CN114920726B - 一种三氮唑-异烟酸类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三氮唑‑异烟酸类化合物，该化合物在组蛋白赖氨酸去甲基化酶5B有较好的抑制作用，同时对肿瘤细胞有一定的抑制活性。本发明还公开了上述三氮唑‑异烟酸类化合物的制备方法，由该方法制备得到的上述化合物具有收率高的特点。且反应条件温和，操作简单。本发明还公开了上述三氮唑‑异烟酸类化合物的应用，其可作为活性物质制备具有抗肿瘤活性的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，涉及一种三氮唑-异烟酸类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤现已严重威胁人类健康与生命，根据世界卫生组织统计的全球人类癌症数据显示，每年因癌症死亡病例高达800多万，且该数据不断的增加。其中肺癌是全球发病率最高的癌症，其死亡率也远高于其他癌症。
组蛋白赖氨酸去甲基化酶(Histone lysine demethylases,KDM)分为两组：FAD依赖的单胺氧化去甲基酶(赖氨酸特异性去甲基酶，LSD1；也称为KDM1)和Fe(II)/α-酮戊二酸依赖的去甲基酶(jumonji C结构域组蛋白去甲基化酶，JMJD)。LSD1特异性去除H3K4、H3K9底物单双甲基化，激活或抑制基因的表达。目前，已有多个LSD1抑制剂已经发展至临床试验阶段。JMJD家族蛋白具有不同的亚族，其中包括KDM2-7，不同的亚族能够选择性催化不同的底物，具有不同的生物学功能。KDM5蛋白家族以Fe2+和α-酮戊二酸(2-oxogluatarate，2-OG)为辅助因子，无需氢供体即可催化去除H3K4的甲基化修饰。具体过程包括首先对H3K4Me3/2底物特异性识别，然后在O2以及辅助因子的参与下氧化生成不稳定的羟基化中间体甲醇胺羟基化中间体甲醇胺可进一步水解为去甲基化底物和甲醛，同时产生一分子的琥珀酸和CO。
JMJD家族蛋白JmjC催化域高度保守，含有2个组氨酸(His)和1个谷氨酸(Glu)。其中家族成员KDM5的相关研究最多。KDM5家族由四个成员组成(KDM5 A/KDM5 B/KDM5 C/KDM5D)，其能够催化组蛋白H3上三甲基和二甲基赖氨酸4的去甲基化(H3K4me3/me2)，进而抑制基因转录激活，该过程与癌细胞的增殖与转移密切相关。
KDM5B作为一类重要的表观调控组蛋白去甲基化酶，通过特异性去除组蛋白3第4位赖氨酸(H3K4)甲基化修饰，参与表观遗传调控过程，与癌症、免疫、化疗耐药等疾病的发生发展有密切关系。通过文献调研发现，KDM5B在人类正常组织中正常表达，在前列腺、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和肝癌等多种癌组织以及白血病中均过表达，且表达水平与癌症的恶化程度和不良预后正相关。此外，KDM5B通过阻断胚胎和造血干细胞的分化在生长发育中发挥重要作用，siRNA诱导的KDM5B表达水平敲除或降低可抑制肿瘤细胞生长、侵袭与转移。因此，KDM5B被认为是癌症治疗潜在的药物靶标。KDM5B作为重要的表观遗传调控靶点，具有广泛的肿瘤生物学功能，设计靶向KDM5B的小分子抑制剂已发展成为肿瘤靶向药物研发领域的热点方向。KDM5B作为一个潜在的肿瘤治疗靶标，吸引了大量科研工作者研发靶向KDM5B抗肿瘤药物，但目前仍没有KDM5B抑制剂进行临床阶段。因此，开发新型的具有强效、高选择性、良好PD/PK属性的KDM5B抑制剂具有非常重要的意义。
近年来，通过对化合物库的高通量筛选并结合相应的药物设计手段，已发现多种不同结构骨架的KDM5抑制剂，其中部分抑制剂(CPI-455、EPT103182)已经进入临床前研究，但目前仍没有药物上市，大部分抑制剂还处于早期研究阶段。因此，开发新的具有良好组蛋白赖氨酸酶抑制活性的化合物，是靶向抗肿瘤药物研究的重要内容。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种三氮唑-异烟酸类化合物，该化合物对组蛋白赖氨酸去甲基化酶5B有较好的抑制作用，同时对肿瘤细胞有一定的抑制活性。
本发明的目的之二在于上述三氮唑-异烟酸类化合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供上述三氮唑-异烟酸类化合物的应用。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
一种三氮唑-异烟酸类化合物，具有结构通式Ⅰ
其中，R为取代酮基或取代磺酰基；
所述取代酮基或取代磺酰基的取代基为烷基取代芳香基、卤代芳香基、含N不饱和杂环基、C1-C10饱和烷烃。
进一步地，烷基取代芳香基的取代基为C1-C6饱和烷基，所述烷氧基取代芳香基的取代基为C1-16烷氧基；
所述含N不饱和杂环基为吡啶基、嘧啶基、吗啉基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基。
进一步地，所述R为
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
三氮唑-异烟酸类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)冰浴条件下，将化合物1溶于溶剂A中，加入碱性物质A混合物进行搅拌反应，然后向所述混合物中加入化合物2R1-羰酰氯或R1-磺酰氯反应过夜，得到化合物3；其中R1为如上述技术方案中的取代酮基或取代磺酰基的取代基；
(2)在步骤(1)得到的化合物3中加入溶剂B，在氯化氢的乙酸乙酯溶液的作用下，室温反应过夜，得到化合物4；
(3)冰浴条件下，将步骤(2)得到的化合物4加入到盐酸溶液中进行搅拌反应，然后向上述反应体系中依次加入NaNO2水溶液、NaN3水溶液，室温搅拌反应得到化合物5；
(4)向步骤(3)得到的化合物5中加入2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)异烟酸甲酯，然后依次加入DMF、水混合得到混合物，然后向所述混合物中加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠，反应得到化合物6；
(5)将步骤(4)得到的化合物6溶于水、四氢呋喃的混合溶液中，在碱性物质B的作用下进行室温搅拌，反应得到化合物Ⅰ。
进一步地，所述合成路线A中，步骤(1)的溶剂A选自四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种；所述步骤(2)的溶剂B选自四氢呋喃、乙腈、、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。
进一步地，所述合成路线A中，步骤(1)的碱性物质A选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述步骤(5)中的碱性物质B选自碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。
本发明的目的之三采用如下技术方案实现：
所述三氮唑-异烟酸类化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
进一步地，所述肿瘤为乳腺癌、胃癌、前列腺癌、骨髓癌。
进一步地，所述三氮唑-异烟酸类化合物能够抑制所述肿瘤中的组蛋白赖氨酸去甲基化酶5B的表达。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种三氮唑-异烟酸类化合物，该化合物在组蛋白赖氨酸去甲基化酶5B有较好的抑制作用，同时对肿瘤细胞有一定的抑制活性。本发明还提供了上述三氮唑-异烟酸类化合物的制备方法，由该方法制备得到的上述化合物具有收率高的特点，总收率达50％以上。且反应条件温和，操作简单。本发明还提供了上述化合物的应用，其可作为活性物质制备具有抗肿瘤活性的药物。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
实施例1
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-1
其制备过程如下：
(1)将(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1)(1g,1.0eq.)加入50mL圆底烧瓶中，加入超干二氯甲烷15mL，加入三乙胺(729mg,1.5eq.)，冰浴下搅拌10min后，缓慢(5分钟内)分批次加入苯甲酰氯(化合物2a，675mg，1.0eq.)，搅拌过夜后将体系溶剂减压除去，加入乙酸乙酯(100mL)，水洗(60mL×3)，饱和氯化钠溶液洗(60mL×1)、有机相无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，干燥，得到白色固体(3-苯甲酰胺基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物3a)，收率为90％。
(2)将步骤(1)得到的(3-苯甲酰胺基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物3a)(1g,1.0eq.)加入50mL圆底烧瓶中，加入超干二氯甲烷5mL，加入10mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(2M),室温下搅拌过夜后将体系溶剂减压除去，得到白色固体n-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物4a，收率为95％。
(3)将n-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物4a)(0.5g,1.0eq.)加入50mL圆底烧瓶中，在0℃滴加6M的HC1水溶液5mL,搅拌10min后，在0℃条件下向上述体系滴加0.6M的NaNO2水溶液7.8mL,冰浴下搅拌30min，最后在冰浴条件下滴加1M的NaN3水溶液4mL，转至室温搅拌1h。TLC监测反应完毕后,加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(15mL×3)，饱和氯化钠溶液洗(15mL×1)、有机相无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，干燥，得到白色固体n-(3-叠氮苯基)苯甲酰胺(化合物5a)，收率为90％。
(4)将n-(3-叠氮苯基)苯甲酰胺(化合物5a)(408mg g,1.0eq.)加入50mL圆底烧瓶中，加入2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)异烟酸甲酯(400mg，1.0eq.)，依次加入DMF 8mL、水8mL混合，然后加入五水硫酸铜(12.5mg,0.05mmo1)和抗坏血酸钠(39.6mg,0.2mmo1)，65℃下搅拌16h。TLC监测原料反应完毕后，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相用硫酸钠干燥,浓缩,柱层析分离得黄色固体2-(1-(3-苯甲酰氨基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸甲酯(化合物6a)，产率75％。
(5)将2-(1-(3-苯甲酰氨基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸甲酯(化合物6a)(300mg，1.0eq.)加入50mL圆底烧瓶中，加入THF 8mL、水8mL，再加入氢氧化锂的一水合物(63mg，2.0eq.)，室温下搅拌1h，TLC监测原料反应完毕后,将体系THF溶剂减压除去,加水10mL稀释,调pH至4到5左右，析出大量固体，抽滤后干燥，得黄色固体具有结构通式Ⅰ的化合物2-(1-(3-苯甲酰氨基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-benzamidophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid，化合物Ⅰ-1)，收率80％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.84(s,1H,-COOH),10.58(s,1H,-NH),9.40(s,1H,Ar-H),8.87(d,J＝4.7Hz,1H,Ar-H),8.61(s,1H,Ar-H),8.54(s,1H,Ar-H),8.02(d,J＝7.3Hz,2H,Ar-H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.83(d,J＝4.3Hz,1H,Ar-H),7.79–7.73(m,1H,Ar-H),7.66–7.59(m,2H,Ar-H),7.58(dd,J＝14.7,7.0Hz,2H,Ar-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.42,166.32,151.34,150.98,148.04,140.98,139.77,137.12,135.00,132.33,130.62,128.94,128.22,122.61,122.18,120.81,119.18,115.64,112.46.
实施例2
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-2
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为异烟酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(异烟酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(isonicotinamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.88(s,1H,-NH),9.35(s,1H,Ar-H),8.83(d,J＝3.8Hz,2H,Ar-H),8.71(d,J＝3.7Hz,1H,Ar-H),8.60(s,1H,Ar-H),8.56(s,1H,Ar-H),7.93(d,J＝5.0Hz,3H,Ar-H),7.80(d,J＝9.3Hz,2H,Ar-H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ168.12,164.81,150.82,150.44,150.21,148.76,145.57,142.01,140.43,137.23,130.76,123.14,122.10,121.78,120.87,119.81,116.08,112.56.
实施例3
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-3
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为4-嘧啶甲酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(嘧啶-4-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(pyrimidine-4-carboxamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.85(s,1H,-COOH),11.17(s,1H,-NH),9.47(s,1H,Ar-H),9.40(s,1H,Ar-H),9.17(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H),8.87(d,J＝3.8Hz,1H,Ar-H),8.74(s,1H,Ar-H),8.54(s,1H,Ar-H),8.18(d,J＝4.2Hz,1H,Ar-H),8.06(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.64(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.42,162.33,160.47,158.38,156.86,151.39,150.96,148.07,139.79,139.73,137.16,130.75,122.64,122.22,121.25,119.52,119.16,116.48,112.91.
实施例4
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-4
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为3-吡啶甲酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(烟酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(nicotinamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinicacid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.85(s,1H,-COOH),10.81(s,1H,-NH),9.41(s,1H,Ar-H),9.18(s,1H,Ar-H),8.87(d,J＝4.5Hz,1H,Ar-H),8.80(d,J＝3.6Hz,1H,Ar-H),8.60(s,1H,Ar-H),8.54(s,1H,Ar-H),8.38(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.83(d,J＝3.8Hz,1H,Ar-H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.63(t,J＝7.8Hz,2H,Ar-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.41,164.82,152.70,151.37,150.96,149.19,148.06,140.66,139.79,137.13,136.20,130.70,124.06,122.63,122.18,120.88,119.18,115.94,112.50.
实施例5
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-5
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.85(s,1H,-COOH),10.17(s,1H,-NH),9.39(s,1H,Ar-H),8.86(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),8.54(s,1H,Ar-H),8.51(s,1H,Ar-H),8.39(s,1H,Ar-H),8.08(s,1H,Ar-H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.83(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.58(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),3.92(s,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.41,161.25,151.35,150.97,148.01,141.10,139.79,139.50,137.10,133.39,130.61,122.62,122.16,120.35,119.18,118.64,115.13,111.95.
实施例6
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-6
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为环己甲酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(环己烷氨基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(cyclohexanecarboxamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.84(s,1H,-COOH),10.15(s,1H,-NH),9.35(s,1H,Ar-H),8.85(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),8.53(s,1H,Ar-H),8.43(t,J＝1.9Hz,1H,Ar-H),7.82(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H,Ar-H),7.67(td,J＝8.1,1.5Hz,2H,Ar-H),7.52(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),2.37(ddd,J＝11.6,8.2,3.5Hz,1H,-CH-),1.84(d,J＝11.5Hz,2H,-CH2-),1.79–1.75(m,2H-CH2-),1.66(d,J＝12.3Hz,1H-CH2-),1.48–1.41(m,2H-CH2-),1.33–1.26(m,2H-CH2-),1.24–1.19(m,1H-CH2-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ175.23,166.37,151.32,150.97,147.96,141.23,141.12,139.75,137.14,130.63,122.60,122.18,119.63,119.18,114.94,111.27,111.18,45.39,29.54,25.85,25.66.
实施例7
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-7
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为4-吗啉甲酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(吗啉-4-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(morpholine-4-carboxamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.83(s,1H,-COOH),9.34(s,1H,-NH),8.89(s,1H,Ar-H),8.86(s,1H,Ar-H),8.53(s,1H,Ar-H),8.26(s,1H,Ar-H),7.83(s,1H,Ar-H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.48(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),3.66–3.61(m,4H,-CH2-),3.50–3.46(m,4H,-CH2-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.44,155.34,155.27,142.41,142.31,130.33,122.15,119.89,119.80,113.74,111.52,111.43,66.45,44.64.
实施例8
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-8
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为环戊甲酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(环戊烷甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(cyclopentanecarboxamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.87(s,1H,-COOH),10.22(s,1H,-NH),9.36(s,1H,Ar-H),8.86(s,1H,Ar-H),8.53(s,1H,Ar-H),8.44(s,1H,Ar-H),7.83(s,1H,Ar-H),7.70–7.65(m,2H,Ar-H),7.53(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),2.87–2.78(m,1H,-CH-),1.93–1.85(m,2H,-CH2-),1.80–1.73(m,2H,-CH2-),1.72–1.66(m,2H,-CH2-),1.62–1.53(m,2H,-CH2-).13C NMR(101MHz,DMSO-d6,ppm)δ175.36,175.27,166.41,151.27,147.96,141.22,141.11,139.71,137.22,130.67,122.25,119.65,119.56,119.21,114.98,111.30,111.22,45.80,30.52,26.16.
实施例9
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-9
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为环丙甲酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(环丙烷甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(cyclopropanecarboxamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.84(s,1H,-COOH),10.57(s,1H,-NH),9.36(s,1H,Ar-H),8.86(d,J＝4.8Hz,1H,Ar-H),8.53(s,1H,Ar-H),8.42(s,1H,Ar-H),7.82(d,J＝4.3Hz,1H,Ar-H),7.67(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.54(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),1.88–1.79(m,1H,-CO-CH-),0.89–0.80(m,4H,-CH2-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ172.61,166.38,151.35,150.98,147.99,141.06,139.73,137.19,130.71,122.60,122.17,119.50,119.16,114.96,111.17,15.13,7.93.
实施例10
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-10
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为乙酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-丙酰胺基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-propionamidophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.85(s,1H,-COOH),10.22(s,1H,-NH),9.36(s,1H,Ar-H),8.86(s,1H,Ar-H),8.53(s,1H,Ar-H),8.42(s,1H,Ar-H),7.83(s,1H,Ar-H),7.67(s,2H,Ar-H),7.54(s,1H,Ar-H),2.39(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2-),1.12(s,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ172.95,166.39,151.34,150.99,148.00,141.11,141.00,139.76,137.17,130.66,122.60,122.15,119.55,119.46,119.16,114.95,111.17,111.08,30.06,10.00.
实施例11
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-11
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为苯乙酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(2-苯乙酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(2-phenylacetamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.84(s,1H,-COOH),10.53(s,1H,-NH),9.37(s,1H,Ar-H),8.85(d,J＝4.8Hz,1H,Ar-H),8.52(s,1H,Ar-H),8.41(s,1H,Ar-H),7.82(d,J＝4.3Hz,1H,Ar-H),7.69(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.55(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.39–7.31(m,4H,Ar-H),7.26(t,J＝6.8Hz,1H,Ar-H),3.70(s,2H,-CH2-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ170.09,170.00,166.40,151.35,150.97,148.02,140.94,140.83,139.81,137.20,136.16,130.78,129.63,128.82,127.10,122.62,122.19,119.68,119.58,119.17,115.28,111.28,111.20,43.83.
实施例12
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-12
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为苯丙酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(3-苯基丙酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(3-phenylpropanamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.85(s,1H,-COOH),10.29(s,1H,-NH),9.36(s,1H),8.86(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),8.53(s,1H,Ar-H),8.41(s,1H,Ar-H),7.83(d,J＝4.0Hz,1H,Ar-H),7.67(t,J＝6.3Hz,2H,Ar-H),7.54(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.34–7.25(m,4H,Ar-H),7.20(t,J＝6.8Hz,1H,Ar-H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H,CO-CH2-),2.70(t,J＝7.7Hz,2H,-CH2-Ph).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ171.37,171.28,166.38,151.34,150.98,148.00,141.54,140.95,140.84,139.73,137.18,130.71,128.82,128.73,126.46,122.61,122.18,119.59,119.17,115.09,111.19,38.47,31.17.
实施例13
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-13
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为4-氟苯甲酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(4-fluorobenzamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.85(s,1H,-COOH),10.59(s,1H,-NH),9.40(s,1H,Ar-H),8.86(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),8.59(s,1H,Ar-H),8.54(s,1H,Ar-H),8.11(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H,Ar-H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.83(d,J＝4.2Hz,1H,Ar-H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.61(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.41(t,J＝8.7Hz,2H,Ar-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.41,164.71(d,JFC＝496.2Hz),165.17,,151.32,150.96,148.03,140.89,139.78,137.11,131.40(d,JFC＝2.8Hz),131.05,130.96,130.63,122.61,122.17,120.82,119.18,116.00,115.79,115.68,112.47.
实施例14
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-14
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为4-甲基-苯甲酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(4-甲基苄氨基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(4-methylbenzamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.87(s,1H,-COOH),10.48(s,1H,-NH),9.38(s,1H,Ar-H),8.85(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),8.59(s,1H,Ar-H),8.54(s,1H,Ar-H),7.94(d,J＝8.0Hz,3H,Ar-H),7.83(d,J＝4.6Hz,1H,Ar-H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.60(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.37(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),2.41(s,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.49,166.11,151.32,150.95,148.09,142.42,141.07,137.12,132.10,130.60,129.47,128.26,122.64,122.17,120.78,119.21,115.53,112.45,21.51.
实施例15
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-15
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为4-溴-苯甲酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(4-溴苯甲酰氨基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(4-bromobenzamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.87(s,1H,-COOH exchangeable),10.63(s,1H,-NH exchangeable),9.39(s,1H,Ar-H),8.86(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),8.58(t,J＝1.9Hz,1H,Ar-H),8.54(s,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.96(s,1H,Ar-H),7.92(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H,Ar-H),7.83(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H,Ar-H),7.80(s,1H,Ar-H),7.78(s,1H,Ar-H),7.77(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H,Ar-H),7.61(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.43,165.32,151.27,151.02,148.12,140.79,140.08,137.20,134.12,131.94,130.60,130.31,126.10,122.56,122.14,122.12,120.95,119.26,119.23,115.90,112.74,112.71.
实施例16
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-16
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为4-甲氧基-苯甲酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(4-methoxybenzamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.84(s,1H,-COOH exchangeable),10.40(s,1H,-NH-exchangeable),9.38(s,1H,Ar-H),8.86(d,J＝4.2Hz,1H,Ar-H),8.58(t,J＝1.9Hz,1H,Ar-H),8.54(s,1H,Ar-H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.93(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H,Ar-H),7.83(d,J＝3.9Hz,1H,Ar-H),7.73(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H,Ar-H),7.59(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),3.86(s,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.39,165.65,165.57,162.61,151.31,150.94,147.97,141.20,141.09,139.76,137.13,130.58,130.21,126.96,122.64,122.23,120.77,119.21,115.40,114.17,112.42,55.94.
实施例17
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-17
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为4-甲氧基-苯磺酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-((4-methoxyphenyl)sulfonamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.86(s,1H,-COOH),10.63(s,1H,-NH),9.35(s,1H,Ar-H),8.85(d,J＝5.0Hz,1H,Ar-H),8.51(s,1H,Ar-H),7.84(t,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),7.82(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H,Ar-H),7.78(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.67(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H,Ar-H),7.47(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.24(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H,Ar-H),7.09(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),3.79(s,3H,-OCH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.39,163.09,151.35,150.88,148.05,139.93,139.80,137.44,131.27,131.24,129.44,122.66,122.20,119.86,119.17,115.71,115.01,111.41,56.11.
实施例18
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-18
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为苯磺酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(苯磺酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(phenylsulfonamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.84(s,1H,-COOH exchangeable),10.74(s,1H,-NH exchangeable),9.35(s,1H,Ar-H),8.85(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),8.51(s,1H,Ar-H),7.85(s,1H,Ar-H),7.85–7.83(m,2H),7.82(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H,Ar-H),7.68(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H,Ar-H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.58(t,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.48(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.23(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H,Ar-H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.40,151.34,150.87,148.05,139.79,139.67,139.65,137.46,133.68,131.29,129.91,127.17,122.67,122.22,120.05,119.17,115.95,111.62.
实施例19
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-19
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为3-吡啶甲磺酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(吡啶-3-磺酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(pyridine-3-sulfonamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.00(s,1H,-NH),9.39(s,1H,Ar-H),8.98(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),8.85(d,J＝5.0Hz,1H,Ar-H),8.81(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H,Ar-H),8.51(s,1H,Ar-H),8.24–8.20(m,1H,Ar-H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H,Ar-H),7.83(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H,Ar-H),7.74(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H,Ar-H),7.64(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H,Ar-H),7.52(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.26(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H,Ar-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.28,154.03,151.14,150.66,147.83,147.41,139.98,139.07,137.52,136.16,135.54,131.46,125.09,122.75,122.39,120.69,119.31,116.58,112.26.
实施例20
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-20
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为4-甲基苯磺酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-((4-methylphenyl)sulfonamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinicacid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.86(s,1H,-COOH),10.69(s,1H,-NH),9.36(s,1H,Ar-H),8.85(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),8.51(s,1H,Ar-H),7.84–7.82(m,2H,Ar-H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.67(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H,Ar-H),7.47(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.23(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H,Ar-H),2.33(s,3H,-CH3-).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.35,151.33,150.85,148.02,144.08,139.79,139.78,139.68,137.44,136.84,136.76,131.27,130.33,127.23,122.67,122.22,119.90,119.19,115.81,111.46,21.43.
实施例21
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-21
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为4-氟苯磺酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-((4-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-((4-fluorophenyl)sulfonamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinicacid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.86(s,1H),10.82(s,1H),9.37(s,1H),8.87–8.84(m,1H),8.51(s,1H),7.93–7.89(m,2H),7.85(t,J＝2.0Hz,1H),7.83(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.71(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.49(t,J＝8.1Hz,1H),7.43(t,J＝8.8Hz,2H),7.24(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.37,166.16,163.65,151.36,150.87,148.06,139.81,139.54,137.47,136.08,136.05,131.31,130.37,130.27,122.66,122.22,120.33,119.17,117.23,117.00,116.15,111.91.
实施例22
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-22
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为4-溴苯磺酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-((4-溴苯基)磺酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-((4-bromophenyl)sulfonamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.85(s,1H),10.82(s,1H),9.37(s,1H),8.85(d,J＝4.9Hz,1H),8.51(s,1H),7.86–7.82(m,2H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.72(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.1Hz,1H),7.22(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ166.40,151.35,150.86,148.06,139.80,139.32,138.90,137.52,133.05,131.41,129.18,127.62,122.68,122.25,120.29,119.17,116.26,111.87.
实施例23
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-23
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为2-苯乙烷-1-磺酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-((2-苯乙基)磺酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-((2-phenylethyl)sulfonamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinicacid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.87(s,1H,-COOH),10.32(s,1H,-NH),9.41(s,1H,Ar-H),8.86(d,J＝4.2Hz,1H,Ar-H),8.53(s,1H,Ar-H),7.90(s,1H,Ar-H),7.83(d,J＝3.9Hz,1H,Ar-H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.25(d,J＝7.1Hz,2H,Ar-H),7.22(d,J＝6.8Hz,2H,Ar-H),7.20–7.14(m,1H,Ar-H),3.52(t,2H,-CH2-),3.04(t,2H,-CH2-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.42,151.36,150.93,148.05,140.15,139.84,138.41,137.65,131.39,128.95,128.88,127.01,122.66,122.34,119.95,119.16,115.78,111.37,52.41,29.56.
实施例24
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-24
其制备过程如下：/>
本实施例与实施例1的区别在于：
将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为环己磺酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(环己烷磺酰氨基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(cyclohexanesulfonamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.85(s,1H,-COOH),10.18(s,1H,-NH),9.39(s,1H,Ar-H),8.86(d,J＝4.8Hz,1H,Ar-H),8.52(s,1H,Ar-H),7.90(s,1H,Ar-H),7.83(d,J＝4.3Hz,1H,Ar-H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.55(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),3.14(t,J＝11.7Hz,1H,-CH-),2.06(d,J＝11.4Hz,2H,-CH2-),1.77(d,J＝12.7Hz,2H,-CH2-),1.59(d,J＝12.2Hz,1H,-CH2-),1.45(q,J＝22.1,11.9Hz,2H,-CH2-),1.24(q,J＝25.2,12.6Hz,2H,-CH2-),1.17–1.10(m,1H,-CH2-).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.40,151.34,150.91,148.03,140.63,139.81,137.61,131.34,122.67,122.34,119.37,119.16,115.37,110.80,59.86,26.44,25.18,24.75.
实施例25
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-25
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为环丙磺酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(环丙烷磺酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(cyclopropanesulfonamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.86(s,1H,-COOH),10.17(s,1H,-NH),9.42(s,1H,Ar-H),8.86(s,1H,Ar-H),8.52(s,1H,Ar-H),7.93(s,1H,Ar-H),7.83(d,J＝4.1Hz,1H,Ar-H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),2.80(s,1H,-SO2-CH),0.99(d,J＝7.4Hz,4H,-CH2).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.41,151.36,150.93,148.07,140.36,139.79,137.57,131.28,122.66,122.30,120.37,119.17,115.71,111.69,30.22,5.57.
实施例26
一种三氮唑-异烟酸类化合物Ⅰ-26
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：
将实施例1步骤(1)中的苯甲酰氯调整为乙基磺酰氯，其余与实施例1相同。得到化合物2-(1-(3-(丙基磺酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)异烟酸(2-(1-(3-(propylsulfonamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)isonicotinic acid)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.84(s,1H,-COOH exchangeable),10.20(s,1H,-NH exchangeable),9.40(s,1H,Ar-H),8.86(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),8.52(s,1H,Ar-H),7.88(t,J＝1.9Hz,1H,Ar-H),7.83(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H,Ar-H),7.73(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H,Ar-H),7.57(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.34(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H,Ar-H),3.21(t,1H,-SO2-CH2-),1.77–1.68(m,2H,-CH2-CH2-),0.96(t,J＝7.5Hz,3H,-CH3).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.41,151.35,150.93,148.06,140.37,139.80,137.65,131.38,122.66,122.33,119.56,119.15,115.52,110.92,53.15,17.36,12.99.
实验例1
目标化合物的组蛋白去甲基化酶5B抑制活性测试
1.1实验方法
(1)配置1×Assaybuffer。
(2)化合物的浓度梯度配置：受试化合物测试的起始浓度为25μM，稀释3倍，分为10个浓度，每个浓度为单孔测试。阳性对照化合物CPI-455测试的起始浓度为1μM，稀释3倍，同样分为10个浓度，每个浓度设置复孔测试。在384孔Source板中稀释成相应1000倍终浓度的溶液，然后用Echo550转移10nL到384孔反应板中待测。Min和Max孔中转移10nL的100％DMSO。
(3)用1×反应溶液配制2×酶溶液。
(4)用1×反应溶液配制2×底物混合溶液。
(5)加5μL的2×酶溶液在各孔中；5μL的1×反应溶液加入Min孔中，1000rpm离心1min，室温下孵育15分钟。
(6)5μL的2×底物混合溶液加入反应板各孔中，起始反应，1000rpm离心1min，室温下孵育30min。
(7)将10μL检测液加入各孔，1000rpm离心1min，室温下孵育60分钟。
(8)用EnVision读取信号Intensity(665nm)/Intensity(615nm)。
拟合量效曲线：X轴为浓度的log值，Y轴为百分比抑制率，采用分析软件GraphPadPrism5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出化合物对蛋白结合抑制的IC50值。
1.2实验结果
实验结果如下表所示:
测试结果表明，通式Ⅰ化合物具有显著的组蛋白去甲基化酶5B抑制活性，绝大部分化合物IC50<1uM，化合物Ⅰ-18达到了2nM，是对照药物CPI-455的1.6倍，达到领先的药物活性。由上可知，本发明中通式Ⅰ化合物对组蛋白去甲基化酶5B具有显著的抑制活性。
实验例2
部分目标化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性测试(CTG法)
2.1实验步骤
(1)Day 0:铺板,将细胞重悬，使用自动细胞计数器计数。根据播种密度，将细胞悬浮液稀释至所需密度。将100μL细胞铺至96孔板中，Min孔只加入完全培养基作为背景。孔只加入完全培养基作为背景。37℃，5％CO2培养稳定平衡。培养稳定平衡。
(2)Day 1:化合物配制
用DMSO将化合物配成终浓度200倍的稀释溶液，3倍稀释。用培养基稀释化合物，配成终浓度2倍的化合物。每孔加入297ul的培养基和3ul化合物，以加入同样体积的DMSO的孔作为对照。加入100ul 2倍终浓度的化合物,37℃,5％CO2培养120小时。
(3)Day 4:检测
将细胞板平衡到室温。每孔加入40ul
试剂，振2分钟，静置60分钟。用Envision.检测。
2.2数据分析
(1)使用GraphPad Prism 5计算IC50。
(2)％Inh＝(Max signal-Compound signal)/(Max signal-Min signal)x 100.
(3)Max signal为阳性对照孔,只有和化合物同等体积的DMSO
(4)Min signal为阴性对照孔，只有培养基。
表2
由表2可知，化合物I-19对肿瘤细胞MCF-7、SW620的抑制活性分别为3.78％、7.12％，化合物I-18对肿瘤细胞MM1.S的抑制活性为5.01％，均表现出较好的抑制能力。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种三氮唑-异烟酸类化合物，其特征在于，具有结构通式Ⅰ
其中，R为取代酮基或取代磺酰基；
所述取代酮基或取代磺酰基的取代基为苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或C1-C10饱和烷基。
2.一种三氮唑-异烟酸类化合物，其特征在于，具有结构通式Ⅰ
其中R为
3.如权利要求1至2任一项所述的三氮唑-异烟酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)冰浴条件下，将化合物1溶于溶剂A中，加入碱性物质A混合物进行搅拌反应，然后向所述混合物中加入化合物2R1-羰酰氯或R1-磺酰氯反应过夜，得到化合物3；其中R1为如权利要求1至2任一项所述的取代酮基或取代磺酰基的取代基；
(2)在步骤(1)得到的化合物3中加入溶剂B，在氯化氢的乙酸乙酯溶液的作用下，室温反应过夜，得到化合物4；
(3)冰浴条件下，将步骤(2)得到的化合物4加入到盐酸溶液中进行搅拌反应，然后向上述反应体系中依次加入NaNO2水溶液、NaN3水溶液，室温搅拌反应得到化合物5；
(4)向步骤(3)得到的化合物5中加入2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)异烟酸甲酯，然后依次加入DMF、水混合得到混合物，然后向所述混合物中加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠，反应得到化合物6；
(5)将步骤(4)得到的化合物6溶于水、四氢呋喃的混合溶液中，在碱性物质B的作用下进行室温搅拌，反应得到化合物Ⅰ。
4.如权利要求3所述的三氮唑-异烟酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的溶剂A选自四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种；所述步骤(2)的溶剂B选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。
5.如权利要求3所述的三氮唑-异烟酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的碱性物质A选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述步骤(5)中的碱性物质B选自碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。
6.如权利要求1至2任一项所述的三氮唑-异烟酸类化合物的应用，其特征在于，所述三氮唑-异烟酸类化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的三氮唑-异烟酸类化合物的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌、胃癌、前列腺癌或骨髓癌。
8.如权利要求7所述的三氮唑-异烟酸类化合物的应用，其特征在于，所述三氮唑-异烟酸类化合物能够抑制所述肿瘤中的组蛋白赖氨酸去甲基化酶5B的表达。
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| Optimisation of a triazolopyridine based histone demethylase inhibitor yields a potent and selective KDM2A (FBXL11) inhibitor;Katherine S. England等;《Med. Chem. Commun》;第5卷;第1879–1886页 * |
| 组蛋白赖氨酸去甲基化酶抑制剂研究进展;杨波等;《药学学报》;第52卷(第7期);第1102−1109页 * |
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