CN103923004A - 一种萘甲酰胺衍生物及其制备和应用 - Google Patents

一种萘甲酰胺衍生物及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种萘甲酰胺衍生物及其制备方法和应用，所述萘甲酰胺衍生物为N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺，其可作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于治疗蛋白激酶调节异常所引发的疾病。本发明能够有效治疗蛋白激酶调节异常所引发的疾病，具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低的优点，且其制备反应成本低，产率高，反应过程简单易控制，适用于工业化生产。

Description

一种萘甲酰胺衍生物及其制备和应用
【技术领域】
本发明涉及作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的一种萘甲酰胺衍生物及其制备和应用。
【背景技术】
蛋白激酶是催化蛋白磷酸化的一类酶，特别是催化蛋白中特定的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的磷酸化。蛋白激酶在调节许多细胞生理过程中都起到关键作用，包括代谢、细胞增殖、细胞分化、细胞存活、免疫应答和血管生成。许多疾病都与有蛋白激酶调节所引发的异常的细胞反应有关。这些疾病包括炎症、自身免疫疾病、癌症、神经系统疾病和神经退化性疾病、心血管疾病、代谢病、过敏、哮喘和与激素相关疾病(Tan,S-L,2006,J.Immunol,176:2872-2879;A.ea al.2006,J.Immunol.177:1886-1893;Salek-Ardakani,S.etal.2005,J.Immunol.175:7635-7641;Kim,J.et al.2004,J.Clin.Invest.,114:823-827)。因此，人们一直致力于寻找能够有效地治疗这些疾病的蛋白激酶抑制剂。
蛋白激酶通常分为两类，即蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸(STKs)。其中蛋白酪氨酸激酶又可分为两类，即非跨膜酪氨酸激酶和跨膜生酪氨酸激酶受体。目前至少确定RTKs的19种不同的亚族，如表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子(PDGFR)和纤维母细胞生长因子受体(FGFR)。
多年来，人们一直致力于寻找具有蛋白激酶抑制活性并能治疗与蛋白激酶活性异常相关疾病的小分子化合物。文献报道过的化合物有环状化合物(美国专利US7151096)、双环状化合物(美国专利US7189721)、三环状化合物(美国专利US7132533)、(2-羟基吲哚基-3-亚甲基)乙酸衍生物(美国专利US7179910)、吡唑基胺基取代的喹唑啉化合物(美国专利US7098330)等，其中有几个蛋白激酶抑制剂已被FDA批准用于癌症治疗，如Glivec、Sutent和Sorafenib。临床结果表明，与传统的化疗相比，这些药物优势明显。由此激发人们基于机理改进治疗方法，优化化合物分子骨架，发现具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低的新化合物。
国际专利WO2010139180A1公开了一种蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物的结构及合成方法，该专利合成方法中：1)第一步6-羟基萘酸与4,7-二氯喹啉的成醚反应催化剂使用的碳酸铯，价格昂贵，且毒性较大，对环境的污染大;2)反应条件苛刻，产率较低。因此，此制备方法不适易工业化生产。
【发明内容】
本发明要解决的技术问题之一，在于提供一种萘甲酰胺衍生物，其能够有效治疗蛋白激酶调节异常所引发的部分疾病，具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低的优点。
本发明是这样实现上述技术问题之一的：
一种萘甲酰胺衍生物，所述萘甲酰胺衍生物为N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺，其结构式如下式I：
本发明要解决的技术问题之二，在于提供一种萘甲酰胺衍生物的制备方法，具有制备反应成本低，产率较高，反应过程简单易控制，适用于工业化生产的优点。
本发明是这样实现上述技术问题之二的：
一种萘甲酰胺衍生物的制备方法，所述制备方法如下：
步骤1：将化合物Ⅱ溶于乙醇中，加入适量浓硫酸，在78-85℃下加热回流4-5小时，减压蒸馏除去溶剂加入乙酸乙酯，再用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠分别洗涤2～3次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物Ⅲ；上述反应方程式如下：
其中，化合物Ⅱ为6-羟基-2-萘酸，化合物Ⅲ为6-羟基-2-萘甲酸乙酯；
步骤2：化合物Ⅲ溶于DMF中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有NaH的DMF溶液，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温，缓慢滴入含有化合物Ⅳ以及KI的DMF溶液，搅拌半小时，110℃下反应8-10小时，得到化合物V；上述反应方程式如下：
其中，化合物Ⅲ为6-羟基-2-萘甲酸乙酯，化合物Ⅳ为4,7-二氯喹啉，化合物V为6-(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚-2-萘甲酸乙酯；
步骤3：将化合物V溶于乙醇中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有NaOEt的乙醇溶液，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温，缓慢滴入含有化合物VI的乙醇溶液，搅拌半小时，45-55℃下反应6-10小时，即得化合物I；上述反应方程式如下：
其中，化合物VI为4-甲基苯胺，化合物I为N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺。
进一步地，所述的乙醇是指无水乙醇。
进一步地，所述的浓硫酸是98%。
进一步地，所述的DMF是指分析纯的N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，所述的NaH是指分析纯的氢化钠。
进一步地，所述的KI是指分析纯的碘化钾。
进一步地，所述的冰浴是指温度降至0℃，所述室温为24～26℃。
进一步地，所述的NaOEt是指分析纯的乙醇钠。
本发明要解决的技术问题之三，在于提供一种萘甲酰胺衍生物的应用，即所述N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺可作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能够有效治疗蛋白激酶调节异常所引发的部分疾病，具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低的优点。
本发明具有如下优点：
本发明利用中所涉及的反应成本低，产率高，反应过程简单易控制，安全无环境污染，适用于工业化生产。
另外，本发明对N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺的抗肿瘤活性进行了多次试验，用MTT法测定，发现其具有明显的抗肿瘤活性，所述的肿瘤细胞包括人小细胞肺癌NCI-H446细胞、人肺癌细胞A549细胞、人宫颈癌HeLa细胞和人肝癌细胞SMMC-7721细胞；其可作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能够有效治疗蛋白激酶调节异常所引发的部分疾病，具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低的优点。
【附图说明】
下面参照附图结合实施例对本发明作进一步的说明。
图1为本发明一种萘甲酰胺衍生物的核磁共振氢谱图。
图2为本发明一种萘甲酰胺衍生物的核磁共振碳谱图。
【具体实施方式】
请参阅图1和图2所示，对本发明的实施例进行详细的说明。
本发明涉及一种萘甲酰胺衍生物，所述萘甲酰胺衍生物为N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺，其结构式如下式I：
本发明还涉及上述一种萘甲酰胺衍生物的制备方法，所述制备方法如下：
步骤1：将化合物Ⅱ溶于乙醇中，加入适量浓硫酸，在78-85℃下加热回流4-5小时，减压蒸馏除去溶剂加入乙酸乙酯，再用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠分别洗涤2～3次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物Ⅲ；上述反应方程式如下：
其中，化合物Ⅱ为6-羟基-2-萘酸，化合物Ⅲ为6-羟基-2-萘甲酸乙酯；
步骤2：化合物Ⅲ溶于DMF中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有NaH的DMF溶液，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温，缓慢滴入含有化合物Ⅳ以及KI的DMF溶液，搅拌半小时，110℃下反应8-10小时，得到化合物V；上述反应方程式如下：
其中，化合物Ⅲ为6-羟基-2-萘甲酸乙酯，化合物Ⅳ为4,7-二氯喹啉，化合物V为6-(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚-2-萘甲酸乙酯；
步骤3：将化合物V溶于乙醇中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有NaOEt的乙醇溶液，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温，缓慢滴入含有化合物VI的乙醇溶液，搅拌半小时，45-55℃下反应6-10小时，即得化合物I；上述反应方程式如下：
其中，化合物VI为4-甲基苯胺，化合物I为N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺。
所述的乙醇是指无水乙醇；所述的浓硫酸是98%；所述的DMF是指分析纯的N,N-二甲基甲酰胺；所述的NaH是指分析纯的氢化钠；所述的KI是指分析纯的碘化钾；所述的冰浴是指温度降至0℃，所述室温为24～26℃；所述的NaOEt是指分析纯的乙醇钠。
本发明还涉及上述一种萘甲酰胺衍生物的应用，所述萘甲酰胺衍生物即为N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺，其可作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
将化合物6-羟基-2-萘酸1.88g(10mmol)溶于40毫升乙醇中，加入4滴浓硫酸，在80℃下加热回流5小时,之后减压除去溶剂，得到化合物6-羟基-2-萘甲酸乙酯1.98g（9.2mmol）,产率91.7%；将化合物6-羟基-2-萘甲酸乙酯1.98g（9.2mmol）溶解在5毫升DMF中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有0.52g(21.7mmol)的NaH的DMF溶液10毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温，缓慢滴入含有2.19g（11.1mmol）4,7-二氯喹啉，以及0.38g(1.8mmol)KI的DMF溶液10毫升，搅拌半小时，110℃下反应8-10小时,之后减压除去溶剂得到反应混合物，用硅胶柱层析分离，流动相的梯度为：V(正己烷):V(乙酸乙酯)＝4.5:1，得到化合物6-（7-氯喹啉-4-氧基）酚醚-2-萘甲酸乙酯2.8g（7.5mmol），产率75.1%；将化合物6-（7-氯喹啉-4-氧基）酚醚-2-萘甲酸乙酯3.3g（8.7mmol）溶于10毫升乙醇中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有1.78g（21.7mmol）NaOEt的乙醇溶液5毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温，缓慢滴入含有0.9g(8.7mmol)4-甲基苯胺的乙醇溶液10毫升，搅拌半小时55℃下反应10小时，减压除去反应溶液，得到反应混合物，用硅胶柱层析分离，流动相的梯度为：V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1，得到目标产物N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺，2.23g(4.5mmol),产率52.0%。
将上述获得的目标产物进行核磁共振，核磁数据如下：
重点参阅图1，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(d,J=5.71Hz,1H),8.45(s,1H),8.35(d,J=8.88Hz,1H),8.13(d,J=1.90Hz,1H),8.08(d,J=8.88Hz,1H),8.00-7.97(m,2H),7.91(d,J=8.88Hz,1H),7.66(d,J=2.54Hz,1H),7.60(s,1H),7.58(dd,J=8.25Hz,1.90Hz,2H),7.44(dd,J=8.88Hz,2.54Hz,1H),7.22(d,J=8.25Hz,2H),6.65(d,J=5.08Hz,1H),2.37(s,3H);
重点参阅图2，13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.59,153.65,152.45,150.55,136.56,135.96,135.48,134.62,132.58,131.87,130.67,129.83,128.39,127.70,127.57,124.90,123.48,121.68,120.52,120.14,117.56,105.38ESI-MS:m/z439.1[M-H]+。
由上述可知，获得的目标产物为N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺。
实施例2：MTT法测定抗肿瘤活性
取对数生长期细胞，加入0.25%胰酶消化后，加入含10%小牛血清的RPMI-1640培养基，吹打成单细胞悬液，调整好细胞浓度，以细胞数4000个/孔接种到96孔板，每孔加培养基至200μL，细胞分散均匀后，静置培养24h，待细胞完全贴壁后，分别给予不同浓度的药物（4μmol·L-1，8μmol·L-1，16μmol·L-1及32μmol·L-1的药物，DMSO含量为1‰），阳性对照组给予相同浓度的吉非替尼，阴性对照组给予同体积的DMSO，分别培养24h、48h和72h，阳性对照组培养72h，然后避光加入5mg·mL-1MTT20μL，继续培养4h后，弃培养液，每孔加入150μL DMSO，震荡使结晶物充分溶解，用酶标仪检测490nm处的吸光度（A），然后计算相对细胞增值率（RGR%）。实验重复3次。选择部分抗肿瘤的试验研究结果进行举例。
a)人小细胞肺癌NCI-H446细胞。用MTT法测定N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺的抗肿瘤活性结果显示：该化合物对人小细胞肺癌NCI-H446细胞的增殖在8～30μmol·L-1间具有显著抑制作用，且呈明显的浓度依赖性，给药24h后IC50低于18μM。
b)人肺癌细胞A549细胞。实验结果显示：在14μmol·L-1及其以上浓度时，N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺对人肺癌细胞A549细胞的抑制并没有呈明显的浓度依赖性，给药24h后IC50低于20μM。
c)人宫颈癌Hela细胞。实验结果显示：在8μmol·L-1浓度下，N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺对人宫颈癌HeLa细胞增殖的抑制作用十分明显，药物作用24小时IC50为3μM。
d)人肝癌细胞SMMC-7721细胞。用MTT法测定N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺的抗肿瘤活性结果显示：该化合物对人肝癌细胞SMMC-7721细胞的增殖在4～30μmol·L-1间具有显著抑制作用，且呈明显的浓度依赖性，给药24h后IC50低于16μM。
因此，本发明N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低的优点。本发明对N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺的抗肿瘤活性进行了多次试验，用MTT法测定，发现其具有明显的抗肿瘤活性，所述的肿瘤细胞包括人小细胞肺癌NCI-H446细胞、人肺癌细胞A549细胞、人宫颈癌HeLa细胞和人肝癌细胞SMMC-7721细胞。
且本发明利所涉及的反应成本低，产率高，反应过程简单易控制，安全无环境污染，适用于工业化生产。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是熟悉本技术领域的技术人员应当理解，我们所描述的具体的实施例只是说明性的，而不是用于对本发明的范围的限定，熟悉本领域的技术人员在依照本发明的精神所作的等效的修饰以及变化，都应当涵盖在本发明的权利要求所保护的范围内。

Claims (10)

1.一种萘甲酰胺衍生物，其特征在于：所述萘甲酰胺衍生物为N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺，其结构式如下式I：
2.一种萘甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法如下：
步骤1：将化合物Ⅱ溶于乙醇中，加入适量浓硫酸，在78-85℃下加热回流4-5小时，减压蒸馏除去溶剂加入乙酸乙酯，再用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠分别洗涤2～3次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物Ⅲ；上述反应方程式如下：
其中，化合物Ⅱ为6-羟基-2-萘酸，化合物Ⅲ为6-羟基-2-萘甲酸乙酯；
步骤2：化合物Ⅲ溶于DMF中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有NaH的DMF溶液，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温，缓慢滴入含有化合物Ⅳ以及KI的DMF溶液，搅拌半小时，110℃下反应8-10小时，得到化合物V；上述反应方程式如下：
其中，化合物Ⅲ为6-羟基-2-萘甲酸乙酯，化合物Ⅳ为4,7-二氯喹啉，化合物V为6-(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚-2-萘甲酸乙酯；
步骤3：将化合物V溶于乙醇中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有NaOEt的乙醇溶液，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温，缓慢滴入含有化合物VI的乙醇溶液，搅拌半小时，45-55℃下反应6-10小时，即得化合物I；上述反应方程式如下：
其中，化合物VI为4-甲基苯胺，化合物I为N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺。
3.根据权利要求2所述的一种萘甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述的乙醇是指无水乙醇。
4.根据权利要求2所述的一种萘甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述的浓硫酸是98%。
5.根据权利要求2所述的一种萘甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述的DMF是指分析纯的N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求2所述的一种萘甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述的NaH是指分析纯的氢化钠。
7.根据权利要求2所述的一种萘甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述的KI是指分析纯的碘化钾。
8.根据权利要求2所述的一种萘甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述的冰浴是指温度降至0℃，所述室温为24～26℃。
9.根据权利要求2所述的一种萘甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述的NaOEt是指分析纯的乙醇钠。
10.一种萘甲酰胺衍生物的应用，所述萘甲酰胺衍生物为权利要求1所述的萘甲酰胺衍生物，即为N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺，其特征在于：所述N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺可作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
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