CN103613619A - N-4-苯磺酰胺基-N’-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-硫脲化合物的制备方法及医药用途 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了一类具有抑制碳酸酐酶
活性、进而达到抗肿瘤转移侵袭效果的具有通式（
）和（
）所示结构的新型N-4-苯磺酰胺基-N’-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-硫脲化合物。该类化合物在结构上具有磺胺、取代葡萄糖醛酸和硫脲三个活性片段，可与碳酸酐酶中的Zn2+离子和天冬氨酸残基分别形成配位键和氢键，实现抑制酶的催化活性，发挥抗肿瘤转移侵袭的作用，在作为抗肿瘤药物方面具有潜在应用。本发明涉及的通式（
）和（
）中的R、X和M的定义见说明书。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及N-4-苯磺酰胺基-N’-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-硫脲化合物的制备方法和医药用途，具体涉及新颖的N-4-苯磺酰胺基-N’-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-硫脲化合物及其制备方法和对碳酸酐酶IX的抑制作用，在作为抗肿瘤药物方面具有潜在应用。
背景技术
碳酸酐酶（Carbonic anhydrases，CAs）是一类普遍存在于生物体内的含锌金属酶，它们主要是催化二氧化碳的可逆水合反应，而这一简单的反应是很多生理过程所必须的，如体内的气体交换、离子交换和维持细胞内外pH的平衡。其中，碳酸酐酶IX（CA IX）为跨膜蛋白，于1992年在人子宫颈癌HeLa细胞系中发现，并认为其有肿瘤相关基因产物的特点（Pastorek,J.,et al.Oncogene,1994,9:2877–2888;Opavsk,R.,et al.Genomics,1996,33:480–487.）。目前，CA IX已经被鉴定为肿瘤相关蛋白，除了胃肠粘膜组织有表达外，它在正常组织中几乎不表达，而在许多实体瘤中却高度表达，并参与调节癌细胞增殖和转化，肿瘤转移和侵袭（Kim S.J.,et a1.Clin Cancer Res,2004,l0:7925–7933;Shurin G.V.,et al.Cancer Res,2001,61:363–369.）。因此，CA IX已经成为了一个潜在的药物靶点，寻找高效的CA IX抑制剂已经成为一个令人瞩目的新型抗肿瘤策略。
CA IX的胞外催化域是抑制剂分子结合的关键区域，催化中心位于一个锥形腔内，这个空腔一直从蛋白质表面贯穿到中心，分为疏水区（Leu-91、Val-121、Val-131、Leu-135、Leu-141、Val-143、Leu-198、Pro-202）和亲水区（Asn-62、His-64、Ser-65、Gln-67、Thr-69、Gln-92）两部分，Zn2+则位于这个空腔的最底部，也是开发CA IX抑制剂的主要结合位点。这种结构与细胞质内α-碳酸酐酶CA I和CA II的活性中心大体类似，功能也基本相同，这也为设计高选择性CA IX抑制剂创造了极大的难题（Monti S.M.,et al.Curr Med Chem,2012,19:821–830.）。以酶的结构出发设计选择性CA IX抑制剂，需要找出其特异性序列或者特殊的空间结构。研究发现，CA IX中有一些氨基酸残基是其他同工酶所不具有的，比如天门冬氨酸（Asp132）残基的存在，可以在抑制剂中引入带正电的侧链，使其与Asp132形成离子相互作用，增加分子与酶的结合力。另外，带有游离羟基的苏氨酸（Thr69）残基位于空腔的亲水口袋、带有胍基的精氨酸（Arg130）残基位于空腔的入口处，可以在抑制剂中引入能与之形成氢键的基团。此外，CA IX一级序列的131位为缬氨酸（Val131），而其胞质同工酶CA II为苯丙氨酸（Phe131），因此加大抑制剂的空间位阻或许可以增加对CA IX的作用选择性（Alterio,V.,et al.J Am Chem Soc,2006,128:8329–8335;Thiry,A.,et al.J MedChem,2006,49:2743–2749.）。
由于CA I、CA II和CA IX晶体结构的高度相似性，单纯以酶的结构为依据设计选择性抑制剂是很困难的，近年出现了非膜渗透性抑制剂的理论，从这些同工酶的细胞定位的不同上来设计靶向不同的同工酶的抑制剂（Thiry,A.,et al.JMed Chem,2008,51:3051–3056.）。从细胞定位上看，CA I、CA II只存在于细胞质中，而肿瘤相关的CA IX则存在于细胞膜上，并且其活性中心位于细胞膜外。因此，合理设计非膜渗透性抑制剂，可以实现靶向CA IX，而不会作用于CA I和CA II，由此可避免药物脱靶造成的副作用，大大提高了抑制剂的成药性。
本发明基于CA IX的结构特征和细胞定位，设计合成选择性非膜渗透性CAIX抑制剂。选用亲水性片段糖类骨架，通过柔性连接基团引入靶向CA IX活性中心的经典药效团磺胺片段及能与天门冬氨酸（Asp132）残基作用的氢键受体或供体，选择性抑制胞外的CA IX催化活性，发挥抗肿瘤作用。
发明内容
本发明的目的在于设计与合成一类新型的N-4-苯磺酰胺基-N’-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-硫脲化合物，进行具有治疗癌症的药物创制研究。
为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
本发明是涉及具有通式（I）结构的新型N-4-苯磺酰胺基-N’-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-硫脲化合物，及其光学活性体，非对映异构体。
其中，
R为下列基团中的任意一个基团：（1）H原子，（2）羟基，（3）甲基，（4）未取代或各种取代的氨基，其任意被选自C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6氰基烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基和C2-6链炔基羰基中的一种或多种取代基所取代，（5）硫酰胺基，（6）磷酸酯基，（7）未取代或各种取代的如下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6链炔氧基，取代基为卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种，（8）未取代或各种取代的羰基，其任意被选自羟基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基中的一种或多种取代基所取代，（9）未取代或各种取代的如下基团：苯基、苄基、苯甲酰基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、嘧啶基、喹啉基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、噻吩基、吡喃基、吲哚基、呋喃基，取代基选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、苄氧羰基、三卤甲基中的一种或多种；
R优选为（1）H原子，（2）羟基，（3）甲基，（4）未取代或各种取代的苯基，任意被选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子中的一种或多种取代，（5）未取代或各种取代的C1-6烷基，取代基为氰基、卤原子、羟基、硝基和氨基中的一种或多种；
R特别优选为（1）H原子，（2）羟基，（3）甲基，（4）未取代或各种取代的苯基，任意被选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子中的一种或多种取代；
X为下列原子中的任意一个原子：（1）氧原子，（2）氮原子；
X优选为氮原子；
本发明还包括具有通式（II）结构的化合物的盐：
其中，
M为下列原子中的任意一个原子：（1）氢原子，（2）钠原子，（3）钾原子。
本发明优选的化合物为：
为了制备本发明通式（I）所述的化合物，及其光学活性体，采用如下路线合成该类化合物：利用葡萄糖醛酸内酯在甲醇/甲醇钠的存在下进行水解开环/环化反应得到中间体2，中间体2引入乙酰基得到中间体3，中间体3在溴化氢的醋酸溶液中发生取代反应得到中间体4，中间体4与硫氰酸铵发生取代反应得到中间体5，中间体5与磺胺反应生成中间体6，中间体6在碱性溶液中发生水解反应得到中间体7，中间体7为通式（II）中的一类化合物，利用中间体7分别进行酯化、酰胺化反应得到通式（I）的化合物。
反应式如下：
其中，
R为下列基团中的任意一个基团：（1）H原子，（2）羟基，（3）甲基，（4）未取代或各种取代的氨基，其任意被选自C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6氰基烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基和C2-6链炔基羰基中的一种或多种取代基所取代，（5）硫酰胺基，（6）磷酸酯基，（7）未取代或各种取代的如下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6链炔氧基，取代基为卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种，（8）未取代或各种取代的羰基，其任意被选自羟基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基中的一种或多种取代基所取代，（9）未取代或各种取代的如下基团：苯基、苄基、苯甲酰基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、嘧啶基、喹啉基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、噻吩基、吡喃基、吲哚基、呋喃基，取代基选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、苄氧羰基、三卤甲基中的一种或多种；
X为下列原子中的任意一个原子：（1）氧原子，（2）氮原子；
M为下列原子中的任意一个原子：（1）氢原子，（2）钠原子，（3）钾原子。
具体实施方案
联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和他们的制备，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1：N-4-苯磺酰胺基-N’-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-硫脲（G1）
室温下，避光，将葡萄糖醛酸内酯15.0g溶于甲醇，加入1M的甲醇钠/甲醇溶液2.4mL，搅拌反应5h，加入0.14g冰醋酸，调pH至7，减压旋干溶剂得棕色粘稠液体。将上述液体悬浮于50mL吡啶中，冰浴下滴加70mL醋酐，反应5h，待溶液澄清后，加入200mL水搅拌20min，用二氯甲烷萃取3次，有机层水洗3次，稀盐酸调pH至5，饱和碳酸氢钠调pH至7，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥8h。
冰浴下，向上述二氯甲烷溶液中滴加溴化氢的醋酸溶70mL，反应2h，加入200mL水搅拌20min，用二氯甲烷萃取3次，有机层水洗3次，饱和碳酸氢钠调pH至7，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥8h。柱层析（石油醚:乙酸乙酯=5:1）得到中间体4。
称取干燥的硫氰酸铵（1.4g）、四丁基溴化铵（1.0g）和分子筛，加入无水乙腈20mL，搅拌2h。滴加7.4g中间体4的乙腈溶液，加热反应4h，过滤，滤液浓缩，以石油醚-乙酸乙酯（5:1）柱层析得到白色固体5。
将2.3g磺胺溶于丙酮，搅拌下滴加中间体5（4.6g）的丙酮溶液，加热回流2h。反应后浓缩，以乙醇重结晶得到白色固体，在浓度为1M的KOH溶液中脱除保护基，加入阳离子交换树脂调pH为7，浓缩，加入甲醇析出沉淀，过滤，得到白色固体6.0g，总收率17.3%。
ESI-MS:408.1[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.60(d,J=7.5Hz,1H),7.75(s,4H),7.28(s,2H),5.34(d,J=6.1Hz,2H),5.27(t,J=5.0Hz,2H),3.73(s,1H),3.28(dd,J=9.2,4.5Hz,3H).
实施例2：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(氰基甲基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲（G2）
将化合物G1（200mg）悬浮于无水吡啶，向其中加入催化剂EDCI（56.5mg）和氨基乙腈（68.2mg），微波促进下反应1h，反应温度25℃，滤液旋干，以二氯甲烷-丙酮（8:1）为流动相柱层析得到白色固体30.0mg，收率13.7%。
ESI-MS:446.1[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.76(s,1H),8.45(s,1H),7.76(m,4H),7.29(s,2H),5.34(s,1H),5.22-5.25(m,3H),4.15(d,2H,J=5.5Hz),3.65(s,1H),3.35-3.39(m,2H),3.28-3.31(m,2H).
实施例3：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(4-乙氧苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲（G3）
实施例3的化合物制备方法同实施例2，只是使用对乙氧基苯胺代替氨基乙腈，滤液旋干，以二氯甲烷-丙酮（8:1）为流动相柱层析得到白色固体66.4mg，收率25.7%。
ESI-MS:527.1[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.95(s,1H),8.41(s,1H),7.73-7.76(m,4H),7.55(d,2H,J=8.9Hz),7.27(s,2H),6.86(d,2H,J=8.9Hz),5.38(s,1H),5.21-5.31(m,3H),3.97(q,2H,J=6.7Hz),3.77(d,1H,J=8.9Hz),3.48(m,1H),3.29-3.31(m,3H),1.29(t,3H,J=8.9Hz).
实施例4：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(4-苯磺酰胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲（G4）
实施例4的化合物制备方法同实施例2，只是使用对硫酰胺基苯胺代替氨基乙腈，滤液旋干，以二氯甲烷-丙酮（8:1）为流动相柱层析得到白色固体60.0mg，收率21.8%。
ESI-MS:m/z:562.1[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=11.16(s,1H),10.57(s,1H),9.10(s,1H),7.82-7.86(m,4H),7.72-7.77(m,4H),7.26(s,4H),5.40(s,2H),5.34(s,1H),5.27(d,J=4.7Hz,1H),3.88(s,1H),3.44-3.50(m,1H),3.41-3.43(m,1H),3.31(m,2H).
实施例5：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(3-苯磺酰胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲（G5）
实施例5的化合物制备方法同实施例2，只是使用间硫酰胺基苯胺代替氨基乙腈，滤液旋干，以二氯甲烷-丙酮（8:1）为流动相柱层析得到白色固体150.3mg，收率54.5%。
ESI-MS:m/z:562.1[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=10.88(s,1H),10.48(s,1H),8.91(s,1H),8.23(s,1H),7.81-7.82(m,3H),7.73-7.74(m,2H),7.50-7.51(m,2H),7.35(s,2H),7.26(s,2H),5.38-5.39(m,2H),5.28-5.30(m,2H),3.84(s,1H),3.48-3.51(m,1H),3.31-3.32(m,3H).
实施例6：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(3-羟基苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲（G6）
实施例6的化合物制备方法同实施例2，只是使用间羟基苯胺代替氨基乙腈，滤液旋干，以二氯甲烷-丙酮（8:1）为流动相柱层析得到白色固体粉末88.5mg，收率36.2%。
ESI-MS:m/z:499.1[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=9.99(s,1H),9.95(s,1H),9.37(s,1H),8.42(s,1H),7.71-7.75(m,4H),7.27(s,2H),7.23(s,1H),7.05-7.08(m,1H),7.01-7.02(m,1H),6.45(d,J=7.4Hz,1H),5.37(s,1H),5.33(d,J=5.4Hz,1H),5.25(d,J=5.0Hz,1H),5.22(d,J=4.5Hz,1H),3.80(s,J=9.4Hz,1H),3.46-3.50(m,1H),3.28-3.29(m,2H).
实施例7：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(3-硝基苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲（G7）
实施例7的化合物制备方法同实施例2，只是使用间硝基苯胺代替氨基乙腈，滤液旋干，以二氯甲烷-丙酮（8:1）为流动相柱层析得到白色固体30.3mg，收率11.7%。
ESI-MS:528.1[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),10.07(s,1H),8.70(t,J=2.1Hz,1H),8.48(d,J=7.4Hz,1H),7.98(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),7.94(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.74(q,J=8.7Hz,4H),7.63(t,J=8.2Hz,1H),7.28(s,2H),5.45(d,J=5.5Hz,1H),5.40(s,1H),5.29(t,J=4.1Hz,2H),3.83(d,J=9.1Hz,1H),3.51(td,J=9.1,5.6Hz,1H),3.32(s,3H).
实施例8：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(4-乙酰苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲（G8）
实施例8的化合物制备方法同实施例2，只是使用对乙酰基苯胺代替氨基乙腈，滤液旋干，以二氯甲烷-丙酮（8:1）为流动相柱层析得到白色固体130.5mg，收率50.7%。
ESI-MS:525.1[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),10.01(s,1H),8.44(s,1H),7.94(d,J=8.6Hz,2H),7.79(d,J=8.6Hz,2H),7.74(t,J=8.9Hz,4H),7.28(s,2H),5.42(d,J=5.4Hz,2H),5.28(dd,J=10.1,4.8Hz,2H),3.86(d,J=9.3Hz,1H),3.50(d,J=5.6Hz,1H),3.32(s,2H),2.53(s,3H).
实施例9：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(3-乙酰苯胺基)-1-脱氧-β-D-葡萄糖醛酰胺基]-硫脲（G9）
实施例9的化合物制备方法同实施例2，只是使用间乙酰基苯胺代替氨基乙腈，滤液旋干，以二氯甲烷-丙酮（8:1）为流动相柱层析得到白色固体96.0mg，收率37.3%。
ESI-MS:525.1[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),10.26(s,1H),8.57(d,J=8.5Hz,1H),8.25(s,1H),7.91-7.92(m,1H),7.75(s,4H),7.67-7.68(m,1H),7.46-7.49(m,1H),7.27(s,2H),5.38-5.39(m,2H),5.27-5.28(m,2H),3.82(s,1H),3.50(m,1H),3.30-3.32(m,2H),2.56(s,3H).
实施例10：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(4-氰基苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲（G10）
实施例10的化合物制备方法同实施例2，只是使用对氰基苯胺代替氨基乙腈，滤液旋干，以二氯甲烷-丙酮（8:1）为流动相柱层析得到白色固体33.3mg，收率13.4%。
ESI-MS:508.1[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),10.30(s,1H),8.61(d,J=7.1Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.75(s,4H),7.27(s,2H),5.44(d,J=5.3Hz,1H),5.39(s,1H),5.29(s,2H),3.84(s,1H),3.49(dd,J=14.1,9.0Hz,1H),3.33–3.29(m,2H).
实施例11：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(3-氰基苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲（G11）
实施例11的化合物制备方法同实施例2，只是使用间氰基苯胺代替氨基乙腈，滤液旋干，以二氯甲烷-丙酮（8:1）为流动相柱层析得到白色固体18.5mg，收率7.4%。
ESI-MS:508.1[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.15(s,1H),8.52(d,J=8.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.95–7.80(m,1H),7.74(s,4H),7.61–7.42(m,2H),7.27(s,2H),5.40(s,2H),5.28(s,2H),3.82(d,J=7.6Hz,1H),3.49(t,J=9.0Hz,1H),3.31–3.18(m,2H).
实施例12：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(4-甲氧苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲（G12）
实施例12的化合物制备方法同实施例2，只是使用对甲氧基苯胺代替氨基乙腈，滤液旋干，以二氯甲烷-丙酮（8:1）为流动相柱层析得到白色固体132.0mg，收率52.5%。
ESI-MS:513.1[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.96(s,1H),8.43(s,1H),7.74(q,J=8.8Hz,4H),7.56(d,J=9.0Hz,2H),7.27(s,2H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),5.38(s,1H),5.32(t,J=6.3Hz,1H),5.25(d,J=5.4Hz,1H),5.21(d,J=4.8Hz,1H),3.77(d,J=9.3Hz,1H),3.72(s,3H),3.54–3.43(m,1H),3.29(dd,J=8.5,5.0Hz,2H).
实施例13：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(4-氟苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲（G13）
实施例13的化合物制备方法同实施例2，只是使用对氟苯胺代替氨基乙腈，滤液旋干，以二氯甲烷-丙酮（8:1）为流动相柱层析得到白色固体75.6mg，收率30.8%。
ESI-MS:501.1[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),10.13(s,1H),8.50(d,J=7.9Hz,1H),7.74(s,4H),7.70–7.64(m,2H),7.27(s,2H),7.15(t,J=8.9Hz,2H),5.37(s,1H),5.36(d,J=5.4Hz,1H),5.27(d,J=5.2Hz,1H),5.24(d,J=4.5Hz,1H),3.80(d,J=8.6Hz,1H),3.49(td,J=9.0,5.5Hz,1H),3.33–3.24(m,2H).
实施例14：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(3-氟苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲（G14）
实施例14的化合物制备方法同实施例2，只是使用间氟苯胺代替氨基乙腈，滤液旋干，以二氯甲烷-丙酮（8:1）为流动相柱层析得到白色固体45.8mg，收率18.6%。
ESI-MS:501.1[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),10.39(s,1H),8.88(s,1H),7.81(s,2H),7.74(dd,J=8.6,4.4Hz,2H),7.66(dd,J=9.7,2.0Hz,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.34(dd,J=15.0,8.1Hz,1H),7.26(s,2H),6.88(td,J=8.2,1.8Hz,1H),5.38(s,2H),5.28(s,2H),3.81(s,1H),3.48(dd,J=14.8,9.4Hz,1H),3.32–3.27(m,2H).
本发明产物的药理研究
将待测物质和碳酸酐酶IX用缓冲液稀释至合适的浓度，将浓度均为10μM的待测物质和阳性对照乙酰唑胺加入到96孔板，之后加入碳酸酐酶IX的溶液，先在室温下培养10min，添加底物引发反应，以酶标仪读取数值。数据经FlexStation3记录处理，抑制率用如下公式计算，其中total activity表示酶的最大活性,反应体系只包括酶、底物和缓冲盐,不含有待测化合物或阳性药。
%inhibition=(1-sample activity/total activity)*100
目标化合物对碳酸酐酶IX的抑制率
Claims (8)
1.通式（I）或（II）的N-4-苯磺酰胺基-N’-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-硫脲化合物或其盐，及其光学活性体，非对映异构体：
其中，通式（I）中：
R为下列基团中的任意一个基团：（1）H原子，（2）羟基，（3）甲基，（4）未取代或各种取代的氨基，其任意被选自C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6氰基烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基和C2-6链炔基羰基中的一种或多种取代基所取代，（5）硫酰胺基，（6）磷酸酯基，（7）未取代或各种取代的如下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6链炔氧基，取代基为卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种，（8）未取代或各种取代的羰基，其任意被选自羟基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基中的一种或多种取代基所取代，（9）未取代或各种取代的如下基团：苯基、苄基、苯甲酰基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、嘧啶基、喹啉基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、噻吩基、吡喃基、吲哚基、呋喃基，取代基选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、苄氧羰基、三卤甲基中的一种或多种；
X为下列原子中的任意一个原子：（1）氧原子，（2）氮原子。
通式（II）中：
M为下列原子中的任意一个原子：（1）氢原子，（2）钠原子，（3）钾原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，及其光学活性体，非对映异构体：
通式（I）中：
R为（1）H原子，（2）羟基，（3）甲基，（4）未取代或各种取代的氨基，其任意被选自C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基烷基、C1-4氰基烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基、C2-4链烯基羰基和C2-4链炔基羰基中的一种或多种取代基所取代，（5）硫酰胺基，（6）磷酸酯基，（7）未取代或各种取代的如下基团：苯基、苄基、苯甲酰基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、嘧啶基、喹啉基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、噻吩基、吡喃基、吲哚基、呋喃基，取代基为羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、苄氧羰基、三卤甲基中的一种或多种。
X为（1）氧原子，（2）氮原子。
通式（II）中：
M为（1）氢原子，（2）钠原子，（3）钾原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，及其光学活性体，非对映异构体，此处为具体化合物所涉及的取代基：
通式（I）中：
R为（1）H原子，（2）羟基，（3）甲基，（4）未取代或各种取代的苯基，任意被选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子中的一种或多种取代，（5）未取代或各种取代的C1-6烷基，取代基为氰基、卤原子、羟基、硝基和氨基中的一种或多种。
X为氮原子。
通式（II）中：
M为氢原子。
4.权利要求1－3任何一项所述的化合物，及其光学活性体，选自：
G1：N-4-苯磺酰胺基-N’-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-硫脲
G2：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(氰基甲基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲
G3：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(4-乙氧苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲
G4：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(4-苯磺酰胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲
G5：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(3-苯磺酰胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲
G6：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(3-羟基苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲
G7：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(3-硝基苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲
G8：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(4-乙酰苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲
G9：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(3-乙酰苯胺基)-1-脱氧-β-D-葡萄糖醛酰胺基]-硫脲
G10：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(4-氰基苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲
G11：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(3-氰基苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲
G12：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(4-甲氧苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲
G13：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(4-氟苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲
G14：N-4-苯磺酰胺基-N’-[N-(3-氟苯胺基)-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酰胺基]-硫脲其结构如下：
5.如权利要求1所述化合物及其光学活性体，非对映异构体的制备方法，其特征在于：
通式（I）化合物的合成方法如下：
利用葡萄糖醛酸内酯在甲醇/甲醇钠的存在下进行水解开环/环化反应得到中间体2，中间体2引入乙酰基得到中间体3，中间体3在溴化氢的醋酸溶液中发生取代反应得到中间体4，中间体4与硫氰酸铵发生取代反应得到中间体5，中间体5与磺胺反应生成中间体6，中间体6在碱性溶液中发生水解反应得到中间体7，中间体7为通式（II）中的一类化合物，利用中间体7分别进行酯化、酰胺化反应得到通式（I）的化合物。
反应式如下：
其中，R、X、M如权利要求1所述。
6.一种药物组合物，包含权利要求1－4任何一项所述的化合物及其光学活性体，非对映异构体和药学上可接受的载体。
7.权利要求1－4任何一项所述的化合物及其光学活性体，非对映异构体或权利要求6所述药物组合物在制备抑制碳酸酐酶药物中的应用。
8.权利要求1－4任何一项所述的化合物及其光学活性体，非对映异构体或权利要求6所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |