CN104447534A - 6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途，涉及萘甲酰胺类化合物。依次制备中间体4,7-二氯喹啉、中间体6-羟基-2-萘甲酸乙酯、中间体6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸乙酯、中间体6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸，最后合成6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物。所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物可在制备治疗抗肿瘤药物中应用。制备成本低，产率高，反应过程简单易控制，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及萘甲酰胺类化合物，尤其是涉及一类新型的6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物、其制备方法和用途。
背景技术
萘甲酰胺类化合物具有作为激酶类抑制剂的潜力，能够有效治疗蛋白激酶调节异常所引发的疾病，具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低等优点。
专利WO2010139180A1公开一种蛋白激酶抑制剂的萘酰胺衍生物的结构及合成方法，涉及的萘酰胺制备反应，成本高，反应条件苛刻，且毒性较大；专利CN 103923004A和CN103288728A公开一种萘甲酰胺衍生物及制备和用途，涉及N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺和N-(3-三氟甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺两个化合物。
发明内容
本发明的第一目的在于提供制备成本低、产率高、反应过程简单易控制，适用于工业化生产，且具有一定的抗癌活性，可用于制备抗肿瘤药物和研究该类化合物构效关系的6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物。
本发明的第二目的在于提供6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方法。
本发明的第三目的在于提供6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的结构式为：
其中，R是取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的(C2-C8)烷基。
所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方法包括以下步骤：
1)制备中间体4,7-二氯喹啉
利用间氯苯胺和乙氧基次甲基丙二酸二已酯经过Combes缩合成环，再脱羧、萃取，得到最初的母核结构4,7-二氯喹啉，具体的合成步骤如下：
(1)在干燥的容器中，将乙氧基次甲基丙二酸二已酯加热至110～130℃，加入间氯苯胺反应1～3h，升温至255～260℃，再向反应液中加入NaOH，接着反应1～2h后，再将反应液冷却至室温，抽滤，收集滤液，用盐酸调pH至2～3，析出固体，抽滤，滤饼烘干得白色固体状产物7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯；
(2)在干燥的容器中，先将步骤(1)制得的7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯加入到液状石蜡中，加热至255～260℃反应30～40min后，降温至90～100℃，再加入POCl3回流反应1～2h后，将反应液冷却至室温，用盐酸洗涤，抽滤，干燥，得浅黄色固体状产物4,7-二氯喹啉；
2)制备中间体6-羟基-2-萘甲酸乙酯
(1)氮气保护下，在干燥的容器中，先分别加入6-羟基-2-萘甲酸，无水乙醇，置于冰浴中，再在搅拌状态下加入二氯亚砜，升温至85～90℃，回流搅拌反应1～2h，得反应液；
(2)将反应液冷却并减压浓缩除去大部分无水乙醇和二氯亚砜后，加入干燥甲苯减压浓缩，进一步去除残余二氯亚砜；减压浓缩得到的固体再用乙酸乙酯溶解，有机相依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水分别洗涤后，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，得棕色固体状产物6-羟基-2-萘甲酸乙酯。
3)制备中间体6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸乙酯
(1)在干燥的容器中，先分别加入6-羟基-2-萘甲酸乙酯、干燥的N,N-二甲基甲酰胺，置于冰水浴中，再加入含钠氢的DMF溶液，搅拌反应0.5～1h后撤去冰水浴，恢复至室温，加入含4,7-二氯喹啉及KI的DMF溶液，搅拌反应0.5～1h后，于100～110℃回流8～10h，得反应液；
(2)将反应液减压除去溶剂，残留物用甲醇超声溶解后，静止析出白色固体，用甲醇重复洗涤，真空干燥，得白色固体状产物6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸乙酯；
4)制备中间体6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸
(1)在干燥的容器中，分别加入6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2萘甲酸乙酯，无水甲醇，及氢氧化钠，60～65℃回流搅拌4～6h，得反应液；
(2)冰浴下将反应液用盐酸调pH至5～6，析出大量白色固体，抽滤除去溶剂，真空干燥得白色粉末状产物16-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸；
5)合成6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物
(1)在干燥的容器中，加入中间体6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸的干燥二氯甲烷溶液，搅拌使其充分溶解；于冰浴下向反应体系中加入含1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)的干燥二氯甲烷溶液，再加入1-羟基苯并三唑(HOBT)和三乙胺，继续搅拌反应25～40min，撤掉冰浴；待反应体系恢复至室温，加入反应物有机胺的干燥二氯甲烷溶液，搅拌反应过夜，得反应液；
(2)将反应液依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得产物6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物。
在步骤1)第(1)部分中，所述乙氧基次甲基丙二酸二已酯、间氯苯胺和NaOH的摩尔配比可为1∶(1～1.2)∶(45～55)；所述盐酸的浓度可为4mol/L；收率89％～95％。
在步骤1)第(2)部分中，所述盐酸可采用质量浓度10％盐酸，所述洗涤可采用2～4次，收率83％～90％。
在步骤2)第(1)部分中，所述6-羟基-2-萘甲酸、无水乙醇和二氯亚砜的摩尔配比可为1∶(50～55)∶(130～140)。
在步骤2)第(2)部分中，所述加入干燥甲苯减压浓缩可重复3次；所述洗涤可采用2～4次；收率93％～98％。
在步骤3)第(1)部分中，所述6-羟基-2-萘甲酸乙酯、干燥的N,N-二甲基甲酰胺、钠氢、4,7-二氯喹啉和KI的摩尔配比可为1∶(37～43)∶(2.5～3.0)∶(1.1～1.2)∶(0.2～0.25)。
在步骤3)第(2)部分中，所述洗涤可采用2～4次；收率60％～85％。
在步骤4)第(1)部分中，所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2萘甲酸乙酯、无水甲醇和氢氧化钠的摩尔配比可为1∶(120～125)∶(2～2.2)。
在步骤4)第(2)部分中，收率94％～98％。
在步骤5)第(1)部分中，所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸、EDCI、HOBT、三乙胺和反应物有机胺的摩尔配比可为1∶(1.1～1.2)∶(1.1～1.2)∶(1.1～1.2):(1～1.1)；其中所述反应物有机胺可以是取代或未取代的芳胺、取代或未取代的环烷基胺、取代或未取代的(C2～C8)烷基胺。
在步骤5)第(2)部分中，所述洗涤可依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水各洗涤3次；所述有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离采用的洗脱剂可采用石油醚和乙酸乙酯，按体积比，石油醚∶乙酸乙酯可为(10～15)∶1，收率50％～85％。
在步骤5)中，所述合成6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物是通过使用缩合剂EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)和HOBT(1-羟基苯并三唑)；在反应后生成的脲是水溶性的，易被洗去，反应溶剂宜选取介电常数较低的试剂如二氯甲烷，有利于减少副产物脲的产生。当取代胺上带有很强的吸电子基团时，缩合剂有时很难发生反应，就可以考虑使用酰氯法合成6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物。
所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物是母核为6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺的萘甲酰胺类衍生物，这一系列新结构的萘甲酰胺类衍生物可作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化抑制剂，因此所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物可在制备治疗抗肿瘤药物中应用。
另外，对上述新结构的萘甲酰胺类衍生物的抗肿瘤活性，用MTT法，进行了多次试验，发现：该系列新结构的萘甲酰胺类衍生物，具有明显的抗肿瘤活性，其中N-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺和N-(3-溴苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺两个化合物的抗肿瘤活性与阳性药物舒尼替尼相近(表1)。所述肿瘤细胞包括但不限于人宫颈癌Hela细胞、人肺癌A549细胞和人食管癌ECA-109细胞等。
本发明的制备成本低，产率高，反应过程简单易控制，适用于工业化生产，且具有一定的抗癌活性，可用于制备抗肿瘤药物和研究该类化合物的构效关系。该系列化合物中，N-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺和N-(3-溴苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺两个化合物的抗肿瘤活性与阳性药物舒尼替尼相近。
附图说明
图1是N-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺的核磁共振氢谱图。
图2是N-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺的核磁共振碳谱图。
图3是N-(3-溴苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺的核磁共振氢谱图。
图4是N-(3-溴苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，现结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，以进一步诠释本发明，但不构成对本发明的任何方式的限制。
实施例1：N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺
在干燥的容器中(50mL)，加入6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸(0.349g，1mmol)的干燥二氯甲烷溶液10mL，搅拌使其充分溶解。于0℃冰浴下向反应体系中加入含EDCI(0.232g，1.2mmol)的干燥二氯甲烷溶液5mL，再加入HOBT(0.162g，1.2mmol)和三乙胺(0.17ml，1.2mmol)，滴加完毕后，继续搅拌反应30min，撤掉冰浴；待反应体系恢复至室温，加入3,4-二甲氧基苯胺(0.153g，1mmol)的干燥二氯甲烷溶液5mL。室温搅拌过夜，TLC检测反应完全后，结束反应。反应液依次用水(5mL×3)，饱和NaHCO3溶液(5mL×2)，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，合并有机相，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，滤液减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得淡红色固体状产物0.345g，收率71％。
波谱数据
1H-NMR(600MHz,DMSO,ppm):δ10.32(s,1H),8.77(d,J＝5.13Hz,1H),8.67(s,1H),8.39(d,J＝8.80Hz,1H),8.27(d,J＝8.99Hz,1H),8.14(d,J＝2.02Hz,1H),8.10-8.05(m,2H),7.92(d,J＝2.38Hz,1H),7.72(dd,J＝2.20Hz,2.02Hz,1H),7.61(dd,J＝2.38Hz,2.57Hz,1H),7.53(d,J＝2.38Hz,1H),7.42(dd,J＝2.38Hz,2.38Hz,1H),6.97(d,J＝8.80Hz,1H),6.81(d,J＝5.14Hz,1H),3.78(d,J＝15.04Hz,6H)；13C-NMR(150MHz,DMSO,ppm):δ165.38,161.13,153.53,153.38,150.25,148.94,145.70,135.76,135.55,133.18,132.75,132.38,130.52,128.32,128.16,128.02,127.64,125.84,124.25,121.83,119.97,117.63,112.86,112.36,106.27,106.00,56.18,55.88；HRMS(+):m/z 485.1260([M+H]+,C28H21ClN2O4H+calcd:485.1263).
实施例2:N-苯基-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺
反应步骤同实施例1的合成，最后投入的反应物有机胺为苯胺(0.093g，1mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物0.284g，收率67％。
波谱数据
1H-NMR(600MHz,DMSO,ppm):δ10.78(s,1H),8.78(d,J＝5.14Hz,1H),8.73(s,1H),8.38(d,J＝8.80Hz,1H),8.33(s,1H),8.29(d,J＝8.99Hz,1H),8.16-8.14(m,2H),8.10(dd,J＝8.62Hz,8.62Hz,2H),7.93(d,J＝2.02Hz,1H),7.72(dd,J＝2.02Hz,2.02Hz,1H),7.63(dd,dd,J＝7.89Hz,8.62Hz,2H),7.49(d,J＝7.70Hz,1H),6.83(d,J＝5.14Hz,1H)；13C-NMR(150MHz,DMSO,ppm):δ166.22,161.05,153.62,153.51,150.27,140.48,135.99,135.54,132.46,132.10,130.44,130.37,128.75,128.30,128.05,127.63,125.80,124.23,121.93,119.98,117.60,116.88,116.85,106.34；HRMS(+):m/z 425.1049([M+H]+,C26H17ClN2O2H+calcd:425.1051).
实施例3:N-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺
氮气保护下，在干燥的容器中(10mL)，分别加入6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰氯(0.440g，1.2mmol)，3-氯-4-氟苯胺(0.145g，1mmol)，加入干燥的二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(0.2mL，1.5mmol)搅拌溶解，反应液室温搅拌过夜，TLC监测反应平衡后，停止反应。反应液依次用水(5mL×3)，饱和NaHCO3溶液(5mL×2)，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，合并有机相，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，滤液减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)，得到白色固体状产物0.357g，收率75％。
波谱数据
1H-NMR(600MHz,DMSO,ppm):δ10.64(s,1H),8.78(d,J＝5.14Hz,1H),8.68(s,1H),8.39(d,J＝8.99Hz,1H),8.29(d,J＝8.99Hz,1H),8.15-8.14(m,2H),8.08(s,2H),7.93(s,1H),7.81-7.79(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.63(dd,J＝2.02Hz,2.20Hz,1H),7.46(t,J＝8.99Hz,1H),6.82(d,J＝5.14Hz,1H)；13C-NMR(150MHz,DMSO,ppm):δ165.92,161.05,153.52,153.45,150.23,135.93,135.53,132.43,132.02,130.42,128.71,128.24,128.00,127.58,125.77,124.17,122.22,121.84,121.10,121.05,119.94,119.57,119.44,117.58,117.29,117.15,106.22；HRMS(+):m/z477.0566([M+H]+,C26H15Cl2FN2O2H+calcd:477.0567).
实施例4:N-(2-甲氧基乙基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺
反应步骤同实施例1的合成，最后投入的反应物有机胺为2-甲氧基乙基苯胺(0.075g，1mmol)，最后分离得到淡红色固体状产物0.317g，收率78％。
波谱数据
1H-NMR(600MHz,DMSO,ppm):δ8.70(d,J＝5.13Hz,1H),8.38(s,1H),8.34(d,J＝8.80Hz,1H),8.12(d,J＝1.65Hz,1H),8.04(d,J＝8.80Hz,1H),7.88(dd,J＝8.44Hz,8.44Hz,2H),7.63(s,1H),7.56(dd,J＝1.47Hz,1.65Hz,1H),7.40(dd,J＝2.02Hz,2.02Hz,1H),6.78(s,1H),6.62(d,J＝5.14Hz,1H),3.75-3.73(m,2H),3.64-3.62(m,2H),3.43(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO,ppm):δ167.22,161.48,153.14,152.26,150.26,136.30,135.62,131.87,131.67,130.48,128.10,127.89,127.52,127.31,124.88,123.33,121.28,121.26,119.90,117.41,105.06,71.21,58.85,39.90；HRMS(+):m/z 407.1152([M+H]+,C23H19ClN2O3H+calcd:407.1157).
实施例5:N-环丙基-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺
反应步骤同实施例1的合成，最后投入的反应物有机胺为环丙胺(0.057g，1mmol)，最后分离得到白色固体状产物0.299g，收率77％。
波谱数据
1H-NMR(600MHz,DMSO,ppm):δ8.76(d,J＝5.14Hz,1H),8.66(d,J＝4.03Hz,1H),8.53(s,1H),8.38(d,J＝8.80Hz,1H),8.21(d,J＝8.80Hz,1H),8.13(d,J＝2.02Hz,1H),7.99(s,2H),7.88(d,J＝2.38Hz,1H),7.70(dd,J＝2.20Hz,2.02Hz,1H),7.56(dd,J＝2.38Hz,2.38Hz,1H),6.78(d,J＝5.32Hz,1H),2.96-2.93(m,1H),0.77-0.74(m,2H),0.67-0.64(m,2H)；13C-NMR(150MHz,DMSO,ppm):δ167.78,161.14,153.50,153.17,150.24,135.60,135.50,132.25,132.21,130.55,128.03,127.95,127.88,127.59,125.62,124.22,121.68,119.95,117.59,106.19,23.66,6.27；HRMS(+):m/z 389.1048([M+H]+,C23H17ClN2O2H+calcd:389.1051).
实施例6:N-(3-氨基-4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺
反应步骤同实施例1的合成，最后投入的反应物有机胺为2,4-二氨基甲苯(0.122g，1mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物0.294g，收率65％。
波谱数据
1H-NMR(600MHz,DMSO,ppm):δ10.13(s,1H),8.78(d,J＝5.14Hz,1H),8.65(s,1H),8.39(d,J＝8.80Hz,1H),8.27(d,J＝8.99Hz,1H),8.14(d,J＝2.20Hz,1H),8.09-8.03(m,2H),7.91(d,J＝2.20Hz,1H),7.72(dd,J＝2.02Hz,2.02Hz,1H),7.60(dd,J＝2.38Hz,2.38Hz,1H),7.21(s,1H),6.91(s,2H),6.80(d,J＝5.14Hz,1H),4.89(s,2H),2.06(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO,ppm):δ165.38,161.16,153.53,153.29,150.26,147.02,138.09,135.68,135.53,133.08,132.36,130.52,130.20,128.30,128.05,128.04,127.62,125.99,124.25,121.75,119.97,117.63,117.37,109.33,106.92,106.23,17.49；HRMS(+):m/z 454.1311([M+H]+,C27H20ClN3O2H+calcd:454.1317).
实施例7:N-(2-氨基-4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺
反应步骤同实施例1的合成，最后投入的反应物有机胺为3,4-二氨基甲苯(0.122g，1mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物0.304g，收率67％。
波谱数据
1H-NMR(600MHz,DMSO,ppm):δ10.14(s,1H),8.77(d,J＝5.14Hz,1H),8.65(s,1H),8.39(d,J＝8.80Hz,1H),8.27(d,J＝8.60Hz,1H),8.13(d,J＝2.20Hz,1H),8.07-8.01(m,2H),7.89(d,J＝2.20Hz,1H),7.72(dd,J＝2.02Hz,2.02Hz,1H),7.60(dd,J＝2.38Hz,2.38Hz,1H),7.21(s,1H),6.90(s,2H),6.80(d,J＝5.14Hz,1H),5.13(s,2H),2.06(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO,ppm):δ165.38,161.16,153.53,152.29,150.26,147.02,138.09,1355.68,135.53,133.08,132.36,130.53,130.20,128.30,128.07,128.04,127.62,125.99,124.25,120.75,119.97,117.63,117.37,108.33,106.92,106.23,17.49；HRMS(+):m/z 454.1313([M+H]+,C27H20ClN3O2H+calcd:454.1317).
实施例8:N-(3,5-二甲氧基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺
反应步骤同实施例1的合成，最后投入的反应物有机胺为3,5-二甲氧基苯胺(0.153g，1mmol)，最后分离得到淡红色固体状产物0.342g，收率79％。
波谱数据
1H-NMR(600MHz,DMSO,ppm):δ8.68(d,J＝5.14Hz,1H),8.42(s,1H),8.32(d,J＝8.80Hz,1H),8.29(s,1H),8.11(d,J＝1.83Hz,1H),8.00(d,J＝8.80Hz,1H),7.96(dd,J＝1.47Hz,1.65Hz,1H),7.85(d,J＝8.62Hz,1H),7.62(d,J＝2.02Hz,1H),7.55(dd,J＝1.83Hz,2.02Hz,1H),7.39(dd,J＝2.20Hz,2.38Hz,1H),6.98(dd,J＝2.02Hz,2H),6.62(d,J＝5.14Hz,1H),6.29(t,J＝2.20Hz,1H),3.80(s,6H)；13C-NMR(150MHz,DMSO,ppm):δ165.58,161.45,161.14,153.46,152.26,150.29,139.76,136.43,135.80,132.27,131.74,130.44,128.21,128.12,127.64,127.43,124.75,123.32,121.50,119.94,117.41,105.17,98.60,97.11,55.44；HRMS(+):m/z 485.1263([M+H]+,C28H21ClN2O4H+calcd:485.1263).
实施例9:N-(3,4,5-三氟苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺
反应步骤同实施例1的合成，最后投入的反应物有机胺为3,4,5-三氟苯胺(0.147g，1mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物0.258g，收率54％。
波谱数据
1H-NMR(600MHz,DMSO,ppm):δ10.77(s,1H),8.78(d,J＝5.13Hz,1H),8.68(d,J＝10.09Hz,1H),8.39(d,J＝8.99Hz,1H),8.29(d,J＝8.99Hz,1H),8.15(d,J＝2.02Hz,1H),8.10-8.05(m,2H),7.94(d,J＝2.02Hz,1H),7.81-7.78(m,2H),7.73(dd,J＝2.02Hz,2.02Hz,1H),7.63(dd,J＝2.38Hz,2.57Hz,1H),6.83(d,J＝5.14Hz,1H)；13C-NMR(150MHz,DMSO,ppm):δ167.43,161.03,153.53,150.26,135.56,132.50,132.17,131.97,131.79,129.12,128.78,128.40,128.05,127.67,125.65,124.25,123.07,122.00,121.92,120.00,117.58,65.49,30.47,19.1114.00；HRMS(+):m/z 479.0768([M+H]+,C26H14ClF3N2O2H+calcd:479.0769).
实施例10:N-(3-溴苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺
反应步骤同实施例1的合成，最后投入的反应物有机胺为间溴苯胺(0.171g，1mmol)，最后分离得到白色固体状产物0.256g，收率51％。
波谱数据
1H-NMR(600MHz,DMSO,ppm):δ10.60(s,1H),8.78(d,J＝5.13Hz,1H),8.69(s,1H),8.40(d,J＝8.80Hz,1H),8.29(d,J＝8.99Hz,1H),8.17(s,1H),8.15(d,J＝2.02Hz,1H),8.08(s,2H),7.94(d,J＝2.20Hz,1H),7.84(d,J＝8.07Hz,1H),7.74(dd,J＝2.20Hz,2.02Hz,1H),7.63(dd,J＝2.38Hz,2.38Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),6.83(d,J＝5.14Hz,1H)；13C-NMR(150MHz,DMSO,ppm):δ166.05,161.06,153.57,153.51,150.26,141.31,135.95,135.54,132.45,132.19,131.12,130.44,128.71,128.26,128.04,127.63,126.76,125.82,124.23,123.08,121.93,121.89,119.98,119.51,117.60,106.31；HRMS(+):m/z 503.0155([M+H]+,C26H16BrClN2O2H+calcd:503.0156).
表1
表1为N-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺、N-(3-溴苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺和阳性药物舒尼替尼体外活性评价结果。未列入表1中的化合物IC50值均大于32μmol/L。
Claims (10)
1.6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物，其特征在于其结构式为：
其中，R是取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的(C2～C8)烷基。
2.如权利要求1所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)制备中间体4,7-二氯喹啉
利用间氯苯胺和乙氧基次甲基丙二酸二已酯经过Combes缩合成环，再脱羧、萃取，得到最初的母核结构4,7-二氯喹啉，具体的合成步骤如下：
(1)在干燥的容器中，将乙氧基次甲基丙二酸二已酯加热至110～130℃，加入间氯苯胺反应1～3h，升温至255～260℃，再向反应液中加入NaOH，接着反应1～2h后，再将反应液冷却至室温，抽滤，收集滤液，用盐酸调pH至2～3，析出固体，抽滤，滤饼烘干得白色固体状产物7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯；
(2)在干燥的容器中，先将步骤(1)制得的7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯加入到液状石蜡中，加热至255～260℃反应30～40min后，降温至90～100℃，再加入POCl3回流反应1～2h后，将反应液冷却至室温，用盐酸洗涤，抽滤，干燥，得浅黄色固体状产物4,7-二氯喹啉；
2)制备中间体6-羟基-2-萘甲酸乙酯
(1)氮气保护下，在干燥的容器中，先分别加入6-羟基-2-萘甲酸，无水乙醇，置于冰浴中，再在搅拌状态下加入二氯亚砜，升温至85～90℃，回流搅拌反应1～2h，得反应液；
(2)将反应液冷却并减压浓缩除去大部分无水乙醇和二氯亚砜后，加入干燥甲苯减压浓缩，进一步去除残余二氯亚砜；减压浓缩得到的固体再用乙酸乙酯溶解，有机相依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水分别洗涤后，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，得棕色固体状产物6-羟基-2-萘甲酸乙酯；
3)制备中间体6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸乙酯
(1)在干燥的容器中，先分别加入6-羟基-2-萘甲酸乙酯、干燥的N,N-二甲基甲酰胺，置于冰水浴中，再加入含钠氢的DMF溶液，搅拌反应0.5～1h后撤去冰水浴，恢复至室温，加入含4,7-二氯喹啉及KI的DMF溶液，搅拌反应0.5～1h后，于100～110℃回流8～10h，得反应液；
(2)将反应液减压除去溶剂，残留物用甲醇超声溶解后，静止析出白色固体，用甲醇重复洗涤，真空干燥，得白色固体状产物6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸乙酯；
4)制备中间体6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸
(1)在干燥的容器中，分别加入6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2萘甲酸乙酯，无水甲醇，及氢氧化钠，60～65℃回流搅拌4～6h，得反应液；
(2)冰浴下将反应液用盐酸调pH至5～6，析出大量白色固体，抽滤除去溶剂，真空干燥得白色粉末状产物16-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸；
5)合成6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物
(1)在干燥的容器中，加入中间体6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸的干燥二氯甲烷溶液，搅拌使其充分溶解；于冰浴下向反应体系中加入含1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)的干燥二氯甲烷溶液，再加入1-羟基苯并三唑(HOBT)和三乙胺，继续搅拌反应25～40min，撤掉冰浴；待反应体系恢复至室温，加入反应物有机胺的干燥二氯甲烷溶液，搅拌反应过夜，得反应液；
(2)将反应液依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得产物6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物。
3.如权利要求2所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于在步骤1)第(1)部分中，所述乙氧基次甲基丙二酸二已酯、间氯苯胺和NaOH的摩尔配比为1∶(1～1.2)∶(45～55)；所述盐酸的浓度可为4mol/L；
在步骤1)第(2)部分中，所述盐酸可采用质量浓度10％盐酸，所述洗涤可采用2～4次，收率83％～90％。
4.如权利要求2所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于在步骤2)第(1)部分中，所述6-羟基-2-萘甲酸、无水乙醇和二氯亚砜的摩尔配比为1∶(50～55)∶(130～140)；
在步骤2)第(2)部分中，所述加入干燥甲苯减压浓缩可重复3次；所述洗涤可采用2～4次。
5.如权利要求2所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于在步骤3)第(1)部分中，所述6-羟基-2-萘甲酸乙酯、干燥的N,N-二甲基甲酰胺、钠氢、4,7-二氯喹啉和KI的摩尔配比为1∶(37～43)∶(2.5～3.0)∶(1.1～1.2)∶(0.2～0.25)；
在步骤3)第(2)部分中，所述洗涤可采用2～4次。
6.如权利要求2所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于在步骤4)第(1)部分中，所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2萘甲酸乙酯、无水甲醇和氢氧化钠的摩尔配比为1∶(120～125)∶(2～2.2)。
7.如权利要求2所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于在步骤5)第(1)部分中，所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸、EDCI、HOBT、三乙胺和反应物有机胺的摩尔配比为1∶(1.1～1.2)∶(1.1～1.2)∶(1.1～1.2):(1～1.1)；其中所述反应物有机胺可以是取代或未取代的芳胺、取代或未取代的环烷基胺、取代或未取代的(C2～C8)烷基胺。
8.如权利要求2所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于在步骤5)第(2)部分中，所述洗涤是依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水各洗涤3次；所述有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离采用的洗脱剂可采用石油醚和乙酸乙酯，按体积比，石油醚∶乙酸乙酯可为(10～15)∶1。
9.如权利要求2所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于在步骤5)中，所述合成6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的方法是使用酰氯法。
10.如权利要求1所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用；所述肿瘤包括但不限于人宫颈癌、人肺癌和人食管癌。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150325 |