CN102947290A - 作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑的亚磺酰氨基衍生物 - Google Patents

作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑的亚磺酰氨基衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明公开作为亚磺酰氨基3,4-二芳基吡唑衍生物的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法和包含它们的药用组合物；这些化合物可用于治疗由改变的蛋白激酶活性引起和/或与其相关的疾病，如癌症、病毒性感染、HIV-感染个体中AIDS发展的预防、细胞增殖性疾病、自身免疫和神经退行性疾病；还公开其作为前药的用途。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的3,4- 二芳基吡唑的亚磺酰氨基衍生物
本发明涉及某些可调节蛋白激酶的活性的亚磺酰氨基3,4-二芳基吡唑化合物。因此本发明化合物可用于治疗由失控的蛋白激酶活性引起的疾病。本发明还提供制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药用组合物和利用包含这些化合物的药用组合物治疗疾病的方法。
蛋白激酶(PKs)出现机能失调是多种疾病的标志。
大部分致癌基因和原癌基因均与PKs的人癌指定遗传密码有关。PKs的活性增加也与很多非恶性疾病有关，如良性前列腺增生、家族性腺上皮增生、息肉病、多发性神经纤维瘤、银屑病、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球性肾炎和术后狭窄和再狭窄。
PKs还涉及炎性病症和病毒和寄生虫的并发症。PKs也可在神经变性疾病的发病和发展中发挥主要作用。
有关PKs机能失调或失控的一般参考文献可参见例如Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 – 465 and Carcinogenesis 2008, 29, 1087-191。
在本领域已知的几种蛋白激酶中，典型的Ras、Raf、MEK (有丝分裂原激活蛋白激酶/胞外信号-调节激酶激酶)、ERK (胞外信号-调节激酶)途径在各种依赖细胞环境(cellular context)的细胞功能的调节中发挥重要作用，包括细胞增殖、分化、生存、无限增殖化和血管生成(综述见Peyssonnaux and Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93,3-62)。在该途径中，Raf家族成员被募集至质膜，在其上结合装载三磷酸鸟苷(GTP)的Ras，导致Raf蛋白的磷酸化和激活。然后激活的Rafs磷酸化和激活MEKs，其依次磷酸化和激活ERKs。在激活时，ERKs从细胞质中易位至细胞核，导致如EIk-I和Myc的转录因子的活性的磷酸化和调整。已有报道通过诱发无限增殖化、不依赖生长因子的生长、对抑制生长的信号的不敏感性、侵入和转移的能力，通过刺激血管生成和通过抑制细胞凋亡，Ras/Raf/MEK/ERK途径有助于致瘤性表型(综述见Kolch et al., Exp.Rev. MoI. Med., 2002, 4, 1-18)。事实上，在大约30%的所有人体肿瘤中ERK磷酸化增强(Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822)。这可能是该途径的关键成员的过表达和/或突变的结果。
已报道三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同种型Raf-1/c-Raf、B-Raf和A-Raf (综述见Mercer and Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40)，认为其基因起因于基因复制。大多数组织中都表达所有三种Raf基因，但存在差别：c-Raf在各处都高水平地表达，而B-Raf的高水平表达发现于神经元组织中，A-Raf发现于泌尿生殖组织中。高同源性Raf家族成员具有重叠但独特的生物化学活性和生物学功能(Hagemann and Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46)。正常鼠科动物发育都需要所有三种Raf基因的表达，但是完成妊娠期需要c-Raf和B-Raf。B-Raf -/-小鼠在E12.5死亡，原因是内皮细胞的细胞凋亡增加引起的血管出血(Wojnowski et al, Nature Genet., 1997, 16, 293-297)。据报道B-Raf是涉及细胞增殖和致癌性Ras的原始靶标的主要同种型。激活5种体细胞错义突变已被鉴定为主要是B-Raf，其在恶性皮肤黑素瘤中的出现频率为66%(Davies et al., Nature, 2002, 417, 949- 954)并且还存在于广泛范围的人类癌症中，包括但不限于乳头状甲状腺瘤(Cohen et al., J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95, 625-627)、胆管癌(Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712)、结肠和卵巢癌(Davies et al., Nature, 10 2002, 417, 949-954)。B-Raf中最频繁的突变(80%)是位置600处的谷氨酸取代缬氨酸。这些突变增加B-Raf的基础激酶活性，并被认为从上流增值驱动(包括Ras和生长因子受体的激活)中解除Raf/MEK/ERK信号传导，导致ERK的本质性激活。突变的B-Raf蛋白在NIH3T3细胞(Davies et al., Nature, 2002, 15 417, 949-954)和黑色素细胞(Wellbrock et al., Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342)中转化，并也显示对黑色素瘤细胞的存活和转化是必要的(Hingorani et al., Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202)。作为Raf/MEK/ERK信号串联的关键驱动器，B-Raf代表依赖于该途径的肿瘤中的可能的干扰点。
用于治疗细胞因子介导的疾病(如炎症和关节炎)的取代的吡唑衍生物公开于G.D. Searle & Co代表的WO98/52940和WO00/31063中。
用于治疗癌症的羟基芳基-吡唑衍生物公开于Cancer Research Institute代表的WO03/055860和Pfizer Inc.代表的WO07/105058中。
用于治疗高增殖性疾病(如癌症)的嘧啶基-吡唑衍生物公开于SmithKline Beecham Corporation代表的WO07/24843中。尽管有这些进展，但目前对所述疾病的有效治疗剂仍存在着需求。
附图简述
本发明还通过下文所述的附图进行示例性说明。
图1指缓冲液中的稳定性研究并显示化合物2号(式(I)化合物的代表性化合物)在pH 7.4的PBS缓冲液中的稳定性。
图2指血浆中的稳定性研究并显示化合物2号(式(I)化合物的代表性化合物)的新鲜小鼠血浆中向2号化合物母体的转化。
现在本发明人已公开下述的式(I)化合物为激酶抑制剂，因此可作为抗肿瘤剂用于治疗中。
因此，本发明的第一个目的是提供式(I)代表的亚磺酰氨基3,4-二芳基吡唑化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
m是0-6的整数；
R1是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素、氰基、OH、OR9、NR10R11、NR12COR13、COOH、COOR14、CONR15R16或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中：
R9和R14彼此各自独立地是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，和
R10、R11、R12、R13、R15和R16彼此各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或者与它们的或者R10和R11、R12和R13以及R15和R16键合的原子结合在一起，可形成任选取代的杂环基或杂芳基，其任选含有一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子基团；
X是-CH或N；
R2是氢、卤素、NR17R18、SR19或SO2R19，其中：
R17和R18彼此各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或者与其R17和R18键合的氮原子结合在一起，可形成任选取代的杂环基或杂芳基，其任选含有一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子基团；或者R17是氢和R18是COR20，其中：
R20是OR21、NR22R23或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中：
R21是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；和
R22和R23彼此各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或者与其R22和R23键合的氮原子结合在一起，可形成任选取代的杂环基或杂芳基，其任选含有一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子基团；和
R19是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；
R3、R4、R5和R6彼此各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、三氯甲基、氰基、OR24、NR25R26或者是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的基团，其中：
R24是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的基团，和
R25和R26彼此各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；或者与其R25和R26键合的氮原子结合在一起，可形成任选取代的杂环基或杂芳基，其任选含有一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子基团；
R7是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团：
R8是COR27或CHR28OCOR29，其中：
R27是氢或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团或者基团OR30，其中：
R30是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团：
R28是氢或任选取代的直链或支链的(C1-C3)烷基；
R29是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团或者基团NR31R32，其中：
R31和R32彼此各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；或者与其R31和R32键合的氮原子结合在一起，可形成任选取代的杂环基或杂芳基，其任选含有一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子基团。
本发明还提供制备式(I)代表的亚磺酰氨基3,4-二芳基吡唑化合物的方法，其通过由标准合成转化组成的工艺过程制备。
本发明还提供一种治疗由失控的蛋白激酶活性引起和/或与其相关的疾病的方法，所述蛋白激酶尤其是RAF家族、不同同种型的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora A、Aurora B、Aurora C、Bub-1、Chk1、Chk2、HER2、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、PI3K、weel激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek、Cdk/细胞周期蛋白激酶家族，包括PLK-1和PLK-3，该方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的以上定义的式(I)代表的取代的3,4-二芳基吡唑化合物。
本发明一优选的方法是治疗由失控的蛋白激酶活性引起和/或与其相关的疾病，所述疾病选自：癌症、细胞增殖性疾病、病毒感染、自身免疫和神经变性疾病。
本发明另一优选的方法是治疗特定类型的癌症，包括但不限于癌，如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴谱系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴性白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；骨髓谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间叶细胞源性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
本发明的另一优选的方法是治疗特异性细胞增殖性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺上皮增生息肉病、多发性神经纤维瘤、银屑病、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球性肾炎和术后狭窄和再狭窄。
本发明的另一优选的方法是治疗病毒感染，尤其是预防HIV-感染个体的AIDS的发展。
另外，本发明方法还提供肿瘤血管生成和转移的抑制作用以及治疗器官移植排斥和宿主抗移植物疾病。
在再一优选的实施方案中，本发明的方法还包括使有需要的哺乳动物接受放射疗法或化学疗法并联合给予至少一种细胞抑制剂或细胞毒药物。
另外，本发明提供一种抑制RAF家族蛋白活性的体外方法，其包括使该蛋白与有效量的式(I)化合物接触。
本发明还提供一种药用组合物，其包含一或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
本发明进一步提供一种药用组合物，其包含式(I)化合物并结合已知的抗癌疗法，如放射治疗或化学药物治疗法并联合细胞抑制剂或细胞毒性药物、抗生素类药物、烷化剂、抗代谢药物、激素类药物、免疫药物、干扰素类药物、环加氧酶抑制剂(如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体药物、抗-HER药物、抗-EGFR药物、抗血管生成剂(例如血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞循环抑制剂、其它cdks抑制剂、微管蛋白粘合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。
另外，本发明提供一种产品或试剂盒，其包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者其药用组合物和一或多种化学治疗剂，其作为一种组合制剂供同时、单独或连续用于抗癌治疗中。
在又一方面，本发明提供用作药物的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。优选地，本发明提供用作前药的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另外，本发明提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗癌活性的药物中的用途。
最后，本发明提供用于治疗癌症方法中的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
除非另有说明，当指式(I)化合物本身以及其包含它们的任何药用组合物或者或任何治疗剂时，本发明包括本发明化合物的所有异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、复合物、代谢物、载体、N-氧化物和药学上可接受的盐。
式(I)化合物的代谢物是相同的式(I)化合物在体内转化成的任何化合物，例如在需要其的哺乳动物体内。然而，一般地，在并非代表的限定实例下，当给予式(I)化合物时，可将该相同的衍生物转化为多种化合物，例如，包括溶解度更好的衍生物，如易于排泄的羟基化衍生物。因此，依据这样出现的代谢途径不同，可将任何这些羟基化衍生物都认为是式(I)化合物的代谢物。
其中氮和氧通过配价键连接的式(I)化合物是N-氧化物。
如果本发明化合物中存在手性中心或另一种形式的异构体中心，那么所有形式的此类异构体，包括对映体和非对映体，都意欲涵盖在本发明之内。含有手性中心的化合物可以作为外消旋混合物使用，对映体富集的混合物或外消旋混合物可采用熟知的技术分离，并可单独使用单一的对映体。在其中化合物具有不饱和碳-碳双键的情况下，顺式(Z)和反式(E)异构体二者都在本发明的范围之内。
在其中化合物可存在互变异构形式的情况下，无论是以平衡或以一种形式占主导地位的存在下，各种形式都被认为包括在本发明的范围之内。
因此，除非另有规定，当式(I)化合物中m是0及R1是氢时，仅指下列式(Ia)或(Ib)互变异构形式中的一个，剩余的一个仍被认为包括在本发明的范围之内。
Figure 2011800170702100002DEST_PATH_IMAGE004
在其中化合物可存在互变异构形式的情况下，无论是以平衡或以一种形式占主导地位的存在下，各种形式都被认为包括在本发明的范围之内。
在其中化合物可存在其它互变异构形式的情况下，如酮-烯醇互变异构体，无论是以平衡或以一种形式占主导地位的存在下，各种互变异构体都被认为包括在本发明的范围之内。
关于术语“直链或支链C1-C8烷基”，我们指任何诸如下列的基团：例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
关于术语“直链或支链C1-C6烷基”，我们指任何诸如下列的基团：例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
关于术语“直链或支链C1-C3烷基”，我们指任何诸如下列的基团：例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。
关于术语“C3-C8环烷基”，除另有规定外，我们指3-8元全碳单环，其可包含一或多个双键但不具有完全轭合的π-电子体系。环烷基的实例为，但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、正己烷、正己烯和环己二烯。
关于术语“杂环基”，我们指3-8元饱和或部分不饱和碳环，其中一或多个碳原子被诸如氮、氧和硫的杂原子代替。杂环基的非限定性实例是例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉等。
关于术语“C2-C8链烯基”，我们指脂族C2-C8烃链，其包含至少一个碳-碳双键并且其可以是直链或支链。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-或2-丁烯基等。
关于术语“C2-C8炔基”，我们指脂族C2-C8烃链，其包含至少一个碳-碳三键并且其可以是直链或支链。代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-或2-丁炔基等。
术语“芳基”指具有1-4个环系的单-、双-或多个碳环烃，其任选通过单键彼此进一步稠合或连接，其中至少一个碳环是“芳族”，其中术语“芳族”指完全轭合的π-电子键系统。这类芳基的非限定实例是苯基、α-或β-萘基或联苯基。
术语“杂芳基”指芳族杂环，一般为带有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂环；所述杂芳基环可任选进一步与芳族和非芳族碳环和杂环稠合或连接。这些杂芳基的非限定性实例是例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。
根据本发明并除非另有规定，应用于以上定义的任何基团的词组“任选取代的”意指这些基团可在任何其自由位置上任选被一或多个基团(如1-6个基团)取代，所述基团独立选自：卤素、硝基、氧代基团(=O)、氰基、C1-C8烷基、多氟代烷基、多氟代烷氧基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、C3-C8环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环氧基、亚甲二氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、环烯基氧基、杂环基羰氧基、次烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、磷酸酯和烷基膦酸酯。反过来(In their turn)，当适合时，以上各取代基可进一步被一或多个以上提及的基团取代。
关于术语卤原子，我们指氟、氯、溴或碘原子。
关于术语氰基，我们指-CN残基。
关于术语硝基，我们指-NO2基团。
关于术语多氟代烷基或多氟代烷氧基，我们指可被一个以上氟原子取代的上述直链或支链C1-C8烷基或烷氧基，例如三氟甲基、三氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基、三氟甲氧基等。
关于术语羟基烷基，我们指带有羟基的任何以上的C1-C8烷基，例如羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等。
综上所述，本领域技术人员清楚名称为复合名称(如芳基氨基)的任何基团必须具有由其衍生的各部分一般构成的意义，例如被芳基进一步取代的氨基，其中氨基如上定义。
同样地，诸如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷氧基羰基等任何术语都包括其中所述烷基、烷氧基、芳基、C3-C8环烷基和杂环基部分是如上定义的基团。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括与无机或有机酸形成的酸加成盐，所述无机或有机酸是例如硝酸、氢氯酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、草酸、富马酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸。
式(I)化合物的药学上可接受的盐还包括无机或有机碱的盐，所述无机或有机碱是例如碱金属或碱土金属，特别是钠、钾、钙、铵或镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，非环状胺或环胺，优选甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、哌啶等。
一类优选的式(I)化合物是这样的化合物，其中：m是1或2。
另一类优选的式(I)化合物是这样的化合物，其中：
R1是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素、氰基、OH、OR9、NR12COR13、CONR15R16或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中
R9、R12、R13、R15和R16定义同上。
再一类优选的式(I)化合物是这样的化合物，其中：
R3、R4、R5和R6彼此各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、三氯甲基或者是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的基团。
又一类优选的式(I)化合物是这样的化合物，其中：
R7是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团。
特别优选类别的式(I)化合物是这样的化合物，其中：
R1是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素或氰基。
优选的式(I)化合物为以下所列的化合物：
1)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基甲酸甲酯，
2)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基甲酸乙酯，
3)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基甲酸丙酯，
4)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，
5)　N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}乙酰胺，
6)　N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
7)　乙酸([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基)甲基酯，
8)　苯甲酸([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基)甲基酯，
9)　([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基)甲基N,N-二甲基甘氨酸酯，
10)　N-{[([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
11)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基甲酸甲酯，
12)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基甲酸乙酯，
13)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基甲酸丙酯，
14)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，
15)　N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}乙酰胺，
16)　N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
17)　乙酸([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基)甲基酯，
18)　苯甲酸([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基)甲基酯，
19)　([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基)甲基N,N-二甲基甘氨酸酯，
20)　N-{[([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
21)　{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，
22)　{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，
23)　{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，
24)　{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，
25)　N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}-N- [(3-氟苯基)磺酰基]乙酰胺，
26)　N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}-N- [(3-氟苯基)磺酰基]-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
27)　乙酸({3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
28)　苯甲酸({3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
29)　({3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N,N-二甲基甘氨酸酯，
30)　N-{[({3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
31)　{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，
32)　{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，
33)　{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，
34)　{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，
35)　N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}-N- [(2-氟苯基)磺酰基]乙酰胺，
36)　N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}-N- [(2-氟苯基)磺酰基]-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
37)　乙酸({3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
38)　苯甲酸({3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
39)　({3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N,N-二甲基甘氨酸酯，
40)　N-{[({3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2-氟苯基)磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
41)　{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，
42)　{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，
43)　{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，
44)　{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，
45)　N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}-N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]乙酰胺，
46)　N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}-N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
47)　乙酸({3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
48)　苯甲酸({3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
49)　({3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N,N-二甲基甘氨酸酯，
50)　N-{[({3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
51)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基甲酸甲酯，
52)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基甲酸乙酯，
53)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基甲酸丙酯，
54)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，
55)　N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}乙酰胺，
56)　N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
57)　乙酸([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基)甲基酯，
58)　苯甲酸([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基)甲基酯，
59)　([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基)甲基N,N-二甲基甘氨酸酯，
60)　N-{[([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
61)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基甲酸甲酯，
62)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯，
63)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基甲酸丙酯，
64)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，
65)　N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}乙酰胺，
66)　N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
67)　乙酸([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基)甲基酯，
68)　苯甲酸([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基)甲基酯，
69)　([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基)甲基N,N-二甲基甘氨酸酯，
70)　N-{[([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
71)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸甲酯，
72)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯，
73)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸丙酯，
74)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，
75)　N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}乙酰胺，
76)　N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
77)　乙酸([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基)甲基酯，
78)　苯甲酸([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基)甲基酯，
79)　([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基)甲基N,N-二甲基甘氨酸酯，
80)　N-{[([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
81)　{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，
82)　{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，
83)　{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，
84)　{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，
85)　N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}-N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]乙酰胺，
86)　N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}-N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
87)　乙酸({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
88)　苯甲酸({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
89)　({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N,N-二甲基甘氨酸酯，
90)　N-{[({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
91)　{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，
92)　{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，
93)　{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，
94)　{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，
95)　N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]乙酰胺，
96)　N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
97)　乙酸({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
98)　苯甲酸({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
99)　({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N,N-二甲基甘氨酸酯，
100)　N-{[({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
101)　{2,4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，
102)　{2,4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，
103)　{2,4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，
104)　{2,4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，
105)　N-{2,4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]乙酰胺，
106)　N-{2,4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
107)　乙酸({2,4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
108)　苯甲酸({2,4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
109)　({2,4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N,N-二甲基甘氨酸酯，
110)　N-{[({2,4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
111)　{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，
112)　{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，
113)　{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，
114)　{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，
115)　N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}-N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]乙酰胺，
116)　N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}-N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
117)　乙酸({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
118)　苯甲酸({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
119)　({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N,N-二甲基甘氨酸酯，
120)　N-{[({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
(121)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基](2,4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}氨基甲酸甲酯，
(122)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基](2,4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}氨基甲酸乙酯，
(123)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基](2,4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}氨基甲酸丙酯，
(124)　[(2,5-二氟苯基)磺酰基](2,4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，
(125)　N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N-(2,4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}乙酰胺，
(126)　N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N-(2,4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
(127)　乙酸{[(2,5-二氟苯基)磺酰基](2,4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基}苯基)氨基}甲基酯，
(128)　苯甲酸{[(2,5-二氟苯基)磺酰基](2,4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基}苯基)氨基}甲基酯，
(129)　{[(2,5-二氟苯基)磺酰基](2,4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基}苯基)氨基}甲基N,N-二甲基甘氨酸酯，和
(130)　N-[({[(2,5-二氟苯基)磺酰基](2,4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基}苯基)氨基}甲氧基)羰基]-N-甲基甘氨酸乙酯。
本发明还提供一种制备上述式(I)化合物的方法，其通过应用本领域现有的技术和易于获得的起始原料，使用下述反应路线和合成流程进行。以下的实施例中描述本发明某些实施方案的制备法，但本领域普通技术人员应认识到可容易地对所述的制备法进行改变以制备本发明的其它实施方案。例如，有关本发明非示例性化合物的合成可通过对本领域技术人员来讲是显而易见的修饰方法进行，例如通过适当地保护干扰基团、通过变为本领域已知的其它适合的试剂或者通过对反应条件进行常规修饰。或者，有关本发明或本领域已知的其它反应将被认定为具有制备本发明的其它化合物的适应性。
因此，可根据一种方法制备式(I)化合物及其药学上可接受的盐，该方法包括：
a) 使式(II)的任选被保护的亚磺酰氨基3,4-二芳基吡唑化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和m定义同上，与任何适于在所述磺酰胺氮原子上插入所要求的R8基团的试剂反应，其中R8定义同上，其可根据以下任一备选步骤进行：
a1) 与式(III)的酰基化合物反应：
R27’COW　　　　　　　　　(III)
其中W是适合的离去基团，如羟基、卤素或基团OCOR27’，其中R27’是氢或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，得到式(I)化合物，其中R8是COR27，其中R27是R27’，和R27’定义同上；或者
a2) 与式(IV)的卤代甲酸酯化合物反应：
R30OCO-Hal　　　　　　　　(IV)
其中Hal是卤素，R30如上所定义，得到式(I)化合物，其中R8是COR27，其中R27是OR30，R30定义同上；或者
a3) 与式(V)的α-卤代烷基化合物反应：
Hal-CHR28OCOR29　　　　(V)
其中Hal、R28和R29如上所定义，得到式(I)化合物，其中R8是CHR28OCOR29，其中R28和R29定义同上，接着任选除去保护基(如果存在)；
b) 如果必要，将得到的式(I)化合物：
Figure 2011800170702100002DEST_PATH_IMAGE008
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和m定义同上，转化为另一个式(I)化合物，其中经已知的反应，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和m中的一或多个是不同的；和/或将得到的式(I)化合物拆分为单一异构体；和/或将如上定义的式(I)化合物转化为药学上可接受的盐或者将其盐转化为以上定义的游离的式(I)化合物。
为参考本发明任何特定的式(I)化合物，任选是药学上可接受的盐的形式，参见以下实验部分。
应指出式(II)化合物中m是0和R1是氢，仅指下列式(IIa)或(IIb)互变异构形式中的一个时，剩余的一个仍然意欲包括在本发明的范围之内。
以上方法是一种类似的过程，其可根据本领域已知的方法进行。
如上所述，本领域技术人员清楚：如果得到为异构体的混合物的式(I)化合物(其根据以上方法制备)，其分离为式(I)的单一异构体(根据常规技术进行)仍涵盖在本发明的范围之内。
根据所述方法的步骤(a)，根据熟知的方法，使式(II)的亚磺酰氨基3,4-二芳基吡唑化合物与引入所要求的R8基团的试剂反应。
根据步骤a1)，制备其中R8是酰基的式(I)化合物。在这种情况下，式(II)化合物转化为式(I)化合物通过使式(II)化合物与式R27’COW的酰基化合物反应实现，其中W是适当的离去基团，如羟基、卤素或酰氧基。技术人员清楚该反应可在本领域广泛熟知的制备甲酰胺的各种方法和操作条件下完成。作为一个实例，当W是卤素(如氯)时，在适合溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺等中，在温度范围约-10℃至回流下，进行适当的时间，例如约30分钟至约96小时，进行该反应。所述反应在适当的质子净化剂(proton scavenger)，如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶存在下进行。当W是羟基，该反应可在以下条件下进行，在诸如以下偶合剂存在下，如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、1,3-二环己基碳二亚胺、1,3-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-环己基碳二亚胺-N’-丙氧基甲基聚苯乙烯或N-环己基碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯；在诸如以下的合适溶剂中，如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺；在温度范围约-10℃至回流下，并进行适当的时间，例如约30分钟至约96小时。所述反应任选在适当的催化剂，例如4-二甲氨基吡啶存在下，或者在另一偶合剂，如N-羟基苯并三唑存在下进行。或者，该相同的反应还可通过例如混合酐方法进行，通过使用氯甲酸烷基酯，如氯甲酸乙酯、异丁基酯或异丙基酯，在诸如下列的叔胺碱存在下，如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，在诸如以下适合的溶剂中，如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、乙醚、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，在温度范围约-30℃至室温下进行。当W是式OCOR27’的酰氧基时，反应在叔胺碱存在下，如可用作溶剂的三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，或者在诸如以下适合的溶剂中，如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、乙醚、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，在温度范围约-30℃至室温下进行。
根据步骤a2)，制备其中R8是烷氧基羰基的式(I)化合物。在这种情况下，式(II)化合物转化为式(I)化合物通过使式(II)化合物与适当的卤代甲酸酯，也称为式R30OCOHal的卤代碳酸酯化合物反应而进行，其中Hal是卤素，优选氯。作为一个实例，该反应可在以下条件下进行，在诸如以下适合的溶剂中，如、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯或其混合物，在温度范围约-5℃至约35℃下，进行时间约30分钟至约72小时，在适当的质子净化剂，如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行。
根据步骤a3)，制备其中R8是α-卤代烷基的式(I)化合物。在这种情况下，式(II)化合物转化为式(I)化合物通过使式(II)化合物与适当的式Hal-CHR28OCOR29的α-卤代烷基化合物反应而实现，其中Hal是卤素，优选碘或溴。作为一个实例，该反应可在以下条件下进行，在诸如以下适合的溶剂中，如、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯或其混合物，在温度范围约-5℃至约65℃下，进行时间约30分钟至约72小时，在适当的质子净化剂，如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行。
式(II)的起始原料可根据同时待审的专利申请WO2010/010154中所述制备。
本发明方法中的其它起始原料，即任何可能的变体的广泛的式(III)、(IV)和(V)化合物以及其方法中的任何反应物，是已知的化合物，并且如果本身不能由商业上提供，则可根据实验部分中所述制备。
本领域普通技术人员都清楚根据所述方法进行的任何转化都可能需要标准的修饰，例如改变为本领域已知的其它适合的试剂，或者对反应条件进行常规的修改。
本领域技术人员还已知化学官能团转化为另一个官能团可能需要将含有该官能团的化合物中的一或多个反应性中心加以保护，以避免不需要的副反应。这些反应性中心的保护以及合成转化终端的随后的脱保护可按以下所述的标准程序完成例如，参见：Green, Theodora W 和Wuts, Peter G.M. – 有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis), 第三版, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1999。
在其中式(I)化合物包含一或多个非对称中心的情况下，可通过本领域技术人员熟悉的程序，将所述化合物分离为单一的异构体。这些程序包括标准色谱技术，包括使用手性固定相的色谱法，或者结晶法。含有一或多个不对称中心的化合物的通用分离方法在诸如以下文献中报道：Jacques, Jean; Collet, André; Wilen, Samuel H., - 对映体、外消旋体和溶解(Enantiomers, Racemates, and Resolutions), John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1981。
药理学
测定法
体外细胞增殖测定法
将呈指数生长的人黑色素瘤细胞A375 (带有突变B-RAF)和人黑色素瘤细胞Mewo (带有野生型B-Raf)接种并在37℃下湿度5% CO2气氛中培养。24小时后，向培养基中加入标量的所述化合物，并将细胞培养72小时。处理结束时，将细胞冲洗、计数。细胞数通过细胞三磷酸腺苷监测系统测定。将细胞增殖与对照细胞相比较，计算抑制50%细胞生长的浓度。
p-MAPK (T202/Y204)矩阵扫描测定法
将带有突变B-RAF的A375人黑色素瘤细胞以1000细胞/孔的密度接种于带有补充10% FCS 的适合的培养基的384-孔聚-赖氨酸涂覆的板(Matrix)上培养16-24小时。将细胞用增加剂量的化合物(开始剂量10 µM，稀释系数2.5)处理1.5或2小时。处理结束时，室温下，将细胞用对-甲醛3.7%固定15-30 min，然后l/孔，用含有D-PBS浸泡，用D-PBS (80 0.1% Triton X-100和1% BSA (Sigma-Aldrich)洗涤2次，持续15 min (染色溶液)。将稀释为1:100的Anti-phospho-MAPK (T202/Y204)单克隆抗体E10 (细胞信号传导，目录号# 9106)加入到染色溶液中，并在37℃下孵育1小时。除去初级抗体溶液后，加入在含有2 µg/ml DAPI的染色溶液中稀释为1:500的抗-小鼠CyTM2-缀合(Green)次级抗体(Amersham)。将培养板在37℃下孵育1小时，冲洗2次，然后用Cellomics’ ArrayScan VTI (4场/孔，CytoNucTrans算法)染红。
参数“MEAN_RingAvgIntenCh2”被报告为最终结果，其测定与p-MAPK染色相关的平均细胞质荧光强度。
组成性激活激酶的B-RAF突变已在多种黑素瘤和大部分结肠直肠和甲状腺乳头状癌中被证实。带有激活的B-RAF的细胞的生长严格依赖于B-RAF活性。
上述试验给出，式(I)化合物产生具有抑制细胞增殖的明显活性，其对突变的B-Raf (A375)的细胞系的IC50值低于10 µM，对带有野生型B-Raf (Mewo)的细胞系的抑制细胞增殖具有较小的有效活性，见下表1中报告。
在相同表格中也报告了式(I)化合物在矩阵扫描试验中获得的数据，并且证明式(I)化合物抑制所述信号转导途径的能力，该信号转导途径受含有突变B-RAF的A375细胞系中的B-RAF激活作用的控制。IC50值总是低于10µM，并与相同细胞系的增殖试验中获得的IC50值一致，其证实所述化合物的抗增值活性源于对B-RAF活性的抑制。
表1. 增殖和矩阵扫描数据
Figure 2011800170702100002DEST_PATH_IMAGE012
从上述全部可见，新的式(I)化合物在治疗由失控的蛋白激酶活性(特别是Raf家族激酶活性)引起的疾病，例如癌症中呈现出优势。
另外，本发明的式(I)化合物可用作前体药物，以在体内释放式(II)的母体药物：
Figure 165157DEST_PATH_IMAGE006
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和m定义同上。
释放的式(II)化合物作为蛋白激酶抑制剂，尤其是作为Raf家族激酶抑制剂是有活性的。在治疗中，它们可用于治疗由失控的蛋白激酶活性引起的疾病，如癌症。
一般地，以上定义的基团R8是前体药物修饰基团，也被称为前体部分(promoiety)。
所述前体药物修饰基团被降解酶全部或部分裂解。各种降解酶可在化学上改变前体药物修饰基团，形成所述母体激酶抑制剂。这类酶的实例包括但不限于蛋白酶、肽酶、酰胺酶、酯酶、葡萄糖醛酸酶、水解酶和其它酶。
体外式(I) 的前体药物向式(II) 的母体药化合物的转化
将溶解于DMSO中的本发明的式(I)化合物在37℃下pH 7.4的PBS或新鲜小鼠血浆中孵育。在0、5、15、60和120 min时吸取等分试样并进行HPLC/MS分析。使用210-400 nm范围内的UV信号对式(I)化合物和式(II)的母体化合物的色谱峰定量。
图1显示作为本发明的代表性式(I)化合物的化合物编号2 (Cmpd. No. 2)在PBS缓冲液中的稳定性，证明Cmpd. No. 2在缓冲液中是稳定的，并且不能转化成对应的母体化合物。
图2显示作为本发明的代表性式(I)化合物的化合物编号2 (Cmpd. No. 2)在新鲜小鼠血浆中转化成Cpmd. No.2的母体，证明当与血浆一起孵育时Cmpd. No. 2能快速转化为对应的母体化合物。
生物利用度测定
除体外方法外，可对一系列动物进行体内方法，例如药代动力学的研究。将本发明的式(I)化合物以不同剂量和不同的给药途径(优选口服)给予动物，例如小鼠或大鼠。在一系列时间点收集血液样本，然后测定样本中式II母体化合物的存在。
在药动学研究中，将在0.5% Methocel®中配制的本发明的式(I)化合物经口服给予小鼠(10-100 mg/Kg)，在给药后15和30 min、1、6和24 h，通过HPLC/MS分析监测其在血液中向对应的如上定义的母体化合物(II)的转化。所有血液样本均取自隐静脉。
口服生物利用度(Fos)计算为：服用前体药物后母体化合物的平均口服AUC值与服用前体药物后母体化合物的平均IV AUC值的百分比，按母体化合物剂量归一化。下表2报告给予作为本发明的代表性式(I)化合物的其各自的前体药物后，化合物编号2的母体和化合物编号45的母体的口服生物利用度(Fos)。
表2. 小鼠中的生物利用度
化合物编号 母体化合物名称 Fos ( 小鼠 )
2 N-[2,4- 二氟 -3-(4- 吡啶 -4- 基 -1H- 吡唑 -3- 基 )- 苯基 ]-2,5- 二氟 - 苯磺酰胺 44.4
45 N -{3-[4-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ]-2,4- 二氟苯基 }-2,5- 二氟苯磺酰胺 39.4
从上述全部可见，本发明的式(I)化合物显示出赋予的生物学特性，总体上，被认为出乎意料地优于现有技术的那些化合物，因此，在针对与变异的激酶活性(特别是Raf家族激酶活性)相关的增殖性疾病(如癌症)的治疗中是特别有利的。
可将本发明化合物或者作为单一药物给药或者备选地与已知的抗癌疗法(如放射疗法和化学疗法)并结合诸如下列药物联合给予：例如抗激素药，如抗雌激素剂、抗雄激素剂和芳香酶抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、作用目标为微管的药物、铂基药物、烷化剂、DNA破坏或嵌入剂、抗肿瘤性抗代谢药物、其它激酶抑制剂、其它抗血管生成剂、驱动蛋白抑制剂、治疗性单克隆抗体、mTOR抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂和低含氧量响应抑制剂(inhibitors of hypoxic response)。
如果配制成固定剂量，这些组合产品使用下述剂量范围之内的本发明化合物和批准剂量范围之内的其它药用活性剂。
当联合制剂不适合时，可将式(I)化合物与已知的抗癌剂顺次使用。
适用于给予哺乳动物(如人)的本发明的式(I)化合物可通过常规的途径给予，并且其剂量水平取决于患者的年龄、体重、病症以及给药的途径。
例如，口服式(I)化合物所采用的适当剂量的范围可以为每剂量约10-约1g，每日1-5次。可将本发明化合物以各种剂型给药，例如以片剂、胶囊、糖衣或薄膜衣片、液体溶液剂或混悬液的形式口服给药；以栓剂形式直肠给药；非肠道给药，例如肌内或通过静脉和/或鞘内和/或脊柱内注射或输注。
本发明还包括药用组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及可以作为载体或稀释剂的药学上可接受的赋形剂。
包含本发明化合物的药用组合物通常可按照常规方法制备，并可以以适合的药用形式给药。
例如，固体口服形式可包含与所述活性化合物一起的稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；泡腾合剂(effervescing mixtures)；染料；湿润剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸盐；和一般的药物制剂中使用的无毒和药理学上非活性物质。这些药物制剂可按已知的方法制备，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣的方法制备。
口服给药的液体分散剂可以是例如糖浆剂、乳剂和混悬剂。
作为一个例子，糖浆剂可包含作为载体的蔗糖或者带有甘油的蔗糖和/或甘露醇和山梨醇。
混悬剂和乳剂可包含例如作为载体的实例的天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙二醇。
供肌肉注射的混悬液或溶液可含有与所述活性化合物一起的药学上可接受的载体，如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(如丙二醇)和如果需要的适当量的盐酸利多卡因。
供静脉注射或输注的溶液可包含作为载体的无菌水，或者优选它们可以是无菌、水溶液性、等渗、盐溶液，或者它们可包含作为载体的丙二醇。
栓剂可含有与所述活性化合物一起的药学上可接受的载体，如可可脂、聚乙二醇、聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
实验部分
为参考本发明任一特定的式(I)化合物，任选药学上可接受的盐的形式，可参见本实验部分和权利要求书。对于以下的实施例，本发明化合物采用本文所述的方法或者本领域熟知的其它方法合成。
本文所用的缩略形式和缩写具有如下意义：
g (克) 　　　　　　　　　　　　　　mg (毫克)
ml (毫升)　　　　　　　　　　　　　mM (毫摩尔)
μM (微摩尔) 　　　　　　　　　　　mmol (毫摩尔)
h (小时) 　　　　　　　　　　　　　MHz (兆-赫兹)
mm (毫米) 　　　　　　　　　　　　Hz (赫兹)
M (摩尔)　　　　　　　　　　　　　min (分钟)
mol (摩尔) 　　　　　　　　　　　　TLC (薄层色谱)
r.t. (室温)　　　　　　　　　　　　　TEA (三乙胺)
TFA (三氟乙酸)　　　　　　　　　　DMF (N,N-二甲基甲酰胺)
DIPEA (N,N-二异丙基-N-乙胺)　　　　DCM (二氯甲烷)
THF (四氢呋喃) 　　　　　　　　　　Hex (己烷)
MeOH (甲醇) 　　　　　　　　　　　DMSO (二甲亚砜)
TIPS (三异丙基甲硅烷基)　　　　　　　bs (宽单峰)
TBDMS (二甲基-叔丁基甲硅烷基)　　　Ac (乙酰基)
BOC (叔丁氧基羰基) 　　　　　　　　Ac2O 乙酸酐
NaH = 氢化钠，60%矿油中　　　　　ESI = 电喷雾离子化
TBTU 　(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
RP-HPLC　(反相高效液相色谱)
PBS = 磷酸盐缓冲盐水
AUC = 曲线下面积
为更好地说明本发明，在不形成任何限定下，现给出下列实施例。
本文方法、流程和实施例中所用的符号和惯用语与当时科学文献中所用的那些一致，例如Journal of the American Chemical Society (美国化学学会期刊)或Journal of Biological Chemistry (生物化学期刊)。
除非另有指明，所有物质都是从商业供应商获得的最好的级别并且未进行进一步纯化而使用。无水溶剂，如DMF、THF、CH2Cl2和甲苯由Aldrich Chemical Company提供。所有涉及到的空气-或湿度-敏感的化合物的反应均在氮气或氩气气氛中进行。
通用纯化和分析方法
快速色谱在硅胶(Merck grade 9395, 60A)上进行。HPLC采用Waters 2790 HPLC系统在Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm, 3.5 μm)柱上进行，该HPLC系统配备996 Waters PDA检测器和配备电喷雾(ESI)离子源的Micromass mod. ZQ单四级杆质谱仪。流动相A是乙酸铵5 mM缓冲液(pH 5.5，含乙酸-乙腈95:5)，和流动相B是水-乙腈(5:95)。梯度从10-90% B进行8分钟，保持90% B 2分钟。UV检测波长220 nm和254 nm。流速是1 mL/min。注射体积10微升。全扫描，质量范围100-800 amu。毛细管电压是2.5 KV；源温度是120℃；椎体电压10 V。220 nm或254 nm下给出的保留时间(HPLC r.t.)以分钟表示。给出的质量以m/z比率表示。
当必要时，化合物通过制备HPLC纯化，在Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 um)柱，或者Waters X Terra RP 18 (30 x 150 mm, 5 μm)柱上，使用配备996 Waters PDA检测器的Waters制备HPLC 600和电喷雾离子化、正电荷模式的Micromass mod. ZMD单四级杆质谱仪进行。流动相A是水-0.01%三氟乙酸，流动相B是乙腈。梯度从10-90% B进行8 min，保持90% B 2 min。流速20 mL/min。或者，流动相A是水-0.1% NH3，流动相B是乙腈。梯度从10-100% B进行8 min，保持100% B 2 min。流速20 mL/min。
1H-NMR光谱采用Mercury VX 400进行，在400.45 MHz下操作，配备5 mm双重共振探头[1H (15N-31P) ID_PFG Varian]。
下列实施例用于示例性说明本发明，但不对本发明以任何方式进行限定。虽然参照特定的方法和实施方案对本发明进行描述，但应理解的是在不背离本发明之下，可进行各种修饰。
实施例1
[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基甲酸甲酯(Cmpd No.1)
[(I), R1、R2、R4、R5 = H，R3、R6 = F，R7 = 2,5-二氟苯基，R8 = COOCH3，X = CH，m = 2]
Figure 2011800170702100002DEST_PATH_IMAGE014
将N-{2,4-二氟-3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(80 mg, 0.168 mmol)悬浮于3.5 mL的DCM中，加入TEA (18.7 mg, 25.8 μL, 0.185 mmol)。向如此得到的溶液中加入氯甲酸甲酯 (17.5 mg, 13.0 L, 0.185 mmol)，将反应混合物室温下搅拌3小时，用DCM稀释，然后倒入水中。将有机层用水洗涤3次，用盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，浓缩至干。将得到的固体溶于乙醚中并过滤(72 mg, 80%收率)。
1H NMR (401MHz ,DMSO-d6) δ = 8.53 (s, 1 H), 8.40-8.45 (m, 2 H), 7.74-7.87 (m, 3 H), 7.62 (td, J = 4.1, 9.5 Hz, 1 H), 7.41 (td, J = 1.3, 9.0 Hz, 1 H), 7.10-7.17 (m, 2 H), 4.27 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 1.49 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) C24H18F4N4O4S [M+H]+计算值：535.1058，实测值：535.1044。
按类似方法操作，得到下列化合物：
[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基甲酸乙酯(Cmpd No.2)
[(I), R1、R2、R4、R5 = H，R3、R6 = F，R7 = 2,5-二氟苯基，R8 = COOCH2CH3，X = CH，m = 2]
Figure 2011800170702100002DEST_PATH_IMAGE016
将得到的固体混悬于1,4-二氧六环中，加入25 % HCl的水溶液(1.1 eq.)。将溶液蒸发至干，得到目标化合物，为对应的盐酸盐(收率89%)。
1H NMR (401MHz ,DMSO-d6) δ = 8.88 (s, 1 H), 8.61-8.73 (m, 2 H), 7.75-7.90 (m, 3 H), 7.59-7.69 (m, 3 H), 7.42-7.54 (m, 1 H), 4.33 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.06-4.16 (q, , J = 7.1 Hz, 2 H), 1.51 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) C25H20F4N4O4S [M+H]+ 计算值：549.1214，实测值：549.1218。
[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基甲酸丙酯(Cmpd No.3)
[(I), R1、R2、R4、R5 = H，R3、R6 = F，R7 = 2,5-二氟苯基，R8 = COOCH2CH2CH3，X = CH，m = 2]
Figure 2011800170702100002DEST_PATH_IMAGE018
(收率77%)
1H NMR (401MHz ,DMSO-d6) δ = 8.53 (s, 1 H), 8.38-8.45 (m, 2 H), 7.80-7.87 (m, 1 H), 7.73-7.80 (m, 2 H), 7.62 (td, J = 4.0, 9.4 Hz, 1 H), 7.41 (td, J = 1.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.10-7.16 (m, 2 H), 4.21-4.33 (m, 2 H), 3.98-4.09 (m, 2 H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.35 – 1.46 (m, 2 H), 0.65 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) C26H22F4N4O4S [M+H]+ 计算值：563.1371，实测值：563.1364。
[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯(Cmpd No.4)
[(I), R1、R2、R4、R5 = H，R3、R6 = F，R7 = 2,5-二氟苯基，R8 = COOCH2(CH3)2，X = CH，m = 2]
(收率99%)
1H NMR (401MHz ,DMSO-d6) δ = 8.53 (s, 1 H), 8.35-8.44 (m, 2 H), 7.80-7.89 (m, 1 H), 7.72-7.80 (m, 2 H), 7.63 (td, J = 4.1, 9.4 Hz, 1 H), 7.40 (td, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.06-7.19 (m, 2 H), 4.84 (quin, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.83-1.16 (m, J = 6.1 Hz, 6 H).
HRMS (ESI) C26H22F4N4O4S [M+H]+ 计算值：563.1371，实测值：563.1372。
[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯(Cmpd No.72)
[(I), R1、R2、R3、R4、R5 = H, R6=甲基，R7 = 2,5-二氟苯基，R8 = COOCH2CH3，X = CH, m = 2]
Figure DEST_PATH_IMAGE022
1H NMR (401MHz ,DMSO-d6) δ = 8.50 (s, 1 H), 8.29-8.35 (m, 2 H), 7.75-7.90 (m, 2 H), 7.66 (td, J = 4.0, 9.5 Hz, 1 H), 7.35-7.48 (m, 3 H), 7.03-7.07 (m, 2 H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.99-4.17 (m, 2 H), 1.95 (s, 3 H), 1.49 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) C26H24F2N4O4S [M+H]+计算值：527.1559，实测值：527.1546。
[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸丙酯(Cmpd No.73)
[(I), R1、R2、R3、R4、R5 = H, R6=甲基，R7 = 2,5-二氟苯基，R8 = COOCH2CH2CH3，X = CH, m = 2]
Figure DEST_PATH_IMAGE024
1H NMR (401MHz ,DMSO-d6) δ = 8.49 (s, 1 H), 8.30-8.33 (m, 2 H), 7.75-7.88 (m, 2 H), 7.67 (td, J = 4.0, 9.5 Hz, 1 H), 7.35-7.48 (m, 3 H), 7.04-7.08 (m, 2 H), 4.19-4.28 (m, 2 H), 3.95-4.10 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.33-1.45 (m, 2 H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) C27H26F2N4O4S [M+H]+计算值：541.1716，实测值：541.1691。
[(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基甲酸乙酯(Cmpd No.74)
[(I), R1、R2、R4、R5 = H，R3、R6=F，R7 = 2,5-二氟苯基，R8 = COOCH2CH3，X = CH, m = 1]
1H NMR (401MHz ,DMSO-d6) δ = 8.47 (s, 1 H), 8.39-8.43 (m, 2 H), 7.80-7.87 (m, 1 H), 7.72-7.80 (m, 2 H), 7.62 (td, J = 4.1, 9.4 Hz, 1 H), 7.41 (td, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.09-7.15 (m, 2 H), 4.06-4.17 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) C24H18F4N4O4S [M+H]+计算值：535.1058，实测值：535.1052。
实施例2
N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}乙酰胺(Cmpd No.5)
[(I)，R1、R2、R4、R5 = H，R3、R6 = F，R7 = 2,5-二氟苯基，R8 = COCH3，X = CH，m = 2]
Figure DEST_PATH_IMAGE028
将N-{2,4-二氟-3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(80 mg, 0.168 mmol)悬浮于3.5 mL的DCM中，加入TEA (18.7 mg, 25.8 μL, 0.185 mmol)。向如此得到的该溶液中加入乙酰氯(20.0 mg, 18.0 μL, 0.252 mmol)，将反应混合物室温下搅拌过夜，用DCM稀释，倒入水中。将有机层用水洗涤3次，用盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，浓缩至干。将如此得到的固体溶于乙醚中并过滤(79 mg, 91%收率)。
1H NMR (401MHz ,DMSO-d6) δ = 8.52 (s, 1 H), 8.40-8.43 (m, 2 H), 7.83-7.91 (m, 1 H), 7.71-7.83 (m, 2 H), 7.60 (td, J = 4.0, 9.5 Hz, 1 H), 7.40-7.53 (m, 2 H), 7.12-7.19 (m, 2 H), 4.28 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.96 (s, 3 H), 1.49 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) C24H18F4N4O3S [M+H]+计算值：519.1109，实测值：519.1094。
按类似方法操作，得到下列化合物：
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}-N-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]乙酰胺(Cmpd No.45)
[(I)，R1、R4、R5 = H，R2 = NH2，R3、R6 = F，R7 = 2,5-二氟苯基，R8 = COCH3，X = CH，m = 2]
Figure DEST_PATH_IMAGE030
该固体经硅胶快速层析纯化(DCM/MeOH 96 : 4)。收率70 %。
1H NMR (401MHz ,DMSO-d6) δ = 8.29 (s, 1 H), 7.74-7.90 (m, 3 H), 7.73-7.75 (m, 1 H), 7.60 (td, J = 4.2, 9.5 Hz, 1 H), 7.42-7.49 (m, 1 H), 6.26 (dd, J = 1.6, 5.4 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.73 (br. s, 2 H), 4.21-4.30 (q, 2 H), 1.91 (s, 3 H), 1.44-1.50 (m, 3 H)
HRMS (ESI) C24H19F4N5O3S [M+H]+计算值：534.1218，实测值：534.1223。
实施例3
N-{[([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯(Cmpd No.10)
[(I)，R1、R2、R4、R5 = H，R3、R6 = F，R7 = 2,5-二氟苯基，R8 = CH2OCON(CH3)CH2COOCH2CH3，X = CH，m = 2]
Figure DEST_PATH_IMAGE032
N-[(氯甲氧基)羰基]-N-甲基甘氨酸乙酯
将盐酸肌氨酸(426 mg, 2.772 mmol)混悬于6.0 mL的DCM中，加入TEA (560 mg, 770μL, 5.544 mmol)。加入氯甲酸氯甲酯(325 mg, 224 μL, 2.52 mmol)，将反应混合物室温下搅拌过夜。将该混悬液用DCM稀释，倒入水中。将有机层用水洗涤1次，用盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，浓缩至干。如此得到的油状物通过1H NMR监测，并用于下一步骤中。
1H NMR (300 MHz , CDCl3) δ = 5.79和5.76 (2s, 2 H, 互变异构体), 4.22 (q, 2H), 4.05和3.99 (2s, 2 H, 互变异构体), 3.03和3.01 (2s, 3 H, 互变异构体), 1.28 (t, 3H)。
N-[(碘甲氧基)羰基]-N-甲基甘氨酸乙酯
将上一步骤中得到的N-[(氯甲氧基)羰基]-N-甲基甘氨酸乙酯溶于丙酮(5.0 mL)中。加入碘化钠(755 mg, 5.04 mmol)，将反应混合物室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发至干，将粗品再混悬于DCM中，倒入水中。将有机层用水洗涤1次，用盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，浓缩至干。如此得到的红色油状物(303 mg)通过1H NMR监测，并用于下一步骤中。
1H NMR (300 MHz , CDCl3) δ = 6.02和5.99 (2s, 2 H, 互变异构体), 4.22 (q, 2H), 4.04和3.95 (2s, 2 H, 互变异构体), 3.01和2.98 (2s, 3 H, 互变异构体), 1.29 (t, 3H)。
将N-{2,4-二氟-3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(80 mg, 0.168 mmol)悬浮于3.5 mL的DCM中，加入TEA (18.7 mg, 25.8 μL, 0.185 mmol)。分批加入前一步骤中得到的N-[(碘甲氧基)羰基]-N-甲基甘氨酸乙酯。室温下搅拌48小时后，将反应混合物用DCM稀释，倒入水中。将有机层用水洗涤3次，用盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，浓缩至干。固体经硅胶快速层析纯化(DCM/MeOH 97 : 3)。收率：23 %。
1H NMR (401 MHz ,DMSO-d6) δ = 8.95-8.99 (m, 1 H), 8.91 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.77 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 2 H), 7.38-7.64 (m, 4 H), 7.22-7.32 (m, 1 H), 6.29和6.25 (2 s, 2 H, 互变异构体), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.13和4.02 (2s, 2 H, 互变异构体), 4.03-4.12 (m, 2 H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) C29H27F4N5O6S [M+H]+计算值：650.1691，实测值：650.1669。
按类似方法操作，得到下列化合物：
([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2,4-二氟苯基}氨基)甲基乙酸酯(Cmpd No.7)
[(I)，R1、R2、R4、R5 = H，R3、R6 = F，R7 = 2,5-二氟苯基，R8 = CH2OCOCH3，X = CH，m = 2]
该固体经硅胶快速层析纯化(己烷/乙酸乙酯3 : 7)。收率72 %。
1H NMR (401MHz ,DMSO-d6) δ = 8.49 (s, 1 H), 8.37-8.44 (m, 2 H), 7.61-7.72 (m, 1 H), 7.52-7.61 (m, 2 H), 7.43-7.52 (m, 1 H), 7.26 (td, J = 1.5, 8.8 Hz, 1 H), 7.05-7.10 (m, 2 H), 5.65 (s, 2 H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.94 (s, 3 H), 1.43-1.49 (m, 3 H)
HRMS (ESI) C25H20F4N4O4S [M+H]+计算值：549.1214，实测值：549.1207。

Claims (24)

1.一种式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002312203300011
其中：
m是0-6的整数；
R1是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素、氰基、OH、OR9、NR10R11、NR12COR13、COOH、COOR14、CONR15R16，或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中：
R9和R14彼此各自独立地是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，和
R10、R11、R12、R13、R15和R16彼此各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或者与其R10和R11、R12和R13以及R15和R16中任一组键合的原子结合在一起，可形成任选取代的杂环基或杂芳基，其任选含有一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子基团；
X是-CH或N；
R2是氢、卤素、NR17R18、SR19或SO2R19，其中：
R17和R18彼此各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或者与其R17和R18键合的氮原子结合在一起，可形成任选取代的杂环基或杂芳基，其任选含有一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子基团；或者R17是氢和R18是COR20，其中：
R20是OR21、NR22R23或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中：
R21是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；和
R22和R23彼此各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或者与其R22和R23键合的氮原子结合在一起，可形成任选取代的杂环基或杂芳基，其任选含有一个另外的选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子基团；和
R19是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；
R3、R4、R5和R6彼此各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、三氯甲基、氰基、OR24、
NR25R26或者是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的基团，其中：
R24是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的基团，和
R25和R26彼此各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；或者与其R25和R26键合的氮原子结合在一起，可形成任选取代的杂环基或杂芳基，其任选含有一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子基团；
R7是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团：
R8是COR27或CHR28OCOR29，其中：
R27是氢或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或者是基团OR30，其中：
R30是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团：
R28是氢或任选取代的直链或支链的(C1-C3)烷基；
R29是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团或者是基团NR31R32，其中：
R31和R32彼此各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；或者与其R31和R32键合的氮原子结合在一起，可形成任选取代的杂环基或杂芳基，其任选含有一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子基团。
2.权利要求1定义的式(I)化合物，其中m是1或2。
3.权利要求1或2定义的式(I)化合物，其中：
R1是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素、氰基、OH、OR9、NR12COR13、CONR15R16或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中
R9、R12、R13、R15和R16按权利要求1中的定义。
4.权利要求1-3中任一项定义的式(I)化合物，其中：
R3、R4、R5和R6彼此各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、三氯甲基或者是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的基团。
5.权利要求1-4中任一项定义的式(I)化合物，其中：
R7是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团。
6.权利要求1-5中任一项定义的式(I)化合物，其中：
R1是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素或氰基。
7.下表列出的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸甲酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸乙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸丙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，
N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}乙酰胺，
N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}-N2，N2-二甲基甘氨酰胺，
([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲基乙酸酯，
([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲基苯甲酸酯，
([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，
N-{[([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸甲酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸乙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸丙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，
N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}乙酰胺，
N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}-N2，N2-二甲基甘氨酰胺，
([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲基乙酸酯，
([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲基苯甲酸酯，
([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，
N-{[([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，
{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，
{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，
{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，
N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}-N-[(3-氟苯基)磺酰基]乙酰胺，
N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}-N-[(3-氟苯基)磺酰基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺，
({3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基乙酸酯，
({3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基苯甲酸酯，
({3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，
N-{[({3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，
{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，
{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(3-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，
{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(4-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，
N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}-N-[(2-氟苯基)磺酰基]乙酰胺，
N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}-N-[(2-氟苯基)磺酰基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺，
({3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基乙酸酯，
({3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基苯甲酸酯，
({3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，
N-{[({3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2-氟苯基)磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，
{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，
{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，
{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}-N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]乙酰胺，
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}-N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺，
({3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基乙酸酯，
({3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基苯甲酸酯，
({3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，
N-{[({3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基甲酸甲酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基甲酸乙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基甲酸丙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，
N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}乙酰胺，
N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}-N2，N2-二甲基甘氨酰胺，
([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基)甲基乙酸酯，
([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基)甲基苯甲酸酯，
([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，
N-{[([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基甲酸甲酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基甲酸丙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，
N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}乙酰胺，
N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-N2，N2-二甲基甘氨酰胺，
([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基)甲基乙酸酯，
([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基)甲基苯甲酸酯，
([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，
N-{[([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸甲酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸丙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，
N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}乙酰胺，
N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}-N2，N2-二甲基甘氨酰胺，
([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基)甲基乙酸酯，
([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基)甲基苯甲酸酯，
([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，
N-{[([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，
{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，
{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，
{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}-N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]乙酰胺，
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}-N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺，
({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基乙酸酯，
({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基苯甲酸酯，
({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，
N-{[({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，
{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，
{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，
{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]乙酰胺，
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺，
({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基乙酸酯，
苯甲酸({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
(99)({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，
N-{[({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
{2，4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，
{2，4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，
{2，4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，
{2，4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，
N-{2，4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]乙酰胺，
N-{2，4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺，
乙酸({2，4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
苯甲酸({2，4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
({2，4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，
N-{[({2，4-二氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，
{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，
{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，
{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}-N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]乙酰胺，
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}-N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺，
乙酸({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
苯甲酸({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基酯，
({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，
N-{[({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基](2，4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}氨基甲酸甲酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基](2，4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}氨基甲酸乙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基](2，4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}氨基甲酸丙酯，
[(2，5-二氟苯基)磺酰基](2，4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，
N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-(2，4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}乙酰胺，
N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-(2，4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N2，N2-二甲基甘氨酰胺，
乙酸{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](2，4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基}苯基)氨基}甲基酯，
苯甲酸{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](2，4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基}苯基)氨基}甲基酯，
{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](2，4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基}苯基)氨基}甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，和
N-[({[(2，5-二氟苯基)磺酰基](2，4-二氟-3-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基}苯基)氨基}甲氧基)羰基]-N-甲基甘氨酸乙酯。
8.一种制备权利要求1中定义的式(I)化合物的方法，其特征在于该方法包括：
a)使式(II)的任选被保护的亚磺酰氨基3，4-二芳基吡唑化合物：
Figure FDA00002312203300111
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和m如权利要求1中所定义，与任何适于在所述磺酰胺氮原子上插入所要求的R8基团的试剂反应，其中R8如权利要求1中所定义，所述反应可根据以下任一备选步骤进行：
a1)与式(III)的酰基化合物反应：
R27’COW (III)
其中W是适合的离去基团，如羟基、卤素或基团OCOR27’，其中R27’是氢或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，得到式(I)化合物，其中R8是COR27，其中R27是R27’，和R27’定义同上；或者
a2)与式(IV)的卤代甲酸酯化合物反应：
R30OCO-Hal (IV)
其中Hal是卤素，R30如权利要求1中所定义，得到式(I)化合物，其中R8是COR27，其中R27是OR30，且R30定义同上；或者
a3)与式(V)的α-卤代烷基化合物反应：
Hal-CHR28OCOR29 (V)
其中Hal、R28和R29如权利要求1中所定义，得到式(I)化合物，其中R8是CHR28OCOR29，其中R28和R29定义同上，接着任选除去保护基，如果保护基存在的话；
b)如果必要，经已知的反应将得到的式(I)化合物：
Figure FDA00002312203300121
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和m如权利要求1中所定义，转化为另一种式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和m中的一或多个是不同的；和/或将得到的式(I)化合物分离为单一异构体；和/或将如上定义的式(I)化合物转化为药学上可接受的盐或者将其盐转化为以上定义的游离的式(I)化合物。
9.一种治疗由失控蛋白激酶活性引发的和/或与其有关的疾病的方法，其包括给予有需要的哺乳动物有效量的如权利要求1中定义的式(I)化合物。
10.依据权利要求9的方法，其用于治疗由失控Raf家族激酶活性引发的和/或与其有关的疾病。
11.依据权利要求9的方法，其中所述疾病选自：癌症和细胞增殖性疾病。
12.依据权利要求11的方法，其中所述癌症选自：癌，如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌包括小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌包括鳞状细胞癌；淋巴谱系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴性白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；骨髓谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间叶细胞源性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
13.依据权利要求11的方法，其中所述细胞增殖性疾病选自：良性前列腺增生、家族性腺上皮增生息肉病、多发性神经纤维瘤、银屑病、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球性肾炎和术后狭窄和再狭窄。
14.依据权利要求9的方法，其还包括使有需要的哺乳动物接受放射疗法或化学疗法并联合给予至少一种细胞抑制剂或细胞毒药物。
15.依据权利要求9的方法，其中所述有需要的哺乳动物为人。
16.权利要求9的方法，其提供肿瘤血管生成和转移抑制。
17.一种抑制RAF家族活性的体外方法，其包括使所述受体与有效量的如权利要求1定义的式(I)化合物接触。
18.一种药用组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。
19.依据权利要求18的药用组合物，其还包含一或多种化学治疗剂。
20.一种产品或试剂盒，其包含如权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求18中定义的其药用组合物和一或多种化学治疗剂，作为一种组合制剂供同时、分开或顺序用于抗癌治疗中。
21.如权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
22.如权利要求1中定义的式(I)化合物，其用作前体药物。
23.依据权利要求22的式(I)化合物，其特征在于其用作治疗由失控蛋白激酶活性引起和/或与其相关的疾病的前体药物。
24.依据权利要求23的式(I)化合物，其特征在于其用作治疗癌症和细胞增殖性疾病的前体药物。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA019722B1 (ru) 2008-07-24 2014-05-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. 3,4-диарилпиразолы в качестве ингибиторов протеинкиназ
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
US9114137B2 (en) 2010-08-03 2015-08-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivatives of pyrazolophenyl-benzenesulfonamide compounds and use thereof as antitumor agents
CA2855243C (en) 2011-11-11 2020-04-14 Novartis Ag Method of treating a proliferative disease
PL2782557T3 (pl) 2011-11-23 2019-03-29 Array Biopharma, Inc. Formulacje farmaceutyczne
DE102011055815A1 (de) * 2011-11-29 2013-05-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung
US9670231B2 (en) 2013-06-28 2017-06-06 Beigene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
MX362582B (es) 2013-06-28 2019-01-24 Beigene Ltd Compuestos triciclicos fusionados de urea como inhibidores de raf quinasa y/o dimero de raf quinasa.
WO2020124397A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Inventisbio Shanghai Ltd. C-terminal src kinase inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003055860A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Vernalis (Cambridge) Limited 3,4-diarylpyrazoles and their use in the therapy of cancer
WO2007024843A2 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl-pyrazole inhibitors of aurora kinases
WO2007105058A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0001880A3 (en) 1997-05-22 2002-03-28 G D Searle & Co Chicago Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
GB0102687D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
UA103319C2 (en) * 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
EA019722B1 (ru) * 2008-07-24 2014-05-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. 3,4-диарилпиразолы в качестве ингибиторов протеинкиназ

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003055860A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Vernalis (Cambridge) Limited 3,4-diarylpyrazoles and their use in the therapy of cancer
WO2007024843A2 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl-pyrazole inhibitors of aurora kinases
WO2007105058A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
UMA TAJU ET AL.: "Inhibition of DNA repair as amechanism of enhanced radioresponse of head and neck carcinoma cells by a selective cyclooxygenase-2 inhibitor,celecoxib", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION ONCOLOGY BIOLOGY PHYSICS》 *

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