EA023942B1

EA023942B1 - Сульфонамидные производные 3,4-диарилпиразолов в качестве ингибиторов протеинкиназы

Info

Publication number: EA023942B1
Application number: EA201290694A
Authority: EA
Inventors: Маурицио Пуличи; Кьяра Маркионни; Габриелла Тракванди
Original assignee: НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Priority date: 2010-01-27
Filing date: 2011-01-19
Publication date: 2016-07-29
Also published as: US8791265B2; CA2786509A1; WO2011092088A1; JP5806239B2; MX341728B; KR20120133377A; EP2528909B1; CA2786509C; CN102947290B; EA201290694A1; BR112012017705A2; JP2013518071A; EP2528909A1; CN102947290A; MX2012008445A; CN104958294A; BR112012017705B1; US20130053419A1; AU2011209234A1; AU2011209234B2

Abstract

В изобретении раскрываются соединения, которые являются сульфонамидными производными соединениями 3,4-диарилпиразола, или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции, предназначенные для лечения расстройства пролиферации клеток; указанные соединения пригодны для лечения заболеваний, вызываемых и/или связанных с измененной активностью протеинкиназы, таких как рак, а также для лечения расстройств пролиферации клеток; раскрывается также применение указанных соединений в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, вызываемого и/или связанного с нарушением регуляции активности киназ семейства RAF. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) в качестве пролекарства, высвобождающего соединение формулы (II), которое предназначено для лечения рака и расстройств пролиферации клеток

Description

Настоящее изобретение относится к определенным сульфонамидным производным 3,4диарилпиразола, которые модулируют активность протеинкиназ. Таким образом, соединения по настоящему изобретению пригодны при лечении заболеваний, вызванных нарушением регуляции активности протеинкиназ. В настоящем изобретении раскрываются также способы получения указанных соединений, способы приготовления фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения, и способы лечения заболеваний с использованием фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения.

Аномальное функционирование протеинкиназ (РК) является отличительным признаком многих заболеваний.

Большая часть онкогенов и протоонкогенов, вовлекаемых в развитие рака у человека, кодируют РК. Повышенные активности РК влекут за собой многочисленные не злокачественные заболевания, такие как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, вызванная атеросклерозом пролиферация гладких клеток сосудов, легочный фиброз, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.

РК также вовлекаются в воспалительные состояния и в размножение вирусов и паразитов. РК может также играть важную роль в патогенезе и развитии нейродегенеративных расстройств.

В качестве общей ссылки, касающейся аномального функционирования или дисрегуляции РК, см. например, Ситгеи! Ορίηίοη ίη СНет1са1 Вю1оду 1999, 3, 459-465 апй Сатстодепекк 2008, 29, 1087-191.

Среди нескольких известных протеинкиназ классический метаболический путь Как, КаТ, МЕК (митогенактивированная протеинкиназа/регулируемая внеклеточными сигналами киназа киназы), ЕКК (киназа, регулируемая внеклеточными сигналами) играет центральную роль в регулировании множества функций клеток, зависящих от клеточного контекста, включая пролиферацию, дифференциацию, выживание, иммортализацию клеток и ангиогенез (обзор приведен в Реуккоппаих апй ЕусНеие, Вю1оду оТ (Не Се11, 2001, 93, 3-62). В указанном метаболическом пути члены семейства КаТ рекрутируются в цитоплазматическую мембрану за счет соединения с ОТР-связывающим Как, что приводит к фосфорилированию и активации белков КаТ. Активированные КаТ затем фосфорилируют и активируют МЕК, которые, в свою очередь, фосфорилируют и активируют ЕКК. После активации ЕКК перемещаются из цитоплазмы в ядро, что приводит к фосфорилированию и регулированию активности факторов транскрипции, таких как Е1к-1 и Мус. Сообщалось, что метаболический путь Как/КаТ/МЕК/ЕКК способствует онкогенному фенотипу, вызывая иммортализацию, рост, независимый от фактора роста, нечувствительность к подавляющим рост сигналам, способность распространяться и метастазировать путем стимулирования ангиогенеза и ингибирования апоптоза (обзор приведен в Ко1сН е! а1., Ехр. Кеу. Мо1. Мей., 2002, 4, 1-18). Фактически фосфорилирование ЕКК возрастает приблизительно в 30% всех опухолей человека (НокНшо е! а1., Оисодеие, 1999, 18, 813-822). Указанное может быть результатом сверхэкспрессии и/или мутации главных членов метаболического пути.

Сообщается о трех изоформах серин/треонин протеинкиназы КаТ-1/с-КаТ, В-КаТ и Α-КаТ (обзор приведен в Мегсег апй РтНсНатй, ВюсЫт. ВюрНук. Ас!а, 2003, 1653, 25-40), гены которых, как полагают, возникают в результате дупликации гена. Все три гена КаТ экспрессируются в большинстве тканей, но поразному: с-КаТ повсеместно экспрессируется с высокими уровнями, в то время как высокие уровни экспрессии В-КаТ обнаружены в нейронных тканях, а Α-КаТ - в урогенитальных тканях. В большой степени гомологичные члены семейства КаТ обладают перекрывающимися, но различными биохимическими активностями и биологическими функциями (Надетапп апй Карр, Ехр!. Се11 Кек. 1999, 253, 34-46). Экспрессия всех трех генов КаТ требуется для нормального развития у мышей, однако для завершения созревания необходимы как с-КаТ, так и В-КаТ. В-КаТ -/- мыши умирают при Е12.5 вследствие кровотечения в сосудах, вызванного повышенным апоптозом клеток эндотелия (\Уо]по\укк1 е! а1., Ма!иге Оепе!., 1997, 16, 293-297). По сообщениям, В-КаТ является основной изоформой, которая вовлекается в пролиферацию клеток и является основной мишенью онкогенного Как. Активирование 5 соматических миссенс-мутаций идентифицировано исключительно для В-КаТ и с частотой 66% встречается в злокачественных меланомах кожи (Эау1ек е! а1., Ма!иге, 2002, 417, 949-954), а также присутствует в разнообразных видах рака человека, включая, однако этим не ограничиваясь, папиллярные опухоли щитовидной железы (СоНеп е! а1., 1. Ма!1. Саисег 1ик!., 2003, 95, 625-627), холангиокарциномы (ТаииарГе1 е! а1., Ои!, 2003, 52, 706-712), рак толстого кишечника и яичников (Оа\лек е! а1., Ма!ите, 10 2002, 417, 949-954). Наиболее частой мутацией в В-КаТ (80%) является замена валина глутаминовой кислотой в позиции 600. Указанные мутации увеличивают базовую активность киназы В-КаТ и, как полагают, блокируют передачу сигналов КаТ/МЕК/ЕКК от стимулов пролиферации в обратном направлении, включая активацию Как и рецептора фактора роста, что приводит к конститутивной активации ЕКК. Мутированные белки В-КаТ трансформируются в клетки ΝΙΗ3Τ3 (Оа\аек е! а1., Ма!ите, 2002, 15 417, 949-954) и меланоциты (^ейЬтоск е! а1., Саисег Кек., 2004, 64, 2338-2342), а также было показано, что они важны для жизнеспособности и пре- 1 023942 вращения клеток меланомы (Ншдотат с1 а1., Сапсег Рсь.. 2003, 63, 5198-5202). В качестве ключевого стимула для сигнального каскада КаГ/МЕК/ЕКК, В-КаГ представляет собой подходящую точку вмешательства в опухолях, зависящих от данного метаболического пути.

Замещенные производные пиразола для лечения опосредованных цитокинами заболеваний, таких как воспаление и артрит, раскрываются в заявках \7О 98/52940 и \УО 00/31063, поданных компанией Ο.Ό. 8еаг1е & Со.

Производные гидроксиарилпиразола для лечения рака раскрываются в заявке \7О 03/055860, поданной организацией Сапсег Кекеатсй 1п8Йи1е, и в заявке \7О 07/105058, поданной компанией ΡΓί/ег 1пс.

Производные пиримидинилпиразола для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как рак, раскрываются в заявке \7О 07/24843, поданной компанией 8тйЬК1ше Веесйат Сотротайоп. Несмотря на указанные разработки, все еще сохраняется потребность в эффективных средствах для лечения указанных заболеваний.

Краткое описание чертежей

Настоящее изобретение поясняется также ссылкой на прилагаемые чертежи, которые приведены ниже.

Фиг. 1 относится к изучению стабильности в буферном растворе и показывает устойчивость соединения № 2, взятого в качестве представителя соединения формулы (I) по настоящему изобретению, в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8) с рН 7,4.

Фиг. 2 относится к изучению стабильности в плазме и показывает превращение в свежей плазме мыши соединения № 2, взятого в качестве представителя соединения формулы (I) по настоящему изобретению, в родительское соединение соединения № 2.

Авторы настоящего изобретения установили, что соединения формулы (I), приведенные ниже, являются ингибиторами киназы и, таким образом, пригодны для использования в терапии в качестве противоопухолевых средств.

Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является сульфонамидное производное 3,4-диарилпиразола, представленное формулой (I)

где т обозначает 1 или 2;

К.1 обозначает атом водорода, атом галогена, ΝΚ10Κ11 или неразветвленный или разветвленный (С1-С₈)алкил, где

К10 и К11 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-8-членный гетероциклил, который необязательно содержит один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранную из 8, О, N и ΝΗ;

X обозначает -СН или Ν;

К2 обозначает атом водорода или ΝΚ17Κ18, где

К17 и К18 каждый обозначает атом водорода;

К3, К4, К5 и К6 каждый независимо один от другого обозначает атом водорода, атом галогена или неразветвленный или разветвленный (С₁ -С₈)алкил;

К7 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более галогеном;

К8 обозначает СОК27 или СНК28ОСОК29, где

К27 обозначает неразветвленный или разветвленный (СгС₈)алкил или группу ОК30, где(Сг С₈)алкил необязательно замещен ди(С1-С₃)алкиламино группой:

К30 обозначает неразветвленный или разветвленный (СгС₈)алкил;

К28 обозначает атом водорода;

К29 обозначает неразветвленный или разветвленный (СгС₈)алкил, группу N^1^2 или фенил, где (СгС₈)алкил необязательно замещен ди(С1-С₃)алкиламино группой:

К31 и К32 каждый независимо один от другого обозначает неразветвленный или разветвленный (С1-С₈)алкил, необязательно замещенный (СгС₃)алкоксикарбонилом;

и его фармацевтически приемлемые соли.

Сульфонамидные производные 3,4-диарилпиразола, представленные формулой (I), могут быть получены по реакциям, включающим стандартные синтетические превращения.

В настоящем изобретении предлагаются также способы лечения заболеваний, вызываемых и/или связанных с нарушенным регулированием активности протеинкиназ, в частности семейства КАР, который включает введение нуждающемуся в лечении млекопитающему эффективного количества замещенных 3,4-диарилпиразольных соединений, представленных формулой (I), как определено выше.

Предпочтительный способ осуществления настоящего изобретения заключается в лечении заболевания, вызванного и/или связанного с нарушенным регулированием активности протеинкиназ, которое выбрано из группы, включающей рак или расстройства пролиферации клеток.

- 2 023942

Другой предпочтительный способ осуществления настоящего изобретения заключается в лечении конкретных типов рака, в частности меланомы.

Кроме того, способ по настоящему изобретению может быть пригоден для ингибирования ангиогенеза и метастазов опухолей, а также лечения отторжения трансплантатов органов и подавления реакции трансплантат-против-хозяина.

Также дополнительно может назначатся нуждающемуся в лечении млекопитающему радиотерапии или химиотерапии в сочетании с по меньшей мере одним цитостатическим или цитотоксическим средством.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается ίη νίίτο способ ингибирования активности семейства белков КАТ, который включает контактирование указанного белка с эффективным количеством соединения формулы (I).

В настоящем изобретении предлагается также фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, носитель или разбавитель.

Такая фармацевтическая композиция может использоваться в комбинации с известными методами лечения рака, такими как радиотерапия или химиотерапия в сочетании с цитостатическими или цитотоксическими средствами, антибиотиками, алкилирующими агентами, антиметаболитическими средствами, гормональными средствами, иммунологическими средствами, средствами интерферонового типа, ингибиторами циклооксигеназы (например, ингибиторами СОХ-2), ингибиторами матричной металлопротеазы, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, средствами против рецептора фактора роста, агентами против НЕК, агентами против ЕОРК, средствами против ангиогенеза (например, ингибиторами ангиогенеза), ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами пути передачи сигнала гак-гаГ, ингибиторами клеточного цикла, другими ингибиторами сб1<5. агентами, связывающими тубулин, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II и т.п.

Соединения настоящего изобретения могут использоваться в лекарственном препарате или наборе, включающим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, или его фармацевтические композиции и одно или несколько химиотерапевтических средств в виде комбинированного препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного использования при терапии против рака.

В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в качестве лекарственного средства, обладающего противораковой активностью, для использования в способе лечения рака.

Настоящее изобретение относиться к применению соединения формулы (I) в качестве пролекарства, высвобождающего соединение формулы (II), предназначенное для лечения заболевания, вызываемого и/или связанного с нарушением регуляции активности киназ семейства КАР, частности для лечения рака и расстройств пролиферации клеток.

Если указано иное, то при ссылке на соединения формулы (I) как таковые, а также на любую их фармацевтическую композицию или на любые включающие их терапевтические способы лечения, соединения настоящего изобретения может находиться в виде изомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, комплексных соединений, метаболитов, носителей, Ν-оксидов и фармацевтически приемлемых солей.

Метаболитом соединения формулы (I) является любое соединение, в которое конкретное соединение формулы (I) преобразуется в условиях ίη νίνο, например, при введении нуждающемуся в этом млекопитающему. Как правило, при введении соединения формулы (I) это же самое производное может быть преобразовано во множество соединений, например в более растворимые производные, такие как гидроксилированные производные, которые легко выводятся из организма. Таким образом, в зависимости от реализующего метаболического пути любые из указанных гидроксилированных производных можно рассматривать как метаболиты соединений формулы (I).

Ν-оксиды представляют собой соединения формулы (I), в которых атом азота и атом кислорода соединены посредством семиполярной связи.

Если в соединении по настоящему изобретению имеется хиральный центр или другая форма изомерного центра, то предполагается, что все формы подобного изомера или изомеров, в том числе энантиомеры и диастереомеры, включены в настоящее изобретение. Соединения, содержащие хиральный центр, могут использоваться в виде рацемической смеси, энантиомерно обогащенной смеси или же рацемическая смесь может быть разделена с помощью хорошо известных методов, и индивидуальный энантиомер может использоваться отдельно. В тех случаях, когда соединения содержат ненасыщенные углерод-углеродные двойные связи, в объем настоящего изобретения входят как цис (Ζ), так и транс (Е) изомеры.

В тех случаях, когда соединения могут существовать в таутомерных формах, предполагается, что каждая форма включена в объем настоящего изобретения независимо от того, существует оно в равновесии или преимущественно в одной форме.

Таким образом, если не указано иное, в том случае, когда в соединении формулы (I) т принимает

- 3 023942 значение, равное 0, а К1 обозначает атом водорода и приведена лишь одна из следующих таутомерных форм формулы (Та) или (1Ь), то следует, тем не менее, понимать, что вторая форма также входит в объем настоящего изобретения

В тех случаях, когда соединения могут существовать в других таутомерных формах, таких как кетоенольные таутомеры, предполагается, что каждая таутомерная форма включена в объем настоящего изобретения независимо от того, существует оно в равновесии или преимущественно в одной форме.

Под термином неразветвленный или разветвленный С1-С₈алкил авторы настоящего изобретения подразумевают любую из групп, таких как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п.

Под термином неразветвленный или разветвленный С₁-С₆алкил авторы настоящего изобретения подразумевают любую из групп, таких как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.

Под термином неразветвленный или разветвленный С₁-С₃алкил авторы настоящего изобретения подразумевают любую из групп, таких как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил.

Под термином гетероциклил авторы настоящего изобретения подразумевают 3-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, в котором один или несколько атомов углерода замещены гетероатомами, такими как атомы азота, кислорода и сера. Не ограничивающими настоящее изобретение примерами гетероциклильных групп являются, например, пиран, пирролидин, пирролин, имидазолин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, тиазолин, тиазолидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, пиперидин, пиперазин, морфолин и т.п.

Под термином атом галогена авторы настоящего изобретения подразумевают атом фтора, хлора, брома или йода.

Из всего вышесказанного специалисту должно быть понятно, что любую группу, имеющую сложное название, такое как, например, алкиламино, следует рассматривать как составленную обычным образом из образующих ее частей, например из аминогруппы, которая дополнительно замещена алкилом, где значение алкила определено выше.

Аналогично, любой из терминов таких как, например, диалкиламино, алкоксикарбонил и т.п., включает группы, где значение для таких фрагментов как алкил, алкокси определены выше.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, в частности с азотной, хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, хлорной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, фумаровой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, изетиновой и салициловой кислотой.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают также соли с неорганическими или органическими основаниями, например соли с щелочными или щелочно-земельными металлами, в частности с гидроксидами, карбонатами или бикарбонатами натрия, калия, кальция, аммония или магния, алициклическими или циклическими аминами, предпочтительно с метиламином, этиламином, диэтиламином, триэтиламином, пиперидином и т.п.

Предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, в которых

К10 и К11 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-8-членный гетероциклил;

К.27 обозначает неразветвленный или разветвленный (С1-С₈)алкил или группу ОК30, где(С1С₈)алкил необязательно замещен диметиламино группой;

К29 обозначает неразветвленный или разветвленный (С1-С₈)алкил, группу ΝΚ31Κ32 или фенил, где (С1-С₈)алкил необязательно замещен диметиламино группой;

К31 и К32 каждый независимо один от другого обозначает неразветвленный или разветвленный (С1-С₈)алкил, необязательно замещенный СО2ЕТ.

Еще одним предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, в которых

К3, К4, К5 и К6 каждый независимо один от другого обозначает атом водорода, атом галогена или метил, где значения К9, К12, К13, К15 и К16 определены в п.1.

4. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где

КЗ обозначает атом водорода или атом галогена;

К4 обозначает атом водорода;

К5 обозначает атом водорода и

- 4 023942

Кб обозначает атом водорода, атом галогена или неразветвленный или разветвленный (С₁ -С₈)алкил.

К1 обозначает водород или фтор.

б. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где

КЗ обозначает водород или фтор;

К4 обозначает атом водорода;

К5 обозначает атом водорода и

Кб обозначает атом водорода, фтор или СНЗ;

К10 и К11 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют пиперидинил;

К7 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более фтором;

К27 обозначает метил, необязательно замещенный -ИМе2; или ОК30;

К29 обозначает метил, необязательно замещенный -ИМе2; ИК31К32; или фенил;

К31 и К32 каждый независимо один от другого обозначает метил, необязательно замещенный СО2ЕЕ

Предпочтительными соединениями формулы (I) или его фармацевтически приемлемыми солями являются соединения, выбранные из группы, состоящей из метил[(2,5-дифторфенил)сульфонил] {3-[1 -этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2,4-дифторфенил}карбамат, этил[(2,5-дифторфенил)сульфонил] {3-[1 -этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2,4-дифторфенил}карбамат, пропил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}карбамат, пропан-2-ил[(2,5-дифторфенил)сульфонил] {3-[1 -этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2,4дифторфенил}карбамат,

И-[(2,5-дифторфенил)сульфонил]-И-{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}ацетамид, ([(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}амино)метилацетат, этил И-{[([(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}-амино)метокси]карбонил}-Ы-метилглицинат, этил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}карбамат,

И-{3-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-1-этил-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}-Х-[(2,5-дифторфенил)сульфонил]ацетамид, этил[(2,5-дифторфенил)сульфонил] {3-[1 -этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-метилфенил}карбамат, пропил[(2,5-дифторфенил)сульфонил] {3-[1 -этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-метилфенил}карбамат.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены с использованием путей реакций и схем синтеза, которые описаны ниже, с помощью методик, известных из области техники и легко доступных исходных веществ. Воплощение определенных вариантов настоящего изобретения описано в приведенных ниже примерах, однако обычным специалистам в данной области техники должно быть понятно, что описанные способы получения можно легко адаптировать с тем, чтобы получить другие варианты воплощения настоящего изобретения. Например, синтез не приведенных в примерах соединений по настоящему изобретению можно осуществить с помощью модификаций, которые очевидны специалистам, например путем защиты мешающих групп, путем замены на другие подходящие реагенты, известные из области техники, или путем обычных модификаций условий проведения реакций. Иначе, следует понимать, что другие реакции, упомянутые в данном описании или известные из области техники, можно адаптировать с тем, чтобы получить другие соединения по настоящему изобретению.

Таким образом, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со способом, который включает

а) взаимодействие необязательно защищенного сульфонамидного производного 3,4-диарилпиразола формулы (II)

х(СН₂)т где значения К1, К2, К3, К4, К5, Кб, К7, X и т указаны выше, с любым агентом, подходящим для присоединения требуемой группы К8 к атому азота сульфонамидной группы, где значение К8 указано выше, согласно любой из альтернативных стадий:

- 5 023942 а1) с ацильным соединением формулы (III)

Н27'СОИ (III) где обозначает подходящую уходящую группу, такую как гидрокси, атом галогена или группа ОСОК27', где К27' обозначает атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С₁-С₈)алкила, (С₂-С₈)алкенила, (С₂-С₈)алкинила, (С₃С₈)циклоалкила, (С₃-С₈)циклоалкенила, гетероциклила, арила и гетероарила, с образованием соединения формулы (I), где К8 обозначает СОК27, где К27 обозначает К27', а значение К27' указано выше;

или а2) с галогенформиатом формулы (IV) нзоосо-на1 (ίν) где На1 обозначает атом галогена, а значение К30 указано выше, с образованием соединения формулы (I), где К8 обозначает СОК27, где К27 обозначает ОК30, а значение К30 указано выше;

или а3) с альфа-галогеналкильным соединением формулы (V)

На1-СНК28ОСОК29 (V) где значения На1, К28 и К29 указаны выше, с образованием соединения формулы (I), где К8 обозначает СНК28ОСОК29, где значения К28 и К29 определены выше, с последующим необязательным удалением защитной группы, если она присутствует;

Ь) если необходимо, превращение полученного соединения формулы (I)

.(СН,)ш

К1 (I) где значения К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, X и т определены выше, в другое соединение формулы (I), в котором один или несколько К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, X и т различны, с помощью известных реакций; и/или разделение полученного соединения формулы (I) на отдельные изомеры; и/или превращение соединения формулы (I), как определено выше, в фармацевтически приемлемую соль или превращение его соли в свободное соединение формулы (I), как определено выше.

Ссылку на любое конкретное соединение формулы (I) по настоящему изобретению, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, можно найти в экспериментальной части данного описания.

Следует отметить, что когда в соединении формулы (II) т принимает значение, равное 0, а К1 обозначает атом водорода и приведена лишь одна из следующих таутомерных форм формулы (Па) или (ПЬ), то следует, тем не менее, понимать, что оставшаяся форма также входит в объем настоящего изобретения

Приведенные выше способы являются аналогичными способами, которые можно осуществить в соответствии с методиками, известными из области техники.

Как указано выше, специалисту должно быть понятно, что если соединение формулы (I), полученное в соответствии с приведенным выше способом, образуется в виде смеси изомеров, то их разделение на отдельные изомеры соединения формулы (I), которое проводят согласно обычным методикам, также входит в объем настоящего изобретения.

В соответствии со стадией (а) способа сульфонамидное производное 3,4-диарилпиразола (II) взаимодействует согласно хорошо известным методикам с реагентом, необходимым для введения требуемой группы К8.

Согласно стадии а1) получают соединение формулы (I), где К8 обозначает ацильную группу. В этом случае превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (I) осуществляют по реакции соединения формулы (II) с ацильным соединением формулы К27'С’ОХ. где обозначает подходящую уходящую группу, такую как гидрокси, атом галогена или ацилоксигруппа. Специалисту должно быть понятно, что указанную реакцию можно осуществить различными путями и в различных условиях проведения процесса, что хорошо известно из области получения карбоксамидов. Например, в том случае, когда обозначает атом галогена, такой как атом хлора, реакцию проводят в соответствующем растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, ацетонитрил, толуол или Ν,Ν-диметилформамид и т.п., при температуре в пределах от приблизительно минус 10°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение соответствующего времени, например от приблизительно 30 мин до приблизительно 96 ч. Реакцию проводят в присутствии подходящего поглотителя ионов водорода, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или пиридин. В том случае, когда обозначает гидроксильную группу, реакцию проводят в присутствии конденси- 6 023942 рующего агента, такого как, например, тетраборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТВТи), 1,3-дициклогексилкарбодиимида, 1,3-диизопропилкарбодиимида, 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида, Ы-циклогексил-карбодиимид-Ы'-пропилоксиметилполистирола или Ν-циклогексилкарбодиимид-Ы'-метилполистирола, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, ацетонитрил, толуол или Ν,Νдиметилформамид, при температуре в диапазоне от приблизительно минус 10°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение соответствующего времени, например от приблизительно 30 мин до приблизительно 96 ч Указанную реакцию необязательно проводят в присутствии подходящего катализатора, например 4-диметиламинопиридина, или в присутствии еще одного конденсирующего реагента, такого как Ν-гидроксибензотриазол. В качестве альтернативы, эту же самую реакцию, например, проводят также по способу смешанного ангидрида с использованием алкилхлороформиата, такого как этил-, изобутил- или изопропилхлороформиата, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или пиридин, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан или Ν,Νдиметилформамид, при температуре в диапазоне от приблизительно -30°С до комнатной температуры. В том случае, когда обозначает ацилоксигруппу формулы ОСОК27', реакцию проводят в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или пиридин, который может использоваться и как растворитель, или в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан или Ν,Νдиметилформамид, при температуре в диапазоне от приблизительно -30°С до комнатной температуры.

Согласно стадии а2) получают соединение формулы (I), где К8 обозначает алкоксикарбонильную группу. В этом случае превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (I) осуществляют по реакции соединения формулы (II) с подходящим галогенформиатом, который также называют галогенкарбонатным соединением, формулы К30ОСОНа1, где На1 обозначает атом галогена, преимущественно атом хлора. Например, реакцию осуществляют в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, толуол или их смеси, при температуре в диапазоне от приблизительно -5°С до приблизительно 35°С и в течение времени, которое меняется от приблизительно 30 мин до приблизительно до 72 ч, в присутствии подходящих поглотителей ионов водорода, таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Согласно стадии а3) получают соединение формулы (I), где К8 обозначает альфа-галогеналкильную группу. В этом случае превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (I) осуществляют по реакции соединения формулы (II) с подходящим альфа-галогеналкильным соединением формулы На1СНК28ОСОК29, где На1 обозначает атом галогена, преимущественно атом йода или брома. Например, реакцию осуществляют в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, толуол или их смеси, при температуре в диапазоне от приблизительно -5°С до приблизительно 65°С и в течение времени, которое меняется от приблизительно 30 мин до приблизительно 72 ч, в присутствии подходящих поглотителей ионов водорода, таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Исходное соединение формулы (II) может быть получено, как описано в ожидающей решения экспертизы заявке на изобретение \УО 2010/010154.

Другие исходные соединения способа получения соединений настоящего изобретения, т.е. соединения формул (III), (IV) и (V) в любых возможных вариантах, а также любые используемые в способе реагенты являются известными соединениями, и если они сами по себе не являются коммерчески доступными, то они могут быть получены, как указано в экспериментальной части данного описания.

Всем специалистам в данной области техники должно быть понятно, что любые превращения, осуществляемые в соответствии с указанными способами, могут потребовать проведения стандартных модификаций, таких как, например, замена на другие подходящие реагенты, известные из области техники, или осуществления рутинных модификаций условий проведения реакций.

Специалистам также известно, что превращение химических групп в другие может требовать, чтобы один или несколько реакционноспособных центров в соединении, содержащем указанную группу, были защищены с тем, чтобы избежать протекания нежелательных побочных реакций. Защиту подобных реакционных центров и последующее удаление защиты по окончании синтетических превращений можно осуществить согласно стандартным методикам, которые описаны, например, в Огееп, Ткеобога апб \УШ5. Ре1ег О.М. - РгоЮсЦуе Огоирк ίη Огдашс 8уйЬе818, ТЫгб ЕбШоп, ίοΐιη \УПеу & 8опз Шс., №ν Уогк (ΝΥ), 1999.

В тех случаях, когда соединение формулы (I) содержит один или несколько асимметрических центров, указанное соединение может быть разделено на отдельные изомеры по известным специалистам методикам. Подобные методики включают стандартные хроматографические методы, в том числе хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы, или кристаллизацию. Общие методы разделения соединений, содержащих один или несколько асимметрических центров, описаны, например, в кссщеб, 1еап; Со11е1, Апбге; \УПеп, 8атие1 Н. - Епайютегк, Касета1е8, апб КекоЫюпк, 1оНп \УПеу & 8опк Тпс., №ν Аогк (ΝΥ), 1981.

- 7 023942

Фармакология

Методы испытаний.

Ιη νίΐτο исследование пролиферации клеток.

Экспоненциально растущие клетки меланомы человека А375 (с мутацией В-К.АР) и клетки меланомы человека Метео (с В-РаГ дикого типа) высевают и инкубируют при 37°С во влажной атмосфере, содержащей 5% СО₂. Через 24 ч в среду добавляют ступенчато возрастающие дозы соединения и инкубируют в течение 72 ч. По окончании обработки клетки промывают и проводят подсчет. Количество клеток определяют с помощью системы контроля с использованием клеточного аденозинтрифосфата. Пролиферацию клеток сравнивают с контрольными клетками и рассчитывают концентрацию, которая на 50% ингибирует рост клеток.

Анализ по методу р-МАРК (Τ202/Υ204) АттауЗсап.

Клетки А375 меланомы человека, имеющие мутированный В-Р.АР, высевают на 384-луночные планшеты, покрытые полилизином (Майтх) с плотностью 1000 клеток на лунку в подходящей среде, дополненной 10%-й РС8, и инкубируют в течение 16-24 ч. Клетки обрабатывают в течение 1,5 или 2 ч возрастающими дозами соединений (начиная с дозы 10 мкМ, фактор разбавления 2,5). По окончании обработки клетки осаждают 3,7%-ным п-формальдегидом в течение 15-30 мин и пермеабилизируют раствором, содержащим Ό-ΡΒδ, промывают дважды с помощью Ό-ΡΒδ (80 0,1% Ττίΐοη Х-100 и 1% бычьего сывороточного альбумина (Ыдта-АИпеН)) в течение 15 мин при комнатной температуре (окрашивающий раствор). Добавляют моноклональное антитело Е10 против фосфо-МАРК (Τ202/Υ204) (Се11 5>щпа1ίη§. номер по каталогу 9106), разбавленное в соотношении 1:100 окрашивающим раствором, и инкубируют в течение 1 ч при 37°С. После удаления раствора первичного антитела добавляют Су™2сопряженное вторичное антитело против мыши (Атеткйат), разбавленное в соотношении 1:500 окрашивающим раствором, содержащим 2 мкг/мл ЭАР1. Планшет инкубируют в течение 1 ч при 37°С, дважды промывают, а затем считывают с помощью АттауЗсап νΤΙ компании Се11опнс5 (4 поля на лунку, алгоритм Су1о№.1сТгап5).

В качестве конечного результата приводится параметр ΜΕΛΝ_ Р1п§А^1п1епСЬ2, который определяет среднюю интенсивность флуоресценции цитоплазмы, связанную с р-МАРК окрашиванием.

Мутации В-Р.АЕ, которые конститутивно активируют киназу, идентифицированы в большинстве меланом и в большой фракции рака ободочной и прямой кишки и папиллярного рака щитовидной железы. Рост клеток с активированным В-Р.АЕ прямо зависит от активности В-Р.АЕ.

Приведенные выше испытания показывают, что соединения формулы (Ι) действительно обладают заметной активностью при ингибировании пролиферации клеток, при этом значения 1С₅₀ составляют меньше чем 10 мкМ для клеточной линии с мутацией В-РаГ (А375), и обладают менее действенной активностью при ингибировании пролиферации клеток в клеточной линии с мутацией В-РаГ дикого типа (Метео), как указано в приведенной ниже табл. 1.

В той же таблице приведены данные, полученные для соединений формулы (Ι) при проведении испытаний с использованием плашет-ридера АттауЗсап, и они демонстрируют способность соединений формулы (I) подавлять передачу сигнала по сигнальному пути, который управляется активацией В-Р.АЕ в клеточной линии А375 с мутацией В-Р.АЕ. Значения 1С₅₀ во всех случаях составляют меньше чем 10 мкМ, что согласуется со значениями 1С₅₀, полученными при исследовании пролиферации в той же самой клеточной линии, подтверждая тем самым, что антипролиферативная активность соединений определяется ингибированием активности В-Р.АЕ.

- 8 023942

Таблица 1

Данные, полученные при исследовании пролиферации и по методу Лтгау8сап

		Пролиферация	Аггау Зсап
Соед. №	Название	А375 1С₅₀ (мкМ)	Мемо 1С_5О (мкМ)	А375 1С₅₀ (мкМ)
1	метил [(2,5- дифторфенил)сульфонил]{3—[1— этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н- пиразол-3-ил]-2,4- дифторфенил}карбамат	0, 02	>10	0,02
2	этил (2,5- дифторфенил)сульфонил]{3—[1— этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н- пиразол-3-ил]-2,4- дифторфенил}карбамат	0, 37	>10	0,14
3	пропил [(2,5- дифторфенил)сульфонил]{3—[1— этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н- пиразол-3-ил]-2,4- дифторфенил}карбамат	0, 02	>10	0,02
4	пропан-2-ил [ (2,5- дифторфенил)сульфонил]{3—[1— этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н- пиразол-3-ил]-2,4- дифторфенил}карбамат	0, 02	>10	0,02
5	Ν- [ (2,5- дифторфенил)сульфонил]-Ν-{3- [1-ЭТИЛ-4-(пиридин-4-ил)-1Н- пиразол-3-ил]-2,4- дифторфенил}ацетамид	0, 02	>10	0,02
7	([(2,5- дифторфенил)сульфонил]{3—[1— этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н- пиразол-3-ил]-2,4- дифторфенил}амино)метилацетат	0,02	>10	0,02
12	этил [ (2,5- дифторфенил)сульфонил]{3—[1— метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н- пиразол-3-ил]-2,4- дифторфенил}карбамат	0,17	>10	0,02
45	N-{3-[4-(2-аминопиридин-4-ил)- 1-этил-1Н-пиразол-3-ил]-2,4- дифторфенил}-Ы-[(2,5- дифторфенил)сульфонил]ацетамид	0,09	>10	0,05

Из вышесказанного следует, что новые соединения формулы (I) по настоящему изобретению действительно обладают преимуществами при лечении заболеваний, таких как рак, вызываемых прекращением регулирования активности протеинкиназы, в частности активности киназ семейства Ка£. Кроме того, соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут использоваться в качестве пролекарств, высвобождающих в условиях ίη νίνο родительское лекарственное средство формулы (II)

где значения К1, К2, КЗ, К4, К5, Кб, К7, X и т указаны выше.

Высвобождаемые соединения формулы (II) активны в качестве ингибиторов протенкиназы, в частности ингибиторов киназ семейства Ка£. Они могут использоваться в терапии при лечении заболеваний, вызываемых прекращением регулирования активности протеинкиназы, таких как рак.

Как правило, группа К8, значение которой указано выше, представляет собой модифицирующую группу пролекарства, и в данном описании ее обозначают также как предшественник функциональной группы.

Указанная модифицирующая группа пролекарства полностью или частично расщепляется деструктивными ферментами. Различные деструктивные ферменты могут химически изменять модифицирующую группу пролекарства с образованием родительского ингибитора киназы. Примеры подобных фер- 9 023942 ментов включают, однако этим не ограничиваясь, протеазы, пептидазы, амидазы, эстеразы, глюкоронидазы, гидролитические ферменты и другие.

Ιη νίίτο превращение пролекарства формулы (I) в родительское соединение формулы (II).

Соединение формулы (I) по настоящему изобретению, растворенное в ДМСО, инкубируют при 37°С в РВ8 с рН 7,4 или в свежей плазме мыши. Через интервалы времени 0, 5, 15, 60 и 120 мин берут аликвоты и анализируют их методом ВЭЖХ/МС. УФ-сигнал в диапазоне 210-400 нм используют для идентификации хроматографических пиков либо соединения формулы (I), либо родительского соединения формулы (II).

На фиг. 1 показана устойчивость соединения № 2, взятого в качестве представителя соединения формулы (I) по настоящему изобретению, в буферном растворе РВ8, которая демонстрирует, что соединение № 2 устойчиво в буферном растворе и не превращается в соответствующее родительское соединение.

Фиг. 2 показывает превращение в свежей плазме мыши соединения № 2, взятого в качестве представителя соединения формулы (I) по настоящему изобретению, в родительское соединение соединения № 2, и демонстрирует, что соединение № 2 быстро превращается в соответствующее родительское соединение при инкубировании в плазме.

Исследование биодоступности.

В дополнение к ίη νίίτο методам для ряда животных можно провести ίη νίνο исследования, такие как фармакокинетические исследования. Соединение формулы (I) по настоящему изобретению можно вводить животным, например мыши или крысе, с различными дозировками и проводить введение различными путями, предпочтительно внутрь. Можно отобрать пробы крови в последовательных временных точках и полученные образцы исследовать на присутствие родительского соединения формулы II.

Соединение формулы (I) по настоящему изобретению вместе с 0,5% Мс11юсс1@ вводят мышам перорально (от 10 до 100 мг/кг) в процессе проведения фармакокинетических исследований, а за превращением соединений формулы (I) в соответствующее родительское соединение (II), как указано выше, следят, анализируя методом ВЭЖХ/МС образцы крови, взятые через 15 и 30 мин, через 1, 6 и 24 ч после введения дозы. Образцы крови берут из подкожной вены конечности.

Биодоступность при пероральном введении (Роз) рассчитывают как процентное отношение перорального среднего значения площади под кривой (АИС) родительского соединения после пролекарства к среднему внутривенному значению АИС родительского соединения после пролекарства по мере нормализации дозы родительского соединения. В приведенной ниже табл. 2 приводятся данные о биодоступности при пероральном введении (Роз) родительского соединения № 2 и родительского соединения № 45 после введения их соответствующих пролекарств, которые взяты в качестве представителей соединений формулы (I) по настоящему изобретению.

Таблица 2

Биодоступность у мышей

Соединение №	Название	Гоз (мышь)
2	Ν-[2,4-дифтор-З-(1-этил-4- пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3- ил)фенил]-2,5- дифторбензолсульфонамид	44,4
45	Ν-{3- [4-(2-аминопиридин-4-ил)-1- зтил-1Н-пиразол-3-ил]-2,4- дифторфенил)-2,5- дифторбензолсульфонамид	39,4

Из сказанного следует, что соединения формулы (I) действительно имеют биологический профиль, рассматриваемый в целом, который неожиданно превосходит биологический профиль, известный из предшествующего уровня техники, и, следовательно, обладают особыми преимуществами при использовании в терапии против пролиферативных расстройств, связанных с измененной активностью киназы, в частности активностью семейства киназ Ка£, таких как рак.

Соединения по настоящему изобретению могут назначаться либо как единственные средства, либо, в качестве альтернативы, в комбинации с известными способами лечения рака, такими как радиотерапия или химиотерапевтические схемы лечения в сочетании, например, с антигормональными средствами, такими как антиэстрогены, антиандрогены и ингибиторы ароматазы, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, которые нацеливаются на микротрубки, средства на основе платины, алкилирующие агенты, агенты, повреждающие ДНК, или интеркалирующие агенты, противоопухолевые антиметаболиты, другие ингибиторы киназы, другие антиангиогенные средства, ингибиторы кинезинов, терапевтические моноклональные антитела, ингибиторы тТОК, ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы фарнезилтрансферазы и ингибиторы гипоксической реакции.

Если они составлены в виде фиксированной дозы, в подобных комбинированных лекарственных препаратах применяют соединения по настоящему изобретению в пределах диапазонов доз, которые приведены ниже, и другое фармацевтически активное средство в пределах признанных диапазонов доз.

Если комбинированный состав приготовить невозможно, то соединения формулы (I) могут исполь- 10 023942 зоваться последовательно с известными средствами против рака.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, пригодные для назначения млекопитающему, например людям, могут вводиться обычным путем и с уровнями доз, которые зависят от возраста, веса и состояния пациента и пути введения.

Например, подходящая доза, пригодная для перорального введения соединения формулы (I), может меняться в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 1 г на дозу, назначаемую от 1 до 5 раз в день. Соединения по настоящему изобретению могут назначаться в виде различных лекарственных форм, например перорально, в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленочной оболочкой, жидких растворов или суспензий; ректально в форме суппозиториев; парентерально, например внутримышечно, или путем внутривенной, и/или внутриоболочковой, и/или интраспинальной инъекции или вливания.

Настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, который может быть носителем или разбавителем.

Фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, обычно готовят стандартными способами и вводят их в подходящей фармацевтической форме.

Например, твердые формы для перорального приема могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; лубриканты, например оксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие вещества, например крахмалы, гуммиарабик, желатин/метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхлители, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натриевый алкоголят крахмала; шипучие смеси; красители; подсластители; увлажнители, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в общем случае, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических составах. Указанные фармацевтические препараты могут быть приготовлены известным способом, например путем смешивания, гранулирования, таблетирования, нанесения оболочки из сахара или нанесения пленочных покрытий.

Жидкими дисперсиями для перорального назначения могут быть, например сиропы, эмульсии или суспензии.

Например, сиропы могут содержать в качестве носителя сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит и сорбит.

Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве примеров носителей природную смолу, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.

Суспензия или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль и, если необходимо, подходящее количество гидрохлорида лидокаина.

Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать в качестве носителя стерильную воду или же предпочтительно они могут быть в форме стерильных водных, изотонических, физиологических растворов или они могут в качестве носителя содержать пропиленгликоль.

Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, пропиленгликоль, поверхностно-активный сложный эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана или лецитин.

Экспериментальная часть

Для ссылки на любое конкретное соединение формулы (I) по настоящему изобретению, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, см. экспериментальную часть и формулу изобретения. Что касается нижеприведенных примеров, то соединения по настоящему изобретению синтезируют, используя приведенные в данном описании способы или другие способы, известные из области техники.

Краткие формы и сокращения, которые используют в данном описании, имеют следующее значение:

г (граммы) мл (миллилитры) мкМ (микромолярный) час (часы) мм (миллиметры)

М (молярный) моль (моли)

г.Ь. (комнатная температура) мг (миллиграммы) мМ (миллимолярный) ммоль (миллимоли)

Мгц (мега-Герц)

Гц (Герц) мин (минуты)

ТСХ (тонкослойная хроматография)

ТЕА (тризтиламин)

- 11 023942

ТГА (трифторуксусная кислота) ДМФА (Ν,Ν-диметилформамид)

ПРЕА (Ν,Ν-диизопропил-Ы- ОСМ (дихлорметан) этиламин)

ТГФ (тетрагидрофуран) Нех (гексан)

МеОН (метанол) ДМСО (диметилсульфоксид)

ΤΙΡ5 (ΤΒΌΜ5 (диметил-трет- шир.с (уширенный синглет) бутилсилил)триизопропилсилил)

Ас (ацетил)

ВОС (трет-бутилоксикарбонил) Ас₂О (уксусный ангидрид)

Ε5Ι = ионизация при электрораспылении

ЫаН = гидрид натрия, 60% в минеральном масле

ТВТи = 2-(1Н-бензотразол-1-ил)-1,1,3,З-тетраметилурония тетрафторборат

КР-НРДС (высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой

РВЗ = забуференный фосфатом физиологический раствор АИС = площадь под кривой

С целью лучше проиллюстрировать настоящее изобретение, никак его не ограничивая, ниже приводятся следующие примеры.

В данном описании все символы и условные обозначения, которые используют в способах, схемах и примерах, находятся в согласии с теми, что используют в научной литературе, например в 1оигпа1 οί (Не Атепсап Сйеш1еа1 8ос1е1у или 1оигиа1 οί Вю1одюа1 СНет1з1гу.

Если не указано иное, соединения получают из коммерческих источников, они имеют самое высокое качество и их используют без дальнейшей очистки. Безводные растворители, такие как ДМФА, ТГФ, СН₂С1₂ и толуол, получают от компании А1йпсН СНеш1са1 Сотрапу. Все реакции, в которых принимают участие соединения, чувствительные к воздуху и влаге, проводят в атмосфере азота или аргона.

Общие методы очистки и аналитические методы.

Флэш-хроматографию проводят на силикагеле (по классификации Мегск 9395, 60А). ВЭЖХ проводят на колонке \Уа1егз X Тегга КР 18 (4,6x50 мм, 3,5 мкм) с использованием системы \Уа1егз 2790 НРЬС, снабженной детектором 996 \Уа1егз РИА, и одноквадрупольного масс-анализатора Мюготазз модели ΖΡ, снабженного источником ионов с электрораспылением (Ε8Ι). В качестве подвижной фазы А используют 5 мМ буфер на основе ацетата аммония (рН 5,5 с отношением уксусная кислота-ацетонитрил 95:5), а в качестве подвижной фазы В используют смесь вода-ацетонитрил (5:95). Градиент от 10 до 90% В в течение 8 мин, выдерживание при 90% В течение 2 мин. УФ-детектирование проводят при 220 и 254 нм. Объемная скорость потока 1 мл/мин. Инжектируемый объем 10 мкл. Сканирование в полном диапазоне масс от 100 до 800 а.е.м. Напряжение в капиллярной игле составляет 2,5 кВ; температура источника 120°С; напряжение на конусном скимере 10 В. Времена удерживания (ВЭЖХ, комнатная температура) приведены в минутах на длине волны 220 или 254 нм. Массы приведены как отношение т/ζ.

Если необходимо, соединения очищают методом препаративной ВЭЖХ на колонке Аа1егз 8утте1гу С18 (19x50 мм, 5 мкм) или колонке \Уа1егз X Тегга КР 18 (30x150 мм, 5 мкм) с использованием препаративного хроматографа \Уа1егз НРЬС 600, снабженного детектором 996 \Уа1егз РИА, и одноквадрупольного масс-анализатора Мюготазз модели ΖΜΌ с ионизацией при электрораспылении, в положительном режиме работы. В качестве подвижной фазы А используют смесь вода-0,01% трифторуксусная кислота, а в качестве подвижной фазы В используют ацетонитрил. Градиент от 10 до 90% В в течение 8 мин, выдерживание при 90% В течение 2 мин. Объемная скорость потока 20 мл/мин. В другом варианте в качестве подвижной фазы А используют смесь вода-0,1% ΝΗ₃, а в качестве подвижной В используют ацетонитрил. Градиент от 10 до 100% В в течение 8 мин, выдерживание при 100% В в течение 2 мин. Объемная скорость потока 20 мл/мин.

Спектры ^ХН-ЯМР регистрируют на приборе Мегсигу УХ 400 на частоте 400,45 МГц, снабженном 5 мм зондом для метода двойного резонанса [1Н (15Ν-31Ι’) ГО_РЕО Уапап].

Приведенные ниже примеры представлены, чтобы пояснить настоящее изобретение, а не ограничить его каким-либо образом. Несмотря на то что настоящее изобретение описывается со ссылкой на конкретные способы и варианты осуществления изобретения, следует понимать, что могут быть внесены различные модификации, которые не выходят за рамки настоящего изобретения.

Пример 1. Метил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4дифторфенил}карбамат (соединение № 1).

[(ί), К1, К2, К4, К5=Н, К3, К6=Е, К7=2,5-дифторфенил, К8=СООСН₃, Х=СН, т=2]

№{2,4-Дифтор-3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-2,5-дифторбензолсульфонамид (80 мг, 0,168 ммоль) суспендируют в 3,5 мл ИСМ и добавляют ТЕА (18,7 мг, 25,8 мкл, 0,185 ммоль). К полученному раствору добавляют метилхлорформиат (17,5 мг, 13,0 мкл, 0,185 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляют с помощью ИСМ и выливают в воду. Орга- 12 023942 нический слой три раза промывают водой, один раз насыщенным раствором соли, сушат над Ыа₂8О4 и концентрируют досуха. Полученное указанным образом твердое вещество переносят в диэтиловый эфир и фильтруют (72 мг, выход 80%).

’Н-ЯМР (401 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,53 (с, 1Н), 8,40-8,45 (м, 2Н), 7,74-7,87 (м, 3Н), 7,62 (тд, 1=4,1, 9,5 Гц, 1Н), 7,41 (тд, 1=1,3, 9,0 Гц, 1Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 4,27 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 1,49 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).

Масс-спектр высокого разрешения (ΕδΙ): рассчитано для С₂₄Н1₈Р₄Ы₄О₄8 [М+Н]+ 535,1058, найдено 535,1044.

Действуя аналогичным образом, получают следующие соединения:

Этил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}карбамат (соединение № 2).

[(I), К1, К2, К4, К5=Н, К3, К6=Р, К7=2,5-дифторфенил, К8=СООСН₂СН₃, Х=СН, т=2]

Полученное твердое вещество суспендируют в 1,4-диоксане и добавляют 25%-ный раствор НС1 в воде (1,1 экв.). Раствор упаривают досуха и получают требуемое соединение в виде соответствующего гидрохлорида (выход 89%).

’Н-ЯМР (401 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,88 (с, 1Н), 8,61-8,73 (м, 2Н), 7,75-7,90 (м, 3Н), 7,59-7,69 (м, 3Н), 7,42-7,54 (м, 1Н), 4,33 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 4,06-4,16 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,51 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,02 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).

Масс-спектр высокого разрешения (ΕδΙ): рассчитано для С₂₅Н₂₀Р₄Х₄О₄8 [М+Н]+ 549,1214, найдено 549,1218.

Пропил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}карбамат (соединение № 3).

[(I), К1, К2, К4, К5=Н, К3, К6=Р, К7 = 2,5-дифторфенил, К8=СООСН₂СН₂СН₃, Х=СН, т=2] (Выход 77%) ’Н-ЯМР (401 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,53 (с, 1Н), 8,38-8,45 (м, 2Н), 7,80-7,87 (м, 1Н), 7,73-7,80 (м, 2Н), 7,62 (тд, 1=4,0, 9,4 Гц, 1Н), 7,41 (тд, 1=1,5, 8,9 Гц, 1Н), 7,10-7,16 (м, 2Н), 4,21-4,33 (м, 2Н), 3,98-4,09 (м, 2Н), 1,48 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,35-1,46 (м, 2Н), 0,65 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).

Масс-спектр высокого разрешения (ΕδΙ): рассчитано для С₂₆Н₂₂Р₄Ы₄ОГ [М+Н]+ 563,1371, найдено 563,1364.

Пропан-2-ил[(2,5-дифторфенил)сульфонил] {3-[1 -этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2,4дифторфенил}карбамат (соединение № 4).

[(I), К1, К2, К4, К5=Н, К3, К6=Р, К7=2,5-дифторфенил, К8=СООСН₂(СН₃)₂, Х=СН, т=2] (Выход 99%) ’Н-ЯМР (401 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,53 (с, 1Н), 8,35-8,44 (м, 2Н), 7,80-7,89 (м, 1Н), 7,72-7,80 (м, 2Н), 7,63 (тд, 1=4,1, 9,4 Гц, 1Н), 7,40 (тд, 1=1,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,06-7,19 (м, 2Н), 4,84 (квин., 1=6,2 Гц, 1Н), 4,27 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 1,48 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,83-1,16 (м, 1=6,1 Гц, 6Н).

Масс-спектр высокого разрешения (ΕδΙ): рассчитано для С₂₆Н₂₂Р₄Ы₄ОГ [М+Н]+ 563,1371, найдено 563,1372.

Этил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-метилфенил}карбамат (соединение № 72).

[(I), К1, К2, К3, К4, К5=Н, К6=метил, К7=2,5-дифторфенил, К8=СООСН₂СН₃, Х=СН, т=2 ]

’Н-ЯМР (401 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,50 (с, 1Н), 8,29-8,35 (м, 2Н), 7,75-7,90 (м, 2Н), 7,66 (тд, 1=4,0, 9,5 Гц, 1Н), 7,35-7,48 (м, 3Н), 7,03-7,07 (м, 2Н), 4,24 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,99-4,17 (м, 2Н), 1,95 (с, 3Н), 1,49 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,00 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).

Масс-спектр высокого разрешения (ΕδΙ): рассчитано для Ο₂₆Η₂₄Ρ₂Ν₄Ο₄δ [М+Н]+ 527,1559, найдено 527,1546.

Пропил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-метилфенил}карбамат (соединение № 73).

[(I), К.1, К2, К3, К4, К5=Н, К6=метил, К7=2,5-дифторфенил, К8=СООСН₂СН₂СН₃, Х=СН, т=2]

’Н-ЯМР (401 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,49 (с, 1Н), 8,30-8,33 (м, 2Н), 7,75-7,88 (м, 2Н), 7,67 (тд, 1=4,0, 9,5 Гц, 1Н), 7,35-7,48 (м, 3Н), 7,04-7,08 (м, 2Н), 4,19-4,28 (м, 2Н), 3,95-4,10 (м, 2Н), 1,98 (с, 3Н), 1,48 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,33-1,45 (м, 2Н), 0, 66 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).

Масс-спектр высокого разрешения (ΕδΙ): рассчитано для Ο₂₇Η₂₆Ρ₂Ν₄Ο₄δ [М+Н]+ 541,1716, найдено 541,1691.

Этил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2,4-дифторфенил}карбамат (соединение № 74).

[(I), К1, К2, К4, К5=Н, К3, К6=Р, К7=2,5-дифторфенил, К8=СООСН₂СН₃, Х=СН, т=1]

’Н-ЯМР (401 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,47 (с, 1Н), 8,39-8,43 (м, 2Н), 7,80-7,87 (м, 1Н), 7,72-7,80 (м, 2Н), 7,62 (тд, 1=4,1, 9,4 Гц, 1Н), 7,41 (тд, 1=1,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,09-7,15 (м, 2Н), 4,06-4,17 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 1,00 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).

Масс-спектр высокого разрешения (ΕδΙ): рассчитано для С₂₄Н1₈Р0₄О^ [М+Н]+ 535,1058, найдено 535,1052.

Пример 2. ^[(2,5-дифторфенил)сульфонил]-^{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4дифторфенил}ацетамид (соединение № 5).

[(I), К1, К2, К4, К5=Н, К3, К6=Р, К7=2,5-дифторфенил, К8=СОСН₃, Х=СН, т=2]

^{2,4-дифтор-3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-2,5-дифторбензолсульфонамид (80 мг, 0,168 ммоль) суспендируют в 3,5 мл ЭСМ и добавляют ΤΕΑ (18,7 мг, 25,8 мкл, 0,185 ммоль). К полученному раствору добавляют ацетилхлорид (20,0 мг, 18,0 мкл, 0,252 ммоль) и смесь оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре, разбавляют с помощью ЭСМ и выливают в воду. Органический слой три раза промывают водой, один раз насыщенным раствором соли, сушат над Να₂δΟ₄ и концентрируют досуха. Полученное указанным образом твердое вещество переносят в диэтиловый эфир и фильтруют (79 мг, выход 91%).

’Н-ЯМР (401 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,52 (с, 1Н), 8,40-8,43 (м, 2Н), 7,83-7,91 (м, 1Н), 7,71-7,83 (м, 2Н), 7,60 (тд, 1=4,0, 9,5 Гц, 1Н), 7,40-7,53 (м, 2Н), 7,12-7,19 (м, 2Н), 4,28 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 1,96 (с, 3Н), 1,49 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).

Масс-спектр высокого разрешения (ΕδΙ): рассчитано для С₂₄Н₁₈Р₄0О^ [М+Н]+ 519,1109, найдено 519,1094.

^{3-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-1-этил-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}-^[(2,5-дифторфенил)сульфонил]ацетамид (соединение № 45).

[(ΐ), К1, К4, К5=Н, К2=Ж2, К3, К6=Р, К7=2,5-дифторфенил, К8=СОСН₃, Х=СН, т=2]

Твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (ЦСМ/МеОН 96:4). Выход 70%. ’Н-ЯМР (401 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,29 (с, 1Н), 7,74-7,90 (м, 3Н), 7,73-7,75 (м, 1Н), 7,60 (тд, 1=4,2, 9,5

- 14 023942

Гц, 1Н), 7,42-7,49 (м, 1Н), 6,26 (дд, 1=1,6, 5,4 Гц, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 5,73 (ушир.с, 2Н), 4,21-4,30 (кв., 2Н), 1,91 (с, 3Н), 1,44-1,50 (м, 3Н).

Масс-спектр высокого разрешения (ЕЧ): рассчитано для С₂₄Н₁₉Р₄^О₃8 [М+Н]+ 534,1218, найдено 534,1223.

Пример 3. Этил ^{[([(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]2,4-дифторфенил}амино)метокси]карбонил}-^метилглицинат (соединение № 10).

[(I), К1, К2, К4, К5=Н, К3, К6=Р, К7=2,5-дифторфенил, К8=СН₂ОСО^СН₃) СН₂СООСН₂СН₃, Х=СН, т=2] ' ΊΓ О

о. .0 “ Υ о

Этил ^[(хлорметокси)карбонил] -Ν-метилглицинат.

Гидрохлорид саркозина (426 мг, 2,772 ммоль) суспендируют в 6,0 мл ЭСМ и добавляют ТЕА (560 мг, 770 мкл, 5,544 ммоль). Добавляют хлорметилхлороформиат (325 мг, 224 мкл, 2,52 ммоль) и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Суспензию разбавляют с помощью ЭСМ и выливают в воду. Органический слой один раз промывают водой, один раз насыщенным раствором соли, сушат над №₂8О₄ и концентрируют досуха. Полученное маслянистое вещество проверяют методом 'Н-ЯМР и используют на следующей стадии.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 5,79 и 5,76 (2с, 2Н, таутомеры), 4,22 (кв., 2Н), 4,05 и 3,99 (2с, 2Н, таутомеры), 3,03 и 3,01 (2с, 3Н, таутомеры), 1,28 (т, 3Н).

Этил ^[(иодметокси)карбонил] -Ν-метилглицинат.

Этил ^[(хлорметокси)карбонил]^-метилглицинат, полученный на предыдущей стадии, растворяют в ацетоне (5,0 мл). Добавляют иодид натрия (755 мг, 5,04 ммоль), и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Растворитель упаривают досуха, и сырой продукт вновь суспендируют в ЭСМ и выливают в воду. Органический слой один раз промывают водой, один раз насыщенным раствором соли, сушат над №₂8О₄ и концентрируют досуха. Полученное маслянистое вещество красноватого цвета (303 мг) проверяют методом Ή-ЯМР и используют на следующей стадии.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 6,02 и 5,99 (2с, 2Н, таутомеры), 4,22 (кв., 2Н), 4,04 и 3,95 (2с, 2Н, таутомеры), 3,01 и 2,98 (2с, 3Н, таутомеры), 1,29 (т, 3Н).

^{2,4-дифтор-3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-2,5-дифторбензолсульфонамид (80 мг, 0,168 ммоль) суспендируют в 3,5 мл ЭСМ и добавляют ТЕА (18,7 мг, 25,8 мкл, 0,185 ммоль). Порциями добавляют этил ^[(йодметокси)карбонил]-^метилглицинат, полученный на предыдущей стадии. После перемешивания при комнатной температуре в течение 48 ч реакционную смесь разбавляют с помощью ЭСМ и выливают в воду. Органический слой три раза промывают водой, один раз насыщенным раствором соли, сушат над №₂8О₄ и концентрируют досуха. Твердое вещество очищают флэшхроматографией на силикагеле (ЭСМ/МеОН 97:3). Выход 23%.

Ή-ЯМР (401 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,95-8,99 (м, 1Н), 8,91 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,77 (дд, 1=1,9, 7,0 Гц, 2Н), 7,38-7,64 (м, 4Н), 7,22-7,32 (м, 1Н), 6,29 и 6,25 (2с, 2Н, таутомеры), 4,30 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,13 и 4,02 (2с, 2Н, таутомеры), 4,03-4,12 (м,2Н), 1,48 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,14 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).

Масс-спектр высокого разрешения (ЕЧ): рассчитано для С₂9Н₂₇Р₄^О₆8 [М+Н]+ 650,1691, найдено 650,1669.

([(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}амино)метилацетат (соединение № 7).

[(I), К1, К2, К4, К5=Н, К3, К6=Р, К7=2,5-дифторфенил, К8=СН₂ОСОСН₃, Х=СН, т=2]

Твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат 3:7). Выход

72%.

Ή-ЯМР (401 МГц, Д\1СО-сЕ) δ 8,49 (с, 1Н), 8,37-8,44 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 1Н), 7,52-7,61 (м, 2Н), 7,43-7,52 (м, 1Н), 7,26 (тд, 1=1,5, 8,8 Гц, 1Н), 7,05-7,10 (м, 2Н), 5,65 (с, 2Н), 4,24 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 1,94 (с, 3Н), 1,43-1,49 (м, 3Н).

Масс-спектр высокого разрешения (ЕЧ): рассчитано для С₂₅Н₂₀Р₄^О₄8 [М+Н]+ 549,1214, найдено 549,1207.

- 15 023942

Claims

1. Соединение формулы (I) ,(СН,)т

Р1

0) где т обозначает 1 или 2;

К1 обозначает атом водорода, атом галогена, ΝΚ10Κ11 или неразветвленный или разветвленный (С₁-С₈)алкил, где

X обозначает-СН или Ν;

К2 обозначает атом водорода или ΝΚ17Κ18, где

К17 и К18 каждый обозначает атом водорода;

К3, К4, К5 и К6, каждый независимо один от другого, обозначает атом водорода, атом галогена или неразветвленный или разветвленный (С₁ -С₈)алкил;

К8 обозначает СОК27 или СНК28ОСОК29, где

К27 обозначает неразветвленный или разветвленный (С1-С₈)алкил или группу ОК30, где(0 С₈)алкил необязательно замещен ди(С1-С₃)алкиламиногруппой:

К30 обозначает неразветвленный или разветвленный (С1-С₈)алкил;

К28 обозначает атом водорода;

К29 обозначает неразветвленный или разветвленный (С1-С₈)алкил, группу ΝΚ31Κ32 или фенил, где (С1-С8)алкил необязательно замещен ди(С1-С3)алкиламиногруппой:

К31 и К32, каждый независимо один от другого, обозначает неразветвленный или разветвленный (С1-С₈)алкил, необязательно замещенный (С1-С₃)алкоксикарбонилом;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

К27 обозначает неразветвленный или разветвленный (С1-С₈)алкил или группу ОК30, где(С]С8)алкил необязательно замещен диметиламиногруппой;

К29 обозначает неразветвленный или разветвленный (С1-С₈)алкил, группу ΝΚ31К32 или фенил, где (С1-С8)алкил необязательно замещен диметиламиногруппой;

К31 и К32, каждый независимо один от другого, обозначает неразветвленный или разветвленный (С1-С₈)алкил, необязательно замещенный СО2ЕБ

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где

К3, К4, К5 и К6, каждый независимо один от другого, обозначает атом водорода, атом галогена или метил, где значения К9, К12, К13, К15 и К16 определены в п.1.

К3 обозначает атом водорода или атом галогена;

К4 обозначает атом водорода;

К5 обозначает атом водорода и

К6 обозначает атом водорода, атом галогена или неразветвленный или разветвленный (С -С₈)алкил.

5. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает водород или фтор.

6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где

К3 обозначает водород или фтор;

К4 обозначает атом водорода;

К5 обозначает атом водорода и

К6 обозначает атом водорода, фтор или СН3;

К27 обозначает метил, необязательно замещенный-ММе2; или ОК30;

К29 обозначает метил, необязательно замещенный -ММе2; ΝΚ31Κ32; или фенил;

К31 и К32, каждый независимо один от другого, обозначает метил, необязательно замещенный СО2ЕБ

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, состоящей из метил[(2,5-дифторфенил)сульфонил] {3-[1 -этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2,4дифторфенил}карбамат,

- 16 023942 этил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4дифторфенил}карбамат, пропил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4дифторфенил}карбамат, пропан-2-ил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4дифторфенил}карбамат, ^[(2,5-дифторфенил)сульфонил]^-{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4дифторфенил}ацетамид, ([(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4дифторфенил}амино)метилацетат, этил N-{[([(2,5 -дифторфенил)сульфонил] {3-[1 -этил-4-(пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-3-ил] -2,4дифторфенил}амино)метокси]карбонил} -Ν-метилглицинат, этил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4дифторфенил}карбамат, ^{3-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-1-этил-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}-^[(2,5дифторфенил)сульфонил]ацетамид, этил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2метилфенил}карбамат, пропил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2метилфенил}карбамат,

8. Способ лечения заболевания, вызываемого и/или связанного с нарушением регуляции активности киназ семейства КАР, который включает введение нуждающемуся в лечении млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.

9. Способ по п.8, где заболевание выбрано из группы, включающей рак и расстройства пролиферации клеток.

10. Способ по п.9, где заболевание представляет собой меланому.

11. Πι υιΙιό способ ингибирования В-КАР, который включает контактирование указанного рецептора с эффективным количеством соединения формулы (I) по п.1.

12. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства пролиферации клеток, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, носитель или разбавитель.

13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, вызываемого и/или связанного с нарушением регуляции активности киназ семейства КАР.

14. Применение соединения формулы (I) по п.1 в качестве пролекарства, высвобождающего соединение формулы (II) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, X и т определены в п.1.

15. Применение соединения формулы (I) по п.14, где пролекарство предназначено для лечения заболевания, вызываемого и/или связанного с нарушением регуляции активности киназ семейства КАР.

16. Применение соединения формулы (I) по п.15, где пролекарство предназначено для лечения рака и расстройств пролиферации клеток.