CN103288804A - 一种尼洛替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种尼洛替尼的制备方法，其包括如下步骤：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(II)和5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(III)在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得尼洛替尼(I)。该制备方法原料易得、工艺简洁、条件温和、环境优化和质量提高，适应工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。

Description

一种尼洛替尼的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种尼洛替尼制备方法。
背景技术
尼洛替尼(Nilotinib)是由瑞士诺华(Novartis)公司开发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂。其单盐酸盐一水合物于2007年10月或美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Tasigna(达希纳)。临床上用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病。该药可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，患者耐受性好，选择性强，疗效显著。
尼洛替尼的化学名为：4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。
世界专利第WO2004/00528号、第WO2006/135641号、第WO2010/060074号和第WO2010/009402号分别报道了尼洛替尼的合成方法。这些方法在对甲基苯甲酸和苯基咪唑等结构单元进行酰化或缩合的同时，利用形成的胍基片段，直接环合得到嘧啶环，从而制得尼洛替尼(I)。这些方法所涉及的原料均不是市售的常规原料，工业上需要自制。同时，由苯胺衍生物形成胍基，再经N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)成嘧啶环的收率不高，且反应时间较长，不利于工业化生产。
Figure BDA00003244622600021
另外，世界专利第WO2004/005281号、中国第CN102321073号和《Synthesis2007年第14卷第2121页报道了尼洛替尼合成的另一种方法，以3-碘-4-甲基苯甲酰氯为起始原料，与3-三氟甲基-5-(4-甲基-1H-1-咪唑基)苯胺进行酰化得到中间体(IV)，中间体(Ⅳ)中的卤素溴或碘再与4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(V)进行卤代反应，制得尼洛替尼(I)。该方法存在两个缺陷，一是原料3-碘-4-甲基苯甲酰氯和4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(V)较难获得，尤其是酰氯的制备需要使用三氯化磷、三氯氧磷和二氯亚砜等有毒物质；二是中间体(Ⅳ)与(V)的亲核取代需要使用昂贵的钯金属催化剂，限制了该路线的使用。
Figure BDA00003244622600022
考察目前尼洛替尼的制备方法，均存在原料难得、步骤较长、成本偏高和收率偏低等问题。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的新的尼洛替尼(I)的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的尼洛替尼(I)的制备方法，该制备方法工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种尼洛替尼(I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(II)和5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(III)在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得尼洛替尼(I)。
Figure BDA00003244622600031
此外，本发明还包括如下附属技术方案：
缩合反应的原料4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(II)和5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(III)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.3-1.6。
所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。
所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。
所述缩合反应的温度为0-120℃，优选50-70℃。
相比于现有技术，本发明的优点在于：本发明所提供的尼洛替尼的制备方法，通过缩合剂的应用，使4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(II)和5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(III)进行一步缩合反应，即可得到目标化合物，提高了原子经济性、反应的选择性和操作的可控性，使尼洛替尼的生产更加可控，产品质量有所提高，促进该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例一：
氮气保护下，于三口瓶中加入4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(II)(3.06g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(3.13g，13mmol)和氢化钠(0.37g，15mmol)，升温至80℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得类白色固体。用四氢呋喃/乙酸乙酯(4∶1)重结晶得白色固体尼洛替尼(I)4.72g，收率为89.2％。
实施例二：
氮气保护下，于三口瓶中加入4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(II)(3.06g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)(1.86g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(3.13g，13mmol)和氢化钠(0.37g，15mmol)，升温至50℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得类白色固体。用四氢呋喃/乙酸乙酯(4∶1)重结晶得白色固体尼洛替尼(I)4.56g，收率为86.2％。
实施例三：
氮气保护下，于三口瓶中加入4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(II)(3.06g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)、5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(3.13g，13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺50mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(4.56g，30mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用四氢呋喃/乙酸乙酯(4∶1)重结晶得类白色固体尼洛替尼(I)4.32g，收率为81.7％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种尼洛替尼(I)的制备方法，
Figure FDA00003244622500011
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(II)和5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(III)在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得尼洛替尼(I)。
2.根据权利要求1所述尼洛替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(II)和5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(III)的投料摩尔比为1∶1-2。
3.根据权利要求1所述尼洛替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N，N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
4.根据权利要求1所述尼洛替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
5.根据权利要求1所述尼洛替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
6.根据权利要求1所述尼洛替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为0-120℃。
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