CN103153980B - 吡唑并苯基苯磺酰胺化合物的衍生物及其作为抗肿瘤药的用途 - Google Patents

吡唑并苯基苯磺酰胺化合物的衍生物及其作为抗肿瘤药的用途 Download PDF

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Abstract

描述了式(I)的取代的吡唑并苯基苯磺酰胺化合物，其中m、R1、R2、R3和R4在说明书中定义，该化合物调节蛋白激酶的活性。这些化合物可在治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病中发现用途，例如癌症和细胞增殖病症。

Description

吡唑并苯基苯磺酰胺化合物的衍生物及其作为抗肿瘤药的用途
技术领域
本发明涉及某些取代的吡唑并苯基苯磺酰胺化合物，它们对蛋白激酶活性起调节作用。本发明化合物因此可用于治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病。本发明还提供用于制备这些化合物的方法，含这些化合物的药物组合物，以及使用含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
背景技术
经典的Ras、Raf、MEK（有丝分裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节激酶）、ERK（胞外信号调节激酶）通道在与细胞环境有关的多种细胞功能（包括细胞增殖、分化、存活、无限增殖化和血管生成）的调节中起关键作用（详述见PeyssonnauxandEychene,Biologyofthecell,2001,93,3-62）。
在此通道中，Raf家族成员在与Ras上承载的三磷酸鸟苷（GTP）结合时被招募到质膜中，造成Raf蛋白的磷酸化和活化。活化的Raf随后将MEK磷酸化和活化，后者又将ERK磷酸化和活化。ERK由于活化而从胞质转移到细胞核中，引起诸如Elk-1和Myc的转录因子的磷酸化并调节其活性。已报道该Ras/Raf/MEK/ERK通道通过下述作用对致瘤表型作出贡献：诱发无限增殖化，与生长因子无关的生长，对生长抑制信号不敏感，侵袭和转移的能力，刺激血管生成和抑制凋亡（评述见Kolch等，Exp.Rev.Mol.Med.2002,25April,http://www.expertreviews.org/02004386h.htm）。实际上，在所有人类肿瘤的大约30%中，ERK磷酸化得到增强（Hoshino等，Oncogene,1999,18,813-822）。这可能是该通道的关键成员的过表达和/或突变的结果。
已经报道了三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同工型：Raf-1/c-Raf、[β]-Raf和A-Raf（评述见Mercer和Pritchard,Biochim.Biophys.Acta,2003,1653,25-40），它们的基因被认为源自基因复制。所有这三种Raf基因都表达在大多数组织中，但有差异：c-Raf以高水平普遍表达，而[β]-Raf的高水平表达存在于神经元组织中，A-Ref则是在泌尿生殖组织中。
高度同源性的Raf家族成员具有重合但有区别的生物化学活性和生物功能（Hagemann和Rapp,Expt.CellRes.1999,253,34-46）。所有三种Raf基因的表达对于正常的鼠发育都是必需的，但是c-Raf和B-Raf都是完成妊娠必需的。[β]-Raf-/-小鼠在E12.5由于内皮细胞凋亡增多引起的血管出血而死亡（Wojnowski等，NatureGenet.,1997,16,293-297）。B-Raf据报道是参与细胞增殖的主要同工型和致癌Ras的主要目标。
已经鉴定了激活5种体细胞错义突变为主要是[β]-Raf，其在恶性皮肤黑素瘤中的发生频率为66%（Davies等，Nature,2002,417,949-954），并且还存在于很多种人类癌症中，包括但不限于乳头状甲状腺瘤（Cohen等，J.Natl.CancerInst.,2003,95,625-627）、胆管癌（Tannapfel等，Gut,2003,52,706-712）、结肠癌和卵巢癌（Davies等，Nature,10,2002,417,949-954）。最常见的[β]-Raf中的突变（80%）是谷氨酸代替第600位处的缬氨酸。这些突变提高了B-Raf的基础激酶活性，并设想会使Raf/MEK/ERK信号转导与上游的增殖驱动力（包括Ras和生长因子受体活化）解偶联，造成ERK的组成型活化。突变的B-Raf蛋白在NIH3T3细胞内（Davies等，Nature,2002,15417,949-954）和黑色素细胞（Wellbrock等，CancerRes.,2004,64,2338-2342）中转化，并还显示出对于黑素瘤细胞的生存力和转化是至关重要的（Hingorani等，CancerRes.,2003,63,5198-5202）。作为Raf/MEK/ERK信号级联的关键驱动力，[β]-Raf代表了依赖于此通道的肿瘤中的很可能的介入点。
在WO98/52940和WO00/31063（属于G.D.Searle&Co.）中公开了用于治疗细胞因子介导的疾病（例如炎症和关节炎）的取代的吡唑衍生物。在WO03/055860（属于CancerResearchInstitute）和WO07/105058（属于PfizerInc.）中，公开了用于治疗癌症的羟基芳基吡唑衍生物。在WO07/24843（属于SmithklineBeechamCorporation）中公开了用于治疗高增生性疾病（例如癌症）的嘧啶基吡唑衍生物。在WO2010/010154中公开了用于治疗与蛋白质活性失调有关的疾病（例如癌症）的3,4-二芳基吡唑衍生物。尽管已经有了这些发展，但是仍然需要对于所述疾病有效的药物。
概述
现已确认一类新的蛋白激酶抑制剂具有比现有技术中业已达到的更高的活性。发现这些化合物在非常低的浓度就能防止人肿瘤细胞的增殖，从而最大地增强了抗肿瘤效力，同时降低了与服用较高剂量药物相关的副作用的风险。这种新化合物具有式（I）所示的结构
其中：
m是从0到6的整数；
R1是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素、氰基、OH、OR5、NR6R7、NR8COR9、COOH、COOR10、CONR11R12，或是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；
其中R5和R10各自独立地是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；
R6、R7、R8、R9、R11和R12相同或不同，并且各自独立地是氢或是选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选取代的基团，或者R6和R7、R8和R9以及R11和R12可以与和它们结合的氮原子一起形成任选取代的杂环基或杂芳基，它任选地含有一个另外的选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子基团；
R2和R3各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、三氯甲基、氰基、硝基、OR13，或是选自直链或支链(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的任选取代的基团，其中：
R13是选自直链或支链（C1-C8）烷基和（C3-C8）环烷基的任选取代的基团；
R4是杂芳基基团，选自
其中R14是氢，或是选自直链或支链(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的任选取代的基团；
X是CH或N；
R15是氢、选自直链或支链(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的任选取代的基团、卤素、氰基、NR16R17、CONR18R19、COOR20、OR20、SR20或SO2R20，其中
R16和R17独立地是氢，或是选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选取代的基团；或者R16和R17可以与和它们结合的氮原子一起形成任选取代的3-8元杂环基或杂芳基，其任选含有一个另外的选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子基团；或者R16是氢，且R17是COR21，其中：
R21是OR22、NR23R24或是任选取代的选自以下的基团：直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基，其中：
R22是选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选取代的基团；
R23和R24各自独立地是选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选取代的基团，或者R23和R24可以与和它们结合的氮原子一起形成任选取代的3-8元杂环基或杂芳基，其任选地含有一个另外的选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子基团；
R18和R19独立地是氢，或是选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选取代的基团；或者R18和R19可以与和它们结合的氮原子一起形成任选取代的3-8元杂环基或杂芳基，其任选地含有一个另外的选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子基团；
R20是选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选取代的基团；
及其可药用的盐，但N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺除外。
在一些实施方案中，R1是三氯甲基、三氟甲基、卤素、氰基、OH、OR5、NR6R7、NR8COR9、COOH、COOR10、CONR11R12，或是任选取代的基团，选自：直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基，其中：
R5和R10各自独立地是选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选取代的基团；
R6、R7、R8、R9、R11和R12相同或不同，并且各自独立地是氢或选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选取代的基团，或者R6和R7、R8和R9以及R11和R12可以与和它们结合的氮原子一起形成任选取代的杂环基或杂芳基，其任选地含有一个另外的选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子基团。
在一些实施方案中，R4是杂芳基，选自
。
在一些实施方案中，R15是氢、任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的基团、卤素、氰基、NR16R17、CONR18R19、OR20、SR20和SO2R20，其中：R16和R17独立地是氢或是选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选取代的基团；或者R16和R17可以与和它们结合的氮原子一起形成任选取代的3-8元杂环基或杂芳基，其任选地含有一个另外的选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子基团；或者R16是氢，R17是COR21，其中R21是OR22、NR23R24或选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的任选取代的基团，其中：R22是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；R23和R24各自独立地是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或者R23和R24可以与和它们结合的氮原子一起形成任选取代的3-8元杂环基或杂芳基，其任选地含有一个另外的选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子基团；R18和R19独立地是氢，或是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；或者R18和R19可以与和它们结合的氮原子一起形成一个3-8元杂环基或杂芳基，其任选地含有一个另外的选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子基团；R20是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；以及它们的可药用盐。
发明详述
除非另外指明，均采用以下定义。当提到式（I）化合物本身及其任何药物组合物或包含它们的任何治疗性处理时，本发明包括本发明化合物的所有异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、络合物、代谢物、前药、载体、N-氧化物及可药用的盐。式（I）化合物的代谢物是同一式（I）化合物在体内，例如在施用于有需要的哺乳动物时，转化成的任何化合物。通常（但不代表限制性实例），在施用式（I）化合物时，该同一衍生物可转化成多种化合物，包括例如更易溶解的衍生物，例如易被排泄的羟基化衍生物。因此，根据所发生的代谢途径，任何这些羟基化衍生物均可认为是式（I）化合物的代谢物。
前药是在体内释放出符合式（I）的活性母体药物的任何共价键合的化合物。N-氧化物是这样的式（I）化合物，其中氮通过配位键与氧结合。如果在本发明化合物中存在手性中心或其它形式的异构中心，则该一种或多种异构体的所有形式，包括对映异构体和非对映异构体，都包括在本发明中。含手性中心的化合物可以以外消旋混合物、富集对映体的混合物的形式使用，或者外消旋混合物可以用众所周知的技术分离而单独使用个别的对映异构体。如果化合物有不饱和的碳-碳双键，则顺式（Z）和反式（E）异构体均在本发明的范围之内。如果化合物能以互变异构形式存在，则各种形式均被考虑包括在本发明之内，不管它们是以平衡的或是一种形式占优的形式存在。如果化合物可以以其它互变异构形式存在，例如酮-烯醇互变异构体，则每种互变异构形式都被包括在本发明范围内，不管它们是平衡地还是一种形式占优地存在。
术语“直链或支链C1-C8烷基”是指任何该种基团，包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
术语“C3-C8环烷基”，除非另外说明，是指3-8元全碳单环，它可含有一个或多个双键，但没有完全共轭的π电子体系。环烷基的实例是（不限于）环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯和环己二烯。
术语“杂环基”是指3-8元的饱和或部分饱和的碳环，其中一个或多个碳原子被例如氮、氧和硫的杂原子替换。杂环基环可以任选地进一步与芳族和非芳族的碳环和杂环稠合或连接。杂环基的实例包括（但不限于）吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、奎宁环等。
术语“C2-C8（或C3-C8）烯基”是指含至少一个碳-碳双键的脂肪族C2-C8（或C3-C8）烃链，它可以是直链或支链。典型实例包括（但不限于）乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-或2-丁烯基等。
术语“C2-C8（或C3-C8）炔基”是指含至少一个碳-碳三键的脂肪族C2-C8（或C3-C8）烃链，它可以是直链或支链。典型的实例包括（但不限于）乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-或2-丁炔基等。
术语“芳基”是指具有1至4个环体系的单、双或多碳环烃，可任选地进一步以单键彼此稠合或连接，其中至少一个碳环是“芳族的”，其中术语“芳族的”是指完全共轭的π电子键系统。这种芳基的非限制性实例包括苯基、α-或β-萘基和联苯基团。
术语“杂芳基”指的是芳族杂环，通常是5-8元杂环，含有选自N、O或S的1-3个杂原子。杂芳基环可任选地进一步与芳族和非芳族碳环和杂环稠合或连接。这类杂芳基团的非限制性实例包括（但不限于）吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、苯基吡咯基、呋喃基、苯基呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基，2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。
除非另外说明，以上的R1、R2、R3、R4基团中的任何一个都可任选地在其任何空闲位置被一个或多个基团（例如1-6个基团）取代，这些基团独立地选自：卤素、硝基、氧代基团(=O)、氰基、C1-C8烷基、多氟烷基、多氟烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、羟烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、C3-C8环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、亚甲基二氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、环烯基氧基、杂环基羰氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷氧在羰基、杂环烷氧基羰基-氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸基和烷基膦酸基。适当时以上取代基的每一个本身又可进一步被一个或多个上述基团取代。在一些实施方案中，当R1、R2、R3或R4被一个或多个上述基团取代时，所存在的每一上述基团均是未取代的，或是被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN、CONR’2、COOR’、OH、-NR’2和-S(O)qR’的最多3个基团取代，其中q是0-2，每一R’独立地是H或C1-C4烷基。
术语卤素原子是指氟、氯、溴或碘原子。术语氰基指-CN基团。术语硝基指-NO2基团。术语多氟化烷基或多氟化烷氧基指的是被多于一个的氟原子取代的任何以上直链或支链的C1-C8烷基或烷氧基团，包括（但不限于）三氟甲基、三氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基、三氟甲氧基等。术语羟基烷基是指带有羟基的任何以上C1-C8烷基，包括（但不限于）羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等。
本文中使用的式（I）化合物的“治疗有效量”一词是指能有效调节蛋白激酶的活性的量。因此，式（I）化合物可用于治疗由于蛋白激酶活性失控而引起的疾病。
本文中使用的“患者”是指，根据主治医师或临床医师的诊断，需要治疗受到调节蛋白激酶活性影响的疾病和疾病状态，或是患有本文所述的一种或多种疾病或疾病状态，或是有发生本文所述的一种或多种疾病或疾病状态的公认危险的个体。需要对本文中确定的疾病状态进行治疗的那些患者的鉴别，完全是在本领域技术人员的能力和知识之内。本领域的熟练的临床医师根据临床试验、身体检查和医疗/家族史，容易确认需要这种治疗的那些患者。患者包括温血动物，例如需要调节蛋白激酶活性的哺乳动物。不言而喻，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人是在该术语含义范围之内的动物的实例。根据以上所述，对于专业人员显而易见的是，名称是复合名词的任何基团，例如芳基氨基，都必须由衍生出该词的各部分按照通常方式解释，例如理解为进一步被芳基取代的氨基，其中芳基的定义如上。同样，诸如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷氧基羰基等任何术语，都属于此类基团，其中烷基、烷氧基、芳基、C3-C8环烷基和杂环基部分的定义如上。
式（I）化合物的可药用盐包括与无机或有机酸的酸加成盐，例如与硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、过氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、草酸、富马酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸的加成盐。式（I）化合物的可药用盐还包括与无机或有机碱形成的盐，例如碱或碱土金属，尤其是钠、钾、钙、铵或镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，非环状胺或环胺（优选甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、哌啶）等。
在一些实施方案中，m是从0到3的整数。在一些实施方案中，m是0、1或2。在一些实施方案中，R1是三氟甲基、卤素、氰基、OR5、NR6R7、COOR10、CONR11R12，或是任选取代的选自(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基和杂环基的基团。在一些实施方案中，R1是任选取代的选自(C3-C8)环烷基或杂环基的基团。在一些实施方案中，R2和R3独立地选自氢和卤素。在一些实施方案中，当R4是
时
R14是氢；或者当R4是
时
R15是氢、卤素或NH2。
在一些实施方案中，式（I）化合物包括以下任何一种或多种化合物：
1）2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
2）N-{3-[1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺
3)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
4)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
5)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
6)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
7)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
8)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
9)2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
10)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
11)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
12)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
13)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
14)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
15)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
16)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
17)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
18)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
19)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
20)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-氧杂环丁-3-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
21)2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-氧杂环丁-3-基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基}-苯磺酰胺
22)N-(3-{4-[2-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺，和
23)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
24)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-氟吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
25)N-{3-[1-(4,4-二氟环己基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
26)N-{4-[3(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺
27)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-氟吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
28)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
29)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
30)N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-2-甲基丙酰胺；和
31)N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺。
在一些实施方案中，式（I）化合物包括任何一种或多种以下化合物：
1)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-异丙基哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
2)N-{3-[1-(1-环丙基哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
3)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
4)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
5)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
6)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
7)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
8)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
9)2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
10)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
11)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
12)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
13)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
14)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
15)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
16)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
17)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
18)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
19)2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-氧杂环丁-3-基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基}-苯磺酰胺
20)N-(3-{4-[2-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
21)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
22)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-氟吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
23)N-{3-[1-(4,4-二氟环己基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
24)N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺
25)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-氟吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
26)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
27)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
28)N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-2-甲基丙酰胺；和
29)N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺。
在一些实施方案中，式（I）化合物包括任何一种或多种以下化合物：
1)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
2)N-{3-[1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
3)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
4)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
5)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
6)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
7)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
8)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
9)2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
10)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
11)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
12)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
13)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
14)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
15)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
16)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
17)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
18)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
19)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
20)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-氧杂环丁-3-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
21)2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-氧杂环丁-3-基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基}-苯磺酰胺
22)N-(3-{4-[2-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺，和
23)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺。
在一些实施方案中，式（I）化合物包括任何一种或多种以下化合物：
1)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
2)N-{3-[1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
3)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
4)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
5)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
6)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
7)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
8)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
9)2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
10)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
11)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
12)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
13)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
14)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
15)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
16)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
17)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
18)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
19)2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-氧杂环丁-3-基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基}-苯磺酰胺
20)N-(3-{4-[2-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺，和
21)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺。
在一些实施方案中公开了式I化合物，其中各取代的直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基被选自以下基团的最多达4个取代基取代：卤素、硝基、氧代基团(=0)、氰基、C1-C8直链或支链烷基、多氟烷基、多氟烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、羟基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、C3-C8环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环氧基、亚甲基二氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、环烯基氧基、杂环基羰氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基-氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基、烷氧基亚胺基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸基和烷基膦酸基。
在一些实施方案中公开了式I化合物，其中各取代的直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被选自以下基团的最多达4个取代基取代：卤素、硝基、氧代基团(=0)、氰基、C1-C8直链或支链烷基、多氟烷基、多氟烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、C3-C8环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环氧基、亚甲基二氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、环烯基氧基、杂环基羰氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基-氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基、烷氧基亚胺基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸基和烷基膦酸基。
在优选的实施方案中公开了式I化合物，其中各取代的直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被选自以下基团的最多达4个取代基取代：卤素、硝基、氧代基团(=0)、氰基、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羟基、CONR’2、COOR’、-NR’2和-S(O)qR’，其中q是0-2，各R’独立地是H或是C1-C4直链或支链烷基。
在本发明的一个方面，公开了通过由标准的合成转化组成的步骤制备由式（I）代表的吡唑并苯基苯磺酰胺化合物的方法。
在另一方面，公开了用于治疗由于蛋白激酶活性失调引起的和/或与其有关的疾病的方法，所述激酶特别是RAF家族、PLK家族、不同同工型的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、AuroraA、AuroraB、AuroraC、Bub-1、Chk1、Chk2、HER2、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、P13K、weel激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek、Cdk/细胞周期蛋白激酶家族，尤其是RAF家族，该方法包括向有需要的哺乳动物施用有效数量以上定义的式（I）代表的吡唑并苯基苯磺酰胺化合物。在一项实施方案中，公开了治疗由蛋白激酶活性失调引起和/或与其有关的疾病的方法，所述疾病选自癌症、细胞增生性病症、病毒感染、自身免疫病和神经变性病症。
在另一方面，公开了一种治疗特定类型癌症的方法，所述癌症包括但不限于：癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌（包括小细胞肺癌）、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤（包括鳞状细胞癌）癌；淋系血液肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和Burkett淋巴瘤；髓系血液肿瘤，包括急性和慢性的骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间叶细胞源性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
在一项实施方案中，公开了一种治疗特定的细胞增生病症的方法，所述病症包括但不限于：良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、多发性神经纤维瘤、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增生、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄及再狭窄。在一项实施方案中，公开了治疗病毒感染，特别是防止受HIV感染的个体中艾滋病发展的方法。此外，方法还提供了肿瘤血管生成和转移的抑制，以及对器官移植排斥和宿主抗移植物疾病的治疗。
在一项实施方案中，方法还包括对需要治疗的哺乳动物实施与至少一种细胞抑制剂或细胞毒性剂相结合的放疗或化疗的治疗方案。另外，公开了在体外抑制RAF家族蛋白活性的方法，包括使该蛋白与有效量的式（I）化合物接触。
在一个方面，公开了药物组合物，其中含有一种或多种式（I）化合物或其可药用盐以及可药用的赋形剂、载体或稀释剂。在一项实施方案中，公开了药物组合物，其中含有与已知抗癌药相结合的式（I）化合物，抗癌药的实例是：细胞抑制剂或细胞毒性剂、抗生素型药物、烷化剂、抗代谢药、激素药物、免疫药物、干扰素型药物、环加氧酶抑制剂（例如COX-2抑制剂）、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体剂、抗-HER剂、抗-EGFR剂、抗血管生成剂（例如血管生成抑制剂）、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其它cdks抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。另外，公开了产品或试剂盒，其中包含以上定义的式（I）化合物或其可药用盐，或其药物组合物，以及一种或多种抗癌药，作为同时、分别或顺序用于抗癌治疗的联合制剂。
在另一方面，公开了作为药物使用的以上定义的式（I）化合物或其可药用盐。另外，公开了以上定义的式（I）化合物或其可药用盐在制造具有抗肿瘤活性的药物中的用途。还公开了用在上述任何方法中的以上定义的式（I）化合物或其可药用盐。
在一个方面，公开了制备以上定义的式（I）化合物的方法，该方法使用本领域的现成技术和容易获得的起始物，采用下述的反应途径和合成方案。在下面的实施例中描述了某些实施方案的制备，但是本领域普通技术人员会认识到，所述的制备方法可以容易地进行修改以制备其它实施方案。例如，未示例的化合物的合成可以通过对本领域技术人员显而易见的变动来完成，例如适当地保护干扰基团，改换成本领域已知的其它合适试剂，或是对反应条件进行常规的修改。或者，会认识到本文中提到的或本领域已知的其它反应适合制备其它化合物。
如果吡唑环带有保护基团，例如以下实施例中定义的PG2，则该保护基团可连接在吡唑环的任何氮原子上，形成通式IIa和IIb的异构化合物。该异构化合物除非另外说明，均被包括在内，因为该保护基团的位置与式（I）化合物的制备无关。
除非另外说明，当通式（II）化合物只用下式（IIa）或（IIb）的区域异构形式之一表示时，剩下的一个仍被认为包括在该通式的含义之内。
因此，当按照以下实施例定义的R29具有PG2的含义时，该基团可以连接到吡唑环的任何氮原子上，形成通式IIc和IId的异构化合物。除非另外说明，这些异构化合物都被考虑包括在内。保护基团的位置与提供的式（I）化合物的制备方法无关。
除非另外说明，当通式（II）化合物只用之下式（IIc）或（IId）的区域异构形式之一表示时，余下的一个仍被认为包括在该通式的含义之内。
式（I）化合物能按照后面方法A和方法B中描述的通式合成方法制备。
通式1和9的中间体化合物按照下面所示的方法C，由式14化合物出发制备。
通式14A和14B的中间体化合物按照下面所示的方法D，由式20化合物出发制备。
按照方法A和方法B制备的通式2中间体化合物可以根据以下的方法D和方法F进一步转化成另一种式2化合物。
本领域的普通技术人员会理解到，按照这些方法进行的任何转化可能需要标准的变动，例如干扰基团的保护，改换成本领域已知的其它合适试剂，或反应条件的例行修改。
方法A
在以上的方法A的方案中，Hal是卤素原子，例如碘或溴；R29是-(CH2)mR1或PG2，其中m和R1定义如上，PG2是吡唑环的合适的保护基团，例如对甲氧基苄基、四氢吡喃基、三苯甲基或甲硅烷基衍生物，如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)和2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基(SES)。在一项实施方案中，该保护基团是四氢吡喃基。PG1是苯胺或磺酰胺的合适保护基团，例如叔丁氧羰基（BOC）、苄氧羰基、甲氧基甲基（MOM）、2-甲氧基乙氧基甲基（MEM）等、乙酰基、乙氧基羰基等；R30是氢或基团SO2Ph(R2)(R3)，其中R2和R3的定义如上。M是B(OH)2、B(OAlk)2、Sn(Alk)3、Al(Alk)2、ZnHal、MgHal或ZrCp2Hal。M’是B(OAlK)2或Sn(Alk)3。L’是可作为离去基团起作用的基团，例如卤素原子、甲苯磺酸基甲磺酸基或三氟甲磺酸基。R4也定义如上。
关于在方法A中描述的制备式（I）化合物的合成方法：在步骤“a”中，式1化合物可通过进行适合碳-碳键形成的任何交叉偶联反应，转化成式2化合物。这类反应是本领域熟知的，包括与合适的有机金属试剂（例如有机硼、有机锡、有机锌、有机铝或有机锆化合物等）偶联。或者是，在步骤“b”中式1化合物被转化成式3的有机金属衍生物，例如硼-吡唑衍生物，它又在步骤“c”中按照步骤“a”的条件与合适的亲电试剂交叉偶联，形成式2化合物。当式2化合物中R29是PG2时，这种保护基团按照步骤“d”除去，形成式4A化合物，并且在步骤“e”中将这种式4A化合物转化恢复成式2化合物，其中R29是-(CH2)mR1。这种基团的引入通常通过与合适的式L-(CH2)mR1烷基化试剂进行N-烷基化反应来完成，其中L是OH或可以起离去基团作用的基团，例如卤素原子、甲苯磺酸基、甲磺酸基或三氟甲磺酸基，或者L是基团-B(OH)2。这种烷基化会产生区域异构体的混合物，利用已知方法，例如硅胶色谱或制备HPLC，从中纯化所要的异构体。在步骤“f”中，式2化合物（其中R29是-(CH2)mR1，R30是SO2Ph(R2)(R3)）通过去除保护基团PG1转化成式（I）化合物。或者，当式2化合物中R29是-(CH2)mR1和R30是氢时，按照步骤“g”除去保护基团得到通式5A化合物，它在步骤“h”中通过与合适的磺酰氯反应，转化成通式（I）化合物。
按照方法A的步骤“a”，式1化合物与通式R4M的合适的有机金属化合物，例如有机硼化合物（Suzuki反应）、有机锡化合物（Still反应）、有机锌、有机铝或有机锆化合物（Negishi反应）等，进行交叉偶联。这些反应是本领域普通人员所熟知的。在一种合成方法中，在钯基催化剂（例如四三苯膦钯）和合适的碱（例如Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、NaOH、CsF等）存在下，使用合适的芳基或杂芳基硼酸酯进行Suzuki反应。此类反应可以在溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃等及其混合物）中，在从约20℃至回流的温度范围内进行约30分钟至约24小时。
按照方法A的步骤“b”，式1化合物可以转化成合适的式3有机金属衍生物，例如有机硼、有机锡等。在一项实施方案中使用有机金属化合物。该有机金属化合物可以是如下得到的有机硼化合物：式1化合物与合适的硼化合物，例如联硼酸频哪醇酯、频哪醇硼烷等，在合适的钯催化剂（例如乙酸钯(Pd(OAc)2)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)或Pd(CH3CN)2Cl2）和合适的碱（例如KOAc、三乙胺等）存在下，于溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、甲苯等）中反应，反应温度是从约20℃至回流温度，反应时间为约30分钟至约24小时。
按照方法A的步骤“c”，式3的有机金属衍生物与合适的式R4L’的亲电试剂（例如芳基卤化物或三氟甲磺酸酯(triflate)、甲磺酸酯(mesylate)或对甲苯磺酸酯(tosylate)）在钯基或镍基催化剂（例如四三苯膦钯）和合适的碱（例如Cs2CO3、K2CO3、Rb2CO3、NaOH、CsF等）存在下交叉偶联，得到式2化合物。此类反应可以在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃等及其混合物中，于从约20℃至回流的温度下进行约30分钟至约24小时。
根据方法A的步骤“d”（当R29是PG2时采用此步骤），保护基团PG2的去除可以用多种方式完成，这取决于保护基团的性质。例如，当PG2是四氢吡喃基团时，式2化合物向式4A化合物的转化可以使用酸（例如对甲苯磺酸或盐酸在甲醇或乙醇中）进行。当该保护基团是对甲氧基苄基或三苯甲基时，式2化合物向式4A化合物的转化可以使用强酸（例如三氟乙酸）在合适的共溶剂（例如二氯甲烷）中于从20℃到回流或更高温度（倘若反应在封管中进行并用例如微波烘箱加热）下反应30分钟至约24小时。
根据方法A的步骤“e”，式4A的N-未取代的吡唑向式2化合物（其中R29是-(CH2)mR1）的转化可以用式L-(CH2)mR1化合物完成。当L是OH时，可采用众所周知的Mitsunobu条件，在此情形反应可以用偶氮二羧酸二烷基酯（例如偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）、偶氮二羧酸二异丙酯（DIAD）等），在三烷基膦或三芳基膦（优选三苯基膦）存在下，于合适的溶剂（例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或乙腈）中进行。当L是（任选在活化时）能起离去基团作用的基团时，例如卤素原子、甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基等，该转化反应可以用合适的碱（例如NaH、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯（DBU）、双（三甲基甲硅烷基）氨基锂（LiHMDS）等）在合适的溶剂（例如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等）中进行。所述反应能在从约0℃至回流的温度范围内进行约30分钟到约48小时。当L是硼酸基团-B(OH)2时，反应通常在碱（例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等）、铜盐（例如Cu(OAc)2）和其它铜配体（例如[2,2’]联吡啶基）存在下进行。该反应在合适的溶剂（如二氯乙烷、二氯甲烷等）中进行，反应温度为约0℃至回流温度，反应时间为约30分至约48小时。如果需要，这样得到的式2化合物可以用硅胶色谱或制备HPLC分离和纯化。
根据方法A的步骤“f”（当R29是-(CH2)mR1和R30是SO2Ph(R2)(R3)时采用此步骤），去除保护基团PG1以得到式（I）化合物可以用多种方式完成，这取决于保护基团的性质。例如，当PG1是乙酰基或乙氧基羰基时，保护基团可以在碱性条件下使用例如碱（如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺（DIPEA））在甲醇或乙醇中去除，或者使用无机碱（例如碳酸钠或钾、氢氧化钠或钾等）的水溶液去除。这类反应可以在从约0℃至回流的温度下进行约30分至约48小时。当PG1是例如BOC、MOM、MEM等基团时，去保护反应可以在酸性条件下，在溶剂（例如1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷等）中使用例如盐酸进行，或者在溶剂（例如水、二氯甲烷等）使用三氯乙酸进行。所述反应可以在从约0℃至回流的温度下进行约30分钟至约48小时。当该基团是苄氧羰基时，去保护反应可以在合适的加氢催化剂存在下使用H2完成。加氢催化剂通常是金属，最常用的是钯，它可以原样使用或承载在碳上，置于合适的溶剂例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙酸乙酯及其混合物中。
根据方法A的步骤“g”（当R29是-(CH2)mR1和R30是氢时采用此步骤），去除保护基团PG1以得到式5A化合物可以用多种方式进行，这取决于保护基团的性质，如方法A的步骤“f”所述。
根据方法A的步骤“h”，式5A化合物能通过与合适的磺酰氯在合适的碱（例如吡啶、N-甲基吗啉或DIPEA）存在下在合适的溶剂（例如吡啶、二氯甲烷或四氢呋喃）中反应，转化成式（I）化合物，反应的温度是从约0℃至回流温度，反应时间为约1小时至约7天。
方法B
在以上方案中，m、R1、R2、R3、R4、R29、R30和PG1的定义如上，并且R15’为以上定义的R15，但不包括卤素。
关于在方法B中描述的制备式IB化合物的合成方法：在步骤“a”中，式1化合物与三甲基甲硅烷基乙炔进行Sonogashira型反应，形成式6的中间体。在步骤“b”中后者去甲硅烷基化，随后在步骤“c”中进行的将中间体炔水化，得到式8化合物。或者，在步骤“d”中通过一个两步反应序列将式1化合物转化成式8化合物，该反应序列包括与合适的烯醇醚或烯醇醚有机金属衍生物交叉偶联，随后将该烯醇醚中间体水解。
式8化合物也可以按照步骤“e”，通过在经典的Friedel-Crafts条件下将式9化合物酰化来制备。在步骤“f”中，式8化合物被转化成式10的烯胺酮衍生物，它在步骤“g”中与合适的胍或脒衍生物或者S-烷基异硫脲衍生物缩合，生成式2B化合物。当式2B化合物中的R29是PG2时，该保护基团按照步骤“h”除去，形成式4B化合物，并且在步骤“i”中将这样的式4B化合物转化回式2B化合物，其中R29是-(CH2)mR1。这一基团的引入通常是通过用合适的烷基化试剂L-(CH2)mR1进行N-烷基化来完成的，其中L的定义如上。后一反应会形成区域异构体的混合物，利用已知方法，例如硅胶色谱或制备HPLC，从中纯化得到所要的异构体。在步骤“k”中，式2B化合物（其中R29是-(CH2)mR1和R30是SO2Ph(R2)(R3)）通过除去保护基团PG1转化成式（I）B化合物。或者，当式2B化合物中R29是-(CH2)mR1和R30是氢时，按照步骤“j”除去保护基团会得到通式5B化合物，它在步骤“l”中通过与合适的磺酰氯反应转化成通式（I）B化合物。
根据方法B的步骤“a”，式1化合物与三甲基甲硅烷基乙炔在合适的钯催化剂（例如双(三苯基膦基)二氯化钯(II)（PdCl2(PPh3)2）、四（三苯基膦）钯（Pd(PPh3)4）等）和合适的铜催化剂（例如CuI）存在下反应。该反应在合适的碱（例如三乙胺、二乙胺、二异丙胺等）存在下进行，可任选地在膦配体（例如三苯基膦）存在下进行。反应通常在从约-20℃至回流的温度下进行约30分钟至约48小时。
按照方法B的步骤“b”，三甲基甲硅烷基在溶剂（例如甲醇、乙醇等）中使用碱（例如KOH、NaOH、K2CO3）去除，或者在溶剂（例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等）中用合适的氟化物盐（例如KF、n-Bu4NF）去除。
按照方法B的步骤“c”，式7的炔水化形成式8化合物是用例如乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸汞（Hg(OTf)2）、NaHSO3等在合适的含水溶剂（例如乙腈、1,4-二噁烷、乙醇等）中完成的。
按照方法B的步骤“d”，式1化合物与合适的烯醇醚有机金属衍生物（例如1-乙氧基乙烯基三正丁锡）交叉偶联，随后将烯醇醚中间体水解。该交叉偶联在合适的钯催化剂（例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（Pd2(dba)3）、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4等）及合适的碱（例如三乙胺、二乙胺、二异丙胺或CsF等）存在下进行，可任选地在膦配体（例如三苯基膦、三甲苯基膦等）存在下进行。所形成的烯醇醚通常在酸性条件下使用例如盐酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等，在合适的含水溶剂（例如乙腈、1,4-二噁烷、乙醇等）中进行水解。
按照方法B的步骤“e”，式8化合物可以从式9化合物出发，通过与合适的亲电试剂（例如乙酰氯或乙酸酐）在合适的Lewis酸（例如三氯化铝、氯化锡等）存在下反应制备。这类反应通常在溶剂（例如二硫化碳、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等）中于约-70℃至回流的温度下进行。
按照方法B的步骤“f”，式10的烯胺酮衍生物的合成使用N,N-二甲基甲酰胺缩二烷基醇，例如N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇、N,N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇等，在合适的溶剂（例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等）中，于约0℃至回流的温度下进行约30分钟至约24小时完成。
按照方法B的步骤“g”，式10化合物与式13化合物形成式2B化合物的缩合反应使用溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、乙腈、乙醇、异丙醇及其混合物）进行，可任选地在合适的碱（例如乙醇钠、甲醇钠、K2CO3、NaOH、DBU等）存在下于从约20℃至回流的温度下进行约30分钟至约48小时完成。
根据方法B的步骤“h”，按照方法A的步骤“d”所述，完成式2B化合物向式4B化合物的转化。
根据方法B的步骤“i”，按照方法A的步骤“e”所述，完成式4B化合物向另一种式2B化合物的转化。
根据方法B的步骤“k”，按照方法A的步骤“f”所述，完成式2B化合物向式（I）B化合物的转化。
根据方法B的步骤“j”，按照方法A的步骤“g”所述，完成式2B化合物向式5B化合物的转化。
根据方法B的步骤“l”，按照方法A的步骤“h”所述，完成式5B化合物向式（I）B化合物的转化。
在通用合成方法中，通式1和9的中间体化合物由式14化合物出发按照下面所示的方法C制备。
方法C
在以上方案中，m、R1、R29、R30、PG1、PG2、L和M的定义如上。
关于方法C中所述的制备通式1和9化合物的合成方法：在步骤“a”中，式14化合物通过与通式19的合适的有机金属衍生物进行交叉偶联反应，转化成式9化合物。按照步骤“h”，化合物9卤化后得到通式1化合物。按照步骤“b”，式14化合物通过两步反应序列转化成式15化合物，该反应序列包括与合适的烯醇醚有机金属衍生物交叉偶联，随后该烯醇醚中间体水解。在步骤“c”中，式15化合物转化成式16的烯胺酮衍生物，后者在步骤“d”中与肼缩合，形成式17的吡唑。该吡唑也可以从式9化合物（当R29是PG2时）按照步骤“e”除去保护基团PG2来得到。在步骤“f”中，通式17的化合物被转化恢复成式9化合物，其中R29是-(CH2)mR1。这种基团的引入通常通过用合适的烷基化试剂L-(CH2)mR1进行N-烷基化来完成，其中L的定义如上。后一反应会产生区域异构体的混合物，利用已知方法例如硅胶色谱或制备HPLC从中纯化得到所要的异构体。按照步骤“g”将化合物17卤化，得到通式18化合物。后者也能按照步骤“i”由式1化合物（当R29是PG2时）除去保护基团PG2得到。在步骤“k”中，通式18化合物被转化恢复成式1化合物，其中R29是-(CH2)mR1。这种基团的引入通常经由用合适的烷基化试剂L-(CH2)mR1进行N-烷基化来完成，其中L的定义如上。后一反应会产生区域异构体的混合物，利用已知方法例如硅胶色谱或制备HPLC，从中纯化得到所要的异构体。
按照方法C的步骤“a”，式14化合物与通式19的有机金属衍生物例如有机硼化合物交叉偶联。此类反应是本领域普通技术人员熟知的。当使用合适的吡唑基硼酸酯衍生物时，反应可在钯基催化剂（例如Pd(PPh3)4）和合适的碱（例如Cs2CO3、K2CO3、Rb2CO3、NaOH、CsF等）存在下进行。此类反应可在溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃等，及它们的混合物）中于从约20℃至回流的温度下进行约30分钟至约24小时。
按照方法C的步骤“b”，式14化合物与合适的烯醇醚有机金属衍生物（例如1-乙氧基乙烯基三正丁锡）交叉偶联，随后该烯醇醚中间体水解。交叉偶联反应在合适的钯催化剂（例如Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4等）和合适的碱（例如三乙胺、二乙胺、二异丙胺或CsF等）存在下进行，可任选地在膦配体存在下进行，例如三苯基膦、三甲苯基膦等。形成的烯醇醚的水解通常在酸性条件下（例如使用盐酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等）于合适的含水溶剂（例如乙腈、1,4-二噁烷、乙醇等）中进行。
按照方法C的步骤“c”，式15化合物向式16化合物的转化按方法B的步骤“f”所述完成。
根据方法C的步骤“d”，式16化合物向式17化合物的转化使用肼在合适的溶剂（例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物）在从约0℃到回流的温度下反应约20分钟至约24小时完成。
根据方法C的步骤“e”，式9化合物向式17化合物的转化按照方法A的步骤“d”中所述完成。
根据方法C的步骤“f”，式17化合物向另一种式9化合物的转化按方法A的步骤“e”所述完成。
按照方法C的步骤“g”，式17化合物向式18化合物的转化可使用多种卤化剂完成。在一项实施方案中，式17化合物使用例如N-溴代丁二酰胺在溶剂（例如乙腈、甲苯、二氯甲烷或水等）中于从约-20℃到回流的温度下溴化约30分钟至约48小时。
根据方法C的步骤“h”，式9化合物向式1化合物的转化按方法C的步骤“g”所述完成。
根据方法C的步骤“i”，式1化合物向式18化合物的转化按方法A的步骤“d”所述完成。
根据方法C的步骤“k”，式18化合物向另一种式1化合物的转化按方法A的步骤“e”所述完成。
在通用合成方法中，通式14A和14B的中间体化合物可以由式20化合物出发按照下面所示的方法D制备。
方法D
在以上方案中，PG1、R2和R3的定义如上。
关于制备方法D中描述的通式14化合物的合成方法：在步骤“a”中将式20化合物保护以得到式14A化合物。在步骤“b”中式20化合物与合适的磺酰氯反应以得到通式21化合物，它在步骤“c”中用合适的保护基团保护以得到式14B化合物。
按照方法D的步骤“a”，式20的苯胺衍生物的保护可以用本领域技术人员熟知的多种方式完成，这取决于保护基团的性质。例如，保护可以用二碳酸二叔丁酯或苄氧羰基氯在溶剂（例如二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶等）中进行，可任选地在合适的碱（例如三乙胺、DIPEA等）存在下进行，反应温度为约20℃至回流温度，反应时间为约30分钟至约24小时。
按照方法D的步骤“b”，式20化合物能通过在合适的溶剂（例如吡啶、二氯甲烷或四氢呋喃）中与合适的磺酰氯在合适的碱（例如吡啶、N-甲基吗啉、DIPEA或乙胺）存在下在从约0℃至回流的温度下反应约1小时至约7天，转化成式21化合物。此反应能使用多种溶剂（例如二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或乙腈）在从约0℃至回流的温度下进行约30分钟至约24小时。
按照方法D的步聚“c”，通式21化合物的保护可以用本领域技术人员熟知的多种方式完成，这取决于保护基团的性质。例如，保护可以用例如氯化MEM或氯化MOM试剂进行，它们也可以原位制备。这些反应通常在溶剂（例如四氢呋喃、二氯甲烷等）中于质子清除剂（例如DIPEA）存在下在从约0℃至回流的温度进行约1小时至约7天。这样一种保护可以使用例如乙酰氯或乙氧基羰基氯等试剂，在溶剂（例如四氢呋喃、二氯甲烷等）中于质子清除剂（例如DIPEA）存在下，在从约0℃至回流的温度进行约1小时至约7天。
按照方法A和方法B制备的通式2化合物，可遵照本领域技术人员熟知的方法进一步转化成其它的式2化合物。
按照方法A制备的通式2化合物，其中R30是SO2Ph(R2)(R3)，R4是式IV基团，其中X代表基团CH，R15是氢（式2A化合物）或R15是卤素（式2C化合物），它可以按照本领域技术人员熟知的步骤进一步转化成另一种通式2化合物。例如，这些化合物可以按照下面所示的方法E，转化成另一种式2D、2E、2F和2G化合物。
方法E
在以上方案中，R2、R3、R16、R17、R18、R19、R29、PG1和Hal的定义如上。
关于方法E中描述的制备式2D、2E、2F和2G化合物的合成方法：在步骤“a”中，式2A化合物的吡啶氮被氧化成式22的N-氧化物衍生物。在步聚“b”、“c”和“d”中，后者与合适的亲电子物例如甲苯磺酸酐在合适的亲核试剂，例如仲胺(NHR16R17)、伯胺(NH2R16)或氰化物源(CN-)的存在下反应，或随后用其处理，分别得到式2F、2G和2D化合物。或者，式2C化合物在步骤“b1”和“c1”中分别与合适的亲核试剂如仲胺(NHR16R17)或伯胺(NH2R16)反应，分别得到式2F和2G化合物。任选地在步骤“e”中，当R16表示叔丁基、苄基等时，该基团可通过例如用酸或在还原条件下处理去除，得到式1（A）化合物。在步骤“f”中，式2D化合物可以进一步水解成另一种通式2E化合物。后者随后在步骤“g”中与合适的胺缩合，形成式21化合物。
按照方法E的步骤“a”，吡啶氮的氧化可以用本领域技术人员熟知的氧化剂，例如过氧化氢在溶剂如乙酸等中，或是间氯过苯甲酸在溶剂如二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等中，在从约0℃至回流的温度下进行约30分钟至约48小时。
按照方法E的步骤“b”和“c”，式22化合物向式2F和2G化合物的转化通过将吡啶N-氧化物活化并与仲胺或伯胺反应来完成。活化通常用合适的亲电试剂，例如草酰氯、三氟甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、磷酰氯(POCl3)、苯甲酰氯、乙酸酐、甲苯磺酸酐等，在溶剂（例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、三氟甲基苯等）中进行。在一些实施方案中在三氟甲基苯中使用甲苯磺酸酐。该反应通常在仲胺或伯胺存在下进行，并且可以在从约20℃到回流的温度下进行约30分到约48小时。
按照方法E的步骤“d”，式22化合物向式2D化合物的转化通过将吡啶N-氧化物活化并与氰化剂反应来完成。该活化通常用合适的亲电试剂，例如草酰氯、三氟甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、磷酰氯(POCl3)、苯甲酰氯、乙酸酐、甲苯磺酸酐等，在溶剂（例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、三氟甲基苯等）中进行。在一些实施方案中，在三氟甲基苯中使用甲苯磺酸酐。反应可以在氰化剂（例如三甲基氰硅烷）存在下进行，并可在从约20℃到回流的温度下进行约30分钟至约48小时。
按照方法E的步骤“b1”和“c1”，式2C化合物向式2F和2G化合物的转化通过它与仲胺或伯胺在溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙醇等）中反应来实现，可任选地在合适的碱例如K2CO3、NaOH或三乙胺存在下实现，反应温度为约20℃至回流温度，反应时间为约30分钟至约48小时。
按照方法E的步骤“e”，当在方法E的步骤“c”或步骤“c1”中使用伯胺例如叔丁胺或苯甲胺时，这些胺的烷基残基可以去除以得到通式(I)A化合物。该反应通常用强酸（例如三氟乙酸）进行，任选地在合适的共溶剂存在下进行，例如二氯甲烷或水，反应温度为约20℃至回流温度，反应时间为约30分钟至约48小时。或者，反应采用还原性条件进行，例如在合适的加氢催化剂存在下使用H2。加氢催化剂通常是金属，例如钯，可以使用金属本身或是将其承载在碳上，置于合适的溶剂例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙酸乙酯及其混合物中。
按照方法E的步骤“f”，式2D化合物被转化成式2E的碳酸衍生物。此反应可以在碱性或酸性条件下使用例如氢氧化钠水溶液或盐酸水溶液等在从约0℃至回流的温度下进行适当的时间，例如从约30分钟至约96小时。
按照方法E的步骤“g”，式2E化合物通过与合适的胺缩合转化成式21的酰胺。对于专业人员，此反应显然可以采用甲酰胺类制备领域广为人知的多种方式和操作条件完成。例如，反应可以在偶联剂例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TBTU），1,3-二环己基碳二亚胺、1,3-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-环己基碳二亚胺-N’-丙氧基甲基聚苯乙烯或N-环己基碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯存在下，在合适的溶剂（例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺）中，于约-10℃至回流的温度下反应适当的时间进行，例如从约30分钟至约96小时。该反应可任选地在合适的催化剂（例如4-二甲基氨基吡啶）存在下，或在其它偶联剂（例如N-羟基苯并三唑）存在下进行。或者，同一反应也可以例如借助混合酸酐法，使用氯甲酸烷基酯（例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或氯甲酸异丙酯）在叔碱（例如三乙胺、DIPEA或吡啶）存在下，于合适的溶剂（例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、乙醚、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺）中在约-30℃至室温的温度下进行。
按照方法A和方法B制备的通式2化合物可以按照本领域技术人员熟知的步骤进一步转化成其它的式2化合物。
例如，当R4是式IV表示的基团（其中X是氮原子），且R15是硫甲基（式2J化合物）或者R15是卤素（式2M化合物）时，这些化合物可以按照以下所示的方法F转化成另外的式2K、2L、2N和2P化合物。
方法F
在以上方案中，R2、R3、R16、R17、R29、PG1和Hal的定义如上。
关于制备方法F中所述的式2K、2L、2N和2P化合物的合成方法：在步骤“a”中，式2J化合物与氧化剂反应，生成式2K的磺酰基衍生物，它然后用合适的亲核试剂处理。在步骤“b”中，这种亲核试剂是仲胺，得到通式2L化合物。在步骤“c”中，这种亲核试剂是伯胺，得到通式2N化合物。在步骤“d”中，这种亲核试剂是氨等价物，例如乙酸铵，得到通式2P化合物。或者是，在步骤“b1”、“c1”和“d1”中，式2M化合物与合适的亲核试剂（例如仲胺、伯胺或氨等价物，如乙酸铵）反应，分别得到式2L、2N或2P化合物。任选地在步骤“e”中，当R16代表叔丁基、苄基等时，该基团可以例如用酸或在还原性条件下处理去除，得到式2P化合物。
按照方法F的步骤“a”，硫甲基的氧化使用本领域技术人员熟知的氧化剂，例如过硫酸氢钾制剂，在合适的溶剂（例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、丙酮）中进行，可任选地在作为共溶剂的水存在下，或者在溶剂（例如二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等）中使用间氯过苯甲酸、反应温度为约0℃至回流，反应时间为约30分钟至约48小时。
按照方法F的步骤“b”和“b1”，式2K或2M化合物向式2L化合物的转化使用式R16R17NH的仲胺在溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙醇等)中进行，任选地在合适的碱(例如K2CO3、NaOH、三乙胺)存在下进行，反应温度为约20℃至回流，反应时间为约30分钟至约48小时。
按照方法F的步骤“c”和“c1”，式2K或2M化合物向式2N化合物的转化在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙醇等)中用式R16NH2的伯胺进行，可任选地在合适的碱(例如K2CO3、NaOH、三乙胺)存在下进行，反应温度为从约20℃至回流，反应时间为约30分钟至约48小时。
按照方法F的步骤“d”和“d1”，由式2K或2M化合物形成化合物2P是用氨在合适的溶剂(例如二氯甲烷、乙醇等)中的溶液或铵盐(例如乙酸铵)在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等)中完成，反应温度是从约20℃至回流，反应时间为约30分钟至约48小时。
按照方法F的步骤“e”，当在方法F的步骤“c”或步骤“c1”中使用了伯胺例如叔丁胺或苯甲胺时，可以除去这些胺的烷基残基以产生通式2P化合物。此反应可使用强酸如三氟乙酸进行，可任选地在合适的共溶剂存在下进行，例如二氯甲烷或水，反应温度为约20℃至回流，反应时间为约30分钟至约48小时。或者，该反应采用还原性条件进行，例如在合适的加氢催化剂存在下使用H2。加氢催化剂通常是金属，最常用的是钯在合适的溶剂(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙酸乙酯及其混合物)中，可以使用金属本身或是承载在碳上。
当按照本方法的任何变型制备式(I)化合物时，起始物、试剂或其中间体中任选的可能会造成不良副反应的官能团需要按照常规技术进行适当保护。
这些方法的起始物包括内容广泛的任何可能的变体及其任何反应物，它们是已知化合物，而且即使本身不是商业可得的，也可以按照熟知的方法制备。
药理学
测定
体外细胞增殖测定
将指数生长的人黑素瘤细胞A375(带有突变的B-RAF)和人黑素瘤细胞Mewo(带有野生型B-Raf)接种并在37℃于加湿的5%CO2气氛中孵育。24小时后，向培养基中加入标量剂量的化合物，将细胞培养72小时。在处理结束时，洗涤细胞并且计数。细胞数目用细胞三磷酸腺苷监测系统测定。将细胞增殖与对照细胞作比较，计算出抑制细胞生长50%的浓度。
p-MAPK(T202/Y204)ArrayScan测定
将带有突变的B-RAF的A375人黑素瘤细胞以每孔1000个细胞的密度接种在384孔涂敷聚赖氨酸的板(Matrix)上，孔中装有补充了10%FCS的适当培养基，并培养孵育16-24小时。将细胞用剂量递增的化合物(起始剂量10μM，稀释因子2.5)处理1.5或2小时。在处理结束时将细胞用对-甲醛3.7%固定15-30分钟，然后用D-PBS(80μl/孔)洗2次，在室温下用含0.1%TritonX-100和1%BSA(Sigma-Aldrich)的D-PBS透化处理15分钟(染色液)。在染色液中加入按1:100稀释的Anti-phospho-MAPK(T202/Y204)单克隆抗体E10(CellSignaling,cat.#9106)，并在37℃孵育1小时。除去第一抗体溶液后，加入在含2μg/mlDAPI的染色液中按1:500稀释的抗小鼠CyTM2结合的(Green)第二抗体(Amersham)。将板在37℃培养1小时，洗2次，然后用Cellomics’ArrayScanVT1(每孔4场，CytoNucTrans算法)染红。
作为最终结果报告的是参数“MEAN_RingAvglntenCh2”，它测量了与p-MAPK染色有关的平均胞质荧光强度。
在大多数黑素瘤和大部分的结肠直肠癌和乳头状甲状腺癌中已鉴定出B-RAF突变，它组成性激活激酶。具有激活的B-RAF的细胞的生长与B-RAF活性紧密相关。
试验了一些式(I)化合物。结果示于下面表1中。由这些结果显然可见，式(I)化合物具有显著的抑制细胞增殖的活性，对具有突变的B-Raf的细胞系(A375)的IC50值低于0.030μM，比对于含野生型B-Raf的细胞系(Mewo)更有效。
在同一表中，还报告了用式(I)化合物在ArrayScan测定中得到的数据，结果显示了式(I)化合物抑制含突变的B-RAF的A375细胞系中由B-RAF激活控制的信号转导途径的能力。IC50值总是低于0.030μM，与对同一细胞系的增殖试验中得到的IC50值一致，证实了化合物的抗增殖活性是由于对B-RAF活性的抑制。
表1.增殖和ArrayScan数据
应当注意，与本发明化合物相比，参考化合物(即，相当于WO2010/010154的化合物No.60的放弃化合物)的抗增殖活性(0.084)至少要低4倍。
根据上述，式(I)的新化合物看来在治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病(例如癌症)方面特别有利。
本文公开的化合物能作为单一药物服用，或者与已知的抗癌治疗例如放疗或化疗方案相结合，与例如下列药物联合施用：抗激素药物(如抗雌激素药、抗雄激素药和芳香酶抑制剂)，拓扑异构酶I抑制剂拓扑异构酶II抑制剂，靶向微管的药物，铂基药物，烷化剂，DNA损伤或嵌入剂，抗肿瘤性抗代谢药，其它激酶抑制剂，其它抗血管生成药，驱动蛋白抑制剂，治疗性单克隆抗体，mTOR抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，法尼基转移酶抑制剂和缺氧反应（hypoxicresponse）抑制剂。
如果按固定剂量配制制，这种组合产品使用在下述剂量范围内的本发明公开的化合物和在批准剂量范围内的其它药物活性剂。
当联合制剂不适宜时，式(I)化合物可以与已知的抗癌药物顺序使用。
本文公开的式(I)化合物适合对哺乳动物例如人施用，它可通过常用途径施用，例如口服、静脉内、局部、透粘膜等，其剂量水平依赖于患者的年龄、重量和状态以及给药途径。
例如，适合口服施用式(I)化合物的合适剂量为1-500mg/Kg。在一些实施方案中，该剂量为5-100mg/Kg。
本文公开的化合物能以多种剂型给药，例如，以片剂、胶囊剂、糖衣或薄膜衣片剂、液体溶液剂或悬浮剂的形式口服给药；以栓剂形式直肠给药；非肠道给药，例如，肌内，或通过静脉内和/或鞘内和/或脊柱内注射或输注。
还公开了药物组合物，其含有式(I)化合物或其可药用盐以及可药用的赋形剂，该赋形剂可以是载体或稀释剂。
含本文公开的化合物的药物组合物通常按照常规方法制备和以合适的药物形式施用。
例如，固体口服剂型可以含有与活性化合物组合的稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钙、和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟乙酸淀粉钠；发泡混合物；染料；甜味剂；湿润剂，例如卵磷脂、聚山梨酸酯、十二烷基硫酸盐；以及一般在药物制剂中使用的无毒和无药理活性的物质。这些药物制剂可以按已知方式制造，例如，利用混合、制粒、压片、糖包衣或薄膜包衣工艺。
用于口服的液体分散体可以是例如糖浆剂、乳剂和悬浮剂。
例如，糖浆剂可以含有作为载体的蔗糖或者含甘油的蔗糖和/或甘露醇及山梨醇。
悬浮剂和乳剂中可以包含作为载体的例如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
用于肌内注射的悬浮剂或溶液剂可以含有与活性化合物一起的可药用载体，例如，无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如丙二醇)，以及需要时合适数量的盐酸利多卡因。
用于静脉内注射或输注的溶液剂可以包含作为载体的无菌水，或者优选地它可以是无菌、含水、等渗的盐溶液形式，或可包括丙二醇作为载体。
栓剂中可含有与活性化合物一起的可药用载体，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
文中使用的术语“治疗（treatment,treating或treat）”，包括其一般接受的含义，即，处置和护理患者以便对于本文描述的疾病、病症或病理疾病状态实现防止、降低指定疾病状态或疾病的发生或发展的危险、抑制、约束、减轻、改善、减缓、停止、延缓或逆转其进展或严重程度，并阻止和/或处置其现有特征，包括减轻或缓解症状或并发症，或者治愈或消除疾病、病症或疾病状态。本发明方法适当时包括医学治疗和/或预防治疗二者。
实验部分
对于提到的本文公开的任何具体的式(I)化合物，任选地以其可药用盐的形式，请参见实验部分和权利要求。关于下面的实施例，化合物是用本文所述的方法或本领域众所周知的其它方法合成。
文中采用的简写形式和缩略语具有以下含义：
g(克)mg(毫克)
ml(毫升)mM(毫摩尔浓度)
μM(微摩尔浓度)mmol(毫摩尔)
h(小时)MHz(兆赫兹)
mm(毫米)Hz(赫兹)
M(摩尔浓度)min(分钟)
mol(摩尔)TLC(薄层色谱)
r.t.(室温)TEA(三乙胺)
TFA(三氟乙酸)DMF(N,N-二甲基甲酰胺)
DIPEA(N,N-二异丙基-N-乙胺)DCM(二氯甲烷)
THF(四氢呋喃)Hex(己烷)
MeOH(甲醇)DMSO(二甲基亚砜)
TIPS(三异丙基甲硅烷基)bs(宽单峰)
TBDMS(二甲基叔丁基甲硅烷基)BOC(叔丁氧羰基)
NaH(氢化钠，60%矿物油中)Ac2O(乙酸酐)
Dppf(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)ESI(电喷雾电离)
mCPBA(间氯过苯甲酸)Ac(乙酰基)
TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)
RP-HPLC(反向高效液相色谱)。
为更好地说明本发明而非对其提出任何限制，现在给出以下实施例。
如本文所用的，在方法、方案和实施例中使用的符号和图例与当代科学文献，例如JournaloftheAmericanChemicalSociety或JournalofBiologicalChemistry中使用的一致。
除非另外指出，所有材料均是得自商业供应商的最高级别，使用时不作进一步纯化。无水溶剂如DMF、THF、CH2Cl2和甲苯得自AldrichChemicalCompany。所有涉及对空气或水份敏感的化合物的反应均在氮或氩气氛下进行。
一般的纯化和分析方法
快速色谱在硅胶(Merck级9395,60A)上进行。HPLC在Waters×TerraRP18(4,6×50mm，3.5μm)柱上完成，使用装有996WatersPDA检测器的Waters2790HPLC系统和装有电喷雾(ESI)离子源的Micromassmod.ZQ单四极杆质谱仪。流动相A是乙酸铵5mM缓冲液(pH5.5，含乙酸-乙腈95:5)，流动相B是水-乙腈(5:95)。梯度为在8分钟内从10%到90%B，保持90%B2分钟。在220nm和254nm下进行UV检测。流速1mL/min。注射体积10微升。全扫描，质量范围从100至800amu。毛细管电压为2.5KV；源温120℃；锥孔电压10V。220nm或254nm下的保留时间(HPLCr.t.)以分钟给出。质量以m/z比形式给出。
必要时，采用制备HPLC将化合物在WatersSymmetryC18(19×50mm，5um)柱或WatersXTerraRP18(30×150mm，5μm)柱上纯化，使用装有996WatersPDA检测器的Waters制备HPLC600和Micromassmod.ZMD单四极杆质谱仪(电喷雾离子化，正电荷模式)。流动相A是水-0.01%三氟乙酸，且流动相B是乙腈。梯度为10%-90%B8分钟，保持90%B2分钟。流速20mL/min。或者，流动相A为水-0.1%NH3，流动相B为乙腈。梯度为10%至100%B(8分钟)，保持100%B2分钟。流速20mL/min。
1H-NMR光谱在一台于400.45MHz下操作、装有5mm双共振探针[1H(15N-31P)ID_PFGVarian]的MercuryVX400上进行。
实验部分
制备例1
N-[3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-2-氟-苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式18，其中Hal=Br；PG1=甲氧基甲基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
方法D，步骤b
N-(3-溴-2-氟-苯基)-2,5-二氟-苯磺酰胺
(式21，其中R2,R3=F)
3-溴-2-氟苯胺(10g，52.63mmol)在氮气氛下溶于DCM(100mL)中。依次加入干燥吡啶(6mL，73.68mmol，1.4当量)和2,5-二氟苯磺酰氯(7.08mL，52.63mmol，1当量)，将混合物在室温下搅拌2小时。然后用DCM稀释，用0.5NHCl水溶液(3×80mL)和盐水洗。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。固体置于乙醚中搅拌30分钟，然后过滤并在40℃下减压干燥，得到17.8gN-(3-溴-2-氟-苯基)-2,5-二氟-苯磺酰胺，为浅黄色固体(92%)。
方法D，步骤C
N-(3-溴-2-氟-苯基)-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式14B，其中PG1=甲氧基甲基；R2，R3=F)
在0℃下向N-(3-溴-2-氟-苯基)-2,5-二氟-苯磺酰胺(17.8g，48.61mmol)在无水DCM(160mL)中的溶液依次加入DIPEA(12.5mL，73mmol，1.5当量)和MOMCl(5.7mL，73mmol，1.5当量)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后温热至室温。2小时后加入饱和氯化铵溶液，将混合物在室温下搅拌10分钟。然后用DCM稀释，用水和盐水洗，用Na2SO4干燥并蒸发至干。残留物用己烷处理并搅拌30分钟。滤出固体，干燥后得到18.52g(93%)标题化合物，为白色粉末。
方法C，步骤a
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式9，其中PG1=甲氧基甲基；R30=2,5-二氟-苯磺酰基；R29=四氢-吡喃-2-基)
将N-(3-溴-2-氟-苯基)-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(12g，29.25mmol)溶于1,4-二噁烷(156mL)中，向溶液中鼓入氩气10分钟。然后加入1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(按WO2010/010154中所述制备)(10.6g，38.03mmol，1.3当量)，接着加入碳酸铯(9.5g，29.25mmol，2当量)、二氯化1,1’-双(二苯膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)(1.2g，1.46mmol，0.05当量)和水(0.9mL)，将反应混合物加热至100℃并在此温度搅拌2小时。再加入1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(4g，0.5当量)，继续加热2小时。然后将该混合物减压浓缩，用AcOEt(200mL)溶解，经硅藻土滤垫过滤。滤液用水和盐水洗，用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物用硅胶色谱纯化(环己烷/AcOEt7:3)，得到18g混杂N-四氢吡喃基吡唑的2,5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺。
方法C，步骤e
2,5-二氟-N-[2-氟-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式17，其中PG1=甲氧基甲基；R30=2,5-二氟-苯磺酰基)
向粗制的2,5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(1.39g)的MeOH(20mL)溶液加入对甲苯磺酸(100mg)，并将溶液在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物减压浓缩，溶在AcOEt(100mL)中，用NaHCO3饱和水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗，将有机相干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。粗产物用硅胶色谱纯化(梯度环己烷/AcOEt6:4至1:1)，得到630mg2,5-二氟-N-[2-氟-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺，为白色粉末(两步产率80%)。
方法C，步骤g
N-[3-(4-溴-2H-吡唑-3-基)-2-氟-苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式18，其中Hal=Br；PG1=甲氧基甲基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
在搅拌下向2,5-二氟-N-[2-氟-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(620mg，1.56mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入N-溴代丁二酰亚胺(277mg，1.56mmol，1当量)，将溶液在室温下搅拌1.5小时。然后将混合物用DCM(100mL)稀释，用10%的NaHSO3水溶液(2×30mL)和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到714mg(96%)白色泡沫状标题化合物。
实施例1
2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(表1中化合物9)
(式I，其中m=0；R1=异丙基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基)
方法C，步骤k
N-[3-(4-溴-1-异丙基-3H-吡唑-3-基)-2-氟-苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式(1)，其中Hal=Br；PG1=甲氧基甲基；R29=异丙基；R30=2,5-二氟-苯磺酰基)
向N-[3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-2-氟-苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(按制备例1中所述制备)(160mg，0.336mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入碳酸铯(164mg，0.504mmol)和异丙基碘(50μL，0.504mmol)，将该悬浮液在50℃搅拌3小时。该混合物用水和AcOEt处理，有机层用水和盐水再洗一次，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物在硅胶上用快速色谱纯化(Hex:AcOEt7:3)，得到120mg标题化合物(68%产率)。
根据同一方法，但使用合适的烷基化试剂，制备以下中间体：
N-[3-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式1，其中Hal=Br；PG1=甲氧基甲基；R29=乙基；R30=2,5-二氟-苯磺酰基)
。
N-{3-[4-溴-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式1，其中Hal=Br；PG1=甲氧基甲基；R29=2-甲氧基乙基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
N-[3-(4-溴-1-氰基甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式1，其中Hal=Br；PG1=甲氧基甲基；R29=氰基甲基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
N-{3-[4-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式1，其中Hal=Br；PG1=甲氧基甲基；R29=2,2,2-三氟乙基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
(4-溴-3-{3-[(2,5-二氟-苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-吡唑-1-基)乙酸乙酯
(式1，其中Hal=Br；PG1=甲氧基甲基；R29=2-乙氧基羰基甲基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
2-(4-溴-3-{3-[(2,5-二氟-苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟-苯基}-吡唑-1-基)乙酰胺
(式1，其中Hal=Br；PG1=甲氧基甲基；R29=2-乙酰胺基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
N-{3-[4-溴-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式1，其中Hal=Br；PG1=甲氧基甲基；R29=四氢吡喃-4-基；R30=2,5-二氟-苯磺酰基)
。
N-{3-[4-溴-1-(4,4-二氟-环己基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式1，其中Hal=Br；PG1=甲氧基甲基；R29=4,4-二氟-环己-1-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
方法A，步骤a
2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=4-吡啶基；PG1=甲氧基甲基；R29=异丙基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
在氩气氛下，向微波管中经氩脱气的N-[3-(4-溴-1-异丙基-3H-吡唑-3-基)-2-氟-苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(100mg，0.193mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:水(9:1，2mL)中的溶液加入4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(59mg，0.289mmol)、碳酸铯(126mg，0.386mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(16mg，0.0193mmol)。将混合物在微波烘箱内于100℃加热30分钟，然后经硅藻土滤垫过滤。将溶液置入AcOEt中，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物在硅胶上用快速色谱纯化(DCM:MeOH:7N的NH3/MeOH，97:2:1)，得到80mg标题化合物(产率80%)。
根据同一方法，但使用适当取代的起始物，制备以下中间体：
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(2-甲氧基乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=4-吡啶基；PG1=甲氧基甲基；R29=2-甲氧基乙基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
N-[3-(1-氰基甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，R4=4-吡啶基；PG1=甲氧基甲基；R29=氰基甲基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=4-吡啶基；PG1=甲氧基甲基；R29=2,2,2-三氟乙基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=2-氟-4-吡啶基；PG1=甲氧基甲基；R29=异丙基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-氟吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=2-氟-4-吡啶基；PG1=甲氧基甲基；R29=四氢吡喃-4-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
方法A，步骤f
2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(表1中化合物9)
(式I，其中m=0；R1=异丙基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基)
将2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(80mg，0.155mmol)溶在TFA:水的9:1混合物(1.7mL)中，在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，然后用NaHCO3饱和溶液溶解，用AcOEt萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物用快速色谱在硅胶上纯化(Hex:AcOEt2:8)，得到44mg标题化合物(产率60%)。
根据同一方法，但使用合适取代的起始物，制备以下化合物：
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(2-甲氧基乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
(式I，其中m=2；R1=甲氧基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基)
。
N-[3-(1-氰基甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟苯磺酰胺
(式I，其中m=1；R1=氰基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基)
。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
(式I，其中m=1；R1=三氟甲基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基)
。
2-{3-[3-(2,5-二氟-苯磺酰基氨基)-2-氟苯基]-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基}-乙酰胺
(式I，其中m=1；R1=甲酰胺基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基)
。
2-{3-[3-(2,5-二氟-苯磺酰基氨基)-2-氟苯基]-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
(式I，其中m=1；R1=N-甲基甲酰胺基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基)
。
2-{3-[3-(2,5-二氟-苯磺酰基氨基)-2-氟苯基]-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺
(式I，其中m=1；R1=N,N-二甲基甲酰胺基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基)
。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-苯基}苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=异丙基；R2,R3=F；R4=2-氟吡啶-4-基)
。
N-{3-[1-(4,4-二氟环己基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=4,4-二氟环己-1-基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基)
。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-氟吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=2-氟吡啶-4-基)
。
实施例2
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺(表1中化合物5)
(式I，其中m=0；R1=1-甲基哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基)
方法C，步骤k
4-(4-溴-3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
(式1，其中Hal=Br；PG1=甲氧基甲基；R29=N-Boc-哌啶-4-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
向N-[3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基苯磺酰胺(6.69g，14.05mmol)(按制备例1中所述制备)在无水DMF(100mL)中的溶液加入碳酸铯(10.07g，30.91mmol，2.2当量)和4-甲磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.95g，28.46mmol，2当量)，将该悬浮液在60℃搅拌16小时。然后减压浓缩溶剂，残余物用AcOEt溶解，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗制的两种区域异构体用硅胶色谱分离(正己烷/乙酸乙酯8:2至7:3)，得到7.63g所要的N1-烷基化的区域异构体，其中混杂着过量的4-甲磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。4-(4-溴-3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的分析数据包括：
。
根据同一方法，但使用3-碘-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯作为烷基化试剂，制备以下中间体：
3-(4-溴-3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-吡唑-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯
(式1，其中Hal=Br；PG1=甲氧基甲基；R29=N-苄氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
方法A，步骤a
4-(3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
(式2，其中R4=4-吡啶基；PG1=甲氧基甲基；R29=N-Boc-哌啶-4-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
向4-(4-溴-3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.71mmol)在10:1的二噁烷/水混合物(66mL)中的溶液鼓入氩气5分钟进行脱气。然后加入4-吡啶基硼酸频哪醇酯(2.06mg，10.07mmol，1.5当量)，接着加入碳酸铯(4.37g，13.42mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(547mg，0.670mmol，0.1当量)，将混合物在100℃搅拌2小时。减压浓缩溶剂，残留物溶于AcOEt中，经硅藻土滤垫过滤。滤液用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷7:3至8:2)，得到4.0g标题化合物(后两步产率43%)。
按照同一方法，但使用合适的起始物，制备以下的中间体：
4-[3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-4-(2-氟吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
(式2，其中R4=2-氟吡啶-4-基；PG1=甲氧基甲基；R29=N-Boc-哌啶-4-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-哌啶-4-基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=4-吡啶基；PG1=甲氧基甲基；R29=哌啶-4-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
在室温和氮气下，向4-(3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.2g，3.35mmol)在无水1,4-二噁烷(17mL)中的溶液逐滴加入4N的HCl/1,4-二噁烷溶液(17mL，67mmol，20当量)，将混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩溶液，残留物用DCM稀释，并用NaHCO3饱和水溶液、水及盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。得到1.8g标题化合物(96%)，不经纯化用于下一步骤。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=4-吡啶基；PG1=甲氧基甲基；R29=N-甲基哌啶-4-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
向2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-哌啶-4-基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(1.8g，3.23mmol)在甲醇(20mL)中的溶液加入37%甲醛水溶液(0.36mL，4.85mmol，1.5当量)，随后加入乙酸(0.554mL，9.69mmol，3当量)和氰基硼氢化钠(325mg，5.17mmol，1.6当量)，将混合物在室温下搅拌1小时。然后减压蒸发溶剂，残余物用AcOEt溶解，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到1.62g(88%)标题化合物，它不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
方法A，步骤f
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺(表1的化合物5)
(式I，其中m=0；R1=1-甲基哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基)
将2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(1.62g，2.83mmol)溶在9:1的TFA/水混合物中，并在60℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，然后用AcOEt溶解，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物用快速色谱在硅胶上纯化(DCM:MeOH:7M的NH3/MeOH溶液，85:10:5)。纯的级分用乙醚处理，过滤和干燥，得到780mg(52%)标题化合物，为白色固体。
按照同一方法，但在还原胺化步骤或Suzuki偶联中使用合适的试剂，制备以下化合物：
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-氟吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=1-甲基哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=2-氟吡啶-4-基)
。
N-{3-[1-(1-环丙基哌啶-4-基)-4-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=1-环丙基哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=2-氟吡啶-4-基)
。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=1-甲基哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=2-甲基吡啶-4-基)
。
N-{3-[4-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=1-甲基哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=2-氯吡啶-4-基)
。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=1-甲基哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=2-甲氧基吡啶-4-基)
。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基)
。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-异丙基哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺(化合物1)
(式I，其中m=0；R1=1-异丙基哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=吡啶-4-基)
。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-氟吡啶-4-基)-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=1-异丙基哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=2-氟吡啶-4-基)
。
N-{3-[1-(1-环丙基哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(化合物2)
(式I，其中m=0；R1=1-环丙基哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基)
。
3-(4-{3-[3-(2,5-二氟苯磺酰基氨基)-2-氟苯基]-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基}-哌啶-1-基)-丙酸乙酯
(式I，其中m=0，R1=1-(2-乙氧基羰基乙基)-哌啶-4-基，R2,R3=F，R4=4-吡啶基)
。
3-(4-{3-[3-(2,5-二氟苯磺酰基氨基)-2-氟苯基]-4-吡啶-4-基吡唑-1-基}-哌啶-1-基)-丙酸甲酯
(式I，其中m=0，R1=1-(2-甲氧基羰基乙基)哌啶-4-基，R2,R3=F，R4=4-吡啶基)
。
2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-哌啶-4-基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基)
将4-(3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基氨基]-2-氟苯基}-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(47mg，0.072mmol)溶在9:1的TFA/水混合物(2mL)中，在70℃搅拌2小时。然后将反应混合物减压浓缩，溶于AcOEt中并用NaHCO3饱和溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。将粗产物在小硅胶柱上用甲醇洗脱。得到12mg白色固体状标题化合物。
实施例3
N-{3-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
(式I，其中m=0，R1=1-乙酰基哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基)
向2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-哌啶-4-基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(135mg，0.242mol)(按实施例2中所述制备)在DCM(2mL)中的溶液依次加入三乙胺(0.040mL，0.290mmol，1.2当量)和乙酰氯(0.019mL，0.266mmol，1.1当量)，将溶液在室温下搅拌2小时。然后用DCM稀释反应混合物，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用Na2SO4干燥并蒸发至干。该粗产物用快速色谱纯化(DCM/MeOH97:3)，得到81mg(56%)N-{3-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺。此中间体随后用9:1的TFA/水混合物(1mL)处理并在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，然后用AcOEt溶解，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物用快速色谱在硅胶上纯化(DCM/MeOH95:5)，得到9mg标题化合物。
实施例4
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺(表1中的化合物10)
(式I，其中m=0；R1=异丙基；R2,R3=F；R4=2-氨基嘧啶-4-基)
方法A，步骤b
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式3，其中M’=4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基；PG1=甲氧基甲基；R29=异丙基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
在氩气氛下向微波管中经氩脱气的N-[3-(4-溴-1-异丙基-3H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(见实施例1，方法C，步骤k)(295mg，0.569mmol)在甲苯(4mL)中的溶液加入4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(728mg，569mmol)、TEA(0.2mL，1.42mmol)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯(35mg，0.085mmol)和双(乙腈)二氯化钯(II)(PdCl2·(CH3CN)2)(8mg，0.028mmol)。将此混合物在微波烘箱内于90℃加热1小时，然后经硅藻土滤垫过滤。将溶液浓缩至干，残余物在硅胶上用快速色谱纯化(Hex:AcOEt7:3)，得到330mg标题化合物(定量产率)。
按照同一方法，但是使用合适的起始物，制备以下中间体：
N-{3-[1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基苯磺酰胺
(式3，M’=4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基；PG1=甲氧基甲基；R29=乙基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
方法A，步骤c
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=2-氨基嘧啶-4-基；PG1=甲氧基甲基；R29=异丙基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
在氩气氛下，向微波管中经氩脱气的2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(330mg，0.569mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:水(9:1，6mL)中的溶液加入4-氯嘧啶-2-基胺(110mg，0.853mmol)、碳酸铯(371mg，1.138mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(46mg，0.057mmol)。将该混合物在微波烘箱内于100℃加热90分钟，然后经硅藻土滤垫过滤。滤液用AcOEt溶解，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物在硅胶上用快速色谱纯化(DCM:MeOH97:3)，得到100mg标题化合物(产率33%)。
按照同一方法，但使用合适的起始物和芳基卤化物，制备以下化合物：
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=2-甲基吡啶-4-基；PG1=甲氧基甲基；R29=四氢吡喃-4-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-氯吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=2-氯吡啶-4-基；PG1=甲氧基甲基；R29=四氢吡喃-4-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=2-氨基吡啶-4-基；PG1=甲氧基甲基；R29=四氢吡喃-4-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基，PG1=甲氧基甲基，R29=乙基，R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
方法A，步骤f
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(表1中化合物10)
(式I，其中m=0；R1=异丙基；R2,R3=F；R4=2-氨基嘧啶-4-基)
将N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(100mg，0.188mmol)溶于TFA:水的9:1混合物(1mL)中，在60℃搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，然后用饱和NaHCO3溶液溶解，用AcOEt萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物在硅胶上用快速色谱纯化(DCM:MeOH:丙酮，94:3:3)，得到26mg标题化合物(产率28%)。
按照同一方法，但使用合适的起始物，制备以下化合物：
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=2-甲基吡啶-4-基)
。
N-{3-[4-(2-氯吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=2-氯吡啶-4-基)
。
N-{3-[4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=6-氨基嘧啶-4-基)
。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)
。
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(化合物3)
(式I，其中m=1；R1=甲基；R2,R3=F；R4=2-氨基嘧啶-4-基)
。
合成期间得到了以下副产物：
N-(3-{4-[2-(2-氨基嘧啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺(化合物22)
(式I，其中m=1；R1=甲基；R2,R3=F；R4=2-氨基嘧啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基)
。
实施例5
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(化合物11)
(式I，其中m=2；R1、R2、R3=F；R4=2-氨基嘧啶-4-基)
方法C，步骤h
N-{3-[4-溴-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式1，其中Hal=Br；PG1=甲氧基甲基；R29=四氢吡喃-2-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
向2,5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(4g，8.3mmol)(按制备例1中所述得到)在DCM(30mL)中的溶液加入N-溴代丁二酰亚胺(2.2g，12.46mmol，1.5当量)，将溶液在室温下搅拌4小时。该混合物随后用DCM稀释，用10%的NaHSO3水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到4.1g(88%)N-{3-[4-溴-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺，为黄色蜡状物(两种区域异构体的混合物)。
方法A，步骤b
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(四氢吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式3，其中M’=4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基；PG1=甲氧基甲基；R29=四氢吡喃-2-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
在微波管内将N-{3-[4-溴-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(2g，3.569mmol)溶于无水甲苯(34mL)中，向溶液鼓入氩气10分钟进行脱气。然后加入三乙胺(1.24mL，8.92mmol，2.5当量)，接着加入S-Phos(146mg，0.1当量)、PdCl2(CH3CN)2(46mg，0.05当量)和频哪醇硼烷(5.2mL，35.69mmol，10当量)。将管密封，混合物在微波烘箱内于90℃照射30分钟。反应混合物经硅藻土滤垫过滤，用AcOEt彻底地洗滤垫。滤液用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯7:3)，得到1.9mg混杂去溴化副产物的所要的吡唑硼酸酯。
方法A，步骤c
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=2-氨基嘧啶-4-基；PG1=甲氧基甲基；R29=四氢吡喃-2-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
在氩气氛下，向在微波管内经氩脱气的2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(四氢吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(383mg，0.63mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:水9:1(4mL)中的溶液加入4-氯嘧啶-2-基胺(122mg，0.94mmol)、碳酸铯(410mg，1.26mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(51mg，0.063mmol)。将混合物在微波烘箱内于100℃加热3小时，然后经硅藻土滤垫过滤。该溶液用DCM溶解，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(DCM:MeOH:丙酮，96:2:2)，得到135mg标题化合物(产率37%)。
方法A，步骤d
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式4A，其中R4=2-氨基嘧啶-4-基；PG1=甲氧基甲基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
向N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(135mg，0.23mmol)的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(90mg，0.47mmol)，将反应混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，用AcOEt溶解，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。残余物不需要作任何进一步的纯化(45mg，产率40%)。
方法A，步骤e
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=2-氨基嘧啶-4-基；PG1=甲氧基甲基；R29=2-氟乙基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
向N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(45mg，0.091mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入碳酸铯(100mg，0.306mmol)和1-氟-2-碘乙烷(54mg，0.306mmol)，将该悬浮液在50℃搅拌1小时。混合物用水和DCM处理。有机层用水和盐水再洗1次，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物用快速色谱在硅胶上纯化(DCM:MeOH:丙酮，94:3:3)，得到36mg标题化合物(产率73%)。
按照同一方法，但使用合适的起始物，制备以下化合物：
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(1-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=1-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基；PG1=甲氧基甲基；R29=2-氟乙基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
。
方法A，步骤f
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(化合物11)
(式I，其中m=0；R1=2-氟乙基；R2,R3=F；R4=2-氨基嘧啶-4-基)
将N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基苯磺酰胺(36mg，0.067mmol)溶在TFA:水的9:1混合物(1mL)中，在100℃搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，然后用NaHCO3饱和溶液溶解，用AcOEt萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(Hex:AcOEt:EtOH，4:4:2)，得到16mg标题化合物(50%产率)。
按照同一方法，但使用合适的烷基化试剂和标准的官能团相互转化方法，制备以下化合物：
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=2-氨基嘧啶-4-基)
。
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(化合物6)
(式I，其中m=0；R1=1-甲基哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=2-氨基嘧啶-4-基)
。
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(化合物19)
(式I，其中m=0；R1=1-异丙基哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=2-氨基嘧啶-4-基)
。
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(化合物15)
(式I，其中m=0；R1=四氢吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=2-氨基嘧啶-4-基)
。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
(式I，其中m=2；R1=2-氟乙基；R2,R3=F；R4=1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)
。
实施例6
N-{3-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
(式I，其中m=1；R1=甲基；R2,R3=F；R4=1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)
方法A，步骤c
N-{3-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基，PG1=甲氧基甲基，R29=乙基，R30=2,5-二氟苯磺酰基)
在微波管内向N-{3-[1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(按实施例4中所述制备)(273mg，0.496mmol)在DME/水(9:1，5mL)中的溶液鼓入氩气5分钟进行脱气。然后加入4-碘-7-氮杂吲哚(121mg，0.496mmol，1当量)，接着加入碳酸铯(242mg，0.744mmol，1.5当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(30mg，0.037mmol，0.075当量)。将混合物在微波烘箱内于100℃照射1小时，然后用AcOEt稀释，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。该粗产物用快速色谱在硅胶上纯化(DCM/MeOH96:4)，得到220mg产物。自AcOEt/Hex混合物中重结晶后，得到122mg(45%)纯的N-{3-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺，为白色固体。
方法A，步骤f
N-{3-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
(式I，其中m=1；R1=甲基；R2,R3=F；R4=1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)
N-{3-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(116mg，0.214mmol)用TFA/水9:1(2mL)在55℃处理1小时。然后将反应混合物蒸发至干，用AcOEt溶解并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物用Hex/MTBE的5:1混合物(2mL)处理并搅拌30分钟，过滤和干燥，得到93mg(87%)标题化合物，为白色固体。
实施例7
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(化合物4)
(式I，其中m=1；R1=甲基；R2,R3=F；R4=2-氨基吡啶-4-基)
方法A，步骤a
N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=4-吡啶基，PG1=甲氧基甲基，R29=乙基；R30=2,5-二氟苯磺酰基)
向微波管中的N-[3-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(按实施例1中所述制备)(420mg，0.833mmol)在DME/水(9:1，10mL)中的溶液鼓入氩气5分钟进行脱气。加入4-吡啶基硼酸频哪醇酯(256mg，1.249mmol，1.5当量)，接着加入碳酸铯(543mg，1.666mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(68mg，0.083mmol，0.1当量)。将该混合物在微波烘箱内于100℃照射30分钟，然后经硅藻土滤垫过滤，用AcOEt彻底地洗滤垫。将滤液用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物用硅胶色谱(DCM/MeOH97:3)纯化，得到370mg(88%)N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺，为白色固体。
方法E，步骤a
N-{3-[1-乙基-4-(1-氧基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式22，其中PG1=甲氧基甲基；R29=乙基；R2,R3=F)
向N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(370mg，0.736mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入间氯过苯甲酸(380mg，2.209mmol，3当量)，将溶液在室温下搅拌16小时。再加入间氯过苯甲酸(190mg，1.1mmol，1.5当量)，继续搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到413mg粗制的N-{3-[1-乙基-4-(1-氧基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺，它不经纯化用于下一步骤。
方法E，步骤c
N-{3-[4-(2-叔丁基氨基-吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2G，其中PG1=甲氧基甲基；R2,R3=F；R16=叔丁基；R29=乙基)
将粗制的N-{3-[1-乙基-4-(1-氧基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(0.736mmol)溶在三氟甲基苯/DCM的2:1混合物(9mL)中，并冷却至0℃。然后加入叔丁胺(0.387mL，3.68mmol，5当量)，接着分批加入甲苯磺酸酐(480mg，1.472mmol，2当量)，将混合物在0℃下搅拌。在多次加入叔丁胺和甲苯磺酸酐后，反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。经硅胶色谱分离(DCM/MeOH98:2至95:5)后，得到256mgN-{3-[4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(两步产率61%)。
方法E，步骤e
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(化合物4)
(式I，其中m=1；R1=甲基；R2,R3=F；R4=2-氨基吡啶-4-基)
N-{3-[4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(250mg，0.436mmol)在70℃用TFA/水(9:1，3mL)处理4.5小时。然后将反应混合物蒸发至干，用AcOEt溶解，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物用硅胶色谱纯化(DCM:MeOH:7M的NH3/MeOH溶液，90:8:2)，然后用乙醚处理，过滤并干燥，得到78mgN-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺，为白色固体。
按照同一方法，但使用合适的起始物，制备以下化合物：
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(化合物12)
(式I，其中m=0；R1=异丙基；R2,R3=F；R4=2-氨基吡啶-4-基)
。
N-{3-[4-(2-丁基氨基-吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=异丙基；R2,R3=F；R4=2-丁基氨基吡啶-4-基)
。
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
(式I，其中m=0；R1=环丙基；R2,R3=F；R4=2-氨基吡啶-4-基)
。
实施例8
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(化合物13)
(式I，其中m=2；R1,R2,R3=F；R4=2-氨基吡啶-4-基
方法A，步骤a
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式2，其中R4=4-吡啶基，PG1=甲氧基甲基，R29=四氢吡喃-2-基，R30=2,5-二氟苯磺酰基)
向微波管中经氩脱气的N-{3-[4-溴-1-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(900mg，1.607mmol)(按实施例5中所述制备)在二甲氧基乙烷:水(9:1，11mL)中的溶液于氩气氛下加入4-(4,4,5,5-四甲基-[1.3.2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-吡啶(494mg，2.41mmol)、碳酸铯(1.048g，3.214mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(131mg，0.16mmol)。将混合物在微波烘箱内于100℃加热45分钟，然后经硅藻土滤垫过滤。溶液用AcOEt溶解，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物用快速色谱在硅胶上纯化(AcOEt:Hex9:1)，得到770mg标题化合物(产率85%)。
方法E，步骤a
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
(式22，其中PG1=甲氧基甲基；R29=四氢吡喃-2-基；R2,R3=F)
向2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(770mg，1.38mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入3-氯过苯甲酸(715mg，4.14mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。再加入多于1当量的氧化剂和又过30分钟之后，将反应混合物减压浓缩，用AcOEt溶解，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。该中间体不作任何进一步纯化，直接用于下一步骤。
方法E，步骤c
N-{3-[4-(2-叔丁基氨基-吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
式2G，其中PG1=甲氧基甲基；R2，R3=F；R16=叔丁基；R29=四氢吡喃-2-基
向2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(1.38mmol)在三氟甲苯(20mL)中的悬浮液加入叔丁胺(728mL,6.9mmol)，将混合物冷却至0℃。分批加入甲苯磺酸酐(900mg,2.76mmol)，将反应在0℃下搅拌。30分钟后加入另一份试剂(叔丁胺146μL，甲苯磺酸酐225mg)，将反应在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，用AcOEt溶解，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(Hex:AcOEt:EtOH70:25:5)，得到572mg标题化合物(2步产率66%)。
方法A，步骤d
N-{3-[4-(2-叔丁基氨基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基苯磺酰胺
式4A，其中R4=2-叔丁基氨基吡啶-4-基；PG1=甲氧基甲基；R2，R3=F；R30=2,5-二氟苯磺酰基
向N-{3-[4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(572mg,0.91mmol)的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(346g,1.818mmol)，将反应混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，用AcOEt溶解，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。残余物无需任何进一步纯化(420mg,产率85%)。
方法A，步骤e
N-{3-[4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
式2，其中R4=2-叔丁基氨基吡啶-4-基；PG1=甲氧基甲基；R29=2-氟乙基；R30=2,5-二氟苯磺酰基
向N-{3-[4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(100mg,0.183mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入碳酸铯(90mg,0.275mmol)和1-氟-2-碘乙烷(48mg,0.275mmol)，将该悬浮液在50℃搅拌1小时。该混合物用水和AcOEt处理，有机层再用水和盐水洗一次，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物用快速色谱在硅胶上纯化(Hex:EtOH8:2)，得到49mg标题化合物(产率45%)。
按照同一方法，但使用合适的起始物，制备以下中间体：
N-{3-[4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
式2，其中R4=2-叔丁基氨基吡啶-4-基；PG1=甲氧基甲基；R29=四氢吡喃-4-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基
。
方法E，步骤e
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(化合物13)
式I，其中m=2；R1，R2，R3=F；R4=2-氨基吡啶-4-基
N-{3-[4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(49mg,0.082mmol)溶在TFA:水的9:1混合物(1.4mL)中，在70℃搅拌3.5小时。将反应混合物减压浓缩，用NaHCO3饱和溶液溶解，用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物在硅胶上用快速色谱纯化(Hex:AcOEt:EtOH4:4:2)，得到26mg标题化合物(产率63%)。
按照同一方法，但使用合适的起始物，制备以下化合物：
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(化合物17)
式I，其中m=0；R1=环戊基；R2，R3=F；R4=2-氨基吡啶-4-基
。
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-环己基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=环己基；R2，R3=F；R4=2-氨基吡啶-4-基
。
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(化合物14)
式I，其中m=0；R1=四氢吡喃-4-基；R2，R3=F；R4=2-氨基吡啶-4-基
。
实施例9
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=1-甲基哌啶-4-基；R2，R3=F；R4=2-氨基吡啶-4-基
方法E，步骤a
4-[3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-4-(1-氧基-吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
式22，其中PG1=甲氧基甲基；R2，R3=F；R29=1-叔丁氧羰基哌啶-4-基
向4-(3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g,2.737mmol)(按实施例2中所述制备)的溶液中加入苯甲酸(1.42g,8.210mmol,3当量)，将溶液在室温下搅拌5小时。进一步加入间氯过苯甲酸(350mg,0.75当量)，继续搅拌过夜。然后反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶上用快速色谱纯化(DCM/MeOH95:5)，得到1.23g(67%)4-[3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)甲氧基甲基氨基]-2-氟苯基}-4-(1-氧基-吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色泡沫体。
方法E，步骤c
4-(4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
式2G，其中PG1=甲氧基甲基；R2，R3=F；R16=叔丁基；R29=1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基
将4-[3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-4-(1-氧基吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.727mg,1.079mmol)溶于三氟甲基苯(5mL)中并冷却至0℃。加入叔丁胺(0.567mL,5.395mmol,5当量)，接着分批加入甲苯磺酸酐(704mg,2.158mmol,2当量)，在0℃下搅拌混合物。再加二次叔丁胺(5当量)和甲苯磺酸酐(2当量)之后，反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。在硅胶上经快速色谱分离(DCM/MeOH95:5至9:1)后，得到574mg4-(4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(73%)。
N-{3-[4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
式2G，其中PG1=甲氧基甲基；R2，R3=F；R16=叔丁基；R29=哌啶-4-基
在室温和氮气氛下，向4-(4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(235mg,0.322mmol)在无水二噁烷(1mL)中的溶液逐滴加入4N的HCl/二噁烷溶液(1mL,4mmol,12当量)，室温下搅拌该混合物30分钟。减压浓缩溶液，残余物用AcOEt稀释，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到220mg粗制产物，它不作纯化直接用于下一步骤。
N-{3-[4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
式2G，其中PG1=甲氧基甲基；R2，R3=F；R16=叔丁基；R29=1-甲基哌啶-4-基
向N-{3-[4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(69mg,0.11mmol)在MeOH(1mL)中的溶液加入37%甲醛水溶液(0.013mL,0.165mmol,1.5当量)，随后加入乙酸(0.019mL,0.33mmol,3当量)和氰基硼氢化钠(13mg,0.176mmol,1.6当量)，将混合物在室温下搅拌1小时。然后减压蒸发溶剂，残余物用AcOEt和NaHCO3饱和水溶液处理，分离两相。水相通过加入氢氧化铵碱化至pH10，并用AcOEt萃取。合并的有机层用盐水洗，用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到66mg粗产物(MOM保护的和去保护的产物的混合物)，它不经纯化直接用于下一步。[M+H]+643。
方法E，步骤e
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=1-甲基哌啶-4-基；R2，R3=F；R4=2-氨基吡啶-4-基
将粗制的N-{3-[4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(66mg,0.103mmol)溶于9:1的TFA/水混合物(1mL)中，在60℃搅拌8小时。将反应混合物减压浓缩，然后用AcOEt溶解，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗，有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物用快速色谱在硅胶上纯化(DCM:MeOH:7M的NH3/MeOH溶液，80:15:5)，得到57mg标题化合物，为白色固体。
按照同一方法，但是在还原胺化步骤中使用合适的试剂，制备以下化合物：
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=1-异丙基哌啶-4-基；R2，R3=F；R4=2-氨基吡啶-4-基
。
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=1-乙基哌啶-4-基；R2，R3=F；R4=2-氨基吡啶-4-基
。
N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(化合物23)
式I，其中m=0；R1=1-环丙基哌啶-4-基；R2，R3=F；R4=2-氨基吡啶-4-基
。
在一些情形中，还分离出以下的部分去保护的产物：
N-{3-[4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=哌啶-4-基；R2，R3=F；R4=2-叔丁基氨基吡啶-4-基
。
N-{3-[4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=1-甲基哌啶-4-基；R2，R3=F；R4=2-叔丁基氨基吡啶-4-基
。
实施例10
N-{3-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(2-氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=1-乙酰基哌啶-4-基；R2，R3=F；R4=2-氨基吡啶-4-基
N-{3-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
式2G，其中PG1=甲氧基甲基；R2，R3=F；R16=叔丁基；R29=1-乙酰基哌啶-4-基
向N-{3-[4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(100mg,0.159mmol)(按实施例8中所述制备)在DCM(1.5mL)中的溶液依次加入三乙胺(0.024mL,0.175mmol,1.1当量)和乙酰氯(0.011mL,0.159mmol,1当量)，将溶液在室温下搅拌1小时。反应混合物随后用DCM稀释，用水洗。水相用DCM反萃取。合并的有机层用盐水洗，用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物用快速色谱纯化(DCM:MeOH:7的NH3/MeOH，94:5:1)，得到93mg(87%)N-{3-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺。
方法E，步骤e
N-{3-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(2-氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=1-乙酰基哌啶-4-基；R2，R3=F；R4=2-氨基吡啶-4-基
将N-{3-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(2-叔丁基氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(85mg,0.127mmol)溶于9:1的TFA/水混合物(2mL)中并在60℃搅拌8小时。将反应混合物减压浓缩，然后用DCM溶解，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物在硅胶上用快速色谱纯化(DCM/MeOH9:1)，得到63mg(87%)标题化合物，为白色固体。
实施例11
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺(化合物16)
式I，其中m=0；R1=四氢吡喃-4-基；R2，R3=F；R4=4-吡啶基
方法A，步骤d
2,5-二氟-N-[2-氟-3-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
式4A，其中R4=4-吡啶基；PG1=甲氧基甲基；R30=2,5-二氟苯磺酰基
将2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(950mg,1.61mmol)(按实施例8中所述制备)溶在MeOH(10mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(700mg,3.68mmol)。将溶液加热回流2小时，减压浓缩，然后用DCM溶解，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物用快速色谱在硅胶上纯化(环己烷/AcOEt，从4:6至2:8)，得到550mg(72%)标题化合物，为无色固体。
方法A，步骤e
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
式2，其中R4=4-吡啶基；PG1=甲氧基甲基；R29=四氢吡喃-4-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基
向2,5-二氟-N-[2-氟-3-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(190mg,0.4mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入碳酸铯(260mg,0.8mmol)和甲磺酸四氢吡喃-4-基酯(108mg,0.6mmol)，将该悬浮液在70℃搅拌过夜。该混合物用水和AcOEt处理。有机层用水和盐水再洗一次，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物用快速色谱在硅胶上纯化(AcOEt:Hex95:5)，得到60mg标题化合物(产率27%)。[M+H]+559。
方法A，步骤f
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=四氢吡喃-4-基；R2，R3=F；R4=4-吡啶基
将2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(60mg,0.107mmol)溶在TFA:水的9:1混合物(1mL)中，在70℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，然后用NaHCO3饱和溶液溶解，用AcOEt萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物用快速色谱在硅胶上纯化(AcOEt)，得到47mg标题化合物(产率85%)。
按照同一方法，但使用合适的起始物，制备以下化合物：
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(2-氟乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺(化合物7)
式I，其中m=2；R1，R2，R3=F；R4=4-吡啶基
。
实施例12
2,5-二氟-N-(2-氟-3-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基]-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基}-苯基)苯磺酰胺
式I，其中m=2；R1=4-甲基哌嗪-1-基；R2，R3=F；R4=4-吡啶基
方法C，步骤k
N-(3-{4-溴-1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
式1，其中Hal=Br；PG1=甲氧基甲基；R29=2-(四氢吡喃-2-基氧-)乙基；R30=2,5-二氟苯磺酰基
将N-[3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(346mg,0.726mmol)(按制备例1中所述制备)在无水DMF(4mL)中的溶液在氩气氛下冷却至0℃，加入氢化钠(60%矿物油中，87mg,2.179mmol,3当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后逐滴加入2-(2-溴乙氧基)-四氢吡喃(0.165mL,1.089mmol,1.5当量)，将混合物在0℃搅拌1小时。随后将反应混合物用AcOEt稀释，用水和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物用快速色谱在硅胶上纯化(环己烷/AcOEt,55:45)，得到243mg(55%)所要的区域异构体N-(3-{4-溴-1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺。
方法A，步骤a
2,5-二氟-N-(2-氟-3-{4-吡啶-4-基-1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-苯基)-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
式2，其中R4=4-吡啶基；PG1=甲氧基甲基；R29=2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基；R30=2,5-二氟苯磺酰基
在氩气氛下，向微波管中经氩脱气的N-(3-{4-溴-1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(233mg,0.385mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:水(9:1，4.5mL)中的溶液加入4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-吡啶(118mg,0.578mmol,1.5当量)、碳酸铯(251mg,0.770mmol,2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(31mg,0.038mmol,0.1当量)。将混合物在微波烘箱内于100℃加热30分钟，然后经硅藻土滤垫过滤，滤垫用AcOEt彻底洗。滤液用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干，残余物用快速色谱在硅胶上纯化(DCM/MeOH97:3)，得到210mg(90%)标题化合物。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(2-羟基乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
式2，其中R4=4-吡啶基；PG1=甲氧基甲基；R29=2-羟基乙基，R30=2,5-二氟苯磺酰基
向2,5-二氟-N-(2-氟-3-{4-吡啶-4-基-1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(205mg,0.340mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入对甲苯磺酸一水合物(78mg,0.408mmol,1.2当量)，将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干，该粗产物(181mg)不经进一步纯化，直接用于下一步骤。
2,5-二氟-N-(2-氟-3-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基]-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基}-苯基)-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
式2，其中R4=4-吡啶基；PG1=甲氧基甲基，R29=2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基，R30=2,5-二氟苯磺酰基
向2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(2-羟基乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(177mg,0.341mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液加入三乙胺(0.047mL,0.341mmol,1当量)，随后加入甲磺酰氯(0.034mL,0.341mmol,1当量)，将混合物在室温下搅拌1小时。接着加入N-甲基哌嗪(0.040mL,1当量)，将反应混合物于室温下搅拌1小时。随后将溶剂换成乙腈，将反应加热至80℃。1小时后，再加多于2当量的N-甲基哌嗪，继续加热。又加入多于2当量的N-甲基哌嗪并加热多于3小时后，反应用AcOEt稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗。将水相碱化至pH11并用AcOEt萃取。合并的有机层用盐水洗，用Na2SO4干燥并浓缩至干。粗产物用快速色谱在硅胶上纯化(DCM:EtOH:7N的NH3甲醇溶液，90:8:2)，得到114mg标题化合物。
2,5-二氟-N-(2-氟-3-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基]-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基}-苯基)-苯磺酰胺
式I，其中m=2；R1=4-甲基哌嗪-1-基；R2，R3=F；R4=4-吡啶基
将2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(57mg,0.095mmol)溶在TFA:水的9:1混合物(2mL)中，并在60℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，然后用NaHCO3饱和溶液处理并用AcOEt萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物用快速色谱在硅胶上纯化(DCM:EtOH:7N的NH3甲醇溶液，80:15:5)，得到44mg标题化合物，含少量区域异构体杂质。自AcOEt中结晶后，得到33mg纯的2,5-二氟-N-(2-氟-3-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基]-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基}-苯基)-苯磺酰胺，为白色固体。
按照同一方法，但是在亲核取代反应中使用合适的亲核试剂，得到以下化合物：
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
式I，其中m=2；R1=哌啶-1-基；R2，R3=F；R4=4-吡啶基
。
实施例13
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺(化合物8)
式I，其中m=2；R1=1-甲基哌啶-4-基；R2，R3=F；R4=1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基
方法A，步骤b
4-[3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
式3，其中M’=4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基，PG1=甲氧基甲基，R29=1-叔丁氧羰基，R30=2,5-二氟苯磺酰基
在氩气氛下，向微波管内经氩脱气的4-(4-溴-3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(见实施例2方法C，步骤k)(730mg,1.1073mmol)在甲苯(11mL)中的溶液加入4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(1.411g,11.07mmol)、TEA(0.385mL,2.77mmol)、2-双环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯(46mg,0.111mmol)和双(乙腈)二氯化钯(II)(14mg,0.056mmol)。将混合物在微波烘箱内于90℃加热30分钟，然后经硅藻土滤垫过滤。将溶液浓缩至干，残余物用快速色谱在硅胶上纯化(Hex/AcOEt8:2)，得到354mg标题化合物(产率45%)。[M+H]+707。
方法A，步骤c
4-[3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
式2，其中R4=1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基，PG1=甲氧基甲基，R29=2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，R30=2,5-二氟苯磺酰基
在微波管内向4-[3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(354mg,0.501mmol)在DME/水的9:1混合物(5mL)中的溶液鼓入氩气5分钟进行脱气。然后加入4-碘-7-氮杂吲哚(134mg,0.501mmol,1当量)，随后加入碳酸铯(325mg,1.0mmol,2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(82mg,0.050mmol,0.2当量)。将混合物在微波烘箱中于90℃照射1小时，然后经硅藻土滤垫过滤，并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物用硅胶色谱纯化(DCM/MeOH98:2)，得到270mg标题化合物(35%产率)，为白色固体。[M+H]+697。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-哌啶-4-基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
式I，其中m=2；R1=哌啶-4-基；R2，R3=F；R4=1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基
将4-[3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基-氨基]-2-氟苯基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg,0.187mmol)溶在9:1的TFA/水混合物(1mL)中，并在60℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，然后用甲苯溶解并浓缩至干，如此操作3次。该粗产物不作进一步纯化，直接用于下一步骤。[M+H]+553。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
式I，其中m=2；R1=1-甲基哌啶-4-基；R2，R3=F；R4=1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基
向2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-哌啶-4-基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺(103mg,0.187mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入37%甲醛水溶液(0.021mL,0.281mmol,1.5当量)，随后加入乙酸(0.032mL,0.56mmol,3当量)和氰基硼氢化钠(19mg,0.299mmol,1.6当量)，将混合物在室温下搅拌2小时。然后减压蒸发溶剂，残余物用AcOEt溶解，并用NaHCO3水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物用硅胶色谱纯化(DCM:MeOH:氨水，90:10:1)。将这样得到的物质用乙醚处理并过滤，得到16mg标题化合物(两步产率15%)，为白色固体。
实施例14
N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-3-氟苯磺酰胺
式I，其中m=1；R1=CH3；R2=H；R3=F；R4=4-吡啶基
方法C，步骤a
{2-氟-3-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
式9，其中PG1=叔丁氧羰基，R30=H，R29=四氢吡喃-2-基
在微波管内将N-Boc-3-溴-2-氟苯胺(300mg,1.034mmol)溶在9:1的DME/H2O混合物(12mL)中，向该溶液鼓入氩气10分钟。然后加入1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(按WO2010/010154中所述制备)(576mg,2.071mmol,2当量)，随后加入碳酸铯(1.0g,3当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(84mg,14.6mmol,0.1当量)，将反应混合物在100℃照射30分钟。再加入1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(1当量)，在100℃下进行第二次微波循环30分钟。然后将混合物经硅藻土滤垫过滤，滤垫用AcOEt洗。滤液用水和盐水洗，用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物用硅胶色谱纯化(Hex/AcOEt8:2)，得到570mg{2-氟-3-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，其中混杂着N-四氢吡喃基-吡唑(NMR测定为约57%)。
方法C，步骤e
[2-氟-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
式17，其中PG1=叔丁氧羰基，R30=H
向粗制的{2-氟-3-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(570mg,含最大理论数量1.034mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入对甲苯磺酸(48mg)，将溶液于室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，用AcOEt(100mL)溶解，用NaHCO3饱和水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗。有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到400mg粗产物。[M+H]+278。
方法C，步骤g
[3-(4-溴-2H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-氨基甲酸叔丁酯
式18，其中Hal=Br，PG1=叔丁氧羰基，R30=H
在搅拌下向[2-氟-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(400mg,含最大理论量1.034mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入N-溴代丁二酰亚胺(160mg,0.9mmol)，将溶液在室温下搅拌16小时。再加入NBS(16mg)并且又搅拌多于1小时后，将混合物用DCM(50mL)稀释，用10%NaHSO3水溶液(2×10mL)和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物用快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/AcOEt，8:2至7:3)，得到310mg标题化合物(三步产率84%)。
方法C，步骤k
[3-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-氨基甲酸叔丁酯
式1，其中Hal=Br，PG1=叔丁氧羰基，R30=H，R29=乙基
将[3-(4-溴-2H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-氨基甲酸叔丁酯(305mg,0.856mmol)溶于DCM(4.5mL)中，加入32%NaOH水溶液(4.5mL)，接着加入乙基碘(0.076mL,0.942mmol,1.1当量)和四丁基溴化铵(28mg,0.086mmol,0.1当量)，将该两相混合物在室温下激烈搅拌1小时。再加入26mg四丁基溴化铵，然后加入0.030mL乙基碘，将反应混合物再搅拌多于3小时。该混合物随后用DCM和水稀释，分离两相。水相用DCM萃取。合并的有机层用水和盐水洗，用Na2SO4干燥并蒸发至干。在硅胶上用快速色谱(环己烷/AcOEt9:1)分离两种区域异构体，得到153mgN1-烷基化产物(46%)(N-[3-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺和78mgN2-烷基化产物。
方法A，步骤a
[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-氨基甲酸叔丁酯
式2，其中R4=4-吡啶基，PG1=叔丁氧羰基，R30=H，R29=乙基
在氩气氛下，向微波管中经氩脱气的(N-[3-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(153mg,0.398mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:水(9:1，4mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-吡啶(122mg,0.597mmol,1.5当量)、碳酸铯(260mg,0.798mmol,2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(33mg,0.040mmol,0.1当量)。将混合物在微波烘箱内于100℃加热30分钟，然后经硅藻土滤垫过滤。滤液用AcOEt溶解，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。该粗产物不作任何进一步纯化，直接用于下步反应。[M+H]+383。
方法A，步骤g
3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基胺
式5A，其中m=1；R1=甲基；R4=4-吡啶基
向[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.523mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入2mL三氟乙酸，将混合物在室温下搅拌2小时。然后蒸发混合物至干，残余物用DCM溶解，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。粗产物在硅胶上用快速色谱纯化(DCM/MeOH98:2)，得到86mg标题化合物(2步产率77%)。
方法A，步骤h
N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-3-氟苯磺酰胺
式I，其中m=2，R1，R2=H；R3=F；R4=4-吡啶基
在0℃下向3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基胺(40mg,0.142mmol)在无水吡啶(2mL)中的溶液加入3-氟苯磺酰氯(0.018mL,1当量)，将混合物在0℃搅拌1小时，然后用DCM稀释，用0.5NHCl水溶液(3×80mL)和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物用快速色谱在硅胶上纯化(DCM/MeOH98:2)，得到30mg标题化合物，为白色粉末。
按照同一方法，使用合适的磺酰氯，还制备了以下化合物：
N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-2-氟苯磺酰胺
式I，其中m=2;R1,R3=H;R2=F;R4=4-吡啶基
。
实施例15
2,5-二氟-N-[2-氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=H；R2,R3=F；R4=4-吡啶基
方法A，步骤f
将2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(2.86g，5.102mmol)(见实施例8，方法A，步骤a)溶在9:1的TFA/水混合物(15mL)中，在60℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，然后用AcOEt溶解，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物在硅胶上用快速色谱纯化(DCM/MeOH95:5)，得到936mg标题化合物，为白色固体(产率43%)。
实施例16
2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-氧杂环丁-3-基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(化合物21)
式I，其中m=0；R1=氧杂环丁-3-基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基
方法C，步骤k
将2,5-二氟-N-[2-氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(200mg，0.465mmol)(按实施例15中所述制备)在无水DMF(4mL)中的溶液加到预先用正己烷在氩气氛下洗过并冷却至0℃的氢化钠(60%矿物油)(46mg，1.162mmol，2.5eq)中。在0℃下搅拌40分钟后，加入刚制备的溶在干燥DMF(1mL)中的3-氧杂环丁醇三氟甲磺酸酯(144mg，0.689mmol，1.5当量)，将混合物在0℃搅拌1小时。然后再加入氢化钠(40mg)和3-氧杂环丁醇三氟甲磺酸酯(40mg)，将反应混合物于一夜之间温热至室温。然后用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。用2N盐酸使水相达到pH4-5，用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶上用快速色谱纯化(乙酸乙酯:正己烷，7:3)，得到24mg标题化合物，为白色固体。
在此合成期间，还分离出以下的副产物：2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(氧杂环丁-2-基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=氧杂环丁-2-基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基
。
按照同一方法，但使用合适的烷基化试剂，制备以下化合物：
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(3-甲基氧杂环丁-3-基甲基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺
式I，其中m=1；R1=3-甲基氧杂环丁-3-基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基
。
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[4-(吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
式I，其中m=1，R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基
。
实施例17
N-[3-(1-环丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=环丙基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基
方法A，步骤e
N-[3-(1-环丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
式2，其中R4=4-吡啶基，PG1=甲氧基甲基，R29=环丙基，R30=2,5-二氟苯磺酰基
将2,5-二氟-N-[2-氟-3-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(300mg，0.632mmol)(见实施例11，方法A，步骤d)、环丙基硼酸(131mg，1.32mmol，2.5当量)和碳酸钠(162mg，1.32mmol，2.5当量)室温下悬浮在二氯乙烷(6mL)中并搅拌之。向此悬浮液中逐滴加入乙酸铜(II)(138mg，0.758mmol，1.2当量)和[2,2’]联吡啶(115mg，0.758mmol，1.2当量)在二氯乙烷(8.5mL)中温热至70℃的溶液。将该混合物在70℃搅拌3小时。冷却后，反应混合物用DCM稀释，用NH4Cl饱和溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物在硅胶上用快速色谱纯化(DCM/MeOH98:1.5)，得到290mg标题化合物(产率89%)。
方法A，步骤f
N-[3-(1-环丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=环丙基；R2,R3=F；R4=4-吡啶基
将N-[3-(1-环丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(71mg，0.138mmol)溶在TFA:水的9:1混合物(1mL)中，在60℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，然后用NaHCO3饱和溶液溶解，并用DCM萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物用乙醚处理，过滤，得到64mg标题化合物(产率99%)。
实施例18
N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺
式I，其中m=0；R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=2-乙酰基氨基吡啶-4-基
在0℃向N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(65mg，0.123mmol)(按实施例8中所述制备)在DCM(1mL)中的溶液加入乙酰氯(0.030mL，0.369mmol)和三乙胺(0.068mL，0.492mmol，4当量)，将反应在室温下搅拌2小时。然后用DCM稀释反应混合物，用水洗一次，然后用盐水洗。将反应混合物减压浓缩，粗制的过乙酰化的产物用MeOH(1mL)溶解，用1NNaOH(0.5mL)处理以使两个不需要的乙酰基团水解。室温下1小时后将反应混合物减压浓缩并用AcOEt溶解，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。残余物在硅胶上用快速色谱纯化(DCM:MeOH:NH3在甲醇中的7N溶液，98:1:1)，得到49mg标题化合物(产率61%)。
按照同一方法，但使用合适的酰化剂，制备以下化合物：
N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-2-甲基丙酰胺
式I，其中m=0；R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=2-甲基丙酰胺基吡啶-4-基
。
按照同一方法，但是从N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺(按实施例9中所述制备)出发，制备以下化合物：
N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺
式I，其中m=0；R1=1-甲基哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=2-乙酰氨基吡啶-4-基
。
实施例19
N-{3-[4-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=2-氰基吡啶-4-基
方法A，步骤b
2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(四氢吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
式3，其中M’=4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基；PG1=甲氧基甲基；R29=四氢吡喃-4-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基
在微波管内将N-{3-[4-溴-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(590mg，1.053mmol)(按实施例1中所述制备)溶在干燥甲苯(10mL)中，向溶液通入氩气5分钟进行脱气。然后加入三乙胺(0.367mL，2.633mmol，2.5当量)，随后加入S-Phos(43mg，0.105mmol，0.1当量)、PdCl2(CH3CN)2(14mg，0.053mmol，0.05当量)和频哪醇硼烷(1.5mL，10.53mmol，10当量)。将小瓶密封，在微波烘箱内于90℃照射混合物30分钟。然后再加入另一份S-Phos(43mg)和PdCl2(CH3CN)2(14mg)，使混合物进行第二次微波循环。然后经硅藻土滤垫过滤，滤垫用乙酸乙酯彻底洗。滤液用水和盐水洗，用硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物在硅胶上用快速色谱纯化(正己烷/AcOEt7:3)，得到890mg含有脱溴副产物杂质的标题产物。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
方法A，步骤c
N-{3-[4-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
式2，其中R4=2-氰基吡啶-4-基；PG1=甲氧基甲基；R29=四氢吡喃-4-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基
在微波管内向2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(四氢吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(420mg，0.691mmol)在DME/H2O9:1(10mL)中的溶液鼓入氩气5分钟进行脱气。然后加入4-溴-2-氰基吡啶(252mg，1.383mmol，2当量)，接着加入碳酸铯(563mg，1.728mmol，2.5当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(56mg，0.069mmol，0.1当量)。将混合物在微波烘箱内于100℃照射30分钟，然后分配在乙酸乙酯和NaHCO3饱和水溶液中，分离两相，有机层再次用NaHCO3饱和水溶液洗，然后用盐水洗。合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶上用色谱纯化(梯度环己烷/乙酸乙酯，1:1至1:2)，得到210mg标题化合物(产率52%)，为白色固体。
方法A，步骤f
N-{3-[4-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=2-氰基吡啶-4-基
向N-{3-[4-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(60mg，0.103mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液加入浓盐酸(0.5mL)，将混合物在室温下搅拌过夜。再加两次浓盐酸(每次0.5mL)和搅拌多于5小时后，反应混合物用水稀释，用32%的NaOH中和，随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，用Na2SO4干燥并减压浓缩。得到标题产物和4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺的1:1混合物。利用硅胶快速色谱(梯度环己烷/AcOEt2:8至纯AcOEt)将两种产物分离，得到21mg标题化合物和15mg4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺，为白色固体。
4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
式I，其中m=0；R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=2-甲酰氨基吡啶-4-基
。
实施例20
4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸甲酯
式I，m=0；R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=2-甲氧基羰基吡啶-4-基
在Pirex螺帽管中将N-{3-[4-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(140mg，0.240mmol)(按实施例19中所述制备)溶于甲醇(2.5mL)，加入4N的盐酸/二噁烷溶液(2mL)。将密封的管在80℃加热30小时，然后减压蒸发溶剂。经硅胶色谱(梯度DCM/MeOH98:2至90:10)后，得到130mgMOM保护的和去保护的甲基酯混合物。将40mg的该混合物用9:1的三氟乙酸/水混合物(1mL)处理并在70℃加热50分钟以实现完全去保护。蒸发溶剂至干，残余物用乙酸乙酯溶解并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。粗产物用硅胶色谱纯化(DCM/MeOH97:3)，用乙醚湿磨，得到25mg标题化合物，为白色固体。
实施例21
4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
式I，其中m=0；R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=2-甲酰胺基吡啶-4-基
方法A，步骤c
4-(4-(2-氰基吡啶-4-基)-3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)甲氧基甲基氨基]-2-氟苯基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
式2，其中R4=2-氰基吡啶-4-基；PG1=甲氧基甲基；R29=N-叔丁氧羰基哌啶-4-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基
在微波管内向4-[3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)甲氧基甲基氨基]-2-氟苯基}-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.708mmol)(按实施例13中所述制备)在DME/H2O9:1(10mL)中的溶液通入氩气5分钟进行脱气，然后加入4-溴-2-氰基吡啶(259mg，1.416mmol，2当量)，接着加入碳酸铯(577mg，1.770mmol，2.5当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(58mg，0.071mmol，0.1当量)。该混合物在微波烘箱内于100℃照射30分钟，然后分配在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液中。分离两相，有机层再次用NaHCO3饱和水溶液洗，然后用盐水洗。合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物用硅胶色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯1:1)，得到425mg标题化合物。
N-{3-[4-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基苯磺酰胺
式2，其中R4=2-氰基吡啶-4-基；PG1=甲氧基甲基；R29=1-甲基哌啶-4-基；R30=2,5-二氟苯磺酰基
向4-(4-(2-氰基吡啶-4-基)-3-{3-[(2,5-二氟苯磺酰基)-甲氧基甲基氨基]-2-氟苯基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(420mg，0.615mmol)中逐滴加入4NHCl/二噁烷溶液(3mL，12mmol)，将混合物在室温下搅拌45分钟。减压浓缩溶剂，残留物用DCM溶解并蒸发至干共3次。残余物溶在MeOH(6mL)中，加入37%甲醛水溶液(0.070mL，0.923mmol，1.5当量)，随后加入乙酸(0.106mL，1.845mmol，3当量)和氰基硼氢化钠(73mg，0.984mmol，1.6当量)，将混合物在室温下搅拌1小时。然后减压蒸发溶剂，残余物用AcOEt和NaHCO3饱和水溶液处理，分离两相。有机相用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物用硅胶色谱纯化(DCM:MeOH:7N的NH3甲醇溶液，95:4:1至93:6:1)，得到140mg标题产物。
方法E，步骤f和g
4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
式I，其中m=0；R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=2-甲酰氨基吡啶-4-基
将N-{3-[4-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(68mg，0.114mmol)溶在9:1的三氟乙酸/水混合物(2mL)中并在70℃搅拌7小时。将溶剂蒸干，残余物用甲苯溶解并蒸发至干共2次。将粗产物于氩气下溶在干燥DMF(2mL)中，加入DIPEA(0.060mL，0.342mmol，3当量)，随后加入乙酸铵(93mg，1.206mmol，10当量)和TBTU(60mg，0.187mmol，1.6当量)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后用水和乙酸乙酯稀释，分离两相。水相用NaHCO3饱和水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗，用Na2SO4干燥并浓缩至干。该粗产物用硅胶色谱纯化(DCM:MeOH:7N的NH3甲醇溶液，90:10:1至85:15:1)，得到18mg标题化合物，为白色固体。
实施例22
4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
式I，其中m=0；R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=2-(N-甲基甲酰胺基)吡啶-4-基
在Pirex螺帽管中将N-{3-[4-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(140mg，0.240mmol)(按实施例19中所述制备)溶在甲醇(2.5mL)中，加入4N的HCl/二噁烷(2mL)。将密封的管在80℃加热30小时，然后减压蒸发溶剂，经硅胶色谱(梯度DCM/MeOH98:2至90:10)后，得到130mgMOM保护的和去保护的甲基酯的混合物。将85mg的该混合物溶于乙醇(1mL)，用33%的甲胺/乙醇溶液(1.5mL)在70℃处理5分钟。蒸发溶剂至干，残余物用9:1的三氟乙酸/水混合物(1mL)处理并在60℃加热40分钟。蒸发溶剂至干，残余物用乙酸乙酯溶解，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗。该粗产物用硅胶色谱纯化(DCM/MeOH，97:3)并用乙醚湿磨，得到56mg白色固体标题化合物。
按照同一方法，但是由N-{3-[4-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(按实施例21中所述制备)出发，制备以下化合物：
4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
式I，其中m=0；R1=1-甲基哌啶-4-基；R2,R3=F；R4=2-(N-甲基甲酰胺基)吡啶-4-基
。
实施例23
2,5-二氟-N-(2-氟-3-{4-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基}苯基)苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=2-甲基氨基吡啶-4-基
室温下向N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(55mg，0.095mmol)(按实施例4中所述制备)在MeOH(1mL)中的溶液加入冰乙酸(0.011mL，0.2mmol)、甲醛(37%水溶液，0.008mL，0.1mmol)和氰基硼氢化钠(7mg，0.11mmol)，将反应在室温下搅拌1小时。将所有这些试剂按相同数量加第二次，再多搅拌反应混合物一小时。将反应混合物减压浓缩，粗产物溶在TFA:水的9:1混合物(1.5mL)中并在70℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，然后用1NNaOH溶解，用AcOEt萃取。有机层用盐水洗，用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物用快速色谱在硅胶上纯化(DCM/MeOH/7N的NH3甲醇溶液，96:3:1)，得到3mg2,5-二氟-N-(2-氟-3-{4-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基}苯基)苯磺酰胺(产率6%)和29mgN-(3-{4-[2-(二甲基氨基)吡啶-4-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺(产率54%)。
N-(3-{4-[2-(二甲基氨基)吡啶-4-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺
式I，其中m=0；R1=四氢-2H-吡喃-4-基；R2,R3=F；R4=2-二甲基氨基吡啶-4-基

Claims (28)

1.化合物，其选自：
1)N-{3-[1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺；
2)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺；
3)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(2-氟-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺；
4)2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺；
5)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺；
6)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(2-氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺；
7)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺；
8)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(2-氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺；
9)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺；
10)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺；
11)N-{3-[1-(4,4-二氟环己基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
12)N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
13)N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-2-甲基丙酰胺；
14)N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
或其可药用的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其选自：
1)N-{3-[1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺；
2)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺；
3)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(2-氟-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺；
4)2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺；
5)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺；
6)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(2-氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺；
7)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺；
8)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(2-氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺；
9)N-{3-[1-(4,4-二氟环己基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
10)N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
11)N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-2-甲基丙酰胺；
12)N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
或其可药用的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其选自：
1)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺；
2)2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺；
3)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺；和
4)N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
或其可药用的盐。
4.药物组合物，其含有一种或多种权利要求1至3中任一项定义的化合物。
5.根据权利要求4的药物组合物，其还含有一种或多种化疗药物。
6.试剂盒，其包含权利要求1至3中任一项定义的化合物或权利要求4-5中任一项定义的其药物组合物，以及一种或多种化疗药物，作为组合制剂同时、分别或顺序用于抗癌治疗。
7.权利要求1至3中任一项定义的化合物在制备用于治疗细胞增殖病症、病毒感染、自身免疫和神经变性病症的药物中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中所述细胞增殖病症是癌症。
9.根据权利要求8的用途，其中所述癌症选自淋系血液肿瘤；髓系血液肿瘤；间叶细胞源性肿瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
10.根据权利要求8的用途，其中
所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌。
11.根据权利要求7的用途，其中所述细胞增殖病症选自良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、多发性神经纤维瘤、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增生、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄及再狭窄。
12.根据权利要求9的用途，其中
所述淋系血液肿瘤选自急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、S-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和Burkett淋巴瘤;
所述髓系血液肿瘤选自急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合症和早幼粒细胞白血病；
所述间叶细胞源性肿瘤选自纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；和
所述中枢和外周神经系统的肿瘤选自星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤和神经鞘瘤。
13.权利要求3的化合物，其选自2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺或其可药用的盐。
14.权利要求3的化合物，其选自2,5-二氟-N-[2-氟-3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺或其可药用的盐。
15.权利要求3的化合物，其选自N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺或其可药用的盐。
16.权利要求3的化合物，其选自N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺或其可药用的盐。
17.权利要求13定义的化合物在制备用于治疗细胞增殖病症的药物中的用途，其中所述细胞增殖病症是癌症。
18.根据权利要求17的用途，其中所述癌症选自淋系血液肿瘤；髓系血液肿瘤；间叶细胞源性肿瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
19.根据权利要求17的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌。
20.权利要求14定义的化合物在制备用于治疗细胞增殖病症的药物中的用途，其中所述细胞增殖病症是癌症。
21.根据权利要求20的用途，其中所述癌症选自淋系血液肿瘤；髓系血液肿瘤；间叶细胞源性肿瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
22.根据权利要求20的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌。
23.权利要求15定义的化合物在制备用于治疗细胞增殖病症的药物中的用途，其中所述细胞增殖病症是癌症。
24.根据权利要求23的用途，其中所述癌症选自淋系血液肿瘤；髓系血液肿瘤；间叶细胞源性肿瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
25.根据权利要求23的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌。
26.权利要求16定义的化合物在制备用于治疗细胞增殖病症的药物中的用途，其中所述细胞增殖病症是癌症。
27.根据权利要求26的用途，其中所述癌症选自淋系血液肿瘤；髓系血液肿瘤；间叶细胞源性肿瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
28.根据权利要求26的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌。
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