有机框架。
2.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述环糊精金属有机框架的晶体尺寸为2-10微米。
3.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述组合物中环糊精金属有机框架对吲哚美辛的载药量为5～25%。
4.根据权利要求3所述组合物，其特征在于，所述组合物中环糊精金属有机框架对吲哚美辛的载药量为10～15%。
5.根据权利要求4所述组合物，其特征在于，所述组合物中环糊精金属有机框架对吲哚美辛的载药量为12.42±0.53%。
6.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述组合物中环糊精金属有机框架和吲哚美辛的分子摩尔比为1:0.68。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述混合方式为将环糊精金属有机框架浸渍于吲哚美辛的乙醇溶液中后搅拌得到所述组合物；所述环糊精金属有机框架中的环糊精与吲哚美辛的投料比为1:1-1:12。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述环糊精金属有机框架中的环糊精与吲哚美辛的投料比为1:12。
9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，混合的温度为40℃，混合的转速为200rpm；混合的时间为12小时。
10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，步骤（1）所述环糊精和金属离子的分子摩尔比为1:（7～10）；所述十六烷基三甲基溴化铵的浓度为5～10 mg·mL-1；步骤（3）中含有乙酸的乙醇中所述乙酸和乙醇的体积比为1:（8～12）。
11.据权利要求10所述的组合物，其特征在于，步骤（1）所述环糊精和金属离子的分子摩尔比为1：8。
12.据权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述十六烷基三甲基溴化铵的浓度为8mg·mL-1。
13.权利要求10所述的组合物，其特征在于，步骤（3）中含有乙酸的乙醇中所述乙酸和乙醇的体积比为1：10。
CN202011464403.3A 2020-12-14 2020-12-14 一种改善吲哚美辛溶出的环糊精金属有机框架组合物 Active CN112546240B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011464403.3A CN112546240B (zh) 2020-12-14 2020-12-14 一种改善吲哚美辛溶出的环糊精金属有机框架组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011464403.3A CN112546240B (zh) 2020-12-14 2020-12-14 一种改善吲哚美辛溶出的环糊精金属有机框架组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112546240A CN112546240A (zh) 2021-03-26
CN112546240B true CN112546240B (zh) 2022-08-30

Family

ID=75064032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011464403.3A Active CN112546240B (zh) 2020-12-14 2020-12-14 一种改善吲哚美辛溶出的环糊精金属有机框架组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112546240B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107151328A (zh) * 2016-03-04 2017-09-12 中国科学院上海药物研究所 一种载三氯蔗糖的环糊精-金属有机骨架复合物及其制备方法
WO2017165618A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Panaceanano, Inc. Compositions containing cyclodextrin-based metal organic frameworks
CN108712914A (zh) * 2016-01-05 2018-10-26 帕那刻亚纳诺有限公司 制备环糊精复合物的方法
CN108992676A (zh) * 2018-08-28 2018-12-14 山东省药学科学院 一种以金属有机框架物为载体的塞来昔布固体分散体及其制备方法
CN110314239A (zh) * 2018-03-29 2019-10-11 海南皇隆制药股份有限公司 一种提高缬沙坦溶解性的环糊精-金属有机骨架组合物
CN110314241A (zh) * 2018-03-29 2019-10-11 中国科学院上海药物研究所 一种提高药物溶解性的环糊精-金属有机骨架组合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10500218B2 (en) * 2015-11-15 2019-12-10 Northwestern University Uptake of pharmaceuticals within cyclodextrin-based porous materials
CN107837401B (zh) * 2016-09-19 2022-04-08 中国科学院上海药物研究所 环糊精-金属有机骨架材料复合微球及其制备方法
CN110025592B (zh) * 2018-12-21 2021-05-11 中山大学 环糊精-金属有机骨架材料复合微球及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108712914A (zh) * 2016-01-05 2018-10-26 帕那刻亚纳诺有限公司 制备环糊精复合物的方法
CN107151328A (zh) * 2016-03-04 2017-09-12 中国科学院上海药物研究所 一种载三氯蔗糖的环糊精-金属有机骨架复合物及其制备方法
WO2017165618A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Panaceanano, Inc. Compositions containing cyclodextrin-based metal organic frameworks
CN110314239A (zh) * 2018-03-29 2019-10-11 海南皇隆制药股份有限公司 一种提高缬沙坦溶解性的环糊精-金属有机骨架组合物
CN110314241A (zh) * 2018-03-29 2019-10-11 中国科学院上海药物研究所 一种提高药物溶解性的环糊精-金属有机骨架组合物
CN108992676A (zh) * 2018-08-28 2018-12-14 山东省药学科学院 一种以金属有机框架物为载体的塞来昔布固体分散体及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Methotrexate-loaded metal-organic frameworks on the basis of γ-cyclodextrin: Design, characterization, in vitro and in vivo investigation;Iliya Kritskiy等;《Materials Science and Engineering: C》;20200228;第111卷;第1-10页 *
环糊精基的金属有机骨架的合成及负载5-氟尿嘧啶的研究;朱培培等;《分子科学学报》;20160615;第32卷(第03期);第205-209页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112546240A (zh) 2021-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Rajkumar et al. Cyclodextrin-metal–organic framework (CD-MOF): From synthesis to applications
Lv et al. Improvement in thermal stability of sucralose by γ-cyclodextrin metal-organic frameworks
Patil et al. Generation of 1: 1 carbamazepine: nicotinamide cocrystals by spray drying
Basavoju et al. Indomethacin–saccharin cocrystal: design, synthesis and preliminary pharmaceutical characterization
JP6328737B2 (ja) Ｌ−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法
JP6925050B2 (ja) 分子構造の特定方法
Lee et al. A novel surface-attached carvedilol solid dispersion with enhanced solubility and dissolution
Jiang et al. Postsynthetic ligand exchange for the synthesis of benzotriazole-containing zeolitic imidazolate framework
Kiwilsza et al. Mesoporous drug carrier systems for enhanced delivery rate of poorly water-soluble drug: nimodipine
Yadav et al. SOLVENT DIFFUSION (ESD) TECHNIQUE.
Li et al. Design and molecular insights of drug-active metabolite based co-amorphous formulation: A case study of toltrazuril-ponazuril co-amorphous
JP2021105043A (ja) 非溶媒和物結晶及びその製造方法、並びに応用
Martena et al. A new nanospray drying method for the preparation of nicergoline pure nanoparticles
CN107551962B (zh) 一种高热稳定性双组份有机凝胶及其制备方法
Yan et al. Nanoscale zeolitic imidazolate framework-8 as a selective adsorbent for theophylline over caffeine and diprophylline
CN112546240B (zh) 一种改善吲哚美辛溶出的环糊精金属有机框架组合物
WO2024131863A1 (zh) 一种艾托莫德的晶型及其制备方法和应用
Jaywant et al. Development of efavirenz cocrystals from stoichiometric solutions by spray drying technology
Gandhi et al. Adsorption onto mesoporous silica using supercritical fluid technology improves dissolution rate of carbamazepine—a poorly soluble compound
TWI567077B (zh) （１ｒ，４ｒ）－６’－氟－Ｎ，Ｎ－二甲基－４－苯基－４’，９’－二氫－３’Ｈ－螺－［環己烷－１，１’－吡喃並－［３，４，ｂ］吲哚］－４－胺鹽酸鹽之固體形式
CN108794383B (zh) 硝苯地平与异烟酰胺的共晶
El-nawawy et al. Solubility enhancement of olmesartan by utilization of solid dispersion and complexation techniques
Rahman et al. Comparison Study of Grinding and Slurry Method on Physicochemical Characteristic of Acyclovir—Succinic Acid Cocrystal
Hao et al. Polymorphs of DP-VPA solid solutions and their physicochemical properties
Aldawsari et al. Crystallization of a new polymorph of acetohexamide from 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin solution: form VI with a high aqueous solubility

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant