JP2009506040A - オーロラキナーゼのピリミジニル−ピラゾール阻害剤 - Google Patents
オーロラキナーゼのピリミジニル−ピラゾール阻害剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
発明の背景
本発明は、ピリミジニル−ピラゾール化合物、その組成物および医薬、ならびにかかる化合物、組成物および医薬の調製方法および使用方法に関する。かかるピリミジニル−ピラゾール化合物は、オーロラキナーゼ活性に関連する疾患の処置において潜在的に有用である。
本発明は、ピリミジニル−ピラゾール化合物、その組成物および医薬、ならびにかかる化合物、組成物および医薬の調製方法および使用方法に関する。かかるピリミジニル−ピラゾール化合物は、オーロラキナーゼ活性に関連する疾患の処置において潜在的に有用である。
プロテインキナーゼは、ATP−Mg2+のγ−リン酸基の移動により、蛋白質のヒドロキシアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒し、セリン、スレオニンまたはチロシンの一リン酸エステルを形成する。研究により、プロテインキナーゼが、シグナル伝達、転写調節、細胞運動および細胞分裂を含む多数の細胞機能の主要なレギュレーターであることが示されている。幾つかの癌遺伝子がプロテインキナーゼをコードしていることも示されており、これは、キナーゼが発癌に関与しているかもしれないことを示唆している。
酵素のプロテインキナーゼファミリーは、典型的に、それらがリン酸化するアミノ酸残基に基づいて、2つの主要なサブファミリー:蛋白質チロシンキナーゼおよび蛋白質セリン/スレオニンキナーゼに分類される。異常な蛋白質セリン/スレオニンキナーゼ活性は、関節リウマチ、乾癬、敗血症ショック、骨喪失、癌および他の増殖性疾患などの多数の病状に関与しているか、それらへの関与が推測される。チロシンキナーゼは、同様に、細胞調節にも重要な役割を果たす。これらのキナーゼは、上皮成長因子受容体、インスリン受容体および血小板由来成長因子受容体を含む、成長因子およびホルモンなどの分子についての幾つかの受容体を含む。研究により、多数のチロシンキナーゼが、細胞の外側に位置する受容体ドメインおよび内部にあるそれらのキナーゼドメインを伴う膜貫通蛋白質であることが示されている。従って、キナーゼサブファミリーおよびそれらのシグナル伝達経路の両方は、薬剤設計のための重要な標的である。
1997年に見出されて以来、セリン/スレオニンキナーゼの哺乳類オーロラファミリーは腫瘍形成に密接に関連付けられている。3つの既知の哺乳類ファミリーメンバー、オーロラ−A(「2」)、B(「1」)およびC(「3」)は、染色体分離、紡錘体機能および細胞質分裂に関与する、高度に相同な蛋白質である。オーロラの発現は静止細胞においては低いか、または検出不能であり、サイクリング(cycling)細胞のG2および分裂期の間に発現および活性のピークを伴う。哺乳類細胞において、オーロラAおよびBキナーゼのために提案される基質は、ヒストンH3、CENP−A、ミオシンII調節軽鎖、蛋白質ホスファターゼ1、TPX2、INCENP、p53およびサバイビンを含み、その多くは細胞分裂に必要とされる。
オーロラキナーゼは、広範なヒト腫瘍において過剰発現されていることが報告されている。オーロラ−Aの高度発現は、結腸直腸、卵巣および膵臓の癌ならびに湿潤性乳管腺癌において検出されている。高レベルのオーロラ−Aは、腎臓、頸部、神経芽細胞腫、メラノーマ、リンパ腫、膵臓および前立腺腫瘍細胞株においても報告されている。オーロラ−Aの増幅/過剰発現はヒト膀胱癌において観察されており、オーロラ−Aの増幅は異数性および攻撃的な臨床的挙動と関連する。さらに、オーロラ−A遺伝子座(20q13)の増幅は、リンパ節転移陰性(node−negative)乳癌を有する患者についての不良な予後に関連する。加えて、アミノ酸位置31にイソロイシンを有する対立遺伝子多型は、浸透度の低い腫瘍感受性遺伝子であることが報告されている。このバリアントは、フェニルアラニン−31バリアントよりも良好な形質転換能を示し、進行性および転移性疾患の危険性増大に関連する。オーロラAと同様に、オーロラ−Bも、白血病細胞を含む複数のヒト腫瘍細胞株において高度に発現されている。オーロラ−Bのレベルは、原発性結腸直腸癌の進行段階(Duke’s stage)の関数として増大する。通常は生殖細胞においてのみ見出されるオーロラ−Cも、高い割合の原発性結腸直腸癌、ならびに頸部腺癌および乳癌腫細胞を含む様々な腫瘍細胞株において過剰発現されている。
先行技術は、インビトロにおいてオーロラキナーゼ活性の阻害剤が有糸分裂を阻止し得、それにより細胞周期欠陥および最終的な細胞死を引き起こし得るという仮説を支持している。故に、インビボにおいて、オーロラキナーゼ阻害剤は、腫瘍成長を遅延させ、退縮を誘導するはずである。例えば、Haufらは、染色体分離の欠陥および細胞質分離の阻止を惹起し、それにより倍数性をもたらすオーロラB阻害剤、ヘスペラジン(Hesperadin)を記載している[Hauf,Sら,JCB 161(2),281−294(2003)]。Ditchfieldらは、染色体整列、染色体分離および細胞質分裂の欠陥を惹起する、オーロラAおよびBの等効力の阻害剤(ZM447439)を記載している[Ditchfield,C.ら,JCB 161(2),267−280(2003)]。さらに、著者らは、細胞周期停止細胞ではない増殖細胞が阻害剤に感受性を有することを示す。最近になって、マウスおよびラット異種移植モデルにおける強力なオーロラAおよびB阻害剤の有効性が報告された[Harrington,E.A.ら,Nature Medicine 10(3),262−267,(2004)]。これらの結果は、オーロラキナーゼの阻害が癌などの増殖性障害の処置についての治療ウィンドウ(therapeutic window)を提供し得ることを実証している(癌の処置についてのオーロラキナーゼ阻害剤の治療可能性を説明しているN.KeenおよびS.Taylorによる総説については、Nature,Cancer Reviews,Vol.4,p927−936,Dec.2004を参照のこと)。
当該分野の教示を考慮すると、キナーゼ活性阻害剤、特に、オーロラキナーゼの活性を阻害する化合物を見出すことが必要とされている。
発明の概要
第1の態様において、本発明は、式(I):
第1の態様において、本発明は、式(I):
[式中:
R1は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または−NR7R8であり;
R2およびR3は各々独立して、H、ハロ、C1−C3アルキル、または−O−C1−C3アルキルであり;
ピラゾール環の窒素原子の1つについての置換基であるR4は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)−置換C1−C6アルキル、−C(O)NR7R8、−S(O)2−C1−C6アルキル、−S(O)2−C3−C6シクロアルキル、または−C(O)NH−C1−C6アルキルであり;
R5、R5'およびR6は各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、−NH−C(O)−置換C1−C6アルキル、−NR7R8、−O−C1−C6アルキル、−O−置換C1−C6アルキルまたはヒドロキシルであり;および
R7およびR8は各々独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、置換フェニルまたはヘテロアリールであるか、或いはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−(C1−C6アルキル)−ピペラジン−1−イル、および4−(ヒドロキシ−C2−C6アルキル)−ピペラジン−1−イルからなる群より選択される置換基を形成する]
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせである。
R1は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または−NR7R8であり;
R2およびR3は各々独立して、H、ハロ、C1−C3アルキル、または−O−C1−C3アルキルであり;
ピラゾール環の窒素原子の1つについての置換基であるR4は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)−置換C1−C6アルキル、−C(O)NR7R8、−S(O)2−C1−C6アルキル、−S(O)2−C3−C6シクロアルキル、または−C(O)NH−C1−C6アルキルであり;
R5、R5'およびR6は各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、−NH−C(O)−置換C1−C6アルキル、−NR7R8、−O−C1−C6アルキル、−O−置換C1−C6アルキルまたはヒドロキシルであり;および
R7およびR8は各々独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、置換フェニルまたはヘテロアリールであるか、或いはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−(C1−C6アルキル)−ピペラジン−1−イル、および4−(ヒドロキシ−C2−C6アルキル)−ピペラジン−1−イルからなる群より選択される置換基を形成する]
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせである。
第2の態様において、本発明は、1種または複数の医薬上許容される賦形剤との混合物中、式(I)により示される化合物またはその塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせを含有する組成物である。
第3の態様において、本発明は、式Iにより示される化合物またはその塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせをその必要のある患者へ投与することを含む、細胞増殖の疾患の処置方法である。
第4の態様において、本発明は、(a)式(I)により示される化合物またはその塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせ、ならびに(b)少なくとも1種の医薬上許容される賦形剤を含有する有効量の組成物をその必要のある患者へ投与する工程を含む方法である。
本発明は、オーロラキナーゼ活性のピリミジニル−ピラゾール阻害剤の1つのクラスを提供することにより、当該分野における必要性に対処する。かかる化合物は、不適切なオーロラキナーゼファミリー活性に関連する障害の処置において有用である。
発明の詳細な説明
第1の態様において、本発明は、式(I):
第1の態様において、本発明は、式(I):
[式中:
R1は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または−NR7R8であり;
R2およびR3は各々独立して、H、ハロ、C1−C3アルキル、または−O−C1−C3アルキルであり;
ピラゾール環の窒素原子の1つについての置換基であるR4は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)−置換C1−C6アルキル、−C(O)NR7R8、−S(O)2−C1−C6アルキル、−S(O)2−C3−C6シクロアルキル、または−C(O)NH−C1−C6アルキルであり;
R5、R5'およびR6は各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、−NH−C(O)−置換C1−C6アルキル、−NR7R8、−O−C1−C6アルキル、−O−置換C1−C6アルキルまたはヒドロキシルであり;および
R7およびR8は各々独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、置換フェニルまたはヘテロアリールであるか、或いはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−(C1−C6アルキル)−ピペラジン−1−イル、および4−(ヒドロキシ−C2−C6アルキル)−ピペラジン−1−イルからなる群より選択される置換基を形成する]
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせに関する。
R1は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または−NR7R8であり;
R2およびR3は各々独立して、H、ハロ、C1−C3アルキル、または−O−C1−C3アルキルであり;
ピラゾール環の窒素原子の1つについての置換基であるR4は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)−置換C1−C6アルキル、−C(O)NR7R8、−S(O)2−C1−C6アルキル、−S(O)2−C3−C6シクロアルキル、または−C(O)NH−C1−C6アルキルであり;
R5、R5'およびR6は各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、−NH−C(O)−置換C1−C6アルキル、−NR7R8、−O−C1−C6アルキル、−O−置換C1−C6アルキルまたはヒドロキシルであり;および
R7およびR8は各々独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、置換フェニルまたはヘテロアリールであるか、或いはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−(C1−C6アルキル)−ピペラジン−1−イル、および4−(ヒドロキシ−C2−C6アルキル)−ピペラジン−1−イルからなる群より選択される置換基を形成する]
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせに関する。
本明細書で用いられるように、置換フェニルは、C1−C6−アルキル、ハロ、シアノ、−O−C1−C6−アルキル、ニトロおよびヒドロキシルから選択される3つまでの基で置換されたフェニルを言う。
本明細書で用いられるように、置換C1−C6アルキルは、ヒドロキシル、−O−C1−C6アルキル、−CO2R7、−NR7R8、−C(O)NR7R8、−S(O)2−C1−C6アルキル、−S(O)xNR7R8(ここで、xは0、1または2である);または3つまでのハロ基で置換されたC1−C6アルキル基を言う。−NH−C(O)−置換C1−C6アルキルの一例は(ジメチルアミノ)メチルカルボニルアミノである。置換C1−C6アルキル−NR7R8の例は、−(CH2)n−モルホリニル、−(CH2)n−ピペリジニル、−(CH2)n−[4−(C1−C6アルキル)−ピペラジン−1−イル]、または−(CH2)n−[4−(ヒドロキシ−C1−C6アルキル)−ピペラジン−1−イル][ここで、nは1〜6の整数である]を含む。
本明細書で用いられるように、ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリルおよびピロリルを言う。
例えば、R4が1位の窒素原子上の非−水素置換基である場合、式(I)の化合物が代替的な互変異性形態として存在してもよいことが理解されよう。
代表的なC1−C6アルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、イソブチル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、およびn−ヘキシルを含む。代表的なハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を含む。適当なO−C1−C6アルキル基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよびt−ブトキシを含む。
代表的なC3−C6−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を含み、これらは1種または複数のC1−C6アルキル基で所望により置換されていてもよい。
本明細書で用いられるように、医薬上許容されるとは、過剰な毒性、刺激性または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な利点/危険性の割合に相応し、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適する、化合物、材料、組成物および投与形態を言う。当業者であれば、式(I)で示される化合物の医薬上許容される塩が調製されてもよいことを理解できよう。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に系内で調製されてもよく、或いは、遊離酸または遊離塩基形態の精製された化合物を適当な塩基または酸と各々反応させることにより別々に調製されてもよい。
特定の実施態様において、式(I)で示される化合物は、酸性官能基を含んでいてもよく、それ故に、適当な塩基で処理することにより、医薬上許容される塩基付加塩を形成することができる。かかる塩基の例は、(a)ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩;ならびに(b)脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、2−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミンを含む1級、2級および3級アミンを含む。
特定の実施態様において、式(I)で示される化合物は、塩基性官能基を含んでいてもよく、それ故に、適当な酸で処理することにより、医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸は、医薬上許容される無機酸および有機酸を含む。代表的な医薬上許容される酸は、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、バレリアン酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、p−トルエンスルホン酸、オレイン酸、ラウリル酸等を含む。
本明細書で用いられるように、「式(I)の化合物(複数も可)」なる用語は、1種または複数の式(I)で示される化合物を言う。式(I)の化合物は、固体または液体形態で存在してもよい。固体状態では、それは結晶形態もしくは非晶形態またはそれらの混合物として存在してもよい。当業者であれば、結晶性化合物について、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子中に取り込まれるものである医薬上許容される溶媒和物が形成されてもよいことが理解できよう。溶媒和物は、非水性溶媒を含んでいてもよく、例えば、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルが挙げられるが、これらに限定されず、或いはそれらは結晶格子中に取り込まれる溶媒として水を含んでもよい。典型的に、結晶格子中に取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は、「水和物」と言われる。水和物は、化学量論的水和物、ならびに様々な量の水を含有する組成物を含む。本発明はかかる全ての溶媒和物を含む。
式(I)の化合物は、以下に記載する方法を用いて調製されてもよい。以下に記載するスキームの全てにおいて、必要に応じて、当業者に知られている一般的原則に従って、保護基を用いてもよいことが理解される。例えば、T.W.GreenおよびP.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sonsを参照のこと。これらの基は、当業者に知られている方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で、除去されてもよい。過程および反応条件ならびにそれらの実行順序の選択は、式(I)の化合物の調製に適合するべきである。
式(I)の化合物は、以下のスキーム1に示される方法により都合良く調製されてもよい。式(II)および(III)の化合物は、市販されているか、或いは、当該分野において慣用的な技法を用いて合成されてもよい。R9は、NO2、保護アミノ基(例えば、tert−ブトキシカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノおよびベンゾイルアミノ基が挙げられるが、これらに限定されない)、またはアミノ基もしくは保護アミノ基に容易に変換される基(例えば、ハロゲンもしくはトリフラート基)である。R10およびR11は独立して、アルキルまたはアリール基である。式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応により式の化合物(IV)が生じる。この反応は、リチウムヘキサメチルジシラジドのごとき塩基を用いて、テトラヒドロフランのごとき不活性溶媒中、低温で実施されてもよく、次いで、水性塩酸のごとき適切な酸でクエンチしてもよい。
次いで、式(IV)の化合物は、ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールまたは等価な化学物質で処理し、次いで、エタノールのごとき溶媒中、水性ヒドラジンと反応させることにより、式(V)の化合物に変換されてもよい。次いで、式(V)の化合物は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、水またはメタノールのごとき適切な溶媒中、Oxone(登録商標)またはメタ−クロロ過安息香酸のごとき酸化剤を用いて、m=1である場合にスルホキシドまたはm=2である場合にスルホンを構成する式(VI)の化合物に酸化されてもよい。次いで、式(VI)の化合物を、R4X(ここで、Xは、脱離基であり、例えば、ハロゲン化物、トリフルオロスルホナート、メシラートまたはトシラートが挙げられるが、これらに限定されない)と反応させて、式(VII)の化合物を得てもよい。この反応は、カリウムt−ブトキシドまたは炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、テトラヒドロフラン、アセトンまたはジメチルホルムアミドのごとき溶媒中、不活性雰囲気下で実施されてもよい。
アルキル化剤の性質および反応条件に依存して、式(VII)の化合物は、純粋な位置異性体として、または2つの可能な位置異性体(ここで、R4基は、ピラゾール環のN原子の1つに結合している)の混合物として単離されてもよい。位置異性体の混合物が得られる場合、これらの異性体は、この段階か、または合成スキーム中のその後の任意の他の段階において、物理的方法(例えば、結晶化またはクロマトグラフィー方法)により分離されてもよい。
次いで、式(VII)の化合物は、市販されているか、または当該分野における慣用的技法を用いて合成されてもよい式(VIII)の適切なアニリンとの反応により、式(IX)の化合物に変換されてもよい。この変換は、酸性条件(例えば、イソプロパノールまたはn−ブタノールのごとき溶媒中、トリフルオロ酢酸または水性塩酸と共に加熱することが挙げられるが、これに限定されない)または塩基性条件(例えば、テトラヒドロフラン中、低温で、ナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理することが挙げられるが、これに限定されない)下で成し遂げられてもよい。
R9が所望のR1C(O)NH─基として選択される場合、式(IX)の化合物は、所望の最終的な式(I)の化合物と全く同一である。そうでないならば、式(IX)の化合物は、式(X)の化合物に変換されてもよく、ここで、アミノ基のアンマスキングは、R9基の化学的性質に適合する方法を用いて実施される。R9がニトロ基である場合、アミノ基のアンマスキングは、標準的な還元的方法、例えば、これらに限定されるものではないが、反応性触媒(例えば、二酸化白金、炭素上白金、または炭素上パラジウム)上での水素化、或いは酸の存在下での塩化スズまたは鉄との反応により、成し遂げられてもよい。R9がtert−ブチルカルボニルアミノ基である場合、アミノ基のアンマスキングは、酸での処理により成し遂げられてもよく、例えば、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸、水中のトリフルオロ酢酸、または水性塩酸が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、他のR9基をこの調製において用いてもよいこと、およびそれらの脱保護またはアミノ基への変換がそれらの特定の化学的性質に従って行われるべきことを認識すべきである。
次いで、所望の化合物(I)は、式(X)の化合物をアミドまたは尿素に変換することにより調製されてもよい。アミド形成は、式(X)の化合物を、カップリング剤(例えば、HATU、HBTUまたはTBTUが挙げられるが、これらに限定されない)により活性化されたアシル化試薬(例えば、塩化アシル、酸無水物およびカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない)で処理することにより、成し遂げられてもよい。尿素形成は、例えば、(a)不活性溶媒中、式(X)の化合物をイソシアネートで処理することにより、または(b)不活性溶媒中、式(X)の化合物をホスゲンもしくはその等価物で処理し、次いで、目的のアミンと共にインキュベートすることにより、または(c)不活性溶媒中、目的のアミンをホスゲンもしくはその等価物で処理し、次いで、式(X)の化合物と共にインキュベートすることにより、成し遂げられてもよい。
スキーム1
式(V)の化合物はまた、スキーム2に示される2つの代替的な反応順序に従って、式(IX)の化合物へ変換されてもよい。式(V)の化合物を、水性強酸、例えば、濃HClで処理して、式(XI)の化合物を得、次いで、オキシ塩化リンのごとき塩素化剤で処理することにより、これを式(XII)の化合物に変換してもよい。次いで、式(XII)の化合物を、市販されているか、または当該分野において慣用的な技法を用いて合成されてもよい式(VIII)のアニリンと反応させてもよい。この変換は、酸性条件(例えば、イソプロパノールまたはn−ブタノールのごとき溶媒中、トリフルオロ酢酸または水性塩酸と共に加熱することが挙げられるが、これに限定されない)または塩基性条件(例えば、テトラヒドロフラン中、低温で、ナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理することが挙げられるが、これに限定されない)下で成し遂げられてもよい。次いで、式(XIII)の化合物を、R4X(ここで、Xは、脱離基であり、例えば、ハロゲン化物、トリフルオロスルホナート、メシラートまたはトシラートであるが、これらに限定されない)と反応させて、式(IX)の化合物を得てもよい。この反応は、カリウムt−ブトキシドまたは炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、テトラヒドロフラン、アセトンまたはジメチルホルムアミドのごとき溶媒中、不活性雰囲気下で、実施されてもよい。或いは、式(V)の化合物を、R4Xでアルキル化して、式(XIV)の化合物を得てもよい。水性強酸、例えば、濃HClで式(XIV)の化合物を処理することにより、式(XV)の化合物を得るはずであり、これは、オキシ塩化リンでの処理により塩化物(XVI)に変換できる。次いで、式(XVI)の化合物を、上記した条件下で、アニリン(VIII)と反応させて、式(IX)の化合物を得てもよい。
スキーム2
或いは、式(VII)の化合物は、スキーム3に示される経路により調製されてもよく、ここで、R4は、該スキームで示されるピラゾール環の特定のN原子に結合している。式(IV)の化合物をヒドラジンR4NHNH2(市販されているか、または当該分野において慣用的な技法を用いて合成されてもよい)で処理することにより、式(XVII)の化合物を得る。次いで、式(XVII)の化合物を、ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールまたは等価な化学物質と反応させて、式(XVIII)の化合物を得てもよい。式(XVIII)の化合物を、塩化メチレンのごとき不活性溶媒中、酸化剤、例えば、これらに限定されないが、Oxone(登録商標)またはメタ−クロロ過安息香酸で処理することにより、式(VII)[ここで、R4基はピラゾール環の特定のN原子に結合している]の化合物を得る。次いで、スキーム1に示される手順に従って、式(VII)の化合物を、式(I)[ここで、R4基はピラゾール環の特定のN原子に結合している]の化合物に変換してもよい。
スキーム3
或いは、式(IX)の化合物は、スキーム4に示される反応に従って生成されてもよい。式(II)の化合物を、市販されているか、または当該分野において慣用的な技法を用いて合成されてもよい式(XIX)の化合物と反応させて、式(XX)の化合物を得てもよい。次いで、市販されているか、または当該分野において慣用的な技法を用いて合成されてもよい式(VIII)の適切なアニリンとの反応により、式(XX)の化合物を式(XXI)の化合物に変換してもよい。この変換は、酸性条件(例えば、イソプロパノールまたはn−ブタノールのごとき溶媒中、トリフルオロ酢酸または水性塩酸と共に加熱することが挙げられるが、これに限定されない)または塩基性条件(例えば、テトラヒドロフラン中、低温で、ナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理することが挙げられるが、これに限定されない)下で成し遂げられてもよい。次いで、式(XXI)の化合物を、ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールまたは等価な化学物質で処理して、次いで、水性エタノール中のヒドラジンと反応させることにより、式(XXII)の化合物に変換してもよい。次いで、式(XXII)の化合物を、R4X(ここで、Xは、脱離基であり、例えば、ハロゲン化物、トリフルオロスルホナート、メシラートまたはトシラートが挙げられるが、これらに限定されない)と反応させて、式(IX)の化合物を得てもよい。この反応は、カリウムt−ブトキシドまたは炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのごとき不活性溶媒中、不活性雰囲気下で実施されてもよい。アルキル化剤の性質および反応条件に依存して、式(IX)の化合物は、純粋な位置異性体として、または2つの可能な位置異性体(ここで、R4基は、ピラゾール環のいずれかのN原子上にある)の混合物として単離されてもよい。位置異性体の混合物が得られる場合、これらの異性体は、この段階か、または合成スキーム中のその後の任意の他の段階で、物理的方法(例えば、結晶化またはクロマトグラフィー方法)により分離されてもよい。式(IX)の化合物は、スキーム1で示される手順に従って、式(I)の化合物に変換されてもよい。
或いは、式(XXI)の化合物をヒドラジンR4NHNH2(市販されているか、または当該分野において慣用的な技法を用いて合成されてもよい)で処理することにより、式(XXIII)の化合物を得、次いで、これを、ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールまたは等価な化学物質と反応させて、式(IX)[ここで、R4基はピラゾール環の特定のN原子に結合している]の化合物を得てもよい。次いで、スキーム1で示される手順に従って、式(IX)の化合物を式(I)[ここで、R4基はピラゾール環の特定のN原子に結合している]の化合物に変換してもよい。
スキーム4
或いは、式(IX)の化合物は、スキーム5に示されるように合成されてもよい。市販されているか、または当業者によく知られている手順に従って調製されてもよい式(XXIV)の化合物を、DMAのDMF中溶液と反応させて、次いで、ヒドラジンで処理することにより、式(XXV)の化合物を得てもよい。式(XXV)の化合物をアルキル化剤R4X(ここで、Xは、脱離基であり、例えば、ハロゲン化物、トリフルオロスルホナート、メシラートまたはトシラートが挙げられるが、これらに限定されない)と反応させて、式(XXVI)の化合物を得てもよい。この反応は、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシドまたは炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのごとき不活性溶媒中、不活性雰囲気下で実施されてもよい。次いで、式(XXVI)の化合物を、DMF中のNBSまたはクロロホルム中の臭素のごときブロム化剤と反応させて、式(XXVII)の化合物を得てもよい。初めに、式(XXV)の化合物を、DMF中のNBSのごときブロム化剤を用いて臭素化し、次いで、塩基の存在下、不活性溶媒中、アルキル化剤R4Xでアルキル化することにより、式(XXVII)の化合物を得てもよい。次いで、式(XXVII)の化合物を、標準的なボリレーション(borylation)条件(例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)のごとき触媒、および酢酸カリウムのごとき塩基の存在下、ジオキサンのごとき不活性溶媒中、ジボロンジピナコラート)に付し、式(XXVIII)の化合物を得る。次いで、式(XXVIII)の化合物を、メタノールまたはエタノールのごとき溶媒中、炭酸ナトリウムのごとき塩基、およびビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)のごとき触媒の存在下、2,4−ジクロロピリミジンと反応させて、式(XXIX)の化合物を得てもよい。最終的に、式(XXIX)の化合物を、酸の存在下、式(VIII)のアニリンと反応させて、式(IX)の化合物を得てもよい。
スキーム5
或いは、化合物(IX)の化合物は、スキーム6に示されるように合成されてもよい。市販の4−チオウラシル(XXX)をアルキル化して、式(XXXI)の化合物を得てもよい。この化合物をオキシ臭化リンで処理して、式(XXXII)の臭化物を得、mCPBAのごとき試薬を用いて、これを酸化して、式(XXXIII)の対応するスルホンを得てもよい。ナトリウムヘキサメチルジシラジドのごとき強塩基の存在下、スルホン(XXXIII)を式(VIII)のアニリンと反応させて、式(XXXIV)の化合物を得てもよい。触媒としてビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウムを用いる、化合物(XXXIV)と化合物(XXVIII)との間の鈴木カップリングを用いて、式(IX)の化合物を生成してもよい。
スキーム6
或いは、式(IX)の化合物はまた、スキーム7に示される反応に従って生成されてもよい。アルカリヘキサメチルジシラジドのごとき塩基の存在下、THFのごとき不活性溶媒中、式(XXXIII)の化合物を、式(VIII)のアニリンまたは式(XXXV)のBoc保護バージョンと反応させて、式(XXXVI)の化合物を得てもよい。式(XXXVI)の化合物を式(XXXVII)のボロナートに変換し、これを式(XXVII)の臭化物とカップリングさせて、R’’’がBocである場合には式(XXXVIII)の化合物を、またはR’’’がHである場合には式(IX)の化合物を得てもよい。例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて、酸性脱保護により、式(XXXVIII)[ここで、R’’’はBocである]の化合物を式(IX)の化合物に変換してもよい。次いで、スキーム1に示される変換に従って、式(IX)の化合物を用いて、式(I)の化合物を生成してもよい。
スキーム7
或いは、式(IX)の化合物は、スキーム8に示される反応に従って生成されてもよい。式(XXVI)の化合物は、例えば、N−ヨード−スクシンイミドとの反応により、式(XXXIX)のヨージドに変換されてもよい。式(XXXIX)の化合物はまた、N−ヨード−スクシンイミドを用いて化合物(XXV)を式(XXXX)のヨージドに変換し、次いで、R4Xでアルキル化することにより、調製されてもよい。次いで、式(XXXIX)の化合物は、トルエン中、トリメチルシリルアセチレン、ヨウ化銅(I)、トリエチルアミンおよびビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)で処理し、次いで、水および塩化メチレンの混合物中のトリフルオロ酢酸のごとき条件を用いる酸加水分解により、式(XXXXI)のアセチル化合物に変換されてもよい。次いで、ジメチルホルムアミドジ−t−ブチルアセタールで処理することにより、式(XXXXI)の化合物を式(XXXXII)の化合物に変換してもよい。並行して、式(VIII)のアニリンを、初めに、N,N’−ビス−t−ブトキシカルボニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンで処理し、次いで、トリフルオロ酢酸または塩酸で酸性処理することにより、式(XXXXIII)のグアニジンに変換してもよい。この変換は、1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンを用いて単一の工程で実施されてもよい。次いで、式(XXXXIII)の化合物を、高温(例えば、125℃)で、ジメチルホルムアミドのごとき不活性溶媒中、式(XXXXII)の化合物と反応させて、式(IX)の化合物を得てもよい。
スキーム8
使用方法
本発明の化合物は、細胞増殖、自己免疫または炎症の疾患を処置するために用いられ得る。本発明の化合物により処置され得る疾患状態は、癌、自己免疫疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、手術、血管形成術等を含むがこれらに限定されない医学的処置後に誘導される増殖を含むが、これらに限定されない(選択された疾患状態のさらなる議論については以下を参照のこと)。幾つかの場合では、細胞が増殖過剰または増殖低下状態(異常な状態)でないかもしれないが、なお処置を必要とすることが理解される。故に、特定の実施態様において、本発明は、これらの障害または状態の任意の1つに罹患しているか、または近々罹患することが見込まれる細胞または個人に対する適用を含む。
本発明の化合物は、細胞増殖、自己免疫または炎症の疾患を処置するために用いられ得る。本発明の化合物により処置され得る疾患状態は、癌、自己免疫疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、手術、血管形成術等を含むがこれらに限定されない医学的処置後に誘導される増殖を含むが、これらに限定されない(選択された疾患状態のさらなる議論については以下を参照のこと)。幾つかの場合では、細胞が増殖過剰または増殖低下状態(異常な状態)でないかもしれないが、なお処置を必要とすることが理解される。故に、特定の実施態様において、本発明は、これらの障害または状態の任意の1つに罹患しているか、または近々罹患することが見込まれる細胞または個人に対する適用を含む。
増殖性疾患/癌
本発明は、新規キナーゼ阻害剤、特に、オーロラ(A、Bおよび/またはC)キナーゼの阻害剤の1つのクラスに関する。本発明は、オーロラキナーゼが、有糸分裂の完了に必要とされる複数の必須の機能を果たすという知見、およびオーロラキナーゼ活性の阻害が頻繁に、細胞死を引き起こし得る細胞周期停止および/または異常な細胞分裂をもたらすという知見を利用する。故に、オーロラキナーゼを阻害することにより、細胞増殖が阻止される。
本発明は、新規キナーゼ阻害剤、特に、オーロラ(A、Bおよび/またはC)キナーゼの阻害剤の1つのクラスに関する。本発明は、オーロラキナーゼが、有糸分裂の完了に必要とされる複数の必須の機能を果たすという知見、およびオーロラキナーゼ活性の阻害が頻繁に、細胞死を引き起こし得る細胞周期停止および/または異常な細胞分裂をもたらすという知見を利用する。故に、オーロラキナーゼを阻害することにより、細胞増殖が阻止される。
本発明の化合物は、様々な適用において利用を見出す。当業者により認識され得るように、有糸分裂は様々な様式で改変されてもよい。すなわち、有糸分裂は、有糸分裂経路中の成分の活性を増大または減少させることにより影響され得る。別の言い方をすれば、有糸分裂は、特定の成分を阻害または活性化することによって均衡を妨げることにより、妨害されてもよい。減数分裂を改変するために同様のアプローチを用いてもよい。
本明細書で提供される本発明の化合物は、固体腫瘍、例えば、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、頸部癌、精巣癌および他のものを含む癌の処置のために特に有用であると考えられる。より具体的には、本発明の化合物を用いて処置されてもよい癌は、心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌腫(扁平細胞、未分化型小細胞、分化型大細胞、腺癌)、肺胞性(細気管支)癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ(Karposi)肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);泌尿生殖器系:腎臓(腺癌、ウィルムス(Wilm’s)腫瘍(腎芽腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平細胞癌腫、移行細胞癌腫、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫);肝臓:ヘパトーマ(肝細胞性癌腫)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫;骨:骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング(Ewing)肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、複数の骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、軟骨性外骨腫(osteochronfroma)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫瘍;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫(meningiosarcoma)、神経膠腫症)、脳(星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄(神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫);婦人科系:子宮(子宮内膜癌腫)、子宮頸部(頸部癌腫、前腫瘍子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌腫、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞性癌、分類されていない癌腫)、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ(Sertoli−Leydig)細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、外陰部(扁平細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、メラノーマ)、膣(明細胞癌腫、扁平細胞癌腫、ブドウ状肉腫(胚性横紋筋肉腫))、卵管(癌腫);血液系:血液(骨髄性白血病(急性および慢性)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、複数の骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫);皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞癌腫、扁平細胞癌腫、カポジ肉腫、異形成母斑(ほくろ)、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;および副腎:神経芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。故に、本明細書で提供される「癌性細胞」なる用語は、上記で同定した状態の任意の1つに罹患している細胞を含む。
従って、本発明の化合物は細胞に投与される。本明細書中、「投与される」により、細胞培養物中または患者内のいずれかの細胞への治療上有効量の本発明の化合物の投与が意味される。本明細書中、「治療上有効量」により、投与目的の効果をもたらす用量が意味される。正確な用量は、処置目的に依存し得、既知の技法を用いて当業者により確かめられよう。当該分野において知られているように、局所送達に対する全身送達、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、薬剤相互作用および状態の重篤度についての調整が必要とされてもよく、慣用的な実験を用いて当業者により確かめられよう。本明細書中、「細胞」により、有糸分裂または減数分裂が改変され得る任意の細胞が意味される。本発明の目的のための「患者」は、ヒトおよび他の動物の両方、特に、哺乳類および他の生物を含む。故に、該方法は、ヒトの治療および獣医学的な適用の両方に適用可能である。特定の実施態様において、患者は、哺乳類、特に、ヒトである。
本明細書で記載するように、本発明の化合物は、生理的に許容される担体中、患者へ投与されてもよい。導入様式に応じて、化合物は、以下に記載するように様々な様式で処方されてもよい。処方中の化合物の濃度は、約0.1〜99.9重量%で変動してもよい。
増殖性疾患を処置するために用いられる場合、本発明の化合物は、単独で投与されるか、或いは他の処置、すなわち、放射線または他の治療物質、例えば、微小管形成に作用するように思われるタキサンクラスの物質またはトポイソメラーゼI阻害剤のカンプトテシンクラスと組み合わせて投与され得る。そのように用いられる場合、他の治療物質は、本発明の化合物の投与の前、該投与と共に(別個の投与形態または複合された投与形態で)、または該投与の後に投与されてもよい。
組成物
必ずというわけではないが、通常的には、本発明の化合物は患者に投与される前に医薬組成物へ処方され得る。従って、別の態様において、本発明は、本発明の化合物および1種または複数の医薬上許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
必ずというわけではないが、通常的には、本発明の化合物は患者に投与される前に医薬組成物へ処方され得る。従って、別の態様において、本発明は、本発明の化合物および1種または複数の医薬上許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の本発明の化合物が抽出され得るバルク形態で調製およびパッケージ化され、次いで、粉末またはシロップなどとして患者へ投与されてもよい。或いは、本発明の医薬組成物は、物理的に別個の各単位が安全かつ有効量の本発明の化合物を含有するものである単位投与形態で調製およびパッケージ化されてもよい。単位投与形態で調製される場合、処方の性質に依存して、本発明の医薬組成物は、典型的に、約0.1〜99.9重量%を含む。
本明細書で用いられるように、「医薬上許容される賦形剤」とは、投与形態中に含まれるか、または医薬組成物に適合する、医薬上許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。患者に投与された場合に本発明の化合物の有効性を実質的に軽減し得る、および医薬上許容されない組成物をもたらし得る相互作用を避けるように、各賦形剤は、有利には、混合される場合に医薬組成物の他の成分に適合するものである。加えて、各賦形剤は、医薬上許容される状態であるために、十分に純度が高い。
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤(複数も可)は、典型的に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形態に処方され得る。例えば、投与形態は、(1)経口投与、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、ピル、トローチ、散剤、シロップ、エリキシル、懸濁液、溶液、エマルジョン、サシェおよびカシェ;(2)非経口投与、例えば、滅菌溶液、懸濁液、および復元用散剤;(3)経皮投与、例えば、経皮用パッチ;(4)直腸投与、例えば、坐剤;(5)吸入、例えば、エアロゾルおよび溶液;ならびに(6)局所投与、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォームおよびゲルに適合したものを含む。
適当な医薬上許容される賦形剤は、選択した特定の投与形態に応じて変化し得る。加えて、適当な医薬上許容される賦形剤は、組成物中で機能し得る特定の機能について選択されてもよい。例えば、特定の医薬上許容される賦形剤は、均一な投与形態の調製を容易にする能力のために選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、安定な投与形態の調製を容易にする能力のために選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、患者へ投与された場合に体内のある器官または部分から体内の別の器官または部分へ本発明の化合物(複数も可)を伝達または輸送するのを容易にする能力のために選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを高める能力のために選択されてもよい。
適当な医薬上許容される賦形剤は、以下の種類の賦形剤:希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、香料、風味マスキング剤、着色剤、凝固防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、粘度増加剤、抗酸化剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤および緩衝化剤を含む。当業者であれは、特定の医薬上許容される賦形剤が1つ以上の機能を果たしてもよく、ならびに処方中にどのくらいの賦形剤が存在し、かつ処方中にどんな他の成分が存在するかに応じて、該賦形剤が代替的な機能を果たしてもよいことを認識できよう。
当業者は、本発明において用いるのに適する適量の医薬上許容される賦形剤を選択可能であるための、当該分野における知識および技術を有する。加えて、医薬上許容される賦形剤を記載しており、適当な医薬上許容される賦形剤の選択に有用であってもよい、当業者に利用可能である多数の資料が存在する。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),Remington:The Science and Practice of Pharmacy,(Lippincott Williams&Wilkins),The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press)が挙げられる。
当業者に知られている技法および方法を用いて、本発明の医薬組成物は調製される。当該分野において一般的に用いられている幾つかの方法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)に記載されている。
錠剤などの経口用固体投与形態は、典型的に、例えば、十分な加工および圧縮特性を付与するか、またはさらなる望ましい物理的特性を錠剤に提供するのに役立ち得る、1種または複数の医薬上許容される賦形剤を含有し得る。かかる医薬上許容される賦形剤は、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香料、甘味料、ポリマー、ワックス、または他の溶解性調節物質から選択されてもよい。
一般的に、非経口投与のための投与形態は、流体、特に、静脈内輸液、すなわち、循環系により容易に伝達され、吸収され得る、糖、アミノ酸または電解質などの単純な化学物質の滅菌溶液を含み得る。かかる流体は、典型的に、USP注射用の水を用いて調製される。静脈内(IV)用途のために一般的に用いられる流体は、Remington,The Science and Practice of Pharmacy[十分な引用は既に提供されている]において開示されており、以下:
・アルコール、例えば、5% アルコール(例えば、デキストロースおよび水(「D/W」)中、または生理食塩水溶液(「NSS」)中D/W、5% デキストロースおよび水(「D5/W」)中、またはNSS中D5/Wを含む);
・合成アミノ酸、例えば、アミノシン(Aminosyn)、フレアミン(FreAmine)、トラバソル(Travasol)、例えば、各々、3.5または7;8.5;3.5、5.5または8.5%;
・塩化アンモニウム、例えば、2.14%;
・デキストラン40、NSS中、例えば、10%、またはD5/W中、例えば、10%;
・デキストラン70、NSS中、例えば、6%、またはD5/W中、例えば、6%;
・デキストロース(グルコース、D5/W)、例えば、2.5〜50%;
・デキストロースおよび塩化ナトリウム、例えば、5〜20% デキストロースおよび0.22〜0.9% NaCl;
・乳酸加リンガー(ハートマン)、例えば、NaCl 0.6%、KCl 0.03%、CaCl2 0.02%;
・ラクテート(lactate)、0.3%;
・マンニトール、例えば、5%、所望により、デキストロース、例えば、10%またはNaCl、例えば、15または20%と合わせて;
・電解質、デキストロース、フルクトース、転化糖リンガーの様々な組み合わせ、例えば、NaCl 0.86%、KCl 0.03%、CaCl2 0.033%を有する複数の電解質溶液;
・重炭酸ナトリウム、例えば、5%;
・塩化ナトリウム、例えば、0.45、0.9、3、または5%;
・乳酸ナトリウム、例えば、1/6M;および
・注射用滅菌水
を含む。
・アルコール、例えば、5% アルコール(例えば、デキストロースおよび水(「D/W」)中、または生理食塩水溶液(「NSS」)中D/W、5% デキストロースおよび水(「D5/W」)中、またはNSS中D5/Wを含む);
・合成アミノ酸、例えば、アミノシン(Aminosyn)、フレアミン(FreAmine)、トラバソル(Travasol)、例えば、各々、3.5または7;8.5;3.5、5.5または8.5%;
・塩化アンモニウム、例えば、2.14%;
・デキストラン40、NSS中、例えば、10%、またはD5/W中、例えば、10%;
・デキストラン70、NSS中、例えば、6%、またはD5/W中、例えば、6%;
・デキストロース(グルコース、D5/W)、例えば、2.5〜50%;
・デキストロースおよび塩化ナトリウム、例えば、5〜20% デキストロースおよび0.22〜0.9% NaCl;
・乳酸加リンガー(ハートマン)、例えば、NaCl 0.6%、KCl 0.03%、CaCl2 0.02%;
・ラクテート(lactate)、0.3%;
・マンニトール、例えば、5%、所望により、デキストロース、例えば、10%またはNaCl、例えば、15または20%と合わせて;
・電解質、デキストロース、フルクトース、転化糖リンガーの様々な組み合わせ、例えば、NaCl 0.86%、KCl 0.03%、CaCl2 0.033%を有する複数の電解質溶液;
・重炭酸ナトリウム、例えば、5%;
・塩化ナトリウム、例えば、0.45、0.9、3、または5%;
・乳酸ナトリウム、例えば、1/6M;および
・注射用滅菌水
を含む。
かかるIV流体のpHは変動してもよく、典型的に、当該分野で知られているように、3.5〜8であり得る。
本発明の化合物が、吸入、静脈内、経口または経鼻経路により通常投与される他の治療物質と組み合わせて投与される場合、得られた医薬組成物も同じ経路により投与されてもよいことが理解されよう。
本発明の化合物は、例えば、体重1kgあたり0.001〜500mgの量で都合良く投与されてもよい。もちろん、正確な用量は、患者の年齢および状態ならびに選択した特定の投与経路に依存し得る。
以下のアッセイに従って、本発明の化合物をインビトロ活性について試験した。記載した以下のアッセイにより測定されるように、以下の化合物は、オーロラAもしくはオーロラBまたはその両方について10μM未満のIC50を有する。
オーロラA酵素活性アッセイ
基質リン酸化アッセイにおいて、本発明の化合物をオーロラAプロテインキナーゼ阻害活性について試験した。このアッセイは、ペプチド基質のセリンリン酸化を阻害する小分子有機化合物の能力を調べるものであり、LEADseeker(Amersham Bioscience,Piscataway,NJ)シンチレーション近接アッセイ(SPA)フォーマットで実施した。
基質リン酸化アッセイにおいて、本発明の化合物をオーロラAプロテインキナーゼ阻害活性について試験した。このアッセイは、ペプチド基質のセリンリン酸化を阻害する小分子有機化合物の能力を調べるものであり、LEADseeker(Amersham Bioscience,Piscataway,NJ)シンチレーション近接アッセイ(SPA)フォーマットで実施した。
基質リン酸化アッセイは、バキュロウイルス/Sf9系で発現された組換えヒト全長オーロラAキナーゼを用いる。N−末端His−Thr−親和性タグを、オーロラAのアミノ酸2〜403のアミノ末端に融合した。発現の最後の4時間の間に、5nMのオカダ酸を加えた(オーロラAの酵素活性を高めるために実験的に決定された)。金属−キレートアフィニティークロマトグラフィーにより、酵素を約70%の純度まで精製した。
該方法は、ATPからビオチン化合成ペプチド(ビオチン−アミノヘキシル−RARRRLSFFFFAKKK−アミド)のセリン残基への、ガンマ−リン酸基の移動を触媒するための、単離された酵素の能力を測定する。基質リン酸化を以下の手順により検出した:アッセイは、384−ウェル低容量白色ポリスチレンプレート(Greiner Bio−One,Longwood,FL)にて実施した。1nMのオーロラA酵素を、100%DMSO中に0.1μlの試験化合物を含有するウェルへ加え、30分間インキュベートし、次いで、50mM HEPES,pH7.2中に6mM 塩化マグネシウム、1.5μM ATP、1μM ペプチド基質、40nM 微小管関連蛋白質TPX2ペプチド(1−43)、0.03μCi[ガンマ−P33]ATP/ウェル、5mM DTT、25mM KCl、0.15mg/ml BSAおよび0.01% Tween−20を含有する10μlの最終アッセイ容量をもたらす反応混合物を添加した。反応を室温で120分間進行させておき、PBS(Mg2+およびCa2+不含のダルベッコのPBS)、50mM EDTA、0.03mgのストレプトアビジン結合ポリスチレンイメージングビーズ(Amersham Bioscience)を含有する10μlのLEADseeker SPAビーズ溶液を添加することにより、反応を終結させた。そのプレートを密封し、ビーズを一晩インキュベートしておいた。プレートをViewluX(Wallac,Turku,Finland)プレートリーダーで読み取った。
用量応答曲線のために、データを正規化し、式100*(1−(U−C2)/(C1−C2))[ここで、Uは未知の値であり、C1は高シグナル(0%阻害)の平均であり、およびC2は低シグナル(100%阻害)対照ウェルの平均である]を用いて、%阻害として表した。曲線フィッティングは、以下の等式:y=A+((B−A)/(1+(10^x/10^C)^D))[ここで、Aは最小応答であり、Bは最大応答であり、Cはlog10(XC50)であり、およびDは勾配である]を用いて実施した。各化合物についての結果をpIC50値(上記等式中の−C)として記録した。
オーロラB酵素活性アッセイ
基質リン酸化アッセイにおいて、本発明の化合物をオーロラBプロテインキナーゼ阻害活性について試験した。このアッセイは、ペプチド基質のセリンリン酸化を阻害する小分子有機化合物の能力を調べるものであり、LEADseeker(Amersham Bioscience)シンチレーション近接アッセイ(SPA)フォーマットで実施した。
基質リン酸化アッセイにおいて、本発明の化合物をオーロラBプロテインキナーゼ阻害活性について試験した。このアッセイは、ペプチド基質のセリンリン酸化を阻害する小分子有機化合物の能力を調べるものであり、LEADseeker(Amersham Bioscience)シンチレーション近接アッセイ(SPA)フォーマットで実施した。
基質リン酸化アッセイは、バキュロウイルス/Sf9系で発現された組換えヒト全長オーロラBキナーゼを用いる。発現後、培養物を50nMのオカダ酸と共に1時間インキュベートし、その後、精製する。N−末端His−親和性タグを、オーロラBのアミノ酸1〜344のアミノ末端に融合した。5μM オーロラBを、50mM トリス−HCl pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% 2−メルカプトエタノール、0.1mM バナジン酸(vandate)ナトリウム、10mM 酢酸マグネシウム、0.1mM ATPおよび0.1mg/mlのGST−INCENP[826−919]中、30℃で30分間活性化した。活性化後、次いで、酵素を酵素貯蔵用バッファー中に透析し、−70℃で貯蔵した。
該方法は、ATPからビオチン化合成ペプチド(ビオチン−アミノヘキシル−RARRRLSFFFFAKKK−アミド)のセリン残基への、ガンマ−リン酸基の移動を触媒するための、単離された酵素の能力を測定するものである。基質リン酸化を以下の手順により検出した:アッセイは、384−ウェル低容量白色ポリスチレンプレート(Greiner Bio−One,Longwood,FL)にて行った。5nMのオーロラB酵素を、100% DMSO中に0.1μlの試験化合物を含有するウェルへ加え、30分間インキュベートし、次いで、50mM HEPES pH7.5中に6mM 塩化マグネシウム、3mM 塩化マンガン、1.25μM ATP、1.25μM ペプチド基質、0.025μCi[ガンマ−P33]ATP/ウェル、5mM DTT、0.15mg/ml BSA、0.01% Tween−20および100% DMSO中に0.1μlの試験化合物を含有する10μlの最終アッセイ容量をもたらす反応混合物を添加した。反応を室温で120分間進行させておき、PBS(Mg2+およびCa2+不含のダルベッコのPBS)、50mM EDTA、0.03mgのストレプトアビジン結合ポリスチレンイメージングビーズ(Amersham Bioscience)を含有する10μlのLEADseeker SPAビーズ溶液を加えることにより、反応を終結させた。そのプレートを密封し、ビーズを一晩インキュベートしておいた。プレートをViewluX(Wallac,Turku,Finland)プレートリーダーにて読み取った。
用量応答曲線のために、データを正規化し、式100*(1−(U−C2)/(C1−C2))[ここで、Uは未知の値であり、C1は高シグナル(0%阻害)の平均であり、およびC2は低シグナル(100%阻害)対照ウェルの平均である]を用いて、%阻害として表した。曲線フィッティングは、以下の等式:y=A+((B−A)/(1+(10^x/10^C)^D))[ここで、Aは最小応答であり、Bは最大応答であり、Cはlog10(XC50)であり、およびDは勾配である]を用いて実施した。各化合物についての結果は、pIC50値(上記等式中の−C)として記録した。
細胞増殖アッセイ:
細胞増殖アッセイを用いて、ヒト腫瘍または正常細胞の増殖を阻害する化合物の能力を調べた。簡潔に言うと、アッセイを通して対数増殖を確保するために、各細胞型に適する密度で細胞を96ウェルプレート中に播種し、一晩付着させておいた。化合物を約10mMで100% DMSO中に溶解し、100% DMSO中、20の濃度ポイントにわたって2倍連続希釈を行った。化合物を細胞培養培地中で500倍に希釈し、3日間細胞をインキュベートした。製造元の指示に従ってPromegaのCellTiter−Glo試薬を用いて、細胞生存率を測定した。DMSO単独で処理した細胞に対して成長増殖パーセントを算出し、Xlfit(IDBS,Inc.)を用いる4パラメーターフィットモデルにより、IC50値を決定する。
細胞増殖アッセイを用いて、ヒト腫瘍または正常細胞の増殖を阻害する化合物の能力を調べた。簡潔に言うと、アッセイを通して対数増殖を確保するために、各細胞型に適する密度で細胞を96ウェルプレート中に播種し、一晩付着させておいた。化合物を約10mMで100% DMSO中に溶解し、100% DMSO中、20の濃度ポイントにわたって2倍連続希釈を行った。化合物を細胞培養培地中で500倍に希釈し、3日間細胞をインキュベートした。製造元の指示に従ってPromegaのCellTiter−Glo試薬を用いて、細胞生存率を測定した。DMSO単独で処理した細胞に対して成長増殖パーセントを算出し、Xlfit(IDBS,Inc.)を用いる4パラメーターフィットモデルにより、IC50値を決定する。
一般的な精製および分析方法
0.05% TFAを加えたH2O(溶媒A)および0.05% TFAを加えたCH3CN(溶媒B)を用いて、Zorbex Eclipse XD8−C18カラム(4.6×150mm,5um)にて、分析用HPLCを行った。溶離勾配は、15分間にわたって10〜90%のB;流速1.0mL/分であった。検出は230および254nmであり、保持時間(tR)は分単位で報告する。
0.05% TFAを加えたH2O(溶媒A)および0.05% TFAを加えたCH3CN(溶媒B)を用いて、Zorbex Eclipse XD8−C18カラム(4.6×150mm,5um)にて、分析用HPLCを行った。溶離勾配は、15分間にわたって10〜90%のB;流速1.0mL/分であった。検出は230および254nmであり、保持時間(tR)は分単位で報告する。
0.1% ギ酸を加えたH2O(溶媒A)および0.1% ギ酸を加えたCH3CN(溶媒B)を用いて、Phenomenex Gemini 5u C18 110A(100×30.0mm,5μm)にて、分取用HPLCを行った。用いた定組成溶離は、8分間にわたって18〜24%のB、次いで、2分間にわたって90%のBまで勾配を増加するものであり;流速55mL/分であった。検出は230または254nmである。
Perkin Elmer Sciex 100大気圧イオン化(APCI)質量分析計にて、LC−MS分析を実施した。LC−MSにおける保持時間をtR(分単位の時間)として表す。
Bruker DPX 400MHz分光計を用いて、テトラメチルシランを参照して、1H NMRスペクトルを記録した。化学シフトは、100万分の1(parts per million)(ppm,δ単位)単位で表す。カップリング定数はヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは、明かな多重度を描いており、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、br(ブロード)として指定される。
Analogix(登録商標)クロマトグラフィーは、Analogix Corporation(IntelliFlash 280)により販売されている装置およびPuriSilと共に予め包装されたPuriFlashカートリッジ(RSまたはSF)を用いて実施される精製を言う。疎水性濾過フリットはWhatmanから得た。シリカゲル60 F254でコーティングされたTLC(薄層クロマトグラフィー)プレートはMerckから得た。
特に別記しない限り、分取用HPLCにより精製された実施例または中間体は、対応するギ酸塩として得た。
以下の実施例は単なる例示目的であり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。本明細書で用いられるように、これらの過程、スキームおよび実施例において用いられる記号および慣例は、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryに合致するものである。一般的に、標準的な1文字または3文字の省略形を用いて、アミノ酸残基を示し、別記されない限り、これはL−立体配置であると推定される。全ての温度は℃単位である。別記されない限り、全ての出発物質は、市販の供給元から得られ、さらに精製することなく用いられた。特に、以下の省略形が、実施例および明細書にわたって用いられてもよい:
g (グラム); mg (ミリグラム);
L (リットル); mL (ミリリットル);
μL (マイクロリットル); psi (1平方インチあたりのポンド);
M (モル濃度); mM (ミリモル濃度);
Hz (ヘルツ); MHz (メガヘルツ);
mmol (ミリモル); mol (モル);
min (分); h (時間);
mp (融点); TLC (薄層クロマトグラフィー);
HPLC (高速液体クロマトグラフィー);
atm (気圧);
tR (保持時間); RP (逆相);
MeOH (メタノール); i−PrOH (イソプロパノール);
TEA (トリエチルアミン); TFA (トリフルオロ酢酸);
THF(テトラヒドロフラン); DMSO (ジメチルスルホキシド);
AcOEt (EtOAc); DCM (CH2Cl2);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
HOAc (酢酸); mCPBA (メタ−クロロ過安息香酸);
BOC (tert−ブチルオキシカルボニル);Ac (アセチル);
DMAP (4−ジメチルアミノピリジン);
ATP (アデノシン三リン酸); BSA (ウシ血清アルブミン)
HBTU (O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);
HEPES (4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
NaHMDS (ナトリウムヘキサメチルジシラジド)
DMF−DMA (N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール)。
g (グラム); mg (ミリグラム);
L (リットル); mL (ミリリットル);
μL (マイクロリットル); psi (1平方インチあたりのポンド);
M (モル濃度); mM (ミリモル濃度);
Hz (ヘルツ); MHz (メガヘルツ);
mmol (ミリモル); mol (モル);
min (分); h (時間);
mp (融点); TLC (薄層クロマトグラフィー);
HPLC (高速液体クロマトグラフィー);
atm (気圧);
tR (保持時間); RP (逆相);
MeOH (メタノール); i−PrOH (イソプロパノール);
TEA (トリエチルアミン); TFA (トリフルオロ酢酸);
THF(テトラヒドロフラン); DMSO (ジメチルスルホキシド);
AcOEt (EtOAc); DCM (CH2Cl2);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
HOAc (酢酸); mCPBA (メタ−クロロ過安息香酸);
BOC (tert−ブチルオキシカルボニル);Ac (アセチル);
DMAP (4−ジメチルアミノピリジン);
ATP (アデノシン三リン酸); BSA (ウシ血清アルブミン)
HBTU (O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);
HEPES (4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
NaHMDS (ナトリウムヘキサメチルジシラジド)
DMF−DMA (N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール)。
エーテルに対する全ての言及はジエチルエーテルに対するものであり、ブラインはNaClの飽和水性溶液を言う。別記されない限り、全ての温度は℃(摂氏温度)の単位で示される。別記されない限り、全反応は、不活性雰囲気下、室温で実施される。
中間体1
4−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン
2−チオ−4−メチルピリミジン(20.0g)およびヨウ化メチル(7.65g)のエタノール(615mL)および1M NaOH(246mL)中懸濁液を室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で200mLに濃縮し、次いで、反応混合物を酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮し、標記化合物を透明茶色油状物として得た。
4−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン
2−チオ−4−メチルピリミジン(20.0g)およびヨウ化メチル(7.65g)のエタノール(615mL)および1M NaOH(246mL)中懸濁液を室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で200mLに濃縮し、次いで、反応混合物を酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮し、標記化合物を透明茶色油状物として得た。
中間体2
4−[(フェニルカルボニル)アミノ]安息香酸エチル
0℃で、4−アミノ安息香酸エチル(10.0g)の塩化メチレン(250mL)およびトリエチルアミン(17.5mL)中懸濁液を塩化ベンゾイルで処理し、室温に温めておき、16時間攪拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、塩化メチレン(200mL×2)で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮した。残りを熱ジエチルエーテル中に溶解し、次いで、0℃に冷却した。ジエチルエーテル溶液の濾過後、標記化合物を単離した。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ ppm 8.09(d,J=8.8Hz,2H),7.98(s,1H)7.94−7.89(m,2H),7.77(d,J=8.8Hz,2H),7.64−7.60(m,1H),7.57−7.52(m,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H);ESI MS (m/z)270 [M+H]+
4−[(フェニルカルボニル)アミノ]安息香酸エチル
0℃で、4−アミノ安息香酸エチル(10.0g)の塩化メチレン(250mL)およびトリエチルアミン(17.5mL)中懸濁液を塩化ベンゾイルで処理し、室温に温めておき、16時間攪拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、塩化メチレン(200mL×2)で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮した。残りを熱ジエチルエーテル中に溶解し、次いで、0℃に冷却した。ジエチルエーテル溶液の濾過後、標記化合物を単離した。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ ppm 8.09(d,J=8.8Hz,2H),7.98(s,1H)7.94−7.89(m,2H),7.77(d,J=8.8Hz,2H),7.64−7.60(m,1H),7.57−7.52(m,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H);ESI MS (m/z)270 [M+H]+
中間体3
N−(4−{2−[2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]アセチル}フェニル)ベンズアミド
−78℃で、4−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン(3.5g)および4−[(フェニルカルボニル)アミノ]安息香酸エチル(6.72g)のTHF(160mL)中懸濁液を、THF(80mL)中の1M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液で処理した。3時間にわたって、反応混合物を0℃に温めた。次いで、反応混合物を1M 塩酸/氷(各80mL)の1:1混合物中に注ぎ、2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、標記化合物を黄色固体として得た。ESI MS (m/z)364 [M+H]+;LC−MS,tR(エノール)=2.10分,tR(ケトン)=2.52分
N−(4−{2−[2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]アセチル}フェニル)ベンズアミド
−78℃で、4−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン(3.5g)および4−[(フェニルカルボニル)アミノ]安息香酸エチル(6.72g)のTHF(160mL)中懸濁液を、THF(80mL)中の1M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液で処理した。3時間にわたって、反応混合物を0℃に温めた。次いで、反応混合物を1M 塩酸/氷(各80mL)の1:1混合物中に注ぎ、2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、標記化合物を黄色固体として得た。ESI MS (m/z)364 [M+H]+;LC−MS,tR(エノール)=2.10分,tR(ケトン)=2.52分
中間体4
N−(4−{4−[2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド
N−(4−{2−[2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]アセチル}フェニル)ベンズアミド(5.0g)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(36mL)中懸濁液を3時間100℃に加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗い残りをエタノール(40mL)中に溶解し、3時間0℃で、水(9.96mL)中の35重量%ヒドラジン溶液で処理した。溶媒を減圧下で除去した。残りを熱塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレン溶液の濾過後、標記化合物を単離した。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ ppm 10.55(m,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),8.24(s,2H),8.01(s,1H),7.91−7.96(m,2H),7.78(d,J=8.6Hz,2H),7.63−7.52(m,4H),6.88(d,J=5.3Hz,1H),2.50(s,3H);ESI MS (m/z)388 [M+H]+;分析用HPLC tR=5.67分
N−(4−{4−[2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド
N−(4−{2−[2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]アセチル}フェニル)ベンズアミド(5.0g)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(36mL)中懸濁液を3時間100℃に加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗い残りをエタノール(40mL)中に溶解し、3時間0℃で、水(9.96mL)中の35重量%ヒドラジン溶液で処理した。溶媒を減圧下で除去した。残りを熱塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレン溶液の濾過後、標記化合物を単離した。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ ppm 10.55(m,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),8.24(s,2H),8.01(s,1H),7.91−7.96(m,2H),7.78(d,J=8.6Hz,2H),7.63−7.52(m,4H),6.88(d,J=5.3Hz,1H),2.50(s,3H);ESI MS (m/z)388 [M+H]+;分析用HPLC tR=5.67分
中間体5
N−(4−{4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド
0℃で、N−(4−{4−[2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド(489mg)の塩化メチレン(12mL)中懸濁液を、3−クロロペルオキシ安息香酸(849mg)で処理し、次いで、室温に温めた。3時間後、反応物を水(40mL)で希釈し、塩化メチレン(4×20mL)で抽出した。塩化メチレン相を濃縮した。溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン(1:3)を用いて、シリカゲルのパッドによりこの残りを精製することにより、標記化合物を単離した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.60(s,1H),10.43−10.32(m,1H),8.85(d,J=5.3Hz,2H),8.67(d,J=1.0Hz,1H),8.31(d,J=1.5Hz,1H),7.76−7.69(m,3H),7.69−7.63(m,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),3.18−3.15(m,3H);ESI MS (m/z)420 [M+ H]+
N−(4−{4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド
0℃で、N−(4−{4−[2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド(489mg)の塩化メチレン(12mL)中懸濁液を、3−クロロペルオキシ安息香酸(849mg)で処理し、次いで、室温に温めた。3時間後、反応物を水(40mL)で希釈し、塩化メチレン(4×20mL)で抽出した。塩化メチレン相を濃縮した。溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン(1:3)を用いて、シリカゲルのパッドによりこの残りを精製することにより、標記化合物を単離した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.60(s,1H),10.43−10.32(m,1H),8.85(d,J=5.3Hz,2H),8.67(d,J=1.0Hz,1H),8.31(d,J=1.5Hz,1H),7.76−7.69(m,3H),7.69−7.63(m,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),3.18−3.15(m,3H);ESI MS (m/z)420 [M+ H]+
実施例1
N−(4−{4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド
−78℃で、N−(4−{4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド(51mg)および3−[2−(4−モルホリニル)エチル]アニリン(30mg)のTHF(3mL)中懸濁液を、THF中の1M ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液で処理した。反応混合物を1時間0℃に温めた。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×8mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。合わせた有機相を濾過し、濃縮した。残りを熱塩化メチレンで溶解し、ヘキサンで希釈し、0℃に冷却した。塩化メチレン:ヘキサン溶液の濾過後、標記化合物を単離した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.41−13.34(m,1H),10.44−10.35(m,1H),9.42(d,J=5.3Hz,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),8.07−7.84(m,4H),7.63−7.54(m,6H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.09−7.06(m,1H),6.75(d,J=7.3Hz,1H),6.66(d,J=5.0Hz,1H),3.59−3.56(m,4H),2.69−2.63(m,2H),2.54−2.50(m,2H),2.44−2.39(m,4H);ESI MS (m/z)546 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.32分
N−(4−{4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド
−78℃で、N−(4−{4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド(51mg)および3−[2−(4−モルホリニル)エチル]アニリン(30mg)のTHF(3mL)中懸濁液を、THF中の1M ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液で処理した。反応混合物を1時間0℃に温めた。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×8mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。合わせた有機相を濾過し、濃縮した。残りを熱塩化メチレンで溶解し、ヘキサンで希釈し、0℃に冷却した。塩化メチレン:ヘキサン溶液の濾過後、標記化合物を単離した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.41−13.34(m,1H),10.44−10.35(m,1H),9.42(d,J=5.3Hz,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),8.07−7.84(m,4H),7.63−7.54(m,6H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.09−7.06(m,1H),6.75(d,J=7.3Hz,1H),6.66(d,J=5.0Hz,1H),3.59−3.56(m,4H),2.69−2.63(m,2H),2.54−2.50(m,2H),2.44−2.39(m,4H);ESI MS (m/z)546 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.32分
中間体6
N−(4−{1−メチル−4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミドおよびN−(4−{1−メチル−4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)ベンズアミドの混合物
0℃で、N−(4−{4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド(419mg)のDMF(10mL)中懸濁液をカリウムtert−ブトキシド(136mg)およびヨウ化メチル(71μL)で処理し、次いで、室温に温めた。2時間後、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×8mL)で抽出した。酢酸エチル相を濃縮した。残りをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色固体として得た。ESI MS (m/z)434 [M+H]+;HPLC tR=5.29,5.39分
N−(4−{1−メチル−4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミドおよびN−(4−{1−メチル−4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)ベンズアミドの混合物
0℃で、N−(4−{4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド(419mg)のDMF(10mL)中懸濁液をカリウムtert−ブトキシド(136mg)およびヨウ化メチル(71μL)で処理し、次いで、室温に温めた。2時間後、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×8mL)で抽出した。酢酸エチル相を濃縮した。残りをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色固体として得た。ESI MS (m/z)434 [M+H]+;HPLC tR=5.29,5.39分
実施例2および3
−78℃で、N−(4−{1−メチル−4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミドおよびN−(4−{1−メチル−4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)ベンズアミド(140mg,1:1の混合物)および3−[2−(4−モルホリニル)エチル]アニリン(80mg)のTHF(8mL)中懸濁液を、THF(1.61mL)中の1M ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液で処理した。反応混合物を1時間0℃に温めた。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×8mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を半分取用HPLCにより精製し、分離した標記化合物を白色固体として得た。
−78℃で、N−(4−{1−メチル−4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミドおよびN−(4−{1−メチル−4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)ベンズアミド(140mg,1:1の混合物)および3−[2−(4−モルホリニル)エチル]アニリン(80mg)のTHF(8mL)中懸濁液を、THF(1.61mL)中の1M ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液で処理した。反応混合物を1時間0℃に温めた。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×8mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を半分取用HPLCにより精製し、分離した標記化合物を白色固体として得た。
実施例2
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.51(s,1H),9.41(s,1H),8.22(d,J=5.3Hz,1H),8.11(s,1H),8.03−7.96(m,4H),7.65−7.55(m,3H),7.49−7.44(m,3H),7.13(t,J=7.8Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.31(d,J=5.1Hz,2H),3.71(s,3H),3.61−3.53(m,4H),2.73−2.64(m,2H),2.54−2.50(m,2H),2.45−2.42(s,4H);ESI MS (m/z)560 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.71分
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.51(s,1H),9.41(s,1H),8.22(d,J=5.3Hz,1H),8.11(s,1H),8.03−7.96(m,4H),7.65−7.55(m,3H),7.49−7.44(m,3H),7.13(t,J=7.8Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.31(d,J=5.1Hz,2H),3.71(s,3H),3.61−3.53(m,4H),2.73−2.64(m,2H),2.54−2.50(m,2H),2.45−2.42(s,4H);ESI MS (m/z)560 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.71分
実施例3
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.35(s,1H),9.46−9.40(m,1H),8.32(d,J=5.1Hz,1H),8.26(s,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J=8.6Hz,2H),7.84(d,J=8.6Hz,2H),7.61−7.47(m,5H),7.09(t,J=7.7Hz,1H),6.76(d,J=7.6Hz,1H),6.61(d,J=5.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.59−3.55(m,4H),2.67−2.63(m,2H),2.54−2.50(m,2H),2.43−2.33(m,4H);ESI MS (m/z)560 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.56分
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.35(s,1H),9.46−9.40(m,1H),8.32(d,J=5.1Hz,1H),8.26(s,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J=8.6Hz,2H),7.84(d,J=8.6Hz,2H),7.61−7.47(m,5H),7.09(t,J=7.7Hz,1H),6.76(d,J=7.6Hz,1H),6.61(d,J=5.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.59−3.55(m,4H),2.67−2.63(m,2H),2.54−2.50(m,2H),2.43−2.33(m,4H);ESI MS (m/z)560 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.56分
実施例4
N−[4−(4−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]ベンズアミド
実施例1について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1H NMR (400MHz,CD3OD)δ ppm 8.29(d,J=5.3Hz,1H),8.29−8.15(s,1H),8.96−8.93(m,2H),7.85(s,2H),7.64−7.53(m,6H),7.30−7.28(m,1H),7.20−7.16(m,1H),6.81−6.79(m,1H),6.67−6.62(m,1H);ESI MS (m/z)451 [M+H]+;分析用HPLC tR=5.62分
N−[4−(4−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]ベンズアミド
実施例1について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1H NMR (400MHz,CD3OD)δ ppm 8.29(d,J=5.3Hz,1H),8.29−8.15(s,1H),8.96−8.93(m,2H),7.85(s,2H),7.64−7.53(m,6H),7.30−7.28(m,1H),7.20−7.16(m,1H),6.81−6.79(m,1H),6.67−6.62(m,1H);ESI MS (m/z)451 [M+H]+;分析用HPLC tR=5.62分
実施例5
N−{4−[4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}ベンズアミド
実施例1について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.40−13.38(m,1H),10.45−10.36(m,1H),9.31(s,1H),8.29(d,J=5.0Hz,1H),8.06−7.92(m,4H),7.62−7.51(m,5H),7.42(s,1H),7.15−7.13(m,1H),7.01(t,J=8.1Hz,1H),6.62(d,J=5.3Hz,1H),6.50(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),3.10−3.08(m,4H),2.49−2.41(m,4H),2.22(s,3H);ESI MS (m/z)531 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.31分
N−{4−[4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}ベンズアミド
実施例1について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.40−13.38(m,1H),10.45−10.36(m,1H),9.31(s,1H),8.29(d,J=5.0Hz,1H),8.06−7.92(m,4H),7.62−7.51(m,5H),7.42(s,1H),7.15−7.13(m,1H),7.01(t,J=8.1Hz,1H),6.62(d,J=5.3Hz,1H),6.50(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),3.10−3.08(m,4H),2.49−2.41(m,4H),2.22(s,3H);ESI MS (m/z)531 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.31分
実施例6
N−(4−{4−[2−({3−[(N,N−ジメチルグリシル)アミノ]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド
実施例1について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.37(d,J=14.1Hz,1H),10.40(d,J=32.6Hz,1H),9.56(s,1H),9.49(s,1H),8.47−8.09(m,1H),8.30(d,J=5.3Hz,1H),8.19−8.14(m,1H),7.97(d,J=7.3Hz,2H),7.95−7.83(m,2H),7.62−7.50(m,5H),7.35−7.30(m,1H),7.20−7.08(m,2H),6.64−6.62(m,1H),3.07(s,2H),2.29(s,6H);ESI MS (m/z)533 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.26分
N−(4−{4−[2−({3−[(N,N−ジメチルグリシル)アミノ]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド
実施例1について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.37(d,J=14.1Hz,1H),10.40(d,J=32.6Hz,1H),9.56(s,1H),9.49(s,1H),8.47−8.09(m,1H),8.30(d,J=5.3Hz,1H),8.19−8.14(m,1H),7.97(d,J=7.3Hz,2H),7.95−7.83(m,2H),7.62−7.50(m,5H),7.35−7.30(m,1H),7.20−7.08(m,2H),6.64−6.62(m,1H),3.07(s,2H),2.29(s,6H);ESI MS (m/z)533 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.26分
実施例7
N−{4−[4−(2−{[3−(4−モルホリニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}ベンズアミド
実施例1について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.37(d,J=21.5Hz,1H),10.40(d,J=38.9Hz,1H),9.44−9.51(m,1H),8.32−8.19(m,2H),8.00−7.90(m,5H),7.72−7.48(m,5H),7.13−7.11(m,1H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),6.67−6.64(m,1H)3.60−3.56(m,4H),3.35−3.43(m,2H)2.37−2.34(s,4H);ESI MS (m/z)532 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.35分
N−{4−[4−(2−{[3−(4−モルホリニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}ベンズアミド
実施例1について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.37(d,J=21.5Hz,1H),10.40(d,J=38.9Hz,1H),9.44−9.51(m,1H),8.32−8.19(m,2H),8.00−7.90(m,5H),7.72−7.48(m,5H),7.13−7.11(m,1H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),6.67−6.64(m,1H)3.60−3.56(m,4H),3.35−3.43(m,2H)2.37−2.34(s,4H);ESI MS (m/z)532 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.35分
実施例8
N−{4−[4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
実施例1について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.37−13.35(m,1H),10.41−10.29(m,1H),9.29(s,1H),8.29−8.25(m,1.5H),8.05−8.03(m,0.5H),7.74−7.62(m,2H),7.47−7.38(m,3H),7.14−7.11(m,1H),6.99(t,J=8.1Hz,1H),6.58(d,J=5.31Hz,1H),6.50(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),3.10−3.08(m,4H),2.47−2.40(m,4H),2.22(s,3H),1.85−1.76(m,1H),0.82(d,J=3.5Hz,4H);ESI MS (m/z)495 [M+H]+;分析用HPLC tR=3.82分
N−{4−[4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
実施例1について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.37−13.35(m,1H),10.41−10.29(m,1H),9.29(s,1H),8.29−8.25(m,1.5H),8.05−8.03(m,0.5H),7.74−7.62(m,2H),7.47−7.38(m,3H),7.14−7.11(m,1H),6.99(t,J=8.1Hz,1H),6.58(d,J=5.31Hz,1H),6.50(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),3.10−3.08(m,4H),2.47−2.40(m,4H),2.22(s,3H),1.85−1.76(m,1H),0.82(d,J=3.5Hz,4H);ESI MS (m/z)495 [M+H]+;分析用HPLC tR=3.82分
実施例9
N−(4−{4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例1について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.34(s,1H),10.40−10.35(m,1H),9.40(s,1H),8.31−8.27(m,1.5H),8.07−8.05(m,0.5H),7.70−7.58(m,2H),7.49−7.42(m,3H),7.06(t,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=7.8Hz,1H),6.62(d,J=5.3Hz,1H),3.61−3.54(m,4H),2.67−2.63(m,2H),2.54−2.50(m,2H),2.42−2.39(m,4H),1.83−1.78(m,1H),0.84−0.79(m,4H);ESI MS (m/z)510 [M+H]+;分析用HPLC tR=3.87分
N−(4−{4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例1について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.34(s,1H),10.40−10.35(m,1H),9.40(s,1H),8.31−8.27(m,1.5H),8.07−8.05(m,0.5H),7.70−7.58(m,2H),7.49−7.42(m,3H),7.06(t,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=7.8Hz,1H),6.62(d,J=5.3Hz,1H),3.61−3.54(m,4H),2.67−2.63(m,2H),2.54−2.50(m,2H),2.42−2.39(m,4H),1.83−1.78(m,1H),0.84−0.79(m,4H);ESI MS (m/z)510 [M+H]+;分析用HPLC tR=3.87分
実施例10および11
実施例2および3について示したものに類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
実施例2および3について示したものに類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
実施例10
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.46(s,1H),9.40(s,1H),8.20(d,J=5.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.79(d,J=8.6Hz,2H),7.62(s,1H),7.44−7.39(m,3H),7.11(t,J=7.8Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.27(d,J=5.3Hz,1H),3.68(s,3H),3.62−3.52(m,4H),2.73−2.65(m,2H),2.54−2.50(m,2H),2.44−2.42(m,4H),1.79−1.86(m,1H),0.85−0.83(m,4H);ESI MS (m/z)524 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.24分
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.46(s,1H),9.40(s,1H),8.20(d,J=5.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.79(d,J=8.6Hz,2H),7.62(s,1H),7.44−7.39(m,3H),7.11(t,J=7.8Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.27(d,J=5.3Hz,1H),3.68(s,3H),3.62−3.52(m,4H),2.73−2.65(m,2H),2.54−2.50(m,2H),2.44−2.42(m,4H),1.79−1.86(m,1H),0.85−0.83(m,4H);ESI MS (m/z)524 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.24分
実施例11
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.28(s,1H),9.41(s,1H),8.30(d,J=5.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.53(s,1 H),7.51−7.44(s,1H),7.46−7.42(m,2H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=7.6Hz,1H),6.58(d,J=5.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.61−3.52(m,4H),2.68−2.60(m,2H),2.54−2.50(m,2H),2.45−2.40(m,4H),1.76−1.83(m,1H),0.77−0.84(m,4H);ESI MS (m/z)524 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.19分
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.28(s,1H),9.41(s,1H),8.30(d,J=5.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.53(s,1 H),7.51−7.44(s,1H),7.46−7.42(m,2H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=7.6Hz,1H),6.58(d,J=5.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.61−3.52(m,4H),2.68−2.60(m,2H),2.54−2.50(m,2H),2.45−2.40(m,4H),1.76−1.83(m,1H),0.77−0.84(m,4H);ESI MS (m/z)524 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.19分
実施例12および13
実施例2および3について示したものに類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
実施例2および3について示したものに類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
実施例12
N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル}ベンズアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.51(s,1H),9.29(s,1H),8.20(d,J=5.3Hz,1H),8.10(s,1H),8.03−7.96(m,4H),7.65−7.55(m,3H),7.51−7.42(m,3H),7.14−7.03(m,2H),6.52(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.28(d,J=5.3Hz,1H),3.71(s,3H),3.16−3.07(m,4H),2.49−2.42(m,4H),2.24(s,3H);ESI MS (m/z)545 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.69分
N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル}ベンズアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.51(s,1H),9.29(s,1H),8.20(d,J=5.3Hz,1H),8.10(s,1H),8.03−7.96(m,4H),7.65−7.55(m,3H),7.51−7.42(m,3H),7.14−7.03(m,2H),6.52(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.28(d,J=5.3Hz,1H),3.71(s,3H),3.16−3.07(m,4H),2.49−2.42(m,4H),2.24(s,3H);ESI MS (m/z)545 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.69分
実施例13
N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}ベンズアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.36(s,1H),9.31(s,1H),8.30(d,J=5.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.99−7.95(m,2H),7.86−7.82(m,2H),7.61−7.49(m,5H),7.40(t,J=2.0Hz,1H),7.20−7.14(m,1H),7.03(t,J=8.1Hz,1H),6.57(d,J=5.3Hz,1H),6.53−6.46(m,1H),3.96(s,3H),3.12−3.07(m,4H),2.48−2.43(m,4H),2.23(s,3H);ESI MS (m/z)545 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.52分
N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}ベンズアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.36(s,1H),9.31(s,1H),8.30(d,J=5.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.99−7.95(m,2H),7.86−7.82(m,2H),7.61−7.49(m,5H),7.40(t,J=2.0Hz,1H),7.20−7.14(m,1H),7.03(t,J=8.1Hz,1H),6.57(d,J=5.3Hz,1H),6.53−6.46(m,1H),3.96(s,3H),3.12−3.07(m,4H),2.48−2.43(m,4H),2.23(s,3H);ESI MS (m/z)545 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.52分
実施例14および15
実施例2および3について示したものに類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
実施例2および3について示したものに類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
実施例14
N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.45(s,1H),9.28(s,1H),8.20−8.16(m,1H),8.08(s,1H),7.79(d,J=8.8Hz,2H),7.44−7.38(m,3H),7.13−7.08(m,1H),7.04(t,J=8.1Hz,1H),6.54−6.50(m,1H),6.24(d,J=5.1Hz,1H),3.68(s,3H),3.14−3.08(m,4H),2.49−2.41(m,4H),2.23(s,3H),1.88−1.79(m,1H),0.88−0.80(m,4H);ESI MS (m/z)509 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.07分
N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.45(s,1H),9.28(s,1H),8.20−8.16(m,1H),8.08(s,1H),7.79(d,J=8.8Hz,2H),7.44−7.38(m,3H),7.13−7.08(m,1H),7.04(t,J=8.1Hz,1H),6.54−6.50(m,1H),6.24(d,J=5.1Hz,1H),3.68(s,3H),3.14−3.08(m,4H),2.49−2.41(m,4H),2.23(s,3H),1.88−1.79(m,1H),0.88−0.80(m,4H);ESI MS (m/z)509 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.07分
実施例15
N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.29(s,1H),9.30(s,1H),8.28(d,J=5.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.45−7.38(m,3H),7.15(d,J=9.1Hz,1H),7.01(t,J=8.1Hz,1H),6.54(d,J=5.0Hz,1H),6.51(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),3.94(s,3H),3.12−3.04(m,4H),2.48−2.42(m,4H),2.23(s,3H),1.81−1.77(m,1H),0.86−0.77(m,4H);ESI MS (m/z)509 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.25分
N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.29(s,1H),9.30(s,1H),8.28(d,J=5.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.45−7.38(m,3H),7.15(d,J=9.1Hz,1H),7.01(t,J=8.1Hz,1H),6.54(d,J=5.0Hz,1H),6.51(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),3.94(s,3H),3.12−3.04(m,4H),2.48−2.42(m,4H),2.23(s,3H),1.81−1.77(m,1H),0.86−0.77(m,4H);ESI MS (m/z)509 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.25分
実施例16および17
実施例2および3について示したものに類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
実施例2および3について示したものに類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
実施例16
N−{4−[1−エチル−4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.47(s,1H),9.27(s,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),7.80(d,J=8.6Hz,2H),7.46−7.36(m,3H),7.14−7.11(m,1H),7.05(t,J=8.1Hz,1H),6.52(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.18(d,J=5.3Hz,1H),3.95(q,J=7.3Hz,2H),3.14−3.05(m,4H),2.50−2.46(m,4H),2.24(s,3H),1.84−1.82(m,1H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),0.87−0.79(m,4H);ESI MS (m/z)523 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.53分
N−{4−[1−エチル−4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.47(s,1H),9.27(s,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),7.80(d,J=8.6Hz,2H),7.46−7.36(m,3H),7.14−7.11(m,1H),7.05(t,J=8.1Hz,1H),6.52(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.18(d,J=5.3Hz,1H),3.95(q,J=7.3Hz,2H),3.14−3.05(m,4H),2.50−2.46(m,4H),2.24(s,3H),1.84−1.82(m,1H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),0.87−0.79(m,4H);ESI MS (m/z)523 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.53分
実施例17
N−{4−[1−エチル−4−(2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.29(s,1H),9.30(s,1H),8.29−8.26(m,1H),8.15(s,1H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.46−7.40(m,3H),7.12(d,J=9.1Hz,1H),7.00(t,J=8.2Hz,1H),6.55(d,J=5.0Hz,1H),6.51(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),4.03(q,J=7.1Hz,2H),3.12−3.06(m,4H),2.48−2.39(m,4H),2.23(s,3H),1.83−1.76(m,1H),1.18(t,J=7.1Hz,3H),0.87−0.77(m,4H);ESI MS (m/z)523 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.33分
N−{4−[1−エチル−4−(2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.29(s,1H),9.30(s,1H),8.29−8.26(m,1H),8.15(s,1H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.46−7.40(m,3H),7.12(d,J=9.1Hz,1H),7.00(t,J=8.2Hz,1H),6.55(d,J=5.0Hz,1H),6.51(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),4.03(q,J=7.1Hz,2H),3.12−3.06(m,4H),2.48−2.39(m,4H),2.23(s,3H),1.83−1.76(m,1H),1.18(t,J=7.1Hz,3H),0.87−0.77(m,4H);ESI MS (m/z)523 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.33分
実施例18
N−(4−{4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
実施例1について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.30(s,1H),9.41(s,1H),8.28(d,J=5.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.65−7.60(m,3H),7.50−7.48(m,1H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),6.77(d,J=7.6Hz,1H),6.61(d,J=5.3Hz,1H),3.54−3.62(m,4H),3.41−3.33(m,4H),2.68−2.63(m,2H),2.50−2.46(m,2H),2.44−2.40(m,4H),1.91−1.83(m,4H);ESI MS (m/z)539 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.03分
N−(4−{4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
実施例1について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.30(s,1H),9.41(s,1H),8.28(d,J=5.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.65−7.60(m,3H),7.50−7.48(m,1H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),6.77(d,J=7.6Hz,1H),6.61(d,J=5.3Hz,1H),3.54−3.62(m,4H),3.41−3.33(m,4H),2.68−2.63(m,2H),2.50−2.46(m,2H),2.44−2.40(m,4H),1.91−1.83(m,4H);ESI MS (m/z)539 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.03分
実施例19
N−{4−[4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−1−ピロリジンカルボキサミド
実施例1について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.26(s,1H),9.30(s,1H),8.26(d,J=5.3Hz,1H),8.18−8.14(m,1H),7.63−7.60(m,2H),7.47−7.42(m,1H),7.39(d,J=8.6Hz,2H),7.19−7.16(m,1H),7.03(t,J=8.1Hz,1H),6.57(d,J=5.0Hz,1H),6.51(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),3.41−3.36(m,4H),3.14−3.06(m,4H),2.49−2.43(m,4H),2.23(s,3H),1.89−1.83(m,4H);ESI MS (m/z)524 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.00分
N−{4−[4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−1−ピロリジンカルボキサミド
実施例1について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.26(s,1H),9.30(s,1H),8.26(d,J=5.3Hz,1H),8.18−8.14(m,1H),7.63−7.60(m,2H),7.47−7.42(m,1H),7.39(d,J=8.6Hz,2H),7.19−7.16(m,1H),7.03(t,J=8.1Hz,1H),6.57(d,J=5.0Hz,1H),6.51(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),3.41−3.36(m,4H),3.14−3.06(m,4H),2.49−2.43(m,4H),2.23(s,3H),1.89−1.83(m,4H);ESI MS (m/z)524 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.00分
実施例20および21
実施例2および3について示したものに類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
実施例2および3について示したものに類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
実施例20
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.40(s,1H),8.39(s,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1 H),8.13(s,1H),7.75(d,J=8.6Hz,2H),7.67(s,1H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,2H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.19(d,J=5.3Hz,1H),3.96(q,J=7.1Hz,2H),3.62−3.51(m,4H),3.44−3.38(m,4H),2.73−2.66(m,2H),2.54−2.48(m,2H),2.45−2.40(m,4H),1.91−1.84(m,4H),1.27(t,J=7.3Hz,3H);ESI MS (m/z)567 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.60分
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.40(s,1H),8.39(s,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1 H),8.13(s,1H),7.75(d,J=8.6Hz,2H),7.67(s,1H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,2H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.19(d,J=5.3Hz,1H),3.96(q,J=7.1Hz,2H),3.62−3.51(m,4H),3.44−3.38(m,4H),2.73−2.66(m,2H),2.54−2.48(m,2H),2.45−2.40(m,4H),1.91−1.84(m,4H),1.27(t,J=7.3Hz,3H);ESI MS (m/z)567 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.60分
実施例21
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.41(s,1H),8.29(d,J=5.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.17(s,1H),7.61−7.53(m,3H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,2H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),6.77(d,J=7.6Hz,1H),6.58(d,J=5.3Hz,1H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),3.62−3.52(m,4H),3.40−3.33(m,4H)2.70−2.63(m,2H),2.50−2.47(m,2H),2.44−2.40(m,4H),1.91−1.82(m,4H),1.46(t,J=7.3Hz,3H);ESI MS (m/z)567 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.45分
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.41(s,1H),8.29(d,J=5.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.17(s,1H),7.61−7.53(m,3H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,2H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),6.77(d,J=7.6Hz,1H),6.58(d,J=5.3Hz,1H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),3.62−3.52(m,4H),3.40−3.33(m,4H)2.70−2.63(m,2H),2.50−2.47(m,2H),2.44−2.40(m,4H),1.91−1.82(m,4H),1.46(t,J=7.3Hz,3H);ESI MS (m/z)567 [M+H]+;分析用HPLC tR=4.45分
中間体7
4−({[tert−ブチルオキシ]カルボニル}アミノ)安息香酸エチル
この化合物は、処理において以下の修飾を加えて、Niimiら (Niimi,Tatsuya;Orita,Masaya;Okazawa−Igarashi,Miwa;Sakashita,Hitoshi;Kikuchi,Kazumi;Ball,Evelyn;Ichikawa,Atsushi;Yamagiwa,Yoko;Sakamoto,Shuichi;Tanaka,Akihiro;Tsukamoto,Shinichi;Fujita,Shigeo;Tatsuta,Kuniaki;Maeda,Yasuhide;Chikauchi,Ken.,J.Med.Chem.2001,44(26),4737−4740)に記載されたように調製した。粗混合物を濃縮し、乾燥し、酢酸エチル中に再溶解した。次いで、それを1N HCl溶液(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過および溶媒を十分に蒸発させた後、粗結晶をヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、白色結晶を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ 9.80(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),1.49(s,9H),1.30(t,J=7.2Hz,3H);ESI MS (m/z)266 [M+H]+;分析用HPLC tR=7.0分
4−({[tert−ブチルオキシ]カルボニル}アミノ)安息香酸エチル
この化合物は、処理において以下の修飾を加えて、Niimiら (Niimi,Tatsuya;Orita,Masaya;Okazawa−Igarashi,Miwa;Sakashita,Hitoshi;Kikuchi,Kazumi;Ball,Evelyn;Ichikawa,Atsushi;Yamagiwa,Yoko;Sakamoto,Shuichi;Tanaka,Akihiro;Tsukamoto,Shinichi;Fujita,Shigeo;Tatsuta,Kuniaki;Maeda,Yasuhide;Chikauchi,Ken.,J.Med.Chem.2001,44(26),4737−4740)に記載されたように調製した。粗混合物を濃縮し、乾燥し、酢酸エチル中に再溶解した。次いで、それを1N HCl溶液(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過および溶媒を十分に蒸発させた後、粗結晶をヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、白色結晶を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ 9.80(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),1.49(s,9H),1.30(t,J=7.2Hz,3H);ESI MS (m/z)266 [M+H]+;分析用HPLC tR=7.0分
中間体8
(4−{[2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]アセチル}フェニル)カルバミン酸tert−ブチル
エステルとして4−({[tert−ブチルオキシ]カルボニル}アミノ)安息香酸エチル(中間体7)を用いて、中間体3の手順に従って、標記化合物を調製した。Boc基の脱保護を避けるために、処理中、塩酸溶液の代わりに塩化アンモニウムの冷溶液を用いた。ESI MS (m/z)360 [M+H]+;LC MS 保持時間 tR=2.3分(ケトン)およびtR=2.8分(エノール)
(4−{[2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]アセチル}フェニル)カルバミン酸tert−ブチル
エステルとして4−({[tert−ブチルオキシ]カルボニル}アミノ)安息香酸エチル(中間体7)を用いて、中間体3の手順に従って、標記化合物を調製した。Boc基の脱保護を避けるために、処理中、塩酸溶液の代わりに塩化アンモニウムの冷溶液を用いた。ESI MS (m/z)360 [M+H]+;LC MS 保持時間 tR=2.3分(ケトン)およびtR=2.8分(エノール)
中間体9
{4−[4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェニル}カルバミン酸tert−ブチル
基質として中間体8を用いて、中間体4の手順に従って、標記化合物を調製した。元々の手順の修飾として、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中の活性エネアミン(eneamine)の形成は、60℃で3時間、次いで、室温で7時間にて成し遂げられた。精製は、10:90〜30:70のAcOEt/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを含んだ。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ 13.25(bs,1H),9.54(s,1H),8.41(d,J=5.2Hz,1H),8.27(s,1H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=5.2Hz,1H),2.32(s,3H),1.49(s,9H);ESI MS (m/z)384 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=2.2分;分析用HPLC tR=6.1分
{4−[4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェニル}カルバミン酸tert−ブチル
基質として中間体8を用いて、中間体4の手順に従って、標記化合物を調製した。元々の手順の修飾として、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中の活性エネアミン(eneamine)の形成は、60℃で3時間、次いで、室温で7時間にて成し遂げられた。精製は、10:90〜30:70のAcOEt/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを含んだ。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ 13.25(bs,1H),9.54(s,1H),8.41(d,J=5.2Hz,1H),8.27(s,1H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=5.2Hz,1H),2.32(s,3H),1.49(s,9H);ESI MS (m/z)384 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=2.2分;分析用HPLC tR=6.1分
中間体10
{4−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェニル}カルバミン酸tert−ブチル
0℃に冷却した20mLの1:1のTHF/MeOH混合物中の中間体9(1.0g)の溶液へ、Oxone(登録商標)(20mLの水中6.4g)の水性溶液を滴下して加えた。15分後、反応物を室温まで温め、さらに1時間攪拌した。出発物質および中間体スルホキシドの消失をHPLCにより追跡した。次いで、混合物を60mLの飽和重炭酸塩溶液で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。化合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(100:0:0〜90:10:1のCHCl3/MeOH/NH4OHの勾配)により精製した。ESI MS (m/z)416 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=1.8分;分析用HPLC tR(スルホン)=5.4分
{4−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェニル}カルバミン酸tert−ブチル
0℃に冷却した20mLの1:1のTHF/MeOH混合物中の中間体9(1.0g)の溶液へ、Oxone(登録商標)(20mLの水中6.4g)の水性溶液を滴下して加えた。15分後、反応物を室温まで温め、さらに1時間攪拌した。出発物質および中間体スルホキシドの消失をHPLCにより追跡した。次いで、混合物を60mLの飽和重炭酸塩溶液で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。化合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(100:0:0〜90:10:1のCHCl3/MeOH/NH4OHの勾配)により精製した。ESI MS (m/z)416 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=1.8分;分析用HPLC tR(スルホン)=5.4分
中間体11
(4−{1−エチル−4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)カルバミン酸tert−ブチルおよび(4−{1−エチル−4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)カルバミン酸tert−ブチルの混合物
基質として中間体10を用いて、およびアルキル化剤としてヨードエタンを用いて、実施例6の手順に従って、標記化合物を調製した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)(2つの位置異性体の混合物(1:1))δ 9.62&9.58(s,1H),8.82&8.77(d,J=4−5Hz,1H),8.66&8.36(s,1H),7.66&7.53,(d,J=8.1Hz,2H),7.44&7.36(d,J=8.1Hz,2H),4.25&3.96(q,J=8.0Hz,2H),3.25&3.08(s,3H),1.51&1.50(s,9H),1.42&1.26(t,J=8.0Hz,3H);ESI MS (m/z)444;LCMS 保持時間 tR=2.1分(ブロード);分析用HPLC tR=6.12&6.27分
(4−{1−エチル−4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)カルバミン酸tert−ブチルおよび(4−{1−エチル−4−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)カルバミン酸tert−ブチルの混合物
基質として中間体10を用いて、およびアルキル化剤としてヨードエタンを用いて、実施例6の手順に従って、標記化合物を調製した。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)(2つの位置異性体の混合物(1:1))δ 9.62&9.58(s,1H),8.82&8.77(d,J=4−5Hz,1H),8.66&8.36(s,1H),7.66&7.53,(d,J=8.1Hz,2H),7.44&7.36(d,J=8.1Hz,2H),4.25&3.96(q,J=8.0Hz,2H),3.25&3.08(s,3H),1.51&1.50(s,9H),1.42&1.26(t,J=8.0Hz,3H);ESI MS (m/z)444;LCMS 保持時間 tR=2.1分(ブロード);分析用HPLC tR=6.12&6.27分
中間体12
(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)カルバミン酸tert−ブチルおよび(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)カルバミン酸tert−ブチルの混合物
基質として中間体11を用いて、実施例2および3で示した手順に従って、標記化合物を調製した。CHCl3/MeOH勾配を用いて、Analogixシステムにおいて精製を行った。ESI MS (m/z)570;LCMS 保持時間 tR=1.9分(ブロード);分析用HPLC tR=5.26&5.49分
(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)カルバミン酸tert−ブチルおよび(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)カルバミン酸tert−ブチルの混合物
基質として中間体11を用いて、実施例2および3で示した手順に従って、標記化合物を調製した。CHCl3/MeOH勾配を用いて、Analogixシステムにおいて精製を行った。ESI MS (m/z)570;LCMS 保持時間 tR=1.9分(ブロード);分析用HPLC tR=5.26&5.49分
中間体13
4−[3−(4−アミノフェニル)−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル]−N−{3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2−ピリミジンアミンおよび4−[5−(4−アミノフェニル)−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル]−N−{3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2−ピリミジンアミンの混合物
塩化メチレン中の20%トリフルオロ酢酸で30分間処理することにより、中間体12のBoc脱保護を首尾良く成し遂げた。次いで、反応混合物を濃縮し、乾燥し、トルエンと共沸させた。ESI MS (m/z)470 [M+H]+;分析用HPLC tR=3.50および3.80分
4−[3−(4−アミノフェニル)−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル]−N−{3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2−ピリミジンアミンおよび4−[5−(4−アミノフェニル)−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル]−N−{3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2−ピリミジンアミンの混合物
塩化メチレン中の20%トリフルオロ酢酸で30分間処理することにより、中間体12のBoc脱保護を首尾良く成し遂げた。次いで、反応混合物を濃縮し、乾燥し、トルエンと共沸させた。ESI MS (m/z)470 [M+H]+;分析用HPLC tR=3.50および3.80分
実施例22および23
0℃で、中間体13をピリジン中に溶解し、次いで、1当量のイソシアン酸エチルを加えた。次いで、反応物を室温まで温め、数時間攪拌した。出発物質の消失をHPLCにより追跡した。次いで、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、1M HCl(3×)および重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を合わせ、真空下で濃縮した(60℃)。残りをトルエンと共に3回共沸させた。粗化合物をそこで分取用HPLCにより精製した。
0℃で、中間体13をピリジン中に溶解し、次いで、1当量のイソシアン酸エチルを加えた。次いで、反応物を室温まで温め、数時間攪拌した。出発物質の消失をHPLCにより追跡した。次いで、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、1M HCl(3×)および重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を合わせ、真空下で濃縮した(60℃)。残りをトルエンと共に3回共沸させた。粗化合物をそこで分取用HPLCにより精製した。
実施例22
N−エチル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)尿素
1H NMR (400MHz,CD3OD)δ 8.22(s,1H),8.15(bs,1H),8.10(d,J=4.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=7.9Hz,1H),6.33(d,J=8.0Hz,1H),4.06(q,J=4.0Hz,2H),3.94(bs,2H),3.42−3.35(m,6H),3.28(q,J=4.0Hz,2H),3.10−3.06(m,2H),1.35(t,J=4.0Hz,3H),1.20(t,J=4.0Hz,3H);ESI MS (m/z)541 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=1.47分;分析用HPLC tR=4.35分
N−エチル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)尿素
1H NMR (400MHz,CD3OD)δ 8.22(s,1H),8.15(bs,1H),8.10(d,J=4.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=7.9Hz,1H),6.33(d,J=8.0Hz,1H),4.06(q,J=4.0Hz,2H),3.94(bs,2H),3.42−3.35(m,6H),3.28(q,J=4.0Hz,2H),3.10−3.06(m,2H),1.35(t,J=4.0Hz,3H),1.20(t,J=4.0Hz,3H);ESI MS (m/z)541 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=1.47分;分析用HPLC tR=4.35分
実施例23
N−エチル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
1H NMR (400MHz,CD3OD)δ 8.25(s,1H);8.24(d,J=4.1Hz,1H),8.09(bs,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.41(m,3H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),6.91(d,J=7.9Hz,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),4.28(q,J=4.0Hz,2H),3.94(bs,2H),3.40−3.30(m,6H),3.14(q,J=4.0Hz,2H),3.01−2.96(m,2H),1.56(t,J=4.0Hz,3H),1.19(t,J=4.0Hz,3H);ESI MS (m/z)541 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=1.48分;分析用HPLC tR=4.16分
N−エチル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
1H NMR (400MHz,CD3OD)δ 8.25(s,1H);8.24(d,J=4.1Hz,1H),8.09(bs,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.41(m,3H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),6.91(d,J=7.9Hz,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),4.28(q,J=4.0Hz,2H),3.94(bs,2H),3.40−3.30(m,6H),3.14(q,J=4.0Hz,2H),3.01−2.96(m,2H),1.56(t,J=4.0Hz,3H),1.19(t,J=4.0Hz,3H);ESI MS (m/z)541 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=1.48分;分析用HPLC tR=4.16分
実施例24および25
試薬として中間体13およびイソシアン酸n−プロピルを用いて、実施例22および23で示したものと類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
試薬として中間体13およびイソシアン酸n−プロピルを用いて、実施例22および23で示したものと類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
実施例24
N−プロピル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)尿素
ESI MS (m/z)555 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=1.52分;分析用HPLC tR=4.54分
N−プロピル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)尿素
ESI MS (m/z)555 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=1.52分;分析用HPLC tR=4.54分
実施例25
N−プロピル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ 9.42(s,1H),8.53(s,1H),8.29(d,J=4.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.14(bs,2H),7.59(s,1H),7.47(d,J=12.1Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),6.58(d,J=4.0Hz,1H),6.18(t,J=4.0Hz,1H),5.75(m,2H),4.22(q,J=4.0Hz,2H),3.60(m,4H),3.05(q,J=4.1Hz,2H),2.92(q,J=4.0Hz,4H),2.70−2.65(m,2H),1.49−1.43(m,5H),0.88(t,J=4.0Hz,3H);ESI MS (m/z)555 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=1.50分;分析用HPLC tR=4.39分
N−プロピル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ 9.42(s,1H),8.53(s,1H),8.29(d,J=4.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.14(bs,2H),7.59(s,1H),7.47(d,J=12.1Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),6.58(d,J=4.0Hz,1H),6.18(t,J=4.0Hz,1H),5.75(m,2H),4.22(q,J=4.0Hz,2H),3.60(m,4H),3.05(q,J=4.1Hz,2H),2.92(q,J=4.0Hz,4H),2.70−2.65(m,2H),1.49−1.43(m,5H),0.88(t,J=4.0Hz,3H);ESI MS (m/z)555 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=1.50分;分析用HPLC tR=4.39分
実施例26および27
50mgの中間体13のTHF中溶液へ、トルエン中の20% ホスゲン溶液(1当量)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、その後、シクロプロピルアミン(2当量)を加えた。反応物を室温まで温め、さらに1時間攪拌した。出発物質の消失をHPLCにより追跡した。次いで、反応物を水および酢酸エチルで希釈した。デカントした後、水相をAcOEtで3回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗化合物をそこで分取用HPLCにより精製した。
50mgの中間体13のTHF中溶液へ、トルエン中の20% ホスゲン溶液(1当量)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、その後、シクロプロピルアミン(2当量)を加えた。反応物を室温まで温め、さらに1時間攪拌した。出発物質の消失をHPLCにより追跡した。次いで、反応物を水および酢酸エチルで希釈した。デカントした後、水相をAcOEtで3回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗化合物をそこで分取用HPLCにより精製した。
実施例26
N−シクロプロピル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)尿素
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ 9.53(s,1H),8.63(s,1H),8.19(d,J=4.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.73(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.55(d,J=12.1Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.54(m,1H),6.22(d,J=4.0Hz,1H),4.03(d,J=12.0Hz,2H),3.95(q,J=8.0Hz,2H),3.54(m,2H);3.15(m,1H),2.97(m,1H),1.27(t,J=8.0Hz,3H),1.27(m,1H),0.67(m,2H),0.43(m,2H);ESI MS (m/z)553 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=1.52分;分析用HPLC tR=4.35分
N−シクロプロピル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)尿素
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ 9.53(s,1H),8.63(s,1H),8.19(d,J=4.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.73(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.55(d,J=12.1Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.54(m,1H),6.22(d,J=4.0Hz,1H),4.03(d,J=12.0Hz,2H),3.95(q,J=8.0Hz,2H),3.54(m,2H);3.15(m,1H),2.97(m,1H),1.27(t,J=8.0Hz,3H),1.27(m,1H),0.67(m,2H),0.43(m,2H);ESI MS (m/z)553 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=1.52分;分析用HPLC tR=4.35分
実施例27
N−シクロプロピル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ 9.53(s,1H),8.42(s,1H),8.31(d,J=4.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.62(s,1H),7.53(d,J=12.1Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),6.63(d,J=4.0Hz,1H),6.44(m,1H),4.23(q,J=8.0Hz,2H),4.02(d,J=12.0Hz,2H),3.66(t,J=12.0Hz,2H),3.52(d,J=12.0Hz,2H),2.89(m,1H),2.67(m,1H),2.55(m,1H),2.33(m,1H),1.46(t,J=8.0Hz,3H),1.24(m,1H),0.64(m,2H),0.41(m,2H);ESI MS (m/z)553 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=1.48分;分析用HPLC tR=4.23分
N−シクロプロピル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ 9.53(s,1H),8.42(s,1H),8.31(d,J=4.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.62(s,1H),7.53(d,J=12.1Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),6.63(d,J=4.0Hz,1H),6.44(m,1H),4.23(q,J=8.0Hz,2H),4.02(d,J=12.0Hz,2H),3.66(t,J=12.0Hz,2H),3.52(d,J=12.0Hz,2H),2.89(m,1H),2.67(m,1H),2.55(m,1H),2.33(m,1H),1.46(t,J=8.0Hz,3H),1.24(m,1H),0.64(m,2H),0.41(m,2H);ESI MS (m/z)553 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=1.48分;分析用HPLC tR=4.23分
実施例26および27に示したものと類似の手順に従って、実施例28〜53を調製した。
実施例28
N−(4−{1−(1−メチルエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.28(s,1H),9.42(s,1H),8.32−8.28(m,2H),7.63(d,J=8.59Hz,2H),7.59(s,1H),7.44(d,J=8.84Hz,2H),7.07−7.05(m,2H),6.77(s,1H),6.62(d,J=5.05Hz,1H),4.64−4.55(m,1H),4.12−4.10(m,2H),3.67−3.65(m,4H),3.35−3.33(m,4H),3.17(d,J=5.31Hz,2H),1.80−1.78(m,1H),1.50(d,J=6.82Hz,6 H),0.81−0.79(m,4H);ESI MS (m/z)552 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=1.58分:分析用HPLC tR=4.63分
N−(4−{1−(1−メチルエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.28(s,1H),9.42(s,1H),8.32−8.28(m,2H),7.63(d,J=8.59Hz,2H),7.59(s,1H),7.44(d,J=8.84Hz,2H),7.07−7.05(m,2H),6.77(s,1H),6.62(d,J=5.05Hz,1H),4.64−4.55(m,1H),4.12−4.10(m,2H),3.67−3.65(m,4H),3.35−3.33(m,4H),3.17(d,J=5.31Hz,2H),1.80−1.78(m,1H),1.50(d,J=6.82Hz,6 H),0.81−0.79(m,4H);ESI MS (m/z)552 [M+H]+;LCMS 保持時間 tR=1.58分:分析用HPLC tR=4.63分
実施例29
N−(4−{1−(1−メチルエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.48(s,1H),9.52(s,1H),8.20−8.16(m,2H),7.81(d,J=8.59Hz,2H),7.73(s,1H),7.52−7.51(m,1H),7.37(d,J=8.59Hz,2H),7.23−7.22(m,1H),6.86−6.85(m,1H),6.17(d,J=5.31Hz,1H),4.26−4.24(m,1H),4.03−4.00(m,2H),3.65−3.48(m,4H),3.15−2.95(m,4H),2.45−2.43(m,2H),1.84−1.83(m,1H),1.36(d,J=6.57Hz,6H),0.84(d,J=6.06Hz,4H);ESI MS (m/z)552:LCMS 保持時間 tR=1.60分:分析用HPLC tR=4.77分
N−(4−{1−(1−メチルエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.48(s,1H),9.52(s,1H),8.20−8.16(m,2H),7.81(d,J=8.59Hz,2H),7.73(s,1H),7.52−7.51(m,1H),7.37(d,J=8.59Hz,2H),7.23−7.22(m,1H),6.86−6.85(m,1H),6.17(d,J=5.31Hz,1H),4.26−4.24(m,1H),4.03−4.00(m,2H),3.65−3.48(m,4H),3.15−2.95(m,4H),2.45−2.43(m,2H),1.84−1.83(m,1H),1.36(d,J=6.57Hz,6H),0.84(d,J=6.06Hz,4H);ESI MS (m/z)552:LCMS 保持時間 tR=1.60分:分析用HPLC tR=4.77分
実施例30
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.29(s,1H),8.32−8.30(m,2H),8.14(s,1H),7.62(d,J=8.84Hz,2H),7.58(s,1H),7.44(d,J=8.59Hz,2H),7.10−7.09(m,1H),6.79−6.78(m,1H),6.62−6.60(m,1H),4.11(t,J=5.05Hz,2H),3.60−3.50(m,4H),3.39−3.30(m,4H),3.20−3.18(m,2H),2.50−2.46(m,2H),1.81−1.78(s,1H),1.46(t,J=7.33Hz,3H),0.82−0.79(m,4H);ESI MS (m/z)538:LCMS 保持時間 tR=1.50分:分析用HPLC tR=4.35分
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.29(s,1H),8.32−8.30(m,2H),8.14(s,1H),7.62(d,J=8.84Hz,2H),7.58(s,1H),7.44(d,J=8.59Hz,2H),7.10−7.09(m,1H),6.79−6.78(m,1H),6.62−6.60(m,1H),4.11(t,J=5.05Hz,2H),3.60−3.50(m,4H),3.39−3.30(m,4H),3.20−3.18(m,2H),2.50−2.46(m,2H),1.81−1.78(s,1H),1.46(t,J=7.33Hz,3H),0.82−0.79(m,4H);ESI MS (m/z)538:LCMS 保持時間 tR=1.50分:分析用HPLC tR=4.35分
実施例31
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.47(s,1H),9.52(s,1H),8.20−8.15(m,2H),7.81(d,J=8.84Hz,1H),7.70(s,1H),7.52−7.51(m,1H),7.38(d,J=8.59Hz,2H),7.24−7.22(m,1H),6.84−6.83(m,1H),6.23−6.22(m,1H),4.00−3.92(m,2H),3.66−3.44(m,6H),3.17−2.90(m,4H),2.51−2.33(m,2H),1.84−1.82(m,1H),1.27(t,J=7.20Hz,3H),0.85−084(m,4H);ESI MS (m/z)538:LCMS 保持時間 tR=1.60分:分析用HPLC tR=4.53分
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.47(s,1H),9.52(s,1H),8.20−8.15(m,2H),7.81(d,J=8.84Hz,1H),7.70(s,1H),7.52−7.51(m,1H),7.38(d,J=8.59Hz,2H),7.24−7.22(m,1H),6.84−6.83(m,1H),6.23−6.22(m,1H),4.00−3.92(m,2H),3.66−3.44(m,6H),3.17−2.90(m,4H),2.51−2.33(m,2H),1.84−1.82(m,1H),1.27(t,J=7.20Hz,3H),0.85−084(m,4H);ESI MS (m/z)538:LCMS 保持時間 tR=1.60分:分析用HPLC tR=4.53分
実施例32
N−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.29(s,1H),9.45(s,1H),8.30(d,J=5.05Hz,1H),8.26(s,1H),7.63(d,J=8.84Hz,2H),7.60−7.58(m,1H),7.50−7.48(s,1H),7.44(d,J=8.84Hz,2H),7.08−7.07(m,1H),6.79−6.78(m,1H),6.59(d,J=5.05Hz,1H),4.24(t,J=5.43Hz,2H),3.81(t,J=5.18Hz,2H),3.62−3.58(m,4H),3.39−3.32(m,2H),2.68−2.67(m,2H),2.51−2.33(m,4H),1.79−1.76(m,1H),0.85−0.76(m,4H);ESI MS (m/z)554:LCMS 保持時間 tR=1.37分:分析用HPLC tR=3.85分
N−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.29(s,1H),9.45(s,1H),8.30(d,J=5.05Hz,1H),8.26(s,1H),7.63(d,J=8.84Hz,2H),7.60−7.58(m,1H),7.50−7.48(s,1H),7.44(d,J=8.84Hz,2H),7.08−7.07(m,1H),6.79−6.78(m,1H),6.59(d,J=5.05Hz,1H),4.24(t,J=5.43Hz,2H),3.81(t,J=5.18Hz,2H),3.62−3.58(m,4H),3.39−3.32(m,2H),2.68−2.67(m,2H),2.51−2.33(m,4H),1.79−1.76(m,1H),0.85−0.76(m,4H);ESI MS (m/z)554:LCMS 保持時間 tR=1.37分:分析用HPLC tR=3.85分
実施例33
N−(4−{1−[2−(メチルオキシ)エチル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.29(s,1H),9.43(s,1H),8.30(d,J=5.31Hz,1H),8.25(s,1H),7.63(d,J=8.59Hz,2H),7.55(s,1H),7.47(d,J=10.61Hz,1H),7.46−7.42(m,2H),7.07(t,J=7.83Hz,1H),6.77(d,J=7.58Hz,1H),6.59(d,J=5.31Hz,1H),4.36(t,J=5.18Hz,2H),3.76(t,J=5.18Hz,2H),3.62−3.56(m,4H),3.43−3.30(m,2H),3.28(s,3H),3.19−3.16(m,4H),2.69−2.63(m,2H),1.84−1.75(m,1H),0.86−0.77(m,4H);ESI MS (m/z)568:LCMS 保持時間 tR=1.53分:分析用HPLC tR=4.08分
N−(4−{1−[2−(メチルオキシ)エチル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.29(s,1H),9.43(s,1H),8.30(d,J=5.31Hz,1H),8.25(s,1H),7.63(d,J=8.59Hz,2H),7.55(s,1H),7.47(d,J=10.61Hz,1H),7.46−7.42(m,2H),7.07(t,J=7.83Hz,1H),6.77(d,J=7.58Hz,1H),6.59(d,J=5.31Hz,1H),4.36(t,J=5.18Hz,2H),3.76(t,J=5.18Hz,2H),3.62−3.56(m,4H),3.43−3.30(m,2H),3.28(s,3H),3.19−3.16(m,4H),2.69−2.63(m,2H),1.84−1.75(m,1H),0.86−0.77(m,4H);ESI MS (m/z)568:LCMS 保持時間 tR=1.53分:分析用HPLC tR=4.08分
実施例34
N−(4−{1−[2−(メチルオキシ)エチル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.46(s,1H),9.42(s,1H),8.19(d,J=5.31Hz,1H),8.16−8.13(m,1H),7.79(d,J=8.59Hz,2H),7.64(s,1H),7.46(d,J=7.83Hz,1H),7.37(d,J=8.84Hz,2H),7.13(t,J=7.96Hz,1H),6.79(d,J=7.58Hz,1H),6.21(d,J=5.31Hz,1H),4.09−4.06(m,2H),3.69−3.58(m,2H),3.34−3.25(m,8H),3.17(s,3H),2.72−2.54(m,4H),0.86−0.84(m,1H),0.84−0.82(m,4 H);ESI MS (m/z)568:LCMS 保持時間 tR=1.57分:分析用HPLC tR=4.37分
N−(4−{1−[2−(メチルオキシ)エチル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.46(s,1H),9.42(s,1H),8.19(d,J=5.31Hz,1H),8.16−8.13(m,1H),7.79(d,J=8.59Hz,2H),7.64(s,1H),7.46(d,J=7.83Hz,1H),7.37(d,J=8.84Hz,2H),7.13(t,J=7.96Hz,1H),6.79(d,J=7.58Hz,1H),6.21(d,J=5.31Hz,1H),4.09−4.06(m,2H),3.69−3.58(m,2H),3.34−3.25(m,8H),3.17(s,3H),2.72−2.54(m,4H),0.86−0.84(m,1H),0.84−0.82(m,4 H);ESI MS (m/z)568:LCMS 保持時間 tR=1.57分:分析用HPLC tR=4.37分
実施例35
N−(4−{1−(2−メチルプロピル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.29(s,1H),9.42(s,1H),8.30(d,J=5.31Hz,1H),8.25(s,1H),7.63(d,J=8.84Hz,2H),7.58(s,1H),7.45−7.43(m,3H),7.06(t,J=7.83Hz,1H),6.76(d,J=7.58Hz,1H),6.60(d,J=5.05Hz,1H),4.11(d,J=5.05Hz,2H),4.01(d,J=7.07Hz,2H),3.62−3.54(m,4H),3.17−3.15(m,4H),2.69−2.44(m,2H),2.25−2.14(m,1H),1.83−1.75(m,1H),0.91(d,J=6.82Hz,6H),0.86−0.76(m,4H);ESI MS (m/z)566:LCMS 保持時間 tR=1.71分:分析用HPLC tR=4.28分
N−(4−{1−(2−メチルプロピル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.29(s,1H),9.42(s,1H),8.30(d,J=5.31Hz,1H),8.25(s,1H),7.63(d,J=8.84Hz,2H),7.58(s,1H),7.45−7.43(m,3H),7.06(t,J=7.83Hz,1H),6.76(d,J=7.58Hz,1H),6.60(d,J=5.05Hz,1H),4.11(d,J=5.05Hz,2H),4.01(d,J=7.07Hz,2H),3.62−3.54(m,4H),3.17−3.15(m,4H),2.69−2.44(m,2H),2.25−2.14(m,1H),1.83−1.75(m,1H),0.91(d,J=6.82Hz,6H),0.86−0.76(m,4H);ESI MS (m/z)566:LCMS 保持時間 tR=1.71分:分析用HPLC tR=4.28分
実施例36
N−(4−{1−(2−メチルプロピル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.47(s,1H),8.19−8.12(m,2H),7.80(d,J=8.59Hz,2H),7.68(s,1H),7.52−7.50(m,1H),7.35(d,J=8.59Hz,2H),7.21−7.19(m,1H),6.84−6.82(m,1H),6.19(d,J=5.31Hz,1H),4.10−4.01(m,2H),4.78−4.76(m,4H),3.66−3.60(m,4H),3.30−3.17(m,4H),2.10−1.99(m,1H),1.86−1.78(m,1H),0.84(d,J=6.06Hz,4H),0.73(d,J=6.82Hz,6H);ESI MS (m/z)566:LCMS 保持時間 tR=1.72分:分析用HPLC tR=5.11分
N−(4−{1−(2−メチルプロピル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.47(s,1H),8.19−8.12(m,2H),7.80(d,J=8.59Hz,2H),7.68(s,1H),7.52−7.50(m,1H),7.35(d,J=8.59Hz,2H),7.21−7.19(m,1H),6.84−6.82(m,1H),6.19(d,J=5.31Hz,1H),4.10−4.01(m,2H),4.78−4.76(m,4H),3.66−3.60(m,4H),3.30−3.17(m,4H),2.10−1.99(m,1H),1.86−1.78(m,1H),0.84(d,J=6.06Hz,4H),0.73(d,J=6.82Hz,6H);ESI MS (m/z)566:LCMS 保持時間 tR=1.72分:分析用HPLC tR=5.11分
実施例37
N−(4−{1−(メチルスルホニル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.36(s,1H),9.54(s,1H),8.72(s,1H),8.45(d,J=5.05Hz,1H),7.68(d,J=8.84Hz,2H),7.52(d,J=8.59Hz,2H),7.47(s,1H),7.30(s,1H),7.00(t,J=7.96Hz,1H),6.81(d,J=5.05Hz,1H),6.76(d,J=7.58Hz,1H),3.70(s,3H),3.61−3.55(m,4H),3.18−3.16(s,2H),2.64−2.28(m,6H),1.82−1.76(m,1H),0.85−0.77(m,4H);ESI MS (m/z)588:LCMS 保持時間 tR=1.73分:分析用HPLC tR=4.76分
N−(4−{1−(メチルスルホニル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.36(s,1H),9.54(s,1H),8.72(s,1H),8.45(d,J=5.05Hz,1H),7.68(d,J=8.84Hz,2H),7.52(d,J=8.59Hz,2H),7.47(s,1H),7.30(s,1H),7.00(t,J=7.96Hz,1H),6.81(d,J=5.05Hz,1H),6.76(d,J=7.58Hz,1H),3.70(s,3H),3.61−3.55(m,4H),3.18−3.16(s,2H),2.64−2.28(m,6H),1.82−1.76(m,1H),0.85−0.77(m,4H);ESI MS (m/z)588:LCMS 保持時間 tR=1.73分:分析用HPLC tR=4.76分
実施例38
N−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.47(s,1H),9.51(s,1H),8.25−8.13(m,2H),7.79(d,J=8.84Hz,2H),7.69(s,1H),7.51−7.50(m,1H),7.40(d,J=8.59Hz,2H),7.21−7.19(m,1H),6.85−6.84(s,1H),6.22(d,J=5.31Hz,1H),4.12−3.96(m,2H),3.74−3.53(m,6H),3.17−2.97(m,6H),2.57−2.53(m,2H),1.86−1.79(m,1H),0.84(d,J=6.06Hz,4H);ESI MS (m/z)554:LCMS 保持時間 tR=1.43分:分析用HPLC tR=3.89分
N−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.47(s,1H),9.51(s,1H),8.25−8.13(m,2H),7.79(d,J=8.84Hz,2H),7.69(s,1H),7.51−7.50(m,1H),7.40(d,J=8.59Hz,2H),7.21−7.19(m,1H),6.85−6.84(s,1H),6.22(d,J=5.31Hz,1H),4.12−3.96(m,2H),3.74−3.53(m,6H),3.17−2.97(m,6H),2.57−2.53(m,2H),1.86−1.79(m,1H),0.84(d,J=6.06Hz,4H);ESI MS (m/z)554:LCMS 保持時間 tR=1.43分:分析用HPLC tR=3.89分
実施例39
N−(4−{4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1−[2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.29(s,1H),9.43(s,1H),8.35−8.28(m,2H),7.63(d,J=8.59Hz,2H),7.54(s,1H),7.44(d,J=8.59Hz,2H),7.08−7.06(m,1H),6.78−6.77(m,1H),6.59(d,J=5.30Hz,1H),5.15(s,2H),3.60−3.17(m,10H),2.38−2.33(m,6H),1.95−1.93(m,1H),1.85−1.74(m,4H),0.85−0.78(m,4H);ESI MS (m/z)621:LCMS 保持時間 tR=1.56分:分析用HPLC tR=4.24分
N−(4−{4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1−[2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.29(s,1H),9.43(s,1H),8.35−8.28(m,2H),7.63(d,J=8.59Hz,2H),7.54(s,1H),7.44(d,J=8.59Hz,2H),7.08−7.06(m,1H),6.78−6.77(m,1H),6.59(d,J=5.30Hz,1H),5.15(s,2H),3.60−3.17(m,10H),2.38−2.33(m,6H),1.95−1.93(m,1H),1.85−1.74(m,4H),0.85−0.78(m,4H);ESI MS (m/z)621:LCMS 保持時間 tR=1.56分:分析用HPLC tR=4.24分
実施例40
N−{4−[4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.32(s,1H),9.49(s,1H),8.39(s,1H),8.34(d,J=5.31Hz,1H),7.65(d,J=8.59Hz,2H),7.53(s,1H),7.48−7.43(m,3H),7.07(t,J=7.83Hz,1H),6.77(d,J=7.58Hz,1H),6.60(d,J=5.31Hz,1H),5.29(q,J=9.09Hz,2H),3.58−3.53(m,4H),2.68−2.60(m,2H),2.49−2.40(m,6H),1.83−1.75(m,1H),0.84−0.76(m,4H);ESI MS (m/z)592:LCMS 保持時間 tR=1.65分:分析用HPLC tR=4.85分
N−{4−[4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.32(s,1H),9.49(s,1H),8.39(s,1H),8.34(d,J=5.31Hz,1H),7.65(d,J=8.59Hz,2H),7.53(s,1H),7.48−7.43(m,3H),7.07(t,J=7.83Hz,1H),6.77(d,J=7.58Hz,1H),6.60(d,J=5.31Hz,1H),5.29(q,J=9.09Hz,2H),3.58−3.53(m,4H),2.68−2.60(m,2H),2.49−2.40(m,6H),1.83−1.75(m,1H),0.84−0.76(m,4H);ESI MS (m/z)592:LCMS 保持時間 tR=1.65分:分析用HPLC tR=4.85分
実施例41
3−{4−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]フェニル}−N−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.35(s,1H),9.51(s,1H),8.75(s,1H),8.70(t,J=6.06Hz,1H),8.39(d,J=5.05Hz,1H),7.68(d,J=8.59Hz,2H),7.56−7.54(m,3H),7.36(d,J=7.07Hz,1H),7.04(t,J=7.83Hz,1H),6.76(d,J=7.58Hz,1H),6.73(d,J=5.31Hz,1H),3.60−3.52(m,4H),3.39−3.28(m,2H),2.68−2.58(m,2H),2.50−2.33(m,6H),1.79(t,J=6.06Hz,1H),1.16(t,J=7.07Hz,3H),0.85−0.77(m,4H);ESI MS (m/z)581:LCMS 保持時間 tR=1.71分:分析用HPLC tR=4.97分
3−{4−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]フェニル}−N−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.35(s,1H),9.51(s,1H),8.75(s,1H),8.70(t,J=6.06Hz,1H),8.39(d,J=5.05Hz,1H),7.68(d,J=8.59Hz,2H),7.56−7.54(m,3H),7.36(d,J=7.07Hz,1H),7.04(t,J=7.83Hz,1H),6.76(d,J=7.58Hz,1H),6.73(d,J=5.31Hz,1H),3.60−3.52(m,4H),3.39−3.28(m,2H),2.68−2.58(m,2H),2.50−2.33(m,6H),1.79(t,J=6.06Hz,1H),1.16(t,J=7.07Hz,3H),0.85−0.77(m,4H);ESI MS (m/z)581:LCMS 保持時間 tR=1.71分:分析用HPLC tR=4.97分
実施例42
N−(4−{1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.29(s,1H),9.42(s,1H),8.30(d,J=5.05Hz,1H),8.26(s,1H),7.63(d,J=8.84Hz,2H),7.56(s,1H),7.47−7.42(m,3H),7.06(t,J=7.83Hz,2H),6.76(d,J=7.58Hz,1H),6.60(d,J=5.31Hz,1H),4.26(t,J=6.95Hz,2H),3.63−3.53(m,4H),3.48−3.40(m,2H),3.17−3.16(m,2H),2.69−2.60(m,2H),2.50−2.44(m,4H),2.04−1.95(m,2H),1.82−1.75(m,1H),0.84−0.76(m,4H);ESI MS (m/z)568:LCMS 保持時間 tR=1.41分:分析用HPLC tR=3.95分
N−(4−{1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.29(s,1H),9.42(s,1H),8.30(d,J=5.05Hz,1H),8.26(s,1H),7.63(d,J=8.84Hz,2H),7.56(s,1H),7.47−7.42(m,3H),7.06(t,J=7.83Hz,2H),6.76(d,J=7.58Hz,1H),6.60(d,J=5.31Hz,1H),4.26(t,J=6.95Hz,2H),3.63−3.53(m,4H),3.48−3.40(m,2H),3.17−3.16(m,2H),2.69−2.60(m,2H),2.50−2.44(m,4H),2.04−1.95(m,2H),1.82−1.75(m,1H),0.84−0.76(m,4H);ESI MS (m/z)568:LCMS 保持時間 tR=1.41分:分析用HPLC tR=3.95分
実施例43
N−(4−{1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.48(s,1H),9.40(s,1H),8.32−8.25(m,1H),8.18(d,J=5.05Hz,1H),7.79(d,J=8.59Hz,2H),7.64(s,1H),7.46−7.45(m,1H),7.37(d,J=8.59Hz,2H),7.12(t,J=7.83Hz,1H),6.78(d,J=7.58Hz,1H),6.19(d,J=5.31Hz,1H),4.03−3.92(m,2H),3.62−3.53(m,4H),3.34(t,J=6.06Hz,2H),3.18−3.17(m,2H),2.74−2.63(m,2H),2.50−2.43(s,4H),1.89−1.79(m,3H),0.85−0.83(m,4H);ESI MS (m/z)568:LCMS 保持時間 tR=1.41分:分析用HPLC tR=3.99分
N−(4−{1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.48(s,1H),9.40(s,1H),8.32−8.25(m,1H),8.18(d,J=5.05Hz,1H),7.79(d,J=8.59Hz,2H),7.64(s,1H),7.46−7.45(m,1H),7.37(d,J=8.59Hz,2H),7.12(t,J=7.83Hz,1H),6.78(d,J=7.58Hz,1H),6.19(d,J=5.31Hz,1H),4.03−3.92(m,2H),3.62−3.53(m,4H),3.34(t,J=6.06Hz,2H),3.18−3.17(m,2H),2.74−2.63(m,2H),2.50−2.43(s,4H),1.89−1.79(m,3H),0.85−0.83(m,4H);ESI MS (m/z)568:LCMS 保持時間 tR=1.41分:分析用HPLC tR=3.99分
実施例44
N−(4−{1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.31(s,1H),9.43(s,1H),8.30−8.28(m,1H),8.23(s,1H),7.65−7.62(m,2H),7.57(s,1H),7.48−7.43(m,3H),7.08−7.04(m,1H),6.77−6.75(m,1H),6.58−6.57(m,1H),4.30−4.28(m,1H),4.07−4.03(m,1H),3.89−3.87(m,1H),3.60−3.18(m,8H),2.67−2.63(m,2H),2.50−2.33(m,4H),1.80−1.79(m,1H),0.81−0.79(m,4H);ESI MS (m/z)584:LCMS 保持時間 tR=1.31分:分析用HPLC tR=3.73分
N−(4−{1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.31(s,1H),9.43(s,1H),8.30−8.28(m,1H),8.23(s,1H),7.65−7.62(m,2H),7.57(s,1H),7.48−7.43(m,3H),7.08−7.04(m,1H),6.77−6.75(m,1H),6.58−6.57(m,1H),4.30−4.28(m,1H),4.07−4.03(m,1H),3.89−3.87(m,1H),3.60−3.18(m,8H),2.67−2.63(m,2H),2.50−2.33(m,4H),1.80−1.79(m,1H),0.81−0.79(m,4H);ESI MS (m/z)584:LCMS 保持時間 tR=1.31分:分析用HPLC tR=3.73分
実施例45
N−(4−{1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.30(s,1H),9.44(s,1H),8.30−2.28(m,2H),7.64(d,J=8.59Hz,2H),7.57(s,1H),7.49−7.42(m,3H),7.07(t,J=7.71Hz,1H),6.76(d,J=7.58Hz,1H),6.58(d,J=5.05Hz,1H),4.32(dd,J=13.89,3.54Hz,1H),4.06(dd,J=13.89,8.08Hz,1H),3.87−3.76(m,1H),3.66−3.17(m,6H),2.68−2.62(m,2H),2.51−2.46(m,6H),1.84−1.74(m,1H),0.84−0.75(m,4H);ESI MS (m/z)584:LCMS 保持時間 tR=1.27分:分析用HPLC tR=3.72分
N−(4−{1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.30(s,1H),9.44(s,1H),8.30−2.28(m,2H),7.64(d,J=8.59Hz,2H),7.57(s,1H),7.49−7.42(m,3H),7.07(t,J=7.71Hz,1H),6.76(d,J=7.58Hz,1H),6.58(d,J=5.05Hz,1H),4.32(dd,J=13.89,3.54Hz,1H),4.06(dd,J=13.89,8.08Hz,1H),3.87−3.76(m,1H),3.66−3.17(m,6H),2.68−2.62(m,2H),2.51−2.46(m,6H),1.84−1.74(m,1H),0.84−0.75(m,4H);ESI MS (m/z)584:LCMS 保持時間 tR=1.27分:分析用HPLC tR=3.72分
実施例46
N−(4−{1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.41(m,1H),8.29(d,J=5.31Hz,1H),8.26−8.17(m,3H),7.63−7.54(m,3H),7.50−7.48(m,1H),7.37(d,J=8.59Hz,2H),7.09(t,J=7.96Hz,1H),6.77(d,J=7.58Hz,1H),6.58(d,J=5.05Hz,1H),4.25(t,J=7.07Hz,2H),3.66−3.17(m,12H),3.59−3.55(m,2H),2.59−2.40(m,4H),2.05−1.95(m,2H),1.82−1.91(m,4H);ESI MS (m/z)597:LCMS 保持時間 tR=1.47分:分析用HPLC tR=3.77分
N−(4−{1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.41(m,1H),8.29(d,J=5.31Hz,1H),8.26−8.17(m,3H),7.63−7.54(m,3H),7.50−7.48(m,1H),7.37(d,J=8.59Hz,2H),7.09(t,J=7.96Hz,1H),6.77(d,J=7.58Hz,1H),6.58(d,J=5.05Hz,1H),4.25(t,J=7.07Hz,2H),3.66−3.17(m,12H),3.59−3.55(m,2H),2.59−2.40(m,4H),2.05−1.95(m,2H),1.82−1.91(m,4H);ESI MS (m/z)597:LCMS 保持時間 tR=1.47分:分析用HPLC tR=3.77分
実施例47
N−(4−{1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.44(s,1H),8.29−8.20(m,2H),7.60−7.56(m,3H),7.50−7.48(m,1H),7.40−7.33(m,2H),7.10(t,J=7.83Hz,1H),6.79−6.77(m,1H),6.56(d,J=5.31Hz,1H),4.33−4.28(m,1H),4.06−4.05(m,1H),3.99−3.89(m,1H),3.66−3.16(m,12H),2.70−2.62(m,2H),2.50−2.33(m,4H),1.91−1.84(m,4H);ESI MS (m/z)613:LCMS 保持時間 tR=2.07分:分析用HPLC tR=3.76分
N−(4−{1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.44(s,1H),8.29−8.20(m,2H),7.60−7.56(m,3H),7.50−7.48(m,1H),7.40−7.33(m,2H),7.10(t,J=7.83Hz,1H),6.79−6.77(m,1H),6.56(d,J=5.31Hz,1H),4.33−4.28(m,1H),4.06−4.05(m,1H),3.99−3.89(m,1H),3.66−3.16(m,12H),2.70−2.62(m,2H),2.50−2.33(m,4H),1.91−1.84(m,4H);ESI MS (m/z)613:LCMS 保持時間 tR=2.07分:分析用HPLC tR=3.76分
実施例48
N−(4−{1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.44(s,1H),8.29−8.22(m,3H),7.61−7.57(m,3H),7.51−7.49(m,1H),7.37(d,J=8.84Hz,2H),7.12−7.08(m,1H),6.79−6.77(m,1H),6.57−6.58(m,1H),4.35−4.30(m,1H),4.10−4.04(m,1H),3.90−3.85(m,1H),3.61−3.29(m,12H),2.69−2.65(m,2H),2.51−2.33(m,4H),1.91−1.83(m,4H);ESI MS (m/z)613:LCMS 保持時間 tR=1.32分:分析用HPLC tR=3.78分
N−(4−{1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.44(s,1H),8.29−8.22(m,3H),7.61−7.57(m,3H),7.51−7.49(m,1H),7.37(d,J=8.84Hz,2H),7.12−7.08(m,1H),6.79−6.77(m,1H),6.57−6.58(m,1H),4.35−4.30(m,1H),4.10−4.04(m,1H),3.90−3.85(m,1H),3.61−3.29(m,12H),2.69−2.65(m,2H),2.51−2.33(m,4H),1.91−1.83(m,4H);ESI MS (m/z)613:LCMS 保持時間 tR=1.32分:分析用HPLC tR=3.78分
実施例49
N,N−ジエチル−N’−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.35(s,1H),9.52(s,1H),8.33−8.26(m,3H),7.56(d,J=8.84Hz,2H),7.50(s,1H),7.38(d,J=8.59Hz,2H),7.20−7.18(m,1H),7.11(t,J=8.08Hz,1H),6.60−6.58(m,2H),4.25(t,J=5.18Hz,2H),3.82(t,J=5.31Hz,2H),3.72−3.70(m,2H),3.51−3.49(m,2H),3.36(q,J=7.07Hz,4H),3.16(d,J=11.62Hz,2H),3.03−3.00(m,2H),2.83(d,J=4.80Hz,3H),1.10(t,J=7.07Hz,6H);ESI MS (m/z)570:LCMS 保持時間 tR=1.38分:分析用HPLC tR=2.04分
N,N−ジエチル−N’−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.35(s,1H),9.52(s,1H),8.33−8.26(m,3H),7.56(d,J=8.84Hz,2H),7.50(s,1H),7.38(d,J=8.59Hz,2H),7.20−7.18(m,1H),7.11(t,J=8.08Hz,1H),6.60−6.58(m,2H),4.25(t,J=5.18Hz,2H),3.82(t,J=5.31Hz,2H),3.72−3.70(m,2H),3.51−3.49(m,2H),3.36(q,J=7.07Hz,4H),3.16(d,J=11.62Hz,2H),3.03−3.00(m,2H),2.83(d,J=4.80Hz,3H),1.10(t,J=7.07Hz,6H);ESI MS (m/z)570:LCMS 保持時間 tR=1.38分:分析用HPLC tR=2.04分
実施例50
N’−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−N,N−ジメチル尿素
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.33(s,1H),9.75(s,1H),8.42(s,1H),8.38−8.31(m,1H)7.92(s,1H),7.61−7.59(m,1H),7.53(d,J=8.59Hz,2H),7.38(d,J=8.59Hz,2H),7.29(t,J=7.96Hz,1H),7.15(d,J=7.58Hz,1H),6.66(d,J=5.31Hz,1H),4.28−4.19(m,2H),3.82(t,J=5.31Hz,2H)3.64−3.57(m,2H),3.41−3.33(m,2H),3.02−3.03(m,2H)2.94(s,6H),2.02−2.00(m,2H),1.88−1.85(m,2H);ESI MS (m/z)527:LCMS 保持時間 tR=1.30分:分析用HPLC tR=1.84分
N’−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−N,N−ジメチル尿素
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.33(s,1H),9.75(s,1H),8.42(s,1H),8.38−8.31(m,1H)7.92(s,1H),7.61−7.59(m,1H),7.53(d,J=8.59Hz,2H),7.38(d,J=8.59Hz,2H),7.29(t,J=7.96Hz,1H),7.15(d,J=7.58Hz,1H),6.66(d,J=5.31Hz,1H),4.28−4.19(m,2H),3.82(t,J=5.31Hz,2H)3.64−3.57(m,2H),3.41−3.33(m,2H),3.02−3.03(m,2H)2.94(s,6H),2.02−2.00(m,2H),1.88−1.85(m,2H);ESI MS (m/z)527:LCMS 保持時間 tR=1.30分:分析用HPLC tR=1.84分
実施例51
N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−N,N−ジメチル尿素
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.9(bs,1H),9.75(s,1H),8.43(s,1H),8.35(s,1H),8.32(d,J=5.4Hz,2H),7.70(m,1H),7.60(s,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,2H),7.19(t,J=7.9Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.66(d,J=5.4Hz,2H),4.23(q,J=7.3Hz,2H),3.98(m,2H),3.79(m,2H),3.50(m,2H),1.76(m,2H),1.46(t,J=7.3Hz,3H),0.88(m,2H).ESI MS (m/z)541;HPLC (方法A)tR=5.72分
N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−N,N−ジメチル尿素
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.9(bs,1H),9.75(s,1H),8.43(s,1H),8.35(s,1H),8.32(d,J=5.4Hz,2H),7.70(m,1H),7.60(s,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,2H),7.19(t,J=7.9Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.66(d,J=5.4Hz,2H),4.23(q,J=7.3Hz,2H),3.98(m,2H),3.79(m,2H),3.50(m,2H),1.76(m,2H),1.46(t,J=7.3Hz,3H),0.88(m,2H).ESI MS (m/z)541;HPLC (方法A)tR=5.72分
実施例52
N,N−ジエチル−N’−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.46(s,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.68(s,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.14(t,J=7.8Hz,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),6.59(d,J=5.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.58−3.66(m,2H),3.50−3.58(m,2H),3.39−3.33(m,2H),3.36(q,J=6.91Hz,4H),1.74−1.81(m,2H),1.67−1.73(m,3H),1.10(t,J=7.1Hz,6H);ESI MS (m/z)525;HPLC(方法A、ただし、5分間にわたって5−95の勾配を用いる)tR=2.22分
N,N−ジエチル−N’−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.46(s,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.68(s,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.14(t,J=7.8Hz,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),6.59(d,J=5.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.58−3.66(m,2H),3.50−3.58(m,2H),3.39−3.33(m,2H),3.36(q,J=6.91Hz,4H),1.74−1.81(m,2H),1.67−1.73(m,3H),1.10(t,J=7.1Hz,6H);ESI MS (m/z)525;HPLC(方法A、ただし、5分間にわたって5−95の勾配を用いる)tR=2.22分
実施例53
N,N−ジメチル−N’−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.62(bs,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),8.30(s,1H),8.14(s,1H),7.83(s,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H)7.52(d,J=8.6Hz,2H),7.38(d,J=8.6Hz,2H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),7.16(d,J=7.8Hz,1H),6.65(d,J=5.3Hz,1H),4.21(d,J=5.3Hz,2H),3.94(m,3H),3.29−3.41(m,2H),3.17(s,3H),2.98−3.10(m,2H),2.94(s,3H),1.94−2.09(m,2H),1.80−1.93(m,2H);ESI MS (m/z)497;HPLC(方法A、ただし、5分間にわたって5−95の勾配を用いる)tR=2.14分
N,N−ジメチル−N’−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.62(bs,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),8.30(s,1H),8.14(s,1H),7.83(s,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H)7.52(d,J=8.6Hz,2H),7.38(d,J=8.6Hz,2H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),7.16(d,J=7.8Hz,1H),6.65(d,J=5.3Hz,1H),4.21(d,J=5.3Hz,2H),3.94(m,3H),3.29−3.41(m,2H),3.17(s,3H),2.98−3.10(m,2H),2.94(s,3H),1.94−2.09(m,2H),1.80−1.93(m,2H);ESI MS (m/z)497;HPLC(方法A、ただし、5分間にわたって5−95の勾配を用いる)tR=2.14分
中間体14
3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール
1000mlのフラスコ中、アルゴン下で、4−ニトロアセトフェノン(30.0g,0.182mol)を300mlの乾燥DMF中に溶解した。この溶液へ、DMF−DMA(29.1ml,0.218mol)を加え、80℃で2時間加熱し、その後、反応物を濃縮し、真空下で乾燥させた。得られた暗色の固体を300mlの無水EtOH中に溶解し、ヒドラジン一水和物(28.3ml,0.582mol)を加えた。得られた溶液を75℃で1.5時間加熱し、そして、反応物を室温に冷却し、1500mlの氷水に注いだ。得られた黄色沈殿物を濾過し、2000mlの水で洗浄し、真空乾燥し、3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(31.6g,70% 純度)を得た。この物質をそのまま次工程に用いた。
3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール
1000mlのフラスコ中、アルゴン下で、4−ニトロアセトフェノン(30.0g,0.182mol)を300mlの乾燥DMF中に溶解した。この溶液へ、DMF−DMA(29.1ml,0.218mol)を加え、80℃で2時間加熱し、その後、反応物を濃縮し、真空下で乾燥させた。得られた暗色の固体を300mlの無水EtOH中に溶解し、ヒドラジン一水和物(28.3ml,0.582mol)を加えた。得られた溶液を75℃で1.5時間加熱し、そして、反応物を室温に冷却し、1500mlの氷水に注いだ。得られた黄色沈殿物を濾過し、2000mlの水で洗浄し、真空乾燥し、3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(31.6g,70% 純度)を得た。この物質をそのまま次工程に用いた。
中間体15
1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール
1000mlのフラスコ中、アルゴン下で、3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(31.6g,0.167mol)を300mlの乾燥DMF中に溶解した。この溶液へ、炭酸セシウム(65.3g,0.200mol)、次いで、ヨードメタン(22ml,0.351mol)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、その後、さらなる2mlのヨードメタンを加え、反応を完了させた。反応物を600mlの水で慎重に希釈し、得られた黄褐色固体を濾過し、1500mlの水、500mlのヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(22.8g,>95% 純度)を得た。
1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール
1000mlのフラスコ中、アルゴン下で、3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(31.6g,0.167mol)を300mlの乾燥DMF中に溶解した。この溶液へ、炭酸セシウム(65.3g,0.200mol)、次いで、ヨードメタン(22ml,0.351mol)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、その後、さらなる2mlのヨードメタンを加え、反応を完了させた。反応物を600mlの水で慎重に希釈し、得られた黄褐色固体を濾過し、1500mlの水、500mlのヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(22.8g,>95% 純度)を得た。
中間体16
4−ブロモ−1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール
1000mlのフラスコ中、アルゴン下で、1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(22.8g,0.112mol)を450mlのクロロホルム中に溶解した。室温で迅速に攪拌しながら、5分間かけて、この溶液へ臭素(8.7ml,0.169mol)を加え、オレンジ色沈殿物を得た。20分後、混合物を1000mlのEtOAc(不均一な混合物)に注ぎ、飽和水性50/50のNaHCO3/Na2S2O3(2×700ml)で洗浄した。次いで、生じた均一な有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、全体の約20%容量に真空下で濃縮した。溶液を1000mlのヘキサンで希釈し、4−ブロモ−1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(29.0g,>95% 純度)の沈殿を得た。1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.34−8.31(m,2H),8.14−8.12(m,3H),3.93(s,3H)
4−ブロモ−1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール
1000mlのフラスコ中、アルゴン下で、1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(22.8g,0.112mol)を450mlのクロロホルム中に溶解した。室温で迅速に攪拌しながら、5分間かけて、この溶液へ臭素(8.7ml,0.169mol)を加え、オレンジ色沈殿物を得た。20分後、混合物を1000mlのEtOAc(不均一な混合物)に注ぎ、飽和水性50/50のNaHCO3/Na2S2O3(2×700ml)で洗浄した。次いで、生じた均一な有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、全体の約20%容量に真空下で濃縮した。溶液を1000mlのヘキサンで希釈し、4−ブロモ−1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(29.0g,>95% 純度)の沈殿を得た。1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.34−8.31(m,2H),8.14−8.12(m,3H),3.93(s,3H)
中間体17
1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
コンデンサー装着の1000mlのフラスコ中、酢酸カリウム(31.2g,0.318mol)をセットし、次いで、これを高真空下、50℃で一晩乾燥した。翌朝、4−ブロモ−1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(30.0g,0.106mol)、ビス(ピナコラト)−ジボロン(29.7g,0.117mol)、および250mlの1,4−ジオキサンを加えた。15分間窒素を通気して、混合物を脱酸素化した。ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(3.72g,5.30mmol)を加えた後、反応混合物を95℃、アルゴン下で3時間加熱し、その後、反応物を真空下で濃縮した。得られた茶色固体を550mlの熱EtOH中に溶解し、活性炭で30分間処理し、その後、それをセライト545のパッドから熱濾過した。濾過した溶液を−20℃のフリーザー中に一晩放置しておき、1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(17.3g,89% 純度)の結晶化を得た。母液のさらなる結晶化は不成功であったが、逆相分取用HPLC(MeCN/H2O−C18)により、さらなる4.5gの所望の生成物を単離できた。ESI MS m/z 330 [C16H20BN3O4+ H]+
1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
コンデンサー装着の1000mlのフラスコ中、酢酸カリウム(31.2g,0.318mol)をセットし、次いで、これを高真空下、50℃で一晩乾燥した。翌朝、4−ブロモ−1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(30.0g,0.106mol)、ビス(ピナコラト)−ジボロン(29.7g,0.117mol)、および250mlの1,4−ジオキサンを加えた。15分間窒素を通気して、混合物を脱酸素化した。ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(3.72g,5.30mmol)を加えた後、反応混合物を95℃、アルゴン下で3時間加熱し、その後、反応物を真空下で濃縮した。得られた茶色固体を550mlの熱EtOH中に溶解し、活性炭で30分間処理し、その後、それをセライト545のパッドから熱濾過した。濾過した溶液を−20℃のフリーザー中に一晩放置しておき、1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(17.3g,89% 純度)の結晶化を得た。母液のさらなる結晶化は不成功であったが、逆相分取用HPLC(MeCN/H2O−C18)により、さらなる4.5gの所望の生成物を単離できた。ESI MS m/z 330 [C16H20BN3O4+ H]+
この反応の主な副生成物は1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾールである。
中間体18
2−クロロ−4−[1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン
アルゴンを用いて、17(17g,52mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(12g,78mmol)、および炭酸ナトリウム(7.1g,67mmol)の水(39mL)およびエタノール(200mL)中混合物を30分間脱気した。トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(1.8g,2.6mmol)を加え、アルゴン下、75℃で16時間、スラリーを強力攪拌した。反応混合物中に形成した固体を濾過し、熱テトラヒドロフラン(2L)中に溶解した。このテトラヒドロフラン溶液を500mLに濃縮し、得られたスラリーを一晩放置しておいた。スラリーを濾過し、18(6.7g,2工程にわたって24%)を黄褐色固体として得た。ESI MS m/z 316 [C14H10ClN5O2+ H]+
2−クロロ−4−[1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン
アルゴンを用いて、17(17g,52mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(12g,78mmol)、および炭酸ナトリウム(7.1g,67mmol)の水(39mL)およびエタノール(200mL)中混合物を30分間脱気した。トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(1.8g,2.6mmol)を加え、アルゴン下、75℃で16時間、スラリーを強力攪拌した。反応混合物中に形成した固体を濾過し、熱テトラヒドロフラン(2L)中に溶解した。このテトラヒドロフラン溶液を500mLに濃縮し、得られたスラリーを一晩放置しておいた。スラリーを濾過し、18(6.7g,2工程にわたって24%)を黄褐色固体として得た。ESI MS m/z 316 [C14H10ClN5O2+ H]+
中間体19
4−ブロモ−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール
中間体14(595mmol)のDMF(1L)中溶液をN−ブロモスクシンイミド(654mmol)で処理した。反応物を室温で30分間攪拌し、氷−水(1L)に注いだ。溶液から沈殿した生成物を濾過し、水(4×500mL)で洗浄し、乾燥し、中間体19をオフホワイト色粉末(90%)として得た。ESMS [M+H]+=269.2
4−ブロモ−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール
中間体14(595mmol)のDMF(1L)中溶液をN−ブロモスクシンイミド(654mmol)で処理した。反応物を室温で30分間攪拌し、氷−水(1L)に注いだ。溶液から沈殿した生成物を濾過し、水(4×500mL)で洗浄し、乾燥し、中間体19をオフホワイト色粉末(90%)として得た。ESMS [M+H]+=269.2
中間体20
2−[4−ブロモ−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
45分かけて、添加用漏斗を介して、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,10g,250mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(250mL)中混合物へ、中間体19(57g,210mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(250mL)中溶液を加えた。さらに30分間攪拌した後、2−ブロモエタノール(18mL,250mmol)を滴下して加えた。溶液を室温で16時間攪拌した。飽和NH4Cl(100mL)およびEtOAc(300mL)を加えることにより、反応をクエンチした。有機相を水性5%塩化リチウム溶液(2×100mL)および水(3×100mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残りを塩化メチレン(200mL)中に懸濁し、固体を濾過し、1:1のヘキサン/酢酸エチル(200mL)中に懸濁した。沈殿物を3時間攪拌した後、固体を濾過し、乾燥し、15(24g,37%)を黄褐色固体として得た。濾液を合わせ、クロマトグラフィー(シリカ,0〜30% 酢酸エチル/塩化メチレン)により精製した。生成物を位置異性体の混合物として得、1:1のヘキサン/酢酸エチル(50mL)中に懸濁し、30分間攪拌し、濾過し、乾燥し、中間体20(6g,9%)を黄褐色固体として得た:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 8.34−8.31(m,2H),8.16−8.12(m,3H),4.98(t,J=5.0Hz,1H),4.23(t,J=5Hz,2H),3.79(t,J=5Hz,2H),3.32(s,3H)
2−[4−ブロモ−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
45分かけて、添加用漏斗を介して、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,10g,250mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(250mL)中混合物へ、中間体19(57g,210mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(250mL)中溶液を加えた。さらに30分間攪拌した後、2−ブロモエタノール(18mL,250mmol)を滴下して加えた。溶液を室温で16時間攪拌した。飽和NH4Cl(100mL)およびEtOAc(300mL)を加えることにより、反応をクエンチした。有機相を水性5%塩化リチウム溶液(2×100mL)および水(3×100mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残りを塩化メチレン(200mL)中に懸濁し、固体を濾過し、1:1のヘキサン/酢酸エチル(200mL)中に懸濁した。沈殿物を3時間攪拌した後、固体を濾過し、乾燥し、15(24g,37%)を黄褐色固体として得た。濾液を合わせ、クロマトグラフィー(シリカ,0〜30% 酢酸エチル/塩化メチレン)により精製した。生成物を位置異性体の混合物として得、1:1のヘキサン/酢酸エチル(50mL)中に懸濁し、30分間攪拌し、濾過し、乾燥し、中間体20(6g,9%)を黄褐色固体として得た:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 8.34−8.31(m,2H),8.16−8.12(m,3H),4.98(t,J=5.0Hz,1H),4.23(t,J=5Hz,2H),3.79(t,J=5Hz,2H),3.32(s,3H)
中間体21
2−[3−(4−ニトロフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
アルゴンを用いて、中間体20(30g,96mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(49g,190mmol)、および酢酸カリウム(27g,280mmol)の1,4−ジオキサン(1000mL)中混合物を30分間脱気し、次いで、トランス−ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(3.4g,4.8mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。粗反応物を珪藻土から濾過し、濾液を濃縮し、MPLC(シリカ,0〜50% 酢酸エチル/塩化メチレン)により精製し、LCMSに分析されるように、中間体21および脱ハロゲン化された副生成物(29g)の1:1の混合物を得た:ESI MS m/z 360[C17H22BN3O5+ H]+
2−[3−(4−ニトロフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
アルゴンを用いて、中間体20(30g,96mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(49g,190mmol)、および酢酸カリウム(27g,280mmol)の1,4−ジオキサン(1000mL)中混合物を30分間脱気し、次いで、トランス−ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(3.4g,4.8mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。粗反応物を珪藻土から濾過し、濾液を濃縮し、MPLC(シリカ,0〜50% 酢酸エチル/塩化メチレン)により精製し、LCMSに分析されるように、中間体21および脱ハロゲン化された副生成物(29g)の1:1の混合物を得た:ESI MS m/z 360[C17H22BN3O5+ H]+
中間体22
2−[4−(2−クロロ−4−ピリミジニル)−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
中間体21および脱ハロゲン化された副生成物(29g)のエタノール(350mL)中溶液へ、2,4−ジクロロピリミジン(24g,162mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.82g,2.60mmol)および炭酸ナトリウム(17g,162mmol)の水(50mL)中溶液を加えた。得られた反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、MPLC(シリカ,脱ハロゲン化された副生成物を溶離するために、0〜50%酢酸エチル/塩化メチレン、次いで、1% 水酸化アンモニウムを含有する5% メタノール/塩化メチレン)により精製し、中間体22(5.4g,2工程にわたって16%)を油状物として得た:ESI MS m/z 346 [C15H12ClN5O3+H]+
2−[4−(2−クロロ−4−ピリミジニル)−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
中間体21および脱ハロゲン化された副生成物(29g)のエタノール(350mL)中溶液へ、2,4−ジクロロピリミジン(24g,162mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.82g,2.60mmol)および炭酸ナトリウム(17g,162mmol)の水(50mL)中溶液を加えた。得られた反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、MPLC(シリカ,脱ハロゲン化された副生成物を溶離するために、0〜50%酢酸エチル/塩化メチレン、次いで、1% 水酸化アンモニウムを含有する5% メタノール/塩化メチレン)により精製し、中間体22(5.4g,2工程にわたって16%)を油状物として得た:ESI MS m/z 346 [C15H12ClN5O3+H]+
中間体25および26
中間体23または24(60mmol)の塩化メチレン(200mL)中攪拌溶液へ、酸化マンガン(52g,600mmol)を加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌し、珪藻土から濾過した。フィルターケーキを塩化メチレン(500mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗アルデヒドを得た。−78℃で、添加用漏斗を介して、アルデヒド(8.7g,54mmol)のテトラヒドロフラン(180mL)中溶液へ、MeLi(THF中2M,80mmol,40mL)を滴下して加えた。得られた溶液を窒素下、−78℃で4時間攪拌した。−78℃で、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて、反応混合物を徐々にクエンチし、0℃に温めた。混合物を、酢酸エチル(500mL)および水(300mL)間で分けた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー(シリカゲル、2:1のヘキサン/酢酸エチル)により精製し、アルコール中間体を得た。アルコール(4.0g,22mmol)の塩化メチレン(75mL)中攪拌溶液へ、酸化マンガン(26g,300mmol)を加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌し、次いで、珪藻土から濾過した。フィルターケーキを塩化メチレン(500mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体をクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1のヘキサン/酢酸エチル)により精製した。
中間体23または24(60mmol)の塩化メチレン(200mL)中攪拌溶液へ、酸化マンガン(52g,600mmol)を加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌し、珪藻土から濾過した。フィルターケーキを塩化メチレン(500mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗アルデヒドを得た。−78℃で、添加用漏斗を介して、アルデヒド(8.7g,54mmol)のテトラヒドロフラン(180mL)中溶液へ、MeLi(THF中2M,80mmol,40mL)を滴下して加えた。得られた溶液を窒素下、−78℃で4時間攪拌した。−78℃で、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて、反応混合物を徐々にクエンチし、0℃に温めた。混合物を、酢酸エチル(500mL)および水(300mL)間で分けた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー(シリカゲル、2:1のヘキサン/酢酸エチル)により精製し、アルコール中間体を得た。アルコール(4.0g,22mmol)の塩化メチレン(75mL)中攪拌溶液へ、酸化マンガン(26g,300mmol)を加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌し、次いで、珪藻土から濾過した。フィルターケーキを塩化メチレン(500mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体をクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1のヘキサン/酢酸エチル)により精製した。
中間体25(4.3g,3工程にわたって35%):1H NMR (500MHz,CDCl3)δ 8.01−7.99(m,1H),7.91(s,1H),7.89−7.82(m,1H),2.65−2.64(m,6H);HPLC >99%,tR=8.05分;
中間体26(1.6g,3工程にわたって24%):1H NMR (500MHz,CDCl3)δ 7.90−7.88(m,1H),7.68(s,1H),7.53−7.55(m,1H),4.01(s,3H),2.65(s,3H)
中間体27および28
中間体25または26(23mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(56g,470mmol)中スラリーを60℃で3時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗い残りをエタノール(32mL)中に溶解し、0℃に冷却し、反応温度を10℃未満に維持しながら、ヒドラジン一水和物(5.9g,120mmol)を滴下して加えた。添加が完了したら、氷浴を除去し、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応物を0℃に冷却し、水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗い残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、2:1のヘキサン/酢酸エチル)により精製した。
中間体25または26(23mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(56g,470mmol)中スラリーを60℃で3時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗い残りをエタノール(32mL)中に溶解し、0℃に冷却し、反応温度を10℃未満に維持しながら、ヒドラジン一水和物(5.9g,120mmol)を滴下して加えた。添加が完了したら、氷浴を除去し、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応物を0℃に冷却し、水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗い残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、2:1のヘキサン/酢酸エチル)により精製した。
中間体27(2.0g,42%)油状物として:1H NMR (500MHz,CDCl3)δ 10.80(bs,1H),8.07−8.06(m,1H),7.79−7.74(m,2H),7.67−7.66(m,1H),6.73−6.72(m,1H),2.67(s,3H)
中間体28(1.4g,78%)黄色固体として:粗いまま次工程で用いた。
中間体29および30
中間体27または28(9.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液へ、℃で、N−ブロモスクシンイミド(2.3g,13mmol)を加えた。得られた溶液を室温で14時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、0.5時間攪拌し、得られた沈殿物を濾過により集めた。
中間体27または28(9.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液へ、℃で、N−ブロモスクシンイミド(2.3g,13mmol)を加えた。得られた溶液を室温で14時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、0.5時間攪拌し、得られた沈殿物を濾過により集めた。
中間体29:2.5g,89%;ESI MS m/z 282/284[C10H8BrN3O2+ H]+
中間体30:1.7g,89%。
中間体17について構築された手順に従って、中間体29および30を対応するボロナートへ変換した。
中間体32
70℃で、ピラゾール31(1当量)および置換アニリン(1.2〜1.5当量)の2−プロパノールまたは1−ペンタノール(0.25〜0.15M)中溶液へ、2−プロパノール中の6NのHCl(1.2当量)を加え、LCMSにより反応が完了したと決定されるまで、反応混合物を85℃(2−プロパノール)または140℃(1−ペンタノール)で加熱した。特定の場合、出発物質が溶解しなければ、少量のDMSOを反応物に加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残りを酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,0〜20%のメタノール/塩化メチレン)により精製し、中間体32を得た。
70℃で、ピラゾール31(1当量)および置換アニリン(1.2〜1.5当量)の2−プロパノールまたは1−ペンタノール(0.25〜0.15M)中溶液へ、2−プロパノール中の6NのHCl(1.2当量)を加え、LCMSにより反応が完了したと決定されるまで、反応混合物を85℃(2−プロパノール)または140℃(1−ペンタノール)で加熱した。特定の場合、出発物質が溶解しなければ、少量のDMSOを反応物に加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残りを酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,0〜20%のメタノール/塩化メチレン)により精製し、中間体32を得た。
中間体32について示した手順に従って、中間体32(a)〜32(l)を調製した。
中間体32(a)
2−[4−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 86%,ESI MS m/z 421[C21H17FN6O3+ H]+
2−[4−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 86%,ESI MS m/z 421[C21H17FN6O3+ H]+
中間体32(b)
2−[3−(4−ニトロフェニル)−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 52%,1H NMR (400MHz,MeOD−d4)δ 8.67(s,1H),8.34(m,1H),8.03(d,J=8.6Hz,2H),7.75(d,J=8.6Hz,2H),7.53(m,1H),7.35(m,1H),7.28(m,1H),7.17(m,2H),4.41(t,J=5.3Hz,2H),4.29(s,2H),4.02(t,J=5.3Hz,2H),3.52(m,4H),3.17(m,4H);ESI MS m/z 486 [C26H27FN7O3+ H]+
2−[3−(4−ニトロフェニル)−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 52%,1H NMR (400MHz,MeOD−d4)δ 8.67(s,1H),8.34(m,1H),8.03(d,J=8.6Hz,2H),7.75(d,J=8.6Hz,2H),7.53(m,1H),7.35(m,1H),7.28(m,1H),7.17(m,2H),4.41(t,J=5.3Hz,2H),4.29(s,2H),4.02(t,J=5.3Hz,2H),3.52(m,4H),3.17(m,4H);ESI MS m/z 486 [C26H27FN7O3+ H]+
中間体32(c)
2−[4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 97%,ESI MS m/z 516 [C27H29N7O4+ H]+
2−[4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 97%,ESI MS m/z 516 [C27H29N7O4+ H]+
中間体32(d)
2−{3−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
収率 66%,ESI MS m/z 530 [C28H31N7O4+ H]+
2−{3−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
収率 66%,ESI MS m/z 530 [C28H31N7O4+ H]+
中間体32(e)
2−{3−[3−(メチルオキシ)−4−ニトロフェニル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
収率 83%,ESI MS m/z 546 [C28H31N7O5+ H]+
2−{3−[3−(メチルオキシ)−4−ニトロフェニル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
収率 83%,ESI MS m/z 546 [C28H31N7O5+ H]+
中間体32(f)
2−[4−[2−({3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 55%,ESI MS m/z 515 [C27H30N8O3+ H]+
2−[4−[2−({3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 55%,ESI MS m/z 515 [C27H30N8O3+ H]+
中間体32(g)
2−[4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 65%,ESI MS m/z 501 [C26H28N8O3+ H]+
2−[4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 65%,ESI MS m/z 501 [C26H28N8O3+ H]+
中間体32(h)
2−{4−[3−({4−[1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ピリミジニル}アミノ)フェニル]−1−ピペラジニル}エタノール
収率 52%,1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ 9.28(s,1H),8.40−8.37(m,2H),8.21−8.14(m,2H),7.86−7.81(m,2H),7.17(s,1H),6.98−6.95(m,1H),6.84(t,J=8.08Hz,1H),6.78(d,J=5.31Hz,1H),6.45(d,J=2.27Hz,1H),4.46−4.443(m,1H),3.99(s,3H),2.55−2.52(s,2H),3.18−3.16(m,2H),3.09−2.91(m,4H),2.50−2.33(m,4H).ESI MS m/z 501 [C26H28N8O3+H]+;分析用HPLC tR=2.15分
2−{4−[3−({4−[1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ピリミジニル}アミノ)フェニル]−1−ピペラジニル}エタノール
収率 52%,1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ 9.28(s,1H),8.40−8.37(m,2H),8.21−8.14(m,2H),7.86−7.81(m,2H),7.17(s,1H),6.98−6.95(m,1H),6.84(t,J=8.08Hz,1H),6.78(d,J=5.31Hz,1H),6.45(d,J=2.27Hz,1H),4.46−4.443(m,1H),3.99(s,3H),2.55−2.52(s,2H),3.18−3.16(m,2H),3.09−2.91(m,4H),2.50−2.33(m,4H).ESI MS m/z 501 [C26H28N8O3+H]+;分析用HPLC tR=2.15分
中間体32(i)
4−[1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]−2−ピリミジンアミン
収率 71%,ESI MS m/z 456 [C25H25N7O2+ H]+
4−[1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]−2−ピリミジンアミン
収率 71%,ESI MS m/z 456 [C25H25N7O2+ H]+
中間体32(j)
2−(4−{[3−({4−[1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ピリミジニル}アミノ)フェニル]メチル}−1−ピペラジニル)エタノール
収率 46%,ESI MS m/z 515 [C27H30N8O3+ H]+
2−(4−{[3−({4−[1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ピリミジニル}アミノ)フェニル]メチル}−1−ピペラジニル)エタノール
収率 46%,ESI MS m/z 515 [C27H30N8O3+ H]+
中間体32(k)
4−[1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]−2−ピリミジンアミン
収率 83%,1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ 9.27(s,1H),8.38(d,J=5.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.18(d,J=9.2Hz,2H),7.83(d,J=9.2Hz,2H),7.17(s,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.82(t,J=8.3Hz,1H),6.78(d,J=5.2Hz,1H),6.45(d,J=8.3Hz,1H),3.99(s,3H),3.00(m,4H),2.41(m,4H),2.21(s,3H);ESI MS m/z 471 [C25H26N8O2+ H]+
4−[1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]−2−ピリミジンアミン
収率 83%,1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ 9.27(s,1H),8.38(d,J=5.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.18(d,J=9.2Hz,2H),7.83(d,J=9.2Hz,2H),7.17(s,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.82(t,J=8.3Hz,1H),6.78(d,J=5.2Hz,1H),6.45(d,J=8.3Hz,1H),3.99(s,3H),3.00(m,4H),2.41(m,4H),2.21(s,3H);ESI MS m/z 471 [C25H26N8O2+ H]+
中間体32(l)
4−[1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−{3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2−ピリミジンアミン
収率 74%,ESI MS m/z 486 [C26H27N7O3+ H]+
4−[1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−{3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2−ピリミジンアミン
収率 74%,ESI MS m/z 486 [C26H27N7O3+ H]+
中間体33
中間体33は、ニトロ基の還元により中間体32から得てもよい。
中間体33は、ニトロ基の還元により中間体32から得てもよい。
方法A
中間体32(1当量)の1:1の6N HCl/エタノール(25mL/gの基質)中溶液へ、スズ(5当量)を加え、混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物を濾過し、固体を除去し、濾液を濃縮した。粗い残りを酢酸エチル(500mL/gの基質)および2N NaOH(300mL/gの基質)中に懸濁し、2時間強力攪拌した。反応混合物を珪藻土から濾過し、二相性の濾液を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体33を得た。
中間体32(1当量)の1:1の6N HCl/エタノール(25mL/gの基質)中溶液へ、スズ(5当量)を加え、混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物を濾過し、固体を除去し、濾液を濃縮した。粗い残りを酢酸エチル(500mL/gの基質)および2N NaOH(300mL/gの基質)中に懸濁し、2時間強力攪拌した。反応混合物を珪藻土から濾過し、二相性の濾液を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体33を得た。
方法B
中間体32(2.0mmol)および塩化銅(I)(3.5g,35mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)および無水メタノール(10mL)中溶液へ、KBH4(2.3g,41mmol)を少しずつ加えた。混合物は気体を放出し、15分後、窒素雰囲気下、70℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、1:1のメタノール/水(各200mL)で希釈し、珪藻土のパッドから濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ,0〜20% CMA/塩化メチレン)により精製し、中間体33を得た。
中間体32(2.0mmol)および塩化銅(I)(3.5g,35mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)および無水メタノール(10mL)中溶液へ、KBH4(2.3g,41mmol)を少しずつ加えた。混合物は気体を放出し、15分後、窒素雰囲気下、70℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、1:1のメタノール/水(各200mL)で希釈し、珪藻土のパッドから濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ,0〜20% CMA/塩化メチレン)により精製し、中間体33を得た。
中間体33(a)〜33(l)を、中間体33に示した手順に従って調製した:
中間体33(a)
2−[4−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 99%,ESI MS m/z 391 [C21H19FN6O+ H]+
2−[4−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 99%,ESI MS m/z 391 [C21H19FN6O+ H]+
中間体33(b)
2−[3−(4−アミノフェニル)−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 99%,1H NMR (400MHz,MeOD−d4)δ 8.22(s,1H),8.14(d,J=5.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.75(d,J=8.6Hz,2H),6.61(d,J=5.2Hz,1H),4.24(t,J=5.3Hz,2H),3.95(t,J=5.3Hz,2H),3.64(s,2H),2.62(m,4H),1.81(m,4H);ESI MS m/z 456 [C26H29FN7O+ H]+
2−[3−(4−アミノフェニル)−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 99%,1H NMR (400MHz,MeOD−d4)δ 8.22(s,1H),8.14(d,J=5.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.75(d,J=8.6Hz,2H),6.61(d,J=5.2Hz,1H),4.24(t,J=5.3Hz,2H),3.95(t,J=5.3Hz,2H),3.64(s,2H),2.62(m,4H),1.81(m,4H);ESI MS m/z 456 [C26H29FN7O+ H]+
中間体33(c)
2−[4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 97%,ESI MS m/z 486 [C27H31N7O2+ H]+
2−[4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 97%,ESI MS m/z 486 [C27H31N7O2+ H]+
中間体33(d)
2−{3−(3−メチル−4−アミノフェニル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
収率 99%,ESI MS m/z 500 [C28H33N7O2+ H]+
2−{3−(3−メチル−4−アミノフェニル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
収率 99%,ESI MS m/z 500 [C28H33N7O2+ H]+
中間体33(e)
2−{3−[3−(メチルオキシ)−4−アミノフェニル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
収率 68%,ESI MS m/z 516 [C28H33N7O3+ H]+
2−{3−[3−(メチルオキシ)−4−アミノフェニル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
収率 68%,ESI MS m/z 516 [C28H33N7O3+ H]+
中間体33(f)
2−[4−[2−({3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 71%,ESI MS m/z 485 [C27H32N8O+ H]+
2−[4−[2−({3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 71%,ESI MS m/z 485 [C27H32N8O+ H]+
中間体33(g)
2−[4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 82%,ESI MS m/z 471 [C26H30N8O+ H]+
2−[4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノール
収率 82%,ESI MS m/z 471 [C26H30N8O+ H]+
中間体33(h)
2−{4−[3−({4−[1−メチル−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ピリミジニル}アミノ)フェニル]−1−ピペラジニル}エタノール
収率 75%,ESI MS m/z 471 [C26H30N8O+H]+;分析用HPLC tR=1.61分
2−{4−[3−({4−[1−メチル−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ピリミジニル}アミノ)フェニル]−1−ピペラジニル}エタノール
収率 75%,ESI MS m/z 471 [C26H30N8O+H]+;分析用HPLC tR=1.61分
中間体33(i)
4−[1−メチル−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]−2−ピリミジンアミン
収率 67%,ESI MS m/z 426 [C25H27N7+ H]+
4−[1−メチル−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]−2−ピリミジンアミン
収率 67%,ESI MS m/z 426 [C25H27N7+ H]+
中間体33(j)
2−(4−{[3−({4−[1−メチル−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ピリミジニル}アミノ)フェニル]メチル}−1−ピペラジニル)エタノール
収率 92%,ESI MS m/z 485 [C27H33N8O3+ H]+
2−(4−{[3−({4−[1−メチル−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ピリミジニル}アミノ)フェニル]メチル}−1−ピペラジニル)エタノール
収率 92%,ESI MS m/z 485 [C27H33N8O3+ H]+
中間体33(k)
4−[1−メチル−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]−2−ピリミジンアミン
収率 52%,1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ 9.30(s,1H),8.27(d,J=5.3Hz,1H),8.22(s,1H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.42(s,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.18(d,J=8.1Hz,1H),7.04(t,J=8.1Hz,1H),6.54(d,J=5.3Hz,1H),6.45(d,J=8.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.08(m,4H),2.45(m,4H),2.22(s,3H);ESI MS m/z 441 [C25H28N8+ H]+
4−[1−メチル−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]−2−ピリミジンアミン
収率 52%,1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ 9.30(s,1H),8.27(d,J=5.3Hz,1H),8.22(s,1H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.42(s,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.18(d,J=8.1Hz,1H),7.04(t,J=8.1Hz,1H),6.54(d,J=5.3Hz,1H),6.45(d,J=8.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.08(m,4H),2.45(m,4H),2.22(s,3H);ESI MS m/z 441 [C25H28N8+ H]+
中間体33(l)
4−[1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−{3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2−ピリミジンアミン
収率 84%,ESI MS m/z 456 [C26H29N7O+ H]+
4−[1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−{3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2−ピリミジンアミン
収率 84%,ESI MS m/z 456 [C26H29N7O+ H]+
中間体33からの尿素標的物の一般的合成
適切な方法を用いる中間体33のアシル化により、所望の標的化合物(I)を得た:
適切な方法を用いる中間体33のアシル化により、所望の標的化合物(I)を得た:
方法A
0℃で、ホスゲン(トルエン中1.7M,0.50mL,0.86mmol)のTHF(5mL)中溶液へ、中間体33(0.66mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温に温め、15分間攪拌した。ジエチルアミン(0.34mL,3.3mmol)を加え、得られた混合物を16時間攪拌した。飽和NH4Cl(15mL)を加えることにより、反応をクエンチし、EtOAc(50mL)で希釈した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、MPLC(シリカ,0〜15% メタノール/塩化メチレン)により精製した。粗生成物を半分取用HPLC(逆相シリカ,15〜90% メタノール/NH4OAcバッファー)によりさらに精製し、純粋な所望の生成物を得、これをIPA(2mL)中の5〜6N HCl中に溶解し、次いで、ジエチルエーテル(30mL)でトリチュレートした。固体を濾過し、凍結乾燥し、所望の生成物(I)[ここで、R1=NR3R4である]を得た。
0℃で、ホスゲン(トルエン中1.7M,0.50mL,0.86mmol)のTHF(5mL)中溶液へ、中間体33(0.66mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温に温め、15分間攪拌した。ジエチルアミン(0.34mL,3.3mmol)を加え、得られた混合物を16時間攪拌した。飽和NH4Cl(15mL)を加えることにより、反応をクエンチし、EtOAc(50mL)で希釈した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、MPLC(シリカ,0〜15% メタノール/塩化メチレン)により精製した。粗生成物を半分取用HPLC(逆相シリカ,15〜90% メタノール/NH4OAcバッファー)によりさらに精製し、純粋な所望の生成物を得、これをIPA(2mL)中の5〜6N HCl中に溶解し、次いで、ジエチルエーテル(30mL)でトリチュレートした。固体を濾過し、凍結乾燥し、所望の生成物(I)[ここで、R1=NR3R4である]を得た。
方法B
0℃で、4−ニトロフェニルクロロホルマート(112mg,0.54mmol)を、中間体33(2.24mmol)の塩化メチレン(1.5mL)およびピリジン(1.5mL)中溶液へ少しずつ加え、1時間攪拌した。カルバミン酸塩中間体の形成をLCMSによりモニターし、次いで、ピロリジン(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温に温めておき、18時間攪拌した。得られた黄色溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)中に注ぎ、塩化メチレン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、MPLCにより精製し、生成物(I)[ここで、R1=NR3R4である]を得た。
0℃で、4−ニトロフェニルクロロホルマート(112mg,0.54mmol)を、中間体33(2.24mmol)の塩化メチレン(1.5mL)およびピリジン(1.5mL)中溶液へ少しずつ加え、1時間攪拌した。カルバミン酸塩中間体の形成をLCMSによりモニターし、次いで、ピロリジン(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温に温めておき、18時間攪拌した。得られた黄色溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)中に注ぎ、塩化メチレン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、MPLCにより精製し、生成物(I)[ここで、R1=NR3R4である]を得た。
方法C
中間体33(0.51mmol)のテトラヒドロフラン(7.0mL)中溶液へ、塩化ジメチルカルバミル(2.2g,20mmol)を加えた。反応混合物を45℃で3日間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗い残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、94.5:5.0:0.5の塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)により精製し、生成物(0.15g)を得、これをiPrOH(3mL)中に溶解し、次いで、iPrOH(0.10mL)中の5〜6N 塩酸を滴下した。混合物を室温で15分間攪拌し、濃縮し、生成物(I)[ここで、R1=NR3R4である]を得た。
中間体33(0.51mmol)のテトラヒドロフラン(7.0mL)中溶液へ、塩化ジメチルカルバミル(2.2g,20mmol)を加えた。反応混合物を45℃で3日間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗い残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、94.5:5.0:0.5の塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)により精製し、生成物(0.15g)を得、これをiPrOH(3mL)中に溶解し、次いで、iPrOH(0.10mL)中の5〜6N 塩酸を滴下した。混合物を室温で15分間攪拌し、濃縮し、生成物(I)[ここで、R1=NR3R4である]を得た。
方法D
(この方法は、R4、R5、R5またはR6中に保護されていないヒドロキシ基を含む化合物について用いられるべきである)
(この方法は、R4、R5、R5またはR6中に保護されていないヒドロキシ基を含む化合物について用いられるべきである)
工程1:0℃で、中間体33(0.45mmol)およびイミダゾール(90mg,1.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液へ、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.15g,0.99mmol)を一気に加えた。反応混合物を0℃で15分間および室温で20時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残りを酢酸エチル(20mL)および水(10mL)間で分けた。有機相を分け、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、保護された中間体を得、これを粗いまま次工程で用いた。
工程2:0℃で、工程1に由来する中間体(0.35g,0.59mmol)のピリジン(6.0mL)中溶液へ、イソシアン酸メチルのテトラヒドロフラン(37mg,0.65mmol)中16%v/v溶液を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗い残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、94.5:5.0:0.5の塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)により精製し、メチル尿素中間体を得た。メチル尿素中間体(0.21g,0.32mmol)のエタノール(3mL)中溶液へ、6N 塩酸(4mL)を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌し、ジエチルエーテル(20mL)で洗浄した。水相を分け、減圧下で濃縮し、粗い残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、94.5:5.0:0.5の塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)により精製し、脱保護された中間体を得た。脱保護された中間体(0.28mmol)をメタノール(2mL)および2−PrOH(1mL)の混合物中に溶解し、塩酸のジエチルエーテル(0.55mL)中1M溶液を滴下して加えた。得られた混合物を15分間攪拌し、超音波処理し、その後、減圧下で濃縮し、生成物(I)[ここで、R1=NR3R4である]を得た。
実施例54
N−{4−[4−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−1−ピロリジンカルボキサミド
方法B,33% 白色固体として:融点 185−186℃;1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.72(s,1H),8.33(d,J=5.2Hz,1H),8.25(m,1H),8.18(m,1H),7.68−65(m,1H),7.57−56(m,2H),7.46−44(m,1H),7.36−35(m,2H),7.21−19(m,1H),6.70−66(m,1H),6.64−63(m,1H),5.01−4.99(m,1H),4.24−22(m,2H),3.82−3.79(m,2H),3.37−36(m,4H),1.85(m,4H);ESI MS m/z 488 [C26H26FN7O2+H]+;HPLC tR=12.46分,98.3% (AUC)
N−{4−[4−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−1−ピロリジンカルボキサミド
方法B,33% 白色固体として:融点 185−186℃;1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.72(s,1H),8.33(d,J=5.2Hz,1H),8.25(m,1H),8.18(m,1H),7.68−65(m,1H),7.57−56(m,2H),7.46−44(m,1H),7.36−35(m,2H),7.21−19(m,1H),6.70−66(m,1H),6.64−63(m,1H),5.01−4.99(m,1H),4.24−22(m,2H),3.82−3.79(m,2H),3.37−36(m,4H),1.85(m,4H);ESI MS m/z 488 [C26H26FN7O2+H]+;HPLC tR=12.46分,98.3% (AUC)
実施例55
N−シクロプロピル−N’−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
方法A,48% オフホワイト色固体として:融点 143−145℃;1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.36(s,1H),8.38(s,1H),8.28(d,J=5.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.55(s,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=7.5Hz,1H),6.56(d,J=5.1Hz,1H),6.40(d,J=2.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.57(s,4H),2.65(t,J=8.0Hz,2H),2.56−2.52(m,3H),2.49−2.35(m,4H),0.65−0.61(m,2H),0.42−0.38(m,2H);ESI MS m/z 539 [C30H34N8O2+H]+;HPLC 98.6%,tR=9.3分
N−シクロプロピル−N’−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
方法A,48% オフホワイト色固体として:融点 143−145℃;1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.36(s,1H),8.38(s,1H),8.28(d,J=5.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.55(s,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=7.5Hz,1H),6.56(d,J=5.1Hz,1H),6.40(d,J=2.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.57(s,4H),2.65(t,J=8.0Hz,2H),2.56−2.52(m,3H),2.49−2.35(m,4H),0.65−0.61(m,2H),0.42−0.38(m,2H);ESI MS m/z 539 [C30H34N8O2+H]+;HPLC 98.6%,tR=9.3分
実施例56
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
方法A,オフホワイト色固体,融点=228−30℃,1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.37(s,1H),8.36(m,2H),8.17(d,1H),8.08(s,1H),7.73(d,2H),7.65(s,1H),7.47(d,1H),7.31(d,2H),7.13(t,1H),6.78(d,1H),6.25(d,1H),3.68(s,3H),3.58(m,4H),3.40(m,4H),2.70(m,2H),2.53 (br,1H),2.44 (br,4H),1.87 (br,4H). ESI MS m/z 553 [M+ H]+
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
方法A,オフホワイト色固体,融点=228−30℃,1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.37(s,1H),8.36(m,2H),8.17(d,1H),8.08(s,1H),7.73(d,2H),7.65(s,1H),7.47(d,1H),7.31(d,2H),7.13(t,1H),6.78(d,1H),6.25(d,1H),3.68(s,3H),3.58(m,4H),3.40(m,4H),2.70(m,2H),2.53 (br,1H),2.44 (br,4H),1.87 (br,4H). ESI MS m/z 553 [M+ H]+
実施例57
N−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
方法A,22% オフホワイト色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.39(s,1H),8.38(bs,1H),8.28−8.27(m,1H),8.23(s,1H),8.19(s,1H),7.59−7.56(m,3H),7.51−7.49(m,1H),7.37−7.35(m,2H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),6.77−6.76(m,1H),6.56−6.55(m,1H),4.23−4.21(m,2H),3.82−3.80(m,2H),3.58−3.56(m,4H),3.39−3.36(m,6H),2.67−2.63(m,2H),2.50−2.47(m,2H),2.41−2.36(m,4H),1.87−1.84(m,4H);ESI MS m/z 583 [C32H38N8O3+H]+;HPLC 98.9% (AUC),tR=9.33分
N−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
方法A,22% オフホワイト色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.39(s,1H),8.38(bs,1H),8.28−8.27(m,1H),8.23(s,1H),8.19(s,1H),7.59−7.56(m,3H),7.51−7.49(m,1H),7.37−7.35(m,2H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),6.77−6.76(m,1H),6.56−6.55(m,1H),4.23−4.21(m,2H),3.82−3.80(m,2H),3.58−3.56(m,4H),3.39−3.36(m,6H),2.67−2.63(m,2H),2.50−2.47(m,2H),2.41−2.36(m,4H),1.87−1.84(m,4H);ESI MS m/z 583 [C32H38N8O3+H]+;HPLC 98.9% (AUC),tR=9.33分
実施例58
N−シクロプロピル−N’−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチルフェニル)尿素
方法A,22% 白色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.41(s,1H),8.27−8.26(m,1H),8.24(s,1H),7.92−7.91(m,1H),7.60(s,1H),7.56(m,1H),7.50−7.49(m,1H),7.31−7.30(m,1H),7.23−7.21(m,1H),7.09−7.06(m,1H),6.82−6.81(m,1H),6.77−6.76(m,1H),6.57−6.56(m,1H),5.05−5.03(m,1H),4.23−4.21(m,2H),3.82−3.79(m,2H),3.58−3.56(m,4H),2.67−2.60(m,2H),2.58−2.53(m,1H),2.48−2.46(m,2H),2.42−2.39(m,4H),2.16(s,3H),0.66−0.61(m,2H),0.45−0.40(m,2H);ESI MS m/z 582 [C32H38N8O3+H]+;HPLC >99% (AUC),tR=9.03分
N−シクロプロピル−N’−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチルフェニル)尿素
方法A,22% 白色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.41(s,1H),8.27−8.26(m,1H),8.24(s,1H),7.92−7.91(m,1H),7.60(s,1H),7.56(m,1H),7.50−7.49(m,1H),7.31−7.30(m,1H),7.23−7.21(m,1H),7.09−7.06(m,1H),6.82−6.81(m,1H),6.77−6.76(m,1H),6.57−6.56(m,1H),5.05−5.03(m,1H),4.23−4.21(m,2H),3.82−3.79(m,2H),3.58−3.56(m,4H),2.67−2.60(m,2H),2.58−2.53(m,1H),2.48−2.46(m,2H),2.42−2.39(m,4H),2.16(s,3H),0.66−0.61(m,2H),0.45−0.40(m,2H);ESI MS m/z 582 [C32H38N8O3+H]+;HPLC >99% (AUC),tR=9.03分
実施例59
N,N−ジエチル−N’−(4−{4−[2−({3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
方法A,34% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 10.37(bs,1H),9.62(bs,1H),8.31−8.26(m,3H),7.56−7.54(m,2H),7.44(s,1H),7.38−7.36(m,2H),7.19−7.17(m,1H),7.13−7.10(m,1H),6.63−6.60(m,2H),3.95(s,3H),3.83−3.81(m,2H),3.70−3.68(m,2H),3.61−3.59(m,2H),3.38−3.33(m,4H),3.26−3.10(m,6H),1.09(t,J=7.0Hz,6H);ESI MS m/z 570 [C31H39N9O2+H]+;HPLC 95.5% (AUC),tR=9.86分
N,N−ジエチル−N’−(4−{4−[2−({3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
方法A,34% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 10.37(bs,1H),9.62(bs,1H),8.31−8.26(m,3H),7.56−7.54(m,2H),7.44(s,1H),7.38−7.36(m,2H),7.19−7.17(m,1H),7.13−7.10(m,1H),6.63−6.60(m,2H),3.95(s,3H),3.83−3.81(m,2H),3.70−3.68(m,2H),3.61−3.59(m,2H),3.38−3.33(m,4H),3.26−3.10(m,6H),1.09(t,J=7.0Hz,6H);ESI MS m/z 570 [C31H39N9O2+H]+;HPLC 95.5% (AUC),tR=9.86分
実施例60
N,N−ジエチル−N’−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素
方法A,50% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 10.87(bs,1H),9.66(bs,1H),8.30−8.27(m,3H),7.56−7.54(m,2H),7.43(s,1H),7.38−7.36(m,2H),7.19−7.10(m,2H),6.64−6.61(m,2H),3.95−3.91(m,3H),3.71−3.68(m,2H),3.49−3.47(m,2H),3.36(q,J=14.0,7.0Hz,4H),3.17−3.05(m,4H),2.81−2.78(m,3H),1.09(t,J=7.0Hz,6H);ESI MS m/z 540 [C30H37N9O+H]+;HPLC 98.4% (AUC),tR=9.83分
N,N−ジエチル−N’−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素
方法A,50% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 10.87(bs,1H),9.66(bs,1H),8.30−8.27(m,3H),7.56−7.54(m,2H),7.43(s,1H),7.38−7.36(m,2H),7.19−7.10(m,2H),6.64−6.61(m,2H),3.95−3.91(m,3H),3.71−3.68(m,2H),3.49−3.47(m,2H),3.36(q,J=14.0,7.0Hz,4H),3.17−3.05(m,4H),2.81−2.78(m,3H),1.09(t,J=7.0Hz,6H);ESI MS m/z 540 [C30H37N9O+H]+;HPLC 98.4% (AUC),tR=9.83分
実施例61
N−エチル−N’−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
方法A,淡茶色固体,融点=139−41 C,1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.35(s,1H),8.50(s,1H),8.25(d,1H),8.20(s,1H),7.55(s,1H),7.50(d,1H),7.40(d,2H),7.35(d,2H),7.05(t,1H),6.85(d,1H),6.55(d,1H),6.10(t,1H),3.95(s,3H),3.55 (br,4H),3.10(m,2H),2.65(m,2H),2.40(m,4H),1.03(t,3H). ESI MS m/z 527 [M+ H]+
N−エチル−N’−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
方法A,淡茶色固体,融点=139−41 C,1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.35(s,1H),8.50(s,1H),8.25(d,1H),8.20(s,1H),7.55(s,1H),7.50(d,1H),7.40(d,2H),7.35(d,2H),7.05(t,1H),6.85(d,1H),6.55(d,1H),6.10(t,1H),3.95(s,3H),3.55 (br,4H),3.10(m,2H),2.65(m,2H),2.40(m,4H),1.03(t,3H). ESI MS m/z 527 [M+ H]+
実施例62
N,N−ジエチル−N’−[4−(4−{2−[(3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]尿素
方法A,39% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 11.14(bs,1H),9.74(bs,1H),8.32−8.28(m,3H),7.82−7.81(m,1H),7.67−7.66(m,1H),7.56−7.54(m,2H),7.37−7.35(m,2H),7.31−7.28(m,1H),7.26−7.22(m,1H),6.65−6.64(m,1H),4.26(bs,2H),3.95(s,3H),3.81−3.76(m,4H),3.54−3.50(m,4H),3.38−3.33(m,6H),3.21−3.16(m,2H),1.11−1.08(m,6H);ESI MS m/z 584 [C32H41N9O2+H]+;HPLC 96.7% (AUC),tR=9.10分
N,N−ジエチル−N’−[4−(4−{2−[(3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]尿素
方法A,39% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 11.14(bs,1H),9.74(bs,1H),8.32−8.28(m,3H),7.82−7.81(m,1H),7.67−7.66(m,1H),7.56−7.54(m,2H),7.37−7.35(m,2H),7.31−7.28(m,1H),7.26−7.22(m,1H),6.65−6.64(m,1H),4.26(bs,2H),3.95(s,3H),3.81−3.76(m,4H),3.54−3.50(m,4H),3.38−3.33(m,6H),3.21−3.16(m,2H),1.11−1.08(m,6H);ESI MS m/z 584 [C32H41N9O2+H]+;HPLC 96.7% (AUC),tR=9.10分
実施例63
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
方法A,70% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 10.9(bs,1H),9.61(s,1H),8.30−8.27(m,2H),8.23(s,1H),7.64−7.63(m,1H),7.57−7.55(m,2H),7.51−7.50(m,1H),7.38−7.36(m,2H),7.19(t,J=7.8Hz,1H),6.84−6.82(m,1H),6.62−6.61(m,1H),4.00−3.95(m,5 H),3.81−3.77(m,2H),3.50−3.48(m,2H),3.39−3.36(m,4H),3.31−3.23(m,2H),3.14−3.06(m,2H),3.00−2.96(m,2H),1.87−1.84(m,4H);ESI MS m/z 553 [C31H36N8O2+H]+;HPLC 99.0% (AUC),tR=9.43分
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
方法A,70% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 10.9(bs,1H),9.61(s,1H),8.30−8.27(m,2H),8.23(s,1H),7.64−7.63(m,1H),7.57−7.55(m,2H),7.51−7.50(m,1H),7.38−7.36(m,2H),7.19(t,J=7.8Hz,1H),6.84−6.82(m,1H),6.62−6.61(m,1H),4.00−3.95(m,5 H),3.81−3.77(m,2H),3.50−3.48(m,2H),3.39−3.36(m,4H),3.31−3.23(m,2H),3.14−3.06(m,2H),3.00−2.96(m,2H),1.87−1.84(m,4H);ESI MS m/z 553 [C31H36N8O2+H]+;HPLC 99.0% (AUC),tR=9.43分
実施例64
N−エチル−N’−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
方法B,22% 淡茶色固体として:融点 139−141℃;1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.37(s,1H),8.50(s,1H),8.28(d,J=5.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.55(s,1H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.43−7.41(m,2H),7.36−7.34(m,2H),7.09(t,J=7.7Hz,1H),6.76(d,J=7.6Hz,1H),6.57(d,J=5.2Hz,1H),6.11−6.10(m,1H),3.93(s,3H),3.57(s,4H),3.12−3.10(m,2H),2.66−2.64(m,2H),2.53−2.49(m,2H),2.43−2.41(m,4H),1.07−1.04(m,3H);ESI MS m/z 527 [C29H34N8O2+H]+;HPLC 95.6%,tR=9.0分
N−エチル−N’−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
方法B,22% 淡茶色固体として:融点 139−141℃;1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.37(s,1H),8.50(s,1H),8.28(d,J=5.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.55(s,1H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.43−7.41(m,2H),7.36−7.34(m,2H),7.09(t,J=7.7Hz,1H),6.76(d,J=7.6Hz,1H),6.57(d,J=5.2Hz,1H),6.11−6.10(m,1H),3.93(s,3H),3.57(s,4H),3.12−3.10(m,2H),2.66−2.64(m,2H),2.53−2.49(m,2H),2.43−2.41(m,4H),1.07−1.04(m,3H);ESI MS m/z 527 [C29H34N8O2+H]+;HPLC 95.6%,tR=9.0分
実施例65
N,N−ジメチル−N’−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
方法B,52% 白色粉末として:融点 132−134℃;1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.39(s,1H),8.37(s,1H),8.28(d,J=5.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.56−7.51(m,4H),7.37−7.35(m,4H),7.10−7.08(m,1H),6.77(d,J=7.6Hz,1H),6.56(d,J=5.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.57(t,J=4.6Hz,4H),2.93(s,6H),2.70−2.61(m,2H),2.51−2.49(m,2H),2.45−2.37(m,4H);ESI MS m/z 527 [C29H34N8O2+H]+;HPLC 98.6%,tR=9.0分
N,N−ジメチル−N’−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
方法B,52% 白色粉末として:融点 132−134℃;1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.39(s,1H),8.37(s,1H),8.28(d,J=5.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.56−7.51(m,4H),7.37−7.35(m,4H),7.10−7.08(m,1H),6.77(d,J=7.6Hz,1H),6.56(d,J=5.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.57(t,J=4.6Hz,4H),2.93(s,6H),2.70−2.61(m,2H),2.51−2.49(m,2H),2.45−2.37(m,4H);ESI MS m/z 527 [C29H34N8O2+H]+;HPLC 98.6%,tR=9.0分
実施例66
N−エチル−N’−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチルフェニル)尿素
方法A,26% 白色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.41(s,1H),8.27−8.26(m,1H),8.24(s,1H),7.93−7.91(m,1H),7.64−7.60(m,2H),7.50−7.48(m,1H),7.30(s,1H),7.22−7.20(m,1H),7.09−7.06(m,1H),6.77−6.76(m,1H),6.59−6.56(m,2H),5.05−5.03(m,1H),4.23−4.21(m,2H),3.82−3.79(m,2H),3.58−3.56(m,4H),3.14−3.09(m,2H),2.66−2.63(m,2H),2.41−2.36(m,4H),2.16(s,3H),1.07(t,J=7.1Hz,3H);ESI MS m/z 571 [C31H38N8O3+H]+;HPLC >99% (AUC),tR=6.02分
N−エチル−N’−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチルフェニル)尿素
方法A,26% 白色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.41(s,1H),8.27−8.26(m,1H),8.24(s,1H),7.93−7.91(m,1H),7.64−7.60(m,2H),7.50−7.48(m,1H),7.30(s,1H),7.22−7.20(m,1H),7.09−7.06(m,1H),6.77−6.76(m,1H),6.59−6.56(m,2H),5.05−5.03(m,1H),4.23−4.21(m,2H),3.82−3.79(m,2H),3.58−3.56(m,4H),3.14−3.09(m,2H),2.66−2.63(m,2H),2.41−2.36(m,4H),2.16(s,3H),1.07(t,J=7.1Hz,3H);ESI MS m/z 571 [C31H38N8O3+H]+;HPLC >99% (AUC),tR=6.02分
実施例67
N,N−ジエチル−N’−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
方法A,38% 白色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.39(s,1H),8.29−8.27(m,1H),8.24(s,2H),7.59(s,1H),7.55−7.54(m,2H),7.51−7.49(m,1H),7.38−7.36(m,2H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),6.77−6.75(m,1H),6.58−6.57(m,1H),4.24−4.22(m,2H),3.82−3.80(m,2H),3.58−3.56(m,4H),3.37−3.33(m,5H),2.67−2.64(m,2H),2.50−2.47(m,2H),2.41−2.36(m,4H),1.09(t,J=7.0Hz,6H);ESI MS m/z 585 [C32H40N8O3+H]+;HPLC >99% (AUC),tR=9.70分
N,N−ジエチル−N’−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
方法A,38% 白色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.39(s,1H),8.29−8.27(m,1H),8.24(s,2H),7.59(s,1H),7.55−7.54(m,2H),7.51−7.49(m,1H),7.38−7.36(m,2H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),6.77−6.75(m,1H),6.58−6.57(m,1H),4.24−4.22(m,2H),3.82−3.80(m,2H),3.58−3.56(m,4H),3.37−3.33(m,5H),2.67−2.64(m,2H),2.50−2.47(m,2H),2.41−2.36(m,4H),1.09(t,J=7.0Hz,6H);ESI MS m/z 585 [C32H40N8O3+H]+;HPLC >99% (AUC),tR=9.70分
実施例68
N,N−ジエチル−N’−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素
方法A,22% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.83(s,1H),8.39−8.22(m,3H),7.55(d,J=7.0Hz,2H),7.42−7.35(m,3H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),6.54−6.51(m,2H),4.27−4.29(m,2H),3.82−3.80(m,2H),3.72−3.70(m,2H),3.49−3.47(m,2H),3.37(q,J=7.5Hz,4H),3.10−3.08(m,4H),2.81−2.79(bs,3H),1.09(t,J=7.0Hz,6H);ESI MS m/z 570 [C31H39N9O2+H]+;HPLC 95.9%,tR=9.4分
N,N−ジエチル−N’−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素
方法A,22% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.83(s,1H),8.39−8.22(m,3H),7.55(d,J=7.0Hz,2H),7.42−7.35(m,3H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),6.54−6.51(m,2H),4.27−4.29(m,2H),3.82−3.80(m,2H),3.72−3.70(m,2H),3.49−3.47(m,2H),3.37(q,J=7.5Hz,4H),3.10−3.08(m,4H),2.81−2.79(bs,3H),1.09(t,J=7.0Hz,6H);ESI MS m/z 570 [C31H39N9O2+H]+;HPLC 95.9%,tR=9.4分
実施例69
N,N−ジエチル−N’−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
方法A,33% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.92(s,1H),8.39(s,1H),8.3−8.29(m,2H),7.89(s,1H),7.63(d,J=7.5Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),7.32−7.29(m,2H),6.69(t,J=5.5Hz,1H),4.30(m,2H),4.26(t,J=5.5Hz,2H),3.82(t,J=5.0Hz,2H),3.65−3.46(m,8H),3.37(q,J=7.5Hz,4H),2.80(bs,3H),1.10(t,J=7.0Hz,6H);ESI MS m/z 584 [C32H41N9O2+H]+;HPLC 97.2 %,tR=8.9分
N,N−ジエチル−N’−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
方法A,33% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.92(s,1H),8.39(s,1H),8.3−8.29(m,2H),7.89(s,1H),7.63(d,J=7.5Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),7.32−7.29(m,2H),6.69(t,J=5.5Hz,1H),4.30(m,2H),4.26(t,J=5.5Hz,2H),3.82(t,J=5.0Hz,2H),3.65−3.46(m,8H),3.37(q,J=7.5Hz,4H),2.80(bs,3H),1.10(t,J=7.0Hz,6H);ESI MS m/z 584 [C32H41N9O2+H]+;HPLC 97.2 %,tR=8.9分
実施例70
N−シクロプロピル−N’−[4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−(メチルオキシ)フェニル]尿素
方法A,28% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.42(s,1H),8.29(d,J=5.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.17(d,J=8.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.60(s,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.08−7.02(m,4H),6.76(d,J=7.5Hz,1H),6.62(d,J=5.5Hz,1H),5.04(t,J=5.0Hz,1H),4.23(t,J=5.0Hz,2H),3.82−3.80(m,2H),3.76(s,3H),3.57(t,J=4.5Hz,4H),2.69−2.63(m,2H),2.56−2.54(m,1H),2.47−2.46(m,2H),2.41−2.39(m,4H),0.65−0.62(m,2H),0.38(m,2H);ESI MS m/z 599 [C32H38N8O4+H]+;HPLC 97.5 %,tR=9.8分
N−シクロプロピル−N’−[4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−(メチルオキシ)フェニル]尿素
方法A,28% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.42(s,1H),8.29(d,J=5.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.17(d,J=8.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.60(s,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.08−7.02(m,4H),6.76(d,J=7.5Hz,1H),6.62(d,J=5.5Hz,1H),5.04(t,J=5.0Hz,1H),4.23(t,J=5.0Hz,2H),3.82−3.80(m,2H),3.76(s,3H),3.57(t,J=4.5Hz,4H),2.69−2.63(m,2H),2.56−2.54(m,1H),2.47−2.46(m,2H),2.41−2.39(m,4H),0.65−0.62(m,2H),0.38(m,2H);ESI MS m/z 599 [C32H38N8O4+H]+;HPLC 97.5 %,tR=9.8分
実施例71
N−シクロプロピル−N’−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
方法A,21% 黄色固体として:1H NMR (300MHz,DMSO−d6)δ 9.42(s,1H),8.42(s,1H),8.29−8.24(m,2H),7.58−7.35(m,6H),7.09(t,J=6.0Hz,1H),6.78(d,J=9.0Hz,1H),6.57(d,J=6.0Hz,1H),6.43−6.41(m,1H),5.05(m,1H),4.24−4.19(m,2H),3.82−3.79(m,2H),3.59−3.57(m,4H),2.68−2.42(m,9H),0.67−0.62(m,2H),0.42−0.38(m,2H);ESI MS m/z 569 [C31H36N8O3+H]+;HPLC >99 %,tR=9.0分
N−シクロプロピル−N’−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素
方法A,21% 黄色固体として:1H NMR (300MHz,DMSO−d6)δ 9.42(s,1H),8.42(s,1H),8.29−8.24(m,2H),7.58−7.35(m,6H),7.09(t,J=6.0Hz,1H),6.78(d,J=9.0Hz,1H),6.57(d,J=6.0Hz,1H),6.43−6.41(m,1H),5.05(m,1H),4.24−4.19(m,2H),3.82−3.79(m,2H),3.59−3.57(m,4H),2.68−2.42(m,9H),0.67−0.62(m,2H),0.42−0.38(m,2H);ESI MS m/z 569 [C31H36N8O3+H]+;HPLC >99 %,tR=9.0分
実施例72
N−メチル−N’−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素
方法A,64% 黄色固体として:融点 175−179℃;1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 10.65(s,1H),9.81(s,1H),8.91(s,1H),8.34(t,J=5.3Hz,2H),7.79(s,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.42(d,J=8.6Hz,2H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),6.69(d,J=5.4Hz,1H),4.22(d,J=5.7Hz,2H),3.94(s,3H),3.36−3.34(m,2H),3.05−3.01(m,2H),2.65(s,3H),2.04−1.97(m,2H),1.88−1.86(m,2H);ESI MS m/z 483 [C27H30N8O+H]+;HPLC >99%,tR=8.9分
N−メチル−N’−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素
方法A,64% 黄色固体として:融点 175−179℃;1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 10.65(s,1H),9.81(s,1H),8.91(s,1H),8.34(t,J=5.3Hz,2H),7.79(s,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.42(d,J=8.6Hz,2H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),6.69(d,J=5.4Hz,1H),4.22(d,J=5.7Hz,2H),3.94(s,3H),3.36−3.34(m,2H),3.05−3.01(m,2H),2.65(s,3H),2.04−1.97(m,2H),1.88−1.86(m,2H);ESI MS m/z 483 [C27H30N8O+H]+;HPLC >99%,tR=8.9分
実施例73
N−[4−(4−{2−[(3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−N’−メチル尿素
方法A,3工程にわたって48% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 12.50−10.50(m,1H),9.72(bs,1H),8.84(s,1H),8.33−8.31(m,2H),7.79(s,1H),7.66−7.64(m,1H),7.43−7.42(m,2H),7.35−7.34(m,2H),7.29−7.26(m,1H),7.21−7.19(m,1H),6.66−6.65(m,1H),6.20(bs,1h),3.94(s,3H),3.75−3.22(m,15H),2.70(s,3H),ESI MS m/z 542 [C29H35N9O2+H]+;HPLC 97.9% (AUC),tR=8.38分
N−[4−(4−{2−[(3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−N’−メチル尿素
方法A,3工程にわたって48% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 12.50−10.50(m,1H),9.72(bs,1H),8.84(s,1H),8.33−8.31(m,2H),7.79(s,1H),7.66−7.64(m,1H),7.43−7.42(m,2H),7.35−7.34(m,2H),7.29−7.26(m,1H),7.21−7.19(m,1H),6.66−6.65(m,1H),6.20(bs,1h),3.94(s,3H),3.75−3.22(m,15H),2.70(s,3H),ESI MS m/z 542 [C29H35N9O2+H]+;HPLC 97.9% (AUC),tR=8.38分
実施例74
N−(4−{4−[2−({3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.97(s,1H),9.41(s,1H),8.29(d,J=5.05Hz,1H),8.24−8.23(m,1H),7.56(d,J=8.59Hz,2H),7.53−7.50(m,1H),7.37(d,J=8.59Hz,2H),7.24−7.21(m,1H),7.10(t,J=8.08Hz,1H),6.62−6.54(m,1H),6.57(d,J=5.31Hz,1H),5.41−5.40(m,1H),3.95(s,3H),3.83−3.78(m,2H),3.73−3.66(m,2H),3.64−3.58(m,2H),3.43−3.34(m,4H),3.28−3.16(m,4H),3.09−3.05(m,2H),1.91−1.84(m,4H);ESI MS (m/z)568:LCMS 保持時間 tR=1.44分:分析用HPLC tR=2.03分
N−(4−{4−[2−({3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.97(s,1H),9.41(s,1H),8.29(d,J=5.05Hz,1H),8.24−8.23(m,1H),7.56(d,J=8.59Hz,2H),7.53−7.50(m,1H),7.37(d,J=8.59Hz,2H),7.24−7.21(m,1H),7.10(t,J=8.08Hz,1H),6.62−6.54(m,1H),6.57(d,J=5.31Hz,1H),5.41−5.40(m,1H),3.95(s,3H),3.83−3.78(m,2H),3.73−3.66(m,2H),3.64−3.58(m,2H),3.43−3.34(m,4H),3.28−3.16(m,4H),3.09−3.05(m,2H),1.91−1.84(m,4H);ESI MS (m/z)568:LCMS 保持時間 tR=1.44分:分析用HPLC tR=2.03分
実施例75
N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.44(s,1H)9.52(s,1H)8.30(d,J=5.31Hz,1H),8.28−8.23(m,1H),7.57(d,J=8.84Hz,2H),7.47(s,1H),7.37(d,J=8.59Hz,2H),7.22−7.18(m,1H),7.11(t,J=8.08Hz,1H),6.63−6.59(m,1H),6.59(d,J=5.31Hz,1H),3.95(s,3H),3.72(d,J=1.01Hz,2H),3.54−3.48(m,2H),3.40−3.36(m,4H),3.21−3.10(m,2H),3.05−2.98(m,2H),2.83(d,J=4.55Hz,3H),1.88−1.83(m,4H);ESI MS (m/z)538:LCMS 保持時間 tR=1.47分:分析用HPLC tR=2.06分
N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.44(s,1H)9.52(s,1H)8.30(d,J=5.31Hz,1H),8.28−8.23(m,1H),7.57(d,J=8.84Hz,2H),7.47(s,1H),7.37(d,J=8.59Hz,2H),7.22−7.18(m,1H),7.11(t,J=8.08Hz,1H),6.63−6.59(m,1H),6.59(d,J=5.31Hz,1H),3.95(s,3H),3.72(d,J=1.01Hz,2H),3.54−3.48(m,2H),3.40−3.36(m,4H),3.21−3.10(m,2H),3.05−2.98(m,2H),2.83(d,J=4.55Hz,3H),1.88−1.83(m,4H);ESI MS (m/z)538:LCMS 保持時間 tR=1.47分:分析用HPLC tR=2.06分
実施例76
(4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−3−{4−[(1−ピロリジニルカルボニル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
1H NMR (400MHz,アセトン−d6)δ ppm 11.48(s,1 H),8.60(s,1 H),8.39(s,2 H),7.93(s,1 H),7.77(s,1 H),7.60(s,4 H),7.32(s,2 H),7.02(d,J=1.77Hz,1 H),5.19(s,2 H),4.12(s,4 H),3.75(m,2 H),3.44−3.52(m,4 H),3.30(m,2 H),3.00(d,J=10.11Hz,2 H),1.96(m,4 H);MS(ES)m/e 598 [M+ H]+
(4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−3−{4−[(1−ピロリジニルカルボニル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
1H NMR (400MHz,アセトン−d6)δ ppm 11.48(s,1 H),8.60(s,1 H),8.39(s,2 H),7.93(s,1 H),7.77(s,1 H),7.60(s,4 H),7.32(s,2 H),7.02(d,J=1.77Hz,1 H),5.19(s,2 H),4.12(s,4 H),3.75(m,2 H),3.44−3.52(m,4 H),3.30(m,2 H),3.00(d,J=10.11Hz,2 H),1.96(m,4 H);MS(ES)m/e 598 [M+ H]+
実施例77
{3−(4−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸
1H NMR (400MHz,アセトン−d6)δ ppm 10.79(s,2 H),8.46−8.57(m,1 H),8.31(s,1 H),7.76(s,1 H),7.67(d,J=8.34Hz,1 H),7.45−7.56(m,3H),7.39(d,J=7.83Hz,1 H),7.22−7.33(m,1 H),7.00(d,J=7.33Hz,1 H),6.91(d,J=5.56Hz,1 H),5.15(s,2 H),4.04(d,J=6.32Hz,4 H),3.86(s,2 H),3.70(s,2 H),3.37−3.46(m,2 H),3.31(d,J=3.28Hz,2 H),3.25(q,J=7.24Hz,4 H),3.09(d,J=8.34Hz,2 H),3.06(s,2 H),1.13(t,J=7.20Hz,3H);MS(ES)m/e 572 [M+ H]+
{3−(4−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸
1H NMR (400MHz,アセトン−d6)δ ppm 10.79(s,2 H),8.46−8.57(m,1 H),8.31(s,1 H),7.76(s,1 H),7.67(d,J=8.34Hz,1 H),7.45−7.56(m,3H),7.39(d,J=7.83Hz,1 H),7.22−7.33(m,1 H),7.00(d,J=7.33Hz,1 H),6.91(d,J=5.56Hz,1 H),5.15(s,2 H),4.04(d,J=6.32Hz,4 H),3.86(s,2 H),3.70(s,2 H),3.37−3.46(m,2 H),3.31(d,J=3.28Hz,2 H),3.25(q,J=7.24Hz,4 H),3.09(d,J=8.34Hz,2 H),3.06(s,2 H),1.13(t,J=7.20Hz,3H);MS(ES)m/e 572 [M+ H]+
実施例78
N−エチル−3−(4−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H NMR (400MHz,アセトン−d6)δ ppm 10.37(s,1 H),8.87(s,1 H),8.55(s,1 H),8.41(d,J=5.31Hz,1 H),8.23(t,J=5.81Hz,1 H),7.79(s,1 H),7.50−7.60(m,4 H),7.36(d,J=7.83Hz,1 H),7.24(t,J=7.83Hz,1 H),6.99(d,J=5.56Hz,1 H),4.07−4.17(m,2 H),4.00(t,J=11.75Hz,2 H),3.75(d,J=11.37Hz,2 H),3.45−3.55(m,4 H),3.39(s,1 H),3.34(s,1 H),3.27(q,J=7.07Hz,2 H),3.04−3.14(m,2 H),1.29(t,J=7.20Hz,3H),1.16(t,3H,J=7.2Hz);MS(ES)m/e 585 [M+ H]+
N−エチル−3−(4−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H NMR (400MHz,アセトン−d6)δ ppm 10.37(s,1 H),8.87(s,1 H),8.55(s,1 H),8.41(d,J=5.31Hz,1 H),8.23(t,J=5.81Hz,1 H),7.79(s,1 H),7.50−7.60(m,4 H),7.36(d,J=7.83Hz,1 H),7.24(t,J=7.83Hz,1 H),6.99(d,J=5.56Hz,1 H),4.07−4.17(m,2 H),4.00(t,J=11.75Hz,2 H),3.75(d,J=11.37Hz,2 H),3.45−3.55(m,4 H),3.39(s,1 H),3.34(s,1 H),3.27(q,J=7.07Hz,2 H),3.04−3.14(m,2 H),1.29(t,J=7.20Hz,3H),1.16(t,3H,J=7.2Hz);MS(ES)m/e 585 [M+ H]+
実施例79
{3−(4−{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸
1H NMR (400MHz,アセトン−d6)δ ppm 8.60(s,1 H),8.38(d,J=6.06Hz,1 H),7.87(s,1 H),7.78(d,J=8.59Hz,1 H),7.55−7.63(m,4 H),7.33−7.40(m,2 H),7.29(t,J=7.71Hz,1 H),6.99−7.07(m,2 H),5.20(s,2 H),4.11(s,2 H),4.02(s,2 H),3.76(s,2 H),3.55(s,2 H),3.39−3.50(m,4 H),3.23−3.34(m,2 H),3.06(s,6 H);MS(ES)m/e 572 [M+ H]+
{3−(4−{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸
1H NMR (400MHz,アセトン−d6)δ ppm 8.60(s,1 H),8.38(d,J=6.06Hz,1 H),7.87(s,1 H),7.78(d,J=8.59Hz,1 H),7.55−7.63(m,4 H),7.33−7.40(m,2 H),7.29(t,J=7.71Hz,1 H),6.99−7.07(m,2 H),5.20(s,2 H),4.11(s,2 H),4.02(s,2 H),3.76(s,2 H),3.55(s,2 H),3.39−3.50(m,4 H),3.23−3.34(m,2 H),3.06(s,6 H);MS(ES)m/e 572 [M+ H]+
実施例80
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−フルオロフェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,アセトン−d6)δ ppm 11.35(s,1 H),8.55(s,1 H),8.44(s,1 H),7.93(d,J=8.08Hz,1 H),7.61(s,1 H),7.56(dd,J=12.25,1.89Hz,3H),7.38(s,1 H),7.26(t,J=7.83Hz,1 H),7.21(s,1 H),6.98(s,1 H),4.30−4.39(m,2 H),4.15(s,2 H),4.03(s,5 H),3.74(s,2 H),3.57(d,J=2.78Hz,2 H),3.56(s,2 H),3.40−3.48(m,2 H),3.33(s,2 H),2.95(s,2 H),2.01(d,J=2.53Hz,4 H),1.51−1.61(t,J=4.40Hz,3H);MS(ES)m/e 585 [M+ H]+
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−フルオロフェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,アセトン−d6)δ ppm 11.35(s,1 H),8.55(s,1 H),8.44(s,1 H),7.93(d,J=8.08Hz,1 H),7.61(s,1 H),7.56(dd,J=12.25,1.89Hz,3H),7.38(s,1 H),7.26(t,J=7.83Hz,1 H),7.21(s,1 H),6.98(s,1 H),4.30−4.39(m,2 H),4.15(s,2 H),4.03(s,5 H),3.74(s,2 H),3.57(d,J=2.78Hz,2 H),3.56(s,2 H),3.40−3.48(m,2 H),3.33(s,2 H),2.95(s,2 H),2.01(d,J=2.53Hz,4 H),1.51−1.61(t,J=4.40Hz,3H);MS(ES)m/e 585 [M+ H]+
実施例81
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−2−フルオロフェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,アセトン−d6)δ ppm 11.58(s,1 H),8.37 (td,J=8.34,2.53Hz,1 H),8.29(s,1 H),8.27(d,J=6.32Hz,1 H),7.54(d,J=2.27Hz,1 H),7.52(s,1 H),7.33−7.41(m,1 H),7.32(d,J=1.77Hz,1 H),7.23−7.29(m,2 H),7.13(d,J=7.58Hz,1 H),6.72(d,J=6.4Hz,2 H),4.09(q,J=7.16Hz,4 H),3.95(t,J=12.13Hz,2 H),3.76(d,J=11.87Hz,2 H),3.52−3.61(m,6 H),3.32(t,J=10.61Hz,2 H),3.22−3.28(m,2 H),1.96−2.04(m,4 H),1.36(t,J=7.20Hz,3H);MS(ES)m/e 585 [M+ H]+
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−2−フルオロフェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
1H NMR (400MHz,アセトン−d6)δ ppm 11.58(s,1 H),8.37 (td,J=8.34,2.53Hz,1 H),8.29(s,1 H),8.27(d,J=6.32Hz,1 H),7.54(d,J=2.27Hz,1 H),7.52(s,1 H),7.33−7.41(m,1 H),7.32(d,J=1.77Hz,1 H),7.23−7.29(m,2 H),7.13(d,J=7.58Hz,1 H),6.72(d,J=6.4Hz,2 H),4.09(q,J=7.16Hz,4 H),3.95(t,J=12.13Hz,2 H),3.76(d,J=11.87Hz,2 H),3.52−3.61(m,6 H),3.32(t,J=10.61Hz,2 H),3.22−3.28(m,2 H),1.96−2.04(m,4 H),1.36(t,J=7.20Hz,3H);MS(ES)m/e 585 [M+ H]+
中間体33からのアミド標的物の一般的合成
実施例82
N−[4−(4−{2−[(3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド
33% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 12.05−10.45(m,1H),9.62(bs,1H),9.29(s,1H),8.32−8.30(m,2H),7.71−7.70(m,1H),7.69−7.68(m,2H),7.65−7.64(m,1H),7.43−7.42(m,2H),7.25−7.13(m,2H),6.63−6.62(m,1H),3.95−3.92(m,5H),3.81−2.90(m,13H),1.24(s,9H);ESI MS m/z 569 [C32H41N8O2+H]+;HPLC >99.0% (AUC),tR=9.65分
N−[4−(4−{2−[(3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド
33% 黄色固体として:1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 12.05−10.45(m,1H),9.62(bs,1H),9.29(s,1H),8.32−8.30(m,2H),7.71−7.70(m,1H),7.69−7.68(m,2H),7.65−7.64(m,1H),7.43−7.42(m,2H),7.25−7.13(m,2H),6.63−6.62(m,1H),3.95−3.92(m,5H),3.81−2.90(m,13H),1.24(s,9H);ESI MS m/z 569 [C32H41N8O2+H]+;HPLC >99.0% (AUC),tR=9.65分
実施例83
2,2−ジメチル−N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}プロパンアミド
65% 黄色粉末として:融点 218−223℃;1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 10.45(s,1H),9.71(s,1H),9.30(s,1H),8.32(t,J=2.8Hz,2H),7.82(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,2H),7.26(t,J=7.8Hz,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),6.65(d,J=5.2Hz,1H),4.23−4.21(m,2H),3.95(s,3H),3.36−3.35(m,2H),3.06−3.02(m,2H),2.02−1.99(m,2H),1.88−1.85(m,2H),1.24(s,9H);ESI MS m/z 510 [C30H35N7O+H]+;HPLC 98.1% (AUC),tR=10.5分
2,2−ジメチル−N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}プロパンアミド
65% 黄色粉末として:融点 218−223℃;1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 10.45(s,1H),9.71(s,1H),9.30(s,1H),8.32(t,J=2.8Hz,2H),7.82(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,2H),7.26(t,J=7.8Hz,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),6.65(d,J=5.2Hz,1H),4.23−4.21(m,2H),3.95(s,3H),3.36−3.35(m,2H),3.06−3.02(m,2H),2.02−1.99(m,2H),1.88−1.85(m,2H),1.24(s,9H);ESI MS m/z 510 [C30H35N7O+H]+;HPLC 98.1% (AUC),tR=10.5分
実施例84
N−(4−{4−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
N−(4−{4−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
工程1:0℃で、ピラゾール(40mg,82μmol)の3:1のCH2Cl2−ピリジン(500μL)中溶液へ、塩化メタンスルホニル(10μL,100μmol)を加えた。反応物を室温で1.5時間攪拌した。LC−MSによる反応混合物の分析により、反応しなかった出発物質と共に、所望の中間体メシラートの形成が示された。反応物を0℃に冷却し、さらなる塩化メタンスルホニル(10μL,100μmol)を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物のLC−MS分析は、出発物質の完全な変換を示した。
工程2:工程1に由来する反応混合物を、ヨウ化カリウム(100mg,0.6mmol)および炭酸カリウム(1g,7.2mmol)を含有するモルホリン(500μL,5.7mmol)のDMF(10mL)中溶液へ滴下して加え、50℃で4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機相を5% 塩化リチウム溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(シリカゲル、2% NH4OH含有0〜10% MeOH/CH2Cl2)により精製し、実施例76(20mg,44%)を白色固体として得た。融点 167−168℃;1H NMR (500MHz,DMSO−d6)δ 9.71(s,1H),8.33−8.32(m,1H),8.29(m,1H),8.18(m,1H),7.68−7.65(m,1H),7.57−7.56(m,2H),7.46−7.44(m,1H),7.36−7.34(m,2H),7.21−7.19(m,1H),6.70−6.67(m,1H),6.64−6.63(m,1H),4.32(m,2H),3.57(m,4H),3.37(m,4H),2.79−2.77(m,2H),2.50−2.46(m,4H),1.85(m,4H);ESI MS m/z 557 [C30H33FN8O2+H]+;HPLC >99% (AUC),tR=10.66分
Claims (9)
- 式(I):
[式中:
R1は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルまたは−NR7R8であり;
R2およびR3は各々独立して、H、ハロ、C1−C3アルキルまたは−O−C1−C3アルキルであり;
ピラゾール環の窒素原子の1つについての置換基であるR4は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)−置換C1−C6アルキル、−C(O)NR7R8、−S(O)2−C1−C6アルキル、−S(O)2−C3−C6シクロアルキルまたは−C(O)NH−C1−C6アルキルであり;
R5、R5'およびR6は各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、−NH−C(O)−置換C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−O−置換C1−C6アルキル、−NR7R8またはヒドロキシルであり;および
R7およびR8は各々独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、置換フェニルまたはヘテロアリールであるか、或いはまたは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−(C1−C6アルキル)−ピペラジン−1−イル、および4−(ヒドロキシ−C2−C6アルキル)−ピペラジン−1−イルからなる群より選択される置換基を形成する]
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせ。 - R1がシクロプロピル、フェニル、t−ブチル、−NHCH3、−NHCH2CH3、−NHCH2CH2CH3、−NH−シクロプロピル、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、またはピペリジニルであり;R2およびR3が各々独立して、HまたはFであり;R4が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、モルホリニルエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、エチルアミノカルボニル、メシル、ピペリジニルカルボニルメチル、またはカルボキシメチルであり;R5'およびR6がHであり;ならびにR5がF、(ジメチルアミノ)メチルカルボニルアミノ、−(CH2)n−モルホリニル、−(CH2)n−ピペリジニル、−(CH2)n−[4−(C1−C6アルキル)−ピペラジン−1−イル]、または−(CH2)n−[4−(ヒドロキシ−C1−C6アルキル)−ピペラジン−1−イル]であり、nが0〜6の整数である、請求項1記載の化合物。
- オーロラAもしくはオーロラBまたはその両方に対して10μM未満のIC50を有する、請求項1記載の化合物。
- (a)請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせ;および(b)1種または複数の医薬上許容される希釈剤、担体または賦形剤を含有する組成物。
- 請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせをその必要のある患者へ投与することを含む、細胞増殖の疾患の処置方法。
- N−(4−{4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド;
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)ベンズアミド;
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド;
N−[4−(4−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]ベンズアミド;
N−{4−[4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}ベンズアミド;
N−(4−{4−[2−({3−[(N,N−ジメチルグリシル)アミノ]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ベンズアミド;
N−{4−[4−(2−{[3−(4−モルホリニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}ベンズアミド;
N−{4−[4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル}ベンズアミド;
N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}ベンズアミド;
N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
N−{4−[1−エチル−4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
N−{4−[1−エチル−4−(2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド;
N−{4−[4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−1−ピロリジンカルボキサミド;
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド;
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド;
N−エチル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)尿素;
N−エチル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素;
N−プロピル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)尿素
N−プロピル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素;
N−シクロプロピル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)尿素;
N−シクロプロピル−N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素;
N−(4−{1−(1−メチルエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{1−(1−メチルエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{1−[2−(メチルオキシ)エチル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{1−[2−(メチルオキシ)エチル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{1−(2−メチルプロピル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{1−(2−メチルプロピル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{1−(メチルスルホニル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1−[2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−{4−[4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
3−{4−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]フェニル}−N−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
N−(4−{1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−{1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド;
N−(4−{1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド;
N−(4−{1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド;
N,N−ジエチル−N’−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素;
N’−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−N,N−ジメチル尿素;
N’−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−N,N−ジメチル尿素;
N,N−ジエチル−N’−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素;
N,N−ジメチル−N’−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素;
N−{4−[4−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−1−ピロリジンカルボキサミド;
N−シクロプロピル−N’−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素;
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド;
N−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド;
N−シクロプロピル−N’−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチルフェニル)尿素;
N,N−ジエチル−N’−(4−{4−[2−({3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素;
N,N−ジエチル−N’−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素;
N−エチル−N’−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素;
N,N−ジエチル−N’−[4−(4−{2−[(3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]尿素;
N−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド;
N−エチル−N’−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素;
N,N−ジメチル−N’−(4−{1−メチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素;
N−エチル−N’−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチルフェニル)尿素;
N,N−ジエチル−N’−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素;
N,N−ジエチル−N’−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素;
N,N−ジエチル−N’−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素;
N−シクロプロピル−N’−[4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−(メチルオキシ)フェニル]尿素;
N−シクロプロピル−N’−(4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素;
N−メチル−N’−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素;
N−[4−(4−{2−[(3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−N’−メチル尿素;
N−(4−{4−[2−({3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド;
N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−1−ピロリジンカルボキサミド;
(4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−3−{4−[(1−ピロリジニルカルボニル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸;
{3−(4−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸;
N−エチル−3−(4−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
{3−(4−{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸;
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−フルオロフェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド;
N−(4−{1−エチル−4−[2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−2−フルオロフェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド;
N−[4−(4−{2−[(3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド;
2,2−ジメチル−N−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}プロパンアミド;および
N−(4−{4−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1−ピロリジンカルボキサミド;
からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせ。 - N,N−ジエチル−N’−(4−{4−[2−({3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)尿素またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせである、請求項6記載の化合物。
- N,N−ジエチル−N’−{4−[1−メチル−4−(2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}尿素またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせである、請求項6記載の化合物。
- N’−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−N,N−ジメチル尿素またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせである、請求項6記載の化合物。
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