JP2021105043A - 非溶媒和物結晶及びその製造方法、並びに応用 - Google Patents
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Abstract
【課題】Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶及びその製造方法を提供する。【解決手段】Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶Ａ、Ｂ、Ｃを提供する。また、前記非溶媒和物結晶Ａの製造方法は、Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドをメタノールに加え、６５℃で加熱して溶解させ、０℃まで冷却して析出させるステップを含む。前記非溶媒和物結晶の、プロテインキナーゼ活性異常、又はヒストン脱アセチル化酵素活性異常に関連する疾患を治療するための使用も提供する。【選択図】図１
Description
本願は、２０１６年０９月２７日に中国特許庁へ提出された、出願番号が２０１６１０８５６９４５．２、発明の名称が「Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−オキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶及びその製造方法、並びに応用」である中国特許出願に基づき優先権を主張し、その全内容は、援用により本明細書に組み込まれる。
本発明は、医薬品化学の分野に関し、具体的には、Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶及びその製造方法、並びに応用に関する。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドは、プロテインキナーゼとヒストン脱アセチル化酵素の両方への二重標的阻害剤であり、その化学構造は、構造式（Ｉ）で表される。
中国特許出願ＣＮ２００９１０２２３８６１．５には、式（Ｉ）で表される化合物の薬理活性を記載し、その化合物は、プロテインキナーゼ阻害活性、及びヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を持ち、プロテインキナーゼ活性異常、及びヒストン脱アセチル化酵素活性異常に関連する疾患、例えば、炎症、自己免疫疾患、癌、神経系疾患、神経変性疾患、心血管疾患、代謝性疾患、アレルギー、喘息、及びホルモン関連疾患を治療するために適用することができ、特に血液がん、及び固形腫瘍に対して優れた治療効果を示す。
本出願人は、中国特許出願ＣＮ２００９１０２２３８６１．５に係る実施例３１に記載の方法により式（Ｉ）で表される化合物を調製し、得られた固体の粉末Ｘ線回折パターンは図１に示した。実際に、その方法により調製された式（Ｉ）で表される化合物の固体はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を不可避的に含有し、これはそのプロトン核磁気共鳴スペクトル（１ＨＮＭＲ）によって確認されている。得られた固体は、ＤＭＦを１．４％含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶媒和物結晶である。
有機溶媒は、医薬品使用者にとって潜在的に有毒であるために、有機溶媒を含有する結晶を調製することは一般に望ましくない。医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｈａｒｍｏｎｉｚｉｔｉｏｎ）は、複数種の通常の有機溶媒の医薬品中の残留量の限度値を規制し、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、メチルイソブチルケトンの限度値は、それぞれ０．０８８％、０．００６％、０．３％、０．０７２％、０．０８９％、０．５％、０．５％、０．５％、０．５％及び０．５％である。
中国特許出願ＣＮ２００９１０２２３８６１．５に係る実施例３１の方法により調製された式（Ｉ）で表される化合物は、そのＤＭＦの残留量がＩＣＨによって規制された限度値をはるかに超える。式（Ｉ）で表される化合物は、当該技術分野においてその非溶媒和物結晶の製造方法が知られていない。従って、医薬品製造への安全な使用のために、式（Ｉ）で表される化合物の非溶媒和物結晶を製造するのは強く要望されている。
本発明は、従来技術の欠点を克服し、式（Ｉ）で表される化合物の非溶媒和物結晶を提供することを目的とする。
本発明は、３種の式（Ｉ）で表される化合物の非溶媒和物結晶を提供する。
式（Ｉ）で表される化合物の非溶媒和物結晶Ａは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角２θ約４．４２°、６．８８°、８．７８°、９．２６°、１２．７４°、１３．８２°、１５．７８°、１８．５８°、２０．８６°、２２．５６°、２５．７２°、２７．０８°及び２８．７２°に特徴的なピークを有し、その赤外吸収スペクトルにおいて約３４５２、３４０４、３３５７、３２３０、３０６４、１６２２、１５７６、１５２５、１５０６、１４５２、１４２３、１３８８、１３６３、１３１１、１２５３、１２２４、１１６１、１０８８及び１０２４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し、その示差走査熱量曲線において約１７７．５℃、２１３．１℃及び２２０．８℃に吸熱ピークを有し、そのプロトン核磁気共鳴スペクトルにより、その結晶は有機溶媒を含まず、残留溶媒の限度値に対するＩＣＨの規制を十分に満たすことが明らかになる。
式（Ｉ）で表される化合物の非溶媒和物結晶Ｂは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角２θ約４．８８°、９．６８°、１２．７４°、１４．５２°、１７．７２°、１９．８２°、２１．８６°、２４．３０°、２５．２６°に特徴的なピークを有し、その赤外吸収スペクトルにおいて約３４２３、３３５２、３２３８、３０３０、１６２４、１５９７、１５３１、１５０２、１４５２、１４２３、１３８８、１３６５、１３０８、１２５５、１２２６、１１５９、１０８６、１０２２ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し、その示差走査熱量曲線において約１７８．６℃に吸熱ピークを有し、そのプロトン核磁気共鳴スペクトルにより、その結晶は有機溶媒を含まず、残留溶媒の限度値に対するＩＣＨの規制を十分に満たすことが明らかになる。
式（Ｉ）で表される化合物の非溶媒和物結晶Ｃは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角２θ約４．８４°、９．６８°、１２．９２°、１４．６０°、１６．４６°、１７．２０°、１７．４４°、１７．８８°、１９．２０°、２０．５４°、２１．０６°、２２．００°、２５．２８°、２７．６６°に特徴的なピークを有し、その赤外吸収スペクトルにおいて約３４５２、３３６９、３２１７、３０１６、２９６２、１７９３、１７２８、１６２６、１５９５、１５７４、１５３１、１５０２、１４４８、１４２９、１３８８、１３１１、１２５２、１２２４、１１５９、１０２０ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し、その示差走査熱量曲線において約１９６．３℃及び２２１．０℃に吸熱ピークを有し、そのプロトン核磁気共鳴スペクトルにより、その結晶は有機溶媒を含まず、残留溶媒の限度値に対するＩＣＨの規制を十分に満たすことが明らかになる。
従って、本発明の一側面において、本発明は、Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶を提供する。
一つの実施形態において、前記非溶媒和物結晶は、Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶Ａ、Ｂ及びＣを含む。
一つの実施形態において、前記非溶媒和物結晶Ａは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）６．８８°、９．２６°、１２．７４°、１３．８２°、１８．５８°、２０．８６°及び２５．７２°に特徴的なピークを有し、好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）４．４２°、６．８８°、８．７８°、９．２６°、１２．７４°、１３．８２°、１８．５８°、２０．８６°及び２５．７２°に特徴的なピークを有し、より好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）４．４２°、６．８８°、８．７８°、９．２６°、１２．７４°、１３．８２°、１５．７８°、１８．５８°、２０．８６°、２２．５６°、２５．７２°、２７．０８°及び２８．７２°に特徴的なピークを有し、最も好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンが図２に示すようになる、ことを特徴とする。
一つの実施形態において、前記非溶媒和物結晶Ａは、赤外吸収スペクトルにおいて、３４５２、３４０４、３３５７、３２３０、３０６４、１６２２、１５７６、１５２５、１５０６、１４５２、１４２３、１３８８、１３６３、１３１１、１２５３、１２２４、１１６１、１０８８及び１０２４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し、好ましくは、図３に示すようになり、その示差走査熱量曲線において、１７７．５℃、２１３．１℃及び２２０．８℃に吸熱ピークを有し、好ましくは、図４に示すようになる。
一つの実施形態において、前記非溶媒和物結晶Ｂは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）４．８８°、９．６８°、１２．７４°、１４．５２°、１７．７２°、２４．３０°、２５．２６°に特徴的なピークを有し、好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）４．８８°、９．６８°、１２．７４°、１４．５２°、１７．７２°、１９．８２°、２１．８６°、２４．３０°、２５．２６°に特徴的なピークを有し、より好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンが図５に示すようになる、ことを特徴とする。
一つの実施形態において、前記非溶媒和物結晶Ｂは、赤外吸収スペクトルにおいて、３４２３、３３５２、３２３８、３０３０、１６２４、１５９７、１５３１、１５０２、１４５２、１４２３、１３８８、１３６５、１３０８、１２５５、１２２６、１１５９、１０８６、１０２２ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し、好ましくは、図６に示すようになり、その示差走査熱量曲線において、１７８．６℃に吸熱ピークを有し、好ましくは、図７に示されるようになる。
一つの実施形態において、前記非溶媒和物結晶Ｃは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）４．８４°、９．６８°、１２．９２°、１４．６０°、１６．４６°、１７．４４°、２２．００°、２５．２８°に特徴的なピークを有し、好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）４．８４°、９．６８°、１２．９２°、１４．６０°、１６．４６°、１７．４４°、１７．８８°、２２．００°、２５．２８°、２７．６６°に特徴的なピークを有し、より好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）４．８４°、９．６８°、１２．９２°、１４．６０°、１６．４６°、１７．２０°、１７．４４°、１７．８８°、１９．２０°、２０．５４°、２１．０６°、２２．００°、２５．２８°、２７．６６°に特徴的なピークを有し、最も好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンが図８に示されるようになる、ことを特徴とする。
一つの実施形態において、前記非溶媒和物結晶Ｃは、赤外吸収スペクトルにおいて、３４５２、３３６９、３２１７、３０１６、２９６２、１７９３、１７２８、１６２６、１５９５、１５７４、１５３１、１５０２、１４４８、１４２９、１３８８、１３１１、１２５２、１２２４、１１５９、１０２０ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し、好ましくは、図９に示されるようになり、示差走査熱量曲線において１９６．３℃及び２２１．０℃に吸熱ピークを有し、好ましくは、図１０に示されるようになる。
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物の３つの非溶媒和物結晶の製造方法を提供する。
式（Ｉ）で表される化合物の非溶媒和物結晶Ａの製造方法は、Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドをメタノールに加え、６５℃で加熱して溶解させ、０℃まで冷却して析出させることを含む。好ましい実施形態において、非溶媒和物結晶Ａの製造方法は、Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドをメタノールに加え、６５℃で加熱して溶解させ、０℃まで冷却して析出させ、固体をろ過して収集し、８０℃で１２時間真空乾燥して目的生成物を得ることを含む。
式（Ｉ）で表される化合物の非溶媒和物結晶Ｂの製造方法は、Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドをアセトニトリルに加え、８０℃で加熱して溶解させ、０℃まで冷却して析出させることを含む。好ましい実施形態において、非溶媒和物結晶Ｂの製造方法は、Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドをアセトニトリルに加え、８０℃で加熱して溶解させ、０℃まで冷却して析出させ、ろ過・収集し、８０℃で１２時間真空乾燥して目的生成物を得る、ことを含む。
式（Ｉ）で表される化合物の非溶媒和物結晶Ｃの製造方法は、Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドをジメチルスルホキシドに加え、室温で撹拌して溶解させた溶液を撹拌しながら水に滴下し、固体をろ過・収集することを含む。好ましい実施形態において、非溶媒和物結晶Ｃの製造方法は、Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドをジメチルスルホキシドに加え、室温で撹拌して溶解させた溶液を撹拌しながら水に滴下し、固体をろ過し収集し、水洗し、８０℃で２４時間真空乾燥して目的生成物を得ることを含む。
本発明の他側面において、Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶を含む医薬組成物を提供する。一つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶、及び任意に選択されていてもよい医薬品用賦形剤及び／又は担体を含む、プロテインキナーゼ活性異常、又はヒストン脱アセチル化酵素活性異常に関連する疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
本発明に係る医薬組成物は、任意の適当な医薬品用賦形剤及び／又は担体を含んでもよい。本発明に係る医薬組成物は、通常の技術設備、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第１９版，１９９５年）に記載の方法により得られることができ、それは、援用により本明細書に組み込まれる。前記組成物は、例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、懸濁剤、シロップ剤、液剤、注射剤、膏剤などの一般的医薬調製物の形態として見られる。その製剤は、通常、式（Ｉ）で表される化合物０．５％〜７０％ｗｔ、及び医薬品添加物３０％〜９９．５％ｗｔを含み、好ましくは、１％〜６５％ｗｔ、３％〜６０％ｗｔ、５％〜５５％ｗｔ、１０％〜５０％ｗｔ、２０％〜４０％ｗｔ、２５％〜３８％ｗｔ、３０％〜３５％ｗｔ又は３２％〜３４％ｗｔの式（Ｉ）で表される化合物を含む。
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第１９版，１９９５年）に記載の方法により得られることができ、それは、援用により本明細書に組み込まれる。前記組成物は、例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、懸濁剤、シロップ剤、液剤、注射剤、膏剤などの一般的医薬調製物の形態として見られる。その製剤は、通常、式（Ｉ）で表される化合物０．５％〜７０％ｗｔ、及び医薬品添加物３０％〜９９．５％ｗｔを含み、好ましくは、１％〜６５％ｗｔ、３％〜６０％ｗｔ、５％〜５５％ｗｔ、１０％〜５０％ｗｔ、２０％〜４０％ｗｔ、２５％〜３８％ｗｔ、３０％〜３５％ｗｔ又は３２％〜３４％ｗｔの式（Ｉ）で表される化合物を含む。
典型的な組成物は、本発明の化合物、及び賦形剤又は担体を含む。例えば、活性化合物は、通常、担体と混合され、或いは担体で希釈され、或いはアンプル、カプセル、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、紙又は他の容器形態であることができる担体内に密封される。活性化合物が担体と混合される場合、或いは担体を希釈剤とする場合には、前記担体は、活性化合物の担体、賦形剤又は媒体として働く固体、半固体や液体材料であることができる。前記活性化合物は、粒子状の固体担体に吸着することができる（例えば、サシェに収容される）。適当な担体のいくつかの実例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、白土、蔗糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン マグネシウム酸、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドン。同様に、前記担体又は希釈剤は、当技術分野で公知の任意の徐放材料、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン単独、或いはワックスとの混合物を含んでもよい。
本発明の他側面において、本発明は、Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶の、プロテインキナーゼ活性異常、又はヒストン脱アセチル化酵素活性異常に関連する疾患を治療するための医薬品の調製における応用を提供する。好ましくは、前記プロテインキナーゼ活性異常又はヒストン脱アセチル化酵素活性異常に関連する疾患は、炎症、自己免疫疾患、癌、神経系疾患、神経変性疾患、心血管疾患、代謝性疾患、アレルギー、喘息及びホルモン関連疾患から選ばれ、特に、血液がん及び固形腫瘍から選ばれる。
式（Ｉ）で表される化合物の非溶媒和物結晶Ａ、Ｂ及びＣを、高温（６０℃）、高湿度（９０％±５％）及び強光照射（４５００Ｌｘ±５００Ｌｘ）条件下で１０日放置し、３種の結晶がいずれも変化していなく本来の結晶形を保持し、各結晶の含有量も有意に変化しなく、この３種の結晶がいずれも医薬品制造及び長期保存に適用することが示された。
以下、実施例を参照しながら本発明の内容をさらに説明するが、本発明の保護範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。本発明に記載のパーセントは、特定されない限り、全て重量パーセントである。本明細書に記載の数値範囲、例えば、計量単位、反応条件、化合物の物理的性質又はパーセントは、いずれも明確な書面による参照を提供することを意図する。当業者は、本発明を実施する際に、この範囲外にある、または単一の値とは異なる温度、濃度、数量、炭素数などを使用しても、依然として所望の結果を得ることができる。
試験方法：
粉末Ｘ線回折の測定条件は、機器：Ｄ/ＭＡＸ−１２００（株式会社リガク）、Ｘ線源：Ｃｕ−Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）である。
赤外吸収スペクトルの測定条件は、機器：ＲＦＸ−６５Ａ（米国Ａｎａｌｅｃｔ社）、ＫＢｒ錠剤法である。
示差走査熱量分析法の測定条件：機器：Ｐｙｒｉｓ−１−ＤＳＣ（米国ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）、昇温速度：１０℃/ｍｉｎ、窒素ガスの流速：４０ｍＬ/ｍｉｎである。
プロトン核磁気共鳴の測定条件：機器：ＡＶ−４００（ドイツＢＲＵＫＥＲ社）、溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６である。
安定性試験条件は、中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＩＸ Ｃに準じて高温（６０℃）、高湿度（９０％）及び強光照射（４５００Ｌｘ）試験を行う。
ＨＰＬＣの測定条件は、機器：Ｄｉｏｎｅｘ ＵｌｔｉＭａｔｅ３０００、カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＶＰ−ＯＤＳ ５μｍ２５０Ｌ×４．６、検出器：ＶＷＤ−３１００、検出波長：２５６ｎｍ、移動相:メタノール−水−氷酢酸（３０:７０:０．４）、流速：１．０ｍＬ/ｍｉｎ、カラム温度：３０℃である。
実施例１：Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶Ａの調製
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド５．０ｇを２０００ｍＬの三つ口フラスコに置き、メタノール７５０ｍＬを加え、６５℃の油浴で溶解させるまで加熱撹拌した。得られた溶液を０℃の氷水浴に置いて４時間冷却して晶析させ、固体をろ過・収集し、８０℃で１２時間真空乾燥し、非溶媒和物結晶Ａを得た。その粉末Ｘ線回折パターンは、図２に示されるように、回折角２θ約４．４２°、６．８８°、８．７８°、９．２６°、１２．７４°、１３．８２°、１５．７８°、１８．５８°、２０．８６°、２２．５６°、２５．７２°、２７．０８°及び２８．７２°に特徴的なピークを有し、その外吸収スペクトルは、図３に示されるように、約３４５２、３４０４、３３５７、３２３０、３０６４、１６２２、１５７６、１５２５、１５０６、１４５２、１４２３、１３８８、１３６３、１３１１、１２５３、１２２４、１１６１、１０８８及び１０２４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し、その示差走査熱量曲線は、図４に示されるように、約１７７．５℃、２１３．１℃及び２２０．８℃に吸熱ピークを有し、そのプロトン核磁気共鳴スペクトルは、その結晶が有機溶媒を含まないことを示した。
実施例２：Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶Ｂの調製
実施例２：Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶Ｂの調製
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド５．０ｇを２０００ｍＬの三つ口フラスコに置き、アセトニトリル１０００ｍＬを加え、８０℃の油浴で溶解させるまで加熱撹拌した。得られた溶液を０℃の氷水浴中に置いて４時間冷却して晶析させ、固体をろ過・収集し、８０℃で１２時間真空乾燥し、非溶媒和物結晶Ｂを得た。その結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示されるようになる。その粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角２θ約４．８８°、９．６８°、１２．７４°、１４．５２°、１７．７２°、１９．８２°、２１．８６°、２４．３０°、２５．２６°に特徴的なピークを有し、その赤外吸収スペクトルは、図６に示されるように、約３４２３、３３５２、３２３８、３０３０、１６２４、１５９７、１５３１、１５０２、１４５２、１４２３、１３８８、１３６５、１３０８、１２５５、１２２６、１１５９、１０８６、１０２２ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し、その示差走査熱量曲線は、図７に示されるように、約１７８．６℃に吸熱ピークを有し、そのプロトン核磁気共鳴スペクトルは、その結晶が有機溶媒を含まないことを示した。
実施例３：Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶Ｃの調製
実施例３：Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶Ｃの調製
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド１．０ｇを５０ｍＬの三つ口フラスコに置き、ジメチルスルホキシド ５ｍＬを加え、室温で溶解させるまで撹拌した。得られた溶液を撹拌しながら５０ｍＬの水 に滴下し、４時間静置し、ろ過・水洗し、固体を収集し、８０℃で２４時間真空乾燥し、非溶媒和物結晶Ｃを得た。その結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図８に示されるように、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角２θ約４．８４°、９．６８°、１２．９２°、１４．６０°、１６．４６°、１７．２０°、１７．４４°、１７．８８°、１９．２０°、２０．５４°、２１．０６°、２２．００°、２５．２８°、２７．６６°に特徴的なピークを有し、その赤外吸収スペクトルは、図９に示されるように、約３４５２、３３６９、３２１７、３０１６、２９６２、１７９３、１７２８、１６２６、１５９５、１５７４、１５３１、１５０２、１４４８、１４２９、１３８８、１３１１、１２５２、１２２４、１１５９、１０２０ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し、その示差走査熱量曲線は、図１０に示されるように、約１９６．３℃及び２２１．０℃に吸熱ピークを有し、そのプロトン核磁気共鳴スペクトルは、その結晶が有機溶媒を含まないことを示した。
実施例４：結晶形の安定性試験
実施例４：結晶形の安定性試験
実施例１の非溶媒和物結晶Ａ、実施例２の非溶媒和物結晶Ｂ、及び実施例３の非溶媒和物結晶Ｃは、中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＩＸ Ｃに準じて高温（６０℃）、高湿度（９０％）及び強光照射（４５００Ｌｘ）試験を行い、それぞれ０日目及び１０日目にサンプルを採取し、その粉末Ｘ線回折パターン及び含有量（ＨＰＬＣ法）を測定し、試験結果は、３種の結晶がいずれも変化していなく本来の結晶形を保持し、各結晶の含有量も有意に変化しなく、この３種の結晶がいずれも医薬品制造及び長期保存に適用することが示された。
実施例５：実施例１の非溶媒和物結晶Ａの錠剤の調製
処方（１０００錠）：
実施例１の非溶媒和物結晶Ａ ５ｇ
微結晶セルロース ９０ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ５ｇ
４％ ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）エタノール溶液 ５０ｇ
タルク粉末 ０．５ｇ
実施例５：実施例１の非溶媒和物結晶Ａの錠剤の調製
処方（１０００錠）：
実施例１の非溶媒和物結晶Ａ ５ｇ
微結晶セルロース ９０ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ５ｇ
４％ ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）エタノール溶液 ５０ｇ
タルク粉末 ０．５ｇ
調製プロセスは、実施例１の非溶媒和物結晶Ａを粉砕して１００メッシュの篩にかけ、微結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びタルク粉末を８０メッシュの篩にかけた。処方量の微結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、及び非溶媒和物結晶Ａを秤量し、均一に混合した。４％ ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）エタノール溶液を適量加え、造粒し、乾燥した。処方量のタルク粉末を加え、よく混合し、打錠して得られた。
実施例６：実施例１の非溶媒和物結晶Ａのカプセルの調製
処方（１０００錠）：
実施例１の非溶媒和物結晶Ａ ５ｇ
微結晶セルロース ５５ｇ
ラクトース ３５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ
実施例６：実施例１の非溶媒和物結晶Ａのカプセルの調製
処方（１０００錠）：
実施例１の非溶媒和物結晶Ａ ５ｇ
微結晶セルロース ５５ｇ
ラクトース ３５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ
調製プロセスは、実施例１の非溶媒和物結晶Ａを粉砕して１００メッシュの篩にかけ、微結晶セルロース、ラクトース、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを８０メッシュの篩にかけた。処方量の微結晶セルロース、ラクトース、カルボキシメチルスターチナトリウム、非溶媒和物結晶Ａ、及びステアリン酸マグネシウムを秤量し、均一に混合し、カプセルに充填して得られた。
実施例７：実施例２の非溶媒和物結晶Ｂの錠剤の調製
処方（１０００錠）：
実施例２の非溶媒和物結晶Ｂ ５ｇ
微結晶セルロース ９０ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ５ｇ
４％ ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）エタノール溶液 ５０ｇ
タルク粉末 ０．５ｇ
実施例７：実施例２の非溶媒和物結晶Ｂの錠剤の調製
処方（１０００錠）：
実施例２の非溶媒和物結晶Ｂ ５ｇ
微結晶セルロース ９０ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ５ｇ
４％ ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）エタノール溶液 ５０ｇ
タルク粉末 ０．５ｇ
調製プロセスは、実施例２の非溶媒和物結晶Ｂを粉砕して１００メッシュの篩にかけ、微結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びタルク粉末を８０メッシュの篩にかけた。処方量の微結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、及び非溶媒和物結晶Ｂを秤量し、均一に混合した。４％ ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）エタノール溶液を適量加え、造粒し、乾燥した。処方量のタルク粉末を加え、よく混合し、打錠して得られた。
実施例８：実施例２の非溶媒和物結晶Ｂのカプセルの調製
処方（１０００錠）：
実施例２の非溶媒和物結晶Ｂ ５ｇ
微結晶セルロース ５５ｇ
ラクトース ３５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ
実施例８：実施例２の非溶媒和物結晶Ｂのカプセルの調製
処方（１０００錠）：
実施例２の非溶媒和物結晶Ｂ ５ｇ
微結晶セルロース ５５ｇ
ラクトース ３５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ
調製プロセスは、実施例２の非溶媒和物結晶Ｂを粉砕して１００メッシュの篩にかけ、微結晶セルロース、ラクトース、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを８０メッシュの篩にかけた。処方量の微結晶セルロース、ラクトース、カルボキシメチルスターチナトリウム、非溶媒和物結晶Ｂ、及びステアリン酸マグネシウムを秤量し、均一に混合した、カプセルに充填して得られた。
実施例９：実施例３の非溶媒和物結晶Ｃの錠剤の調製
処方（１０００錠）：
実施例３の非溶媒和物結晶Ｃ ５ｇ
微結晶セルロース ９０ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ５ｇ
４％ ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）エタノール溶液 ５０ｇ
タルク粉末 ０．５ｇ
実施例９：実施例３の非溶媒和物結晶Ｃの錠剤の調製
処方（１０００錠）：
実施例３の非溶媒和物結晶Ｃ ５ｇ
微結晶セルロース ９０ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ５ｇ
４％ ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）エタノール溶液 ５０ｇ
タルク粉末 ０．５ｇ
調製プロセスは、実施例３の非溶媒和物結晶Ｃを粉砕して１００メッシュの篩に通し、微結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びタルク粉末を８０メッシュの篩にかけた。処方量の微結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、及び非溶媒和物結晶Ｃを秤量し、均一に混合した。４％ ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）エタノール溶液を適量加え、造粒し、乾燥した。処方量のタルク粉末を加え、よく混合し、打錠して得られた。
実施例１０：実施例３の非溶媒和物結晶Ｃのカプセルの調製
処方（１０００錠）：
実施例３の非溶媒和物結晶Ｃ ５ｇ
微結晶セルロース ５５ｇ
ラクトース ３５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ
実施例１０：実施例３の非溶媒和物結晶Ｃのカプセルの調製
処方（１０００錠）：
実施例３の非溶媒和物結晶Ｃ ５ｇ
微結晶セルロース ５５ｇ
ラクトース ３５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ
調製プロセスは、実施例３の非溶媒和物結晶Ｃを粉砕して１００メッシュの篩にかけ、微結晶セルロース、ラクトース、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを８０メッシュの篩にかけた。処方量の微結晶セルロース、ラクトース、カルボキシメチルスターチナトリウム、非溶媒和物結晶Ｃ、及びステアリン酸マグネシウムを秤量し、均一に混合した、カプセルに充填して得られた。
Claims (15)
- Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶であって、
前記非溶媒和物結晶は、非溶媒和物結晶Ａ、非溶媒和物結晶Ｂ、及び非溶媒和物結晶Ｃから選択され、
前記非溶媒和物結晶Ａは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）６．８８°、９．２６°、１２．７４°、１３．８２°、１８．５８°、２０．８６°及び２５．７２°に特徴的なピークを有し、
前記非溶媒和物結晶Ｂは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）４．８８°、９．６８°、１２．７４°、１４．５２°、１７．７２°、２４．３０°、２５．２６°に特徴的なピークを有し、
前記非溶媒和物結晶Ｃは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）４．８４°、９．６８°、１２．９２°、１４．６０°、１６．４６°、１７．４４°、２２．００°、２５．２８°に特徴的なピークを有する、非溶媒和物結晶。 - 前記非溶媒和物結晶は、前記非溶媒和物結晶Ａであり、
前記非溶媒和物結晶Ａは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）４．４２°、６．８８°、８．７８°、９．２６°、１２．７４°、１３．８２°、１８．５８°、２０．８６°及び２５．７２°に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の非溶媒和物結晶。 - 前記非溶媒和物結晶Ａは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）４．４２°、６．８８°、８．７８°、９．２６°、１２．７４°、１３．８２°、１５．７８°、１８．５８°、２０．８６°、２２．５６°、２５．７２°、２７．０８°及び２８．７２°に特徴的なピークを有する、請求項２に記載の非溶媒和物結晶。
- 前記非溶媒和物結晶Ａの赤外吸収スペクトルは、３４５２、３４０４、３３５７、３２３０、３０６４、１６２２、１５７６、１５２５、１５０６、１４５２、１４２３、１３８８、１３６３、１３１１、１２５３、１２２４、１１６１、１０８８及び１０２４ｃｍ-1に特徴的な吸収ピークを有し、及び／又は、その示差走査熱量曲線において１７７．５℃、２１３．１℃及び２２０．８℃に吸熱ピークを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の非溶媒和物結晶。
- 前記非溶媒和物結晶は、前記非溶媒和物結晶Ｂであり、
前記非溶媒和物結晶Ｂは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）４．８８°、９．６８°、１２．７４°、１４．５２°、１７．７２°、１９．８２°、２１．８６°、２４．３０°、２５．２６°に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の非溶媒和物結晶。 - 前記非溶媒和物結晶Ｂの赤外吸収スペクトルは、３４２３、３３５２、３２３８、３０３０、１６２４、１５９７、１５３１、１５０２、１４５２、１４２３、１３８８、１３６５、１３０８、１２５５、１２２６、１１５９、１０８６、１０２２ｃｍ-1に特徴的な吸収ピークを有し、及び／又は、その示差走査熱量曲線において１７８．６℃に吸熱ピークを有する、請求項５に記載の非溶媒和物結晶。
- 前記非溶媒和物結晶は、前記非溶媒和物結晶Ｃであり、
前記非溶媒和物結晶Ｃは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）４．８４°、９．６８°、１２．９２°、１４．６０°、１６．４６°、１７．４４°、１７．８８°、２２．００°、２５．２８°、２７．６６°に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の非溶媒和物結晶。 - 前記非溶媒和物結晶Ｃは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）４．８４°、９．６８°、１２．９２°、１４．６０°、１６．４６°、１７．２０°、１７．４４°、１７．８８°、１９．２０°、２０．５４°、２１．０６°、２２．００°、２５．２８°、２７．６６°に特徴的なピークを有する、請求項７に記載の非溶媒和物結晶。
- 前記非溶媒和物結晶Ｃの赤外吸収スペクトルは、３４５２、３３６９、３２１７、３０１６、２９６２、１７９３、１７２８、１６２６、１５９５、１５７４、１５３１、１５０２、１４４８、１４２９、１３８８、１３１１、１２５２、１２２４、１１５９、１０２０ｃｍ-1に特徴的な吸収ピークを有し、及び／又は、その示差走査熱量曲線において１９６．３℃及び２２１．０℃に吸熱ピークを有する、請求項１、７、及び８のいずれか一項に記載の非溶媒和物結晶。
- Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドをメタノールに加え、６５℃で加熱して溶解させ、０℃まで冷却して析出させるステップを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＮ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶Ａの製造方法。
- Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドをアセトニトリルに加え、８０℃で加熱して溶解させ、０℃まで冷却して析出させるステップを含む、請求項１、５、及び６のいずれか１項に記載のＮ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶Ｂの製造方法。
- Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドをジメチルスルホキシドに加え、室温で撹拌して溶解させた溶液を撹拌しながら水に滴下し、固体をろ過し収集するステップを含む、請求項１、及び７〜９のいずれか１項に記載のＮ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶Ｃの製造方法。
- 請求項１〜９のいずれか１項に記載のＮ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶を含む医薬組成物。
- 請求項１〜９のいずれか１項に記載のＮ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶を含む、プロテインキナーゼ活性異常、又はヒストン脱アセチル化酵素活性異常に関連する疾患を治療するための医薬組成物。
- 請求項１〜９のいずれか１項に記載のＮ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの非溶媒和物結晶の、プロテインキナーゼ活性異常、又はヒストン脱アセチル化酵素活性異常に関連する疾患を治療するための使用。
Applications Claiming Priority (3)
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