CN108992676A - 一种以金属有机框架物为载体的塞来昔布固体分散体及其制备方法 - Google Patents

一种以金属有机框架物为载体的塞来昔布固体分散体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种以金属有机框架物为载体的塞来昔布固体分散体及其制备方法，属于医药技术领域。采用浸渍法或共结晶法在金属有机框架物上负载难溶性药物塞来昔布，固体分散体中塞来昔布质量百分含量超过10%以上，固体分散体能显著提高塞来昔布溶解度，在医药领域具有很好的应用前景。

Description

一种以金属有机框架物为载体的塞来昔布固体分散体及其制 备方法
技术领域
本发明涉及一种以金属有机框架物为载体的塞来昔布固体分散体及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
塞来昔布(Celecoxib)是新一代非甾体抗炎镇痛药，通过选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)抑制前列腺素生成，达到抗炎、镇痛的效果，由于它不会抑制具有胃肠道保护作用的环氧化酶-1(COX-1)，它胃肠道不良反应风险明显低于传统非甾体抗炎镇痛药，因而在临床上被广泛用于骨关节炎及类风湿性关节炎的治疗。
塞来昔布在水中几乎不溶，在常用溶出介质中溶出缓慢。如专利CN99802185.7公开了该化合物水中几乎不溶，25℃下水中溶解度约为0.007mg/ml，属于难溶性药物，这使得塞来昔布表现出极差的制剂制备性能。另外，塞来昔布由于其结晶为针状的原因，使得塞来昔布具有易粘结、低堆密度和低压缩性等特性，突出了其流动性差、可压性差的特点。
为了解决塞来昔布的难溶、晶型等问题，近年来技术人员采用多种解决方法。中国专利CN99802185.7公开了一种塞来昔布制剂的制备方法，专利中将塞来昔布原料药粉碎到粒径D90优选1～10微米后，按常规方法制成制剂，能够提高塞来昔布溶解度。世界专利WO0141760进一步将塞来昔布粒径粉碎至1微米以下，能够明显提高血药浓度，缩短达峰时间。
专利申请CN102000018A公开了一种塞来昔布固体分散体及其制备方法，将塞来昔布原料药与分子量大于4000的聚乙二醇采用熔融法制备成固体分散体后再按常规方法制备成制剂，克服了塞来昔布原料药难粉碎的不足。但是该方法制备温度高，熔融的聚乙二醇粘度较大，塞来昔布原料溶解缓慢，不易均匀溶解，操作难度大。专利申请CN102988296公开了含有塞来昔布和载体材料的固体分散体，所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种，将载体材料和塞来昔布共同溶解于有机溶剂中，或将载体材料混悬分散在塞来昔布的有机溶剂中，采用减压干燥或喷雾干燥的方式除去有机溶剂即得固体分散体，该固体分散体粉碎后可以制备成各种固体制剂。但是该固体分散体的弹性较大，不易粉碎为微粒，操作过程比较麻烦。
专利申请CN105194677A提供一种含有乳糖塞来昔布的药物组合物和制备方法，将塞来昔布、乳糖通过熔融法形成固体分散体。但是此方法由于乳糖熔点较高，为了降低熔融温度，需要利用8-10个大气压的高压下加热至融化，制备工艺涉及高温高压条件的限制。
文献Gupta V R et al.,Acta Pharmaceutica,2007,57(2):173-184中通过有机溶剂将塞来昔布分散于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中，目的降低塞来昔布的结晶度，从而达到增加溶解度的目的。Sinha V R et al.Acta Pharmaceutica,2007,57(1):47-60中用揉捏法和冷冻干燥法将塞来昔布包合在β-环糊精中，形成包合物，提高溶解度和生物利用度。
发明内容
金属有机框架物(MOFs)是通过晶体学工程，由金属离子与有机配体之间经自组装形成结构新颖、性能独特的金属-有机超分子配合物。MOFs通过有机桥联配体和金属离子的结合构成有序拓扑网络结构。与传统的多孔材料(如TiO2、Al2O3)相比，MOFs具有均一的孔道结构、巨大的比表面积和孔体积。
本发明目的是提供一种以MOFs为载体的塞来昔布固体分散体，能显著提高塞来昔布的溶解度和生物利用度。所述金属有机框架物由α-环糊精和含金属离子化合物组成。
本发明的另一个目的是提供以MOFs为载体的塞来昔布固体分散体的制备方法。
为了实现发明目的，本发明是通过以下方式实现：
一种以MOFs为载体的塞来昔布固体分散体，通过α-环糊精和金属离子化合物制备得到MOFs，负载塞来昔布后，获得以MOFs为载体的塞来昔布固体分散体。
制备以MOFs为载体的塞来昔布固体分散体是采用浸渍法或共结晶法来实现。
浸渍法是将空白MOFs浸渍在塞来昔布溶液中，经过静置或振摇3-7天后，负载一定量的塞来昔布后，过滤，干燥后即可获得以MOFs为载体的塞来昔布固体分散体。在固体分散体中塞来昔布质量百分含量超过10％以上。
共结晶法是按比例将α-环糊精和金属离子化合物溶解于水中，加入一定量塞来昔布，溶解后，将此混合溶液连容器一起放置于醇溶液中，密封放置析晶，3-7天后，过滤，固体干燥后即可获得以MOFs为载体的塞来昔布固体分散体。在固体分散体中塞来昔布质量百分含量超过10％以上。所述比例为α-环糊精和含金属离子化合物摩尔比为1：5～1：10，优选1：8；所述金属离子化合物为钠离子，钾离子的化合物，优选氢氧化钾，氢氧化钠；所述醇溶液为甲醇或乙醇。
本发明与现有技术相比，具有的显著优点是：
(1)以α-环糊精和金属离子化合物制备的MOFs具有表面积大的优点，有利于药物分子吸附，制备得到的固体分散体中塞来昔布载药量高。
(2)本发明中制备的MOFs载体具有很好的生物相容性。α-环糊精具有可降解性和生物相容性，对人体无毒无害，所选择的金属钠离子、钾离子为人体必需金属元素，对人体为有益的补充
(3)本发明制备的MOFs为载体塞来昔布固体分散体中，塞来昔布呈高度均匀分散在MOFs的孔道中，具有良好的分散性能。
(4)本发明制备的MOFs为载体塞来昔布固体分散体，塞来昔布分散在纳米级的孔道中，极大降低塞来昔布颗粒粒径，有效提高其溶出度，而且MOFs极容易溶解于水，在水中能迅速溶解，使得塞来昔布在水中能快速释放，迅速溶解。
附图说明
结合以下附图，本发明的以上和其他的目的和特征将会变得显而易见，这些附图分别表示：
图1空白金属有机框架物载体MOF-1吸附-脱附曲线(N2)。
图2空白金属有机框架物载体MOF-1孔径分布图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1：
称取α-环糊精3.9g(4mmol)，氢氧化钾1.8g(32mmol)溶解在30ml水中，用0.45um聚四氟乙烯滤膜过滤，滤液放置在50ml烧杯中，将此烧杯放入到盛有甲醇的容器中密闭放置5天后，利用甲醇扩散法析晶，离心过滤，固体用甲醇洗涤2次后用二氯甲烷浸泡12h，过滤，固体40度真空干燥24小时。得到空白金属有机框架物载体MOF-1。
称取1.0g塞来昔布加入2.5ml甲醇溶解后，加入0.5g空白金属有机框架物载体。室温放置3天后，离心过滤，固体用甲醇洗涤3次，去掉固体表面游离的塞来昔布，40度真空干燥12小时，得到所述的MOFs为载体塞来昔布固体分散体。
实施例2：
称取α-环糊精3.9g(4mmol)，氢氧化钠1.28g(32mmol)溶解在30ml水中，用0.45um聚四氟乙烯滤膜过滤，滤液放置在100ml烧杯中，再放入到盛有甲醇的容器中密闭放置5天，利用甲醇扩散法析晶，离心过滤，固体用甲醇洗涤2次后用二氯甲烷浸泡12h，过滤，固体40度真空干燥24小时。得到空白金属有机框架物载体MOF-2。
称取1.0g塞来昔布用2.5ml甲醇溶解后，加入0.5g空白金属有机框架物载体。室温放置3天后，离心过滤，固体用甲醇洗涤3次，去掉表面游离的塞来昔布，40度真空干燥12小时，得到所述的MOFs为载体塞来昔布固体分散体。
实施例3：
称取1.2g塞来昔布用4ml乙醇溶解后，加入0.5g MOF-2载体。室温放置3天后，离心过滤，固体用乙醇洗涤3次，去掉表面游离的塞来昔布，40度真空干燥12小时，得到所述的MOFs为载体塞来昔布固体分散体。
实施例4：
称取α-环糊精4.87g(5mmol)，氢氧化钾2.36g(42mmol)溶解在50ml水中，搅拌下，加入3.2g塞来昔布，固体溶解后，用0.45um聚四氟乙烯滤膜过滤，滤液放置在200ml烧杯中，再放入到盛有甲醇的容器中密闭放置5天，利用甲醇扩散法析晶，离心过滤，固体用甲醇洗涤3次，去掉表面游离的塞来昔布，40度真空干燥12小时，得到所述的MOFs为载体塞来昔布固体分散体。
实施例5：
称取α-环糊精4.87g(5mmol)，氢氧化钾2.36g(42mmol)溶解在50ml水中，搅拌下，加入4.0g塞来昔布，固体溶清后用0.45um聚四氟乙烯滤膜过滤，滤液放置在200ml烧杯中，再放入到盛有甲醇的容器中密闭放置3天，利用甲醇扩散法析晶，离心过滤，固体用甲醇洗涤3次，去掉表面游离的塞来昔布，40度真空干燥12小时，得到所述的MOFs为载体塞来昔布固体分散体。
实施例6：
称取α-环糊精4.87g(5mmol)，氢氧化钾1.8g(32mmol)溶解在50ml水中，搅拌下，加入2.0g塞来昔布，固体溶清后用0.45um聚四氟乙烯滤膜过滤，滤液放置在200ml烧杯中，再放入到盛有乙醇的容器中密闭放置7天，利用乙醇扩散法析晶，离心过滤，固体用乙醇洗涤3次，去掉表面游离的塞来昔布，40度真空干燥12小时，得到所述的MOFs为载体塞来昔布固体分散体。
实施例7：
称取α-环糊精2.92g(3mmol)，氢氧化钠0.96g(24mmol)溶解在20ml水中，搅拌下，加入2.0g塞来昔布，固体溶清后用0.45um聚四氟乙烯滤膜过滤，滤液放置在100ml烧杯中，再放入到盛有甲醇的容器中密闭放置5天，利用甲醇扩散法析晶，离心过滤，固体用甲醇洗涤3次，去掉表面游离的塞来昔布，40度真空干燥12小时，得到所述的MOFs为载体塞来昔布固体分散体。
实施例8:
塞来昔布固体分散体在水中24小时溶解度的测定。
称取一定量塞来昔布原料药或塞来昔布固体分散体置于100ml容量瓶中，用纯水定容到刻度后置于25±2℃摇床中振摇24小时，所得溶液离心过滤后取上清液以HPLC法测定其浓度。
实施例9:
塞来昔布固体分散体含量的测定。
以0.02mol/L磷酸二氢钾(pH3.0)-甲醇-乙腈(57：40：3)为流动相，流速1.5ml/min，检测波长215nm，柱温60℃。精密称定适量塞来昔布固体分散体30mg到10ml容量瓶中，加75％(V/V)的甲醇溶液到刻度，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取塞来昔布对照品12mg到25ml容量瓶中，加75％(V/V)的甲醇溶液溶解后，同法测定。按外标法以峰面积计算得到塞来昔布固体分散体中塞来昔布含量。

Claims (5)

1.一种以金属有机框架物为载体的塞来昔布固体分散体及其制备方法，其特征在于含有塞来昔布和金属有机框架物组成的固体分散体，所述金属有机框架物由α-环糊精和含金属离子化合物组成。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于塞来昔布质量百分含量超过10%以上。
3.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于金属离子化合物为钠离子，钾离子的化合物，优选氢氧化钾，氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述的固体分散体制备方法，其特征在于采用浸渍法负载一定量的塞来昔布后获得固体分散体制备方法。
5.根据权利要求1所述的固体分散体制备方法，其特征在于采用共结晶法负载一定量的塞来昔布后获得固体分散体制备方法。
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