JP5806239B2 - プロテインキナーゼ阻害剤としての3,4−ジアリールピラゾールのスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
ヒト癌に関与する癌遺伝子および癌原遺伝子の大部分は、PKをコードする。高くなったPKの活性は、多くの非悪性疾患、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに手術後の狭窄および再狭窄にも関連する。
PKの機能不全または非調節(disregulation)に関する一般的参考文献については、例えば、Current Opinion in Chemical Biology 1999,3,459−465およびCarcinogenesis 2008,29,1087−191参照。
国際公開第00/31063号に開示されている。
本発明者らは、今回、以下に記載する式(I)の化合物がキナーゼ阻害剤であり、したがって、処置において抗腫瘍薬として有用であることを発見した。
mは0〜6の整数であり;
R1は、水素、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、OH、OR9、NR10R11、NR12COR13、COOH、COOR14もしくはCONR15R16であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、ここで:
R9およびR14は、互いにそれぞれ独立して、直鎖状または分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、そして、
R10、R11、R12、R13、R15およびR16は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、R10およびR11、ならびにR12およびR13、ならびにR15およびR16のいずれかは、それらが結合している原子と一緒になって、S、O、NおよびNHから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を1つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ;
Xは、−CHまたはNであり;
R2は、水素、ハロゲン、NR17R18、SR19またはSO2R19であり、ここで:
R17およびR18は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、S、O、NおよびNHから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を1つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ;あるいは、R17は水素で、R18はCOR20であり、ここで:
R20は、OR21もしくはNR22R23であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニルもしくは(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、ここで:
R21は、直鎖状または分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、そして、
R22およびR23は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、S、O、NもしくはNHから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を1つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ;そして、
R19は、直鎖状または分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり;
R3、R4、R5およびR6は、互いにそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、シアノ、OR24もしくはNR25R26であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C8)アルキルおよび(C3−C8)シクロアルキルから選択される置換されていてもよい基であり、ここで:
R24は、直鎖状または分枝状の(C1−C8)アルキルおよび(C3−C8)シクロアルキルから選択される置換されていてもよい基であり、そして、
R25およびR26は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか;または、R25およびR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、S、O、NおよびNHから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を1つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ;
R7は、直鎖状または分枝状の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり;
R8は、COR27またはCHR28OCOR29であり、ここで:
R27は、水素であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニルもしくは(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、基OR30であり、ここで:
R30は、直鎖状または分枝状の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニルもしくは(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり;
R28は、水素であるか、または、置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状の(C1−C3)アルキルであり;
R29は、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、基NR31R32であり、ここで:
R31およびR32は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか;または、R31およびR132は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、S、O、NおよびNHから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を1つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができる]
および薬学的に許容しうるその塩を提供することである。
本発明は、調節不全(dysregulated)のプロテインキナーゼ活性、とりわけ、RAFファミリー、さまざまなアイソフォームでのプロテインキナーゼC、Met、PAK−4、PAK−5、ZC−1、STLK−2、DDR−2、オーロラA、オーロラB、オーロラC、Bub−1、Chk1、Chk2、HER2、MEK1、MAPK、EGF−R、PDGF−R、FGF−R、IGF−R、PI3K、weelキナーゼ、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK−2、IKK−2、Cdc7、NekならびにPLK−1およびPLK−3を含むCdk/サイクリンキナーゼファミリーに起因および/または関連する疾患を処置するための方法であって、処置を必要としているほ乳類に、有効量の先に定義した式(I)により表される置換3,4−ジアリールピラゾール化合物を投与することを含む方法も提供する。
これに加えて、本発明の方法は、腫瘍の脈管形成および転移の阻害、ならびに臓器移植での拒絶および宿主対移植片疾患の処置も提供する。
本発明はさらに、公知の抗癌処置、例えば、細胞増殖抑制性または細胞毒性薬、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えばCOX−2阻害剤)、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体薬、抗HER剤、抗EGFR剤、抗脈管形成剤(例えば脈管形成阻害剤)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ras−rafシグナル変換経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のcdks阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤などと組み合わせての放射線療法または化学療法レジメンと組み合わせての、式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
最後に、本発明は、癌を処置するための方法で用いるための、先に定義した式(I)の化合物または薬学的に許容しうるその塩を提供する。
キラル中心または他の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在する場合、本明細書中では、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むそのような異性体または複数の異性体のすべての形態が、変換されるものとする。キラル中心を含有する化合物は、エナンチオマーに富む混合物であるラセミ混合物として用いることができ、または、ラセミ混合物を周知の技術を用いて分離することができ、個々のエナンチオマーを単独で用いることができる。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、cis(Z)およびトランス(Z)異性体の両方とも本発明の範囲内にある。
したがって、特記しない限り、式(I)の化合物においてmが0でR1が水素であり、以下の式(Ia)または(Ib)の互変異性体の形態の一方のみを示している場合、残りの1つもやはり本発明の範囲内に含まれるものとしなければならない:
化合物がケト−エノール互変異性体のような他の互変異性体の形態で存在することができる場合、互変異性体の形態のそれぞれが、平衡状態で存在するか主に1つの形態で存在するかにかかわらず、本発明に包含されると考える。
“C3−C8シクロアルキル”という用語で、われわれは、特記しない限り、3〜8員ですべて炭素の単環式環であって、1以上の二重結合を含有することができるが、完全に共役したπ電子系を有さない、前記単環式環をさす。シクロアルキル基の例は、限定ではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサジエンである。
シアノという用語で、われわれは、−CN残基をさす。
ポリフッ素化アルキルまたはポリフッ素化アルコキシという用語で、われわれは、1より多くのフッ素原子により置換されている上記直鎖状または分枝状C1−C8アルキルまたはアルコキシ基のいずれか、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどをさす。
式(I)の化合物の他の好ましいクラスは、R1が、水素、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、OH、OR9、NR12COR13もしくはCONR15R16であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、ここで、R9、R12、R13、R15およびR16は、先に定義したとおりである、化合物である。
式(I)の好ましい化合物は、以下に挙げる化合物である:
1)メチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート、
2)エチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート、
3)プロピル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート、
4)プロパン−2−イル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート、
5)N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アセトアミド、
6)N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
7)([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メチル アセテート、
8)([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾル−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メチル ベンゾエート、
9)([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
10)エチル N−{[([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
11)メチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート、
12)エチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート、
13)プロピル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート、
14)プロパン−2−イル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート、
15)N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アセトアミド、
16)N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
17)([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メチル アセテート、
18)([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メチル ベンゾエート、
19)([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
20)エチル N−{[([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
21)メチル {3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(3−フルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
22)エチル {3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(3−フルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
23)プロピル {3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(3−フルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
24)プロパン−2−イル {3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(3−フルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
25)N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]アセトアミド、
26)N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
27)({3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(3−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル アセテート、
28)({3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(3−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル ベンゾエート、
29)({3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(3−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
30)エチル N−{[({3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(3−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
31)メチル {3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2−フルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
32)エチル {3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2−フルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
33)プロピル {3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2−フルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
34)プロパン−2−イル {3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2−フルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
35)N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]アセトアミド、
36)N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
37)({3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル アセテート、
38)({3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル ベンゾエート、
39)({3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
40)エチル N−{[({3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
41)メチル {3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
42)エチル {3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
43)プロピル {3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
44)プロパン−2−イル {3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
45)N−{3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アセトアミド、
46)N−{3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
47)({3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル アセテート、
48)({3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル ベンゾエート、
49)({3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
50)エチル N−{[({3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
51)メチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}カルバメート、
52)エチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}カルバメート、
53)プロピル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}カルバメート、
54)プロパン−2−イル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}カルバメート、
55)N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}アセトアミド、
56)N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
57)([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}アミノ)メチル アセテート、
58)([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}アミノ)メチル ベンゾエート、
59)([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
60)エチル N−{[([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
61)メチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}カルバメート、
62)エチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}カルバメート、
63)プロピル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}カルバメート、
64)プロパン−2−イル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}カルバメート、
65)N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}アセトアミド、
66)N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
67)([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}アミノ)メチル アセテート、
68)([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}アミノ)メチル ベンゾエート、
69)([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
70)エチルN−{[([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
71)メチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}カルバメート、
72)エチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}カルバメート、
73)プロピル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}カルバメート、
74)プロパン−2−イル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}カルバメート、
75)N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}アセトアミド、
76)N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
77)([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}アミノ)メチル アセテート、
78)([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}アミノ)メチル ベンゾエート、
79)([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
80)エチル N−{[([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
81)メチル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
82)エチル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
83)プロピル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
84)プロパン−2−イル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
85)N−{3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アセトアミド、
86)N−{3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
87)({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル アセテート、
88)({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル ベンゾエート、
89)({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
90)エチル N−{[({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
91)メチル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
92)エチル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
93)プロピル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
94)プロパン−2−イル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
95)N−{3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アセトアミド、
96)N−{3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
97)({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル アセテート、
98)({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル ベンゾエート、
99)({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
100)エチル N−{[({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
101)メチル {2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
102)エチル {2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
103)プロピル {2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾル−3−イル]フェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
104)プロパン−2−イル {2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾル−3−イル]フェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
105)N−{2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アセトアミド、
106)N−{2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
107)({2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル アセテート、
108)({2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル ベンゾエート、
109)({2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
110)エチル N−{[({2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
111)メチル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
112)エチル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
113)プロピル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
114)プロパン−2−イル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
115)N−{3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アセトアミド、
116)N−{3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
117)({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル アセテート、
118)({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル ベンゾエート、
119)({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
120)エチル N−{[({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
121)メチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)カルバメート、
122)エチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)カルバメート、
123)プロピル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)カルバメート、
124)プロパン−2−イル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)カルバメート、
125)N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−(2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)アセトアミド、
126)N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−(2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
127){[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)アミノ}メチル アセテート、
128){[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)アミノ}メチル ベンゾエート、
129){[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)アミノ}メチル N,N−ジメチルグリシネート、および
130)エチル N−[({[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)アミノ}メトキシ)カルボニル]−N−メチルグリシネート。
a)式(II)の保護されていてもよいスルホンアミド3,4−ジアリールピラゾール化合物:
を、以下の代替的段階のいずれか1つに従って、望ましいR8基[ここにおいて、R8は先に定義したとおりである]をスルホンアミド窒素原子上に挿入するのに適した試剤と反応させる:
a1)式(III)のアシル化合物:
R27’COW (III)
[式中、Wは、ヒドロキシ、ハロゲンまたは基OCOR27’などの適した脱離基であり、ここで、R27’は、水素であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基である]と反応させて、R8がCOR27である式(I)の化合物[ここにおいて、R27はR27’であり、R27’は先に定義したとおりである]を得るか;
a2)式(IV)のハロゲノホルメート化合物:
R30OCO−Hal (IV)
[式中、Halはハロゲンであり、R30は先に定義したとおりである]と反応させて、R8がCOR27である式(I)の化合物[ここにおいて、R27はOR30であり、R30は先に定義したとおりである]を得るか;
a3)式(V)のアルファ−ハロアルキル化合物:
Hal−CHR28OCOR29 (V)
[式中、Hal、R28およびR29は、先に定義したとおりである]と反応させて、R8がCHR28OCOR29[ここにおいて、R28およびR29は先に定義したとおりである]である式(I)の化合物を得た後、存在する場合は保護基を所望により除去する;
b)必要な場合は、得られた式(I)の化合物:
mが0でR1が水素であるときの式(II)の化合物では、以下の式(IIa)または(IIb)の互変異性体の形態の一方しか示されていない場合、残りの1つもやはり本発明の範囲内に含まれるものとしなければならないことに、留意すべきである:
先に記載したように、当業者には、上記方法に従って調製した式(I)の化合物が異性体の混和物(admixture)として得られる場合、従来技術に従って実施されるそれらの式(I)の単一異性体への分離もやはり本発明の範囲内にあることが、明らかである。
本発明の方法の他の出発材料、すなわち、あらゆる考えうる変形を包括する式(III)、(IV)および(V)の化合物、ならびにその方法の任意の反応体は、公知の化合物であり、市販されていない場合、それ自体を実験項に記載するように調製することができる。
式(I)の化合物が1以上の不斉中心を含有する場合、前記化合物は、当業者に公知の手順により単一異性体に分離することができる。そのような手順は、キラル固定相を用いてのクロマトグラフィーなどの標準的クロマトグラフ技術、または結晶化を含む。1以上の不斉中心を含有する化合物の一般的分離方法は、例えば、Jacques,Jean;Collet,Andre;Wilen,Samuel H.,−Enantiomers,Racemates,and Resolutions,John Wiley & Sons Inc.,New York(NY),1981に報告されている。
アッセイ
In vitro細胞増殖アッセイ
指数増殖期にあるヒト黒色腫細胞A375(変異B−RAFを含む)およびヒト黒色腫細胞Mewo(野生型B−Rafを含む)を播種し、加湿した5%CO2雰囲気中37℃で培養した。24時間後、スカラー用量の化合物を培地に加え、細胞を72時間培養した。処置終了時に、細胞を洗浄し、計数した。細胞数は、細胞アデノシン三リン酸モニタリングシステムにより決定した。細胞増殖を対照細胞と比較し、細胞成長を50%阻害する濃度を計算した。
p−MAPK(T202/Y204)ArrayScanアッセイ
変異B−RAFを有するA375ヒト黒色腫細胞を、10%FCSを補足した適切な培地を用いて、ポリリシンがコーティングされている384ウェルのプレート(Matrix)に1000細胞/ウェルの密度で播種し、16〜24時間培養する。化合物の用量を増大させていき(開始用量10μM、希釈率2.5)、細胞を1.5または2時間処理する。処理終了時に、細胞をp−ホルムアルデヒド3.7%で15〜30分間固定した後、D−PBS(80L/ウェル)で2回洗浄し、室温において0.1%Triton X−100および1% BSAを含有するD−PBS(Sigma−Aldrich)で15分間易透化する(染色溶液)。1:100に希釈した抗ホスホMAPK(T202/Y204)モノクローナル抗体E10(Cell Signaling,カタログ#9106)を染色溶液に加え、37℃で1時間培養する。一次抗体溶液を除去した後、2μg/mL DAPIを含有する染色溶液中で1:500に希釈した抗マウスCyTM2−接合(Green)二次抗体(Amersham)を加える。プレートを37℃で1時間培養し、2回洗浄した後、Cellomics’ ArrayScan VTI(4視野(field)/ウェル、CytoNucTransアルゴリズム)で読み取る。
キナーゼを構造的に活性化するB−RAF変異は、黒色腫の大多数ならびに結腸直腸癌および甲状腺乳頭癌の大部分で同定されている。B−RAFが活性化している細胞の成長は、B−RAF活性に厳密に依存する。
式(II)の放出化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤、とりわけRafファミリーキナーゼ阻害剤として活性である。治療では、それらを、脱調節されたプロテインキナーゼ活性に起因する癌などの疾患の処置に用いることができる。
前記プロドラッグ修飾基は、分解酵素により全体的または部分的に切断される。さまざまな分解酵素がプロドラッグ修飾基を化学的に変化させて、親化合物のキナーゼ阻害剤を形成することができる。そのような酵素の例としては、限定されるものではないが、プロテアーゼ、ペプチダーゼ、アミダーゼ、エステラーゼ、グルクロニダーゼ、ヒドロラーゼなどが挙げられる。
式(I)のプロドラッグから式(II)の親化合物へのin vitro変換
DMSOに溶解した本発明の式(I)の化合物を、37℃においてpH 7.4のPBSまたは新鮮なマウス血漿中で培養した。0、5、15,60および120分後に、アリコートを引き抜き、HPLC/MSにより分析した。210〜400nmの範囲のUVシグナルを、式(I)の化合物および式(II)の親化合物のいずれかのクロマトグラフピークの定量に用いた。
バイオアベイラビリティアッセイ
in vitro法に加えて、薬物動態学的試験などのin vivo法を、さまざまな動物で実施することができる。本発明の式(I)の化合物を、動物、例えばマウスまたはラットに、さまざまな投与量で、さまざまな投与経路、好ましくは経口により、投与することができる。血液試料を一連の時点で収集し、試料を式IIの親化合物の存在についてアッセイすることができる。
式(I)の化合物は、併用製剤が不適切である場合、公知の抗癌剤と連続して用いることができる。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常以下の従来法に従って調製し、適した医薬品形態で投与する。
一例として、シロップ剤は、担体として、サッカロースまたはグリセリンを含むサッカロース、および/またはマンニトールおよびソルビトールを含有することができる。
薬学的に許容しうる塩の形態にあってもよい本発明の式(I)の特定化合物について参照するためには、実験項および請求項を参照のこと。以下の実施例に関し、本発明の化合物は、本明細書中に記載する方法か、当分野で周知の他の方法を用いて合成した。
本明細書中で用いる場合、プロセス、スキームおよび実施例に用いる記号および表示法は、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryに用いられているものと一致している。
一般的な精製および分析方法
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck グレード9395、60A)上で実施した。HPLCは、996 Waters PDA検出器とエレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えるMicromass mod.ZQシングル四重極質量分析計とを備えたWaters 2790 HPLCシステムを用い、Waters X Terra RP 18(4.6×50mm、3.5μm)カラムで実施した。移動相Aは酢酸アンモニウム5mM緩衝液(酢酸−アセトニトリル95:5でpH5.5)で、移動相Bは水−アセトニトリル(5:95)であった。8分間でBを10から90%にする勾配で、Bを90%で2分間保持。220nmおよび254nmでUV検出。流速1mL/min。注入量10マイクロL。フルスキャン、質量範囲100〜800amu。キャピラリー電圧は2.5kVであった;ソース温度(source temperature)は120℃であった;コーンは10Vであった。保持時間(HPLC r.t.)は、220nmまたは254nmにおいて分単位で得られる。質量はm/z比として得られる。
メチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート(化合物No.1)
[(I)、R1、R2、R4、R5=H、R3、R6=F、R7=2,5−ジフルオロフェニル、R8=COOCH3、X=CH、m=2]
エチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート(化合物No.2)
[(I)、R1、R2、R4、R5=H、R3、R6=F、R7=2,5−ジフルオロフェニル、R8=COOCH2CH3、X=CH、m=2]
[(I)、R1、R2、R4、R5=H、R3、R6=F、R7=2,5−ジフルオロフェニル、R8=COOCH2CH2CH3、X=CH、m=2]
[(I)、R1、R2、R4、R5=H、R3、R6=F、R7=2,5−ジフルオロフェニル、R8=COOCH2(CH3)2、X=CH、m=2]
[(I)、R1、R2、R3、R4、R5=H、R6=メチル、R7=2,5−ジフルオロフェニル、R8=COOCH2CH3、X=CH、m=2]
[(I)、R1、R2、R3、R4、R5=H、R6=メチル、R7=2,5−ジフルオロフェニル、R8=COOCH2CH2CH3、X=CH、m=2]
[(I)、R1、R2、R4、R5=H、R3、R6=F、R7=2,5−ジフルオロフェニル、R8=COOCH2CH3、X=CH、m=1]
N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アセトアミド(化合物No.5)
[(I)、R1、R2、R4、R5=H、R3、R6=F、R7=2,5−ジフルオロフェニル、R8=COCH3、X=CH、m=2]
N−{3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アセトアミド(化合物No.45)
[(I)、R1、R4、R5=H、R2=NH2、R3、R6=F、R7=2,5−ジフルオロフェニル、R8=COCH3、X=CH、m=2]
エチル N−{[([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート(化合物No.10)
[(I)、R1、R2、R4、R5=H、R3、R6=F、R7=2,5−ジフルオロフェニル、R8=CH2OCON(CH3)CH2COOCH2CH3、X=CH、m=2]
サルコシン塩酸塩(426mg、2.772mmol)を6.0mLのDCMに懸濁し、TEA(560mg、770μL、5.544mmol)を加えた。クロロギ酸クロロメチル(325mg、224μL、2.52mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。懸濁液をDCMで希釈し、水中に注ぎ入れた。有機相を水で1回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。このようにして得た油性材料を1H NMRによりモニタリングし、次の段階に使用した。
前の段階で得たエチル N−[(クロロメトキシ)カルボニル]−N−メチルグリシネートをアセトン(5.0mL)に溶解した。ヨウ化ナトリウム(755mg、5.04mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、粗生成物をDCMに再懸濁し、水中に注ぎ入れた。有機相を水で1回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。
([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メチル アセテート(化合物No.7)
[(I)、R1、R2、R4、R5=H、R3、R6=F、R7=2,5−ジフルオロフェニル、R8=CH2OCOCH3、X=CH、m=2]
Claims (24)
- 式(I)の化合物:
mは0〜6の整数であり;
R1は、水素、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、NR10R11、または、直鎖状もしくは分枝状の(C 1 −C 8 )アルキルであり、ここで:
R10およびR11は、それらが結合している原子と一緒になって、S、O、NおよびNHから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を1つ含有していてもよいヘテロシクリルを形成し;
Xは、−CHまたはNであり;
R2は、水素、ハロゲン、またはNR17R18であり、ここで:
R17およびR18は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、またはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状の(C 1 −C 8 )アルキルであり、
R3、R4、R5およびR6は、互いにそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、シアノ、または、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C8)アルキルおよび(C3−C8)シクロアルキルから選択される基であり;
R7は、直鎖状または分枝状の(C1−C8)アルキル、(C 3 −C 8 )シクロアルキル、およびアリールから選択される基であり、ここで:
アリールはフェニルであり、R7は、ハロゲン、(C 1 −C 8 )アルキル、トリフルオロメチル、及びシアノから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R8は、COR27またはCHR28OCOR29であり、ここで:
R27は、直鎖状もしくは分枝状の(C 1 −C 8 )アルキル、または、基OR30であり、ここで:
前記直鎖状もしくは分枝状の(C 1 −C 8 )アルキルは、ジアルキルアミノで置換されていてもよい:
R30は、直鎖状または分枝状の(C 1 −C 8 )アルキルであり;
R28は、水素であり;
R29は、直鎖状もしくは分枝状の(C 1 −C 8 )アルキル、アリール、または、基NR31R32であり、ここで:
アリールはフェニルであり、前記直鎖状もしくは分枝状の(C 1 −C 8 )アルキルは、ジアルキルアミノで置換されていてもよい;
R31およびR32は、互いにそれぞれ独立して、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状の(C 1 −C 8 )アルキルである]、
または薬学的に許容しうるその塩。 - mが1または2である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩。
- R10およびR11は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し;
R7は、1以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩。 - R2は、水素、またはNR17R18であり、ここでR17およびR18が各々水素であり、
R3、R4、R5およびR6が、互いにそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリクロロメチルであるか、または、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C8)アルキルおよび(C3−C8)シクロアルキルから選択される基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩。 - R7が、1以上のフッ素で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩。
- R1が、水素、ハロゲンまたはNR10R11であり、R10およびR11は、それらが結合している原子と一緒になって、ピペリジニルを形成する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容しうるその塩。
- 下記から選択される請求項1に記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩:
メチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート、
エチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート、
プロピル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート、
プロパン−2−イル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート、
N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アセトアミド、
N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メチル アセテート、
([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メチル ベンゾエート、
([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
エチル N−{[([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
メチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート、
エチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート、
プロピル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート、
プロパン−2−イル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバメート、
N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アセトアミド、
N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾル−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メチル アセテート、
([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メチル ベンゾエート、
([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
エチル N−{[([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
メチル {3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(3−フルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
エチル {3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(3−フルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
プロピル {3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(3−フルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
プロパン−2−イル {3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(3−フルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]アセトアミド、
N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
({3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(3−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル アセテート、
({3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(3−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル ベンゾエート、
({3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(3−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
エチル N−{[({3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(3−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
メチル {3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2−フルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
エチル {3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2−フルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
プロピル {3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2−フルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
プロパン−2−イル {3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2−フルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]アセトアミド、
N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
({3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル アセテート、
({3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル ベンゾエート、
({3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
エチル N−{[({3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
メチル {3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
エチル {3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
プロピル {3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
プロパン−2−イル {3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
N−{3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アセトアミド、
N−{3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
({3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル アセテート、
({3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル ベンゾエート、
({3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
エチル N−{[({3−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
メチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}カルバメート、
エチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}カルバメート、
プロピル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}カルバメート、
プロパン−2−イル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}カルバメート、
N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}アセトアミド、
N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}アミノ)メチル アセテート、
([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}アミノ)メチル ベンゾエート、
([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
エチル N−{[([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−フルオロフェニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
メチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}カルバメート、
エチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}カルバメート、
プロピル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}カルバメート、
プロパン−2−イル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}カルバメート、
N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}アセトアミド、
N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}アミノ)メチル アセテート、
([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}アミノ)メチル ベンゾエート、
([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
エチル N−{[([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
メチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}カルバメート、
エチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}カルバメート、
プロピル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}カルバメート、
プロパン−2−イル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}カルバメート、
N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}アセトアミド、
N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}アミノ)メチル アセテート、
([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}アミノ)メチル ベンゾエート、
([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
エチル N−{[([(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]{3−[1−エチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
メチル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
エチル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
プロピル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
プロパン−2−イル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
N−{3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アセトアミド、
N−{3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル アセテート、
({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル ベンゾエート、
({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
エチル N−{[({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
メチル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
エチル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
プロピル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
プロパン−2−イル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
N−{3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アセトアミド、
N−{3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル アセテート、
({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル ベンゾエート、
({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
エチル N−{[({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−フルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
メチル {2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
エチル {2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
プロピル {2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
プロパン−2−イル {2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
N−{2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アセトアミド、
N−{2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
({2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル アセテート、
({2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル ベンゾエート、
({2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
エチル N−{[({2,4−ジフルオロ−3−[1−(2−フルオロエチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
メチル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
エチル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
プロピル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
プロパン−2−イル {3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート、
N−{3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アセトアミド、
N−{3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル アセテート、
({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル ベンゾエート、
({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メチル N,N−ジメチルグリシネート、
エチル N−{[({3−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ)メトキシ]カルボニル}−N−メチルグリシネート、
メチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)カルバメート、
エチル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)カルバメート、
プロピル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)カルバメート、
プロパン−2−イル [(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)カルバメート、
N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−(2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)アセトアミド、
N−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−N−(2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−N2,N2−ジメチルグリシンアミド、
{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)アミノ}メチル アセテート、
{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)アミノ}メチル ベンゾエート、
{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)アミノ}メチル N,N−ジメチルグリシネート、および
エチル N−[({[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4−ジフルオロ−3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)アミノ}メトキシ)カルボニル]−N−メチルグリシネート。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物の調製方法であって、該方法が以下を含むことを特徴とする、前記方法:
a)式(II)の保護されていてもよいスルホンアミド3,4−ジアリールピラゾール化合物:
を、以下の代替的段階のいずれか1つに従って、望ましいR8基[ここにおいて、R8は、請求項1に記載のとおりである]をスルホンアミド窒素原子上に挿入するのに適した試剤と反応させる:
a1)式(III)のアシル化合物:
R27’COW (III)
[式中、Wは、ヒドロキシ、ハロゲンまたは基OCOR27’などの適した脱離基であり、ここで、R27’は、ジアルキルアミノで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状の(C 1 −C 8 )アルキルである]と反応させて、R8がCOR27である式(I)の化合物[ここにおいて、R27はR27’であり、R27’は先に定義したとおりである]を得るか;または
a2)式(IV)のハロゲノホルメート化合物:
R30OCO−Hal (IV)
[式中、Halは、ハロゲンであり、R30は、請求項1に記載のとおりである]と反応させて、R8がCOR27である式(I)の化合物[ここにおいて、R27は、OR30であり、R30は先に定義したとおりである]を得るか;または
a3)式(V)のアルファ−ハロアルキル化合物:
Hal−CHR28OCOR29 (V)
[式中、Halは、ハロゲンであり、R28およびR29は、請求項1に記載のとおりである]と反応させて、R8がCHR28OCOR29である式(I)の化合物[ここにおいて、R28およびR29は、先に定義したとおりである]を得た後、存在する場合は保護基を所望により除去する;
b)必要な場合は、得られた式(I)の化合物:
- 処置を必要としているほ乳類における脱調節されたプロテインキナーゼ活性に起因および/または関連する疾患を処置するための医薬であって、有効量の請求項1〜7のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩を含む医薬。
- 脱調節されたRafファミリーキナーゼ活性に起因および/または関連する疾患を処置するためである、請求項9に記載の医薬。
- 疾患が、癌および細胞増殖性疾患からなる群より選択される、請求項9に記載の医薬。
- 癌が、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌;リンパ球系統の造血性腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛髪様細胞白血病およびバーキットリンパ腫;骨髄系統の造血性腫瘍、例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病;間葉系の腫瘍、例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫;中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫;他の腫瘍、例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫からなる群より選択される、請求項11に記載の医薬。
- 細胞増殖性疾患が、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに手術後の狭窄および再狭窄からなる群より選択される、請求項11に記載の医薬。
- 処置を必要としているほ乳類が、少なくとも1つの細胞増殖抑制性または細胞毒性薬と組み合わせての放射線療法または化学療法レジメンにさらに付される、請求項9に記載の医薬。
- 処置を必要としているほ乳類がヒトである請求項9に記載の医薬。
- 腫瘍の脈管形成および転移の阻害をもたらす、請求項9に記載の医薬。
- RAFファミリー活性を阻害するためのin vitro法であって、RAFキナーゼを、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物と接触させることを含む方法。
- 治療的有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容しうるその塩と、少なくとも1つの薬学的に許容しうる賦形剤、担体および/または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- さらに、1以上の化学療法薬を含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 抗癌療法において同時、別個もしくは逐次的に使用するための併用製剤として、請求項1に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容しうるその塩、または請求項18に記載のその医薬組成物と、1以上の化学療法薬とを含む、製品またはキット。
- 医薬品として用いるための、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容しうるその塩。
- プロドラッグとして用いるための、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 脱調節されたプロテインキナーゼ活性に起因および/または関連する疾患を処置するためのプロドラッグとして用いるためのものであることを特徴とする、請求項22に記載の式(I)の化合物。
- 癌および細胞増殖性疾患を処置するためのプロドラッグとして用いるためのものであることを特徴とする、請求項23に記載の式(I)の化合物。
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