CN104693193B - 芳基甲氧基异吲哚啉衍生物和包括其的组合物及它们的使用方法 - Google Patents

芳基甲氧基异吲哚啉衍生物和包括其的组合物及它们的使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104693193B
CN104693193B CN201510039358.XA CN201510039358A CN104693193B CN 104693193 B CN104693193 B CN 104693193B CN 201510039358 A CN201510039358 A CN 201510039358A CN 104693193 B CN104693193 B CN 104693193B
Authority
CN
China
Prior art keywords
disease
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510039358.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104693193A (zh
Inventor
汉华·曼
乔治·W·穆勒
亚历山大·卢切尔曼
埃哈卜·M·哈利勒
罗杰·沈-楚·陈
张魏红
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of CN104693193A publication Critical patent/CN104693193A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104693193B publication Critical patent/CN104693193B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

本发明提供了4’‑芳基甲氧基异吲哚啉化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体。本文还公开了这些化合物的使用方法和包含该化合物的药物组合物。该化合物为具有抗癌活性的羟基沙利度胺的衍生物。

Description

芳基甲氧基异吲哚啉衍生物和包括其的组合物及它们的使用 方法
本申请是申请日为2011年2月10日，申请号为201180018485.1，名称为“芳基甲氧基异吲哚啉衍生物和包括其的组合物及它们的使用方法”的中国发明专利申请的分案申请。本申请要求于2010年2月11日提交的美国专利申请第61/303,618号的优先权，其在此通过全文引用并入本发明。
1.技术领域
本发明提供了4’-芳基甲氧基异吲哚啉化合物。本发明还公开了包含该化合物的药物组合物和利用该化合物和组合物治疗、预防和管理各种疾病的方法。
2.背景技术
2.1癌症和其他疾病的病理学
癌症的特征主要在于来自给定正常组织的异常细胞数量增加，邻近组织被这些异常细胞侵袭，或通过淋巴或血液传播将恶性细胞扩散至局部淋巴结和更远的部位(转移)。临床数据和分子生物学研究表明癌症为多步骤过程，始于较小的癌前变化，在特定条件下发展为瘤形成。肿瘤病变可以无性繁殖方式发展并且侵袭、生长、转移和异质性能力提高，尤其是在肿瘤细胞逃脱宿主免疫监视的条件下。Roitt,I.,Brostoff,J和Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
在医学文献中对很多种类的癌症进行了详细描述。癌症的实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。随着总体人口老龄化、新的癌症形成、以及易感人群(例如感染了AIDS或过度暴露于阳光下的人群)增多，癌症的发病率持续攀升。然而，用于癌症治疗的选择却是有限的。例如，在血癌(如多发性骨髓瘤)的情况下，可行的治疗选择极少，尤其是当常规化疗失败并且不能选择进行骨髓移植时。因此，对于能够用于治疗患有癌症的患者的方法和组合物存在着巨大需求。
多种类型的癌症与新血管形成相关，新血管形成的过程被称为血管生成(或血管发生)。已阐明了肿瘤诱导的血管生成所涉及的若干机制。这些机制中最直接的是由肿瘤细胞分泌具有血管生成特性的细胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a-FGF和b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)、和TNF-α。另外，肿瘤细胞能够通过产生蛋白酶并随后破坏储存某些细胞因子(例如b-FGF)的细胞外基质来释放血管生成肽。也可通过招募炎性细胞(特别是巨噬细胞)并随后释放血管生成性细胞因子(例如TNF-α，b-FGF)来间接诱导血管生成。
多种其他疾病和病症也与不希望的血管生成相关或特征为不希望的血管生成。例如，许多疾病和医学疾病涉及增加或不受注意的血管生成，包括但不限于，眼部新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、虹膜发红(房角新血管生成)、病毒性疾病、遗传性疾病、炎性疾病、过敏性疾病、和自身免疫性疾病。这样的疾病和病症的实例包括但不限于：糖尿病性视网膜病变；早产儿视网膜病变；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶体后纤维增生症；关节炎；和增生性玻璃体视网膜病变。
因此，能够控制或抑制某些细胞因子(包括TNF-α)的产生的化合物可用于治疗和预防多种疾病和病症。
2.2治疗癌症的方法
目前的癌症治疗可包括手术、化疗、激素治疗和/或放射治疗以消除患者体内的赘生性细胞(参见，例如Stockdale,1998,Medicine,vol.3,Rubenstein和Federman编著,第12章,第IV节)。最近，癌症治疗也包括生物治疗或免疫治疗。所有这些方法均对患者产生显著的缺点。例如手术可能由于患者的健康或年龄而不适用，或患者不愿接受手术。
此外，手术不能彻底清除赘生性组织。放射治疗仅当赘生性组织显示对放射的敏感性比正常组织更高时有效。放射治疗也经常引起严重的副作用。激素治疗很少作为单一的药物给予。虽然激素治疗可能是有效的，但通常在其他治疗已清除大部分癌细胞后使用激素治疗来预防或延缓癌症的复发。生物治疗和免疫治疗数量有限，并且会产生副作用，如皮疹或肿胀、类似流感的症状(包括发烧、发冷和乏力)、消化道问题或过敏反应。
对于化疗，可以使用用于治疗癌症的各种化疗药物。大多数癌症化疗药物通过抑制DNA合成、直接或间接通过抑制脱氧核苷三磷酸前体的生物合成来阻止DNA复制和所伴随的细胞分裂而发挥作用。Gilman等,Goodman和Gilman’s:The Pharmacological Basis ofTherapeutics,Tenth Ed.(McGraw Hill,New York)。
尽管多种化疗药物具有可用性，但化疗仍具有许多缺点。Stockdale,Medicine,vol.3,Rubenstein和Federman,eds.,ch.12,sect.10,1998。几乎所有的化疗药物都是有毒的，并且化疗会引起明显的并且通常危险的副作用，包括严重恶心、骨髓抑制、和免疫抑制。此外，即使给予化疗药物的组合，许多肿瘤细胞也仍具有耐药性或产生对化疗药物的耐药性。事实上，通常证明对治疗方案中所使用的特定化疗药物具有耐药性的那些细胞对其他药物也具有耐药性，即使那些药物通过不同于具体治疗中所使用的药物的机理发挥作用也是如此。这种现象被称为多向耐药或多药耐药。由于耐药性，许多癌症已证实或成为标准化疗治疗方案难以治疗的对象。
与不希望的血管生成相关或特征为不希望的血管生成的其他疾病或病症也难以得到治疗。然而，已提出一些化合物如鱼精蛋白、肝素和甾体化合物可用于治疗某些具体疾病。Taylor等,Nature 297:307(1982)；Folkman等,Science 221:719(1983)；和美国专利第5,001,116号和第4,994,443号。
然而，仍明确需要安全和有效的方法以治疗、预防和管理癌症和其他疾病和病症，包括标准治疗如手术、放射治疗、化疗和激素治疗难治的疾病、并同时降低或避免毒性和/或与常规治疗相关的副作用。
3.发明内容
本发明提供了4’-芳基甲氧基异吲哚啉化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、前药、包合物、或立体异构体。
本发明还提供了治疗和管理各种疾病或病症的方法。所述方法包括向需要这样的治疗或管理的患者给予治疗有效量的本文所提供的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物、或立体异构体。
本发明进一步提供了预防各种疾病和病症的方法，其包括给予需要该预防的患者预防有效量的本文所提供的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物、或立体异构体。
本发明还提供了药物组合物、单一单位剂型、给药方案和试剂盒，其包括本文所提供的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物、或立体异构体。
4.具体实施方式
在一种实施方式中，提供了异吲哚啉化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物、和立体异构体。
在另一种实施方式中，提供了治疗、管理或预防各种疾病和病症的方法，包括向需要这样的治疗或预防的患者给予治疗或预防有效量的本文所提供的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物、或立体异构体。本文描述了疾病和病症的实例。
在其他实施方式中，将本文所提供的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物、或立体异构体与另一种药物(“第二活性药物”)或治疗组合给予。第二活性药物包括在本文中提供了实例的小分子和大分子(例如，蛋白和抗体)，以及干细胞。可与给予本文所提供的化合物组合使用的方法或疗法包括但不限于手术、输血、免疫治疗、生物治疗、放射治疗、和目前用于治疗、预防或管理本文所述的各种病症的其他不基于药物的疗法。
还提供了可用于本文所提供的方法中的药物组合物(例如，单一单位剂型)。在一种实施方式中，药物组合物包含本文所提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物、或立体异构体、以及可选的第二活性药物。
4.1化合物
在一种实施方式中，本文提供了如式(I)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，其中：
X为C＝O或CH2；
R1为-Y-R3；
R2为H或(C1-C6)烷基；
Y为：6至10元芳基、杂芳基或杂环基，其中每个可选地被一个或多个卤素取代；或键；
R3为：-(CH2)n-芳基、-O-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-O-芳基，其中所述芳基可选地被以下基团中的一个或多个取代：(C1-C6)烷基，其自身可选地被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷氧基，其自身被一个或多个卤素取代；氧基；氨基；羧基；氰基；羟基；卤素；氘；6至10元芳基或杂芳基，其可选地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素中的一个或多个取代；-CONH2；或-COO-(C1-C6)烷基，其中所述芳基可选地被一个或多个卤素取代；
-(CH2)n-杂环基、-O-(CH2)n-杂环基或-(CH2)n-O-杂环基，其中所述杂环基可选地被以下基团中的一个或多个取代：(C1-C6)烷基，其自身可选地被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷氧基，其自身被一个或多个卤素取代；氧基；氨基；羧基；氰基；羟基；卤素；氘；6至10元芳基或杂芳基，其可选地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素中的一个或多个取代；-CONH2；或-COO-(C1-C6)烷基，其中所述烷基可选地被一个或多个卤素取代；或
-(CH2)n-杂芳基、-O-(CH2)n-杂芳基或-(CH2)n-O-杂芳基，其中所述杂芳基可选地被以下基团中的一个或多个取代：(C1-C6)烷基，其自身可选地被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷氧基，其自身被一个或多个卤素取代；氧基；氨基；羧基；氰基；羟基；卤素；氘；6至10元芳基或杂芳基，其被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素中的一个或多个可选地取代；-CONH2；或-COO-(C1-C6)烷基，其中所述烷基可选地被一个或多个卤素取代；以及
n为0、1、2或3。
在一种实施方式中，X为C＝O。在另一种实施方式中，C为CH2。
在一种实施方式中，R2为H。在另一种实施方式中，R2为(C1-C6)烷基。
在一种实施方式中，Y为芳基。在另一种实施方式中，Y为杂芳基。在另一种实施方式中，Y为杂环基。在另一种实施方式中，Y为键。
在另一种实施方式中，R3为未取代的-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-芳基，所述(C1-C6)烷基自身可选地被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的-(CH2)n-芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氧基取代的-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氨基取代的-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羧基取代的-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氰基取代的-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羟基取代的-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个卤素取代的-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氘取代的-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元芳基取代的-(CH2)n-芳基，所述6至10元芳基可选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元杂芳基取代的-(CH2)n-芳基，所述6至10元杂芳基被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素中的一个或多个可选地取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-CONH2取代的-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-芳基，其中所述烷基可选地被一个或多个卤素取代。
在一种实施方式中，R3为未取代的-O-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷基取代的-O-(CH2)n-芳基，所述(C1-C6)烷基自身可选地被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的-O-(CH2)n-芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氧基取代的-O-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氨基取代的-O-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羧基取代的-O-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氰基取代的-O-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羟基取代的-O-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个卤素取代的-O-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氘取代的-O-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元芳基取代的-O-(CH2)n-芳基，所述6至10元芳基被一个或多个(C1-C6)烷基可选地取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元杂芳基取代的-O-(CH2)n-芳基，所述6至10元杂芳基可选地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素中的一个或多个取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-CONH2取代的-O-(CH2)n-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的-O-(CH2)n-芳基，其中所述烷基可选地被一个或多个卤素取代。
在一种实施方式中，R3为未取代的-(CH2)n-O-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-O-芳基，所述(C1-C6)烷基自身可选地被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的-(CH2)n-O-芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氧基取代的-(CH2)n-O-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氨基取代的-(CH2)n-O-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羧基取代的-(CH2)n-O-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氰基取代的-(CH2)n-O-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羟基取代的-(CH2)n-O-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个卤素取代的-(CH2)n-O-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氘取代的-(CH2)n-O-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元芳基取代的-(CH2)n-O-芳基，所述6至10元芳基可选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元杂芳基取代的-(CH2)n-O-芳基，所述6至10元杂芳基可选地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素中的一个或多个取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-CONH2取代的-(CH2)n-O-芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-O-芳基，其中所述烷基被一个或多个卤素可选地取代。
在一种实施方式中，R3为未取代的-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-杂环基，所述(C1-C6)烷基自身可选地被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的-(CH2)n-杂环基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氧基取代的-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氨基取代的-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羧基取代的-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氰基取代的-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羟基取代的-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个卤素取代的-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氘取代的-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元芳基取代的-(CH2)n-杂环基，所述6至10元芳基被一个或多个(C1-C6)烷基可选地取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元杂芳基取代的-(CH2)n-杂环基，所述6至10元杂芳基可选地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素中的一个或多个取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-CONH2取代的-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-杂环基，其中所述烷基被一个或多个卤素可选地取代。
在一种实施方式中，R3为未取代的-O-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷基取代的-O-(CH2)n-杂环基，所述(C1-C6)烷基自身可选地被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的-O-(CH2)n-杂环基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氧基取代的-O-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氨基取代的-O-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羧基取代的-O-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氰基取代的-O-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羟基取代的-O-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个卤素取代的-O-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氘取代的-O-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元芳基取代的-O-(CH2)n-杂环基，所述6至10元芳基被一个或多个(C1-C6)烷基可选地取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元杂芳基取代的-O-(CH2)n-杂环基，所述6至10元杂芳基可选地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素中的一个或多个取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-CONH2取代的-O-(CH2)n-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的-O-(CH2)n-杂环基，其中所述烷基被一个或多个卤素可选地取代。
在一种实施方式中，R3为未取代的-(CH2)n-O-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-O-杂环基，所述(C1-C6)烷基自身可选地被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的-(CH2)n-O-杂环基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氧基取代的-(CH2)n-O-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氨基取代的-(CH2)n-O-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羧基取代的-(CH2)n-O-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氰基取代的-(CH2)n-O-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羟基取代的-(CH2)n-O-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个卤素取代的-(CH2)n-O-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氘取代的-(CH2)n-O-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元芳基取代的-(CH2)n-O-杂环基，所述6至10元芳基被一个或多个(C1-C6)烷基可选地取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元杂芳基取代的-(CH2)n-O-杂环基，所述6至10元杂芳基可选地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素中的一个或多个取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-CONH2取代的-(CH2)n-O-杂环基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-O-杂环基，其中所述烷基可选地被一个或多个卤素取代。
在一种实施方式中，R3为未取代的-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-杂芳基，所述(C1-C6)烷基自身可选地被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的-(CH2)n-杂芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氧基取代的-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氨基取代的-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羧基取代的-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氰基取代的-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羟基取代的-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个卤素取代的-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氘取代的-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元芳基取代的-(CH2)n-杂芳基，所述6至10元芳基可选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元杂芳基取代的-(CH2)n-杂芳基，所述6至10元杂芳基可选地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素中的一个或多个取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-CONH2取代的-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-杂芳基，其中所述烷基可选地被一个或多个卤素取代。
在一种实施方式中，R3为未取代的-O-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷基取代的-O-(CH2)n-杂芳基，所述(C1-C6)烷基自身可选地被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的-O-(CH2)n-杂芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氧基取代的-O-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氨基取代的-O-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羧基取代的-O-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氰基取代的-O-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羟基取代的-O-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个卤素取代的-O-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氘取代的-O-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元芳基取代的-O-(CH2)n-杂芳基，所述6至10元芳基可选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元杂芳基取代的-O-(CH2)n-杂芳基，所述6至10元杂芳基被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素中的一个或多个可选地取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-CONH2取代的-O-(CH2)n-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的-O-(CH2)n-杂芳基，其中所述烷基可选地被一个或多个卤素取代。
在一种实施方式中，R3为未取代的-(CH2)n-O-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-O-杂芳基，所述(C1-C6)烷基自身被一个或多个卤素可选地取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的-(CH2)n-O-杂芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氧基取代的-(CH2)n-O-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氨基取代的-(CH2)n-O-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羧基取代的-(CH2)n-O-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氰基取代的-(CH2)n-O-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个羟基取代的-(CH2)n-O-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个卤素取代的-(CH2)n-O-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个氘取代的-(CH2)n-O-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元芳基取代的-(CH2)n-O-杂芳基，所述6至10元芳基可选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个6至10元杂芳基取代的-(CH2)n-O-杂芳基，所述6至10元杂芳基被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素中的一个或多个可选地取代。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-CONH2取代的-(CH2)n-O-杂芳基。在另一种实施方式中，R3为被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-O-杂芳基，其中所述烷基可选地被一个或多个卤素取代。
在一种实施方式中，n为0。在另一种实施方式中，n为1。在另一种实施方式中，n为2。
包括能够由本文所提供的定义产生的X、R1、R2、Y、R3和n的所有特定组合。
在一种实施方式中，X为CH2。
在一种实施方式中，Y为芳基。在另一种实施方式中，Y为苯基。
在另一种实施方式中，Y为苯基，R3为-(CH2)n-杂环基。在一种实施方式中，杂环基为吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。
在一种实施方式中，Y为杂芳基。在另一种实施方式中，Y为10元杂芳基。在另一种实施方式中，Y为苯并[d]噻唑。在另一种实施方式中，Y为苯并呋喃。在另一种实施方式中，Y为喹啉。
在另一种实施方式中，Y为杂芳基，R3为-(CH2)n-杂环基。在一种实施方式中，杂环基为吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。
在一种实施方式中，Y为键。在另一种实施方式中，Y为键，R3为-(CH2)n-杂环基或-(CH2)n-杂芳基。
在一种实施方式中，实例包括但不限于：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在另一种实施方式中，本文提供了如式(II)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R4为未取代的9至10元双环，该9至10元双环为苯并噻唑、喹啉、异喹啉、萘、2,3-二氢-1H-茚、苯并[d][1,2,3]三唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、苯并呋喃、2,3-二氢苯并呋喃、苯并噻吩、苯并[d]噁唑、异吲哚啉或色满；
条件是如果双环为苯并呋喃或苯并噻吩，那么该环不通过2位与异吲哚环连接。
在一种实施方式中，R4为苯并噻唑。在另一种实施方式中，R4为喹啉。在另一种实施方式中，R4为异喹啉。在另一种实施方式中，R4为萘。在另一种实施方式中，R4为2,3-二氢-1H-茚。在另一种实施方式中，R4为苯并[d][1,2,3]三唑。在另一种实施方式中，R4为咪唑并[1,2-a]吡啶。在另一种实施方式中，R4为苯并呋喃。在另一种实施方式中，R4为2,3-二氢苯并呋喃。在另一种实施方式中，R4为苯并噻吩。在另一种实施方式中，R4为苯并[d]噁唑异吲哚啉。在另一种实施方式中，R4为色满。
在一种实施方式中，具体实例包括但不限于：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在另一种实施方式中，本文提供了如式(III)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
X为CH2或C＝O；
R5、R6和R7各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基甲酰基、氨基、-SO2R8、-CONR9R10、-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基，所述烷基或烷氧基可被卤素、氨基、羟基、或NR9R10中的一个或多个可选地取代；
R8为：(C1-C6)烷基，其可选地被(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基取代；氨基，其可选地被(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基取代；或6至10元杂环，其可选地被(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基取代；
R9和R10各自独立地为氢、6至10元芳基、-COO-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-CHO、-(C0-C6)烷基-COOH、-(C0-C6)烷基-NR9’R10’、-(C0-C6)烷基-(5至10元杂环)、-(C1-C6)烷基-OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、或(C3-C6)环烷基；或
R9和R10可一起形成含有一个或多个杂原子的可选地取代的5至6元环；和
R9’和R10’各自独立地为氢或(C1-C6)烷基；
条件是R5-R7不能均为氢；和
条件是如果R5-R7中的一个为氢，并且R5-R7中的其余两个均为氯，那么这两个氯原子不能在苯环的3位和4位上。
在一种实施方式中，R5为氢。在另一种实施方式中，R5为卤素。在另一种实施方式中，R5为硝基。在另一种实施方式中，R5为氨基甲酰基。在另一种实施方式中，R5为氨基。在另一种实施方式中，R5为-SO2R8。在另一种实施方式中，R5为-CONR9R10。在另一种实施方式中，R5为-(C1-C6)烷基，其可选地被卤素、氨基、羟基、或NR9R10中的一个或多个取代。在另一种实施方式中，R5为-(C1-C6)烷氧基，其可选地卤素、氨基、羟基、或NR9R10中的一个或多个取代。
在一种实施方式中，R6为氢。在另一种实施方式中，R6为卤素。在另一种实施方式中，R6为硝基。在另一种实施方式中，R6为氨基甲酰基。在另一种实施方式中，R6为氨基。在另一种实施方式中，R6为-SO2R8。在另一种实施方式中，R6为-CONR9R10。在另一种实施方式中，R6为-(C1-C6)烷基，其可选地被卤素、氨基、羟基、或NR9R10中的一个或多个取代。在另一种实施方式中，R6为-(C1-C6)烷氧基，其可选地被卤素、氨基、羟基、或NR9R10中的一个或多个取代。
在一种实施方式中，R7为氢。在另一种实施方式中，R7为卤素。在另一种实施方式中，R7为硝基。在另一种实施方式中，R7为氨基甲酰基。在另一种实施方式中，R7为氨基。在另一种实施方式中，R7为-SO2R8。在另一种实施方式中，R7为-CONR9R10。在另一种实施方式中，R7为-(C1-C6)烷基，其可选地被卤素、氨基、羟基、或NR9R10中的一个或多个取代。在另一种实施方式中，R7为-(C1-C6)烷氧基，其可选地被卤素、氨基、羟基、或NR9R10中的一个或多个取代。
在一种实施方式中，R8为(C1-C6)烷基，其可选地被(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基取代。在另一种实施方式中，R8为氨基，其可选地被(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基取代。在另一种实施方式中，R8为6至10元杂环，其可选地被(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基取代。
在一种实施方式中，R9为氢。在另一种实施方式中，R9为6至10元芳基。在另一种实施方式中，R9为-COO-(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中，R9为-(C0-C6)烷基-CHO。在另一种实施方式中，R9为-(C0-C6)烷基-COOH。在另一种实施方式中，R9为-(C0-C6)烷基-NR9’R10’。在另一种实施方式中，R9为-(C0-C6)烷基-(5至10元杂环)。在另一种实施方式中，R9为-(C1-C6)烷基-OH。在另一种实施方式中，R9为-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中，R9为(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中，R9为(C3-C6)环烷基。
在一种实施方式中，R10为氢。在另一种实施方式中，R10为6至10元芳基。在另一种实施方式中，R10为-COO-(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中，R10为-(C0-C6)烷基-CHO。在另一种实施方式中，R10为-(C0-C6)烷基-COOH。在另一种实施方式中，R10为-(C0-C6)烷基-NR9’R10’。在另一种实施方式中，R10为-(C0-C6)烷基-(5至10元杂环)。在另一种实施方式中，R10为-(C1-C6)烷基-OH。在另一种实施方式中，R10为-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中，R10为(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中，R10为(C3-C6)环烷基。
在一种实施方式中，R9和R10可一起形成5至6元环。在一种实施方式中，所述环含有一个或多个杂原子。在一种实施方式中，杂原子选自由N、S和O组成的组。
在一种实施方式中，R9’为氢。在另一种实施方式中，R9’为(C1-C6)烷基。
在一种实施方式中，R10’为氢。在另一种实施方式中，R10’为(C1-C6)烷基。
在某些实施方式中，本文提供了由R5-R10和R9’-R10’的任意组合产生的化合物。
在一种实施方式中，R5-R7中的一个为氢，并且R5-R7中的其余两个为卤素。在一种实施方式中，R5-R7中的一个为氢，并且R5-R7中的其余两个为(C1-C6)烷氧基。在一种实施方式中，R5-R7中的一个为氢，并且R5-R7中的其余两个为(C1-C6)烷基。在一种实施方式中，R5为氢，R6为卤素，R7为(C1-C6)烷氧基。
在一种实施方式中，R5-R7中的两个为氢，并且R5-R7中的其余一个为卤素。在一种实施方式中，R5-R7中的两个为氢，并且R5-R7中的其余一个为(C1-C6)烷氧基。在一种实施方式中，R5-R7中的两个为氢，并且R5-R7中的其余一个为(C1-C6)烷基。
在一种实施方式中，具体实例包括但不限于：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在另一种实施方式中，本文提供了如式(IV)所述的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
X为N或C；
Y为CH2或C＝O；
R11和R12各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳基、-CO(C1-C6)烷基、-CO(C3-C6)环烷基、-CO(C6-C10)芳基、-COO(C1-C6)烷基、卤素、羟基、氧基、3至10元杂环、6至10元杂芳基、-NHCO(C1-C6)烷基、-(CH2)n-苯基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2(C6-C10)芳基或-NR14R15，其中每个基团的烷基、芳基或杂芳基部分可选地被一个或多个卤素、羟基或-(C1-C6)烷氧基取代；
R13为氢或-(C1-C6)烷基；
R14和R15各自独立地为氢或-(C1-C6)烷基；和
n为0、1、2或3。
在一种实施方式中，X为N。在另一种实施方式中，X为C。
在一种实施方式中，Y为CH2。在一种实施方式中，Y为C＝O。
在一种实施方式中，R11为氢。在另一种实施方式中，R11为-(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中，R11为-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基。在另一种实施方式中，R11为-(C1-C6)烷氧基。在另一种实施方式中，R11为-(C6-C10)芳基。在另一种实施方式中，R11为-CO(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中，R11为-CO(C3-C6)环烷基。在另一种实施方式中，R11为-CO(C6-C10)芳基。在另一种实施方式中，R11为-COO(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中，R11为卤素。在另一种实施方式中，R11为羟基。在另一种实施方式中，R11为氧基。在另一种实施方式中，R11为3至10元杂环。在另一种实施方式中，R11为6至10元杂芳基。在另一种实施方式中，R11为-NHCO(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中，R11为-(CH2)n-苯基。在另一种实施方式中，R11为-SO2(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中，R11为-SO2(C3-C6)环烷基。在另一种实施方式中，R11为-SO2(C6-C10)芳基。在另一种实施方式中，R11为-NR14R15。在另一种实施方式中，R11的烷基、芳基或杂芳基部分被一个或多个卤素、羟基和/或-(C1-C6)烷氧基取代。
在一种实施方式中，R12为氢。在另一种实施方式中，R12为-(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中，R12为-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基。在另一种实施方式中，R12为-(C1-C6)烷氧基。在另一种实施方式中，R12为-(C6-C10)芳基。在另一种实施方式中，R12为-CO(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中，R12为-CO(C3-C6)环烷基。在另一种实施方式中，R12为-CO(C6-C10)芳基。在另一种实施方式中，R12为-COO(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中，R12为卤素。在另一种实施方式中，R12为羟基。在另一种实施方式中，R12为氧基。在另一种实施方式中，R12为3至10元杂环。在另一种实施方式中，R12为6至10元杂芳基。在另一种实施方式中，R12为-NHCO(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中，R12为-(CH2)n-苯基。在另一种实施方式中，R12为-SO2(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中，R12为-SO2(C3-C6)环烷基。在另一种实施方式中，R12为-SO2(C6-C10)芳基。在另一种实施方式中，R12为-NR14R15。在另一种实施方式中，R12的烷基、芳基或杂芳基部分被一个或多个卤素、羟基和/或-(C1-C6)烷氧基取代。
在一种实施方式中，R13为氢。在另一种实施方式中，R13为-(C1-C6)烷基。
在一种实施方式中，R14为氢。在另一种实施方式中，R14为-(C1-C6)烷基。
在一种实施方式中，R15为氢。在另一种实施方式中，R15为-(C1-C6)烷基。
在一种实施方式中，n为0。在另一种实施方式中，n为1。在另一种实施方式中，n为2。在另一种实施方式中，n为3。
在一种实施方式中，本文提供了由如上所述的X、Y、R11-R15和n的任意组合产生的化合物。
在一种实施方式中，具体实例包括但不限于：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在另一种实施方式中，本文提供了如下式所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
如本文所使用的，除非另有规定，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸所制备的盐，包括无机酸和有机酸。合适的无毒酸包括无机酸和有机酸，例如但不限于乙酸、褐藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、缩水甘油酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在一种实施方式中，合适的酸为盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸。
如本文所使用的，除非另有规定，术语“溶剂化物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学量或非化学量的溶剂的化合物。当溶剂为水时，该溶剂化物为水化物。
如本文所使用的，除非另有规定，术语“前药”是指能够水解、氧化、或在生物条件下反应(体外或体内)以提供化合物的该化合物的衍生物。前药的实例包括但不限于包括可生物水解部分的化合物，如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其他实例包括含有-NO、-NO2、-ONO、或-ONO2部分的化合物。通常可使用公知的方法来制备前药，如Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(ManfredE.Wolff编著，第5版，1995)，和Design of Prodrugs(H.Bundgaard编著,Elselvier,NewYork 1985)中所描述的方法。
如本文所使用的，除非另有规定，术语“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”分别指化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、磷酸酯，其：1)不干扰化合物的生物活性但可在体内赋予该化合物有利性质，如摄取、作用的持续时间、或作用的开始；或2)无生物活性但在体内转化为生物活性化合物。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于包括低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环和杂芳香胺、以及聚醚胺部分的氨基甲酸酯。
如本文所使用的，除非另有规定，术语“立体异构体”包括本文所提供的所有对映异构/立体异构纯和富对映异构/立体异构的化合物。
如本文所使用的，除非另有规定，术语“立体异构纯”是指包含化合物的一种立体异构体而基本没有该化合物的其他立体异构体的成分。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的成分基本没有该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯的成分基本没有该化合物的其他非立体异构体。典型的立体异构纯化合物包括按重量计约80％以上的化合物的一种立体异构体和按重量计约20％以下的化合物的其他立体异构体，按重量计约90％以上的化合物的一种立体异构体和按重量计约10％以下的化合物的其他立体异构体，按重量计约95％以上的化合物的一种立体异构体和按重量计约5％以下的化合物的其他立体异构体，按重量计约97％以上的化合物的一种立体异构体和按重量计约3％以下的化合物的其他立体异构体，按重量计约98％以上的化合物的一种立体异构体和按重量计约2％以下的化合物的其他立体异构体，或按重量计约99％以上的化合物的一种立体异构体和按重量计约1％以下的化合物的其他立体异构体。
如本文所使用的，除非另有规定，术语“富立体异构”是指包含按重量计55％以上的化合物的一种立体异构体，按重量计60％以上的化合物的一种立体异构体，按重量计70％以上的化合物的一种立体异构体，按重量计80％以上的化合物的一种立体异构体的成分。
如本文所使用的，除非另有规定，术语“对映异构纯”是指具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的成分。同样，术语“富对映异构”是指具有一个手性中心的化合物的富立体异构的成分。
如本文所使用的，除非另有规定，术语“烷基”是指具有本文所指定的碳原子数的饱和直链或支化烃。在某些实施方式中，烷基具有1至15，1至10，1至6，或1至3个碳原子。代表性的饱和直链烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、和-正己基；而饱和支化烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基等。术语“烷基”也包括环烷基。
如本文所使用的，除非另有规定，烯基是指含有一个或多个双键的直链或支化烃。示例性的烯烃碳链含有2至20个碳原子，并且在某些实施方式中含有1至8个双键，而在某些实施方式中，2至16个碳的烯烃碳链含有1至5个双键。
如本文所使用的，除非另有规定，炔基是指含有一个或多个三键的直链或支化烃。在某些实施方式中，2至20个碳的炔基碳链含有1至8个三键，在某些实施方式中，2至16个碳的炔基碳链含有1至5个三键。本文中的示例性烯基和炔基包括但不限于乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、乙炔和己炔。如本文所使用的，低级烷基、低级烯基和低级炔基是指具有约1个碳或约2个碳至约6个碳的碳链。
如本文所使用的，除非另有规定，术语“环烷基”是指一种烷基，其为环状并含有3至15，3至9，3至6，或3至5个碳原子，在碳原子之间无更迭双键或共振双键。其可含有1至4个环。未取代环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和金刚烷基。环烷基可被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，环烷基可为与芳基或杂芳基稠合的环烷基。
如本文所使用的，除非另有规定，术语“杂环烷基”是指其中的一个或多个碳原子被杂原子例如但不限于N、S和O取代的环烷基。在一些实施方式中，杂环烷基含有2至14，2至8，2至7，2至5，或2至4个碳原子。在一些实施方式中，杂环烷基可为与芳基或杂芳基稠合的杂环烷基。
如本文所使用的，除非另有规定，术语“芳基”是指含有5至14个环原子的碳环芳香环。碳环芳基的环原子均为碳原子。芳环结构包括具有一个或多个环结构的化合物，如单环、双环或三环化合物以及苯并稠合碳环部分如5,6,7,8-四氢萘等。具体地，芳基可为单环、双环或三环。代表性芳基包括苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基、菲基、和萘基。
如本文所使用的，“杂芳基”是指单环或多环芳香环系统，在某些实施方式中为约5至15元环，其中环系统中的一个或多个，在某些实施方式中1至3个原子为杂原子，即除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。杂芳基可以可选地与苯环稠合。杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吡咯烷基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基和异喹啉基。
如本文所使用的，“杂环基”是指单环或多环非芳香环系统，在一种实施方式中为3至10元环，在另一种实施方式中为4至7元环，在又一种实施方式中为5至6元环，其中环系统中的一个或多个，在某些实施方式中1至3个原子为杂原子，即除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。在(一个或多个)杂原子为氮的实施方式中，氮可选地被烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环烷基、酰基、胍基取代、或可将氮季铵化形成铵基，其中取代基选择如上。
如本文所使用的，“芳烷基”是指烷基的氢原子之一被芳基取代的烷基。
如本文所使用的，“杂芳烷基”是指烷基的氢原子之一被杂芳基取代的烷基。
如本文所使用的，“烷基氨基羰基”是指C(O)NHR，其中R为烷基，包括低级烷基。如本文所使用的，“二烷基氨基羰基”是指C(O)NR'R，其中R'和R独立地为烷基，包括低级烷基；“酰胺基”是指如式-NR'COR所示的基团，其中R'和R独立地为烷基，包括低级烷基。
如本文所使用的，“芳基氨基羰基”是指-C(O)NHR，其中R为芳基，包括低级芳基，如苯基。
如本文所使用的，“卤(卤代)”，“卤素”或“卤化物”是指F、Cl、Br或I。
如果未指定任何给定取代基的数量(例如“卤代烷基”)，则可能存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。
应指出如果在所描绘的结构和该结构的名称之间存在不一致的情况，则以所描述的结构为主。此外，如果未用例如粗线或虚线表示结构的立体化学或结构的部分，则结构或结构的部分应解释为包括其所有立体异构体。
4.2治疗、预防和管理方法
提供了使用本文所提供的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水化物)、前药，包合物、或立体异构体来治疗、预防和/或管理各种疾病或病症的方法。
疾病或病症的实例包括但不限于癌症、与血管生成相关的疾病、疼痛包括但不限于复杂区域疼痛综合征(“CRPS”)、黄斑变性(“MD”)和相关症状、皮肤病、肺部疾病、石棉相关疾病、寄生虫病、免疫缺陷病、CNS疾病、CNS损伤、动脉粥样硬化和相关疾病、睡眠障碍和相关疾病、血红蛋白病或相关疾病(例如贫血)、TNFα相关疾病、和其他各种疾病和病症。
如本文所使用的，除非另有说明，术语“治疗”是指疾病或病症，或与疾病或病症相关的一种或多种症状的消除或减轻。在某些实施方式中，该术语是指通过给予患有疾病或病症的对象一种或多种预防或治疗药物而使得该疾病或病症的蔓延或恶化最小化。
如本文所使用的，除非另有说明，术语“预防”是指在症状发作前使用具有或不具有其他活性化合物的本文所提供的化合物治疗或将其给予至尤其是具有癌症风险和/或其他本文所述病症的患者。术语“预防”包括特定疾病的症状的抑制或减轻。在某些实施方式中，具有疾病家族史的患者尤其可作为预防性方案的候选人。此外，具有症状复发史的患者也是预防的潜在候选人。在这方面，术语“预防”可与术语“预防性治疗”互换使用。
如本文所使用的，除非另有说明，术语“管理”是指预防或减缓疾病或病症或其一种或多种症状的发展、蔓延或恶化。在某些情况下，由预防或治疗药物所获得的有益作用不会使对象的疾病或病症痊愈。
如本文所使用的，除非另有说明，化合物的“治疗有效量”是指足以在疾病或病症的治疗或管理中提供治疗益处，或足以延迟或使与该疾病或病症相关的一种或多种症状最小化。化合物的治疗有效量是指单独给药或与其他治疗组合时在疾病或病症的治疗或管理中可提供治疗益处的治疗药物的量。术语“治疗有效量”可包括能够提高整体治疗，降低或避免疾病或病症的症状或原因，或提高另一种治疗药物的疗效的量。
如本文所使用的，除非另有说明，化合物的“预防有效量”是指足以抑制或降低疾病症状或预防疾病复发的量。化合物的预防有效量是指单独给药或与其他治疗组合时在抑制或降低疾病症状或疾病复发中可提供预防益处的治疗药物的量。术语“预防有效量”可包括能够提高整体预防或提高另一种预防药物的预防效果的量。
癌症和癌前疾病包括但不限于在授予Muller等人的美国专利第6,281,230号和第5,635,517号中所描述的疾病，在Zeldis的各项美国专利公开中所描述的疾病，包括于2004年11月4日公开的公开号2004/0220144A1(Treatment of Myelodysplastic Syndrome(骨髓增生异常综合征的治疗))；2004年2月12日公开的2004/0029832A1(Treatment ofVarious Types of Cancer(各种类型癌症的治疗))；和2004年5月6日公开的2004/0087546(Treatment of Myeloproliferativerative Disease(骨髓增生性疾病的治疗))。实例也包括于2004年2月公开的WO 2004/103274中所描述的疾病。将所有这些参考文献的全部内容以引用方式并入本文。
癌症的具体实例包括但不限于皮肤癌，如黑色素瘤；淋巴结癌；乳腺癌；宫颈癌；子宫癌；胃肠道癌；肺癌；卵巢癌；前列腺癌；结肠癌；直肠癌；口腔癌；脑癌；头颈癌；咽喉癌；睾丸癌；肾癌；胰腺癌；骨癌；脾癌；肝癌；膀胱癌；喉癌；鼻腔癌；和AIDS相关癌症。该化合物也用于治疗血癌和骨髓癌，如多发性骨髓瘤以及急性和慢性白血病，例如成淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、髓细胞性白血病。本文所提供的化合物可用于治疗、预防或管理原发或转移性肿瘤。
其他具体癌症包括但不限于晚期恶性肿瘤、淀粉样变性、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发脑转移瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、脑干胶质瘤、不良预后恶性脑瘤、恶性胶质瘤、复发性恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C期和D期结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、核型急性髓细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、转移性黑色素瘤(局部黑色素瘤，包括但不限于眼部黑色素瘤)、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳突状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除高危性软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、华氏巨球蛋白血症、冒烟型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖的IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化疗不敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌、和平滑肌瘤。在一种具体实施方式中，癌症为转移性的。在另一种实施方式中，癌症为难治性的或对化疗或放射具有耐受性。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防或管理各种类型的白血病的方法，如慢性淋巴性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病和急性成髓细胞性白血病，包括复发性、难治性或耐受性白血病，如2006年2月9日公开的美国公开第2006/0030594号中所公开的，将其全部内容以引用方式并入本文。
术语“白血病”是指造血组织的恶性肿瘤。白血病包括但不限于慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病和急性成髓细胞性白血病。白血病可复发、难治疗或耐受常规治疗。术语“复发”是指治疗后白血病减轻的患者的骨髓中白血病细胞回复(return)并且正常血细胞降低的情况。术语“难治性或耐受性”是指即使在强化治疗后患者的骨髓中仍具有残留白血病细胞的情况。
在另一种实施方式中，本文提供了治疗、预防或管理各种类型的淋巴瘤的方法，包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)。术语“淋巴瘤”是指在网状内皮和淋巴系统中产生的异质性肿瘤赘生物群。“NHL”是指淋巴样细胞在免疫系统部位的恶性单克隆增殖，这样的部位包括淋巴结、骨髓、脾脏、肝脏和胃肠道。NHL的实例包括但不限于，套细胞淋巴瘤(MCL)、中度分化的淋巴细胞性淋巴瘤、中间淋巴细胞性淋巴瘤(ILL)、弥散性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(PDL)、中心细胞性淋巴瘤、弥散性小裂细胞淋巴瘤(DSCCL)、滤泡性淋巴瘤、以及在显微镜下可见的任意类型的套细胞淋巴瘤(结节性、弥散性、母细胞性和套区淋巴瘤)。
与不希望的血管生成相关或特征为不希望的血管生成的疾病和病症包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病、病毒性疾病、遗传性疾病、过敏性疾病、细菌性疾病、眼部新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、以及虹膜红变(房角新血管生成)。与不希望的血管生成相关或特征为不希望的血管生成的疾病和病症的具体实例包括但不限于关节炎、子宫内膜异位、克罗恩氏病、心力衰竭、重度心力衰竭、肾损伤、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消耗性疾病、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、兽医疾病、恶性肿瘤相关的高钙血症、中风、循环休克、牙周炎、齿龈炎、巨红细胞性贫血、难治性贫血、和5q缺失综合征。
疼痛的实例包括但不限于2005年9月15日公开的美国专利公开号2005/0203142中所描述的疼痛，将其以引用方式并入本文。具体类型的疼痛包括但不限于伤害性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛和神经性疼痛的混合性疼痛、内脏痛、偏头痛、头痛和术后疼痛。
伤害性疼痛的实例包括但不限于与化学灼伤或热灼伤、皮肤割伤、皮肤挫伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌腱炎和肌筋膜痛相关的疼痛。
神经性疼痛的实例包括但不限于I型CRPS、II型CRPS、反射性交感神经营养不良(RSD)、反射性神经血管营养不良，反射性营养不良、交感神经维持性疼痛综合征、灼性神经痛、祖德克骨萎缩、痛觉神经营养不良、肩手综合征、创伤后营养不良、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、癌症相关疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、脊髓损伤后疼痛、脑卒中后中枢痛、神经根病、糖尿病性神经病变、脑卒中后疼痛、梅毒性神经病变、和其他疼痛的神经病变疾病，如药物如长春新碱和硼替佐米诱发的疼痛。
如本文所使用的，术语“复杂区域疼痛综合征”、“CRPS”以及“CRPS和相关综合征”是指特征为以下一种或多种的慢性疼痛疾病：自发或诱发的疼痛、包括异常性疼痛(对通常不疼痛的刺激的疼痛反应)和痛觉过敏(对通常仅轻度疼痛的刺激的夸大反应)；与刺激事件不相称的疼痛(例如，踝关节扭伤后数年的严重疼痛)；不限于单一外周神经分布的区域性疼痛；和与营养性皮肤变化(头发和指甲生长异常和皮肤溃疡)相关的自主神经失调(例如，水肿、血流量改变和多汗)。
MD和相关综合征的实例包括但不限于2004年5月13日公开的美国专利公开号2004/0091455中所描述的那些，将其以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于，萎缩性(干性)MD、渗出性(湿性)MD、年龄相关性黄斑病变(ARM)、脉络膜新生血管(CNVM)、视网膜色素上皮脱离(PED)、和视网膜色素上皮萎缩(RPE)。
皮肤病的实例包括但不限于2005年9月29日公开的美国专利公开号2005/0214328A1中所描述的那些，将其以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于角化症和相关症状，其特征为表皮过度生长、痤疮和皱纹的皮肤疾病或病症。
如本文所使用的，术语“角化症”是指表皮上的任何病变，以角质层出现局限的过度生长为标记，包括但不限于光线性角化病、脂溢性角化病、角化棘皮瘤、毛囊角化病(Darier病)、内翻性毛囊角化病、掌跖角化病(PPK，掌跖角化症)、毛发角化病和灰泥角化病。术语“光线性角化病”也指老年性角化病、老年角化病、脂溢性角化病、老年扁平疣、日光性角化病、角皮病或角化病。术语“脂溢性角化病”也指脂溢性疣、老年疣、或基底细胞乳头状瘤。角化病的特征是具有以下一种或多种症状：在暴露表面上(例如，脸、手、耳朵、腿和胸部)的外观粗糙的鳞状红色丘疹、斑块、针状物或结节、称为皮角的角蛋白的赘疣、角化过度、微血管扩张、弹性组织变性、色素痣、棘层肥厚、角化不全、角化不良、乳头状瘤病、基底细胞色素沉着过度、细胞异型度、有丝分裂像、异常的细胞-细胞间粘附、密集的炎性浸润和鳞状细胞癌的低患病率。
特征为表皮过度生长的皮肤疾病或病症的实例包括但不限于以表皮过度生长的存在为标志的任何病况、疾病或病症，包括但不限于与乳头状瘤病毒相关的感染、砷角化病、Leser-Trélat征，疣化角化不良瘤(WD)、小棘毛壅病(TS)、变异性红角皮病(EKV)、胎儿鱼鳞病(丑角样鱼鳞病)，指节垫、皮肤黑棘皮瘤、汗孔角化病、银屑病、鳞状细胞癌、融合性网状乳头瘤病(CRP)、软垂疣、皮角、考登病(多发性错构瘤综合征)、黑色丘疹性皮肤病(DPN)、表皮痣综合征(ENS)、寻常性鱼鳞病、传染性软疣、结节性痒疹、和黑棘皮病(AN)。
肺部疾病的实例包括但不限于2005年10月27日公开的美国公开号2005/0239842A1中所描述的疾病，将其以引用方式并入本文。具体实例包括肺动脉高压和相关疾病。肺动脉高压和相关疾病的实例包括但不限于：原发性肺动脉高压(PPH)；继发性肺动脉高压(SPH)；家族性PPH；偶发性PPH；毛细血管前肺动脉高压；肺动脉高压(PAH)；肺动脉高压；特发性肺动脉高压；血栓性肺动脉病(TPA)；致丛性肺动脉病；功能性I至IV类肺动脉高压；和与以下疾病相关、有关或继发于以下疾病的肺动脉高压：左心室功能不全、僧帽瓣病、缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、心肌病、纵膈纤维变性、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒素如氟苯丙胺、先天性心脏病(congenital heart disease)、肺静脉高压、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、肺泡换气不良疾病、慢性暴露于高海拔、新生儿肺部疾病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞贫血病、其他凝血障碍、慢性血栓、结缔组织病、狼疮包括系统性和皮肤性狼疮、血吸虫病、结节病或肺毛细血管瘤。
石棉相关疾病的实例包括但不限于2005年5月公开的美国专利公开号2005/0100529中所描述的疾病，将其以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于间皮瘤、石棉沉着病、恶性胸腔积液、良性渗出性积液、胸膜斑块、胸膜钙化、弥漫性胸膜增厚、圆形肺不张、纤维化团块、和肺癌。
寄生虫病的实例包括但不限于2006年7月3日公开的美国公开号2006/0154880中所描述的疾病，将其内容以引用方式并入本文。寄生虫病包括由人体细胞内寄生虫引起的疾病和病症，例如但不限于恶性疟原虫、卵形疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、杜氏利什曼虫、婴儿利什曼虫、埃塞俄比亚利什曼原虫、硕大利什曼原虫、热带利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫、巴西利什曼原虫、刚地弓形虫、田鼠种布鲁氏菌、分歧巴贝虫、结肠小袋绦虫、小隐孢子虫、卡晏环孢子虫、溶组织内阿米巴、贝氏等孢子球虫,曼森氏裂体吸虫、埃及血吸虫、锥虫属、弓形虫属和旋盘尾丝虫。也包括由非人体细胞内寄生虫引起的其他疾病和病症、例如但不限于牛巴贝虫、犬巴贝虫、吉布森巴贝虫、蜥蜴球孢子虫、猫属胞质虫、艾美球虫、哈蒙德虫属、和泰勒虫属。具体实例包括但不限于疟疾、巴贝斯虫病、锥虫病、利什曼病、弓形体病、脑膜脑炎、角膜炎、阿米巴病、贾第虫病、隐孢子虫病、等孢球虫病、第五节环孢子虫病、微孢子虫病、蛔虫病、鞭虫病、钩虫病、类圆线虫病、弓蛔虫病、旋毛虫病、淋巴丝虫病、盘尾丝虫病、丝虫病、血吸虫病、和动物血吸虫引起的皮炎。
免疫缺陷疾病的实例包括但不限于2005年11月30日提交的美国专利申请第11/289,723号中所描述的疾病。具体实例包括但不限于腺苷脱氨酶缺乏症、Ig正常或升高的抗体缺乏、共济失调毛细血管扩张、裸淋巴细胞综合征、一般变异性免疫缺陷病、高IgM的Ig缺乏症、Ig重链缺失、IgA缺陷、伴胸腺瘤的免疫缺陷、网状组织发育不全、内兹罗夫综合症、选择性IgG亚类缺陷、婴儿暂时性低丙种球蛋白血症、维斯科特-奥尔德里奇综合征(Wistcott-Aldrich syndrome)、X-连锁无丙种球蛋白血症、X-连锁严重联合免疫缺陷病。
CNS疾病的实例包括但不限于2005年6月30日公开的美国公开号2005/0143344中所描述的疾病，将其内容以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化和其他神经免疫疾病如抽动-秽语综合征(Tourette syndrome)、妄想、或在很短时间内发生的意识障碍、和失忆症、或当其他中枢神经系统损伤不存在时发生的分散型记忆损伤。
CNS损伤和相关综合征的实例包括但不限于2006年6月8日公开的美国公开号2006/0122228中所描述的疾病，将其内容以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于CNS损伤/受损和相关综合征包括但不限于原发性脑损伤、继发性脑损伤、创伤性脑损伤、局灶性脑损伤、弥散性轴索损伤、颅脑损伤、脑震荡、脑震荡后综合征、脑挫裂伤、硬膜下血肿、表皮血肿、外伤后癫痫、慢性植物神经状态、完全性SCI、不完全性SCI、急性SCI、亚急性SCI、慢性SCI、中央脊髓综合征、脊髓半切综合征、脊髓前索综合征、脊髓圆锥综合征、马尾综合征、神经源性休克、脊髓休克、意识水平改变、头痛、恶心、呕吐、记忆力减退、眩晕、复视、视力模糊、情绪不稳、睡眠障碍、易怒、无法集中注意力、神经质、行为障碍、认知缺陷和癫痫。
其他疾病或病症包括但不限于病毒性、遗传性、过敏性和自身免疫性疾病。具体实例包括但不限于HIV、肝炎、成人呼吸窘迫综合症、骨吸收疾病、慢性肺部炎性疾病、皮炎、囊性纤维化、感染性休克、败血症、内毒素休克、血流动力学休克、脓毒病综合征、缺血后再灌注损伤、脑膜炎、银屑病、纤维化疾病、恶病质、移植物抗宿主病、移植物排斥、自身免疫性疾病、类风湿性脊椎炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、麻风病中的ENL、放射损伤、癌症、哮喘、或高氧肺泡损伤。
动脉粥样硬化和相关疾病的实例包括但不限于2002年5月9日公开的美国公开号2002/0054899中所公开的那些，将其内容以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于所有类型的涉及动脉粥样硬化的疾病，包括血管介入如血管成形术、支架术、粥样斑块切除术、和移植术后的再狭窄。本文考虑所有类型的血管介入，包括新血管和肾系统疾病，例如但不限于肾血管成形术，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)，颈动脉经皮腔内血管成形术(PTA)，冠状动脉旁路移植术，使用支架植入的血管成形术，髂动脉、股动脉或腘动脉的外周经皮腔内介入术，和使用浸渍的人造移植物进行的外科干预。下表提供了可能需要治疗的主要系统动脉的列表，本文将其所有考虑在内：
表1
睡眠障碍和相关综合征的实例包括但不限于2005年10月6日公开的美国公开号2005/0222209A1所公开的那些，将其内容以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于打鼾、睡眠呼吸暂停、失眠、嗜睡、不宁腿综合征、睡惊症、睡行症、睡食症、和与慢性神经或炎性疾病相关的睡眠障碍。慢性神经或炎性疾病包括但不限于复杂区域疼痛综合征、慢性下腰痛、肌肉骨骼疼痛、关节炎、神经根病、与癌症相关的疼痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、内脏痛、膀胱痛、慢性胰腺炎、神经病变(糖尿病性、带状疱疹后、创伤性或炎性)、和神经退行性疾病如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、亨廷顿氏病、运动迟缓；肌肉强直；帕金森病性震颤；帕金森步态；运动冻结；抑郁症；长期记忆缺陷、鲁宾斯坦-泰比综合症(RTS)；痴呆；姿势不稳；少动症；突触核蛋白病；多系统萎缩；纹状体黑质变性；橄榄体脑桥小脑萎缩；Shy-Drager综合征；伴帕金森特征的运动神经元病；路易体痴呆；Tau病理疾病；进行性核上性麻痹；皮质基底节变性；额颞型痴呆；淀粉样蛋白病理疾病；轻度认知障碍；伴帕金森氏症的阿尔茨海默氏症；Wilson氏病(肝豆状核变性)；HallervordenSpatz病(苍白球黑质变性)；Chediak Hagashi病(白细胞异常色素减退综合征)；SCA-3脊髓小脑性共济失调；X连锁性肌张力不全帕金森氏病；朊病毒病；多动症；舞蹈症；投掷症；肌张力异常性颤抖；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)；CNS创伤和肌阵挛。
血红蛋白病和相关疾病的实例包括但不限于2005年6月30日公开的美国专利公开号2005/0143420A1中描述的那些，将其内容以引用方式并入本文中。具体实例包括但不限于血红蛋白病、镰状细胞贫血、和与CD34+细胞分化有关的任何其他疾病。
TNFα相关疾病的实例包括但不限于WO 98/03502和WO 98/54170中所描述的那些，将其全部内容以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于：内毒素血症或中毒性休克综合征；恶病质；成人呼吸窘迫综合征；骨吸收疾病如关节炎；高钙血症；移植物抗宿主反应；脑型疟疾；炎症；肿瘤生长；慢性肺部炎症性疾病；再灌注损伤；心肌梗死；中风；循环性休克；类风湿性关节炎；克罗恩氏病；HIV感染和AIDS；其他疾病，如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、银屑病关节炎和其他关节炎疾病、感染性休克、脓毒症、内毒素性休克、移植物抗宿主病、消耗性疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、麻风病中的ENL、HIV、AIDS、和AIDS中的机会性感染；疾病如感染性休克、脓毒症、内毒素性休克、血流动力学休克和脓毒病综合征、缺血再灌注后损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植物排斥、致瘤或癌性疾病、哮喘、自身免疫病、辐射损伤、和高氧肺泡损伤；病毒感染、如疱疹病毒引起的感染；病毒性结膜炎；或特应性皮炎。
在其他实施方式中，将本文所提供的化合物用于各种免疫应用中，即将本文所提供的化合物与疫苗组合使用，例如作为疫苗佐剂。虽然本文考虑了本文所提供的化合物与疫苗组合使用的任意方法和方式，但根据2005年9月1日提交的美国临时申请号60/712,823中所公开的给药方案，该使用的非限制性实例是将本文所提供的化合物用作疫苗佐剂，将该文献的全部内容以引用方式并入本文。这些实施方式也涉及将本文所提供的化合物与疫苗组合使用以治疗或预防癌症或感染性疾病，以及本文所提供的化合物的各种应用，例如但不限于过敏反应的降低或脱敏。
本文所提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、立体异构体或前药的剂量根据以下因素而有所不同，如：所治疗、预防或管理的具体适应症；患者的年龄和状态；如果有第二活性药物，第二活性药物的用量。通常，本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、立体异构体或前药的用量为每日约0.1mg至约500mg，并可进行常规方式调节(例如治疗、预防或管理期的每日给予相同量)，周期性调节(例如，给药一周，停药一周)，或在治疗、预防或管理期间升高或降低用量。在其他实施方式中，剂量可为约1mg至约300mg，约0.1mg至约150mg，约1mg至约200mg，约10mg至约100mg，约0.1mg至约50mg，约1mg至约50mg，约10mg至约50mg，约20mg至约30mg，或约1mg至约20mg。
4.3第二活性药物
在本文所提供的方法和组合物中，可将本文所提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物、或立体异构体与其他药理活性化合物(“第二活性药物”)组合。特定组合会在特定类型的疾病或病症，和与该疾病或病症相关的疾病和症状的治疗中起协同作用。本文所提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、立体异构体或前药，也可用于减轻与某些第二活性药物相关的不良作用，反之亦然。
本文所提供的方法和组合物中可以使用一种或多种第二活性成分或药物。第二活性成分可为大分子(例如蛋白)或小分子(例如合成的无机分子、有机金属分子、或有机分子)。
大分子活性药物的实例包括但不限于造血生长因子、细胞因子、以及单克隆和多克隆抗体。活性药物的具体实例为抗CD40单克隆抗体(例如，SGN-40)；组蛋白去乙酰化酶抑制剂(例如，SAHA和LAQ 824)；热休克蛋白-90抑制剂(例如，17-AAG)；胰岛素样生长因子1受体激酶抑制剂；血管内皮生长因子受体激酶抑制剂(例如，PTK787)；胰岛素生长因子受体抑制剂；溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂；IkB激酶抑制剂；p38MAPK抑制剂；EGFR抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼HCL)；HER-2抗体(例如，曲妥单抗和帕妥珠单抗(OmnitargTM))；VEGFR抗体(例如，贝伐单抗(AvastinTM))；VEGFR抑制剂(例如，flk-1特异性激酶抑制剂，SU5416和ptk787/zk222584)；PI3K抑制剂(例如，渥曼青霉素)；C-Met抑制剂(例如，PHA-665752)；单克隆抗体(例如，利妥昔单抗托西莫单抗依决洛单抗和G250)；和抗TNF-α抗体。小分子活性药物的实例包括但不限于抗癌药物和抗生素(例如，克拉霉素)。
可与本文所提供的化合物组合的具体第二活性化合物根据所治疗、预防或管理的具体适应症而有所不同。
例如，对于癌症的治疗、预防或管理，第二活性药物包括但不限于：司马沙尼；环孢菌素；依那西普；多西环素；硼替佐米；拉帕替尼；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡鲁睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡氮芥；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来昔布；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯唑胺；放射菌素D；盐酸柔红霉素；地西台宾；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西紫杉醇；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸甲雄烷酮；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌氮芥；雌氮芥磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法屈唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；依立替康；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登索；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；氨甲蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替派；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；亚磺酰吡啶；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培来霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；甲基丝裂霉素；松龙苯芥；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑霉素；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链脲菌素；磺氯苯脲；他利霉索；替可加兰钠；紫杉特尔；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内脂；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司丁；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；和盐酸佐柔比星。
其他第二药物包括但不限于：20-表-1,25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；2,4-二氯苯氧乙酸；氨磷汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1；前列腺癌抗雄激素；抗雌激素；抗肿瘤肽；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱亚胺酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩；苯甲酰星孢菌素；β-内酰胺衍生物、β-alethine；β-克拉霉素B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸-亚砜亚胺；卡泊三醇；卡弗他丁C；喜树碱衍生物；卡培他滨；氨基甲酰基氨基三唑；羧酰氨三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗树精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；二氢卟吩；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺式-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycinB；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；cryptophycin8；cryptophycin A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮胞苷；二氢紫杉醇；9-dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西紫杉醇；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；阿霉素；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌氮芥类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法屈唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟柔红霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；德克萨卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；伊马替尼咪喹莫特；免疫激动肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrinB；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；三醋酸片螺素-N；兰瑞肽；雷拉霉素；来格司亭、硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α-干扰素；亮脯利特+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；德克萨卟啉镥；利索茶碱；裂解肽；美坦新；抑甘露糖苷酶素A；马立马司他；马索罗酚；maspin；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；美替瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；丝裂毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；埃比特斯，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰酯A+结核分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；芥子抗癌剂；印度洋海绵B；分支杆菌属细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替喷；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；奥利默森O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口腔细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰根霉素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；副球菌素；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚硫钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；苯连氮霉素；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌；盐酸匹罗卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻蛋白激酶C抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯血红蛋白聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老源性抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长介素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；脾脏五肽；海绵抑制素1；角鲨胺；stipiamide；溶基质素抑制剂；sulfinosine；超强血管肠道活性肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆碱；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯十氧化物；tetrazomine；唐松草碱；噻可拉林；促血小板生成素；模拟促血小板生成素；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；锡乙基初紫红素；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；topsentin；托瑞米芬；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；维拉雷琐；藜芦明；verdin；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。
具体第二活性药物包括但不限于2-甲氧基雌二醇；端粒酶素、多发性骨髓瘤细胞凋亡诱导剂(例如TRAIL)、他汀类、司马沙尼、环孢素、依那西普、多西环素、硼替佐米、奥利默森瑞米凯德、多西紫杉醇、塞来昔布、美法仑、地塞米松类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、替莫唑胺、卡铂、甲基苄肼、卡氮芥、他莫昔芬、拓扑替康、氨甲蝶呤、紫杉醇、紫杉特尔、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、依立替康、希罗达、CPT-11、干扰素-α、聚乙二醇干扰素-α(例如、PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、氮烯唑胺、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、biaxin、白消安、强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长春新碱、多柔比星紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、雌氮芥磷酸钠舒林酸、和依托泊苷。
在另一种实施方式中，根据所治疗、预防或管理的适应症的具体第二药物的实例见于以下参考文献，将其全部内容以引用方式并入本文：美国专利号6,281,230和5,635,517；美国公开号2004/0220144，2004/0190609，2004/0087546，2005/0203142，2004/0091455，2005/0100529，2005/0214328，2005/0239842，2006/0154880，2006/0122228，和2005/0143344；和美国临时申请号60/631,870。
可用于疼痛的治疗、预防和/或管理的第二活性药物的实例包括但不限于用于治疗或预防疼痛的传统疗法，如抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻滞剂、肌肉松弛药、非麻醉性镇痛剂、阿片类镇痛剂、抗炎药、cox-2抑制剂、免疫调节剂、α-肾上腺素受体激动剂或拮抗剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、高压氧、氯胺酮、其他麻醉剂、NMDA拮抗剂、和其他例如Physician’s Desk Reference 2003中提供的疗法。具体实例包括但不限于乙酰水杨酸塞来昔布氯胺酮、加巴喷丁苯妥英卡马西平奥卡西平丙戊酸硫酸吗啡、氢吗啡酮、强的松、灰黄霉素、溴戊双铵、阿仑唑奈、dyphenhydramide、胍乙啶、酮咯酸降钙素、二甲基亚砜(DMSO)、可乐定溴苄胺、凯坦生、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、丁哌卡因、利多卡因、对乙酰氨基酚、去甲替林阿米替林、丙咪嗪多虑平氯丙咪嗪氟西汀舍曲林萘普生、萘法唑酮文拉法辛曲唑酮安非他酮美西律、硝苯地平、普萘洛尔、曲马多、拉莫三嗪、万络、齐考诺肽、氯胺酮、右美沙芬、苯二氮类、巴氯芬、替扎尼定和酚苄明。
可用于治疗、预防和/或管理黄斑变性和相关综合征的第二活性药物的实例包括但不限于类固醇、光敏化剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或抗血管生成化合物、或其组合。具体实例包括但不限于维替泊芬、purlytin、血管生成抑制类固醇、rhuFab、干扰素-2α、己酮可可碱、初红紫素锡、莫特沙芬、lucentis、镥、9-氟-11,21-二羟基-16,17-1-甲基亚乙基双(氧)孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮、拉坦前列素(参见美国专利号6,225,348)、四环素及其衍生物、利福霉素及其衍生物、大环内酯类、甲硝唑(美国专利号6,218,369和6,015,803)、染料木素、染料木苷、6’-O-Mal染料木苷、6’-O-Ac染料木苷、大豆苷元、大豆黄苷、6’-O-Mal大豆黄苷、6’-O-Ac大豆黄苷、大豆黄素、黄豆黄苷、6’-O-Mal黄豆黄苷、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素(美国专利号6,001,368)、曲安奈德、地塞米松(美国专利号5,770,589)、沙利度胺、谷胱甘肽(美国专利号5,632,984)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子b(TGF-b)、脑源性神经营养因子(BDNF)、2型纤维蛋白溶酶原活化因子(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant、和RETISERT植入物(Bausch&Lomb)。将本文所引用的所有参考文献的全部内容以引用方式并入。
可用于治疗、预防和/或管理皮肤病的第二活性药物的实例包括但不限于角质软化剂、类维生素A、α-羟基酸、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素、类固醇、和免疫调节剂。具体实例包括但不限于5-氟尿嘧啶、马索罗酚、三氯乙酸、水杨酸、乳酸、乳酸铵、尿素、视黄酸、异维甲酸、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素、皮质类固醇、全反式维甲酸和胶原如人胎盘胶原、动物胎盘胶原、Dermalogen、AlloDerm、Fascia、Cymetra、Autologen、Zyderm、Zyplast、Resoplast、和Isolagen。
可用于治疗、预防和/或管理肺动脉高血压和相关疾病的第二活性药物的实例包括但不限于抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻滞剂、血管扩张剂、前列环素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(例如、PDE V抑制剂)、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、血栓烷合成酶抑制剂、和其他降低肺动脉压力的已知疗法。具体实例包括但不限于华法林利尿剂、强心苷、地高辛-氧、地尔硫硝苯地平、血管扩张剂如前列环素(例如、前列腺素I2(PGI2)、依前列醇曲前列尼尔一氧化氮(NO)、波生坦氨氯地平、依前列醇曲前列尼尔前列环素、他达拉非辛伐他汀奥马曲拉依贝沙坦普伐他汀地高辛、L-精氨酸、伊洛前列素、贝前列素(betaprost)、和西地那非
可用于治疗、预防和/或管理石棉相关疾病的第二活性药物的实例包括但不限于蒽环类、铂、烷化剂、奥利默森顺铂、环磷酰胺、替莫唑胺、卡铂、甲基苄肼、卡氮芥、他莫昔芬、拓扑替康、氨甲蝶呤、紫杉特尔、依立替康、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、多烯紫杉醇(泰索帝，doxetaxol)、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、氮烯唑胺、长春瑞滨、唑来膦酸、帕米膦酸盐(palmitronate)、biaxin、白消安、强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长春新碱、多柔比星紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、博莱霉素、透明质酸酶、丝裂霉素C、麦帕克林、噻替派、四环素和吉西他滨。
可用于治疗、预防和/或管理寄生虫疾病的第二活性药物的实例包括但不限于氯喹、奎宁、奎尼丁、息疟定、磺胺嘧啶、多西环素、氯林可霉素、甲氟喹、卤泛曲林、伯氨喹、羟化氯喹、氯胍、阿托伐醌、阿奇霉素、苏拉明、潘他米丁、硫胂密胺、硝呋莫司、苄硝唑、两性霉素B、五价锑化合物(例如、葡萄糖醛酸锑钠)、干扰素γ、伊曲康唑、死前鞭毛体和BCG的组合、甲酰四氢叶酸、皮质类固醇、磺胺、螺旋霉素、IgG(血清学)、甲氧苄啶、和磺胺甲噁唑。
可用于治疗、预防和/或管理免疫缺陷疾病的第二活性药物的实例包括但不限于：抗生素(治疗或预防性的)，例如但不限于氨苄青霉素、四环素、青霉素、头孢菌素、链霉素、卡那霉素、和红霉素；抗病毒药物例如但不限于金刚烷胺、金刚乙胺、阿昔洛韦、和淋巴韦林；免疫球蛋白；血浆；免疫增强药物例如但不限于左旋咪唑和异丙肌苷；生物制品例如但不限于丙种球蛋白、转移因子、白介素、和干扰素；激素例如但不限于胸腺激素；和其他免疫药物例如但不限于B细胞刺激剂(例如、BAFF/BlyS)、细胞因子(例如、IL-2、IL-4、和IL-5)、生长因子(例如、TGF-α)、抗体(例如、抗-CD40和IgM)、含有未甲基化CpG模体的寡核苷酸、和疫苗(例如，病毒和肿瘤肽疫苗)。
可用于治疗、预防和/或管理CNS疾病的第二活性药物的实例包括但不限于：阿片类；多巴胺激动剂或拮抗剂，例如但不限于左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基酪氨酸、利血平、四苯喹嗪、苯扎托品、帕吉林、甲磺酸非诺多潘、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片、和三环癸胺(Symmetrel)；MAO抑制剂、例如但不限于异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙肼和异卡波肼；COMT抑制剂、例如但不限于托卡朋和恩他卡朋；胆碱酯酶抑制剂、例如但不限于水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、氯化腾喜龙、他克林、氯解磷定、双复磷、溴三甲肟双解磷、二乙酰一肟、腾喜龙、吡斯的明、和地美溴铵；抗炎药、例如但不限于萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来昔布、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、氨甲蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、吗替麦考酚酯、环孢素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯；二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡罗昔康、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠、金诺芬、氨甲蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡唑酮和苯溴马隆或倍他米松及其他糖皮质激素；和止吐剂、例如但不限于胃复安、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛客利嗪、晕海宁、地芬尼多、多拉司琼、敏克静、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙哌丙嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。
可用于治疗、预防和/或管理CNS损伤和相关综合征的第二活性药物的实例包括但不限于，免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、抗血小板剂、抗精神病药、抗抑郁药、苯二氮类、丁螺环酮、金刚烷胺、和患有CNS损伤/损坏和相关综合征的患者使用的其他已知或常规药物。具体实例包括但不限于：类固醇(例如、糖皮质激素、例如但不限于甲基强的松龙、地塞米松和倍他米松)；抗炎剂、包括但不限于萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来昔布、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非昔布、氨甲喋呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、吗替麦考酚酯、环孢素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡罗昔康、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠、金诺芬、氨甲蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡唑酮和苯溴马隆；cAMP类似物、包括但不限于db-cAMP；包括哌醋甲酯的药物、其包括l-苏式-哌醋甲酯、d-苏式-哌醋甲酯、dl-苏式-哌醋甲酯、l-苏式-哌醋甲酯、d-苏式-哌醋甲酯、dl-苏式-哌醋甲酯、及其混合物；和利尿剂例如但不限于甘露醇、呋塞米、甘油、和尿素。
可用于治疗、预防和/或管理睡眠障碍和相关综合征的第二活性药物的实例包括但不限于三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、抗癫痫药物(加巴喷丁、普瑞巴林、卡巴西平、奥卡西平、左乙拉西坦、托吡酯)、抗心律失常药、钠通道阻滞剂、选择性炎性递质抑制剂、阿片类药物、第二免疫调节化合物、组合药物、和睡眠治疗中使用的其他已知或常规药物。具体实例包括但不限于Neurontin、奥施康定、吗啡、托吡酯、阿米替林、去甲替林、卡马西平、左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基酪氨酸、利血平、四苯喹嗪、苯扎托品、帕吉林、甲磺酸非诺多潘、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片、三环癸胺、异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙肼、异卡波肼、托卡朋、恩他卡朋、水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、氯化腾喜龙、他克林、氯解磷定、双复磷、溴三甲肟双解磷、二乙酰一肟、腾喜龙、吡斯的明、地美溴铵、萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来昔布、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、氨甲蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、吗替麦考酚酯、环孢素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡罗昔康、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠、金诺芬、氨甲蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡唑酮、苯溴马隆、倍他米松和其他糖皮质激素、胃复安、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛客利嗪、晕海宁、地芬尼多、多拉司琼、敏克静、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙哌丙嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及它们的混合物。
可用于治疗、预防和/或管理血红蛋白病和相关疾病的第二活性药物的实例包括但不限于：白介素，如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘病毒IL-2(canarypox IL-2))、IL-10、IL-12、和IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-I a、和干扰素γ-I b；和G-CSF；羟基脲；丁酸酯或丁酸酯衍生物；氧化亚氮；羟基脲；HEMOXINTM(NIPRISANTM；参见美国专利号5,800,819)；Gardos通道拮抗剂如克霉唑和三芳基甲烷衍生物；去铁胺；蛋白质C；和输血，或血液代替品如HemospanTM或HemospanTMPS(Sangart)。
可同时或依次通过相同或不同的给药途径将本文所提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、立体异构体或前药和第二活性药物给予患者。针对特定活性药物所采用的特定给药途径的适用性取决于活性药物本身(例如，是否能够口服给予而在进入血流之前不分解)和所治疗的疾病。本文提供的化合物的给药途径之一为口服。第二活性药物或成分的给予途径是本领域普通技术人员已知的，参见例如Physicians’DeskReference(60th ed.,2006)。
在一种实施方式中，每日一次或每日两次静脉或皮下给予第二活性药物，剂量为约1至约1000mg，约5至约500mg，约10至约350mg，或约50至约200mg。第二活性药物的具体用量取决于所使用的具体药物，所治疗或管理的疾病类型，疾病的严重程度和阶段，以及本文所提供的化合物和同时给予患者的任意可选的其他活性药物的量。
如本文别处所讨论的，本申请也包括降低、治疗和/或预防与传统疗法相关的不良或有害影响的方法，包括但不限于手术、化疗、放射治疗、激素治疗、生物治疗和免疫治疗。可在与传统疗法相关的不良影响发生之前，之中或之后给予本文提供的化合物和其他活性成分。
4.4循环治疗
在某些实施方式中，将本文提供的预防或治疗药物循环给予患者。循环治疗涉及给予一段时间的活性药物，接着休息(即，中止给予)一段时间，并重复该序贯给予。循环治疗可降低对一种或多种疗法的形成耐受性，避免或降低疗法之一的副作用，和/或改善治疗效果。
因此，在一种实施方式中，每日以单一剂量或在休息期约为一周或两周的四至六周循环中以分次剂量给予本文所提供的化合物。循环治疗进一步允许剂量循环的频率、数量、和持续时间增加。因此，另一种实施方式包括当单独给予时，以比典型循环更多次的循环给予本文提供的化合物。在又一种实施方式中，以比通常在患者中引起剂量限制性毒性的循环更多的循环次数给予本文提供的化合物，其中并未给予所述患者第二活性成分。
在一种实施方式中，以每日约0.1mg至约500mg的剂量持续三或四周每日给予本文所提供的化合物，接着休息一或两周。在其他实施方式中，剂量可为约1mg至约300mg，约0.1mg至约150mg，约1mg至约200mg，约10mg至约100mg，约0.1mg至约50mg，约1mg至约50mg，约10mg至约50mg，约20mg至约30mg，或约1mg至约20mg，接着休息。
在一种实施方式中，在一个四至六周的循环中口服给予本文所提供的化合物和第二活性成分，其中在给予本文所提供的化合物30至60分钟之后再给予第二活性成分。在另一种实施方式中，每次循环通过静脉输注90分钟以上来给予本文所提供化合物和第二活性成分的组合。
通常，给予患者组合治疗的循环次数为约1至24次循环，约2至约16次循环，或约四至约三次循环。
4.5药物组合物和剂型
药物组合物可用于个体的，单一单位剂型的制备。本文所提供的药物组合物和剂型包括本文所提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药。药物组合物和剂型可进一步包括一种或多种赋形剂。
本文所提供的药物组合物和剂型也可以包括一种或多种其他活性成分。可选的或其他活性成分的实例公开于上述4.3节。
本文提供的单一单位剂型适合口服、粘膜(例如、鼻腔、舌下、阴道、含服、或直肠)、胃肠道外(例如、皮下、静脉、推注、肌内、或动脉内)、局部(例如滴眼液或其他眼用制剂)、经皮或透皮给予患者。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊剂，如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；糖锭剂；锭剂；分散剂；栓剂；散剂；气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适合口腔或粘膜给予患者的液体剂型，包括混悬剂(例如，水性或非水性液体混悬剂、水包油乳剂、或油包水乳剂、或油包水液体乳剂)、溶液剂、和酏剂；适合胃肠道外给予患者的液体剂型；适合局部给予的滴眼液或其他眼用制剂；和可复溶以提供适合胃肠道外给予患者的液体剂型的无菌固体(例如，结晶或无定形固体)。
剂型的组合、形状和类型通常根据其应用而有所不同。例如，在疾病的急性治疗中所使用的剂型可包含比相同疾病的慢性治疗中所包括的更大量的一种或多种活性成分。同样，胃肠道外剂型可包含比用于治疗相同疾病的口服剂型所包括的量更少的一种或多种活性成分。使用具体剂型的这些和其他方式彼此之间有所不同对于本领域技术人员是显而易见的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th ed.,Mack Publishing,Easton PA(2000)。
在一种实施方式中，药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域技术人员公知的，并且本文提供了合适赋形剂的非限制性实例。特定赋形剂是否适合纳入药物组合物或剂型中取决于本领域公知的多种因素，包括但不限于将剂型给予患者的方式。例如，口服剂型如片剂可包含不适合用于胃肠道外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适用性也取决于剂型中的具体活性成分。例如，某些赋形剂如乳糖，或当暴露于水中时可加速某些活性成分的分解。包括伯胺或仲胺的活性成分特别易受该加速分解的影响。因此，提供了即使含有也仅有少量乳糖或其他单糖或二糖的药物组合物和剂型。如本文所使用，术语“无乳糖”是指即使存在，所存在的乳糖量也不足以使活性成分的降解速率大幅提高。
无乳糖组合物可包括本领域公知的和在美国药典(USP)25-NF20(2002)中所列出的赋形剂。通常，无乳糖组合物包括药学相容的和药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填充剂、和润滑剂。在其他实施方式中，无乳糖剂型包括活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉、和硬脂酸镁。
由于水可促进某些化合物的降解，因此本申请也提供了包含活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，药学领域广泛接受加入水(例如，5％)作为模拟长期储存的手段，以确定制剂随时间推移的保质期或稳定性等特点。参见例如，Jens T.Carstensen,DrugStability:Principles&Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379-80。实际上，水和热可加速某些化合物的分解。由于在制剂的生产、搬运、包装、储存、运输和使用过程中经常遇到水分和/或湿度，因此水对制剂的影响具有重大意义。
使用无水或含有低水分的成分以及在低水分或低湿度条件制备无水药物组合物和剂型。如果预期在生产、包装和/或储存过程中会大量接触水分和/或湿度，那么包括乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型为无水的。
应制备和储存无水药物组合物以使其保持无水性质。因此，在一种实施方式中，使用已知可防止暴露于水的材料包装无水组合物以使其包括于合适的处方试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于密封箔、塑料制品、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装、和窄条包装。
本申请还提供了包含一种或多种可降低活性成分降解速率的化合物的药物组合物和剂型。该化合物被称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲液、或盐缓冲液。
与赋形剂的量和类型一样，剂型中的活性成分的量和具体类型根据以下因素而有所不同，例如但不限于给予患者的途径。在一种实施方式中，剂型包括的本文提供的化合物的量为约0.10mg至约500mg。在其他实施方式中，剂型中包含的本文提供的化合物的量为约0.1，1，2，5，7.5，10，12.5，15，17.5，20，25，50，100，150，200，250，300，350，400，450，或500mg。
在其他实施方式中，剂型中包含的第二活性成分的量为约1至约1000mg，约5至约500mg，约10至约350mg，或约50至约200mg。当然，第二活性药物的具体量取决于所使用的具体药物、所治疗或管理的疾病或病症、本文所提供化合物的量、以及同时给予患者的任何可选的其他活性药物。
4.5.1口服剂型
适合口服给予的药物组合物可以分散剂型的形式提供，例如但不限于片剂(例如，咀嚼片)、囊片剂、胶囊剂、和液体(例如，调味糖浆)。该剂型包含预定量的活性成分，并可通过本领域技术人员公知的药学方法进行制备。参见Remington’s PharmaceuticalSciences,20th ed.,Mack Publishing,Easton PA(2000)。
根据常规药物配制技术，通过将均质混合物中的活性成分与至少一种赋形剂组合来制备本文提供的口服剂型。赋形剂可具有多种形式，取决于需要给予的制剂形式。例如，适用于口服液或气雾剂剂型的中的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、乙醇、芳香剂、防腐剂、和着色剂。适用于固体口服剂型(例如，粉末剂、片剂、胶囊剂、和囊片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、和崩解剂。
在一种实施方式中，口服剂型为片剂或胶囊剂，在该情况下采用固态赋形剂。在另一种实施方式中，可通过标准水性或非水性技术包被片剂。可通过任意药学方法制备该剂型。通常，可通过均匀和均质地混合活性成分和液态载体，研细的固态载体或两者，如果必要可随后将产品成形为所需外观来制备药物组合物和剂型。
例如，可通过压缩或模制来制备片剂。可通过在合适的机器中压缩可选地与赋形剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒状的活性成分来制备压制片。可通过在合适的机器中成形惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制片。
可用于本文所提供的口服剂型中的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型中的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、褐藻酸钠、褐藻酸、其他褐藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔豆胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、(例如，2208、2906、2910号)、微晶纤维素、及它们的混合物。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(购自FMC Corporation，American Viscose Division，AvicelSales，Marcus Hook,PA)、以及以它们的混合物形式出售的材料。具体粘合剂为作为AVICELRC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500LM。
适用于本文所提供的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、及其混合物。在一种实施方式中，药物组合物中存在的粘合剂或填充剂的重量百分比为药物组合物或剂型的约50％至约99％。
崩解剂可用于组合物中以使片剂暴露于水性环境中时可崩解。含有过多崩解剂的片剂会在储存过程中发生崩解，而含有过少崩解剂的不能以所需速率或在所需条件下崩解。因此，可使用足量崩解剂来形成固体口服剂型，崩解剂不能太多或太少而不利地改变活性成分的释放。所使用的崩解剂的量根据制剂类型而有所不同，并且易于本领域普通技术人员分辨。在一种实施方式中，药物组合物包括的崩解剂的重量百分比为约0.5％至约15％，或约1％至约5％。
可用于药物组合物和剂型中的崩解剂包括但不限于琼脂、褐藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羧基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他褐藻胶、其他纤维素、树胶、以及它们的混合物。
可用于药物组合物和剂型中的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、麻油、橄榄油、玉米油、和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、及其混合物。其他润滑剂包括例如syloid胶态二氧化硅(AEROSIL200，由巴尔的摩的W.R.Grace Co.生产，MD)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(由普莱诺的Degussa Co.销售，TX)、CAB-O-SIL(波士顿的Cabot Co.销售的热解二氧化硅产品，MA)、及它们的混合物。如果使用润滑剂的话，润滑剂的用量为包含其的药物组合物或剂型的约1wt％以下。
在一种实施方式中，固体口服剂型包含本文所提供的化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体二氧化硅、和明胶。
4.5.2控释剂型
可通过控释手段或通过本领域普通技术人员公知的递送装置来给予活性成分如本文所提供的化合物。实例包括但不限于在以下美国专利号中所描述的那些：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,699,500，将其内容以引用方式并入本文。该剂型可用于提供一种或多种活性成分的缓释或控制，利用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球、或它们的组合来以不同比例提供所需的释放特性。可容易地选择本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂，包括本文所描述的那些，以与本文所提供的活性成分共同使用。因此，所提供的组合物包括适合口服给予的单一单位剂型，例如但不限于适合控释的片剂、胶囊剂、明胶胶囊、和囊片。
所有控释药品具有提高药物治疗使其超过相应的非控释药品所实现的治疗的共同目标。理想地，在医学治疗中使用最优设计的控释制剂的特征为在最短时间内采用最少的药物治疗或控制疾病。控释制剂的优势包括药物作用延长、给药频率降低、对象的顺从性提高。此外，控释制剂可用于影响作用的开始时间或其他特性，如血药浓度，因此能够影响副(例如，不良)作用的发生。
大多数控释制剂旨在最初释放一定量的药物(活性成分)以迅速产生所需疗效，并逐渐和持续地释放其他量的药物以在较长的时期内维持该治疗或预防作用的水平。为了使体内的药物水平维持恒定，药物必须以能够代替代谢和从体内排出的药量的速率从剂型中释放。通过各种条件可刺激活性成分的控释，包括但不限于pH、温度、酶、水、或其他生理条件或化合物。
在某些实施方式中，可使用静脉输注、植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体、或其他给予模式来给予药物。在一种实施方式中，可使用泵(参见Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等,Surgery 88:507(1980)；Saudek等,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一种实施方式中，可使用聚合材料。在又一种实施方式中，可在由专业医师确定的合适部位处将控释系统置于对象体内，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson,Medical Applications of Controlled Release,第2卷,pp.115-138(1984))。在Langer的综述中讨论了其他控释系统(Science 249:1527-1533(1990))。活性成分可分散于固态内部基质中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑的聚乙二醇对苯二甲酸酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、由不溶于体液的外部聚合物膜包围的交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚醋酸乙烯，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙基/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯和醋酸乙烯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、聚对苯二酸乙二醇酯离聚物、丁基橡胶、氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯/乙二醇单乙烯基醚共聚物。活性成分随后通过外部聚合物膜以释放速率控制步骤扩散。在该胃肠道外组合物中的活性成分的百分比高度依赖于其具体性质，以及对象的需要。
4.5.3胃肠道外剂型
可通过各种途径给予患者胃肠道外剂型，包括但不限于皮下、静注(包括推注)、肌内、和动脉内给予。在某些实施方式中，胃肠道外剂型的给予可避开患者对污染物的天然防御，因此在这些实施方式中，胃肠道外剂型为无菌或能够在给予患者前灭菌。胃肠道外剂型的实例包括但不限于可直接注射的溶液，可溶解或悬浮于药学上可接受的注射用溶媒的干燥产品，可直接注射的悬浮剂、和乳剂。
本领域技术人员gong知可用于提供胃肠道外剂型的合适的溶媒。实例包括但不限于：注射用水USP；水性溶媒例如但不限于氯化钠注射液，林格注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化钠注射液，和乳酸盐林格注射液；可与水混溶的溶媒例如但不限于乙醇、聚乙二醇、和聚丙二醇；和非水性溶媒例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、和苯甲酸苄酯。
可增加本文所公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物也可并入胃肠道外剂型中。例如，环糊精及其衍生物可用于增加本文所提供化合物的溶解度。参加例如美国专利号5,134,127，将其内容以引用方式并入本文。
5.4局部和粘膜剂型
本文所提供的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、滴眼液或其他眼用制剂，或本领域技术人员已知的其他形式。参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16版，第18版和第20版,Mack Publishing,Easton PA(1980年、1990年和2000年)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,第4版,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。适合治疗口腔内粘膜组织的剂型可配制为漱口水或口腔用凝胶。
可用于提供本文包括的局部和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如，载体和稀释剂)和其他材料为药学领域技术人员所熟知，并且取决于施加给定药物组合物或剂型的特定组织。在一种实施方式中，赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及它们的混合物以形成无毒并且为药学上可接受的溶液剂、乳剂或凝胶剂。还向药物组合物和剂型中加入湿润剂或保湿剂。其他成分的实例是本领域公知的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版，第18版和第20版，Mack Publishing,Easton PA(1980，1990和2000)。
也可调节药物组合物或剂型的pH以改善一种或多种成分的递送。也可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改善递送。也可将诸如硬脂酸盐的化合物加入到药物组合物或剂型中以改变一种或多种成分的亲水性或亲脂性，从而改善递送。在其他实施方式中，硬脂酸盐能够起到制剂的液态溶媒、乳化剂或表面活性剂、或递送增强剂或渗透增强剂的作用。在其他实施方式中，活性成分的盐、溶剂化物、前药、包合物、或立体异构体可用于进一步调节所产生组合物的性质。
4.6试剂盒
在一种实施方式中，不同时或通过相同的给予途径向患者给予本文所提供的活性成分。在另一种实施方式中，提供了能够简化给予适当量活性成分的试剂盒。
在一种实施方式中，试剂盒包括本文所提供化合物的剂型。试剂盒可进一步包括其他活性成分如奥利默森美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓扑替康、氮烯唑胺、依立替康、紫杉特尔、IFN、COX-2抑制剂、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维甲酸、13顺式维甲酸、或其药理活性变体或衍生物，或其组合。其他活性成分的实例包括但不限于本文所公开的那些(参加例如，4.3节)。
在其他实施方式中，试剂盒可进一步包括用于给予活性成分的装置。该装置的实例包括但不限于注射器、输液袋、贴片或吸入器。
试剂盒可进一步包括用于移植的细胞或血液以及用于给予一种或多种活性成分的药学上可接受的溶媒。例如，如果以必须复溶而进行胃肠道外给予的固体形式提供活性成分，试剂盒可包括合适溶媒的密封容器，活性成分可溶解于其中以形成适合胃肠道外给予的无颗粒的无菌溶液。药学上可接受的溶媒的实例包括但不限于：注射用水USP；水性溶媒例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、和乳酸盐林格注射液；可与水混溶的溶媒例如但不限于乙醇、聚乙二醇、和聚丙二醇；以及非水性溶媒例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、和苯甲酸苄酯。
5.实施例
通过以下非限制性实施例来说明所要求主题的特定实施方式。
5.1 4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯
5.1.1 3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯
将3-羟基-2-甲基苯甲酸(105g，690mmol)加入装配有冷凝器、温度计和搅拌棒的2L三颈圆底瓶中的MeOH(800mL)中，接着加入MeOH(250ml)。将H2SO4(10mL，180mmol)加入上述溶液中。在62℃下搅拌该反应混合物17小时。在真空下除去溶剂。在室温下将该残留物(200mL)缓慢加入水中(600mL)，形成白色固体。在冰浴中搅拌该混悬液30分钟并过滤。用水(5×250mL)洗涤固体并干燥，得到3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯，为白色固体(100g，产率为87％)。该化合物不经进一步纯化用于下一步：LCMS MH＝167；1H NMR(DMSO-d6)δ2.28(s,3H,CH3),3.80(s,3H,CH3),6.96-7.03(m,1H,Ar),7.09(t,J＝7.8Hz,1H,Ar),7.14-7.24(m,1H,Ar),9.71(s,1H,OH)。
5.1.2 3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯
将DMF(300mL)、3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(90g，542mmol)和咪唑(92g，1,354mmol)加入装配有搅拌棒和温度计的1L三颈圆底瓶中。在20分钟内将TBDMS-Cl(90g，596mmol)分批加到上述溶液中，并将内部温度控制在15-19℃，加入后将内温降至1℃以下。移除冰浴并在室温下搅拌该反应混合物16小时。将反应混合物加至冰水中(500mL)并将所得的溶液分为两部分(700mL×2)。各部分均以EtOAc(700mL)萃取。以冷水(350mL)和盐水(350mL)洗涤各有机层。合并有机层并以MgSO4干燥。浓缩合并的有机层得到3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯，为浅棕色油(160g，粗产率为100％)。该化合物不经进一步纯化用于下一步：LCMS MH＝281；1H NMR(DMSO-d6)δ-0.21(s,6H,CH3,CH3),0.73-0.84(m,9H,CH3,CH3,CH3),2.10(s,3H,CH3),3.60(s,3H,CH3),6.82(dd,1H,Ar),6.97(t,J＝7.9Hz,1H,Ar),7.13(dd,J＝1.1,7.7Hz,1H,Ar)。
5.1.3 2-溴甲基-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯甲酸甲酯
在室温下将NBS(49.8g，280mmol)加至3-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(78.4g,280mmol)的乙酸甲酯(500mL)溶液中，得到橙色混悬液。在40℃下在油浴中加热所得的反应混合物，并在回流下用300wt日光灯照射4小时。冷却该反应混合物并以Na2SO3溶液(2×600mL，50％饱和浓度)、水(500mL)和盐水(600mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层并用活性炭脱色。浓缩有机层得到2-溴甲基-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲酸甲酯，为浅棕色油(96g，粗产率为91％)。该化合物不经进一步纯化用于下一步：LCMS M-Br＝279；1H NMR(DMSO-d6)δ0.05-0.11(m,6H,CH3,CH3),0.82(s,9H,CH3,CH3,CH3),3.65(s,3H,CH3),4.74(s,2H,CH2),6.94(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H,Ar),7.10-7.20(m,1H,Ar),7.21-7.29(m,1H,Ar)。
5.1.4 4-氨基甲酰基丁酸甲酯
将4,5-二氨基-5-氧代戊酸甲酯盐酸盐(70.4g，358mmol)加入2L圆底瓶中的搅拌的2-(溴甲基)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯甲酸甲酯(137.5g，325mmol)的乙腈(1100mL)溶液中。通过加料漏斗将DIPEA(119ml，683mmol)在10分钟内加入该混悬液中并在室温下搅拌该混悬液1小时，接着在40℃下在油浴中加热该混合物23小时。在真空下浓缩反应混合物。在乙醚(600mL)中搅拌残留物并沉淀出白色固体。过滤该混合物并用乙醚(400mL)洗涤固体。用HCl(1N，200mL)、NaHCO3(饱和，200mL)和盐水(250mL)洗涤滤液。分别保存酸性水层和碱性水层。接着进一步用乙醚(250mL)洗涤固体，并用上述酸性溶液和碱性溶液洗涤液体。合并两个有机层，真空下浓缩得到4-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基丁酸甲酯，为棕色油(152g，粗产率为115％，以H NMR测定纯度为77％)。该化合物不经进一步纯化用于下一步：LCMS MH＝407。
5.1.5 4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯
将K2CO3(19.89g，144mmol)在5分钟内分批加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-氧代异吲哚-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(152g，288mmol)的DMF(500mL)和水(55mL)的冷溶液中。所得的反应混合物在室温下搅拌40分钟。在冰浴中冷却该反应混合物。将HCl(12M，23.99ml，288mmol)缓慢加入该混合物中。加毕，将乙腈(280mL)加入混合物中并沉淀出固体。在室温下将该混合物搅拌10分钟并过滤。用乙腈(50mL×4)洗涤固体。在高真空下浓缩滤液得到黄色油(168g)。将油溶于乙腈(600mL)中并在室温下搅拌10分钟。过滤混合物并用乙腈(25mL×2)洗涤固体。在高真空下浓缩滤液得到黄色油(169g)，并将其加入水(1200mL)和乙醚(1000mL)的混合物中。搅拌混合物3分钟并分离各层。在高真空下浓缩水溶液并在乙腈(160mL)中搅拌残留物，搅拌过夜后产生白色固体。过滤该混合物得到4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯，为白色固体(46g，产率为54％)。浓缩滤液并进一步在乙腈(60mL)中结晶残留物，得到更多的4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯，为白色固体(11.7g，产率为14％)。浓缩滤液并以ISCO色谱纯化残余物，得到更多的4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯，为白色固体(13.2g，产率为15％)。所获得的总产物为70.9g，产率为83％：LCMS MH＝293；1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.34(m,4H,CH2,CH2),3.51(s,3H,CH3),4.32(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.49(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.73(dd,J＝4.7,10.2Hz,1H,CHH),6.99(dd,J＝0.8,7.9Hz,1H,Ar),7.10-7.23(m,2H,Ar,NHH),7.25-7.38(m,1H,Ar),7.58(s,1H,NHH),10.04(s,1H,OH)。
5.2 3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶- 2,6-二酮
5.2.1程序1
步骤1：将三苯膦(聚合物支持1.6mmol/g，12g，18.8mmol)加入3-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(2.5g，8.56mmol)的THF(60mL)溶液中。室温下搅拌该混合物15分钟。于0℃下加入偶氮二甲酸二异丙酯(3.96mL，18.8mmol)并在0℃下将该混合物搅拌30分钟。于0℃下加入(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲醇(2.62g，12.4mmol)，将该混合物升至室温并在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩滤液。所得到的油经硅胶柱纯化并用二氯甲烷和甲醇洗脱(梯度，在6％甲醇时出现产物)，得到4-氨基甲酰基-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(2.2g，产率为54％)。该产物不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：在0℃下将叔丁醇钾(0.51g，4.57mmol)加入4-氨基甲酰基-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(2.2g，4.57mmol)的THF溶液(50mL)中。在0℃下搅拌该混合物10分钟并依次用1N HCl(5mL，5mmol)和饱和NaHCO3(25mL)淬灭。用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩。边搅拌边依次将EtOAc(10mL)和己烷(10mL)加入所得固体中。过滤混悬液得到3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(1.5g，产率为73％)。HPLC：Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,5分钟内乙腈/0.1％H3PO4梯度到95/5：tR＝4.78min(97.5％)；mp：210-212℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.09(m,1H,CHH),2.29-2.38(m,4H,CH2,CH2),2.44(dd,J＝4.3,13.0Hz,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.82-2.99(m,1H,CHH),3.46(s,2H,CH2),3.52-3.61(m,4H,CH2,CH2),4.18-4.51(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.27-7.38(m,5H,Ar),7.40-7.53(m,3H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.21,45.09,51.58,53.14,62.10,66.17,69.41,114.97,115.23,127.64,128.99,129.81,129.95,133.31,135.29,137.68,153.50,168.01,170.98,172.83；LCMS：465；C25H27N3O5+0.86H2O元素分析理论值：C,64.58；H,6.23；N,9.04；实测值：C,64.77；H,6.24；N,8.88。
5.2.2程序2
步骤1：将5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(30g，103mmol)，1,4-二(溴甲基)苯(81g，308mmol)和碳酸钾(14.19g，103mmol)和乙腈(1.2L)加入2-L圆底瓶中。在室温下搅拌该混合物10分钟并于50℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物过滤并在旋转蒸发仪上浓缩滤液。将所得固体溶于CH2Cl2并装载于2根硅胶柱上(每根330g)，用CH2Cl2/MeOH洗脱得到4-[4-(4-溴甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯，为白色固体(40g，产率为82％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.13(m,1H,CHH),2.14-2.23(m,1H,CHH),2.23-2.32(m,2H,CHH,CHH),3.50(s,3H,CH3),4.34-4.63(m,2H,CH2),4.67-4.80(m,3H,CH2,NCH),5.25(s,4H,CH2),7.19(s,1H,NHH),7.24-7.34(m,2H,Ar),7.41-7.54(m,5H,Ar),7.58(br.s.,1H,NHH)。
步骤2：在室温下将吗啉(14.72ml，169mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(36.5g，77mmol)的CH2Cl2溶液中。在室温下搅拌该混合物1小时。过滤所得混悬液，并在旋转蒸发仪上浓缩滤液。将所得油溶于350mLEtOAc中，并用水(50mL×3)洗涤。在旋转蒸发仪上浓缩有机层得到4-氨基甲酰基-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为泡沫状固体(39g，产率为100％)：1H NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.12(m,1H,CHH),2.14-2.22(m,1H,CHH),2.22-2.29(m,2H,CHH,CHH),2.30-2.39(m,4H,CH2,CH2),3.46(s,2H,CH2),3.50(s,3H,CH3),3.53-3.63(m,4H,CH2,CH2),4.28-4.59(m,2H,CH2),4.73(dd,J＝4.7,10.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.14-7.23(m,1H,NHH),7.26-7.39(m,4H,Ar),7.41-7.51(m,3H,Ar),7.58(s,1H,NHH)。
步骤3：在0℃下将2-甲基丙-2-酸钾(9.80g，87mmol)分批加入5-氨基-4-(4-(4-(吗啉基甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(40g，83mmol)的THF溶液中。在该温度下搅拌混合物30分钟。将45mL的1N HCl溶液加入反应混合物中，接着加入200mL饱和NaHCO3溶液。在0℃下用500mL EtOAc稀释混合物，搅拌5分钟并分离。以水(50mL×3)和盐水(100mL)洗涤有机相，在旋转蒸发仪上浓缩得到白色固体，将其在乙醚(300mL)中搅拌得到混悬液。过滤该混悬液得到3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(28.5g，产率为72％)：HPLC:WatersSymmetry C18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,5分钟内乙腈/0.1％H3PO4梯度到95/5，tR＝4.78min(98.5％)；mp:209-211℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.09(m,1H,CHH),2.29-2.38(m,4H,CH2,CH2),2.44(dd,J＝4.3,13.0Hz,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.82-2.99(m,1H,CHH),3.46(s,2H,CH2),3.52-3.61(m,4H,CH2,CH2),4.18-4.51(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.27-7.38(m,5H,Ar),7.40-7.53(m,3H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.21,45.09,51.58,53.14,62.10,66.17,69.41,114.97,115.23,127.64,128.99,129.81,129.95,133.31,135.29,137.68,153.50,168.01,170.98,172.83；LCMS：465；C25H27N3O5+0.86H2O元素分析理论值：C,64.63；H,6.22；N,9.04；实测值：C,64.39；H,6.11；N,8.89；H2O,3.24。
5.3 3-{4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十氘代-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧 代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：将氘代哌啶(d11，98％D，136mg，1.42mmol)加入5-氨基-2-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(450mg，0.95mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.24mL，1.42mmol)的干燥MeCN(9mL)溶液中。将反应混合物升温至60℃并搅拌2小时。将该混合物冷却至室温然后于4℃储藏过夜。冷却后产生固体，将该浆液分配于EtOAc(150mL)和1N NaHCO3(40mL)中。用EtOAc(100mL)洗涤水层，以盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩得到4-氨基甲酰基-2-{4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十氘代-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸叔丁酯，为白色固体(490mg，产率为97％)：LCMS MH＝532。该固体不经进一步纯化用于下一步中。
步骤2：在室温下将KOtBu(109mg，0.96mmol)固体一批加入4-氨基甲酰基-2-{4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十氘代-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸叔丁酯(490mg，0.92mmol)的THF(10mL)溶液中。加料后溶液颜色由灰白色变为深黄色，并在室温下搅拌混合物约30分钟。向反应中再加入更多的KOtBu(14mg)并继续搅拌过夜。大约17小时后，加入另一部分KOtBu(28mg)，并在室温下再搅拌反应2小时。在0℃下用乙酸(0.158mL，2.76mmol)淬灭反应混合物。在真空下浓缩所得浆液，将残余物分配于EtOAc(75mL)和1N NaHCO3(30mL)中。用更多的EtOAc(75mL)洗涤水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩得到棕褐色固体。将Et2O(20mL)加到固体粗产物中并将浆液用超声粉碎，接着过滤并用另外的Et2O洗涤固体。抽干滤饼得到3-{4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十氘代-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为浅黄色固体(205mg，产率为49％)：HPLC：Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,5分钟内5％梯度到95％，乙腈/0.1％H3PO4，4.69min(95.6％)；mp：186-188℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.88-2.06(m,1H,CHH),2.37-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.63(m,1H,CHH),2.81-3.02(m,1H,CHH),3.41(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.41(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CH),5.22(s,2H,CH2),7.26-7.37(m,4H,Ar),7.38-7.57(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.18,45.07,51.55,62.42,69.42,114.94,115.19,127.57,128.78,129.78,129.93,133.28,135.00,138.58,153.51,167.99,170.95,172.80；在13C NMR中未观察到CD2碳信号；LCMS MH＝458；C26H19D10N3O4+0.25H2O元素分析理论值：C,67.58；H,6.43；N,9.09。实测值：C,67.51；H,6.32；N,9.16。
5.4 3-{4-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代-吗啉-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1, 3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：将2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代-吗啉(d8，98％D，136mg，1.42mmol)加入5-氨基-2-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(450mg，0.95mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.24mL，1.42mmol)的MeCN(9mL)溶液中。反应在60℃下搅拌2.5小时。将混合物(白色浆液)浓缩至干燥并将固体残余物分配于EtOAc(150mL)和1NNaHCO3(35mL)中。用另外的EtOAc(150mL)洗涤水层。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩得到4-氨基甲酰基-2-{4-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代-吗啉-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸叔丁酯，为白色固体(0.5g，产率为99％)：LCMS MH＝532。该固体未经进一步纯化用于下一步中。
步骤2：在0℃下将KOtBu(0.137g，1.22mmol)固体一批加入4-氨基甲酰基-2-{4-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代-吗啉-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸叔丁酯(0.5g，0.94mmol)的THF(10mL)溶液中。溶液变为深黄色。立即移除冰浴并在室温下搅拌反应混合物约90分钟。在冰浴中冷却混合物并通过加入乙酸(0.162mL，2.82mmol)淬灭。
在真空下除去可挥发物得到白色固体，将其分配于EtOAc(125mL)和1N NaHCO3(30mL)中。用另外的EtOAc(约75mL)洗涤水层。合并EtOAc层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩得到400mg固体。将该白色固体在Et2O(25mL)中制成浆液并剧烈涡旋和超声以促进粉碎。然后过滤浆液并在过滤漏斗上抽吸干燥约1/2小时。将滤饼在60℃的真空干燥箱中储存数小时得到3-{4-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代-吗啉-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-酮，为白色固体(236mg，产率为55％)：HPLC:WatersSymmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,10分钟内从5％梯度到95％，乙腈/0.1％H3PO4，5.55min(96.5％)；mp：206-208℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.07(m,1H,CHH),2.34-2.49(m,1H,CHH),2.52-2.65(m,1H,CHH),2.80-3.01(m,1H,CHH),3.46(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.41(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.2,13.1Hz,1H,CH),5.23(s,2H,CH2),7.23-7.38(m,4H,Ar),7.39-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,CH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,45.06,51.55,62.01,69.38,114.96,115.20,127.61,128.97,129.78,129.93,133.28,135.25,137.72,153.48,167.99,170.96,172.81；由于与氘耦合和裂分而未观察到CD2碳信号；LCMS MH＝458；C25H19D8N3O5+0.25H2O元素分析理论值：C,64.98；H,6.00；N,9.09。实测值：C,64.91；H,5.71；N,9.04。
5.5 3-[4-(2-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶- 2,6-二酮
步骤1：在0℃下将三苯膦树脂(1.38g，2.2mmol/g载样量，2.2mmol)和DIAD(0.43mL，2.2mmol)加入4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(0.3g，1mmol)的THF溶液(15mL)中，并放置10分钟。将(2-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲醇(0.31g，1.5mmol)加入混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液并用EtOAc(30mL)和Na2CO3(20mL)萃取。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤有机相并浓缩。用硅胶柱纯化所得的油以得到4-氨基甲酰基-4-[4-(2-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.07g，产率为15％)。
步骤2：在0℃下将叔丁醇钾(20mg，0.18mmol)加入4-氨基甲酰基-4-[4-(2-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚啉-2-基]-丁酸甲酯(0.07g，0.15mmol)的THF溶液(20mL)中。0℃下搅拌混合物15分钟并依次以5mL 1N HCl溶液和15mL饱和NaHCO3溶液淬灭。用EtOAc(20mL)萃取混合物。在真空下浓缩有机层。用硅胶柱纯化所得的油，用CH2Cl2和甲醇洗脱得到3-[4-(2-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(30mg，产率为50％)：mp：188-190℃；HPLC：Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5分钟内乙腈/0.1％H3PO4水溶液梯度从5/95到100/0并在100/0停留5min：tR＝4.8min(96％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.84-2.11(m,1H,CHH),2.22-2.44(m,5H,CHH,CH2CH2),2.54-2.64(m,1H,CHH),2.89(d,J＝12.5Hz,1H,CHH),3.42-3.62(m,6H,CH2CH2,CH2),4.17-4.52(m,2H,CH2),5.12(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,NCH),5.43(s,2H,CH2),7.17-7.40(m,5H,Ar),7.42-7.65(m,2H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ0.03,22.29,31.13,45.05,51.52,53.13,60.10,66.15,67.17,114.77,115.09,127.29,127.54,127.90,129.76,130.08,133.25,135.62,135.75,153.46,167.94,170.91,172.75；LCMS MH＝450；C25H27N3O5+0.2H2O元素分析理论值：C,66.27；H,6.10；N,9.27；实测值：C,66.06％H,5.85；N,9.14％。
5.6 3-[4-(3-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶- 2,6-二酮
步骤1：在0℃下将三苯膦树脂(2.3g，2.2mmol/g载样量，6.84mmol)和DIAD(1.33mL，6.84mmol)加入4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(1.0g，3.42mmol)的THF(10mL)溶液中并放置10分钟。将(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲醇(1.06g，3.42mmol)加入混合物中并在室温下搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液并用EtOAc(30mL)和Na2CO3(20mL)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层并浓缩。用硅胶柱纯化所得的油得到4-氨基甲酰基-4-[4-(3-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.50g，30％)。
步骤2：在0℃下将叔丁醇钾(0.6mL g，0.6mmol)加入4-氨基甲酰基-4-[4-(3-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.3g，0.6mmol)的THF溶液(20mL)中。在0℃下搅拌混合物15分钟，并依次用5mL 1N HCl溶液和15mL饱和NaHCO3溶液淬灭。用EtOAc(20mL)萃取混合物。在真空下浓缩有机层。用硅胶柱纯化所得的油，用CH2Cl2和甲醇洗脱得到3-[4-(3-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(120mg，产率为44％)：mp:247-249℃；HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5分钟内丙酮/0.1％H3PO4水溶液梯度从5/95到100/0，并在100/0保持5分钟:tR＝4.8min(96％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.03(m,1H,CHH),2.26-2.38(m,4H,CH2,CH2),2.40-2.48(m,1H,CHH),2.54-2.63(m,1H,CHH),2.84-2.98(m,1H,CHH),3.48-3.59(m,4H,CH2,CH2),4.20-4.48(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H,NCH),5.25(s,2H,CH2),7.24-7.42(m,6H,Ar),7.44-7.51(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.20,45.10,51.59,53.11,62.21,66.16,69.58,115.20,115.27,126.37,128.09,128.38,128.53,129.79,129.98,133.31,136.54,138.06,153.44,167.99,170.98,172.85；LCMS MH＝450；C25H27N3O5+0.4H2O元素分析理论值：C,65.75；H,6.14；N,9.20；实测值：C,65.38％H,5.95；N,9.21。
5.7 3-(1-氧代-4-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)-哌啶- 2,6-二酮
步骤1：在室温下搅拌DMF(80mL)中的4-羟基苯甲醛(4.0g，32.8mmol)和Cs2CO3(26.7g，81.9mmol)的混合物10分钟。将1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(6.7g，39.3mmol)加入该混合物中。将该混合物升温至60℃2小时然后在80℃下过夜。将反应混合物冷却并过滤，用EtOAc(100mL)洗涤固体。将滤液与冷水(200mL)一起搅拌并用EtOAC(3×50mL)萃取水层。合并的EtOAc溶液用2N NaOH(40mL)，水(3×40mL)和盐水(40mL)洗涤并干燥(K2CO3)。除去溶剂得到4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯甲醛(5.9g，产率为81％)：1H NMR(CDCl3)δ1.76-1.84(m,4H),2.60-2.65(m,4H),2.91-2.95(m,2H),4.19(t,J＝6.0Hz,2H),7.00-7.04(m,2H),7.80-7.95(m,2H),9.88(s,1H)。
步骤2：将4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯甲醛(5.8g，26.5mmol)的试剂级乙醇(60mL)溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-60℃。在-60℃下缓慢加入LiBH4/THF(2M，15.9mL，31.9mmol)。在-60℃下搅拌混合物1小时。用水(20mL)缓慢淬灭反应混合物然后升至室温。浓缩混合物并用EtOAc(80mL)和2N NaOH(20mL)搅拌残余物。用EtOAc(2×30mL)萃取水层，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的EtOAc溶液并干燥。除去溶剂并用色谱纯化残余物(SiO2，NH4OH:CH3OH:CH2Cl20.5:3:97)得到4-[(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-甲醇(2.5g，产率为42％)：1H NMR(CDCl3)δ1.74-1.83(m,4H),2.56-2.63(m,4H),2.86(t,J＝6.1Hz,2H),4.03(t,J＝6.0Hz,2H),4.57(s,2H),6.82-6.87(m,2H),7.23-7.27(m,2H)。
步骤3：5-8℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(1.1g，5.5mmol)缓慢加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.8g，2.7mmol)、4-[(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-甲醇(0.9g，4.1mmol)和聚合物结合的三苯膦(1.8g，5.5mmol)的THF(60mL)混悬液中。加入后在室温下将混合物搅拌过夜。过滤反应混合物并用CH2Cl2(30mL)洗涤固体。浓缩滤液并用色谱纯化残余物(SiO2，CH3OH:CH2Cl2＝3:97)得到5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(4-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(1.0g，77％)。
步骤4：在5℃下将KO-t-Bu/THF溶液(1M，2.5mL，2.5mmol)缓慢加到搅拌中的5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(4-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(1.0g，2.1mmol)的THF(30mL)溶液中。在5℃下搅拌混合物10分钟然后升至室温2小时。在冰浴下冷却反应混合物并用4N HCl(4mL)盐酸淬灭。用EtOAc(40mL)和饱和Na2CO3(25mL)搅拌混合物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层，用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤合并的EtOAc溶液并干燥(K2CO3)。除去溶剂并通过色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2＝5:95)纯化残余物得到3-(1-氧代-4-(4-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基)-苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.2g，产率为20％)：mp 153-155℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.69(m,4H),1.94-1.99(m,1H),2.40-2.59(m,2H),2.77(t,J＝5.7Hz,2H),2.84-2.90(m,1H),4.06(t,J＝6.0Hz,2H),4.24(d,J＝17.4Hz,1H),4.35(d,J＝17.7Hz,1H),5.07-5.13(dd,J＝5.1和13.2Hz,1H),5.15(s,2H),6.92-6.97(m,2H),7.30-7.50(m,5H),10.96(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,23.09,31.17,45.06,51.54,53.93,54.24,66.69,69.34,114.35,115.04,115.12,128.42,129.50,129.75,129.95,133.25,153.50,158.33,168.00,170.96,172.81；C26H29N3O5+0.5Et2O理论值：C,66.65；H,6.63；N,8.64。实测值：C,66.95；H,6.62；N,8.71。
5.8 3-[4-(3-氯-4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]- 哌啶-2,6-二酮
步骤1：将3-氯-4-甲基-苯甲酸(1.5g，9mmol)和原乙酸三甲酯(25mL)加入圆底烧瓶中。将混合物在100℃下加热过夜。在真空下浓缩反应混合物。所得的油，3-氯-4-甲基-苯甲酸甲酯，不经纯化用于下一步。
步骤2：将NBS(1.58g，9mol)加入3-氯-4-甲基-苯甲酸甲酯(1.66g，0.9mmol)的CCl4溶液(50mL)中。将混悬物沐浴在300-W日光灯的灯光下并在65℃下加热1小时。过滤混合物并在真空下浓缩滤液。所得的油,4-溴甲基-3-氯-苯甲酸甲酯，不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：将吗啉(3mL)加入到4-溴甲基-3-氯-苯甲酸甲酯的乙腈溶液(30mL)中。在室温下搅拌混合物0.5小时并在旋转蒸发仪上浓缩。用EtOAc(30mL)和水(20mL)萃取所得的油。浓缩有机层并用硅胶柱纯化，用EtOAc和己烷洗脱，得到3-氯-4-吗啉-4-基甲基苯甲酸甲酯(1.0g，三步的产率为42％)，为黄色油。
步骤4：在0℃下将LiAlH4(3.7mL，1M in THF，3.7mmol)滴加到3-氯-4-吗啉-4-基甲基苯甲酸甲酯(1.0g,3.7mmol)的THF溶液(30mL)中。在0℃下搅拌混合物30分钟。用饱和NaHCO3(5mL)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释。萃取后，浓缩有机层并用硅胶柱纯化，用EtOAc和己烷洗脱得到油状的(3-氯-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲醇(0.6g，70％)。
步骤5：在0℃下将三苯膦树脂(1.94g，1.6mmol/g载样量，2.42mmol)和DIAD(0.477mL，2.42mmol)加入4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(0.32g，1.1mmol)的THF溶液中。在0℃下搅拌10分钟后，将(3-氯-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲醇(0.40g，1.66mmol)加入混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液并用EtOAc(30mL)和Na2CO3(20mL)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层并浓缩。用硅胶柱纯化所得的油，得到4-氨基甲酰基-4-[4-(3-氯-4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.40g，73％)。
步骤6：在0℃下将叔丁醇钾(0.14g，1.2mmol)加入4-氨基甲酰基-4-[4-(3-氯-4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.64g，1.2mmol)的THF溶液(20mL)中。在0℃下搅拌混合物15分钟并依次用5mL 1N HCl溶液和15mL饱和NaHCO3溶液淬灭。用EtOAc(20mL)萃取混合物。在真空下浓缩有机层。在MeOH(5ml)中搅拌所得的固体并过滤，得到3-[4-(3-氯-4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮(300mg，50％)，为白色固体：mp:240-242℃。HPLC:Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5micro，1mL/min，240nm，5分钟内乙腈/0.1％H3PO4水溶液梯度从5/95到100/0并在100/0保持5分钟：tR＝4.81min(96％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.10(m,1H,CHH),2.37-2.45(m,5H,CH2,CH2,CHH),2.54-2.63(m,1H,CHH),2.84-2.99(m,1H,CHH),3.42-3.69(m,6H,CH2,CH2,CH2),4.07-4.58(m,2H,CHH),4.98-5.17(m,1H,NCH),5.25(s,2H,CH2),7.22-7.38(m,2H,Ar),7.40-7.61(m,4H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.26,31.10,44.99,51.49,53.10,58.68,66.09,68.38,114.86,115.31,126.13,128.22,129.75,129.88,130.91,133.23,133.32,134.85,137.37,153.19,167.86,170.88,172.75；LCMS MH＝484；C25H26N3O5Cl元素分析理论值：C,62.05；H,5.42；N,8.68；实测值：C,61.71；H,5.08；N,8.62。
5.9 3-(4-(4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2, 6-二酮
步骤1：在室温下将DMF(80mL)中的4-羟基苯甲醛(4.0g，32.8mmol)和Cs2CO3(26.7g，81.9mmol)的混合物搅拌10分钟。将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(7.3g，39.3mmol)加入到该混合物中。将所得的混合物在80℃的油浴中加热过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤，用EtOAc(100mL)洗涤固体。用冷水(200mL)稀释滤液并用EtOAc(3×50mL)萃取水层。用2N NaOH(25mL)、水(3×40mL)和盐水(40mL)洗涤合并的EtOAc溶液并干燥(K2CO3)。除去溶剂，得到4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲醛(6.2g，产率为81％)：1H NMR(CDCl3)δ2.57-2.60(m,4H),2.83(t,J＝5.7Hz,2H),3.70-3.75(m,4H),4.19(t,J＝5.7Hz,2H),6.98-7.03(m,2H),7.81-7.85(m,2H),9.88(s,1H)；13C NMR(CDCl3)δ53.52,56.73,65.77,66.11,114.93,129.58,131.73,163.40,191.21。
步骤2：在-60℃下将LiBH4/THF(2M，15.9mL，31.7mmol)缓慢加入搅拌中的4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲醛(6.2g，26.4mmol)的试剂级乙醇(60mL)溶液中。在-60℃下搅拌所得的混合物1小时，然后用水(20mL)淬灭。浓缩混合物并在EtOAc(80mL)和1N NaOH(30mL)中搅拌残余物。用EtOAc(2×30mL)萃取水层并用水(40mL)，用盐水(40mL)洗涤合并的EtOAc溶液并干燥。除去溶剂并通过色谱法(SiO2，NH4OH:CH3OH:CH2Cl2为0.5:3:100)纯化残余物，得到[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲醇(4.2g，产率为67％)：1H NMR(CDCl3)δ2.25(s,1H),2.54-2.57(m,4H),2.78(t,J＝5.7Hz,2H),3.70-3.73(m,4H),4.08(t,J＝5.7Hz,2H),4.59(s,2H),6.85-6.89(m,2H),7.25-7.29(m,2H)；13C NMR(CDCl3)δ54.06,57.61,65.79,66.85,114.62,128.57,133.52,158.24。
步骤3：将与结合聚合物的三苯膦(1.8g，5.5mmol)在干CH2Cl2(20mL)中搅拌10分钟。将5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.8g，2.7mmol)和[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲醇(1.0g，4.1mmol)的THF(60mL)溶液加入到该混合物中。将所得混合物冷却至5℃并在5-8℃下缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.1g，5.5mmol)。加入后将混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物并用CH2Cl2(30mL)洗涤固体。浓缩滤液并通过色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-(4-(2-吗啉基乙氧基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代-戊酸甲酯(1.0g，71％)。
步骤4：在5℃下将叔丁醇钾/THF溶液(1M，2.6mL，2.6mmol)缓慢加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(2-吗啉基乙氧基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.1g，2.1mmol)的THF(30mL)溶液中。在5℃下搅拌反应混合物10分钟然后升至室温2小时。在冰浴下冷却反应混合物并用4N HCl(4mL)淬灭。将混合物在EtOAc(40mL)和饱和Na2CO3(25mL)中搅拌。用EtOAc(3×40mL)萃取水层，用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤合并的EtOAc溶液并干燥(K2CO3)。除去溶剂并用色谱法(Al2O3，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物得到3-(4-(4-(2-吗啉基乙氧基)-苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮(0.2g，产率为16％)：mp:203-205℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.05(m,1H),2.40-2.70(m,8H),2.84-2.96(m,1H),3.55-3.58(m,4H),4.06-4.10(m,2H),4.24(d,J＝17.4Hz,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),5.07-5.15(m,3H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.30-7.50(m,5H),10.96(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.32,31.17,45.06,51.55,53.56,56.92,65.29,66.11,63.31,114.41,115.04,115.11,128.50,129.47,129.74,129.94,133.25,153.49,158.27,167.99,170.94,172.80；C26H29N3O6+0.2H2O理论值：C,64.64；H,6.10；N,8.70。实测值：C,64.54；H,6.06；N,8.63。
5.10 3-[4-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]- 哌啶-2,6-二酮
步骤1：将N-溴代琥珀酰亚胺(5.48g,30.8mmol)加入3-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯(5.45g，32.4mmol)的四氯化碳(30mL)溶液中。将混合物加热至80℃并用300W光照射。将混合物加热2小时然后过滤。蒸干滤液，得到4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯，为浅绿色油(9.1g，粗产率为113％)。
步骤2：在室温下将吗啉(28.3mL，324.4mmol)加入搅拌中的4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯(8.01g，32.4mmol)的乙腈(40mL)溶液中。搅拌混合物10分钟然后蒸干溶剂。在残余物中加入水(40mL)，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。蒸干合并的有机相并用硅胶柱纯化(在40分钟内EtOAc/己烷梯度从10％到40％)，得到3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯甲酸甲酯，为黄色固体(5.58g，产率为68％)：1H NMR(DMSO-d6)δ2.35-2.44(m,4H,CH2,CH2),3.53-3.65(m,6H,CH2,CH2,CH2),3.87(s,3H,CH3),7.55-7.63(m,1H,Ar),7.63-7.70(m,1H,Ar),7.75-7.82(m,1H,Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ52.36,52.98,53.22,54.64,65.84,66.10,66.35,115.45,115.75,124.97,129.95,130.16,130.44,130.54,131.72,131.78,158.73,162.00,165.09。
步骤3：在0℃下将氢化锂铝(THF溶液中1.0M，8.06mL，8.06mmol)加入搅拌中的3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯甲酸甲酯(1.02g，4.03mmol)的THF(20mL)溶液中。搅拌30分钟并滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭。在混合物中加入水(30mL)并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取该混合物。过滤所产生的沉淀。蒸干合并的乙酸乙酯滤液并用硅胶柱纯化(35分钟内EtOAc/己烷梯度从20％到90％)，得到(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲醇，为油状固体(0.81g，产率为89％)：1H NMR(DMSO-d6)δ2.31-2.42(m,4H,CH2,CH2),3.46-3.50(m,2H,CH2),3.51-3.59(m,4H,CH2,CH2),4.49(br.s.,2H,CH2),5.27(br.s.,1H,OH),7.04-7.14(m,2H,Ar),7.29-7.38(m,1H,Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ52.89,54.80,62.02,66.13,112.63,112.93,121.80,121.96,122.17,131.31,131.38,144.40,144.50,159.14,162.38。
步骤4：在0℃下将聚合物支持的三苯膦(1.6mmol/g，1.60g,2.60mmol)加入搅拌中的(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲醇(0.39g，1.71mmol)的THF(20mL)混悬液中，接着加入偶氮-1,2-二甲酸二异丙酯(0.37ml，1.88mmol)。搅拌30分钟后，加入4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚啉-2-基)-丁酸甲酯(0.50g，1.71mmol)。将混合物搅拌3小时然后过滤，并用MeOH(3×20mL)和二氯甲烷(3×20mL)洗涤。真空下蒸干合并的滤液得到油，用硅胶柱(MeOH/CH2Cl2梯度在40分钟内从1％到5％)对其进行纯化，得到4-氨基甲酰基-4-[4-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为澄清的油(0.54g，产率为63％)。
步骤5：在0℃下将叔丁醇钾(0.12g，1.08mmol)加入搅拌中的4-氨基甲酰基-4-[4-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.54g，1.08mmol)的THF(15mL)溶液中。搅拌混合物10分钟并用1N HCl(3mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠中和(4mL至pH＝7)，并迅速用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。蒸干合并的乙酸乙酯相并用硅胶柱(MeOH/CH2Cl2，90分钟内梯度从1％至5％)纯化得到3-[4-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.36g，产率为72％)：HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5分钟内梯度从10/90到95/5，在95/5下等度洗脱5分钟(乙腈/0.1％H3PO4)，4.90min(97.8％)；mp:263-265℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.91-2.05(m,1H,CHH),2.32-2.48(m,5H,CHH,CH2CH2),2.54-2.65(m,1H,CHH),2.82-3.02(m,1H,CHH),3.47-3.61(m,6H,CH2CH2,CH2),4.23-4.50(m,2H,CH2),5.12(dd,J＝5.2,13.3Hz,1H,NCH),5.25(s,2H,CH2),7.25-7.56(m,6H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.36,31.20,45.09,51.59,52.93,54.74,66.13,68.56,114.09,114.40,114.92,115.39,123.22,123.70,123.89,129.84,130.00,131.69,131.75,133.37,138.16,138.26,153.28,159.08,162.33,167.98,170.96,172.83；LCMS MH＝468；C25H26N3O5F元素分析理论值：C,64.23；H,5.61；N,8.99.实测值：C,63.95；H,5.41；N,8.92。
5.11 3-{4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}- 哌啶-2,6-二酮
步骤1：在0℃下通过滴液漏斗将硼烷(196ml，196mmol)在2小时内滴加到4-(2-溴乙基)苯甲酸(25g，109mmol)和三氟化硼乙醚(13.71ml，109mmol)的THF溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，并在室温下滴加MeOH直到浑浊的混悬液变澄清且不再形成气泡。在旋转蒸发仪上浓缩澄清溶液，并在室温下将所得固体在水(100mL)中搅拌30分钟。过滤混悬液得到4-(2-氯-乙基)-苯甲酸，为白色固体(25g，107％)。
步骤2：将吗啉(25.3ml，291mmol)加入(4-(2-溴乙基)苯基)甲醇(25g，116mmol)的乙腈溶液中。立即加入NaI。室温下将混合物搅拌过周末。过滤反应混悬液。浓缩滤液并在室温下在乙醚(100mL)中搅拌30分钟。过滤混悬液。将所产生的固体溶于1N HCl并用EtOAc(50mL×2)萃取。用1N NaOH中和水层至pH＝7-8。过滤所得混悬物，得到[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-甲醇，为白色固体(13g，60％)。
步骤3：在0℃下将三苯膦树脂(2.3g，1.6mmol/g载样量，3.74mmol)和DIAD(0.73mL，3.74mmol)加入4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(0.5g，1.7mmol)的THF溶液中。在0℃下搅拌10分钟后，向混合物中加入[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-甲醇(0.65g，2.94mmol)并在室温下搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液并用EtOAc(30mL)Na2CO3(20mL)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层并浓缩。用硅胶柱纯化所产生的油，得到4-氨基甲酰基-4-{4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为白色固体(0.74g，88％)。
步骤4：在0℃下将叔丁醇钾(0.16g，1.5mmol)加入4-氨基甲酰基-4-{4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚啉-2-基}-丁酸甲酯(0.74g，1.5mmol)的THF溶液(20mL)中。在0℃下搅拌混合物15分钟并依次用5mL 1N HCl溶液和15mL饱和NaHCO3溶液淬灭。用EtOAc(20mL)萃取混合物。真空下浓缩有机层。用硅胶柱纯化所产生的油，用CH2Cl2和甲醇洗脱，得到3-{4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚啉-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(620mg，产率为87％)：mp:230-232℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm，5micro，1mL/min，240nm，5分钟内乙腈/0.1％H3PO4水溶液梯度从5/95到100/0并在100/0下保持5分钟：tR＝4.86min(97％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.12(m,1H,CHH),2.40-2.44(m,4H,CH2,CH2),2.45-2.48(m,1H,CHH),2.55-2.64(m,1H,CHH),2.69-2.80(m,2H,CH2),2.81-3.00(m,1H,CHH),3.52-3.61(m,4H,CH2,CH2),4.18-4.48(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.20(s,2H,CH2),7.19-7.54(m,7H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.21,32.04,45.10,51.58,53.21,59.93,66.13,69.47,114.98,115.19,127.80,128.70,128.74,129.79,129.95,133.29,134.08,140.25,153.50,168.01,170.96,172.82；LCMS MH＝464；C26H29N3O5+0.5H2O元素分析理论值：C,66.09；H,6.40；N,8.89；实测值：C,65.96；H,6.33；N,9.07。
5.12 3-[4-(4-咪唑-1-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶- 2,6-二酮
步骤1：在0℃下依次将由聚合物支持的三苯膦(1.6mmol/g，10g，16mmol)和偶氮-1,2-二甲酸二异丙酯(3.36ml，17.04mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(2.49g，8.52mmol)的THF(100mL)混悬液中。搅拌30分钟后，加入(4-(氯甲基)苯基)甲醇(2.00g，12.78mmol)。搅拌混合物1小时然后过滤。用甲醇(3×30mL)和二氯甲烷(3×30mL)洗涤树脂。在真空下蒸干合并的滤液得到油，用硅胶柱纯化(30分钟内MeOH/CH2Cl2梯度从1％到5％)，得到油状4-氨基甲酰基-4-[4-(4-氯甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚啉-2-基]-丁酸甲酯(3.38g，产率为92％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.35(m,4H,CH2CH2),3.50(s,3H,CH3),4.35-4.62(m,2H,CH2),4.73(dd,J＝4.8,10.3Hz,1H,NCH),4.78(s,2H,CH2),5.26(s,2H,CH2),7.19(d,1H,NHH),7.25-7.35(m,2H,Ar),7.41-7.54(m,5H,Ar),7.58(d,J＝0.4Hz,1H,NHH)。
步骤2：将咪唑(0.19g，2.84mmol)和二异丙基乙基胺(0.24mL，1.42mmol)加入搅拌中的4-氨基甲酰基-4-[4-(4-氯甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚啉-2-基]-丁酸甲酯(0.61g，1.42mmo)的乙腈(15mL)溶液中。混合物在70℃下加热过夜。将碳酸钾(0.20g，1.48mmol)加入到混合物中并在80℃下加热混合物3小时。浓缩混合物然后用硅胶柱(30分钟内MeOH/CH2Cl2从1％到10％)纯化，得到3-[4-(4-咪唑-1-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚啉-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.12g，产率为37％)：HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,10分钟内在18/2下(乙腈/0.1％H3PO4)等度洗脱,2.50min(96.8％)；mp:248-250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.07(m,1H,CHH),2.36-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.82-2.99(m,1H,CHH),4.17-4.47(m,2H,CH2),5.10(dd,J＝5.2,13.3Hz,1H,NCH),6.92(s,1H,Ar),7.20(t,J＝1.2Hz,1H,Ar),7.24-7.37(m,4H,Ar),7.42-7.54(m,3H,Ar),7.78(s,1H,Ar),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.35,31.20,45.08,49.20,51.58,69.19,114.95,115.27,119.56,127.58,128.07,128.54,129.81,129.97,133.31,136.14,137.35,137.59,153.40,167.99,170.96,172.83；LCMS MH＝431；C24H22N4O4+0.5H2O元素分析理论值：C,65.59；H,5.28；N,12.75.实测值：C,65.43；H,5.15；N,12.64。
5.13 3-{4-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二 氢-异吲哚啉-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：在室温下将氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚啉-2-基)-丁酸叔丁酯(1.5g，4.49mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(784μl，4.49mmol)和K2CO3(620mg，4.49mmol)的DMF(15mL)浆液搅拌5分钟，接着加入(4-氯甲基-苯基)-甲醇(902mg，4.49mmol)。将混合物在室温下搅拌约15小时然后在70℃下加热3小时。将哌啶(800μl)加到混合物中以清除未消耗的(4-氯甲基-苯基)-甲醇。将混合物在70℃下再搅拌18小时。用水(50mL)和EtOAc(200mL)稀释混合物。用1N HCl将水层的pH调节至约为4，并用分液漏斗将两相分开。用NaCl饱和水层并用另外的EtOAc(200mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在旋转蒸发仪上浓缩，得到3.5g的黄褐色油。一部分油(2.1g)用SiO2闪柱纯化(CombiFlash，80g SiO2预装柱,MeOH/二氯甲烷梯度)得到4-氨基甲酰基-2-[4-(4-羟甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚啉-2-基]-丁酸叔丁酯，为白色泡沫状物(1.1g，产率为90％，基于纯化的部分)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(s,9H,tBu),2.00-2.13(m,3H,CHH,CH2),2.13-2.31(m,1H,CHH),4.41(s,2H,CH2),4.50(d,J＝5.7Hz,2H,CH2),4.69(dd,J＝4.6,10.3Hz,1H,CH),5.19(t,J＝5.7Hz,1H,OH),5.24(s,2H,CH2),6.75(br.s.,1H,NH),7.22(br.s.,1H,NH),7.25-7.37(m,4H,Ar),7.42-7.53(m,3H,Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ24.69,27.56,31.50,44.78,54.08,62.60,69.45,81.42,114.97,115.18,126.52,127.57,129.71,130.03,133.27,134.86,142.40,153.42,168.12,169.85,172.94；LCMS MH＝455。
步骤2：依次将N,N-二异丙基乙基胺(115μl,0.66mmol)和甲基磺酰氯(47μl，0.605mmol)加入到在冰浴中冷却至0℃的4-氨基甲酰基-2-[4-(4-羟甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸叔丁酯(250mg，0.55mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。5分钟后将混合物升温至室温。在室温下搅拌混合物约45分钟，然后加入更多的MsCl(20μl)。经LCMS断定反应在10分钟后结束。浓缩粗混合物并进一步在40℃的真空干燥箱中将残余物干燥过夜，得到粗产物，为白色固体(320mg)。LCMS表明获得的固体含有4-氨基甲酰基-2-[4-(4-甲磺酰氧基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸叔丁酯和4-氨基甲酰基-2-[4-(4-氯甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸叔丁酯约为5:1的混合物(MH分别为533和473)。混合物不经进一步纯化用于下一步。将硫代吗啉1,1-二氧化物(82mg，0.605mmol)加入粗产物(293mg，0.55mmol，假设上一步为定量产率)和N,N-二异丙基乙基胺(240μl，1.375mmol)的乙腈(5mL)溶液中。在室温下搅拌混合物约45分钟然后加入更多的硫代吗啉1,1-二氧化物(82mg，0.605mmol)。3小时后，将混合物加热至回流约4小时，然后在室温下搅拌2天。真空下除去挥发物并将残余物分配于EtOAc(150mL)和1NNaHCO3(30mL)中。用另外的EtOAc(150mL)洗涤水层。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在旋转蒸发仪上浓缩，得到4-氨基甲酰基-2-{4-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸叔丁酯，为白色固体(340mg)。LCMS MH＝572。固体不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：将1M的KOtBu(402μl，0.402mmol)溶液加入搅拌中的4-氨基甲酰基-2-{4-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸叔丁酯(230mg，0.40mmol)的THF(10mL)溶液中。在室温下搅拌所得混合物约2小时，然后加入更多的KOtBu(100μl)。再过约2.5小时后，在冰浴下冷却反应混合物然后转移至1N的HCl水溶液中。将混合物浓缩至干燥并将残余物重新溶解于最少量的DMF和1N HCl(1:1)中并过滤。将含有粗产物的滤液注入C-18制备HPLC柱上以进行纯化。产物用乙腈/水梯度洗脱(在两个流动相中均含0.1％甲酸)并通过质谱触发器收集流分。合并需要的流分并在真空下浓缩，得到3-{4-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚啉-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(113mg，产率为56％)：HPLC:Waters SymmetryC18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,20/80乙腈/0.1％H3PO4,4.91min(97.5％)；mp:156-158℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.04(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.64(m,1H,CHH),2.74-3.01(m,5H,2CH2,CHH),3.03-3.16(m,4H,2CH2),3.68(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.23(s,2H,CH2),7.25-7.40(m,4H,Ar),7.42-7.56(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.24,30.06,43.97,48.93,49.12,50.46,58.16,68.23,113.87,114.13,126.60,127.76,128.70,128.83,132.18,134.44,136.40,152.36,166.87,169.84,171.71；LCMS MH＝498；C25H27N3O6S元素分析理论值：C,60.35；H,5.47；N,8.44；S,6.44.实测值：C,55.59；H,5.24；N,7.92；S,5.96。
5.14 4-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚啉-4-基 氧甲基]-苄基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：在0℃下将三苯膦树脂(1.75g，1.6mmol/g载样量，2.86mmol)和DIAD(0.55mL，2.86mmol)加入4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚啉-2-基)-丁酸甲酯(0.45g，1.5mmol)的THF溶液中。在0℃下搅拌10分钟后，将4-(4-羟基甲基-苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯加入混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液并用EtOAc(30mL)和Na2CO3(20mL)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层并浓缩。用硅胶柱纯化所产生的油得到油状4-{4-[2-(1-氨基甲酰基-3-甲氧羰酰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚啉-4-基氧甲基]-苄基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.85g，90％)。
步骤2：在0℃下将叔丁醇钾(0.16g，1.5mmol)加入4-{4-[2-(1-氨基甲酰基-3-甲氧羰酰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-苄基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.85g，1.5mmol)的THF溶液(20mL)中。在0℃下搅拌混合物15分钟并依次用5mL 1N HCl溶液和15mL饱和NaHCO3溶液淬灭。用EtOAc(20mL)萃取混合物。真空下浓缩有机层。用硅胶柱纯化所产生的油，用CH2Cl2和甲醇洗脱，得到油状4-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚啉-4-基氧甲基]-苄基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(660mg，80％)。mp：180-182℃。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5分钟内乙腈/0.1％H3PO4水溶液梯度从5/95到100/0并在100/0保持5分钟：tR＝7.69min(98％).1HNMR(DMSO-d6)δ0.92-1.12(m,2H,CH2),1.16-1.24(m,1H,CHH),1.38(s,9H,CH3,CH3,CH3),1.46-1.58(m,2H,CH2),1.59-1.74(m,1H,CH),1.89-2.06(m,1H,CHH),2.35-2.47(m,1H,CHH),2.56-2.71(m,4H,CH2,CHH,CHH),2.79-3.01(m,1H,CHH),3.79-4.00(m,2H,CH2),4.18-4.51(m,2H,CH2),5.01-5.16(m,1H,NCH),5.20(s,2H,CH2),7.20(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.28-7.36(m,2H,Ar),7.32-7.32(m,1H,Ar),7.40(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.43-7.56(t,J＝8.3Hz,1H,Ar),10.91-11.07(m,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.29,28.01,31.13,31.39,37.18,41.74,45.02,51.51,69.40,78.31,114.90,115.13,127.64,129.06,129.74,129.89,133.24,134.00,139.87,153.46,153.74,167.94,170.91,172.76；LCMS MH＝548。C31H37N3O6+0.8H2O元素分析理论值：C,66.25；H,6.92；N,7.48；实测值：C,66.09；H,6.83；N,7.67。
5.15 盐酸3-[1-氧代-4-(4-哌啶-4-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]- 哌啶-2,6-二酮
将氯化氢的乙醚溶液(2.0M，5mL，10mmol)加入4-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-苄基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.0mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)中。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物。将所得的固体与乙醚一起搅拌，得到盐酸3-[1-氧代-4-(4-哌啶-4-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚啉-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(194mg，50％)。mp:200-202℃。HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5分钟内乙腈/0.1％H3PO4水溶液梯度从5/95到100/0并在100/0保持5分钟：tR＝4.90min(96％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(d,J＝11.9Hz,2H,CH2),1.62-1.73(m,2H,CH2),1.74-1.87(m,1H,CH),1.91-2.05(m,1H,CHH),2.33-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.64(m,3H,CH2,CHH),2.77(d,J＝10.8Hz,2H,CH2),2.84-3.01(m,1H,CHH),3.21(d,J＝12.1Hz,2H,CH2),4.11-4.51(m,2H,CH2),5.12(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.21(s,2H,CH2),7.21(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.28-7.37(m,2H,Ar),7.42(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.45-7.54(m,1H,Ar),8.50-8.75(m,1H,HCl),8.80-9.02(m,1H,HCl),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.31,28.04,31.14,34.82,41.23,42.89,45.01,51.51,69.34,114.93,115.16,127.71,129.09,129.76,129.87,133.24,134.25,139.25,153.43,167.92,170.91,172.78；LCMS MH＝448。C26H29N3O4HCl+1.1H2O元素分析理论值：C,61.98；H,6.44；N,8.34；Cl,7.04；实测值：C,61.96；H,6.63；N,8.00；Cl,7.06。
5.16 3-(4-((5-(吗啉基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基) 哌啶-2,6-二酮
步骤1：在N2下将六亚甲基四胺(14.0g，100mmol)一批加入到搅拌中的4-羟基苯甲醛(12.2g，100mmol)的三氟乙酸(100mL)溶液中。加入后将混合物在90℃的油浴中加热24小时。用140mL的3N HCl淬灭反应并在1小时内冷却至室温。用CH2Cl2(4×100mL)萃取混合物并浓缩合并的CH2Cl2层。在40℃下将乙醇(15mL)加入残余物中，然后在冰浴中冷却30分钟。过滤混合物并用冷乙醇(10mL)洗涤固体，得到5-甲酰基水杨醛(5.0g，产率为33％)：1H NMR(DMSO-d6)δ7.16(d,J＝8.4Hz,1H),8,00-8,04(dd,J＝2.4和8.7Hz,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),9.89(s,1H),10.34(s,1H),11.79(s,1H)。
步骤2：将DMF(40mL)中的5-甲酰基水杨醛(3.9g，26.0mmol)、溴乙酸乙酯(4.4g，26.0mmol)、碳酸钾(5.4g，39.0mmol)和分子筛(3.9g)的混合物在85℃油浴中加热2小时，然后在120℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(100mL)稀释。过滤混合物并用EtOAc(50mL)洗涤固体。用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤滤液并干燥。除去溶剂并将残余物在乙醚(20mL)和己烷(20mL)中搅拌，得到5-甲酰基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(3.3g，产率59％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(t,J＝7.2Hz,3H),4.35-4.42(q,J＝6.9Hz,2H),7.92-7.95(m,2H),8.03-8.07(dd,J＝1.5和8.7Hz,1H),8.42(b,1H),10.10(s,1H)。
步骤3：将吗啉(1.2g，13.8mmol)加入搅拌中的5-甲酰基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.5g，6.9mmol)的甲醇(60mL)溶液中。依次加入分子筛(4A，1.5g)、乙酸(0.4g，6.9mmol)和氰基硼氢化钠(0.7g，10.3mmol)。在室温下搅拌所得的混合物2小时。过滤反应混合物并用甲醇(40mL)洗涤固体。浓缩滤液并用EtOAc(100mL)溶解残余物。用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤EtOAc溶液并干燥(K2CO3)。除去溶剂并用色谱法(SiO2，EtOAc:CH2Cl2为40:60)纯化残余物，得到5-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.2g，产率为61％)：1H NMR(CDCl3)δ1.43(t,J＝6.9Hz,3H),2.45(t,J＝4.5Hz,4H),3.58(s,2H),3.71(t,J＝4.5Hz,4H),4.41-4.48(q,J＝6.9Hz,2H),7.42-7.45(dd,J＝1.8和8.7Hz,1H),7.49(d,J＝0.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝0.9Hz,1H)。
步骤4：在冰浴中将LiAlH4/THF(1M，8mL，8.0mmol)的THF(10mL)溶液冷却至5℃。在5-10℃下滴加5-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.8g，6.2mmol)的THF(20mL)溶液。加入后将混合物在冰浴下搅拌30分钟。在冰浴中使用饱和Na2CO3(50mL)小心淬灭反应混合物并使用CH2Cl2(50mL)稀释混合物。以CH2Cl2(3×40mL)萃取水层，以饱和NaHCO3(40mL)和盐水(40mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并用色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为5:95)纯化残余物，得到(5-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(1.3g，产率为86％)：1H NMR(CDCl3)δ2.45(t,J＝4.5Hz,4H),2.70(b,1H),3.55(s,2H),3.71(t,J＝4.8Hz,4H),4.74(s,2H),6.59(s,1H),7.20-7.24(dd,J＝1.5和8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H)。
步骤5：在3-5℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(0.8g，4.1mmol)缓慢加入搅拌中的聚合物结合的三苯膦(3.5g，4.4mmol)的THF(40mL)混悬液中。在3℃下搅拌10分钟后，在3-6℃下缓慢加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.8g，2.7mmol)和5-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(0.9g，3.6mmol)的THF(60mL)溶液。在3℃下搅拌5分钟后，在室温下将混合物搅拌过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(40mL)洗涤固体。浓缩滤液并将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中，以饱和NaHCO3(40mL)，水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤并干燥(K2CO3)。除去溶剂并用色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为5:95)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-((5-吗啉基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚林-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.9g，产率为64％)：1H NMR(CDCl3)δ2.13-2.47(m,8H),3.57(s,2H),3.63(s,3H),3.70-3.72(m,4H),4.35(d,J＝17.7Hz,1H),4.44(d,J＝17.7Hz,1H),4.86-4.91(d,J＝5.7和8.7Hz,1H),5.24(s,2H),5.36(b,1H),6.30(b,1H),6.77(s,1H),7.17-7.19(dd,J＝1.8和6.9Hz,1H),7.28-7.31(dd.J＝1.5和8.4Hz,1H),7.41-7.48(m,3H),7.52(d,J＝1.2Hz,1H)。
步骤6：在5℃下将叔丁醇钾/THF溶液(1M，1.9mL，1.9mmol)缓慢加入搅拌中的5-氨基-4-(4-((5-吗啉基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.9g，1.7mmol)的THF(25mL)溶液中。在5℃下搅拌反应混合物1h，然后使用饱和NH4Cl(5mL)淬灭。在CH2Cl2(50mL)和水(15mL)中搅拌混合物。使用CH2Cl2(30mL)萃取水层，使用盐水(30mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥(K2CO3)。除去溶剂并用色谱法纯化残余物(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为5:95)，得到3-(4-((5-吗啉基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.2g，产率为25％)：mp 233-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.09(m,1H),2.35-2.59(m,6H),2.89-2.92(m,1H),3.54-3.57(m,6H),4.25(d,J＝15Hz,1H),4.36(d,J＝18Hz,1H),5.07-5.13(dd,J＝6和12Hz,1H),5.42(s,2H),7.08(s,1H),7.27-7.57(m,6H),10.96(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.28,31.16,45.03,51.56,53.06,62.32,62.52,66.15,107.05,110.80,115.14,115.66,121.61,126.00,127.48,129.81,129.95,132.58,133.41,152.80,152.95,153.82,167.88,170.93,172.79；C27H27N3O6+1.0H2O理论值：C,63.90；H,5.76；N,8.28。实测值：C,63.97；H,5.40；N,8.20。
5.17 3-(4-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉- 2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：室温下在250-mL圆底瓶中，将L-谷氨酰胺α-叔丁酯(7.83g，32.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11.46ml，65.6mmol)在乙腈(100mL)中制成浆液。搅拌混悬液约10分钟，然后在10分钟内滴加2-(溴甲基)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯甲酸甲酯(11.4g，29.8mmol)的乙腈(20mL)溶液。在油浴中加热反应混合物以缓慢回流(80℃)4小时。将反应混合物冷却至室温约1小时，然后加入氟化铯(4.53g，29.8mmol)的水(15mL)溶液。室温下剧烈搅拌所产生的混合物约1小时，LCMS在该点显示脱硅基已完成。用乙腈稀释反应混合物并过滤以除去不溶性固体。使用另外的乙腈洗涤固体。用EtOAc(300mL)进一步稀释滤液和洗液(总体积200mL)，转移至1-L分液漏斗中并用0.5N KH2PO4水溶液(100mL，pH～5)洗涤。向水层中分批加入1N HCl(～20mL，使用pH试纸检测，pH由pH 7-8变化至pH～5)。将NaCl(～10g)和EtOAc(～200mL)加入水层。剧烈振摇分液漏斗中的混合物。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在旋转蒸发仪上浓缩，得到15g灰白色固体。将含有粗产物的该固体在乙腈(200mL)中制成浆液，在油浴中加热回流(85℃)该混悬液30分钟并同时搅拌。在1小时内将混合物冷却至室温，然后在4℃下再陈化2小时。通过抽吸过滤收集所形成的固体。使用一些MTBE将瓶中剩余的固体转移至过滤漏斗上。使用另外的MTBE(滤液总体积～300mL)洗涤滤饼并抽干，然后置于40℃真空干燥箱中数小时，得到5-氨基-2-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯，为白色固体(7.3g，产率为72％，根据起始原料和产物的纯度进行校正)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,30/70乙腈/0.1％H3PO4,2.91min(96.9％)；mp:198-200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(s,9H,tBu),1.93-2.14(m,3H,CH2,CHH),2.15-2.33(m,1H,CHH),4.35(s,2H,CH2),4.61-4.83(m,1H,CH),6.76(br.s.,1H,NH),6.97-7.07(m,1H,Ar),7.11-7.20(m,1H,Ar),7.26(br.s.,1H,NH),7.29-7.36(m,1H,Ar),10.10(s,1H,OH)；13C NMR(DMSO-d6)δ24.81,27.56,31.44,44.71,54.02,81.38,113.72,117.96,127.99,129.36,133.36,152.50,168.36,169.88,172.94；LCMS MH＝335；C17H22N2O5+0.19H2O元素分析理论值：C,60.45；H,6.68；N,8.29。实测值：C,60.44；H,6.62；N,8.27。
步骤2：在室温下在250-mL圆底瓶中，将5-氨基-2-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(3g，8.79mmol)和聚苯乙烯结合的三苯膦(1.6mmol/g树脂，10.99g，17.59mmol)在THF(100mL，1220mmol)中制成浆液。温和搅拌5分钟使树脂溶胀，然后0℃下在冰浴中冷却混合物。使用注射器以快速滴加方式将DIAD(3.42mL，17.59mmol)加入混合物中。10分钟后，(4-(氯甲基)苯基)甲醇(2.066g，13.19mmol)以固体形式一批加入。移除冰浴并在室温下搅拌混合物6小时。抽滤树脂并依次在过滤漏斗上以二氯甲烷和MeOH洗液(2X，各洗液～50mL)进行漂洗。真空下将合并的滤液和洗液浓缩至浆状物并在EtOAc(～300mL)和水(～100mL)之间进行分配。以盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到黄褐色油状粗产物(～10g)。在SiO2闪柱(CombiFlash，330g SiO2预装柱，MeOH和二氯甲烷梯度为0％至5％)上纯化油，得到白色泡沫状的5-氨基-2-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯，将其粉碎成细粉(3.6g，产率为87％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(s,9H,tBu),2.00-2.14(m,3H,CHH,CH2),2.14-2.35(m,1H,CHH),4.43(s,2H,CH2),4.70(dd,J＝4.7,10.4Hz,1H,CH),4.78(s,2H,CH2),5.27(s,2H,CH2),6.66-6.83(m,1H,NH),7.18-7.28(m,1H,NH),7.29(d,J＝2.3Hz,1H,Ar),7.32(d,J＝2.6Hz,1H,Ar),7.40-7.58(m,5H,Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ24.69,27.56,31.50,44.78,45.83,54.08,69.13,81.41,114.91,115.26,127.92,129.00,129.73,130.03,133.31,136.78,137.38,153.35,168.09,169.85,172.93。
步骤3：将(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉(183mg，1.586mmol)和DIEA(0.138ml，0.793mmol)加入5-氨基-2-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(250mg，0.529mmol)的乙腈(10mL)溶液中。在60℃下搅拌所产生的混合物3小时。真空下浓缩反应混合物并在真空干燥箱中进一步干燥，得到5-氨基-2-(4-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯，为澄清玻璃状固体(360mg)。LCMS MH＝552。固体不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤4：将5-氨基-2-(4-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(0.528mmol，假定为上一步的理论产率)溶于干燥THF(5mL)中。室温下向搅拌中的溶液中滴加KOtBu(0.581ml，0.581mmol，THF中1.0M)。室温下搅拌所产生的混合物(浅黄色澄清溶液)1小时。加入另外1.1当量的KOtBu(0.581ml，0.581mmol，THF中1.0M)并再搅拌混合物1小时(LCMS指示反应完成)。在冰浴中冷却反应混合物，然后分批转移至装有2M甲酸的MeCN溶液(50mL)的烧瓶中。真空下浓缩粗反应混合物得到油状残余物，将其溶于最小量的水/DMF混合物(～2mL/8mL)中并过滤，含有粗产物的滤液通过注入C-18制备HPLC柱中进行纯化。以乙腈/水梯度(两种流动相中均含有0.1％甲酸，12分钟内MeCN由5％到30％)洗脱产物，并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分并在真空下浓缩，得到3-(4-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(55mg，步骤3和步骤4的产率为22％)：HPLC:WatersSymmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,10min内梯度由5％到95％，乙腈/0.1％H3PO4,5.84min(95.6％)；mp:164-166℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(s,3H,CH3),1.02(s,3H,CH3),1.52-1.74(m,2H,CHH,CHH),1.88-2.12(m,1H,CHH),2.32-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.62(m,1H,CHH),2.62-2.71(m,2H,CHH,CHH),2.83-3.03(m,1H,CHH),3.44(s,2H,CH2N),3.48-3.63(m,2H,2x CH),4.25(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.23(s,2H,C H2O),7.20-7.39(m,4H,Ar),7.39-7.59(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ18.93,22.33,31.18,45.06,51.55,58.89,61.66,69.39,70.94,114.96,115.22,127.63,128.95,129.80,129.92,133.30,135.25,137.69,153.49,167.99,170.96,172.81；LCMS MH＝478；C27H31N3O5+0.34H2O元素分析理论值：C,67.05；H,6.60；N,8.69；H2O,1.27。实测值：C,67.20；H,6.63；N,8.52；H2O,1.27。
5.18 3-(1-氧代-4-((5-(哌啶-1-基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)异吲哚啉-2-基)- 哌啶-2,6-二酮
步骤1：在EtOAc(300mL)中，将5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(5.0g，21.2mmol)和10％Pd/C(0.5g)的混合物在50psi下氢化过夜。通过硅藻土过滤反应混合物并以EtOAc(100mL)洗涤。浓缩滤液并通过色谱法纯化残余物(SiO2，EtOAc:己烷为4:6)，得到5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(4.5g，产率为100％)：1H NMR(CDCl3)δ1.41(t,J＝7.2Hz,3H),3.68(b,2H),4.38-4.45(q,J＝7.2Hz,2H),6.80-6.84(dd,J＝2.4和9.0Hz,1H),6.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.35-7.36(d,J＝3.3Hz,1H),7.38(s,1H)。
步骤2：将N,N-二异丙基乙胺(3.8g，29.2mmol)加入搅拌中的5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.5g，12.2mmol)和1,5-二溴戊烷(5.0g，21.9mmol)的甲苯(40mL)溶液中。将所产生的混合物在110℃油浴中加热过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤，以甲苯(25mL)洗涤固体。浓缩滤液并通过色谱法(SiO2,EtOAc:己烷为1:9)纯化残余物，得到5-哌啶-1-基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(3.0g，89％)；1H NMR(CDCl3)δ1.42(t,J＝6.2Hz,3H),1.53-1.61(m,2H),1.71-1.79(m,4H),3.09-3.13(t,J＝5.4Hz,4H),4.39-4.46(q,J＝6.9Hz,2H),7.09-7.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.15-7.19(dd,J＝2.7和9.3Hz,1H),7.42-7.46(m,2H)。
步骤3：将LiAlH4/THF(1M，11mL，11mmol)的THF(10mL)溶液冷却至3℃。在3-10℃下缓慢加入5-哌啶-1-基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.9g，10.7mmol)的THF(30mL)溶液。3℃下搅拌反应混合物30分钟，然后以饱和Na2CO3(50mL)淬灭。用CH2Cl2(50mL)搅拌混合物并以CH2Cl2(3×40mL)萃取水层。以饱和NaHCO3(40mL)和盐水(40mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并通过色谱法(SiO2，EtOAc:CH2Cl2为3:7)纯化残余物，得到(5-哌啶-1-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(2.4g，产率为95％)：1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.27(m,2H),1.54-1.60(m,4H),2.82(b,1H),3.07(t,J＝6.0Hz,4H),4.68(s,2H),6.45(s,1H),6.95-7.00(m,2H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H)；13C NMR(CDCl3)δ24.20,26.14,53.10,58.11,104.20,108.83,111.19,117.01,128.53,149.07,150.30,156.94。
步骤4：在3-6℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(0.8g，4.1mmol)缓慢加入搅拌中的聚合物结合的三苯膦(3.5g，4.4mmol)的THF(40mL)溶液中。在3℃下搅拌10分钟后，在3-6℃下将5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.8g，2.7mmol)和(5-哌啶-1-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(0.8g，3.6mmol)的THF(60mL)溶液缓慢加入。在3℃下搅拌10分钟后，在室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(30mL)洗涤固体。浓缩滤液并将残余物溶于CH2Cl2(80mL)，用饱和NaHCO3(40mL)、水(2×35mL)和盐水(35mL)洗涤并干燥。除去溶剂并通过色谱法(SiO2,CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-((5-哌啶-1-基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(0.7g，产率为51％)：1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.59(m,2H),1.72-1.77(m,4H),2.31-2.39(m,4H),3.08-3.11(m,4H),4.40(d,J＝18Hz,1H),4.44(d,J＝18Hz,1H),4.87-4.92(dd,J＝6.0和9.0Hz,1H),5.21(s,2H),5.49(s,1H),6.38(s,1H),6.71(s,1H),7.02-7.18(m,3H),7.36-7.46(m,2H)。
步骤5：在5℃下将叔丁醇钾/THF(1M，1.5mL，1.5mmol)溶液缓慢加入搅拌中的5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-((5-哌啶-1-基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(0.6g，1.2mmol)的THF(20mL)溶液中并搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl(5mL)淬灭。在CH2Cl2(50mL)和水(15mL)中搅拌混合物。以CH2Cl2(30mL)萃取水层，用水(30mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并通过色谱法(SiO2,CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到3-(1-氧代-4-((5-(哌啶-1-基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.3g，产率为43％)：mp242-244℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(m,2H),1.50-1.64(m,4H),1.90-2.02(m,2H),2.49-2.51(m,2H),2.80-2.95(m,1H),3.03-3.07(m,4H),4.25(d,J＝17.7Hz,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),5.05-5.15(m,1H),5.37(s,2H),6.97-7.09(m,3H),7.35-7.51(m,4H),10.96(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.28,23.78,25.53,31.16,45.04,51.51,62.61,107.29,107.71,111.12,115.15,116.69,127.96,129.78,129.95,133.40,148.89,149.23,152.57,152.99,167.88,170.93,172.70；C27H27N3O5+0.2H2O理论值：C,67.97；H,5.79；N,8.81。实测值：C,67.88；H,5.75；N,8.62。
5.19 4-氨基-1-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚- 4-基氧甲基]-苄基}-甲酸吡啶鎓盐
在50℃下在3小时内将吡啶-4-胺(0.82g，8.70mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.75g，1.74mmol)的DMF(15ml)溶液中。将碳酸钾(0.24g，1.74mmol)加入混合物中并在75℃下加热混合物5小时。通过制备HPLC纯化混合物，得到4-氨基-1-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-苄基}-甲酸吡啶鎓盐，为棕色固体(0.20g，产率为26％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,梯度为5min内从10/90到95/5，在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4):5.00min(99.1％)；mp:300-302℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.05(m,1H,CHH),2.35-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.64(m,1H,CHH),2.83-3.00(m,1H,CHH),4.19-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.26(s,2H,NH2or CH2),5.36(s,2H,CH2或NH2),6.86(d,J＝7.4Hz,2H,CH2),7.27-7.58(m,7H,Ar),8.22-8.43(m,4H,Ar),11.00(br.s.,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.35,31.15,45.09,51.58,59.39,69.00,109.56,115.00,115.36,128.12,128.32,129.85,129.94,133.29,135.35,137.21,142.93,153.31,158.57,158.67,168.02,170.89,172.80；LCMS M+＝457；C26H25N4O4HCOO元素分析理论值：C,64.53；H,5.22；N,11.15；实测值：C,56.18；H,5.07；N,10.01。
5.20 3-(1-氧代-4-((5-哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)异吲哚啉-2- 基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将哌啶(1.2g，14.1mmol)加入搅拌中的5-甲酰基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.5g，6.9mmol)的甲醇(60mL)溶液中。依次加入分子筛(1.5g)、乙酸(0.4g，6.9mmol)和氰基硼氢化钠(0.7g，10.3mmol)。室温下搅拌所产生的混合物3小时。过滤混合物并用甲醇(40mL)洗涤固体。浓缩滤液并将残余物溶于EtOAc(100mL)，用饱和NaHCO3(35mL)和盐水(35mL)洗涤并干燥(K2CO3)。除去溶剂并通过色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化，得到5-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.0g，产率为49％)：1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.48(m,3H),1.57-1.64(m,4H),2.44(b,1H),3.60(s,2H),3.97-3.98(m,2H),4.40-4.47(q,2H),7.40-7.63(m,4H)。
步骤2：在5-8℃下将5-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.0g，3.4mmol)的THF(15mL)溶液缓慢加入搅拌中的LiAlH4/THF(1M，4.4mL，4.4mmol)的THF(10mL)溶液中。加入后在5℃下搅拌混合物30分钟，然后用饱和Na2CO3(50mL)淬灭。在CH2Cl2(50mL)中搅拌混合物并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并通过色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到(5-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(0.5g，产率为63％)：1H NMR(CDCl3)δ1.45-1.46(m,2H),1.55-1.62(m,4H),2.40(s,4H),3.46(s,1H),3.52(s,2H),4.71(s,2H),6.55(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H)。
步骤3：在3-5℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(0.6g，3.1mmol)缓慢加入搅拌中的与结合聚合物的三苯膦(2.5g，3.1mmol)的THF(40mL)混悬液中。在3℃下搅拌10分钟后，在3-6℃下将5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.6g，2.0mmol)和(5-哌啶-1-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(0.5g，2.0mmol)的THF(40mL)溶液缓慢加入。在3℃下搅拌混合物5分钟后，升温至室温过夜。过滤反应混合物并用CH2Cl2(40mL)洗涤。浓缩滤液并将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中，用饱和NaHCO3(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤并干燥。除去溶剂并通过色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl23:97)纯化残余物，得到5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-((5-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(0.6g，产率为56％)：1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.46(m,2H),1.53-1.60(m,4H),2.12-2.45(m,8H),3.55(s,2H),3.62(s,3H),4.40(d,J＝17.7Hz,1H),4.44(d,J＝17.7Hz,1H),4.87-4.92(dd,J＝5.7和8.7Hz,1H),5.23(s,2H),5.47(s,1H),6.40(s,1H),6.77(s,1H),7.15-7.18(dd,J＝2.1和6.6Hz,1H),7.26-7.32(m,1H),7.40-7.51(m,4H)。
步骤4：在DMF(10mL)中将5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-((5-哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(0.6g，1.1mmol)和K2CO3(0.2g，1.1mmol)的混合物在80℃下在油浴中加热3小时。浓缩反应混合物并在水(10mL)和EtOAc(10mL)中搅拌。收集固体并重新在丙酮(10mL)和己烷(10mL)中制成浆液，得到3-(1-氧代-4-((5-哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.2g，产率为50％)：mp202-204℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.46-1.47(m,6H),1.96-2.00(m,1H),2.31-2.58(m,6H),2.84-2.96(m,1H),3.48(s,2H),4.25(d,J＝17.4Hz,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),5.06-5.13(dd,J＝5.1和13.2Hz,1H),5.41(s,2H),7.07(s,1H),7.23-7.27(dd,J＝1.5和8.4Hz,1H),7.34-7.37(dd,J＝0.9和6.9Hz,1H),7.46-7.53(m,4H),10.96(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.25,23.98,25.50,31.16,45.03,51.55,53.74,62.55,62.70,107.05,110.68,115.13,115.65,121.39,125.89,127.42,129.81,129.94,133.41,152.72,152.97,153.74,167.88,170.93,172.79；C28H29N3O5理论值：C,68.98；H,6.00；N,8.62。实测值：C,68.67；H,6.03；N,8.53。
5.21 4-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苯基) 哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：在0℃下将BH3 .THF(2.88ml，2.88mmol，在THF中，1.0M)滴加至4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(800mg，2.62mmol)的THF(10ml)溶液中。15分钟后，移除冰浴并将澄清溶液搅拌过夜(～17小时)。在冰浴中冷却反应混合物并以H2O(25mL)淬灭。加入EtOAc(100mL)并用1N NaHCO3(～40mL)和盐水洗涤混合物，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将油状残余物溶于二氯甲烷并再次浓缩，然后在40℃真空干燥箱中干燥，得到4-(4-(羟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为澄清的油状物(707mg，产率为93％)。放置后油状物发生固化，不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS MH＝292,218；1H NMR(氯仿-d)δ1.48(s,9H,tBu),1.56-1.72(m,3H,CHH,CHH,OH),1.75-1.89(m,2H,CHH,CHH),2.53-2.71(m,1H,CH),2.73-2.92(m,2H,CHH,CHH),4.17-4.32(m,2H,CHH,CHH),4.67(d,J＝5.9Hz,2H,CH2),7.21(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.32(d,J＝8.3Hz,2H,Ar)；13C NMR(氯仿-d)δ28.50,33.22,42.49,65.21,77.22,79.47,127.02,127.34,138.96,145.40。未观察到氨基甲酸酯碳信号。
步骤2：将聚苯乙烯结合的三苯膦(1.6gm/mmol，1.845g，2.95mmol)加入5-氨基-2-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(0.7g，1.96mmol)的THF(25ml)溶液中。在室温下使树脂溶胀几分钟，然后在0℃的冰浴中冷却反应混合物。边搅拌边滴加DIAD(0.574ml，2.95mmol)。约15分钟后，加入4-(4-(羟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.70g，2.40mmol)的干燥THF(5mL)溶液。约10分钟后，移除冰浴并将所产生的混合物在室温下搅拌48小时。抽滤反应混合物并相继以二氯甲烷和MeOH(3x胀/缩循环)洗涤树脂。用MeOH末次洗涤后，在真空下浓缩合并的滤液。将油状残余物分配于EtOAc(～200mL)和Na2CO3(饱和，～70mL)之间。用盐水洗涤EtOAc层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到泡沫状物，将其储存于40℃的真空干燥箱中过夜，得到4-(4-((2-(5-氨基-1-叔丁氧基-1,5-二氧戊烷-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯)(假定理论产率为1.9g)。所获得的泡沫状物不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：室温下将KOtBu(0.722mL，0.722mmol，在THF中，1.0M)滴加至4-(4-((2-(5-氨基-1-叔丁氧基-1,5-二氧戊烷-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.408mmol)的干燥THF(5mL)溶液中。2.5小时后将更多的KOtBu(0.722mL，0.722mmol)加入反应混合物中并在室温下继续搅拌。约20分钟后，将混合物转移至冰冷的0.5N当量HCl(～50mL)中。加入EtOAc(250mL)并将混合物转移至分液漏斗中。用盐水洗涤EtOAc层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，在真空干燥箱中进一步干燥残余物，得到380mg的黄褐色油状物。将粗产物溶于最小量的DMF(～10mL)中并通过注入C-18制备HPLC柱上进行纯化。用乙腈/水梯度洗脱产物(两种流动相均含有0.1％甲酸，20分钟内MeCN从30％到80％)并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分并在真空下浓缩，得到4-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(84mg，步骤2和步骤3的总产率为39％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,60/40乙腈/0.1％H3PO4,4.76min(98.7％)；mp:214-216℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.29-1.44(m,9H,tBu),1.44-1.58(m,2H,2X CHH),1.72(br.s.,2H,CHH,CHH),1.87-2.08(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.99(m,5H,5X CHH),3.89-4.14(m,2H,2X CHH),4.24(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.40(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.10(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.20(s,2H,CH2),7.18-7.37(m,4H,Ar),7.37-7.55(m,3H,Ar),10.96(s,1H,NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.33,28.07,31.18,32.66,41.35,43.89,45.06,51.55,69.35,78.53,114.90,115.16,126.81,127.95,129.78,129.92,133.28,134.39,145.62,153.48,153.86,167.99,170.97,172.84；LCMS MH＝534；C30H35N3O6+1.5H2O元素分析理论值：C,64.27；H,6.83；N,7.49。实测值：C,64.22；H,6.72；N,7.36。
5.22盐酸3-(1-氧代-4-(4-(哌啶-4-基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将2N HCl(10mL，20.00mmol)的Et2O溶液加入4-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(54mg,0.101mmol)中。超声处理反应烧瓶以使粘附于瓶壁的固体松动，密封所得的混悬液并在室温下搅拌。约4小时后，LCMS显示反应完成。以另外的Et2O稀释反应混合物，然后通过烧结漏斗抽滤。将反应烧瓶中的其余固体转移至漏斗并用另外的Et2O洗涤。在40℃真空干燥箱中干燥滤饼，得到盐酸3-(1-氧代-4-(4-(哌啶-4-基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为蓬松的灰白色固体盐酸盐。(47mg，产率为99％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,20/80乙腈/0.1％H3PO4,3.62min(96.0％)；mp:280-282℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.67-2.12(m,5H,5XCHH),2.32-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.64(m,1H,CHH),2.76-3.08(m,4H,4XCHH),3.26-3.46(m,2H,2X CHH),4.24(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.41(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.22(s,2H,C H2O),7.26(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.33(d,J＝7.7Hz,2H,Ar),7.40-7.54(m,3H,Ar),8.48-9.01(m,2H,2X NH),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,29.30,31.18,43.48,45.03,51.55,69.28,114.94,115.22,126.61,128.08,129.80,129.92,133.28,134.86,144.42,153.45,167.97,170.96,172.81.1个碳信号由于与DMSO-d6重叠而未观察到；LCMS MH＝434；C25H27N3O4+2HCl+1.7H2O元素分析理论值：C,55.91；H,6.08；N,7.82.实测值：C,55.84；H,5.82；N,7.70。
5.23 3-{4-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}- 哌啶-2,6-二酮
步骤1：将(三苯基亚膦基)乙醛((Triphenylphosphoranylidene)acetaldehyde)(500mg，1.64mmol)加入搅拌中的4-甲酰基苯甲酸甲酯(2.0g，12.18mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中。将反应混合物加热回流2小时，之后将(三苯基亚膦基)乙醛(500mg，1.64mmol)加入反应混合物中。反应混合物回流21小时，然后向该反应混合物中加入(三苯基亚膦基)乙醛(3.5g，11.45mmol)并保持回流8小时。以EtOAc(80mL)稀释反应混合物，然后分别用NH4Cl(饱和，40mL)、水(40mL)和盐水(40mL)洗涤。以MgSO4干燥有机层并浓缩，得到深色固体。将深色固体悬浮于乙醚(50mL)中，通过硅藻土过滤并以乙醚(50mL×3)洗涤固体。浓缩滤液并通过硅胶色谱纯化，得到4-(3-氧代-丙烯基)-苯甲酸甲酯，为灰白色固体(1.04g，产率为33％)；LCMS MH＝191；1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s,3H,CH3),6.97(dd,J＝7.6,16.0Hz,1H,CH),7.82(d,J＝16.1Hz,1H,CH),7.90(d,J＝8.5Hz,2H,Ar),8.02(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),9.72(d,J＝7.6Hz,1H,CHO)。
步骤2：将吗啉(0.715ml，8.20mmol)加入搅拌中的(E)-4-(3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸甲酯(520mg，2.73mmol)溶液中。将分子筛(2.2g)和乙酸(0.157ml，2.73mmol)加入该澄清溶液中。30分钟后，将氰基硼氢化钠(258mg，4.10mmol)加入上述黄色反应混悬液中。室温下在15分钟内完成反应。将水(2mL)加入到与起始于(E)-4-(3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸甲酯)(512mg)的另一批反应合并的反应混合物中并搅拌10分钟，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液并通过ISCO色谱纯化，得到4-(3-吗啉-4-基-丙烯基)-苯甲酸甲酯，为黄色液体(550mg，产率为39％)；LCMS MH＝262。
步骤3：将钯碳(120mg，0.056mmol)加入搅拌中的(E)-4-(3-吗啉丙-1-烯基)苯甲酸甲酯(710mg，2.72mmol)的MeOH(20mL)溶液中。密封反应烧瓶并抽真空。充满H2(1atm)的反应在室温下搅拌，并且该反应在1小时内完成。通过硅藻土过滤与起始于(E)-4-(3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸甲酯)(50mg)的另一批反应合并的反应混合物。以MeOH(20mL×3)洗涤固体。浓缩滤液并通过ISCO色谱纯化，得到4-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酸甲酯，为澄清固体(690mg，产率为90％)，混合物不经进一步纯化用于下一步；LCMS MH＝264。
步骤4：在-78℃下将LiAlH4(1.3mL，2.62mmol)的THF(2M)溶液滴加至搅拌中的4-(3-吗啉丙基)苯甲酸甲酯(690mg，2.62mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟然后缓慢升至0℃。2小时后，将反应混合物冷却至-78℃并向反应混合物中加入1.3mLLiAlH4(2M THF溶液)。加入后移除冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，反应完成。将NaOH(0.6mL，10N)和水(0.4mL)加入反应混合物中。在室温下将所得的混悬液搅拌20分钟，然后通过硅藻土过滤。以EtOAc(40mL×4)洗涤固体并在真空下浓缩，得到[4-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯基]-甲醇，为澄清油状物(600mg，粗产率97％)，不经进一步纯化可使用；LCMS MH＝236。
步骤5：0℃下将聚合物键合的PPh3(727mg，2.77mmol，1.6mmol/g)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(450mg，1.540mmol)的THF(17mL)的混悬液中。在0℃下搅拌反应混合物20分钟，然后滴加DIAD(0.539ml，2.77mmol)。将所得的反应混合物搅拌20分钟，向混合物中加入(4-(3-吗啉丙基)苯基)甲醇(471mg，2.001mmol)的THF(3mL)溶液。30分钟后，移除冰浴并在室温下搅拌反应混合物2小时直到反应停止进行。过滤与起始于5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(100mg)的另一批反应合并的反应混合物并以二氯甲烷(25mL×6)洗涤。浓缩滤液并通过ISCO色谱纯化，得到4-氨基甲酰基-4-{4-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为玻璃状固体(450mg，产率为47％)；LCMS MH＝510；1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(quin,J＝7.5Hz,2H,CH2),2.00-2.21(m,2H,CHH,CHH),2.21-2.40(m,8H,CH2,CH2,CH2,CH2),2.60(t,J＝7.6Hz,2H,CH2),3.50(s,3H,CH3),3.52-3.62(m,4H,CH2,CH2),4.31-4.45(m,1H,CHH),4.45-4.61(m,1H,CHH),4.72(dd,J＝4.7,10.2Hz,1H,CHH),5.20(s,2H,CH2),7.11-7.32(m,5H,Ar,NH),7.35-7.49(m,3H,Ar),7.58(s,1H,NH)。
步骤6：0℃下将2-甲基-2-丙醇钾(88mg，0.785mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(3-吗啉丙基)苄氧基)-1-氧代吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(400mg，0.785mmol)的四氢呋喃(18mL)溶液中。0℃下搅拌混合物1.5小时，反应完成。以EtOAc(30mL)稀释冷的反应混合物，接着加入HCl(aq，1N，1mL)、NaHCO3(饱和的，0.6mL)和盐水(3mL)。萃取混合物并以盐水(5mL)洗涤有机层。将有机层与来自起始于5-氨基-4-(4-(4-(3-吗啉丙基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(50mg)的另一批反应混合物的有机层合并。以MgSO4干燥混合物并浓缩得到固体(460mg)。在乙醚(15mL)中粉碎固体，得到3-{4-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(165mg，产率为41％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,20/80,(乙腈/0.1％H3PO4),4.0min(97％)；mp:190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.71(quin,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.91-2.04(m,1H,CHH),2.21-2.36(m,6H,M01),2.39-2.47(m,1H,CHH),2.59(t,J＝7.6Hz,3H,CHH,CH2),2.81-3.00(m,1H,CHH),3.50-3.62(m,4H,CH2,CH2),4.19-4.30(m,1H,CHH),4.33-4.48(m,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CHH),5.20(s,2H,CH2),7.23(d,J＝7.9Hz,2H,Ar),7.32(d,J＝7.7Hz,2H,Ar),7.39(d,J＝7.9Hz,2H,Ar),7.43-7.55(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,27.72,31.16,32.53,45.07,51.56,53.28,57.52,66.17,69.45,114.97,115.16,127.79,128.39,129.77,129.93,133.27,133.87,141.92,153.49,168.00,170.95,172.81；LCMS MH＝478；C27H31N3O5+1H2O+0.26乙醚的元素分析理论值：C,65.42；H,6.97；N,8.16；实测值：C,65.41；H,6.77；N,8.19。
5.24 3-(1-氧代-4-((6-哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)异吲哚啉-2- 基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将2-羟基-4-甲基苯甲醛(4.6g，33.9mmol)、2-溴乙酸乙酯(5.7g，33.9mmol)、K2CO3(7.0g，50.9mmol)和分子筛(4.6g)在DMF(40mL)中的混合物在85℃下加热2小时，然后在120℃下加热5小时。冷却反应混合物并用EtOAc(100mL)稀释。过滤混合物，用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤滤液并干燥。除去溶剂并通过色谱法(SiO2，EtOAc:己烷＝1:9)纯化残余物，得到6-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(3.1g，产率为44％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(t,J＝7.2Hz,3H),4.32-4.39(q,J＝6.9Hz,2H),7.35-7.58(m,2H),7.66-7.70(m,2H)。
步骤2：将N-溴代琥珀酰亚胺(5.6g，31.5mmol)加入搅拌中的6-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(3.1g，15.0mmol)的CCl4(50mL)溶液中。在70℃油浴中加热所得的混合物5小时并同时以300W灯泡照射。冷却并过滤反应混合物。浓缩滤液并通过色谱法(SiO2，EtOAC:己烷＝1:9)纯化，得到6-(溴甲基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.8g，产率为66％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(t,J＝7.2Hz,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.86(s,2H),7.40-7.45(m,1H),7.76-7.84(m,3H)。
步骤3：将哌啶(1.0g，11.3mmol)、K2CO3(3.6g，26mmol)和18-冠-6(催化量)在丙酮(10mL)中的混合物油浴加热至60℃。滴加6-(溴甲基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.0g，7.1mmol)的丙酮(10mL)溶液并在60℃的油浴中搅拌混合物3小时。冷却反应混合物并过滤。浓缩滤液并将残余物溶于EtOAc(100mL)中，用水(2×35mL)和盐水(35mL)洗涤并干燥。除去溶剂并通过色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到6-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.5g，产率为73％)：1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.46(m,5H),1.53-1.61(m,4H),2.37-2.40(m,4H),3.59(s,2H),4.40-4.47(q,J＝6.9Hz,2H),7.26-7.30(m,1H),7.49(d,J＝0.9Hz,1H),7.56-7.60(m,2H)。
步骤4：3℃-8℃下将6-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.5g，5.2mmol)的THF(20mL)溶液缓慢滴加至搅拌中的LiAlH4/THF(1M，6.7mL，6.7mmol)的THF(10mL)溶液中。加入后在3℃下搅拌混合物30分钟然后用饱和Na2CO3(50mL)淬灭。以CH2Cl2(50mL)稀释混合物并以CH2Cl2(3×40mL)萃取水层。以盐水(35mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并通过色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到[6-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基]甲醇(0.9g，产率为68％)：1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.46(m,2H),1.54-1.61(m,4H),2.39(m,4H),3.56(s,2H),4.72(s,2H),6.60(s,1H),7.14-7.17(dd,J＝1.2和7.8Hz,1H),7.42-7.47(m,2H)；13C NMR(CDCl3)δ24.34,25.83,54.42,57.92,63.95,103.88,111.95,120.36,124.36,127.09,135.02,155.38,156.71。
步骤5：在3℃-6℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(0.8g，4.0mmol)加入搅拌中的聚合物结合的三苯膦(3.4g，4.3mmol)的THF(40mL)混悬液中。在3℃下搅拌10分钟后，在3℃-6℃下缓慢加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.8g，2.7mmol)和[6-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基]甲醇(0.9g，3.5mmol)的THF(60mL)溶液。在3℃下搅拌5分钟后，室温下将混合物搅拌过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(30mL)洗涤。浓缩滤液并将残余物溶于CH2Cl2(100mL)，以饱和NaHCO3(40mL)、水(40mL)、盐水(40mL)洗涤并干燥。除去溶剂并通过色谱法(SiO2,CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化，得到5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-((6-哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(0.9g，64％)。
步骤6：在80℃油浴中加热5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-((6-哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(0.9g，1.7mmol)和K2CO3(0.2g，1.7mmol)在DMF(10mL)中的混合物2.5小时。冷却并浓缩反应混合物。在水(20mL)和EtOAc(10mL)中搅拌残余物。收集固体并在热丙酮(10mL)中重新制成浆液，得到3-(1-氧代-4-((6-哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.19g，产率为22％)：mp 216-218℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.39-1.49(m,6H),1.95-1.99(m,1H),2.33-2.58(m,6H),2.86-2.94(m,1H),3.53(s,2H),4.25(d,J＝15Hz,1H),4.36(d,J＝18Hz,1H),5.07-5.13(dd,J＝6和15Hz,1H),5.41(s,2H),7.08(s,1H),7.22(d,J＝9Hz,1H),7.37(d,J＝6Hz,1H),7.49-7.59(m,4H),10.96(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.28,23.92,25.47,31.16,45.04,51.55,53.74,62.52,62.70,107.01,111.17,115.09,115.63,120.86,124.05,126.34,129.80,129.93,133.41,135.94,152.41,152.97,154.73,167.88,170.92,172.79；C28H29N3O5+0.8H2O理论值：C,67.00；H,6.14；N,8.37.实测值：C,66.96,H,5.96,N,8.03。
5.25 3-(4-((1-甲基-1H-苯并[D]咪唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌 啶-2,6-二酮
步骤1：将N-甲基-1,2-苯二胺(5.4g，44.0mmol)和乙醇酸(5.0g，66.0mmol)在4NHCl(50mL)中的混合物回流45分钟，然后冷却至室温。过滤反应混合物并以水(100mL)稀释滤液。在冰浴中冷却混合物并剧烈搅拌，并以固体碳酸氢钠小心地进行中和。收集固体并以1,4-二氧六环(40mL)重结晶，得到(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(5.7g，产率为80％)：1H NMR(DMSO-d6)δ3.82(s,3H,N-CH3),4.70(d,J＝5.7Hz,2H,CH2O),5.75(t,J＝5.7Hz,1H,OH),7.14-7.26(m,2H,Ar),7.50-7.57(m,2H,Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ29.75,56.39,109.83,118.85,121.28,122.01,136.02,141.77,153.90。
步骤2：在室温下将偶氮二甲酸二异丙酯(1.0g，4.9mmol)加入搅拌中的5-氨基-2-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.7g，2.5mmol)、(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(0.6g，3.7mmol)和聚合物结合的三苯膦(1.6g，4.9mmol)在THF(150mL)中的混悬液中。加入后搅拌混合物2小时。过滤反应混合物并以二氯甲烷(30mL)洗涤固体。浓缩滤液并通过色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到5-氨基-2-(4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.7g，60％)。
步骤3：将叔丁醇钾/THF(1M，1.5mL，1.5mmol)加入搅拌中的5-氨基-2-(4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.7g，1.5mmol)的THF(30mL)和DMF(10mL)溶液中。加入后，在室温下搅拌混合物2小时。在冰浴中冷却反应混合物并以水(30mL)淬灭。在二氯甲烷(30mL)中搅拌混合物并以二氯甲烷(2×35mL)萃取水层。以水(40mL)和盐水(40mL)洗涤合并的有机溶液并干燥。除去溶剂并以水(20mL)搅拌残余物。收集固体并在乙醚(10mL)中重新制成浆体，得到3-(4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.3g，42％)，为白色固体：mp 233-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-1.99(m,1H),2.39-2.59(m,2H),2.86-2.90(m,1H),3.88(s,3H),4.28(d,J＝17.4Hz,1H),4.38(d,J＝17.4Hz,1H),5.06-5.13(dd,J＝5.1和13.2Hz,1H),5.57(s,2H),7.22(dt,J＝1.1和7.3Hz,1H),7.30(dt,J＝1.3和8.1Hz,1H),7.36(t,J＝4.3Hz,1H),7.53(d,J＝3.8Hz,2H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),10.96(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.29,30.30,31.13,44.99,51.56,62.87,110.26,115.17,115.76,119.29,121.78,122.74,129.83,129.95,133.40,135.98,141.70,149.16,152.91,167.84,170.88,172.79；C22H20N4O4+0.1H2O理论值：C,65.05；H,5.01；N,13.79.实测值：C,65.01；H,5.08；N,13.58。
5.26 4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲 基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：0℃下将聚合物支持的三苯膦(1.6mmol/g，1.76g，2.19mmol)加入搅拌中的4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(0.29g，1.01mmol)的THF(15mL)溶液，接着加入偶氮-1,2-二甲酸二异丙酯(0.44ml，2.19mmol)。搅拌30分钟后加入4-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.43g，2.00mmol)。室温下将混合物搅拌过夜然后过滤，以甲醇(3×10mL)洗涤，然后以二氯甲烷(3×10mL)洗涤。真空下蒸发合并的滤液得到油状物，在硅胶柱(60min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％至5％)上纯化得到4-[2-(1-氨基甲酰基-3-甲氧羰酰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为澄清油状物(0.27g，产率为55％)。
步骤2：0℃下将叔丁醇钾(0.06g，0.55mmol)在10分钟内加入搅拌中的4-[2-(1-氨基甲酰基-3-甲氧羰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.27g，0.55mmol)的THF(10mL)溶液中。以1N HCl(2ml)淬灭混合物并以饱和碳酸氢钠中和(4ml至pH＝8)。以乙酸乙酯(3×20mL)洗涤混合物。蒸发合并的乙酸乙酯相然后在硅胶柱(40min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％到5％)上纯化，得到4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为灰白色固体(0.15g，产率为60％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,10min内在50/50下等度洗脱(乙腈/0.1％H3PO4),3.81min(96.5％)；mp:233-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.29(m,2H,CH2),1.40(s,9H,(CH3)3),1.71-1.83(m,2H,CH2),1.87-2.06(m,2H,CHH,CHH),2.36-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.64(m,1H,CHH),2.66-2.82(m,2H,CH2),2.83-3.01(m,1H,CHH),3.92-4.07(m,4H,CH2CH2),4.17-4.45(m,2H,ArCH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),7.23(d,J＝7.9Hz,1H,Ar),7.30(d,J＝7.4Hz,1H,Ar),7.43-7.53(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.39,28.09,28.14,31.20,35.28,43.11(由于旋转异构体而呈宽单峰),44.94,51.55,71.97,78.50,114.51,114.98,129.74,129.84,133.21,153.73,153.89,168.03,170.99,172.83；LCMS MH＝358；C24H31N3O6+0.1H2O元素分析理论值：C,62.76；H,6.85；N,9.15；实测值：C,62.75；H,6.92；N,8.90。
5.27盐酸3-[1-氧代-4-(哌啶-4-基甲氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6- 二酮
步骤1：在0℃下将聚合物支持的三苯膦(1.6mmol/g，1.76g，2.19mmol)加入搅拌中的4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(0.29g，1.01mmol)的THF(15mL)溶液中，接着加入偶氮-1,2-二甲酸二异丙酯(0.44ml，2.19mmol)。搅拌30分钟后，加入4-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.43g，2.00mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后过滤，以甲醇(3×10mL)洗涤，然后以二氯甲烷(3×10mL)洗涤。在真空下蒸发合并的滤液得到油状物，将该油状物在硅胶柱(60min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％到5％)上纯化，得到4-[2-(1-氨基甲酰基-3-甲氧羰酰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为澄清油状物(0.27g，产率为55％)。
步骤2：0℃下在10分钟内将叔丁醇钾(0.060g，0.55mmol)加入搅拌中的4-[2-(1-氨基甲酰基-3-甲氧羰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.27g，0.55mmol)的THF(10mL)溶液中。以1N HCl(2ml)淬灭混合物并以饱和碳酸氢钠中和(4ml中和至pH＝8)。用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤混合物。蒸发合并的乙酸乙酯相，然后在硅胶柱(40min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％到5％)上纯化，得到4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为灰白色固体(0.15g，产率为60％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,10min内在50/50下等度洗脱(乙腈/0.1％H3PO4),3.81min(96.5％)；mp:233-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.29(m,2H,CH2),1.40(s,9H,(CH3)3),1.71-1.83(m,2H,CH2),1.87-2.06(m,2H,CHH,CHH),2.36-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.64(m,1H,CHH),2.66-2.82(m,2H,CH2),2.83-3.01(m,1H,CHH),3.92-4.07(m,4H,CH2CH2),4.17-4.45(m,2H,ArCH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),7.23(d,J＝7.9Hz,1H,Ar),7.30(d,J＝7.4Hz,1H,Ar),7.43-7.53(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.39,28.09,28.14,31.20,35.28,43.11(由于旋转异构体而呈现宽单峰),44.94,51.55,71.97,78.50,114.51,114.98,129.74,129.84,133.21,153.73,153.89,168.03,170.99,172.83；LCMS MH＝358；C24H31N3O6+0.1H2O元素分析理论值：C,62.76；H,6.85；N,9.15；实测值：C,62.75；H,6.92；N,8.90。
步骤3：将2M HCl/乙醚(20mL)加入搅拌中的4-[2-(2,6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.090g，0.196mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。搅拌混合物3小时并过滤，然后干燥，得到盐酸3-[1-氧代-4-(哌啶-4-基甲氧基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.076g，产率为98％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,10min内在9/91下等度洗脱(乙腈/0.1％H3PO4),6.22min(98.0％)；mp:298-300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.43-1.66(m,2H,CH2),1.83-2.20(m,3H,CH2,CHH),2.32-2.46(m,1H,CHH),2.58(d,J＝16.8Hz,1H,CHH),2.80-3.02(m,2H,CH2),3.19-3.44(m,2H,CH2),4.02(d,J＝6.2Hz,2H,OCH2),4.16-4.48(m,2H,ArCH2),5.13(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),7.26(d,J＝8.1Hz,1H,Ar),7.32(d,J＝7.4Hz,1H,Ar),7.42-7.55(m,1H,Ar),8.69(d,J＝3.4Hz,2H,NH2Cl),10.99(s,1H,NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.49,25.00,31.18,33.00,42.60,44.91,51.55,71.39,114.60,115.13,129.72,129.88,133.22,153.60,168.01,171.02,172.85；LCMS MH＝358；C19H24N3O4Cl+1.0H2O元素分析理论值：C,55.41；H,6.36；N,10.20；Cl,8.61；实测值：C,55.72；H,6.16；N,9.82；Cl,8.69。
5.28 3-[1-氧代-4-(四氢-吡喃-3-基甲氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2, 6-二酮
步骤1：在0℃下将聚合物键合的三苯膦(1.6g，2.06mmol，1.25mmol/g)加入搅拌中的4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(300mg，1.03mmol)的THF(10mL)溶液中。在0℃下将所得的混合物搅拌10分钟，接着加入DIAD(412mg，2.06mmol)。十五分钟后，向混合物中加入(四氢-吡喃-3-基)-甲醇(239mg，2.06mmol)。室温下搅拌反应17小时，反应完成。过滤反应混合物，并用二氯甲烷(6×20mL)洗涤固体。浓缩滤液并以ISCO色谱纯化残余物，得到4-氨基甲酰基-4-[1-氧代-4-(四氢-吡喃-3-基甲氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为澄清油状物(256mg，产率为64％)：LCMS MH＝391。
步骤2：0℃下将KOtBu(72mg，0.64mmol)加入搅拌中的4-氨基甲酰基-4-[1-氧代-4-(四氢-吡喃-3-基甲氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(250mg，0.064mmol)的四氢呋喃(18mL)溶液中。室温下搅拌混合物1小时，并在反应中依次加入HCl(0.1N水溶液，6mL)和水(10mL)。以二氯甲烷(2×20mL)萃取混合物。用MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩。以ISCO色谱和制备HPLC纯化残余物得到3-[1-氧代-4-(四氢-吡喃-3-基甲氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(36mg，产率为16％)。HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,30/70,(乙腈/0.1％H3PO4):tR＝4.5(100％)；mp:118-120℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.25-1.72(m,3H,CH2,CHH),1.79-1.92(m,1H,CHH),1.92-2.09(m,2H,CH2),2.36-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.74-3.10(m,1H,CHH),3.66-3.81(m,1H,CHH),3.83-4.08(m,3H,CH2,CHH),4.13-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,NCH),7.23(d,J＝7.9Hz,1H,Ar),7.31(d,J＝7.0Hz,1H,Ar),7.43-7.53(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)*两个质子与DMSO的甲基峰重叠并通过HMQC确证；13C NMR(DMSO-d6)δ22.32,24.59,25.42,31.16,35.42,44.90,51.53,67.48,69.26,69.44,114.45,115.00,129.73,129.81,133.07,153.43,167.98,170.99,172.83；LCMS MH＝359；C19H22N2O5+0.57H2O+0.015CH2Cl2+0.04HCOOH元素分析理论值：C,61.56；H,6.3；N,7.53；实测值：C,61.16；H,5.9；N,7.35。
5.29 3-(4-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6- 二酮
步骤1：将碘甲烷(10.9g，77.1mmol)缓慢加入搅拌中的1H-吲唑-3-羧酸(5.0g，30.8mmol)和碳酸钾(12.8g，92.5mmol)在DMF(30mL)中的混合物中。50℃下油浴加热所得的混合物4小时。冷却反应混合物并倒入冰水(200mL)中。以EtOAc(4×50mL)萃取混合物，以水(3×40mL)和盐水(40mL)洗涤合并的EtOAc溶液并干燥(MgSO4)。除去溶剂并通过色谱法(SiO2，EtOAc:己烷为2:8)纯化残余物，得到1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(3.9g，产率为66％)：1H NMR(DMSO-d6)δ3.93(s,3H),4.17(s,3H),7.33-7.38(ddd,J＝1.8,6.9和8.1Hz,1H),7.48-7.53(ddd,J＝1.1,6.9和8.4Hz,1H),7.77-7.80(td,J＝0.8和8.5Hz,1H),8.06-8.09(td,J＝1.0和8.2Hz,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ36.26,51.54,110.75,120.99,122.75,123.10,126.61,133.25,140.64,162.28。
步骤2：将1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(3.8g，20.0mmol)的乙醚(100mL)溶液冷却至5℃。在5-10℃下缓慢加入LiBH4/THF(2M，15.0mL，30mmol)溶液。室温下搅拌混合物2.5小时然后在冰浴中冷却并以水(30mL)淬灭。以CH2Cl2(50mL)萃取水层，以水(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤合并的有机溶液并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2,EtOAc:己烷为4:6)纯化残余物，得到(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-甲醇(2.8g，产率为86％)：1H NMR(DMSO-d6)δ3.98(s,3H),4.79(d,J＝6.0Hz,2H),5.24(t,J＝6.0Hz,1H),7.09-7.14(dt,J＝0.9和6.0Hz,1H),7.35-7.40(dt,J＝1.2和6.0Hz,1H),7.54-7.58(dt,J＝9.0和0.6Hz,1H),7.83-7.86(dt,J＝9.0和0.9Hz,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ34.96,56.43,109.39,119.71,120.72,121.90,125.91,140.58,144.42。
步骤3：在5℃-8℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(1.3g，6.4mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.9g，3.2mmol)、(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-甲醇(0.8g，4.8mmol)、和聚合物结合的三苯膦(2.1g，6.4mmol)在THF(60mL)中的混悬液中。加入后在室温下将混合物搅拌过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(30mL)洗涤固体。浓缩滤液并通过色谱法(SiO2,CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化，得到5-氨基-4-(4-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-1-氧代吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，36％)。
步骤4：在5℃下将叔丁醇钾/THF(1M，0.9mL，0.9mmol)溶液加入搅拌中的5-氨基-4-(4-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.4g，0.9mmol)的THF(30mL)溶液中。在5℃下搅拌反应混合物5分钟然后升至室温2小时。在冰浴中冷却反应混合物并以饱和NH4Cl(10mL)淬灭。以CH2Cl2(50mL)和水(20mL)稀释混合物。以CH2Cl2(30mL)萃取水层，以水(40mL)和盐水(40mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2,CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到3-(4-((1-甲基-1H-吲唑-3-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮(0.2g，产率为51％)：mp 14-142℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-1.97(m,1H),2.38-2.57(m,2H),2.84-2.88(m,1H),4.05(s,3H),4.21(d,J＝17.4Hz,1H),4.31(d,J＝17.4Hz,1H),5.04-5.10(dd,J＝4.8和13.2Hz,1H),5.56(s,2H),7.14-7.19(dt,J＝0.6和6.9Hz,1H),7.31-7.34(dd,J＝3.9和4.8Hz,1H),7.30-7.45(dt,J＝3.9和4.8Hz,1H),7.39-7.45(dt,J＝0.9和6.6Hz,1H),7.50-7.52(m,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),10.93(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.24,31.15,35.32,45.08,51.56,63.13,109.88,115.10,115.32,120.06,120.67,122.15,126.28,129.78,129.90,133.30,139.14,140.58,153.45,167.92,170.91,172.77；C22H20N4O4理论值：C,65.34；H,4.98；N,13.85.实测值：C,64.96；H,4.96；N,13.74。
5.30 3-(4-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2, 6-二酮
步骤1：在5℃-7℃下将硼烷/THF(1M，22.7mL，22.7mmol)缓慢加入搅拌中的3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(2g，11.4mmol)的THF(30mL)溶液中。加入后在5℃下搅拌10分钟，然后升至室温5小时。在冰浴中冷却反应混合物并以水(15mL)缓慢淬灭。以CH2Cl2(35mL)和水(15mL)稀释混合物并以CH2Cl2(2×35mL)萃取水层。以饱和NaHCO3(25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，CH2Cl2)纯化残余物，得到(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(1.4g，78％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.21(s,3H),4.56(d,J＝5.7Hz,2H),5.29(t,J＝5.7Hz,1H),7.20-7.31(m,2H),7.47-7.56(m,2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ7.46,53.83,110.71,111.33,119.48,122.20,124.14,129.51,152.98,153.27。
步骤2：在5℃-8℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(1.3g，6.2mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-5-氧代-戊酸甲酯(0.9g，3.1mmol)，(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(0.8g，4.6mmol)和聚合物结合的三苯膦(2.1g，6.2mmol)在THF(60mL)中的混悬液中。加入后在室温下将混合物搅拌过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(30mL)洗涤固体。浓缩滤液并通过色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-((3-甲基-苯并呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-氧代戊酸甲酯(1.0g，72％)。
步骤3：在5℃下将叔丁醇钾/THF(1M，2.2mL，2.2mmol)溶液缓慢加入搅拌中的5-氨基-4-(4-((3-甲基-苯并呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.0g，2.2mmol)的THF(30mL)溶液中。在5℃下搅拌混合物5分钟然后升至室温2小时。在冰浴中冷却反应混合物并以1N HCl(10mL)淬灭。以CH2Cl2(50mL)和水(10mL)稀释混合物。以CH2Cl2(30mL)萃取水层，以水(40mL)和盐水(40mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2,CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到3-(4-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.5g，产率为60％)：mp 210-212℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.96-1.98(m,1H),2.28(s,3H),2.27-2.57(m,2H),2.83-2.90(m,1H),4.23(d,J＝17.4Hz,1H),4.33(d,J＝17.7Hz,1H),5.06-5.12(dd,J＝5.1和13.2Hz,1H),5.40(s,2H),7.25-7.37(m,3H),7.45-7.48(dd,J＝0.6和8.1Hz,1H),7.51-7.56(dt,J＝0.9和8.1Hz,2H),7.61-7.63(dd,J-0.9和7.8Hz,1H),10.94(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ7.55,22.25,31.16,45.04,51.54,60.93,111.04,115.23,115.64,119.98,122.60,125.08,128.95,129.81,130.00,133.38,147.64,153.17,153.68,167.89,170.82,170.91,172.78；C23H20N2O5理论值：C,68.31；H,4.98；N,6.93.实测值：C,68.09；H,5.00；N,6.81。
5.31 3-(1-氧代-4-(吡啶-2-基甲氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将DIAD(0.37ml，1.88mmol)滴加至冷却至0℃的聚合物支持的三苯膦(0.63g，1.88mmol)和5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.25g，0.86mmol)在THF(15mL)中的混合物中。然后加入3-吡啶甲醇(0.10mL，1.03mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后在室温下搅拌过夜。然后通过硅藻土过滤反应混合物。以乙酸乙酯(100mL)洗涤硅藻土。以水洗涤乙酸乙酯相，以MgSO4干燥并蒸发溶剂。以ISCO闪柱(40g柱，30min内MeOH/CH2Cl2梯度从0/100到5/95，在5/95下洗脱产物)纯化残余物。蒸除溶剂将粗产物用于下一步。
将KOtBu(0.064g，0.57mmol)加入在THF(10mL)中搅拌并冷却至0℃的粗产物中，将反应混合物搅拌1小时30分钟。将乙酸(5滴)加入反应混合物中。加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤并干燥(MgSO4)。滤除干燥剂后浓缩溶剂，得到3-(1-氧代-4-(吡啶-2-基甲氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.13g，产率为43％)：HPLC:Waters XTerra RP18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75乙腈/0.1％HCOONH4,3.58min(98.63％)；mp:235-237℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.16(m,1H,CHH),2.18-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.70(m,1H,CHH),2.78-3.06(m,1H,CHH),4.16-4.35(m,1H,CHH),4.36-4.52(m,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CH),5.31(s,2H,CH2),7.36(dd,J＝4.3,7.7Hz,2H,Ar),7.41-7.69(m,2H,Ar),7.93(d,J＝7.7Hz,1H,Ar),8.65(d,J＝49.3Hz,2H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,45.03,51.56,67.25,114.97,115.47,123.62,129.83,130.02,132.25,133.36,135.69,148.94,149.19,153.23,167.93,170.93,172.81；LCMS MH＝352；C19H17N3O4+0.4H2O元素分析理论值：C,63.64；H,5.00；N,11.72；实测值：C,63.34；H,5.12；N,11.48。
5.32 3-(4-((2-甲基异吲哚啉-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2, 6-二酮
步骤1：在5℃下将LiAlH4/THF(1M，24mL，24mmol)溶液缓慢加入搅拌中的5-羟甲基-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁酯(3.0g，12.0mmol)的THF(30mL)溶液中。加入后将反应混合物缓慢升温并回流2小时。在冰浴中冷却反应混合物并用水(20mL)淬灭。以EtOAc(25mL)稀释混合物并通过硅藻土过滤。浓缩滤液并将残余物溶于EtOAc(100mL)中。以水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤EtOAc溶液并干燥。除去溶剂，得到(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-甲醇(1.2g，产率为62％)：1H NMR(CDCl3)δ2.55(s,3H),3.76(s,2H),3.85(s,2H),4.10(b,1H),4.55(s,2H),6.96(s,1H),7.04-7.10(m,2H)。
步骤2：在3℃-5℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.9g，4.6mmol)缓慢加入搅拌中的聚合物结合的三苯膦(3.9g，4.9mmol)的THF(40mL)混悬液中。3℃下搅拌10分钟后，在3℃-6℃下缓慢加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.9g，3.1mmol)和(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-甲醇(0.7g，4.0mmol)的THF(60mL)溶液。3℃下搅拌反应混合物5分钟，然后升至室温并搅拌过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(30mL)洗涤固体。浓缩滤液并将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中。以饱和NaHCO3(40mL)，水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤并干燥。除去溶剂并通过色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-((2-甲基异吲哚啉-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，产率39％)：1H NMR(CDCl3)δ2.14-2.46(m,4H),2.60(s,3H),3.63(s,3H),3.92(s,4H),4.34-4.48(m,2H),4.88-4.92(dd,J＝3.3和8.7Hz,1H),5.12(s,2H),5.56(s,1H),6.34(s,1H),7.05-7.08(dd,J＝1.5和6.9Hz,1H),7.22-7.26(m,3H),7.36-7.44(m,2H)。
步骤3：将5-氨基-4-(4-((2-甲基异吲哚啉-5-基)甲氧基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.3g，0.6mol)和K2CO3(0.09g，0.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃的油浴中加热3小时。冷却反应混合物并浓缩，以水(20mL)稀释残余物。收集固体并重新在丙酮(10mL)中制成浆液，得到3-(4-((2-甲基异吲哚啉-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.2g，产率为66％)：mp 262-264℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-1.99(m,1H),2.41-2.59(m,5H),2.91(m,1H),3.80(s,4H),4.27(d,J＝17.7Hz,1H),4.37(d,J＝17.7Hz,1H),5.07-5.13(dd,J＝5.1和13.2Hz,1H),5.21(s,2H),7.22-7.51(m,6H),10.96(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.31,31.16,41.83,45.08,51.56,60.01,60.13,69.65,115.00,115.17,121.54,122.02,126.25,129.77,129.93,133.28,134.96,140.64,141.08,153.46,167.98,170.96,172.81；C23H23N3O4+0.4H2O理论值：C,66.94；H,5.81；N,10.18.实测值：C,66.80；H,5.52；N,10.14。
5.33 3-(4-((4-(吗啉甲基)噻唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2, 6-二酮
步骤1：将2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(2g，15.02mmol)和1,3-二氯丙-2-酮(2.193g，17.27mmol)在甲苯(20mL)中的混合物加热回流3小时。将混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯(50mL)。以饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤混合物并以MgSO4干燥。蒸除溶剂并以ISCO(120g硅胶柱，30min内EtOAc/己烷梯度从0％到20％)纯化产物，得到黄色油状的4-(氯甲基)噻唑-2-羧酸乙酯(2.07g，产率为67％)；1H NMR(氯仿-d)1.45(t,J＝7.2Hz,3H,CH3),4.50(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),4.78(s,2H,CH2),7.64(s,1H,Ar)。
步骤2：将吗啉(1.27g，14.59mmol)和三乙胺(2.03ml，14.59mmol)加入4-(氯甲基)噻唑-2-羧酸乙酯(1.5g，7.29mmol)的乙腈(30ml)溶液中。室温下将混合物搅拌过夜。真空下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，以饱和碳酸氢钠水溶液(2×20ml)，水(2×50mL)，盐水(30ml)洗涤，并以MgSO4干燥。除去溶剂，得到4-(吗啉甲基)噻唑-2-羧酸乙酯(1.72g，产率为92％)；1H NMR(氯仿-d)δ1.45(t,J＝7.1Hz,3H,CH3),2.47-2.66(m,4H,CH2,CH2),3.68-3.78(m,4H,CH2,CH2),3.80(s,2H,CH2),4.49(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),7.53(s,1H,Ar)。
步骤3：在0℃下将二异丁基氢化铝(1M的甲苯溶液，9.36mL，9.36mmol)缓慢加入4-(吗啉甲基)噻唑-2-羧酸乙酯(0.8g，3.12mmol)的THF(10ml)溶液中。在室温下将混合物搅拌过夜。加入罗谢尔盐溶液(1.0M，50ml)和乙酸乙酯(50ml)。室温下搅拌所产生的混悬液2小时。对澄清相进行分离。分离有机相并以乙酸乙酯(3×40ml)萃取水相。以饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥并浓缩，得到(4-(吗啉甲基)噻唑-2-基)甲醇(600mg，产率为90％)；1H NMR(氯仿-d)δ2.44-2.63(m,4H,CH2,CH2),3.64(s,2H,CH2),3.71-3.81(m,4H,CH2,CH2),4.95(s,2H,CH2),7.12(s,1H,Ar)。
步骤4：在0℃下依次将聚合物支持的三苯膦(1.6mmol/g，4.13g，6.61mmol)和偶氮二羧酸异丙酯(1.34g，6.61mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(966mg，3.31mmol)在THF(40mL)中的混悬液中。搅拌10分钟后，加入(4-(吗啉甲基)噻唑-2-基)甲醇(850mg，3.97mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜并过滤。用二氯甲烷和甲醇(2×50ml各洗液)漂洗树脂。浓缩合并的滤液和洗液并以ISCO(80g硅胶柱，40min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％到5％)纯化，得到5-氨基-4-(4-((4-(吗啉甲基)噻唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(360mg，产率为22％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.34(m,4H,CH2,CH2),2.34-2.46(m,4H,CH2,CH2),3.50(s,3H,CH3),3.53-3.59(m,4H,CH2,CH2),3.60(s,2H,CH2),4.33-4.65(m,2H,CH2),4.74(d,J＝5.5Hz,1H,CH),5.55(s,2H,CH2),7.20(s,1H,NHH),7.35(t,J＝7.2Hz,2H,Ar),7.44-7.57(m,2H,Ar),7.61(s,1H,NHH)。
步骤5：在0℃下将叔丁醇钾(73mg，0.65mmol)加入5-氨基-4-(4-((4-(吗啉甲基)噻唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(320mg，0.65mmol)的THF(10mL)溶液中。将所形成的混合物升至室温并搅拌2小时。以乙酸(0.5mL)淬灭反应。在真空下除去溶剂。将残余物分配于乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中。用盐水洗涤有机相并以硫酸镁干燥。蒸发溶剂并将粗产物在乙腈(4mL)中重新制成浆液，得到3-(4-((4-(吗啉甲基)噻唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(200mg，产率为67％)；mp:218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.05(m,1H,CHH),2.42(d,J＝4.5Hz,4H,CH2),2.44-2.49(m,1H,CHH),2.55(br.s.,1H,CHH),2.82-3.08(m,1H,CHH),3.57(dd,J＝5.2,9.7Hz,6H,CH2,CH2,CH2),4.18-4.55(m,2H,CH2),5.12(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CH),5.56(s,2H,CH2),7.38(dd,J＝5.6,7.5Hz,2H,Ar),7.45-7.65(m,2H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.31,31.18,45.03,51.62,52.97,57.52,66.10,66.93,115.47,115.99,118.09,129.86,129.99,133.46,152.71,152.88,165.07,167.81,170.93,172.81；LCMS MH＝457；HPLC:Waters Xterra C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度(CH3CN/0.1％HCOONH4)从5/95到95/5，95/510min:tR＝3.95(99.07％)；C22H24N4O5S元素分析理论值：C,57.88；H,5.30；N,12.27；实测值：C,57.64；H,5.36；N,12.14。
5.34 1-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧 甲基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸
步骤1：将(S)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(357mg，2.08mmol)和DIPEA(0.661ml，3.79mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(900mg，1.89mmol)的乙腈(18mL)溶液中。室温下将所产生的黄色溶液搅拌过夜，反应完成。浓缩反应混合物并溶于DCM(30mL)中。以NaHCO3(饱和水溶液，15mL)洗涤溶液。以MgSO4干燥有机层并浓缩，得到粗1-{4-[2-(1-氨基甲酰基-3-甲氧羰酰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯，为浅棕色油状物(1.23g)。化合物不经进一步纯化用于下一步：LCMS MH＝566。
步骤2：在0℃下将叔丁醇钾(0.212g，1.89mmol)一批加入搅拌中的(2S)-1-(4-((2-(1-氨基-5-甲氧基-1,5-二氧戊烷-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(1.071g，1.89mmol)的四氢呋喃(18ml)溶液中。溶液立即变黄。在0℃下搅拌混合物10min并在室温下搅拌1hr后，以DCM(70mL)稀释反应混合物。以HCl(1N，水溶液，3mL)酸化混合物然后以NaHCO3(饱和水溶液，3mL)碱化。在混合物中加入盐水(15mL)并萃取。以DCM(25mL)萃取水层。合并有机层并用MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩，得到白色固体。在DCM(2mL)和乙醚(40mL)中将白色固体搅拌过夜并过滤，得到1-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯，为白色固体(700mg，69％)。浓缩滤液得到第二批含有杂质的1-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯，为灰白色固体(301mg，产率为30％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(s,9H,CH3,CH3,CH3),1.62-1.88(m,3H,CHH,CH2),1.91-2.10(m,2H,CH2),2.29-2.48(m,2H,CHH,CHH),2.52-2.64(m,1H,CHH),2.75-3.00(m,2H,CHH,CHH),3.06-3.21(m,1H,CHH),3.45-3.59(m,1H,CHH),3.89(d,J＝13.0Hz,1H,CHH),4.18-4.48(m,2H,CHH,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.22(s,2H,CH2),7.32(d,J＝7.6Hz,4H,Ar),7.39-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；LCMS MH＝534。
步骤3：将2M盐酸的乙醚溶液(5.81ml，11.62mmol)加入搅拌中的(2S)-1-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(620mg，1.16mmol)的DCM(5ml)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌2天，反应完成。浓缩反应混合物并以ISCO色谱和制备HPLC纯化，得到1-{4-[2-(2,6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸(170mg，产率为31％)，为灰白色固体：HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,20/80(CH3CN/0.1％H3PO4):tR＝3.81(96.0％)；mp:260-262℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.81(m,1H,CHH),1.82-2.09(m,3H,CHH,CHH,CHH),2.21(dq,J＝8.5,12.7Hz,1H,CHH),2.36-2.50(m,1H,CHH),2.57-2.69(m,1H,CHH),2.80-3.02(m,1H,CHH),3.24-3.38(m,1H,CHH),3.47-3.56(m,1H,CHH),4.04(d,J＝12.8Hz,1H,CHH),4.04-4.04(m,1H,CHH),4.21-4.36(m,2H,CHH,CHH),4.47(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.28(s,2H,CH2),7.32-7.41(m,2H,Ar),7.47-7.58(m,5H,Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,22.72,28.52,31.18,45.10,51.56,52.81,56.90,65.76,69.32,114.99,115.25,127.67,129.38,129.80,129.95,133.30,135.95,136.03,153.45,167.97,170.96,172.35,172.81；LCMS MH＝478；C26H27N3O6+3H2O+0.2CH2Cl2元素分析理论值：C,57.37；H,6.14；N,7.66；实测值：C,57.08；H,5.74；N,7.36。
5.35 3-[1-氧代-4-(4-[1,2,3]三唑-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2- 基]-哌啶-2,6-二酮
步骤1：在室温下将5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(800mg，1.683mmol)和DIPEA(0.588ml，3.37mmol)加入搅拌中的1H-1,2,3-三唑(139mg，2.020mmol)的乙腈(15mL)溶液中。室温下将所产生的澄清溶液搅拌19hr。将DCM(50mL)加入混合物中。用NaHCO3(饱和水溶液，5mL)和盐水(10mL)萃取有机层。浓缩有机层并进行ISCO纯化，得到4-氨基甲酰基-4-[1-氧代-4-(4-[1,2,3]三唑-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为白色固体(710mg，70％)；LCMS MH＝464；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.31(m,4H,CH2,CH2),3.50(s,3H,CH3),4.39(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.52(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.67-4.78(m,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),5.63(s,2H,CH2),7.18(s,1H,Ar),7.23-7.37(m,4H,Ar),7.40-7.53(m,3H,Ar),7.57(s,1H,NHH),7.75(d,J＝0.8Hz,1H,Ar),8.20(d,J＝0.8Hz,1H,Ar)。
步骤2：在0℃下将KOtBu(200mg，1.78mmol)加入搅拌中的4-(4-(4-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸甲酯(710mg，1.53mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中。在0℃下搅拌反应混合物4hr并加入KOtBu(40mg，0.36mmol)。30min后，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并用HCl(1N，水溶液，4mL)酸化，接着加入NaHCO3(饱和水溶液，4mL)和盐水(15mL)。萃取混合物并以MgSO4干燥有机层。过滤混合物并在真空下浓缩滤液，得到白色固体。将白色固体悬浮于乙醚中(30mL)并搅拌过周末。过滤混悬液，得到3-[1-氧代-4-(4-[1,2,3]三唑-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(440mg，产率为67％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,30/70,CH3CN/0.1％H3PO4),4.84min(98.4％)；mp:133-135℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.03(m,1H,M01),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.81-3.00(m,1H,CHH),4.24(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.40(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.10(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),5.63(s,2H,CH2),7.26-7.37(m,4H,Ar),7.43-7.53(m,3H,Ar),7.75(d,J＝0.8Hz,1H,CH),8.20(d,J＝0.9Hz,1H,CH),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.31,31.18,45.06,51.56,52.26,69.12,114.90,115.26,124.94,127.95,128.06,129.78,129.93,133.30,133.52,135.95,136.51,153.36,167.97,170.95,172.81；LCMS MH＝432；C23H21N5O4+0.7H2O元素分析理论值：C,62.21；H,5.08；N,15.77；实测值：C,62.07；H,4.88；N,15.46。
5.36 3-[4-(4-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异 吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮
步骤1：在室温下将1,4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(208mg，1.51mmol)和DIPEA(0.44ml，2.52mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(600mg，1.26mmol)的乙腈(10mL)溶液中。室温下将反应混合物搅拌过夜并以DCM(50mL)稀释。以NaHCO3(饱和水溶液，5mL)和盐水(15ml)洗涤混合物。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩，得到粗4-氨基甲酰基-4-[4-(4-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为粘稠油状物(810mg)。化合物不经进一步纯化用于下一步；LCMS MH＝496。
步骤2：在0℃下将KOtBu(142mg，1.26mmol)一批加入至搅拌中的4-(4-(4-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸甲酯(625mg，1.26mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。0℃下将反应混合物搅拌1小时并加入KOtBu(70mg)。15分钟后，以EtOAc(50mL)稀释反应混合物并以HCl(水溶液，1N，3mL)酸化，接着加入NaHCO3(饱和水溶液，3mL)和盐水(10mL)。萃取混合物并以MgSO4干燥有机层。过滤混合物并浓缩滤液，得到白色固体。在乙醚(20mL)中搅拌固体并过滤，得到3-[4-(4-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基甲基-苄氧基)-1-氧基-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(484mg，产率为83％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5to 95％in 10mins,(CH3CN/0.1％H3PO4),5.7min(95.9％)；mp:119-121℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.88(m,2H,CH2),1.92-2.04(m,1H,CHH),2.35-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.69(m,5H,CH2,CH2,CHH),2.83-2.99(m,1H,CHH),3.54-3.65(m,4H,CH2,CH2),3.69(t,J＝6.0Hz,2H,CH2),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.26-7.39(m,4H,Ar),7.40-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,29.28,31.18,45.07,51.55,53.24,57.10,60.98,67.69,68.33,69.38,114.94,115.22,127.66,128.73,129.78,129.93,133.30,135.24,139.05,153.49,167.99,170.96,172.81；LCMS MH＝464；C26H29N3O5+0.5H2O元素分析理论值：C,66.09；H,6.40；N,8.89,实测值：C,65.83；H,6.04；N,8.60。
5.37 3-[1-氧代-4-(4-[1,2,3]三唑-2-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2- 基]-哌啶-2,6-二酮
步骤1：在室温下将5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(800mg，1.683mmol)和DIPEA(0.588ml，3.37mmol)加入搅拌中的1H-1,2,3-三唑(139mg，2.020mmol)的乙腈(15mL)溶液中。在室温下将所得的澄清溶液搅拌19小时并依次加入另一相同的反应混合物(比例为该反应混合物的12.5％)和1H-1,2,3-三唑(60mg，0.87mmol)。在室温下将合并的反应混合物搅拌过夜，然后加入DCM(50mL)，NaHCO3(饱和水溶液，5mL)和盐水(10mL)。萃取混合物并浓缩有机层，进行ISCO纯化得到4-氨基甲酰基-4-[1-氧代-4-(4-[1,2,3]三唑-2-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为粘稠澄清的油状物(102mg，产率为9％)；LCMS MH＝464；1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.31(m,4H,CH2,CH2),3.50(s,3H,CH3),4.39(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.52(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.66-4.78(m,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),5.67(s,2H,CH2),7.13-7.22(m,1H,NHH),7.23-7.32(m,4H,Ar),7.40-7.52(m,3H,Ar),7.58(s,1H,NHH),7.81(s,2H,Ar)。
步骤2：在0℃下将KOtBu(29.1mg，0.259mmol)一批加入搅拌中的4-(4-(4-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸甲酯(100mg，0.216mmol)的四氢呋喃(体积：4ml)溶液中。在0℃下搅拌反应混合物1hr。将KOtBu(30mg，0.26mmol)加入反应混合物中。在0℃下搅拌反应混合物30分钟然后用EtOAc(40mL)稀释。所产生的溶液用HCl(水溶液，1N，2mL)酸化然后用NaHCO3(饱和水溶液，2mL)碱化，接着加入盐水(10mL)。萃取混合物并以MgSO4干燥有机层。过滤混悬液并浓缩得到白色固体。将白色固体悬浮于乙醚(10mL)中并在室温下搅拌过夜。过滤混合物得到3-[1-氧代-4-(4-[1,2,3]三唑-2-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(56mg，产率为32％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,40/60,(CH3CN/0.1％H3PO4),3.71min(96.8％)；mp:N/A；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.04(m,1H,CHH),2.35-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.63(m,1H,CHH),2.81-3.00(m,1H,CHH),4.24(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.40(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.10(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),5.67(s,2H,CH2),7.21-7.38(m,4H,Ar),7.41-7.54(m,3H,Ar),7.81(s,2H,三唑),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.31,31.16,45.04,51.55,57.23,69.14,114.90,115.25,127.95,129.78,129.94,133.19,134.70,135.70,136.39,152.69,167.98,170.93,172.80；LCMS MH＝432；C23H21N5O4元素分析理论值：C,64.03；H,4.91；N,16.23；实测值：N/A。
5.38 3-(4-((6-(吗啉甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌 啶-2,6-二酮的制备
步骤1：将2-羟基-4-甲基苯甲醛(4.2g，31.1mmol)、碳酸钾(5.6g，40.5mmol)和分子筛(4.0g)在DMF(40mL)中的混合物加热至50℃。50-55℃下缓慢加入溴乙酸乙酯(5.2g，31.1mmol)。75℃下加热反应混合物20min，然后在110℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温并以EtOAc(100mL)稀释。过滤混合物并以EtOAc(50mL)洗涤固体。以水(3×60mL)、盐水(60mL)洗涤滤液并干燥。真空下除去溶剂并通过色谱法(SiO2，CH2Cl2)纯化粗混合物，得到6-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1g，16％)：1H NMR(CDCl3)δ1.42(t,J＝6Hz,3H),2.49(s,3H),4.40-4.47(q,J＝6Hz,2H),7.11-7.14(d,J＝9Hz,1H),7.38(s,1H),7.48(s,1H),7.53-7.56(t,J＝9Hz,1H)。
步骤2：将6-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.9g，4.6mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1g，6.0mmol)在CCl4(20mL)中的混合物在70℃下油浴加热4h，同时用300W灯泡照射反应混合物。冷却反应混合物并过滤，以CH2Cl2(30mL)洗涤固体。真空下浓缩滤液并通过色谱法(SiO2，10％EtOAc/己烷)纯化粗混合物，得到6-(溴甲基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.3g，100％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(t,J＝6Hz,3H),4.34-4.41(q,J＝6Hz,2H),4.87(s,2H),7.44-7.53(m,1H),7.76-7.96(m,3H)。
步骤3：将碳酸钾(3.6g，26mmol)、吗啉(1.0g，11.3mmol)和催化量的18-冠-6在丙酮(15mL)中的混合物油浴加热至60℃。缓慢加入6-(溴甲基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.0g，7.1mmol)的丙酮(15mL)溶液并将混合物在60℃下油浴加热3h。将反应混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液并将残余物溶于EtOAc(100mL)中，以水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤并干燥。真空下除去溶剂并通过色谱法(SiO2，30％EtOAc/己烷洗脱15min，然后在20min内到60％并保持15min)纯化残余物，得到6-(吗啉甲基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.2g，60％)：1H NMR(CDCl3)δ1.43(t,6Hz,3H),2.45-2.48(m,4H),3.62(s,2H),3.71-3.73(m,4H),4.41-4.48(q,J＝6Hz,2H),7.27-7.31(m,1H),7.50(s,1H),7.58-7.62(m,2H)。
步骤4：在冰浴中将LiAlH4/THF(1M，5.4mL，5.4mmol)的THF(10mL)溶液冷却至5℃。5℃-10℃下滴加6-(吗啉甲基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.2g，4.2mmol)的THF(20mL)溶液。在冰浴中搅拌反应混合物30min，然后小心用水(10mL)淬灭。以饱和Na2CO3(40mL)和CH2Cl2(50mL)稀释混合物并以CH2Cl2(3×30mL)萃取水层。以水(40mL)、盐水(40mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂得到(6-(吗啉甲基)苯并呋喃-2-基)甲醇(0.9g，88％)：1H NMR(CDCl3)δ2.40(b,1H),2.44-2.47(m,4H),3.59(s,2H),3.71-3.72(m,4H),4.75(s,2H),6.63(s,1H),7.18-7.20(m,1H),7.45-7.48(m,2H)。
步骤5：冰浴下将聚合物结合的三苯膦(3.5g，4.3mmol)在THF(40mL)中的混合物冷却至3℃。在3-5℃下缓慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.8g，4.6mmol)。3℃下搅拌10min后，在3-8℃下加入(6-(吗啉甲基)苯并呋喃-2-基)甲醇(0.9g，3.6mmol)和5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.9g，3.1mmol)的THF(60mL)溶液。搅拌10min后，移除冰浴并在室温下将混合物搅拌过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(30mL)洗涤固体。浓缩合并的滤液并将所产生的残余物溶于CH2Cl2(80mL)，以饱和NaHCO3(40mL)，水(40mL)、盐水(40mL)洗涤并干燥。真空下除去溶剂并以色谱法(SiO2，CH2Cl2洗脱5min，然后在5min内到3％CH3OH/CH2Cl2并保持20min，然后在5min内到5％并保持20min)纯化，得到5-氨基-4-(4-((6-(吗啉甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.0g，44％)。
步骤6：将5-氨基-4-(4-((6-(吗啉甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.0g，1.9mmol)和碳酸钾(0.3g，1.9mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃油浴中加热3h。将反应混合物冷却至室温并以EtOAc(80mL)稀释。过滤混合物，以水(3×35mL)，盐水(35mL)洗涤滤液并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，CH2Cl2洗脱5min，然后5min内到3％CH3OH/CH2Cl2并保持15min，然后5min内到5％并保持20min)纯化残余物，得到3-(4-((6-(吗啉甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.24g，26％)：mp 142-144℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-1.99(m,1H),2.35-2.59(m,1H),2.84-2.96(m,1H),3.33(s,4H),3.56(b,2H),4.26(d,J＝17.7Hz,1H),4.36(d,J＝17.4Hz,1H),5.07-5.13(dd,J＝5.1和13.2Hz,1H),5.42(s,2H),7.09(s,1H),7.23(b,1H),7.34-7.37(dd,J＝0.9和6.9Hz,1H),7.46-7.61(m,4H),10.96(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.29,31.17,45.04,51.56,53.05,62.50,66.15,107.01,111.38,115.10,115.66,121.02,124.22,126.55,129.81,129.93,133.43,135.00,152.55,152.96,154.67,167.87,170.93,172.80；C27H27N3O6+0.5H2O理论值：C,65.06；H,5.66；N,8.43.实测值：C,64.97；H,5.49；N,8.39。
5.39 3-(1-氧代-4-(4-(硫代吗啉甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯：
将1,4-二(溴甲基)苯(2.71g，10.26mmol)悬浮于干燥乙腈中(40mL)。将浆液升温至60℃直到完全溶解(～15min)。将温度降低至50℃并依次将K2CO3(0.473g，3.42mmol)固体和5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1g，3.42mmol，其制备在本文中已描述)加入溶液中。在50℃下搅拌所产生的白色浆液～3h后LCMS显示苯酚起始原料被消耗。涡旋粗反应混合物并抽滤。以最小量的MeCN(～5mL)漂洗瓶内和过滤漏斗上的剩余固体。真空下浓缩滤液得到2.6g白色固体。将固体溶于最小量的DCM中并使用SiO2闪柱(CombiFlash，40g SiO2预装柱)纯化。色谱柱以100％DCM洗脱～15min，5min内梯度变化至DCM中含5％MeOH，然后保持在DCM中含5％MeOH。合并流分并浓缩得到5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯，为白色固体(1.3g，产率为80％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.34(m,4H,CH2,CH2),3.50(s,3H,CH3),4.33-4.62(m,2H,CH2),4.72(s,2H,CH2,),5.25(s,2H,CH2),5.27-5.36(m,1H,CH),7.19(br.s.,1H,NH),7.23-7.36(m,2H,Ar),7.40-7.70(m,6H,Ar,NH)；LC/MS M+H＝475,477。
步骤2.3-(4-(4-溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮：
将5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(2.05g，4.31mmol)溶于THF(50mL)，并在干冰/丙酮浴中将该溶液冷却-76℃。边搅拌边将固体KOtBu(0.532g，4.74mmol)一批加入该澄清溶液中。反应混合物变成淡黄色并在-76℃下搅拌～90min。将1N aq HCl的冷溶液(20mL)迅速转移至反应混合物中并将温度维持在-76℃。混合物立即变成乳白色，移除干冰/丙酮浴使混合物升温并同时搅拌。在旋转蒸发仪上浓缩混合物以除去大部分THF(在160mbar和水浴～35℃下浓缩至固定体积)。浓缩反应混合物后沉淀出白色固体。以更多水(～80mL)稀释该白色浆液然后抽滤。以大量水(总滤液体积～150mL)洗涤滤饼并抽干。以Et2O(～50mL)洗涤滤饼，抽干并置于40℃的真空干燥箱中过夜，得到3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(1.8g，产率为94％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,50/50CH3CN/0.1％H3PO4,3.70min(97.9％)；mp,123-125℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.05(m,1H,CHH),2.32-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.64(m,1H,CHH),2.78-3.04(m,1H,CHH),4.26(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.43(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.72(s,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CH),5.25(s,2H,CH2),7.24-7.36(m,2H,Ar),7.41-7.54(m,5H,Ar),10.83-11.07(m,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.18,34.15,45.06,51.56,69.12,114.94,115.28,127.95,128.33,129.41,129.80,131.93,133.31,136.78,153.36,167.97,170.95,172.81；LC/MS M+H＝443,445。固体不经进一步纯化用于下一步。
步骤3.3-(1-氧代-4-(4-(硫代吗啉甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮：
将硫代吗啉(62.8mg，0.609mmol)加入20-mL反应烧瓶中的3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(150mg，0.338mmol)的MeCN(5mL)溶液中。在室温下搅拌该澄清反应混合物2h。将反应混合物冷却至0℃并通过加入1.5mL冰醋酸来淬灭。将所形成的浆液分配于EtOAc(100mL)和1N NaHCO3(30mL)之间。以盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩得到玻璃样固体。以水粉碎固体并超声处理得到自由流动的固体。通过过滤收集该固体，抽干，然后在40℃的真空干燥箱中干燥得到3-(1-氧代-4-(4-(硫代吗啉甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(127mg，产率为81％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,17/83CH3CN/0.1％H3PO4,5.05min(97.0％)；mp:134-136℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.05(m,1H,CHH),2.32-2.47(m,1H,CHH),2.60(s,9H,4x CH2,CHH),2.80-3.00(m,1H,CHH),3.49(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝4.8,12.9Hz,1H,CH),5.22(s,2H,CH2),7.01-7.38(m,4H,Ar),7.38-7.65(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,27.14,31.16,45.06,51.55,54.36,62.23,69.38,114.94,115.20,127.63,128.84,129.78,129.93,133.28,135.22,137.89,153.48,167.97,170.95,172.81；LC/MS M+H＝466；C25H27N3O4S+0.25H2O元素分析理论值：C,63.88；H,5.90；N,8.94；S,6.82.实测值：C,63.85；H,5.93；N,8.67；S,6.50。
5.40 3-{1-氧代-4-[4-(1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
在20-mL反应烧瓶中，将N,N-二异丙基乙胺(0.197mL，1.128mmol)加入盐酸1-氧代-硫代吗啉(97mg，0.620mmol)在MeCN(5mL)中的混悬液中。室温下超声处理混合物以破碎固体。完全溶解后，将3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(250mg，0.564mmol)一批加入溶液中，并在室温下搅拌所产生的混合物。约1小时后，加入MeCN(～5mL)以促进搅拌。室温下再搅拌混合物4小时然后以EtOAc(15mL)稀释。搅拌浆液数分钟然后在微孔过滤漏斗上抽滤。以小部分EtOAc(～5mL)洗涤滤饼并抽干，然后在40℃的真空干燥箱中进一步干燥，得到3-{1-氧代-4-[4-(1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(110mg，产率40％)：HPLC:WatersSymmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,15/85CH3CN/0.1％H3PO4,4.25min(98.9％)；mp:170-172℃,1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.05(m,1H,CHH),2.36-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.66(m,3H,CH2,CHH),2.66-2.77(m,2H,CH2),2.79-3.01(m,5H,CH2,CH2,CHH),3.57(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.23(s,2H,CH2),7.26-7.39(m,4H,Ar),7.40-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,43.56,45.07,45.51,51.55,61.15,69.36,114.96,115.22,127.67,128.92,129.80,129.95,133.28,135.38,137.67,153.48,167.97,170.96,172.81；LC/MS M+H＝482；C25H27N3O5S+1.0H2O元素分析理论：C,60.10；H,5.85；N,8.41；S,6.42.实测值：C,59.94；H,5.52；N,8.26；S,6.45。
5.41(S)-2-(3-甲基-2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(4-吗啉甲基)苄氧基)异吲哚啉-1, 3-二酮
步骤1：在250ml圆底烧瓶中，在室温下将3-羟基邻苯二甲酸二甲酯(1g，4.76mmol)和聚苯乙烯结合的三苯膦(1.6mmol/g树脂)(2.98g，4.76mmol)在THF(40ml)中制成浆液。在0℃下冷却混合物并通过注射器加入DIAD(1.850ml，9.52mmol)，10分钟后加入(4-(吗啉甲基)苯基)甲醇(0.986g，4.76mmol)的THF(10ml)，并在室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物，以DCM和MeOH洗液(2×50ml各洗液)漂洗树脂，真空下将合并的滤液和洗液浓缩成浆状液。通过ISCO(80g色谱柱，50min内MeOH在DCM中百分比梯度从0到5，MeOH/DCM＝5％保持20min)纯化残余物，得到3-(4-(吗啉甲基)苄氧基)邻苯二甲酸二甲酯(770mg，产率为41％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.29-2.40(m,4H,CH2,CH2),3.45(s,2H,CH2),3.53-3.60(m,4H,CH2,CH2),3.79(s,3H,CH3),3.82(s,3H,CH3),5.21(s,2H,CH2),7.33(d,J＝0.9Hz,4H,Ar),7.44-7.59(m,3H,Ar)。
步骤2：将NaOH(3N，10mL，由12N溶液预制备而来)加入3-(4-(吗啉甲基)苄氧基)邻苯二甲酸二甲酯(770mg，1.928mmol)的EtOH(20ml，343mmol)溶液中。混合物回流1小时。真空下将反应混合物蒸发至干。将HCl(1N)加入残余物中并将pH调节至3，通过过滤收集沉淀物，得到3-(4-(吗啉甲基)苄氧基)邻苯二甲酸，为白色固体(350mg，产率为49％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.27-2.43(m,4H,CH2,CH2),3.49(s,2H,CH2),3.53-3.65(m,4H,CH2,CH2),5.17(s,2H,CH2),7.16-7.63(m,7H,Ar)。
步骤3：氢溴酸3-(4-(吗啉甲基)苄氧基)邻苯二甲酸(300mg，0.808mmol)和(S)-3-氨基-3-甲基哌啶-2,6-二酮(198mg，0.889mmol)在吡啶(20ml)中的混合物加热回流2天并冷却至室温。减压除去吡啶，将残余物分配于EtOAc(50ml)碳酸氢钠(10ml)，分离有机层并以水(2×10ml)，盐水(10ml)洗涤并干燥(MgSO4)。减压蒸发溶剂，并通过ISCO(12g色谱柱，25min内MeOH在DCM中的梯度从0-3％)纯化残余物，得到(S)-2-(3-甲基-2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(4-(吗啉甲基)苄氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，产率26％)。mp:178-180℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.88(s,3H,CH3),1.98-2.12(m,1H,CHH),2.29-2.42(m,4H,CH2,CH2),2.52-2.83(m,3H,CHH,CHH,CHH),3.47(s,2H,CH2),3.53-3.66(m,4H,CH2,CH2),5.31(s,2H,CH2),7.29-7.51(m,5H,Ar),7.57(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.80(dd,J＝7.4,8.5Hz,1H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ20.96,28.55,29.03,53.11,58.53,62.06,66.13,69.93,115.09,116.14,119.86,127.35,129.01,133.24,134.74,136.83,137.69,155.33,166.06,167.42,172.10,172.27；MH＝478；HPLC:Waters Xterra C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度(CH3CN/0.1％HCOONH4)从5/95到95/5,95/510min:tR＝3.72(100％)；C26H27N3O6元素分析理论值：C,65.40；H,5.70；N,8.80；实测值：C 65.28；H5.67；N 8.60。
5.42 3-[1-氧代-4-(4-[1,2,4]三唑-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2- 基]-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-氨基甲酰基-4-[1-氧代-4-(4-[1,2,4]三唑-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯的制备
室温下将1H-1,2,4-三唑(0.350g，5.07mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.839ml，5.07mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.804g，1.691mmol)的乙腈(20ml)溶液中。室温下搅拌混合物2天，然后以二氯甲烷(50mL)稀释并以饱和碳酸氢钠(10mL)和盐水(10mL)洗涤。浓缩有机层并在硅胶柱(50min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％到9％)上纯化，得到4-氨基甲酰基-4-[1-氧代-4-(4-[1,2,4]三唑-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为油状物(0.53g，产率为67％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.36(m,4H,CHH,CHH,CHH,CHH),3.50(s,3H,CH3),4.32-4.58(m,2H,CH2),4.72(dd,J＝4.9,10.4Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),5.37-5.50(m,2H,CH2),7.13-7.21(m,1H,NHH),7.24-7.36(m,4H,Ar),7.40-7.53(m,3H,Ar),7.57(br.s.,1H,NHH),7.98(s,1H,Ar),8.66(s,1H,Ar)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：3-[1-氧代-4-(4-[1,2,4]三唑-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮的制备
冰浴下将2-甲基-2-丙醇钾(0.119g，1.057mmol)加入搅拌中的4-(4-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸甲酯(0.49g，1.057mmol)的THF(20ml)溶液中。搅拌10分钟后加入1N HCl(2ml)，以饱和碳酸氢钠(3ml)中和并用乙酸乙酯(50ml)搅拌。分离有机相并以盐水(10ml)洗涤并蒸干成白色固体，在硅胶柱上(40min内MeOH/CH2Cl2梯度由0％到4％)纯化，得到3-[1-氧代-4-(4-[1,2,4]三唑-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.177g，产率为39％)；mp,233-235℃；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5，在95/5下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),5.43min(96.4％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.05(m,1H,CHH),2.36-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.82-2.99(m,1H,CHH),4.17-4.48(m,2H,CH2),5.10(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),5.43(s,2H,CH2),7.25-7.37(m,4H,Ar),7.42-7.55(m,3H,Ar),7.98(s,1H,Ar),8.67(s,1H,Ar),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.35,31.20,45.08,51.58,51.78,69.19,114.95,115.27,128.02,129.81,129.97,133.32,136.09,136.35,144.23,151.72,153.40,167.99,170.96,172.82；LC/MS(M+1)+＝432；C23H21N5O4+0.2H2O元素分析理论值：C,63.50；H,4.96；N,16.10.实测值：C,63.11；H,4.89；N,16.00。
5.43 1-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧 甲基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸
步骤1：1-{4-[2-(1-氨基甲酰基-3-甲氧碳酰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲氧基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯
在室温下将DIPEA(0.586ml，3.36mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(798mg，1.679mmol)和盐酸(R)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(418mg，2.015mmol)在乙腈(12mL)中的混合物中。室温下搅拌所产生的溶液19小时后以DCM(50mL)稀释。以NaHCO3(饱和水溶液，5mL)和盐水(15mL)洗涤溶液。以MgSO4干燥有机层并在真空下干燥。以ISCO色谱纯化残余物，得到1-{4-[2-(1-氨基甲酰基-3-甲氧羰酰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯，为澄清油状物(840mg，产率为88％)，不经进一步纯化用于下一步；LCMS MH＝566；1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(s,9H,CH3,CH3),1.64-1.86(m,3H,CH,CH2),1.93-2.12(m,2H,CH2),2.13-2.22(m,1H,CHH),2.22-2.30(m,2H,CH2),2.36(q,J＝7.7Hz,1H,CHH),2.77-2.92(m,1H,CHH),3.13(dd,J＝5.0,8.8Hz,1H,CHH),3.44-3.59(m,4H,CHH,CH3),3.88(d,J＝13.2Hz,1H,CHH),4.39(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.53(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.72(dd,J＝4.7,10.2Hz,1H,CHH),5.21(s,2H,CH2),7.18(s,1H,NHH),7.24-7.37(m,4H,Ar),7.39-7.53(m,3H,Ar),7.58(s,1H,NHH)。
1-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯
0℃下将KOtBu(167mg，1.485mmol)加入搅拌中的(2R)-1-(4-((2-(1-氨基-5-甲氧基-1,5-二氧戊烷-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(840mg，1.485mmol)的四氢呋喃(13mL)溶液中。0℃下搅拌反应混合物20min后以EtOAc(50mL)稀释。以HCl(1N，水溶液，3mL)酸化混合物，接着加入NaHCO3(饱和水溶液，3mL)和盐水(15mL)。萃取混合物并以NaCl(10ml盐水+10mL水)洗涤有机层。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩得到1-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯，为粘稠澄清油状物(810mg，粗产率102％)，不经进一步纯化用于下一步；LCMS MH＝534。
步骤3：1-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸
在下将2M HCl的乙醚溶液(11.17ml，22.34mmol)加入(2R)-1-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(0.795g，1.489mmol)的DCM(体积：5ml)溶液中，4天后在真空下浓缩反应混合物，然后加入新鲜2MHCl(乙醚，15mL)。在室温下将混悬液搅拌过夜。真空下浓缩反应混合物并在乙腈(15mL)中搅拌残余物4hr。过滤混合物得到1-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸，为灰白色固体(420mg，产率为57.5％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,18/82,(CH3CN/0.1％H3PO4),4.84min(96.67％)；mp:233-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.06(m,4H,CHH,CHH,CH2),2.45(d,J＝13.4Hz,2H,CHH,CHH),2.54-2.65(m,1H,CHH),2.83-3.02(m,1H,CHH),3.11-3.27(m,1H,CHH),3.32-3.46(m,1H,CHH),4.18-4.34(m,3H,CHH,CHH,CHH),4.39-4.52(m,2H,CHH,CHH),5.12(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CHH),5.29(s,2H,CH2),7.33(dd,J＝4.9,7.7Hz,2H,Ar),7.45-7.53(m,1H,Ar),7.56(s,4H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,22.36,27.90,31.18,45.06,51.58,54.00,56.96,65.32,69.01,115.00,115.36,127.79,129.81,129.95,130.78,130.95,133.34,137.83,153.33,167.94,169.95,170.96,172.83；LCMS MH＝478；C26H27N3O60.95HCl+1.2H2O元素分析理论值：C,58.51；H,5.73；N,7.87；Cl,6.31；实测值：C,58.57；H,5.46；N,7.89；Cl,6.14。
5.44 3-[1-氧代-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2- 基]-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-氨基甲酰基-4-[1-氧代-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯的制备
在室温下将1H-1,2,4-三唑(0.350g，5.07mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.839ml，5.07mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.804g，1.691mmol)的乙腈(20ml)溶液中。室温下搅拌混合物2天，然后用二氯甲烷(50mL)稀释并以饱和碳酸氢钠(10mL)和盐水(10mL)洗涤。浓缩有机层并在硅胶柱(50min内MeOH/CH2Cl2梯度由1％到9％)上纯化，得到4-氨基甲酰基-4-[1-氧代-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为油状物(0.25g，产率为32％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.33(m,4H,CHH,CHH,CHH,CHH),3.50(s,3H,CH3),4.34-4.58(m,2H,CH2),4.72(dd,J＝4.9,10.4Hz,1H,NCH),5.26(d,J＝17.9Hz,4H,CH2,CH2),7.18(br.s.,1H,NHH),7.22-7.38(m,4H,Ar),7.39-7.53(m,3H,Ar),7.58(br.s.,1H,NHH),8.62(s,2H,Ar)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：3-[1-氧代-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮的制备
冰浴下将2-甲基-2-丙醇钾(0.134g，1.19mmol)加入搅拌中的4-(4-(4-((4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸甲酯(0.23g，0.496mmol)的THF(15ml)溶液中。搅拌混合物10分钟，加入1N HCl(2ml至pH＝2)然后以饱和碳酸氢钠(3ml至pH＝7)中和。将乙酸乙酯(40ml)加入混合物中并搅拌5分钟。分离有机相并以盐水(10ml)洗涤，蒸干得到白色固体，在硅胶柱(30min内MeOH/CH2Cl2由0％至10％)上纯化，得到3-[1-氧代-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(58mg，产率为27％)；mp173℃-175℃；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90到95/5，在95/5下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),5.05min(95.2％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.04(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.83-2.99(m,1H,CHH),4.18-4.46(m,2H,CH2),5.10(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),5.29(s,2H,CH2),7.26-7.38(m,4H,Ar),7.43-7.54(m,3H,Ar),8.62(s,2H,2NH),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.35,31.20,45.08,47.26,51.59,69.13,114.97,115.29,127.81,128.18,129.81,129.97,133.32,136.53,143.22,153.37,167.98,170.96,172.83.LC/MS(M+1)+＝432；C23H21N5O4元素分析理论值：C,64.03；H,4.91；N,16.23.实测值：C,61.85；H,5.06；N,14.92。
5.45 3-(4-((4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2- 基)哌啶-2,6-二酮
在室温下将DIEA(0.22ml，1.260mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.5g，1.128mmol)和2-甲基-1H-咪唑(0.108g，1.315mmol)在乙腈(5mL)中的混悬液中。室温下搅拌混悬液过夜。将水(15mL)加入混悬液中。室温下搅拌混悬液15min。过滤混悬液并以水(3×10mL)洗涤得到固体。以制备HPLC(Xbridge C18,10μm,50×250mm,143mL/min,240nM,2/98/2min,13min内0.1％甲酸的CH3CN溶液/0.1％甲酸的水溶液的梯度到95/5)纯化固体并收集所需流分。在真空下除去溶剂得到油状物，向该油状物中加入EtOAc(20mL)得到固体并在室温下搅拌混悬液30min。过滤混悬液并以EtOAc(10mL)和乙醚(10mL)洗涤，得到3-(4-((4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(43mg，产率为8.6％)：HPLC:(WatersSymmetry C18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,20/80CH3CN/0.1％H3PO4):RT＝3.18min(99.4％)；mp:275-277℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.07(m,1H,CHH),2.22(s,3H,CH3),2.33-2.49(m,1H,CHH),2.52-2.63(m,1H,CHH),2.79-3.03(m,1H,CHH),4.16-4.30(m,1H,CHH),4.33-4.46(m,1H,CHH),5.10(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.15(s,2H,CH2),5.22(s,2H,CH2),6.76(brs,1H,Ar),7.08-7.20(m,3H,Ar),7.26-7.36(m,2H,Ar),7.43-7.52(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ12.70,22.31,31.16,45.04,48.31,51.53,69.16,114.93,115.25,120.23,126.46,127.04,128.06,129.78,129.95,133.28,135.88,137.34,153.39,167.97,170.95,172.81；LCMS:MH＝445；C25H24N4O4+0.3H2O元素分析理论值：C,66.74；H,5.51；N,12.45；实测值：C,66.69；H,5.24；N,12.23。
5.46 3-{4-[4-(2,3-二氢-吲哚-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧基-1,3-二氢-异吲哚- 2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-[4-(4-溴甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯的制备
在1000mL圆底烧瓶中加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(9.76g，33.4mmol)、1,4-二(溴甲基)苯(26.4g，100mmol)和碳酸钾(4.61g，33.4mmol)，并加入500mL CH3CN。在50℃下搅拌5小时并过滤，并以CH3CN(20ml)漂洗。蒸干滤液得到白色固体，通过硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到4-[4-(4-溴甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯，为白色固体(13.4g，产率为84％)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.97-2.13(m,1H,CHH),2.13-2.35(m,3H,CH2,CHH),3.50(s,3H,CH2),4.32-4.63(m,2H,CH2),4.65-4.84(m,3H,CH2,NCH),5.25(s,2H,CH2),7.19(s,1H,NHH),7.23-7.36(m,2H,Ar),7.38-7.52(m,5H,Ar),7.58(br.s.,1H,NHH)。
步骤2：4-氨基甲酰基-4-{4-[4-(2,3-二氢-吲哚-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯
将吲哚啉(0.142ml，1.262mmol)和DIPEA(0.220ml，1.262mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，1.052mmol)的CH3CN溶液中。将混合物搅拌过夜。浓缩混合物并以水(15mL)和EtOAc(20mL)萃取。以NaHCO3(饱和，15mL)、盐水(15mL)洗涤有机层并在旋转蒸发仪上浓缩，得到4-氨基甲酰基-4-{4-[4-(2,3-二氢-吲哚-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为固体(0.5g，93％)。直接用于下一步。
步骤3：3-{4-[4-(1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮的制备
在0℃下将KOtBu(0.131g，1.168mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(吲哚啉-1-基甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，0.974mmol)的THF溶液中。0℃下搅拌15min后依次将2mL 1N HCl，10mL饱和NaHCO3和25mL EtOAc加入混合物中。分离混合物并以水(10mL)、盐水(10mL)洗涤有机层并浓缩。在硅胶柱上纯化所产生的白色固体并以DCM和MeOH洗脱，得到3-{4-[4-(1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢--异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(200mg，43％)。熔点：173-175℃.LC-MS m/e＝482.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95至5/95并在95/5下保持5min：7.58min(93％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.04(m,1H,CHH),2.33-2.47(m,1H,CHH),2.56-2.65(m,1H,CHH),2.79-3.02(m,4H,CH2,CHH),3.13-3.30(m,2H,CH2),3.32(s,3H,CH2),4.10-4.59(m,4H,CH2,CH2),4.99-5.18(m,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),6.49-6.65(m,2H,Ar),6.82-7.16(m,2H,Ar),7.25-7.43(m,4H,Ar),7.42-7.62(m,3H,Ar),10.96(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.35,27.92,31.20,45.09,51.58,52.15,52.76,69.39,106.89,114.98,115.24,117.20,124.24,127.04,127.85,128.07,129.47,129.81,129.97,133.31,135.30,138.16,152.16,153.48,168.01,170.96,172.83.C27H29N3O4元素分析理论值：C％:72.33,H％:5.65,N％:,8.73.实测值：C％:72.14,H％:5.51,N％:,8.47。
5.47 3-(4-((3-(吗啉甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2- 基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：在0℃下将硼氢化钠(179mg，4.72mmol)加入3-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-羧酸乙酯(900mg，4.72mmol)的乙醇(10mL)溶液中。0℃下搅拌混合物1小时，然后以HCl(1N，5mL)淬灭。蒸除溶剂，将残余物分配于乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)之间，以盐水洗涤有机层并以硫酸镁干燥，蒸除溶剂得到510mg的(3-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲醇，粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：在0℃下依次将聚合物支持的三苯膦(1.6mmol/g，3.16g，5.05mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(1.02g，5.05mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(984mg，3.37mmol)的THF(30mL)混悬液中，搅拌10分钟后，加入(3-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲醇(500mg，3.37mmol)，室温下搅拌混合物过夜并过滤。以乙酸乙酯(10×20mL)洗涤树脂。将合并的滤液蒸干。以ISCO(80g色谱柱，40min内MeOH/CH2Cl2梯度由0％到5％)纯化粗产物得到5-氨基-4-(4-((3-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(480mg，产率34％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(d,J＝7.0Hz,2H,CH2),1.95-2.22(m,2H,CH2),3.50(s,3H,CH3),4.38-4.62(m,2H,CH2),4.73(d,J＝5.7Hz,1H,CH),4.94(s,2H,CH2),5.72(s,2H,CH2),7.21(br.s.,1H,NHH),7.32-7.41(m,2H,Ar),7.49(d,J＝7.7Hz,1H,Ar),7.61(br.s.,1H,NHH)。
步骤3：将吗啉(0.114mL，1.306mmol)和三乙胺(0.182mL，1.306mmol)加入5-氨基-4-(4-((3-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(460mg，1.088mmol)的乙腈(10mL)溶液。所形成的混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸干并将粗产物分配于乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)之间，分离有机层，用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸干溶剂得到5-氨基-4-(4-((3-(吗啉甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(410mg，产率为80％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(d,J＝5.3Hz,2H,CH2),1.96-2.23(m,2H,CH2),2.42-2.50(m,4H,CH2,CH2),3.50(s,3H,CH3),3.53-3.62(m,4H,CH2,CH2),3.68(s,2H,CH2),4.30-4.65(m,2H,CH2),4.67-4.83(m,1H,CH),5.68(s,2H,CH2),7.21(br.s.,1H,NHH),7.28-7.42(m,2H,Ar),7.48(d,J＝7.7Hz,1H,Ar),7.61(br.s.,1H,NHH)。
步骤4：0℃下将叔丁醇钾(83mg，0.739mmol)加入5-氨基-4-(4-((3-(吗啉甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(350mg，0.739mmol)的THF溶液中。0℃下搅拌混合物1小时，加入另外的叔丁醇钾(20mg，0.27mmol)，在室温下继续搅拌混合物1小时。以乙酸(1mL)淬灭反应并蒸干溶剂，将残余物分配于乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)之间。分离有机层并以盐水洗涤，以硫酸镁干燥并在真空下蒸除溶剂，以ISCO纯化粗产物(40g色谱柱，40min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％到5％)得到3-(4-((3-(吗啉甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(230mg，产率为70％)。mp:150-152℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.08(m,1H,CHH),2.31-2.44(m,1H,CHH),2.44-2.49(m,4H,CH2,CH2),2.53(br.s.,1H,CHH),2.79-3.05(m,1H,CHH),3.48-3.63(m,4H,CH2,CH2),3.69(s,2H,CH2),4.21-4.52(m,2H,CH2),5.12(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H,CH),5.69(s,2H,CH2),7.38(dd,J＝7.6,11.0Hz,2H,Ar),7.47-7.66(m,1H,Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.28,31.18,45.00,51.62,51.93,52.58,61.11,65.95,115.25,116.41,129.90,130.00,133.58,152.43,166.98,167.69,170.92,172.81,174.88；HPLC:Waters Xterra C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,20/80CH3CN/0.1％HCOONH4tR＝4.65(100％)；C21H23N5O6元素分析理论值：C,57.14；H,5.26；N,15.86；实测值：C,56.99；H,4.95；N,15.90。
5.48 3-{4-[3-(4-异丙基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚- 2-基}-哌啶-2,6-二酮
在室温下将4-异丙基哌啶(0.160g，1.261mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.321ml，1.940mmol)加入3-(4-(3-(溴基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.43g，0.970mmol)的CH3CN(15mL)溶液中。室温下搅拌浑浊混合物2小时。真空下蒸发白色混悬液以除去CH3CN。在水中(50mL)搅拌所产生的白色固体并以二氯甲烷(3×80ml)萃取。以饱和碳酸氢钠(2×50ml)洗涤合并的二氯甲烷相，以硫酸钠干燥并浓缩，得到灰白色固体(72mg，产率50％)；mp,153-155℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90到95/5，在95/5下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.74min(96.3％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(d,J＝6.8Hz,6H,2CH3),0.89-1.02(m,1H,CH),1.14(qd,J＝3.9,12.2Hz,2H,CH2),1.37(dq,J＝6.6,13.2Hz,1H,CH),1.55(dd,J＝1.4,10.9Hz,2H,CH2),1.75-1.91(m,2H,CH2),1.92-2.05(m,1H,CHH),2.34-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.80(d,J＝11.5Hz,2H,CH2),2.84-3.00(m,1H,CHH),3.43(s,2H,CH2),4.20-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.25(s,2H,CH2),7.20-7.28(m,1H,Ar),7.28-7.41(m,5H,Ar),7.43-7.53(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ19.68,22.39,28.89,31.21,31.95,41.85,45.09,51.59,53.62,62.25,69.63,115.17,115.26,126.13,127.87,128.29,129.78,129.95,133.31,136.44,139.01,153.46,167.99,170.95,172.80.LC/MS(M+1)+＝490；C29H35N3O4+0.2H2O元素分析理论值：C,70.62；H,7.23；N,8.52；实测值：C,70.41；H,7.26；N,8.44。
5.49 3-{1-氧代-4-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2- 基}-哌啶-2,6-二酮
在室温下将4-苯基哌啶(0.209g，1.296mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.330ml,1.994mmol)加入3-(4-(3-(溴基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.442g，0.997mmol)的CH3CN(15mL)溶液中。在室温下将浑浊的化合物搅拌过夜。真空下蒸除溶剂得到灰白色固体，在水(50mL)中搅拌并以二氯甲烷(3×50ml)萃取。用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤合并的二氯甲烷相，以硫酸钠干燥并蒸干得到灰白色固体(～0.5g)，将其在50℃的油浴中的乙腈(10ml)搅拌10分钟，然后过滤并在真空干燥箱中干燥得到3-{1-氧代-4-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.36g，产率69％)；mp,226-228℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.79min,96.0％.1H NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.79(m,4H,2CH2),1.89-2.11(m,3H,CHH,CH2),2.33-2.47(m,2H,CHH,CHH),2.53-2.62(m,1H,CHH),2.80-2.99(m,3H,CH2,CHH),3.51(s,2H,CH2),4.21-4.49(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.27(s,2H,CH2),7.12-7.53(m,12H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.20,33.05,41.81,45.13,51.59,53.57,62.23,69.63,115.19,115.26,125.94,126.24,126.67,128.04,128.29,128.45,129.78,129.97,133.32,136.49,138.82,146.21,153.46,167.99,170.95,172.80.LC/MS(M+1)+＝524；C32H33N3O4+0.3H2O元素分析理论值:C,72.65；H,6.40；N,7.94.实测值：C,72.48；H,6.33；N,7.78。
5.50 1-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧 甲基]-苄基}-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸酰胺
步骤1：4-[4-(4-叠氮甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯
在室温下将5-氨基-4-(4-(4-(溴基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.5g，3.16mmol)加入叠氮钠(0.226g，3.47mmol)在乙醇(40mL)中的混合物中。将所产生的混悬液加热回流4hr，然后冷却并加入水(50mL)和EtOAc(200mL)。萃取混合物并以盐水(50mL)洗涤有机层。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩得到4-[4-(4-叠氮甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯，为黄色粘稠固体(1.5g，粗产率109％)。化合物不经进一步纯化用于下一步；LCMS MH＝439。
步骤2：丙炔酸酰胺
在-78℃下在7min内将丙炔酸乙酯(2g，20.39mmol)滴加至搅拌中的氨水(5.99g，102mmol)中。在-78℃下搅拌所得的混合物1hr并升温至室温。在高真空下浓缩反应混合物得到黄色油状的丙炔酸酰胺(1.41g，粗产率为100％)。化合物不经进一步纯化用于下一步；1H NMR(DMSO-d6)δ4.07(s,1H,CH),7.62(br.s.,1H,NHH),8.07(br.s.,1H,NHH)；13C NMR(DMSO-d6)δ75.37,78.51,153.23。
步骤3：4-氨基甲酰基-4-{4-[4-(4-氨基甲酰基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯
将5-氨基-4-(4-(4-(叠氮甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(300mg，0.69mmol)和丙炔酰胺(81mg，1.17mmol)的乙醇(2mL)溶液加入微波瓶中。在150℃微波炉中加热混合物15min。浓缩反应混合物并在EtOAc(20mL)中搅拌。过滤混合物得到固态4-氨基甲酰基-4-{4-[4-(4-氨基甲酰基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯(255mg，粗产率73％)；LCMS MH＝507。
步骤4：1-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-苄基}-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸酰胺
在室温下将叔丁醇钾(55.4mg，0.49mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((4-氨基甲酰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(250mg，0.49mmol)的四氢呋喃(15mL)混悬液中。室温下搅拌所产生的悬浮液2小时并放置于冰箱中过夜。将叔丁醇钾(110mg，1.0mmol)分两批加入反应混合物中并在室温下搅拌1hr，之后用EtOAc(30mL)稀释。将HCl(水溶液，1N，4mL)加入混悬液中并过滤。萃取滤液，用MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩。以ISCO色谱纯化残余物并在CH3CN中(5mL)搅拌产物。过滤混合物得到1-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-苄基}-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸酰胺，为白色固体(21mg，产率9％)；HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,30/70,(CH3CN/0.1％H3PO4),3.5min(97.4％)；mp:N/A；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90–2.03(m,1H,CHH),2.44(dd,J＝4.3,13.2Hz,1H,CHH),2.54–2.63(m,1H,CHH),2.82–2.98(m,1H,CHH),4.24(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.40(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.10(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H,CHH),5.24(s,2H,CH2),5.66(s,2H,CH2),7.25–7.41(m,4H,Ar),7.42–7.57(m,4H,NHH,Ar),7.85(s,1H,NHH),8.61(s,1H,三唑),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.32,31.19,45.07,51.57,52.75,69.12,114.94,115.29,126.66,128.15,129.82,129.97,133.32,135.45,136.73,143.12,153.38,161.39,167.99,170.97,172.83；LCMS MH＝475；C24H22N6O5元素分析理论值：C,60.75；H,4.67；N,17.71；实测值：N/A。
5.51 3-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧 甲基]-苄基}-3H-[1,2,3]三唑-4-羧酸酰胺
步骤1:4-[4-(4-叠氮甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯
室温下将5-氨基-4-(4-(4-(溴基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.5g，3.16mmol)加入叠氮钠(0.226g，3.47mmol)在乙醇(40mL)的混合物中。将所产生的混悬液加热回流4hr，然后冷却并加入水和(50mL)EtOAc(200mL)。萃取混合物并以盐水(50mL)洗涤有机层。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩得到4-[4-(4-叠氮甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯，为黄色粘稠固体(1.5g，粗产率为109％)。化合物不经进一步纯化用于下一步；LCMS MH＝439。
步骤2：丙炔酸酰胺
在-78℃下在7min内将丙炔酸乙酯(2g，20.39mmol)滴加至搅拌中的氨水(5.99g，102mmol)中。在-78℃下搅拌所产生的混合物1hr并升温至室温。在高真空下浓缩反应混合物得到丙炔酸酰胺，为黄色油状物(1.41g，粗产率为100％)。化合物不经进一步纯化用于下一步；1H NMR(DMSO-d6)δ4.07(s,1H,CH),7.62(br.s.,1H,NHH),8.07(br.s.,1H,NHH)；13CNMR(DMSO-d6)δ75.37,78.51,153.23。
步骤3：4-氨基甲酰基-4-{4-[4-(5-氨基甲酰基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯
将5-氨基-4-(4-(4-(叠氮甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(300mg，0.686mmol)和丙炔酰胺(81mg，1.166mmol)的乙醇(2mL)溶液加入微波瓶中。在150℃的微波炉中加热混合物15min。浓缩反应混合物并在EtOAc(20mL)中搅拌。过滤混合物并在真空下浓缩滤液，以ISCO色谱纯化残余物得到4-氨基甲酰基-4-{4-[4-(5-氨基甲酰基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯固体(50mg，产率14％)；LCMS MH＝507。
步骤4：3-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-苄基}-3H-[1,2,3]三唑-4-羧酸酰胺
室温下将2-甲基-2-丙醇钾(41.00mg，0.37mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((5-氨基甲酰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(50.0mg，0.099mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌2hr后加入EtOAc(15mL)接着加入HCl(1N，水溶液，2mL)。萃取混合物并以NaHCO3(饱和水溶液，5mL)和盐水(5mL)洗涤有机层。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩，得到白色固体。在CH3CN(4mL)和乙醚(15mL)中搅拌白色固体。过滤混合物得到3-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧甲基]-苄基}-3H-[1,2,3]三唑-4-羧酸酰胺，为白色固体(40mg，产率为85％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,30/70,(CH3CN/0.1％H3PO4),3.88min(95.7％)；mp:280-282℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.03(m,1H,CHH),2.34-2.48(m,1H,CHH),2.59(br.s.,1H,CHH),2.81-2.99(m,1H,CHH),4.23(d,J＝17.6Hz,1H,NHH),4.40(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.10(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CHH),5.21(s,2H,CH2),5.94(s,2H,CH2),7.24(d,J＝8.1Hz,2H,M01),7.31(dd,J＝4.2,7.6Hz,2H,Ar),7.41-7.53(m,3H,Ar),7.81(s,1H,NHH),8.23(s,1H,NHH),8.26(s,1H,三唑),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.30,31.16,45.04,51.53,51.65,69.14,114.85,115.25,127.69,127.98,129.78,129.93,130.34,133.28,134.67,136.10,136.27,153.39,158.90,167.97,170.93,172.81；LCMS MH＝475；C24H22N6O5+0.5H2O元素分析理论值：C,59.62；H,4.80；N,17.38；实测值：C,59.82；H,4.65；N,17.09。
5.52(R)-3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌 啶-2,6-二酮
步骤1:3-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯
将3-羟基-2-甲基苯甲酸(105g，690mmol)加入配备冷凝器和温度计的2L三颈圆底瓶的MeOH(800mL)中并搅拌，接着加入MeOH(250mL)。将H2SO4(10mL，180mmol)加入上述溶液中。62℃下搅拌反应混合物17hr然后浓缩。室温下缓慢将残余物(200m)加入水(600mL)中，形成白色固体。冰浴下搅拌混悬液30min并过滤。以水(5×250mL)洗涤固体并干燥，得到3-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯，为白色固体(100g，产率为87％)。化合物不经进一步纯化用于下一步：LCMS MH＝167；1H NMR(DMSO-d6)δ2.28(s,3H,CH3),3.80(s,3H,CH3),6.96-7.03(m,1H,Ar),7.09(t,J＝7.8Hz,1H,Ar),7.14-7.24(m,1H,Ar),9.71(s,1H,OH)。
步骤2：3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯
将DMF(300mL)，3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(90g，542mmol)和咪唑(92g，1354mmol)加入装配有搅拌棒和温度计的1L三颈圆底瓶中。将TBDMS-Cl(90g，596mmol)分批加入上述溶液中，20min内将内温控制在15-19℃，加入后内温降至10℃以下。移除冰浴并在室温下搅拌反应混合物16hr。将反应混合物加入冰水(500mL)中，将所产生的溶液分为两部分(700ml×2)。以EtOAc(700mL)萃取各部分。以冰水(350ml)和盐水(350ml)洗涤各有机层。合并有机层并以MgSO4干燥。浓缩有机层得到3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯，为浅棕色油状物(160g，粗产率为100％)。化合物不经进一步纯化用于下一步：LCMS MH＝281；1H NMR(DMSO-d6)δ-0.21(s,6H,CH3,CH3),0.73-0.84(m,9H,CH3,CH3,CH3),2.10(s,3H,CH3),3.60(s,3H,CH3),6.82(dd,1H,Ar),6.97(t,J＝7.9Hz,1H,Ar),7.13(dd,J＝1.1,7.7Hz,1H,Ar)。
步骤3：2-溴甲基-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯甲酸甲酯
在室温下将NBS(49.8g，280mmol)加入3-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-甲基苯甲酸酯(78.4g，280mmol)的乙酸甲酯(500mL)溶液中，得到橙色混悬液。将所产生的反应混合物在40℃油浴中加热回流并同时以300wt日光灯泡照射4小时。冷却反应混合物并以Na2SO3溶液(2×600mL，50％饱和浓度)、水(500mL)和盐水(600mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层并用活性炭脱色。浓缩有机层得到2-溴甲基-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯甲酸甲酯，为浅棕色油状物(96g，粗产率为91％)。化合物不经进一步纯化用于下一步：LCMS M-Br＝279；1H NMR(DMSO-d6)δ0.05-0.11(m,6H,CH3,CH3),0.82(s,9H,CH3,CH3,CH3),3.65(s,3H,CH3),4.74(s,2H,CH2),6.94(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H,Ar),7.10-7.20(m,1H,Ar),7.21-7.29(m,1H,Ar)；LCMS
步骤4：(R)4-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸苄酯
室温下将盐酸(R)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸苄酯(10g，36.7mmol)加入2-(溴甲基)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯甲酸甲酯(15.32g，36.7mmol)的乙腈(130mL)溶液中。通过加液漏斗将DIPEA(13.45ml,77mmol)在5min内加入所产生的混悬液，混悬液变成澄清溶液。40℃下加热反应混合物31hr，在室温下18hr，然后在真空下浓缩。在乙醚(120mL)中搅拌残余物，形成白色固体。过滤混合物并以乙醚(80mL×4)洗涤固体。连续以HCl(1N水溶液，80mL)和NaHCO3(饱和水溶液，80mL)洗涤滤液，然后在真空下浓缩。以ISCO色谱纯化残余物得到(R)4-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸苄酯，为浅黄色粘稠固体(15.0g，粗产率为101％)。化合物不经进一步纯化用于下一步；1H NMR(DMSO-d6)δ0.00(s,3H,CH3),0.01(s,3H,CH3),0.75(s,9H,CH3,CH3,CH3),1.73-2.16(m,4H,CH2,CH2),4.03-4.35(m,2H,CHH,CHH),4.53(dd,J＝5.1,10.4Hz,1H,CHH),4.64-4.82(m,2H,CH2),6.77-6.89(m,1H,Ar),6.97(s,1H,NHH),7.01-7.23(m,7H,Ar),7.37(s,1H,NHH)；LCMS MH＝483。
步骤5：(R)4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸苄酯
～15℃下将碳酸钾(1.20g，8.7mmol)一批加入搅拌中的(R)-5-氨基-4-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸苄酯(8.37g，17.3mmol)的DMF(40mL)和水(4.4mL)的溶液中。所产生的浅黄色混悬液在室温下搅拌1hr后加入乙腈(50mL)接着加入氯化氢(水溶液，12N，1.7ml，20.8mmol)，形成白色固体。过滤混合物并在真空下浓缩滤液。以ISCO纯化残余物得到(R)4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸苄酯，为玻璃样粘稠固体(5.75g，产率为90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.01-2.39(m,4H,CH2,CH2),4.34(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.49(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.75(dd,J＝5.0,10.3Hz,1H,CHH),4.96(d,J＝12.5Hz,1H,CHH),5.03(d,J＝12.5Hz,1H,CHH),6.99(d,J＝7.7Hz,1H,Ar),7.10-7.24(m,2H,NHH,Ar),7.25-7.41(m,6H,Ar),7.58(s,1H,NHH),10.03(s,1H,OH)；LCMS:MH＝369。
步骤6：(R)4-[4-(4-溴甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸苄酯
室温下将1,4-二(溴甲基)苯(2.15g，8.1mmol)和碳酸钾(0.375g，2.7mmol)加入(R)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸苄酯(1g，2.71mmol)的乙腈(35mL)溶液中。50℃下搅拌所产生的混悬液1hr，室温下搅拌过夜然后过滤。浓缩滤液并以ISCO纯化残余物，得到(R)4-[4-(4-溴甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸苄酯，为澄清粘稠的固体(1.18g，产率为78％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.42(m,4H,CH2,CH2),4.44(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.55(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.68-4.80(m,3H,CHH,CH2),4.96(d,J＝12.5Hz,1H,CHH),5.03(d,J＝12.5Hz,1H,CHH),5.25(s,2H,CH2),7.20(s,1H,NHH),7.24-7.38(m,7H,Ar),7.40-7.52(m,5H,Ar),7.58(s,1H,NHH)；LCMSMH＝551,553。
步骤7：(R)4-氨基甲酰基-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸苄酯
室温下将吗啉(0.187ml，2.1mmol)加入(R)-5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸苄酯(395mg，0.716mmol)的乙腈(10mL)溶液中。室温下搅拌所产生的溶液2.5hr后反应完成。将EtOAc(50mL)和NaHCO3(饱和水溶液，15mL)加入反应混合物中。萃取混合物并以MgSO4干燥有机层，浓缩得到(R)4-氨基甲酰基-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸苄酯，为粘稠固体(350mg，粗产率为88％)。产物不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)δ2.01-2.40(m,8H,CH2,CH2,CH2,CH2),3.46(s,2H,CH2),3.56(t,J＝4.5Hz,4H,CH2,CH2),4.42(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.54(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.75(dd,J＝5.0,10.5Hz,1H,CHH),4.95(d,J＝12.5Hz,1H,CHH),5.02(d,J＝12.5Hz,1H,CHH),5.22(s,2H,CH2),7.19(s,1H,NHH),7.26-7.38(m,9H,Ar),7.41-7.50(m,3H,Ar),7.59(s,1H,NHH)；LCMS MH＝558。
步骤8：(R)-3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮
在0℃下将叔丁醇钾(70.4mg，0.6mmol)加入搅拌中的(R)-5-氨基-4-(4-(4-(吗啉甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸苄酯(350mg，0.6mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。在0℃下搅拌混合物1hr并加入KOtBu(10mg)。再过1小时后反应完成。以EtOAc(40mL)稀释反应混合物，以HCl(2mL，1N)酸化并以NaHCO3(饱和水溶液，5mL)中和。将盐水(10mL)加入混合物中并萃取。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩。将粘稠的白色固体在乙醚(40mL)中搅拌得到(R)3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(252mg，产率为89％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,15/85,(CH3CN/0.1％H3PO4),5.41min(99.7％)；mp:141-143℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.06(m,1H,CHH),2.25-2.47(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.81-3.02(m,1H,CHH),3.46(s,2H,CH2),3.50-3.62(m,4H,CH2,CH2),4.25(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.41(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H,CHH),5.22(s,2H,CH2),7.33(d,J＝7.6Hz,4H,Ar),7.39-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,45.06,51.55,53.11,62.07,66.14,69.38,114.94,115.20,127.61,128.97,129.78,129.93,133.28,135.27,137.66,153.48,167.99,170.96,172.81；LCMS MH＝450；C25H27N3O5+0.3H2O元素分析理论值：C,66.01；H,6.12；N,9.24；实测值：C,66.00；H,6.03；N,9.12；Chiral HPLC Chiral AGP,4×150mm,5μm,0.8mL,240nm,5/95iPOH/10mM NH4OAc；R异构体＝92％ee。
5.53 3-(4-((5-吗啉甲基)苯并[D]噻唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基) 哌啶-2,6-二酮
步骤1：将2,3-二氯-5H-1,2,3二噻唑氯化物(6.7g，32.2mmol)加入搅拌中的2-溴-5-甲基苯胺(6.0g，32.2mmol)的CH2Cl2(130mL)溶液中并搅拌2h。加入吡啶(5.1g，64.5mmol)并在室温下搅拌混合物2h。以水(2×40mL)，盐水(40mL)洗涤反应混合物并干燥。除去溶剂并在乙醚(20mL)和己烷(20mL)中搅拌残余物，得到(Z)-2-溴-N-(4-氯-5H-1,2,3-二噻唑-5-亚基)-5-甲基苯胺(7.9g,76％)：1H NMR(CDCl3)δ2.33(s,3H),6.90＝6.92(m,2H),7.53-7.56(d,J＝9Hz,1H)。
步骤2：将(Z)-2-溴-N-(4-氯-5H-1,2,3-二噻唑-5-亚基)-5-甲基苯胺(7.9g，24.6mmol)和碘化铜(I)(5.2g，27.1mmol)在吡啶(100mL)中的混合物加热回流2h。冷却反应混合物并浓缩。将残余物溶于EtOAc(150mL)和水(100mL)中。以水(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤EtOAc层并干燥。除去溶剂并通过色谱法(SiO2，4/6己烷/CH2Cl2洗脱20min，然后变化至2/8洗脱15min)纯化残余物，得到5-甲基苯并[d]噻唑-2-腈(3.1g，71％)：1H NMR(CDCl3)δ2.56(s,3H),7.44-7.48(dd,J＝3和9Hz,1H),7.84-7.87(d,J＝9Hz,1H),8.01(s,1H)。
步骤3：将5-甲基苯并[d]噻唑-2-腈(3.0g，17.2mmol)在甲醇(100mL)中的混合物在冰浴中冷却。将甲醇钠/醇(25％wt，13mL)溶液缓慢加入并在室温下搅拌混合物1h。在冰浴下冷却反应混合物并以6N HCl(15mL)淬灭。浓缩混合物并将残余物溶于CH2Cl2(100mL)，以水(2×35mL)，盐水(35mL)洗涤并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2,2/8己烷/CH2Cl2洗脱15min然后在10min内变化至CH2Cl2并保持10min)纯化残余物，得到5-甲基苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(3.2g，88％)：1H NMR(CDCl3)δ2.54(s,3H),4.08(s,3H),7.36-7.39(dd,J＝3和9Hz,1H),7.83-7.86(d,J＝9Hz,1H),8.02(s,1H)。
步骤4：将5-甲基苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(3.1g，15.1mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(3.0g，16.6mmol)在乙酸甲酯(50mL)中的混合物在60℃油浴中加热3h，同时以300W灯泡照射反应混合物。将反应混合物冷却至室温并以EtOAc(50mL)稀释。以水(2×40mL)，盐水(40mL)洗涤混合物并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，2/8CH2Cl2/己烷洗脱15min然后变化至CH2Cl2洗脱15min)纯化残余物，得到5-(溴甲基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(2.8g，65％)：1H NMR(CDCl3)δ4.09(s,3H),4.66(s,2H),7.59-7.62(dd,J＝3和9Hz,1H),7.95-7.98(d,J＝9Hz,1H),8.22-8.23(d,J＝3Hz,1H)。
步骤5：在60℃的油浴中将5-(溴甲基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(2.8g，9.8mmol)的丙酮(30mL)溶液缓慢加入搅拌中的吗啉(1.3g，14.7mmol)和碳酸钾(4.7g，34.2mmol)和催化量的18-冠-6在丙酮(20mL)中的混悬液中。60℃油浴下搅拌反应混合物3h然后冷却并过滤。浓缩滤液并将残余物溶于EtOAc(100mL)中，以水(2×40mL)，盐水(40mL)洗涤并干燥。除去溶剂并通过色谱法(SiO2，CH2Cl2洗脱10min，然后在5min内变化至3％CH3OH/CH2Cl2并保持15min，然后在5min内变化至5％并保持20min)纯化，得到5-(吗啉甲基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(2.3g，80％)：1H NMR(CDCl3)δ2.47-2.50(m,4H),3.67-3.73(m,6H),4.09(s,3H),7.57-7.60(dd,J＝3和9Hz,1H),7.91-7.94(d,J＝9Hz,1H),8.19(s,1H)。
步骤6：将5-(吗啉甲基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(2.2g，2.5mmol)的THF(50mL)溶液缓慢加入搅拌中的LiAlH(t-BuO)3/THF(1M，15.3mL，15.3mmol的THF(20mL)溶液中，并在室温下搅拌反应混合物1h。冷却反应混合物并以水(20mL)小心淬灭。以EtOAc(150mL)和水(35mL)稀释混合物。以水(40mL)、盐水(40mL)洗涤有机层并干燥。除去溶剂并通过色谱法(SiO2，CH2Cl2洗脱10min然后在5min内变化至3％CH3OH/CH2Cl2并保持15min，然后在5min内变化至5％并保持20min)纯化得到(5-(吗啉甲基)苯并[D]噻唑-2-基)甲醇(1.8g，90％)：1HNMR(CDCl3)δ2.46-2.49(m,4H),3.63(s,2H),3.71-3.73(m,4H),3.94(b,1H),5.04(s,2H),7.37-7.41(dd,J＝3和9Hz,1H),7.81-7.83(d,J＝9Hz,1H),7.91(s,1H)；13C NMR(CDCl3)δ53.56,62.56,63.16,66.98,121.55,123.14,126.38,133.51,136.31,153.13,173.12。
步骤7：将聚合物结合的三苯膦(4.1g，4.9mmol)在THF(40mL)中的混悬混合物冷却至3℃。在3℃-5℃下缓慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.9g，4.6mmol)。3℃下搅拌10min后，将5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.0g，3.4mmol)和(5-(吗啉甲基)苯并[D]噻唑-2-基)甲醇(1.1g，4.1mmol)的THF(60mL)溶液缓慢加入。3℃下搅拌反应混合物10min然后升至室温并搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩滤液。将残余物溶于CH2Cl2(80mL)，以饱和NaHCO3(30mL)，水(30mL)，盐水(30mL)洗涤并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，CH2Cl2洗脱10min，然后在5min内变化至3％CH3OH/CH2Cl2并保持15min，然后在5min内变化至5％并保持20min)纯化残余物)纯化残余物得到5-氨基-4-(4-((5-(吗啉甲基)苯并[D]噻唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.95g，52％)；1H NMR(CDCl3)δ2.23(m,1H),2.35-2.50(m,7H),3.64-3.74(m,6H),4.46-4.52(d,J＝18Hz,1H),4.57-4.63(d,J＝18Hz,1H),4.92-4.95(,1H),5.30(s,3H),5.58(s,2H),5.65(b,1H0,6.53(b,1H),7.11-7.14(d,J＝9Hz,1H),7.40-7.48(m,2H),7.81-7.87(m,2H),7.99(s,1H)。
步骤8：5℃下将叔丁醇钾/THF(1M，1.7mL，1.7mmol)缓慢加入搅拌中的5-氨基-4-(4-((5-(吗啉甲基)苯并[D]噻唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.9g，1.7mmol)的THF(25mL)溶液中。5℃下搅拌反应混合物1h然后以饱和NH4Cl(5mL)淬灭。以CH2Cl2(50mL)和水(15mL)稀释混合物。以CH2Cl2(30mL)萃取水层，以盐水(40mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并在丙酮中重结晶残余物，得到3-(4-((5-(吗啉甲基)苯并[D]噻唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.4g，55％)：mp 228-230℃；1H NMR(DMSO-d6 )δ2.00-2.04(m,1H),2.37-2.63(m,6H),2.88-2.94(m,1H),3.56-3.62(m,6H),4.32-4.38(d,J＝18Hz,1H),4.47-4.53(d,J＝18Hz,1H),5.11-5.17(dd,J＝3和12Hz,1H),5.75(s,2H),7.38-7.52(m,4H),7.94(s,1H),8.04-8.07(d,J＝9Hz,1H),11.00(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.18,45.00,51.63,53.08,62.00,66.17,67.41,115.29,116.12,122.00,122.74,126.50,129.96,132.95,133.52,136.61,152.60,152.68,167.80,168.03,170.96,172.83；C26H26N4O5S+0.35H2O理论值：C,60.89；H,5.25；N,10.92；S,6.25.实测值：C,60.59；H,5.11；N,10.85；S,6.30。
5.54 3-(4-((4-((4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚 啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在室温下将N,N-二异丙基乙胺(0.16ml，0.90mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.40g，0.90mmol)和4,5-二甲基-1H-咪唑(0.24g，2.49mmol)的乙腈(10mL)溶液中。室温下搅拌溶液24h。将0.2M pH 7.4的磷酸盐缓冲液(50mL)加入混悬液中得到混悬液。将EtOAc(30mL)加入该混悬液中并搅拌混悬液10min。除去部分溶剂得到混悬液。过滤混悬液并以水洗涤得到固体。以制备HPLC(XbridgeC18,10μm,50×250mm,143mL/min,240nM,2/98/2min,13min内梯度至98/2CH3CN 0.1％甲酸/H2O 0.1％甲酸)纯化固体得到油状物。将乙醚(10mL)和EtOAc(10mL)加入油状物中得到混悬液。过滤混悬液并以乙醚(10mL)洗涤得到3-(4-((4-((4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(110mg，产率为27％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,5min内梯度从5/95到95/5CH3CN/0.1％H3PO4,4.91(97.5％)；mp:180-182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.87-2.09(m,7H,CHH,CH3,CH3),2.31-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.65(m,1H,CHH),2.81-3.02(m,1H,CHH),4.14-4.30(m,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.40(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.01-5.17(m,3H,CH2,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.12(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.25-7.38(m,2H,Ar),7.41-7.54(m,3H,Ar),7.56(s,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ8.05,12.67,22.31,31.16,45.03,47.19,51.53,69.17,114.93,115.25,121.69,126.87,128.04,129.78,129.95,132.92,133.28,135.54,135.79,137.53,153.39,167.97,170.95,172.81；LCMS MH＝459；C26H26N4O4+0.5H2O元素分析理论值：C,66.80；H,5.82；N,11.98；实测值：C,66.81；H,5.66；N,11.91。
5.55 3-(4-((3-(吗啉甲基)异噁唑-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶- 2,6-二酮
步骤1:(3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)异噁唑-5-基)甲醇
将3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯(3.7g，14.49mmol)的THF(100mL)溶液冷却至0℃，然后在30min内滴加1M DIBALH的甲苯(43.5mL)溶液，然后室温下搅拌混合物16h。以1M酒石酸钠钾(100mL)的水溶液淬灭混合物然后以EtOAc(3×100mL)萃取。以水(150mL)和盐水(150mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并蒸发得到2.5g产物，为橙色油状物，产率为81％；1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.86(m,6H),2.31(br,1H),3.50-3.61(m,1H),3.83-3.95(m,1H),4.61(d,J＝12.8Hz,1H),4.68-4.83(m,4H),6.32(s,1H)。
步骤2：(4S)-5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-异噁唑-5-基)甲氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯
将(S)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-甲基-5-氧代戊酸甲酯(3.4g，11.7mmol)、(3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)异噁唑-5-基)甲醇(2.5g，11.7mmol)和3mmol/g的聚合物结合的三苯膦(7.8g，23mmol)在THF(200mL)中的混合物冷却至0℃，并加入DIAD(4.6ml，23.5mmol)。60min后移除冰浴并在环境温度下搅拌混合物16h。然后过滤混合物并蒸干滤液。以二氯甲烷-甲醇梯度对残余物进行色谱纯化。在2％MeOH下洗脱出产物，3.4g，产率为60％；1H NMR(CDCl3)δ1.51-1.87(m,6H),2.09-2.51(m,4H),3.46-3.60(m,1H),3.64(s,3H),3.81-3.94(m,1H),4.31-4.57(m,2H),4.59-4.66(m,1H),4.67-4.85(m,2H),4.87-4.98(m,1H),5.12-5.32(m,2H),5.52(br.s.,1H),6.30-6.53(m,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.52(m,2H)。
步骤3：3-(4-((3-(羟甲基)异噁唑-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将(4S)-5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)异噁唑-5-基)甲氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯甲基(2.75g，5.64mmol)溶液冷却至0℃，加入叔丁醇钾(0.633g，5.64mmol)。30min后，加入AcOH(100mL)和水(25mL)，并将混合物加热至45℃。在该温度下搅拌混合物24h，然后在真空下蒸干。将部分干燥的中间体(1.86g，5.0mmol)溶于乙腈(100mL)并以甲磺酰氯(0.389ml,5.00mmol)和TEA(0.730ml,5.25mmol)处理。室温下搅拌2小时后再次加入甲磺酰氯(0.438ml，5.64mmol)和TEA(0.823ml，5.92mmol)。再过1h后以AcOH(1mL)淬灭混合物并在真空下蒸发，将残余物分配于EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间，并以EtOAc(50mL)萃取水层。已饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤合并的有机相并干燥(MgSO4)。蒸干混合物并使用二氯甲烷-甲醇梯度进行色谱法纯化。在～2％MeOH下洗脱出产物。干燥后产率为1.6g(71％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.05(m,1H),2.35-2.48(m,1H),2.55-2.63(m,1H),2.83-3.00(m,1H),3.33(s,3H),4.19-4.30(m,1H),4.35-4.48(m,1H),5.11(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H),5.38(s,2H),5.49(s,2H),6.84(s,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,2H),7.48-7.57(m,1H)。
步骤4：3-(4-((3-(吗啉甲基)异噁唑-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)异噁唑-3-基)甲磺酸甲酯(0.5g，1.113mmol)在乙腈(10mL)中的混合物冷却至0℃。加入吗啉(0.116ml，1.335mmol)和DIEA(0.252ml，1.446mmol)并在该温度下搅拌混合物。16h后，过滤所产生的混悬液并在真空下干燥固体。获得的产物为白色固体，0.4g，产率为82％；mp 228-230℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,10min内CH3CN/0.1％H3PO4梯度从10/90到90/10：4.38(99.82％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.82-2.12(m,1H),2.22-2.48(m,5H),2.54-2.67(m,1H),2.79-3.05(m,1H),3.55(br.,6H),4.16-4.49(m,2H),5.11(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H),5.43(s,2H),6.64(s,1H),7.32-7.46(m,2H),7.46-7.61(m,1H),10.98(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ22.30,31.16,45.00,51.58,52.51,52.87,60.67,65.98,104.55,115.09,115.96,129.84,129.96,133.49,152.63,167.26,167.80,170.92,172.81。C22H24N4O6元素分析理论值:C,59.99％；H,5.49％；N,12.72％；实测值：C,59.69％；H,5.43％；N,12.66％。
5.56 3-{4-[4-(4-叔丁基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢- 异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-[4-(4-叠氮甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯
在室温下将5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.5g，3.16mmol)加入叠氮钠(0.226g，3.47mmol)在乙醇(40mL)的混合物中。将所得的混悬液加热回流4小时，然后冷却并加入水(50mL)和EtOAc(200mL)。萃取该混合物并以盐水(50mL)洗涤有机层。用MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩，得到4-[4-(4-叠氮甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯，为黄色粘稠固体(1.5g，粗产率为109％)。化合物不经进一步纯化用于下一步；LCMS MH＝439。
步骤2：4-{4-[4-(4-叔丁基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯
将3,3-二甲基丁-1-炔(752mg，9.2mmol)、5-氨基-4-(4-(4-(叠氮甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(400mg，0.9mmol)和甲苯(4mL)密封于微波管中并在125℃微波炉中加热3小时。浓缩反应混合物并以ISCO纯化残余物，得到4-{4-[4-(4-叔丁基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯，为玻璃状固体(160mg，产率为34％)。化合物不经进一步纯化用于下一步；LCMS MH＝520。
步骤3：3-{4-[4-(4-叔丁基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
在0℃下将叔丁醇钾(34.6mg，0.3mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-((4-叔丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(160mg，0.3mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。在0℃下搅拌所得的溶液10min，反应完成。以EtOAC(30mL)稀释反应混合物然后以HCl(1N，水溶液，2mL)酸化。将NaHCO3(饱和水溶液，2mL)和盐水(5mL)加入所产生的混合物中。萃取混合物，用MgSO4干燥有机层并浓缩。用ISCO和制备HPLC纯化残余物，得到3-{4-[4-(4-叔丁基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(15mg，产率为10％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,45/55,(CH3CN/0.1％H3PO4),3.67min(97.5％)；mp:N/A；1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(s,9H,CH3,CH3,CH3),1.86-2.04(m,1H,CHH),2.33-2.45(m,1H,CHH),2.54-2.66(m,1H,CHH),2.79-3.02(m,1H,CHH),4.24(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.41(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.10(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),5.53(s,2H,CH2),7.24-7.40(m,4H,Ar),7.41-7.56(m,3H,Ar),7.92(s,1H,三唑H),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.31,30.24,31.16,45.06,51.55,52.33,69.12,114.88,115.25,119.84,128.04,129.78,129.93,133.30,136.01,136.45,153.38,156.50,167.96,170.95,172.81；LCMS MH＝488。
5.57甲酸3-(1-氧代-4-((4-((2,4,5-三甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苄基)氧基)异 吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：2,4,5-三甲基-1H-咪唑
在微波瓶(20mL)中，将乙醛(0.32ml,5.8mmol)加入双乙酰(0.51ml,5.8mmol)、醋酸铵(4.03g，52.3mmol)和乙酸(8mL)的混合物中。密封瓶并置于180℃的微波炉中5min。将反应混合物缓慢加入冰和NH4OH水溶液(30mL)的混合物中，用水(50mL)稀释所产生的棕色溶液并以EtOAC(3×35mL)萃取混合物。用MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩得到2,4,5-三甲基-1H-咪唑，为棕色油状物(460mg，粗产率为77％)。化合物不经进一步纯化用于下一步；1H NMR(DMSO-d6)δ1.75(s,3H,CH3),1.96(s,3H,CH3),2.12(s,3H,CH3),11.10(br.s.,1H,NH)。
步骤2：甲酸3-(1-氧代-4-((4-((2,4,5-三甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(400mg，0.9mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.482ml，2.7mmol)加入搅拌中的2,4,5-三甲基-1H-咪唑(447mg，4.1mmol)的乙腈(8mL)溶液中。在下搅拌所产生的溶液18hr后加入EtOAC(70mL)和NaHCO3(饱和水溶液，25mL)。形成一些固体并过滤。萃取滤液并浓缩有机层。用制备HPLC纯化与固体合并的残余物，得到浅棕色固体，通过在CH3CN(4mL)和乙醚(30mL)中搅拌而进一步纯化，得到甲酸3-(1-氧代-4-((4-((2,4,5-三甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为灰白色固体(93mg，产率为20％)。HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,20/80,(CH3CN/0.1％H3PO4),6.09min(99.8％)；254-256℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.98(d,J＝9.1Hz,7H,CHH,CH3,CH3),2.18(s,3H,CH3),2.34-2.47(m,1H,CHH),2.60(br.s.,1H,CHH),2.82-3.00(m,1H,CHH),4.24(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.40(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.99-5.16(m,3H,CHH,CH2),5.22(s,2H,CH2),7.00(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.25-7.38(m,2H,Ar),7.46(d,J＝8.3Hz,3H,Ar),8.20(s,1H,HCOOH),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ12.31,12.78,22.33,31.16,45.03,45.89,51.53,69.16,114.91,115.23,121.53,126.10,128.11,129.78,129.93,130.18,133.28,135.60,137.32,141.81,153.41,163.55,167.97,170.95,172.81；LCMS MH＝473；C27H28N4O4·HCOOH+1H2O元素分析理论值：C,62.68；H,6.01；N,10.44；实测值：C,62.54；H,5.63；N,10.35。
5.58 3-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌 啶-2,6-二酮
步骤1：将5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1103mg，3.77mmol)和K2CO3(573mg，4.15mmol)加入2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(500mg，3.77mmol)的DMF(10mL)溶液中，室温下将所形成的混合物搅拌过夜。在真空下蒸发溶剂，并将残余物分配于水(10mL)和乙酸乙酯(100mL)之间，用饱和碳酸氢钠(10mL)、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸干。用ISCO纯化残余物(80g色谱柱，50min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％到5％)得到5-氨基-4-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(860mg，产率为59％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(d,J＝6.8Hz,4H,CH2,CH2),2.53(s,3H,CH3),3.49(s,3H,CH3),4.29-4.61(m,2H,CH2),4.68-4.80(m,1H,CH),5.52(s,2H,CH2),7.20(s,1H,NHH),7.31-7.45(m,2H,Ar),7.49(d,J＝7.7Hz,1H,Ar),7.59(s,1H,NHH)。
步骤2：在0℃下将叔丁醇钾(146mg，1.304mmol)加入5-氨基-4-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(422mg，1.087mmol)在THF(20mL)中的混合物中。将所形成的混合物升至室温并在室温下搅拌2小时。以HCl(1N，1.5mL)水溶液淬灭反应，蒸干溶剂，并将残余物分配于饱和氢氧化钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。以盐水洗涤有机层并以硫酸镁干燥。真空下蒸发溶剂，重新在乙腈(5mL)中制成浆液并过滤，得到3-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(250mg，产率为33％)。mp:206-208℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.99(s,1H,CHH),2.34-2.48(m,1H,CHH),2.53(s,3H,CH3),2.55-2.68(m,1H,CHH),2.79-3.04(m,1H,CHH),4.17-4.49(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H,CH),5.53(s,2H,CH2),7.33-7.48(m,2H,Ar),7.49-7.61(m,1H,Ar),10.98(br.s.,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ10.46,22.30,31.16,44.96,51.59,59.78,115.29,116.30,129.90,129.97,133.53,152.47,162.12,164.82,167.71,170.93,172.80；HPLC:Waters Xterra C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,20/80CH3CN/0.1％HCOONH4tR＝3.08(100％)；C17H16N4O5+0.2H2O元素分析理论值：C,56.73；H,4.59；N,15.57；实测值：C,56.88；H,4.52；N,15.31。
5.59 3-{4-[4-(1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢--异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
在0℃下将叔丁醇钾(0.131g，1.168mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(异吲哚啉-2-基甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，0.974mmol)的THF溶液中。搅拌混合物30min并依次加入2mL的1N HCl和10mL饱和NaHCO3和25mL EtOAc。萃取混合物并浓缩有机层，在硅胶柱上纯化所产生的固体，以DCM和MeOH洗脱得到固体。在2mL CH3CN中重结晶该固体，得到3-{4-[4-(1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢--异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮(60mg，13％)。m.p.:153-155℃.LC-MS m/e＝482.HPLC WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95到5/95：4.99min(95％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.04(m,1H,CHH),2.35-2.45(m,1H,CHH),2.54-2.64(m,1H,CHH),2.82-3.00(m,1H,CHH),3.83(s,4H,CH2,CH2),3.87(s,2H,CH2),4.19-4.50(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,NCH),5.25(s,2H,CH2),7.10-7.25(m,4H,Ar),7.27-7.54(m,8H,Ar),10.97(s,1H,NH).13CNMR(DMSO):δ22.32,31.17,45.08,49.30,51.54,58.16,69.32,114.89,115.24,122.29,122.84,123.50,127.78,127.82,127.89,129.94,131.38,133.50,136.30,137.50,170.96,172.82.C29H27N3O4元素分析理论值：C％72.33,H％5.65,N％8.73.实测值：C％70.89,H％5.31,N％8.37。
5.60 3-{4-[4-(4-叔丁基-咪唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚- 2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1:5-叔丁基-1H-咪唑
在微波瓶中混合1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(2.0g，11.2mmol)和甲酰胺(1.11g，24.6mmol)并在147℃的密封管中加热5.5hr。冷却反应混合物并用水(40mL)稀释。用己烷(50mL)萃取混合物。在水层中加入K2CO3(10％wt aq，～25mL)至pH 10。用DCM(3×50mL)萃取所产生的溶液。以MgSO4干燥有机层并，得到5-叔丁基-1H-咪唑，为粘稠的黄色油状物(560mg，产率为40％)。化合物不经进一步纯化用于下一步；1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(s,9H,CH3,CH3,CH3),6.66(s,1H,Ar),7.47(d,J＝0.9Hz,1H,Ar),11.70(br.s.,1H,NH)。
步骤2：4-{4-[4-(4-叔丁基-咪唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯
将5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(600mg，1.3mmol)和DIPEA(0.66mL，3.8mmol)加入搅拌中的4-叔丁基-1H-咪唑(549mg，4.4mmol)的乙腈(10mL)溶液中。在室温下搅拌所得的溶液2天。以EtOAc(60mL)稀释反应混合物并以NaHCO3(饱和水溶液，20mL)和盐水(20mL)洗涤化合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。用ISCO纯化残余物，得到4-{4-[4-(4-叔丁基-咪唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯，为白色固体(540mg，产率为82％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(s,9H,CH3,CH3,CH3),1.95-2.33(m,4H,CH2,CH2),3.49(s,3H,CH3),4.31-4.58(m,2H,CHH,CHH),4.72(dd,J＝4.5,10.2Hz,1H,CHH),5.11(s,2H,CH2),5.23(s,2H,CH2),6.83(d,J＝1.3Hz,1H,Ar),7.18(s,1H,NHH),7.24-7.35(m,4H,Ar),7.38-7.53(m,3H,Ar),7.53-7.64(m,2H,NHH,Ar)；LCMS MH＝519。
步骤3：3-{4-[4-(4-叔丁基-咪唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
在0℃下将4-{4-[4-(4-叔丁基-咪唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯加入5-氨基-4-(4-(4-((4-叔丁基-1H-咪唑-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(540mg，1.0mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。0℃下搅拌反应混合物25min后以EtOAc(50mL)稀释并以HCl(1N，水溶液，4mL)酸化，接着加入NaHCO3(饱和水溶液，10mL)。萃取混合物并以盐水(20mL)洗涤有机层。以MgSO4干燥有机层并浓缩得到白色固体。通过在乙腈(5mL)和乙醚(30mL)中搅拌固体而纯化得到3-{4-[4-(4-叔丁基-咪唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(327，产率为64％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75,(CH3CN/0.1％H3PO4),3.71min(97.9％)；227-229℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(s,9H,CH3,CH3,CH3),1.88-2.04(m,1H,CHH),2.33-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.82-3.00(m,1H,CHH),4.24(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.40(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(s,3H,CHH,CH2),5.22(s,2H,CH2),6.83(d,J＝1.3Hz,1H,咪唑H),7.31(t,J＝7.4Hz,4H,Ar),7.48(d,J＝8.1Hz,3H,Ar),7.60(d,J＝1.1Hz,1H,咪唑H),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.24,30.10,31.11,31.34,44.99,49.04,51.48,69.11,112.48,114.83,115.17,127.65,127.97,129.72,129.86,133.23,135.97,136.21,137.62,151.40,153.32,167.90,170.88,172.74；LCMS MH＝487；C28H30N4O4元素分析理论值：C,69.12；H,6.21；N,11.51；实测值：C,69.02；H,6.05；N,11.45。通过NOSEY确证化合物的结构。
5.61(S)-3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌 啶-2,6-二酮
步骤1：(S)-4-[4-(4-溴甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯的制备
在2-L圆底烧瓶中加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(30g，103mmol)、1,4-二(溴甲基)苯(81g，308mmol)和碳酸钾(14.19g，103mmol)和乙腈(1.2L)。在室温下搅拌混合物10min并在50℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温。过滤混合物并在旋转蒸发仪上浓缩滤液。将所产生的固体溶于CH2Cl2中并装载于2根硅胶柱上(每根330g)，使用CH2Cl2/MeOH洗脱得到4-[4-(4-溴甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯，为白色固体(40g，82％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.13(m,1H,CHH),2.14-2.23(m,1H,CHH),2.23-2.32(m,2H,CHH,CHH),3.50(s,3H,CH3),4.34-4.63(m,2H,CH2),4.67-4.80(m,3H,CH2,NCH),5.25(s,4H,CH2),7.19(s,1H,NHH),7.24-7.34(m,2H,Ar),7.41-7.54(m,5H,Ar),7.58(br.s.,1H,NHH)。
步骤2：(S)-4-氨基甲酰基-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯的制备
在0℃下将吗啉(14.72ml，169mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(36.5g，77mmol)的CH2Cl2溶液中。0℃下搅拌混合物1hr。将200mL CH2Cl2加入混合物中，用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩，得到(S)-4-氨基甲酰基-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为白色泡沫状物(39g，100％)。M.p.66-68℃；Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,在15/85CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液下等度洗脱：7.92min(99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.12(m,1H,CHH),2.14-2.22(m,1H,CHH),2.22-2.29(m,2H,CHH,CHH),2.30-2.39(m,4H,CH2,CH2),3.46(s,2H,CH2),3.50(s,3H,CH3),3.53-3.63(m,4H,CH2,CH2),4.28-4.59(m,2H,CH2),4.73(dd,J＝4.7,10.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.14-7.23(m,1H,NHH),7.26-7.39(m,4H,Ar),7.41-7.51(m,3H,Ar),7.58(s,1H,NHH).13C NMR(DMSO-d6)δ24.82,30.33,44.78,51.24,53.12,53.38,62.09,66.14,69.35,114.66,115.12,127.60,129.00,129.55,130.18,133.43,135.31,137.66,153.42,167.84,171.73,172.46；C26H31N3O6+0.3H2O元素分析理论值：C％64.13；H％6.54；N％8.63；实测值：C％63.89；H％6.39；N％8.56。
步骤3：(S)-3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮的制备
在-78℃下将2-甲基-2-丙醇钾(10.49g，93mmol)分批(2g×5)加入(S)-5-氨基-4-(4-(4-(吗啉甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(45g，93mmol)的THF溶液中。在该温度下搅拌混合物30min然后依次加入250mL的1N HCl溶液和200mL的饱和NaHCO3溶液。以CH2Cl2(150mL×2)萃取混合物。用水(50mL×3)和盐水(100mL)洗涤有机层，在旋转蒸发仪上浓缩得到白色固体，然后在CH3CN(100mL)中重结晶得到(S)-3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(32g，76％)。mp:140-142℃.LC-MS m/e＝450.HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,在15/85CH3CN/0.1％H3PO4中等度洗脱5min,:tR＝5.61min(99.5％)；Chiral AGP C184.0×150mm,5μm 10/90i-丙醇/10mM NH4Ac洗脱20min,:tR＝10.07min(99.5％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.28-2.38(m,4H,CH2,CH2),2.44(dd,J＝4.2,13.1Hz,1H,CHH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.79-3.02(m,1H,CHH),3.49-3.69(m,4H,CH2,CH2),4.11-4.52(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.33(d,J＝7.7Hz,4H,Ar),7.40-7.52(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.18,45.06,51.55,53.11,62.07,66.14,69.38,114.96,115.20,127.61,128.97,129.78,129.93,133.28,135.27,137.67,153.48,167.97,170.95,172.80.LC-MS:465；C25H27N3O5C元素分析理论值：66.80％；H:6.05％；N:9.35％.实测值：C:66.59％；H:5.79％；N:9.26％。
5.62 3-(1-氧代-4-((4-(((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苄基)氧基)异 吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将(S)-2-(三氟甲基)吡咯烷(198mg，1.420mmol)固体加入5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(450mg，0.947mmol)的乙腈(5ml)溶液中。室温下搅拌所得的溶液4h然后在70℃下搅拌24h。加入另一部分DIEA(0.165ml，0.947mmol)和(S)-2-(三氟甲基)吡咯烷(60mg，0.43mmol)并在70℃下继续搅拌～16h。冷却混合物，然后在真空下浓缩。将残余物分配于EtOAc(50mL)和1N NaHCO3(30mL)之间并用另外的EtOAc(50mL)洗涤水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩，得到5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-((4-(((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯，为黄色玻璃状固体(500mg，粗产率为99％)。粗产物不经进一步纯化用于下一步：LCMS:MH＝534。
步骤2：将无水碳酸钾(155mg，1.125mmol)加入5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(4-(((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(500mg，0.937mmol)的DMF(5mL)溶液中，并在85℃下搅拌混合物～17h。将反应混合物冷却至室温，以EtOAc(～150mL)稀释并以1N NaHCO3水溶液(30mL)洗涤。以水(30mL)和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩得到棕褐色油状物。将油状物溶于DMF(6mL)并使用反相制备HPLC进行纯化。以乙腈/水梯度(两种流动相中均含0.1％甲酸，30分钟内从5到80％MeCN)洗脱产物，并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分然后在真空下浓缩得到白色固体。在真空干燥箱中进一步干燥该固体，得到3-(1-氧代-4-((4-(((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(275mg，产率为58％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,45/55CH3CN/0.1％H3PO4,5.80min(99.6％)；mp:178-180℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.57-1.91(m,3H,CHH,CHH,CHH),1.92-2.15(m,2H,CHH,CHH),2.31-2.48(m,2H,CHH,CHH),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.75-3.03(m,2H,CHH,CHH),3.44-3.60(m,1H,CHH),3.65(d,J＝13.6Hz,1H,CHH),4.07(d,J＝13.6Hz,1H,CHH),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.23(s,2H,CH2),7.33(d,J＝7.7Hz,4H,Ar),7.40-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,24.12,25.84,31.18,45.04,51.55,53.56,59.08,62.79(q,J＝27.5Hz,CCF3),69.38,114.94,115.20,127.66(q,J＝280.6Hz,CF3),127.71,128.27,129.78,129.95,133.28,135.24,139.00,153.48,167.99,170.96,172.81；LCMS:MH＝502；C26H26F3N3O4元素分析理论值：C,62.27；H,5.23；N,8.38；F,11.36；实测值：C,61.99；H,5.17；N,8.32；F,11.37。
5.63(S)-3-甲基-3-(4-((4-(吗啉甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌 啶-2,6-二酮
步骤1:(S)-3-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮
将DIEA(3.4g，26.4mmol)加入2-(溴甲基)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯甲酸甲酯(4.31g，12mmol)和(S)-3-甲基-2,6-二氧哌啶-3-溴化胺(2.68g，12.00mmol)在乙腈(100mL)中的混合物中。在60℃下加热混合物48h。然后加入50mL AcOH并将混合物加热至80℃。15min后，蒸发混合物以除去乙腈，并加热回流剩余的乙酸溶液。1h后，将混合物冷却至室温并过滤，然后用乙酸(30mL)和水(50mL)漂洗滤出物，在真空下干燥得到2.6g(79％)白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.68(s,3H),1.81-1.97(m,1H),2.51-2.84(m,3H),4.48(d,J＝17.2Hz,1H),4.59(d,J＝17.4Hz,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),7.31(t J＝7.7Hz,1H),10.13(s,1H),10.85(s,1H)。
步骤2：(S)-3-(4-((4-(溴甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮
在室温下在氮气中搅拌(S)-3-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮(0.3g，1.094mmol)、1,4-二(溴甲基)苯(0.866g，3.28mmol)和碳酸钠(0.116g，1.094mmol)在DMF(10mL)中的混合物16h。将混合物分配于水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间并在真空下蒸发有机相。使用二氯甲烷-甲醇梯度色谱纯化残余物。在2％MeOH下洗脱出产物。干燥后产率为190mg(产率为38％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.69(s,3H),1.82-1.94(m,1H),2.52-2.76(m,3H),4.50-4.76(m,4H),5.27(s,2H),7.26(dd,J＝7.8,18.2Hz,2H),7.39-7.59(m,5H),10.84(s,1H)。
步骤3：(S)-3-甲基-3-(4-((4-(吗啉甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将(S)-3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮(100mg，0.219mmol)溶于乙腈(5ml)中，并加入吗啉(0.021ml，0.241mmol)和DIEA(0.046ml，0.262mmol)。在室温下搅拌混合物16h。然后将混合物分配于EtOAc(50mL)和水(50mL)之间，用水(50mL)洗涤有机相并用1N HCl(2×50mL)萃取。用EtOAc(2×50mL)洗涤合并的酸水萃取物然后通过加入固体碳酸钠碱化，然后以EtOAc(2×50mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物并蒸发，得到90mg白色固体。产率为89％；mp 178-180℃.HPLC:WatersX-Terra,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内CH3CN-0.1％NH4(HCO2)从5/95到95/5然后保持10min 95/5CH3CN-0.1％NH4(HCO2):4.63(96.34％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.68(s,3H),1.83-1.93(m,1H),2.28-2.40(m,4H),2.52-2.80(m,3H),3.46(s,2H),3.51-3.62(m,4H),4.55(d,J＝17.8Hz,1H),4.68(d,J＝17.8Hz,1H),5.24(s,2H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.27-7.38(m,3H),7.40-7.50(m,3H),10.85(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ20.68,27.77,29.01,45.60,53.15,57.19,62.10,66.17,69.39,114.79,127.71,129.01,129.74,129.98,133.91,135.28,137.72,153.35,167.00,172.47,173.53.C26H29N3O5+2.0H2O元素分析理论值：C,62.51％；H,6.66％；N,8.41％；实测值：C,62.52％；H,6.29％；N,8.19％。
5.64 3-(4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶- 2,6-二酮
步骤1：0℃下将dibal-H(1M的甲苯溶液，19.46mL，19.46mmol)加入1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1g，6.49mmol)的THF(20mL)溶液中，并在室温下搅拌混合物过夜。依次加入罗谢尔盐(1.0M，50mL)溶液和乙酸乙酯(50mL)，并在室温下搅拌所产生的混悬液直到达到清晰的相分离，分离有机相并以EtOAc(3×40ml)萃取水相。以饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥并浓缩，得到(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(700mg，产率为86％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.20(s,3H,CH3),3.63(s,3H,CH3),4.29(d,J＝5.9Hz,2H,CH2),4.84(t,J＝5.8Hz,1H,OH),5.93(s,1H,Ar)。
步骤2：在0℃下依次将聚合物支持的三苯膦(1.6mmol/g，3.96g，6.34mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(1.28g，6.34mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(927mg，3.17mmol)在THF(30mL)中的混悬液中，搅拌10分钟后，加入(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(400mg，3.17mmol)，在室温下搅拌混合物过夜并过滤。以乙酸乙酯(10×20mL)洗涤树脂。将合并的滤液蒸干，以ISCO(40g色谱柱，40min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％到5％)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(340mg，产率为27％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.29(m,7H,CH2,CH2,CH3),3.50(s,3H,CH3),3.70(s,2H,CH3),4.26-4.57(m,2H,CH2),4.70(s,1H,CH),5.06(s,2H,CH2),6.14(s,1H,Ar),7.18(br.s.,1H,NHH),7.27(d,J＝7.2Hz,1H,Ar),7.32-7.40(m,1H,Ar),7.41-7.50(m,1H,Ar),7.57(s,1H,NHH)。
步骤3：在0℃下将叔丁醇钾(105mg，0.934mmol)加入5-氨基-4-(4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(340mg，0.849mmol)的THF(20mL)溶液中。将混合物升至室温并在室温下搅拌1小时。加入HCl(1N，1.5mL)淬灭反应，蒸发溶剂并将残余物分配于乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)之间。分离有机层，以盐水洗涤并以硫酸镁干燥，在真空下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(3mL)中，滴加己烷(5mL)并通过过滤收集所形成的沉淀，得到3-(4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(150mg，产率为48％)；mp:214-216℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.04(m,1H,CHH),2.22(s,3H,CH3),2.34-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.67(m,1H,CHH),2.80-3.01(m,1H,CHH),3.70(s,3H,CH3),4.11-4.43(m,2H,CH2),5.00-5.18(m,3H,CH,CH2),6.13(s,1H,Ar),7.31(d,J＝7.2Hz,1H,Ar),7.35-7.43(m,1H,Ar),7.43-7.59(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ10.62,22.31,31.19,35.78,45.07,51.55,64.00,104.81,114.93,115.07,129.73,129.84,133.21,139.29,145.31,153.46,168.00,170.96,172.81；HPLC:Waters Xterra C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75CH3CN/0.1％HCOONH4tR＝4.51(98.77％)；C19H20N4O4+0.2H2O元素分析理论值：C,61.35；H,5.53；N,15.06；实测值：C,61.29；H,5.30；N,14.86。
5.65 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((4-(硫代吗啉甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1, 3-二酮
步骤1：3-((4-(羟甲基)苄基)氧基)邻苯二甲酸二甲酯
将3-羟基邻苯二甲酸二甲酯(10g，47.6mmol)和(4-(氯甲基)苯基)甲醇(7.82g，50.0mmol)溶于干燥的DMF(60mL)中。将K2CO3(6.90g，50.0mmol)加入溶液中并在80℃下搅拌混合物16h。真空下除去DMF并将残余物分配于EtOAc(300mL)和水(100mL)之间。以另外的水(100mL)和盐水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩得到3-((4-(羟甲基)苄基)氧基)-邻苯二甲酸二甲酯，为粘稠的琥珀色油状物(19g)：LCMS:MH＝331；粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：3-((4-(羟甲基)苄基)氧基)邻苯二甲酸
将3-(4-(羟甲基)苄氧基)邻苯二甲酸二甲酯(实重19g，15.72g，47.6mmol，假设上一步为定量产率)溶于THF(30mL)中。将水(30mL)加入溶液中。加入NaOH水溶液(10N，25mL，250mmol)并在70℃下剧烈搅拌混合物2.5h。使混合物冷却至室温，在真空下浓缩成浆状物，然后转移至在冰上的含有6N HCl(45mL)的烧瓶中。立即沉淀出固体并以水(～60mL)稀释浆液。以中孔烧结漏斗抽滤混合物。以另外的水(～60mL)洗涤滤饼，抽干并置于60℃真空干燥箱中4h，得到3-((4-(羟甲基)苄基)氧基)邻苯二甲酸，为浅黄色固体(13.9g，从3-羟基邻苯二甲酸二甲酯起始的产率为97％)：1H NMR(DMSO-d6)δ4.41-4.58(m,2H,CH2),5.17(s,3H,CH2,OH),7.20-7.64(m,7H,Ar),13.02(br.s.,2H,2x COOH)；13C NMR(DMSO-d6)δ62.63,69.73,117.03,121.56,126.46,126.88,127.13,128.91,129.57,134.87,142.19,154.50,166.45,167.71；LCMS:MH＝303,240nm处94面积％。固体不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((4-(羟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
将盐酸3-氨基哌啶-2,6-二酮(0.915g，5.56mmol)加入3-(4-(羟甲基)苄氧基)邻苯二甲酸(1.4g，4.63mmol)的干燥吡啶(15mL)溶液中并在118℃油浴中加热混合物16h。将深色反应混合物冷却至室温并通过缓慢加入1N HCl(～25mL)进行酸化。进一步以水(～170mL)稀释混合物然后超声处理～30分钟以协助击碎固体聚集物。在中孔烧结漏斗上过滤所产生的深色浆体并以另外的水(70mL)洗涤深色固体。抽干滤饼并置于60℃真空干燥箱中2.5h得到1.6g深蓝色固体。将固体溶于DCM、MeCN和MeOH(各～100mL)的混合物中并以脱色活性炭处理。涡旋混合物然后使用滤纸重力过滤。再次以脱色活性炭处理滤液/洗液(深琥珀色)然后在硅藻土床上过滤。在真空下浓缩澄清的滤液至干得到固体，在水中研磨并抽滤。以另外的水(～100mL)洗涤滤饼，抽干然后置于60℃真空干燥箱中4h，得到2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((4-(羟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，为灰白色固体(1.2gm，产率为68％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,15/85CH3CN/0.1％H3PO4,5.08min(99.9％)；mp:250-252；1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.07(m,1H,CHH),2.41-2.67(m,2H,CHH,CHH),2.78-3.00(m,1H,CHH),4.50(d,J＝5.1Hz,2H,CH2OH),5.09(dd,J＝5.4,12.7Hz,1H,CH),5.19(t,J＝5.6Hz,1H,OH),5.36(s,2H,CH2O),7.24-7.40(m,2H,Ar),7.41-7.53(m,3H,Ar),7.59(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.82(dd,J＝7.4,8.5Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.88,30.83,48.67,62.53,69.91,115.40,116.52,120.18,126.44,127.09,133.17,134.31,136.86,142.32,155.42,165.21,166.68,169.81,172.66.LCMS:M+Na＝417；在正电离模式下未观察到MH；C21H18N2O6元素分析理论值:C,63.96；H,4.60；N,7.10；实测值：C,63.77；H,4.52；N,7.32。
步骤4：4-((4-(溴甲基)苄基)氧基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在冰浴中搅拌2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(4-(羟甲基)苄氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.05g，2.66mmol)在DCM和MeCN(25mL，10mL)混合物中的混悬液。将PBr3(0.502mL，5.32mmol)一批加入混合物中。5min后，移除冰浴并在室温下搅拌反应混合物～20h。将NaBr(0.822g，7.99mmol)和四丁基溴化铵(0.077g，0.240mmol)加入反应混合物中并在室温下继续搅拌14h。真空下浓缩反应得到灰白色固体，剧烈搅拌下将该固体在水中重新制成浆液然后过滤(中孔烧结漏斗)。以大量水(～250mL，滤液和洗液总量)洗涤滤饼并在50℃的真空干燥箱中干燥，得到4-((4-(溴甲基)苄基)-氧基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，为白色固体(1.21g，产率99％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,50/50CH3CN/0.1％H3PO4,4.85min(99.5％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.15(m,1H,CHH),2.42-2.70(m,2H,CHH,CHH),2.79-2.99(m,1H,CHH),4.72(s,2H,CH2),5.10(dd,J＝5.4,12.9Hz,1H,CH),5.38(s,2H,CH2),7.38-7.54(m,5H,Ar),7.59(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.83(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,30.91,34.12,48.75,69.64,115.57,116.62,120.18,127.48,129.42,133.26,136.33,136.99,137.72,155.37,165.27,166.73,169.87,172.72；LCMS:M+Na＝479,481；未观察到MH。
步骤5：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((4-(硫代吗啉甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
依次将硫代吗啉(62.1mg，0.601mmol)和DIEA(0.143mL，0.820mmol)加入4-(4-(溴甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，0.547mmol)在MeCN(10mL)的浆液中。室温下搅拌所产生的混悬液。搅拌～15min后反应混合物变澄清，然后固体逐渐从溶液中析出。～2h后，以更多的DIEA(0.143mL，0.820mmol)处理反应混合物，并将浆液加热至80℃并持续搅拌～1h。温和搅拌下将混合物缓慢冷却至室温。2h后，在中孔烧结漏斗上抽滤浆液。以最小量的MeCN(1mL)将反应瓶中的残留固体漂洗至漏斗上。以水(3×10mL)洗涤滤饼。剩余固体在60℃真空干燥箱中干燥4h，得到2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((4-(硫代吗啉甲基)-苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，为白色固体(225mg，86％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,18/82CH3CN/0.1％H3PO4,6.96min(99.3％)；mp:221-223℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.10(m,1H,CHH),2.41-2.66(m,11H,4xCH2,3x CHH),2.80-2.97(m,1H,CHH),3.50(s,2H,CH2N),5.09(dd,J＝5.3,12.8Hz,1H,CH),5.35(s,2H,CH2O),7.26-7.40(m,2H,Ar),7.42-7.53(m,2H,Ar),7.60(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.83(dd,J＝7.4,8.5Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.21,26.38,30.16,47.99,53.65,61.49,69.19,114.75,115.82,119.45,126.52,128.12,132.51,134.00,136.23,137.16,154.78,164.55,166.00,169.13,171.98；LCMS:MH＝480；C25H25N3O5S+0.28H2O元素分析理论值：C,61.96；H,5.32；N,8.67；S,6.62；实测值：C,61.97；H,5.12；N,8.63；S,6.55。
5.66 3-(4-((6-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-A]吡啶-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚 啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将3-溴-2-氧代戊酸乙酯(9.0g，46.2mmol)加入搅拌中的5-甲基吡啶-2-胺(5.0g，46.2mmol)的乙醇(50mL)溶液中。将所产生的化合物回流18h。冷却反应混合物并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中并以饱和NaHCO3(40mL)、水(40mL)、盐水(40mL)洗涤并干燥。除去溶剂并通过色谱(SiO2，20％EtOAc/CH2Cl2洗脱20min然后在30min内变化成100％EtOAc)纯化，得到6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(3.8g，40％)：1H NMR(CDCl3)δ1.44(t,J＝6Hz,3H),2.33(s,3H),4.42-4.49(q,J＝6Hz,2H),7.07-7.11(dd,J＝3和12Hz,1H),7.56-7.59(d,J＝9Hz,1H),7.90-7.91(d,J＝3Hz,1H),8.10(s,1H)。
步骤2：将6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(3.7g，18.2mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(3.2g，18.2mmol)在乙酸甲酯(50mL)中的混合物在60℃油浴下加热3h，同时以300W灯泡照射反应混合物。冷却反应混合物并以EtOAc(50mL)稀释，用水(2×35mL)、盐水(35mL)洗涤并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，20％EtOAc/CH2Cl2洗脱25min)纯化残余物，得到3-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(4.7g，90％)：1H NMR(CDCl3)δ1.46(t,J＝6Hz,3H),2.41(s,3H),4.45-4.52(q,J＝6Hz,2H),7.16-7.19(dd,J＝3和9Hz,1H),7.58-7.61(d,J＝9Hz,1H),7.98(s,1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.41,18.45,61.35,99.75,118.46,121.90,124.57,129.95,133.55,144.27,162.45。
步骤3：在75℃油浴中将3-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(4.5g，15.8mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.8g，17.8mmol)和2,2’-偶氮异丁腈(0.6g)在CCl4(75mL)中的混合物加热3h，并同时以300W灯泡照射反应混合物。冷却反应混合物，过滤并以CH2Cl2(40mL)洗涤固体。浓缩滤液并将残余物溶于CH2Cl2(100mL)，以水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤并干燥。除去溶剂并通过色谱法(SiO2，CH2Cl2洗脱5min，然后在5min内变化至10％EtOAc/CH2Cl2并保持15min，然后在5min内变化至20％并保持15min)纯化残余物得到3-溴-6-(溴甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(2.5g，44％)；1H NMR(CDCl3)δ1.47(t,J＝6Hz,3H),4.46-4.52(q,J＝6Hz,2H),4.54(s,2H),7.35-7.39(dd,J＝3和9Hz,1H),7.68-7.71(d,J＝9Hz,1H),8.23(s,1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.35,29.60,61.54,100.79,119.60,123.28,125.38,128.28,134.56,144.45,162.09。
步骤4：在60℃油浴下将3-溴-6-(溴甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(2.4g，6.7mmol)的丙酮(50mL)和DMF(40mL)溶液加入搅拌中的吗啉(0.9g，10.1mol)、碳酸钾(3.3g，23.6mmol)和催化量的18-冠-6在丙酮(50mL)中的混合物中。反应混合物在60℃油浴中搅拌3h。冷却反应混合物并过滤。浓缩滤液并将残余物溶于EtOAC(100mL)中，以水(2×35mL)、盐水(35mL)洗涤并干燥。除去溶剂并在乙醚中搅拌固体残余物得到3-溴-6-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.4g，55％)：1H NMR(CDCl3)δ1.47(t,J＝6Hz,3H),2.48-2.51(m,4H),3.55(s,2H),3.72-3.75(m,4H),4.46-4.53(q,J＝6Hz,2H),7.39-7.42(d,J＝9Hz,1H),7.63-7.66(d,J＝9Hz,1H),8.12(s,1H)。
步骤5：0-5℃下将LiAlH4/THF(1M，3.9mL，3.9mmol)缓慢加入搅拌中的3-溴-6-(吗啉甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.2g，3.3mmol)的THF(40mL)溶液中。在0℃下搅拌反应混合物1h。以水(1mL)、2N NaOH(1mL)、水(4mL)淬灭反应混合物。过滤混合物并以CH2Cl2(40mL)洗涤固体。以盐水(35mL)洗涤滤液并干燥。除去溶剂得到(6-(吗啉甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(0.6g，75％)：1H NMR(CDCl3)δ2.45-2.50(m,4H),3.46(s,2H),3.70-3.74(m,4H),4.84(s,2H),7.19-7.22(dd,J＝3和9Hz,1H),7.47-7.52(m,2H),8.02(s,1H)。
步骤6：在冰浴下将聚合物结合的三苯膦(2.5g，3.4mmol)的THF(30mL)溶液冷却至3℃。3-5℃下将偶氮甲酸二异丙酯(0.6g，3.2mmol)缓慢加入。在3℃下搅拌10min后，在5℃-10℃下缓慢加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.7g，2.3mmol)和(6-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(0.6g，2.3mmol)的THF(70mL)溶液。搅拌5min后，移除冰浴并在室温下将混合物搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩滤液。将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中，以饱和NaHCO3(35mL)、水(35mL)、盐水(35mL)洗涤并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，CH2Cl2洗脱5min，然后5min内变化至3％CH3OH/CH2Cl2并保持15min，然后5min内变化至5％并保持15min，然后5min内变化至10％并保持10min)纯化残余物得到5-氨基-4-(4-((6-(吗啉甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，43％)。
步骤7：在干冰/丙酮浴中冷却5-氨基-4-(4-((-6-(吗啉甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g,0.9mmol)的THF(15mL)溶液5min。加入叔丁醇钾/THF(1M，1.0mL，1.0mmol)溶液。在-78℃冰浴下搅拌反应混合物1h。以1N HCl(3mL)淬灭反应混合物并升至室温。加入水(20mL)，以饱和NaHCO3(8mL)碱化至pH＝8。以CH2Cl2(3×30mL)萃取混合物，以盐水(25mL)洗涤合并的有机溶液并干燥。除去溶剂并以乙醚沉淀残余物得到3-(4-((6-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.4g，83％)：mp155-157℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.01(m,1H),2.36-2.39(m,4H),2.39-2.60(m,2H),2.85-2.96(m,1H),3.44(s,2H),3.55-3.58(m,4H),4.20-4.26(d,J＝18Hz,1H),4.36-4.41(d,J＝18Hz,1H),5.08-5.14(dd,J＝6和12Hz,1H),5.34(s,2H),7.21-7.24(m,1H),7.31-7.33(d,J＝9Hz,1H),7.46-7.51(m,3H),8.02(s,1H),8.43(s,1H),10.98(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.18,45.06,51.55,52.97,59.13,64.61,66.13,111.89,115.03,115.18,116.24,122.06,125.67,126.91,129.77,133.27,141.58,143.90,153.45,167.99,170.96,172.81；C26H27N5O5+0.2CH2Cl2理论值：C,62.13；H,5.45；N,13.83.实测值：C,62.16；H,5.74；N,13.13。
5.67 3-{4-[4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异 吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-氨基甲酰基-4-{4-[4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯的制备
将1,2,3,4-四氢异喹啉(0.124g，0.934mmol)和DIPEA(0.272ml，1.557mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.37g，0.778mmol)的CH3CN溶液中。室温下搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物然后以CH2Cl2和水萃取。浓缩有机层得到4-氨基甲酰基-4-{4-[4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为白色固体(0.4g，97％)。直接将其用于下一步。
步骤2：3-{4-[4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮的制备
在0℃下将叔丁醇钾(0.094g，0.834mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.4g，0.758mmol)的CH3CN溶液中。在0℃下搅拌混合物1小时。通过依次加入5mL 1N HCl和NaHCO3(饱和，5mL)来淬灭反应。将CH2Cl2(20mL)、水(20mL)加入混合物中并萃取。浓缩有机层得到白色固体。在4mL CH3CN中重结晶该固体，得到白色固体170mg(45％)。m.p.:173-175℃.LC-MS m/e＝496.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95到5/95并在95/5下保持5min：6.43min(97％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.11(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,J＝4.4,13.3Hz,1H,CHH),2.52-2.62(m,1H,CHH),2.63-2.74(m,2H,CH2),2.74-2.84(m,2H,CH2),2.84-3.02(m,1H,CHH),3.54(s,2H,CH2),3.65(s,2H,CH2),4.13-4.54(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,NCH),5.24(s,2H,CH2),6.82-7.20(m,4H,Ar),7.26-7.68(m,7H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,28.64,31.20,45.10,50.16,51.58,55.40,61.48,69.44,114.98,115.23,125.43,125.94,126.32,127.72,128.41,128.82,129.82,129.95,134.05,134.69,135.29,138.10,153.51,170.98,172.83.C30H29N3O4+0.3H2O元素分析理论值：C％71.92；H％5.96；N％8.39；实测值：C％71.55；H％5.72；N％8.22。
5.68 3-{4-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二 氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
在室温下将3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(128mg，0.9mmol)的乙腈(2mL)和DIPEA(0.21ml，1.2mmol)溶液加入搅拌中的3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(350mg，0.79mmol)的乙腈(8mL)溶液中。在室温下搅拌所得的浅黄色溶液18hr并在40℃下搅拌24hr。用制备HPLC纯化产物，得到3-{4-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(208mg，产率为53％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,55/45,(CH3CN/0.1％H3PO4),4.50min(99.0％)；mp:145-147℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.04(m,1H,CHH),2.33-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.80-3.01(m,1H,CHH),3.35-3.43(m,2H,CH2),4.14-4.45(m,4H,CHH,CHH,CH2),4.47(s,2H,CH2),5.10(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.21(s,2H,CH2),6.44-6.56(m,1H,Ar),6.57-6.76(m,3H,Ar),7.22-7.39(m,4H,Ar),7.39-7.59(m,3H,Ar),10.96(s,1H,NHH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.31,31.16,45.06,47.06,51.55,53.57,64.03,69.32,112.27,114.91,115.20,115.77,116.91,121.24,127.20,127.96,129.78,129.95,133.28,135.17,135.21,138.23,143.46,153.45,167.99,170.95,172.81；LCMS MH＝498；C29H27N3O5+0.3H2O元素分析理论值：C,69.25；H,5.53；N,8.35；实测值：C,69.01；H,5.29；N,8.25。
5.69 3-{4-[4-(2,3-二氢-5H-苯并[F][1,4]氧氮杂 -4-基甲基)-苄氧基]-1-氧 代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
在室温下将3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(350mg，0.79mmol)和DIPEA(0.21ml，1.1mmol)加入搅拌中的2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓(141mg，0.9mmol)的乙腈(8mL)溶液中。室温下搅拌反应混合物3.5hr后加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(30mg，0.07mmol)。所产生的反应混合物在室温下搅拌17hr，然后通过制备HPLC纯化混合物得到3-{4-[4-(2,3-二氢-5H-苯并[f][1,4]氧氮杂-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(216mg，产率为54％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,23/77,(CH3CN/0.1％H3PO4),4.16min(99.7％)；mp:148-150℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.04(m,1H,CHH),2.34-2.48(m,1H,CHH),2.57(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),2.81-3.04(m,3H,CH2,CHH),3.62(s,2H,CH2),3.75(s,2H,CH2),3.95-4.06(m,2H,CH2),4.26(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.03-5.17(m,1H,CHH),5.24(s,2H,CH2),6.91-7.09(m,3H,Ar),7.13-7.25(m,1H,Ar),7.33(d,J＝7.2Hz,4H,Ar),7.39-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,45.07,51.55,57.28,57.73,57.87,69.41,69.87,115.00,115.22,120.38,123.08,127.66,128.36,128.68,129.78,129.95,130.53,131.62,133.30,135.25,138.62,153.48,159.60,167.99,170.96,172.81；LCMSMH＝512；C30H29N3O5+0.4H2O元素分析理论值：C,69.46；H,5.79；N,8.10；实测值：C,69.25；H,5.53；N,8.35。
5.70 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((4-(吗啉甲基)噻唑-2-基)甲氧基)异吲哚啉- 1,3-二酮
步骤1：在0℃下依次将聚合物支持的三苯基膦(1.6mmol/g，3.5g，5.6mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(1.13g，5.6mmol)加入搅拌中的3-羟基邻苯二甲酸二甲酯(647mg，3.08mmol)的THF(30mL)的溶液中，搅拌10分钟后，加入(4-(吗啉甲基)噻唑-2-基)甲醇(600mg，2.80mmol)，在室温下搅拌混合物过夜并过滤。用乙酸乙酯(10×30mL)洗涤树脂。真空下蒸发合并的有机层。以ISCO(40g柱色谱，50min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％到5％)纯化残余物得到3-((4-(吗啉甲基)噻唑-2-基)甲氧基)邻苯二甲酸二甲酯(800mg，产率为70％)。
步骤2：将3-((4-(吗啉甲基)噻唑-2-基)甲氧基)邻苯二甲酸二甲酯(320mg，0.787mmol)和氢氧化钠(10ml，30.0mmol)在乙醇(20mL)中的混合物加热回流1小时。在真空下蒸干反应混合物，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取混合物，分离水层并以HCl(3N，15mL)酸化，然后在真空下蒸干。粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：将3-((4-(吗啉甲基)噻唑-2-基)甲氧基)邻苯二甲酸(298mg，0.787mmol)和盐酸3-氨基哌啶-2,6-二酮(155mg，0.944mmol)在吡啶(20mL)中的混合物加热回流过夜。在真空下蒸干吡啶，并将残余物分配于饱和碳酸氢钠(20mL)和乙酸乙酯(50mL)之间，分离有机层，以盐水洗涤并以硫酸镁干燥，蒸发溶剂并以制备HPLC(梯度条件：0-20％乙腈的水溶液，0.1％甲酸洗脱15min)纯化产物，得到2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((4-(吗啉甲基)噻唑-2-基)甲氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(39mg，产率为11％)；mp:210-212℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.14(m,1H,CHH),2.42(d,J＝4.2Hz,5H,CHH,CH2,CH2),2.55-2.65(m,1H,CHH),2.77-3.02(m,1H,CHH),3.49-3.58(m,4H,CH2,CH2),3.60(s,2H,CH2),4.95-5.22(m,1H,CH),5.66(s,2H,CH2),7.44-7.58(m,2H,Ar),7.65(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.83(d,J＝7.7Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.93,30.90,48.78,52.99,57.52,66.11,67.56,116.18,116.82,118.28,120.45,133.26,136.97,152.88,154.60,164.44,165.07,166.64,169.84,172.72；HPLC:Waters Xterra C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75CH3CN/0.1％HCOONH4tR＝4.34(99.30％)；C23H24N4O8S元素分析理论值：C,53.48；H,4.68；N,10.85；实测值：C,49.86；H,4.42；N,10.50。
5.71 3-(4-((1-甲基-5-(吗啉甲基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉- 2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2g，12.97mmol)、NBS(2.309g，12.97mmol)、AIBN(0.213g，1.297mmol)以及CCl4(40ml，415mmol)加入250mL圆底烧瓶中。在氮气下回流混合物过夜。冷却反应混合物，过滤出固体并将滤液蒸干，以ISCO(120g色谱柱，50min内乙酸乙酯/己烷梯度从0％到30％，30％30min)纯化残余物得到5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(500mg，产率为17％)；1H NMR(氯仿-d)δ3.93(s,3H,CH3),3.99(s,3H,CH3),4.47(s,2H,CH2),6.83(s,1H,Ar)。
步骤2：将吗啉(0.280ml,3.22mmol)和三乙胺(0.449ml，3.22mmol)加入5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(500mg，2.145mmol)的乙腈(30mL)溶液中。室温下搅拌混合物7小时。将溶剂蒸干并将残余物分配于乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间，用盐水洗涤有机层并以硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到1-甲基-5-(吗啉甲基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(450mg，产率为88％)；1H NMR(氯仿-d)δ2.45(br.s.,4H,CH2,CH2),3.52(br.s.,2H,CH2),3.70(br.s.,4H,CH2,CH2),3.93(s,3H,CH3),4.00(s,3H,CH3),6.54-6.87(m,1H,Ar)。
步骤3：在0℃下将Dibal-H(5.64mL，5.64mmol)加入1-甲基-5-(吗啉甲基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(450mg，1.881mmol)在THF(15mL)中的混合物中。在室温下搅拌所形成的混合物过夜。真空下蒸除溶剂并将残余物分配于罗谢尔盐(1.0M，10mL)和乙酸乙酯(50mL)之间，分离有机相并以乙酸乙酯(3×20ml)萃取水相。以饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(1-甲基-5-(吗啉甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(300mg，产率为76％)；1H NMR(氯仿-d)δ2.47(br.s.,4H,CH2,CH2),3.52(br.s.,2H,CH2),3.72(d,J＝2.1Hz,4H,CH2,CH2),3.90(s,3H,CH3),4.65(s,2H,CH2),6.17(br.s.,1H,Ar)。
步骤4：在0℃下依次将聚合物支持的三苯基膦(1.6mmol/g，1.78g，2.84mmol)和DIAD(574mg，2.84mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(415mg，1.420mmol)在THF(30mL)中的混悬液中，搅拌10min后加入(1-甲基-5-(吗啉甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(300mg，1.420mmol)的THF(10mL)溶液，室温下搅拌混合物过夜。过滤树脂并以乙酸乙酯(10×30mL)洗涤。蒸干合并的滤液并以ISCO(40g色谱柱，40min内MeOH的DCM溶液梯度从0-5％)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-((1-甲基-5-(吗啉甲基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(270mg，产率为39％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.92-2.30(m,4H,CH2,CH2),2.30-2.42(m,4H,CH2,CH2),3.49(s,5H,CH2,CH3),3.52-3.63(m,4H,CH2,CH2),3.80(s,3H,CH3),4.25-4.57(m,2H,CH2),4.25-4.57(m,2H,CH2),4.71(dd,J＝4.7,10.2Hz,1H,CH),5.09(s,2H,CH2),5.02-5.19(m,2H,CH2),6.27(s,1H,Ar),7.18(s,1H,NHH),7.28(d,J＝7.2Hz,1H,Ar),7.32-7.40(m,1H,Ar),7.40-7.51(m,1H,Ar),7.57(s,1H,NHH)。
步骤5：在0℃下将叔丁醇钾(63.6mg，0.566mmol)加入5-氨基-4-(4-((1-甲基-5-(吗啉甲基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(250mg，0.515mmol)的THF溶液中，室温下搅拌所形成的混合物1小时。通过加入HCl水溶液(1N，1.5mL)来淬灭反应。真空下除去溶剂并将残余物分配于饱和碳酸氢钠(5mL)和乙酸乙酯(30mL)之间，分离有机层并以盐水洗涤，以硫酸镁干燥并过滤，蒸干滤液，固体在乙醚(10mL)中重新制成浆液并过滤，得到3-(4-((1-甲基-5-(吗啉甲基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(130mg，产率为56％)；mp:125-127℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.99(d,1H,CHH),2.35(d,J＝4.0Hz,4H,CH2,CH2),2.46(br.s.,1H,CHH),2.52-2.65(m,1H,CHH),2.82-3.02(m,1H,CHH),3.49(s,2H,CH3),3.51-3.62(m,4H,CH2,CH2),3.80(s,3H,CH3),4.12-4.43(m,2H,CH2),5.03-5.17(m,3H,CH2,CH),6.26(s,1H,Ar),7.31(d,J＝7.4Hz,1H,Ar),7.35-7.43(m,1H,Ar),7.43-7.55(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.31,30.38,31.18,36.41,45.07,51.55,52.23,52.93,64.00,66.08,106.66,115.07,115.18,129.74,129.89,133.24,139.35,145.27,153.46,167.97,170.96,172.81；HPLC:Waters Xterra C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75CH3CN/0.1％HCOONH4tR＝3.31(97.56％)；C23H27N5O5+0.4EtOAc元素分析理论值：C,60.45；H,6.23；N,14.33；实测值：C,60.10；H,6.04；N,14.70。
5.72 4-((4-((7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)-2-(2,6-二氧哌 啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
将DIEA(0.334mL,1.914mmol)加入4-(4-(溴甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，0.547mmol)和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(81mg，0.601mmol)在干MeCN(10mL)中的混合物中。所得的混悬液在室温下搅拌17h。去掉瓶盖，将反应混合物升至80℃。大部分固体溶解并将混合物浓缩至原体积的～1/2。～2.5h后，温和搅拌下将混合物冷却至室温。形成较稠的浆液，在4℃下陈化过夜。用DIEA(250μL)处理浆液并在室温下搅拌混合物30min。然后在中孔烧结漏斗上抽滤浆液并以水(～30mL)洗涤滤饼。将所收集的固体抽干，然后在50℃真空干燥箱中进一步干燥6h得到4-((4-((7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，为灰白色固体(275mg，99％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,15/85CH3CN/0.1％H3PO4,5.08min(99.9％)；mp:165-167℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.15(m,1H,CHH),2.38-2.65(m,2H,CHH,CHH),2.73-3.01(m,5H,CH2,CH2,CHH),3.58(s,2H,CH2),3.70(s,2H,CH2),5.09(dd,J＝5.4,12.7Hz,1H,CH),5.37(s,2H,CH2O),7.12(dd,J＝4.7,7.7Hz,1H,Ar),7.34-7.54(m,6H,Ar),7.61(d,J＝8.3Hz,1H,Ar),7.83(dd,J＝7.4,8.5Hz,1H,Ar),8.33(dd,J＝1.7,4.7Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH；13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,30.90,31.89,48.73,50.02,54.26,61.13,69.95,115.50,116.58,120.19,120.95,127.36,128.84,129.81,133.26,134.17,134.87,136.99,138.05,147.15,154.38,155.53,165.29,166.75,169.87,172.72；LCMS:MH＝511；元素分析理论值C29H26N4O5+0.6H2O:C,66.81；H,5.26；N,10.57；实测值：C,66.75；H,5.28；N,10.84。
5.73 3-{1-氧代-4-[4-(4-苯基-咪唑-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2- 基}-哌啶-2,6-二酮
在室温下将3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(500mg，1.1mmol)和DIPEA(0.30ml，1.7mmol)加入搅拌中的4-苯基-1H-咪唑(179mg，1.2mmol)的乙腈(15mL)溶液中。室温下搅拌反应混合物19hr，在40℃下加热7hr后加入EtOAc(60mL)、水(15mL)和盐水(15mL)。然后加入乙腈(20mL)以溶解固体。萃取所产生的溶液并在真空下浓缩有机层。以ISCO纯化残余物，得到3-{1-氧代-4-[4-(4-苯基-咪唑-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(190mg，产率为33％)。ROESY证实了该产物的异构体结构。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75,(CH3CN/0.1％H3PO4),4.84min(99.9％)；mp:246-248℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.99(br.s.,1H,CHH),2.33-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.60(m,1H,CHH),2.81-2.99(m,1H,CHH),4.23(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.39(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.09(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CHH),5.23(s,4H,CH2,CH2),7.12-7.23(m,1H,Ar),7.23-7.39(m,6H,Ar),7.39-7.54(m,3H,Ar),7.68(d,J＝1.3Hz,1H,咪唑H),7.70-7.78(m,2H,Ar),7.83(d,J＝1.3Hz,1H,咪唑H),10.95(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.30,31.15,45.04,49.45,51.53,69.17,114.90,115.23,115.79,124.11,126.17,127.63,128.12,128.40,129.78,129.93,133.28,134.44,136.17,137.45,137.94,140.90,153.38,167.96,170.93,172.80；LCMS MH＝507；C30H26N4O4+0.1H2O元素分析理论值：C,70.88；H,5.19；N,11.00；实测值：C,70.66；H,4.87；N,10.83。
5.74 3-(4-((3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)异噁唑-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚 啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)异噁唑-3-基)甲磺酸甲酯(0.25g，0.556mmol)在乙腈(10mL)中的混合物冷却至0℃。加入4-甲基哌啶(0.066g，0.668mmol)和TEA(0.073g，0.719mmol)，移除冰浴并搅拌混合物16h。将混合物分配于EtOAc(100mL)和水(100mL)中并以水(100mL)洗涤有机相。然后以1％HCl水溶液萃取有机相(100mL)，并以5％Na2CO3溶液(50mL)碱化该萃取物并以EtOAc(2×75mL)萃取。以水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并蒸干，得到180mg(72％)白色固体；mp 168-170℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,10min内CH3CN/0.1％H3PO4梯度从10/90到90/10：4.95(97.98％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(d,J＝6.4Hz,3H),1.01-1.19(m,2H),1.21-1.38(m,1H),1.49-1.65(m,2H),1.88-2.04(m,3H),2.36-2.47(m,1H),2.54-2.62(m,1H),2.68-2.80(m,2H),2.83-2.99(m,1H),3.50(s,2H),4.24(d,J＝17.6Hz,1H),4.41(d,J＝17.6Hz,1H),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),5.42(s,2H),6.60(s,1H),7.33-7.44(m,2H),7.46-7.57(m,1H),10.97(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ21.73,22.33,29.97,31.20,33.79,45.05,51.61,52.64,53.14,60.72,104.53,115.10,115.97,129.85,129.98,133.51,152.67,161.56,167.06,167.82,170.94,172.82.C24H28N4O5+H2O元素分析理论值：C,61.26％；H,6.43％；N,11.91％；实测值：C,61.41％；H,6.33％；N,12.10％。
5.75 3-(4-((3-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-A]吡啶-6-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚 啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将6-氨基烟酸乙酯(8.3g，49.9mmol)和乙酰氯(50％的水溶液，15.7g，99.9mmol)在CH3CN(200mL)中的混合物回流17h。冷却反应混合物并浓缩。在CH2Cl2(100mL)中搅拌残余物并以饱和NaHCO3(120mL)碱化。以CH2Cl2(2×40mL)萃取水层，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，CH2Cl2洗脱5min，然后5min内变化至3％CH3OH/CH2Cl2并保持15min，然后5min内变化至5％并保持15min)纯化残余物，得到咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸乙酯(8.3g，87％)：1H NMR(CDCl3)δ1.42(t,J＝6Hz,3H),4.38-4.45(q,J＝6Hz,2H),7.61-7.75(m,4H),8.93(s,1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.33,61.48,113.49,116.89,117.13,124.09,130.02,135.33,145.93,164.87。
步骤2：在50℃下加热咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸乙酯(2.9g，15.4mmon)、37％甲醛水溶液(1.3g，15.4mmol)和吗啉(1.4g，15.4mmol)在冰醋酸(5mL)中的混合物3h，然后在室温下搅拌过夜。以CH2Cl2(40mL)稀释反应混合物，并以2N NaOH碱化至pH＝8。以CH2Cl2(2×40mL)萃取水层，用盐水(40mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂，3-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸乙酯(4.1g，92％)：1H NMR(CDCl3)δ1.36(t,J＝6Hz,3H),2.37-2.40(m,4H),3.54-3.57(m,4H),3.92(s,2H),4.33-4.40(q,J＝6Hz,2H),7.63-7.65(m,3H),9.18-9.19(d,J＝3Hz,1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.07,51.06,52.81,60.99,66.18,115.12,116.58,121.62,122.95,129.67,134.98,145.71,164.47。
步骤3：在冰浴下冷却3-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸乙酯(4.1g，14.2mmol)的THF(50mL)溶液。缓慢加入三叔丁氧基氢化锂铝/THF溶液(1M，29mL，29mmol)。搅拌5min后移除冰浴并在室温下搅拌混合物2h。冷却反应混合物并以水(1.5mL)、2N NaOH(1.5mL)和水(4.5mL)淬灭。过滤混合物并以CH2Cl2(100mL)洗涤滤出物。以饱和NaHCO3(40mL)、盐水(40mL)洗涤滤液并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，3％CH3OH/CH2Cl2洗脱10min，然后10min内变化至10％并保持30min)纯化残余物，得到(3-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇(1.5g，42％)：1H NMR(CDCl3)δ2.42-2.45(m,4H),3.64-3.67(m,4H),3.78(s,2H),4.75(s,2H),7.18-7.22(dd,J＝3和9Hz,1H),7.48(s,1H),7.53-7.56(d,J＝9Hz,1H),8.33(s,1H)。
步骤4：在冰浴下将聚合物结合的三苯膦(6.2g，8.7mmol)在THF(40mL)中的混合物冷却至3℃。在3℃-5℃下缓慢加入偶氮羧酸二异丙酯(1.5g，7.6mmol)。在3℃下搅拌10min，并在5℃-8℃下缓慢加入(3-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇(1.4g，5.8mmol)和5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.7g，5.8mmol)的THF(120mL)溶液。搅拌10min后，除去冰浴并在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩滤液。将残余物溶于CH2Cl2(120mL)，以饱和NaHCO3(40mL)、水(40mL)、盐水(40mL)洗涤并干燥。除去溶剂并通过色谱法(SiO2，CH2Cl2洗脱5min，然后5min内变化至3％CH3OH/CH2Cl2并保持10min，然后5min内变化至5％并保持20min)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-((3-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.3g，43％)：1H NMR(CDCl3)δ2.17-2.18(m,1H),2.37-3.45(m,7H),3.62-3.65(m,7H),3.82(s,2H),4.38-4.43(d,J＝15Hz,1H),4.51-4.57(d,J＝18Hz,1H),4.94-4.96(m,1H),5.18(s,2H),5.68(b,1H),6.51(b,1H),7.13-7.16(dd,J＝6和9Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.42-7.47(m,2H),7.54(s,1H),7.65-7.68(d,J＝9Hz,1H),8.44(s,1H)；13C NMR(CDCl3)δ24.24,30.45,45.22,51.80,52.61,53.36,53.89,66.93,68.07,114.09,116.25,118.08,120.30,120.59,123.97,124.45,129.92,130.23,133.65,134.44,146.03,163.47,169.14,171.55,172.83。
步骤5：在干冰/丙酮浴中冷却5-氨基-4-(4-((3-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.2g，2.4mmol)的THF(30mL)溶液15min。缓慢加入叔丁醇钾/THF(1M，2.6mL，2.6mmol)溶液。在-78℃冰浴下搅拌反应混合物1h然后升温至0℃保持1h。以1N HCl(5mL)淬灭反应混合物并加入水(20mL)。以饱和NaHCO3碱化混合物至pH＝8并以CH2Cl2(3×30mL)萃取。以盐水(30mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，CH2Cl2洗脱5min，然后5min内变化至3％CH3OH/CH2Cl2并保持10min，然后在5min内变化至5％并保持15min)纯化残余物，得到3-(4-((3-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.8g，69％)：mp170-172℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.01(m,1H),2.36-2.60(m,6H),2.85-2.93(m,1H),3.33-3.49(m,4H),4.29(d,J＝18Hz,1H),4.40(d,J＝18Hz,1H),5.09-5.15(dd,J＝6和12Hz,1H),5.33(s,2H),7.35-7.62(m,6H),8.63(s,1H),10.98(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.39,31.16,44.98,51.04,52.79,66.07,67.25,115.04,115.44,116.92,120.45,120.58,124.43,124.77,129.83,133.34,133.79,144.80,153.20,167.94,170.93,172.80；C26H27N5O5+0.2Et2O+0.1CH2Cl2理论值：C,63.00；H,5.74；N,13.66.实测值：C,62.94；H,5.98；N,13.50。
5.76 3-(4-((4-(吗啉甲基)呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2, 6-二酮
步骤1：将重蒸吗啉(3.81mL，43.7mmol)溶于THF(300mL)并在氮气条件下冷却至-78℃。将正丁基锂(27.3mL，43.7mmol)(1.6M的己烷溶液)滴加至该溶液中并继续搅拌所得的溶液20min。随后缓慢加入呋喃-3-甲醛(4g，41.6mmol)的THF(8mL)溶液，再过20min后滴加仲丁基锂(31.2mL，43.7mmol)(1.4M的环己烷溶液)，在-78℃下搅拌所得的混合物2.5h。缓慢引入溶于THF(8mL)的氯甲酸甲酯(4.33g，45.8mmol)并在-78℃下搅拌反应混合物45min，在室温下再搅拌20min后将溶液倒入冰冷的10％HCl(400mL，2.87M)。分离有机层并以乙醚(4×100mL)萃取水相，以盐水洗涤合并的有机层并以硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干，以ISCO(330g色谱柱，60min内EtOAc/己烷梯度从0％到20％，20％保持20min)纯化粗产物，得到4-甲酰基呋喃-2-羧酸甲酯(1.5g，产率为23％)；1H NMR(氯仿-d)δ3.89(s,3H,CH3),7.09-7.30(m,2H,Ar),9.75(s,1H,CHO)。
步骤2：将吗啉(1.357mL，15.57mmol)和乙酸(1.783mL，31.1mmol)加入4-甲酰基呋喃-2-羧酸甲酯(800mg，5.19mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。搅拌反应混合物10min，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3300mg，15.57mmol)并搅拌混合物过夜。以二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，以水(2×30mL)、饱和碳酸氢钠(30mL)、盐水(30mL)洗涤并以硫酸镁干燥，过滤后在真空下蒸干溶剂，得到4-(吗啉甲基)呋喃-2-羧酸甲酯；1H NMR(氯仿-d)δ2.46-2.59(m,4H,CH2,CH2),3.62(s,2H,CH2),3.69-3.79(m,4H,CH2,CH2),3.89(s,3H,CH3),6.37(d,J＝3.2Hz,1H,Ar),7.14(d,J＝3.4Hz,1H,Ar)。
步骤3：在0℃下将Dibal-H(14.92ml，14.92mmol)的甲苯溶液加入4-(吗啉甲基)呋喃-2-羧酸甲酯(1.12g，4.97mmol)的THF(30mL)溶液中。在室温下搅拌所形成的混合物过夜。依次加入罗谢尔盐溶液(1.0M，50mL)和乙酸乙酯(50mL)，在室温下搅拌所得的混悬液。分离有机相并以EtOAc(3×40ml)萃取水相。以饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)，浓缩，得到(4-(吗啉甲基)呋喃-2-基)甲醇；1H NMR(氯仿-d)δ2.43-2.65(m,4H,CH2,CH2),3.57(s,2H,CH2),3.68-3.85(m,4H,CH2,CH2),4.61(s,2H,CH2),6.17-6.30(m,2H,Ar)。
步骤4：在0℃下依次将聚合物支持的三苯基膦(1.6mmol/g，1.98g，3.16mmol)和DIAD(638mg，3.16mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(615mg，2.104mmol)在THF(50mL)中的混悬液中，搅拌10分钟后，加入(4-(吗啉甲基)呋喃-2-基)甲醇(415mg，2.104mmol)的THF(10mL)溶液并在室温下搅拌过夜。过滤混合物，以乙酸乙酯(10×20mL)，甲醇(5×10mL)洗涤树脂并蒸干合并的有机相，以ISCO(80g色谱柱，在45min内MeOH在DCM中的梯度由0-5％)纯化粗产物得到5-氨基-4-(4-((4-(吗啉甲基)呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(440mg，产率为44％)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.24(d,J＝6.6Hz,4H,CH2,CH2),2.32-2.40(m,4H,CH2),3.46-3.52(m,5H,CH2,CH3),3.52-3.57(m,4H,CH2,CH2),4.26-4.55(m,2H,CH2),4.71(d,J＝5.5Hz,1H,CHH),5.18(s,2H,CH2),6.29(d,J＝3.0Hz,1H,Ar),6.56(d,J＝3.2Hz,1H,Ar),7.18(s,1H,NHH),7.30(d,J＝7.4Hz,1H,Ar),7.35-7.42(m,1H,Ar),7.46(d,J＝7.7Hz,1H,Ar),7.57(s,1H,NHH).
步骤5：在0℃下将叔丁醇钾(126mg，1.120mmol)加入5-氨基-4-(4-((4-(吗啉甲基)呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(440mg，0.933mmol)的THF(20mL)溶液中，在0℃下搅拌混合物1小时后加入另外的叔丁醇钾(20mg，0.27mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。通过加入HCl(1N，3mL)淬灭反应。真空下除去溶剂并将残余物分配于饱和碳酸氢钠(10mL)和乙酸乙酯(50mL)之间，分离有机层并以盐水洗涤，以硫酸镁干燥并过滤，蒸干滤液得到固体，将固体在乙腈(4mL)中重新制成浆液，并过滤，得到3-(4-((4-(吗啉甲基)呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(160mg，产率39％)：mp:168-170℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.05(m,1H,CHH),2.17-2.50(m,5H,CH2,CH2,CHH),2.54-2.65(m,1H,CHH),2.88(d,J＝12.3Hz,1H,CHH),3.32(br.s.,2H,CH2),3.56(br.s.,4H,CH2,CH2),4.13-4.42(m,2H,CH2),5.10(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.20(s,2H,CH2),6.09-6.52(m,1H,Ar),6.58(br.s.,1H,Ar),7.34(d,J＝7.2Hz,1H,Ar),7.38-7.46(m,1H,Ar),7.46-7.56(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.31,31.18,45.06,51.55,52.44,54.08,62.16,65.81,109.72,111.65,115.42,115.54,129.73,129.99,133.34,149.29,152.31,152.98,167.90,170.95,172.81；HPLC:Waters Xterra C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,30/70CH3CN/0.1％HCOONH4tR＝3.13(96.19％)；C23H25N3O6+0.5H2O元素分析理论值：C,61.60；H,5.84；N,9.37；实测值：C,61.28；H,5.79；N,9.31。
5.77 3-{4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚- 2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-{4-[2-(1-氨基甲酰基-3-甲氧羰酰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在0℃下将三苯膦(聚合物支持，1.6mmol/g，3.3g)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(2.444g，8.36mmol)在THF(100mL)中的白色混悬液中。十分钟后加入偶氮-1,2-二羧酸二异丙酯(2.470ml，12.54mmol)并搅拌40分钟，然后加入4-(4-(羟甲基)苄基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.32g，10.87mmol)的THF(20mL)溶液。在0℃下搅拌混合物并升至室温过夜。过滤混悬液，以MeOH(2×20ml)，CH2Cl2(2×30ml)漂洗并蒸干滤液得到油状物，将其溶于CH2Cl2(80ml)，以饱和NaHCO3(50mL)洗涤，浓缩并以硅胶柱纯化，得到4-{4-[2-(1-氨基甲酰基-3-甲氧羰酰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为泡沫状油状物(2.2g，产率为45％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：4-氨基甲酰基-4-[1-氧代-4-(4-哌啶-4-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯的制备
在室温下将氯化氢(2M的乙醚溶液)(10ml，38.0mmol)加入搅拌中的4-(4-((2-(1-氨基-5-甲氧基-1,5-二氧代戊烷-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.2g，3.80mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。四小时后过滤混悬液，以乙醚漂洗并干燥所产生的黄色固体得到2.02g，粗产率为111％(HCl盐)。产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：4-氨基甲酰基-4-{4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯的制备
将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.397ml，2.403mmol)、丙-2-酮(1.252ml，16.82mmol)、乙酸(0.069ml，1.201mmol)、和氰基硼氢化钠(0.302g，4.81mmol)加入盐酸5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(4-(哌啶-4-基甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(1.24g，2.403mmol)的MeOH(15mL)溶液中。室温下搅拌混合物过夜。将冰水(30mL)倒入混合物中形成沉淀，以乙酸乙酯(100mL)萃取，以饱和碳酸氢钠(2×40ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥并浓缩，得到棕色泡沫状油状物(1.11g，粗产率89％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤4：3-{4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮的制备
在冰浴下(0℃)将2-甲基-2-丙醇钾(0.246g，2.194mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.09g，2.090mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中。在0℃下搅拌混合物10分钟。将1N HCl加入混合物中(至pH＝1)然后以饱和碳酸氢钠中和(至pH＝7)，以乙酸乙酯(3×30ml)萃取并以盐水(20mL)洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩，得到泡沫状固体，以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3-{4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为灰白色泡沫状固体(0.33g，产率为32％)；mp,182-184℃.HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90到70/30，在70/30下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),5.19min(97.4％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(d,J＝6.4Hz,6H,CH3,CH3),1.03-1.22(m,2H,CH2),1.35-1.60(m,3H,CH,CH2),1.90-2.10(m,3H,CHH,CH2),2.34-2.48(m,2H,CHH,CH),2.53-2.57(m,1H,CHH),2.57-2.78(m,4H,CH2,CH2),2.83-3.00(m,1H,CHH),4.19-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.20(s,2H,CH2),7.17(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.36(dd,J＝7.9,18.9Hz,4H,Ar),7.44-7.54(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ17.94,22.36,31.21,32.13,37.77,42.14,45.09,48.18,51.56,53.78,69.49,114.95,115.19,127.67,129.05,129.81,129.94,133.29,133.91,140.32,153.54,168.01,170.96,172.83.LC/MS m/e＝490.C29H35N3O4(+0.3H2O)元素分析理论值：C,70.36；H,7.26；N,8.49.实测值：C,70.18；H,7.06；N,8.36。
5.78 3-{4-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异 吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：(4-溴甲基-苯基)-乙酸叔丁酯
将搅拌中的2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸(2.6g，11.35mmol)的亚硫酰氯(20mL，274mmol)溶液加热回流2.5hr。在真空下浓缩反应混合物得到灰白色固体。冰/水浴下将该白色固体加入搅拌中的2-甲基丙-2-醇(20ml，213mmol)的DCM(2mL)溶液中。在冰/水浴中搅拌混合物2hr并在室温下搅拌18hr。将反应混合物加入CH2Cl2(40mL)中。依次以H2O(20mL)、NaHCO3(饱和水溶液，20mL)和盐水(25mL)洗涤有机相并以MgSO4干燥。在真空下浓缩有机层，得到(4-溴甲基-苯基)-乙酸叔丁酯，为浅黄色液体(2.4g，粗产率74％)。1H NMR(DMSO-d6):1.39(s,9H,tBu),3.54(s,2H,CH2CO2),4.69(s,2H,CH2Br),7.23,7.39(m,4H,由于杂质)。
步骤2：4-[4-(4-叔丁氧羰基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯
将碳酸钾(1.42g，10.3mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.5g，5.13mmol)和2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸叔丁酯(2.2g，7.7mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中。在50℃下搅拌所产生的反应混合物27hr并分2批加入2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸叔丁酯(800mg，2.9mmol)。过滤反应混合物并以乙腈(2×20mL)洗涤浅棕色固体。真空下浓缩滤液并以ISCO纯化残余物，得到4-[4-(4-叔丁氧羰基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯，为黄色粘稠固体(2.1g，粗产率为82％)。LCMS MH＝497。
步骤3：4-氨基甲酰基-4-[4-(4-羧甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯
在室温下将水(0.38ml，21.1mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(2.1g，4.2mmol)的DCM(20mL)溶液中，接着缓慢加入TFA(1.63ml，21.1mmol)。在室温下搅拌所得的溶液5hr，并加入TFA(3.2mL)和水(0.15mL)。将混合物置于冰箱中过夜并在真空下浓缩反应混合物，得到4-氨基甲酰基-4-[4-(4-羧甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为灰白色固体(2.3g，粗产率为123％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.31(m,4H,CH2,CH2),3.50(s,3H,CH3),3.58(s,2H,CH2),4.41(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.53(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.72(dd,J＝4.6,10.3Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.18(br.s.,1H,NHH),7.24-7.34(m,4H,Ar),7.40-7.50(m,3H,Ar),7.57(br.s.,1H,NHH)；LCMS MH＝441。
步骤4：4-氨基甲酰基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯
2-(4-((2-(1-氨基-5-甲氧基-1,5-二氧戊-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苯基)乙酸(500mg，1.1mmol)和CDI(166mg，1.0mmol)在THF(3mL)中的混合物。在50℃下搅拌混合物25min后加入N1-甲基苯基-1,2-二胺(125mg，1.022mmol)的THF(6mL)溶液。在50℃下搅拌所产生的棕色溶液21hr，以EtOAc(40mL)稀释反应混合物并以NH4OH(水溶液，10％wt，2×20mL)洗涤。在真空下浓缩有机层并以ISCO纯化残余物，得到4-氨基甲酰基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为粉色固体(185mg，产率为31％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.34(m,4H,CH2,CH2),3.49(s,3H,CH3),3.71(s,3H,CH3),4.25-4.58(m,4H,CHH,CHH,CH2),4.65-4.78(m,1H,CHH),5.21(s,2H,CH2),7.09-7.24(m,J＝1.3,7.4,7.4,7.4,7.4Hz,3H,Ar),7.25-7.37(m,4H,Ar,NHH),7.39-7.51(m,4H,Ar,NHH),7.52-7.62(m,2H,Ar)；LCMS MH＝527。
步骤5：3-{4-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
在0℃下(水/冰浴)将叔丁醇钾(155mg，1.4mmol)一批加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(660mg，1.25mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。在0℃下搅拌所产生的混合物1hr并以DCM(100mL)稀释反应混合物，接着加入HCl(水溶液，1N，5mL)。搅拌混合物并加入NaHCO3(饱和水溶液，20mL)。萃取混合物并以DCM(20mL)萃取水层。合并有机层并以盐水(2×25mL)洗涤。以MgSO4干燥有机层并浓缩，以ISCO纯化得到白色固体。通过在乙腈(5mL)中搅拌进一步纯化白色固体，得到3-{4-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(328mg，产率为34％)。HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,20/80,(CH3CN/0.1％H3PO4),7.80min(99.2％)；Mp:240-242℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.03(m,1H,CHH),2.35-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.80-2.99(m,1H,CHH),3.71(s,3H,CH3),4.15-4.45(m,4H,CHH,CHH,CHH,CHH),5.09(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.21(s,2H,CH2),7.10-7.24(m,J＝1.4,7.4,7.4,7.4,7.4Hz,2H,Ar),7.32(d,J＝7.4Hz,4H,Ar),7.40-7.53(m,4H,Ar),7.53-7.60(m,1H,Ar),10.95(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.30,29.75,31.16,32.65,45.06,51.53,69.35,109.81,114.91,115.20,118.41,121.24,121.59,128.06,128.84,129.78,129.93,133.27,134.83,135.81,136.74,142.19,153.46,153.59,167.99,170.95,172.80；LCMS MH＝495；C29H26N4O4元素分析理论值：C,70.43；H,6.30；N,11.33；实测值：C,70.16；H,5.03；N,11.31。
5.79 3-(4-((2-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-A]吡啶-6-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚 啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将6-氨基烟酸乙酯(5.0g，30.1mmol)和1,3-二氯丙-2-酮(5.7g，45.1mmol)在乙腈(100mL)中的混合物回流17h。浓缩混合物并在CH2Cl2(100mL)和饱和NaHCO3(35mL)中搅拌残余物。以盐水(40mL)洗涤有机层并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，30％EtOAc/CH2Cl2洗脱25min然后在15min内变化至100％EtOAc)纯化残余物得到2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸乙酯(4.7g，65％)：1H NMR(CDCl3)δ1.42(t,J＝6Hz,3H),4.38-4.45(q,J＝6Hz,2H),4.77(s,2H),7.56-7.59(d,J＝9Hz,1H),7.70(s,1H),7.74-7.77(dd,J＝3和9Hz,1H),8.86-8.87(d,J＝3Hz,1H)。
步骤2：在0℃下将二异丁基氢化铝/甲苯(1M，22.0mL，22.0mmol)缓慢加入搅拌中的2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸乙酯(2.1g，8.8mmol)的THF(60mL)溶液中。0℃下搅拌反应混合物4h然后以甲醇(5mL)淬灭。加入CH2Cl2(70mL)和饱和NaHCO3(40mL)并将混合物升至室温。以CH2Cl2(60mL)萃取水层，以盐水(40mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并在乙醚(25mL)中搅拌残余物得到(2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇(1.1g，65％)：1H NMR(DMSO-d6)δ4.60(s,2H),4.75(s,2H),5.22(b,1H),7.19-7.22(dd,J＝3和9Hz,1H),7.44-7.47(d,J＝9Hz,1H),7.75(s,1H),8.24(s,1H)。
步骤3：在70℃油浴中将(2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇(1.5g，7.4mmol)、吗啉(1.0g，11.1mmol)和N,N-二异丙基胺(1.4g,11.1mmol)在乙腈(30mL)中的混悬混合物加热20min。浓缩反应混合物并将残余物溶于CH2Cl2(80mL)中，以盐水(30mL)洗涤并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2,3％CH3OH/CH2Cl2洗脱10min，然后10min内变化至10％并保持40min)纯化残余物，得到(2-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇(1.0g，54％)：1H NMR(CDCl3)δ2.54-2.57(m,4H),3.66-3.74(m,6H),4.40(b,1H),4.67(s,2H),7.05-7.09(dd,J＝3和9Hz,1H),7.30-7.44(m,2H),8.02(s,1H)。
步骤4：冰浴下将聚合物结合的三苯膦(4.3g，6.1mmol)在THF(40mL)中的混合物冷却至3℃。在3℃-5℃下缓慢加入偶氮羧酸二异丙酯(1.1g，5.3mmol)。3℃下搅拌10min后，在5℃-8℃下缓慢加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.2g，4.0mmol)和(2-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇(1.1g，4.0mmol)的THF(80mL)溶液。3℃下搅拌5min后，移除冰浴并在室温下搅拌混合过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(60mL)洗涤固体。浓缩滤液并将残余物溶于CH2Cl2(120mL)中，以饱和NaHCO3(35mL)、水(35mL)、盐水(35mL)洗涤并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，CH2Cl2洗脱5min，然后5min内变化至3％CH3OH/CH2Cl2并保持15min，然后5min内变化至5％并保持15min)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-((2-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.2g，57％)：1H NMR(CDCl3)δ2.18-2.44(m,4H),2.57-2.60(m,4H),3.63(s,3H),3.72-3.76(m,6H),4.38-4.44(d,J＝18Hz,1H),4.49-4.55(d,J＝18Hz,1H),4.90-4.95(dd,J＝6和9Hz,1H),5.14(s,2H),5.50(b,1H),6.38(b,1H),7.12-7.20(m,2H),7.42-7.47(m,2H),7.50-7.63(m,2H),8.18(s,1H)；13C NMR(CDCl3)δ24.12,30.45,45.21,51.83,53.82,53.90,57.00,66.98,67.75,111.50,114.32,116.64,117.79,120.97,124.13,124.26,129.99,130.20,133.65,144.40,144.75,153.35,169.17,171.46,172.87。
步骤5：在冰浴下将5-氨基-4-(4-((2-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.2g，2.2mmol)的THF(30mL)溶液冷却15min。缓慢加入叔丁醇钾/THF(1M，2.5mL，2.5mmol)溶液并在冰浴下搅拌混合物2h。以1NHCl(5mL)淬灭反应混合物，并以CH2Cl2(30mL)和水(20mL)稀释混合物。以饱和NaHCO3(7mL)将混合物碱化至pH＝8。以CH2Cl2(3×30mL)萃取水层，以盐水(30mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并在丙酮(10mL)中结晶残余物，得到3-(4-((2-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.6g，53％)：mp 278-280℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.01(m,1H),2.40-2.61(m,6H),2.90-2.95(m,1H),3.55-3.59(m,6H),4.29(d,J＝18Hz,1H),4.39(d,J＝15Hz,1H),5.08-5.14(dd,J＝6和15Hz,1H),5.25(s,2H),7.30-7.41(m,3H),7.49-7.51(m,2H),7.83(s,1H),8.66(s,1H),10.98(s,1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.36,31.16,45.04,51.56,53.19,56.27,66.18,67.31,111.68,115.09,115.44,116.34,120.69,124.87,125.69,129.83,130.02,133.34,134.51,134.58,153.26,167.96,170.95,172.80；C26H27N5O5理论值：C,63.79；H,5.56；N,14.31.实测值：C,63.38；H,5.64；N,14.09。
5.80 3-{4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2- 基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：(4-溴甲基-苯基)-乙酸叔丁酯
将搅拌中的2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸(2.6g，11.35mmol)的亚硫酰氯(20mL,274mmol)溶液加热回流2.5hr。在真空下浓缩反应混合物得到灰白色固体。在冰/水浴下将白色固体加入搅拌中的2-甲基丙-2-醇(20ml，213mmol)的DCM(2mL)溶液中。在冰/水浴下搅拌混合物2hr并在室温下搅拌18hr。将反应混合物加入CH2Cl2(40mL)中。依次以H2O(20mL)，NaHCO3(饱和水溶液，20mL)和盐水(25mL)洗涤有机相并以MgSO4干燥。在真空下浓缩有机层得到(4-溴甲基-苯基)-乙酸叔丁酯，为浅黄色液体(2.4g，粗产率为74％)。1H NMR(DMSO-d6):1.39(s,9H,tBu),3.54(s,2H,CH2CO2),4.69(s,2H,CH2Br),7.23,7.39(m,4H,由于杂质)。
步骤2：4-[4-(4-叔丁氧羰基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯
将碳酸钾(1.42g，10.3mmol)加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.5g，5.13mmol)和2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸叔丁酯(2.2g，7.7mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中。在50℃下搅拌所产生的反应混合物27hr并分两批加入2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸叔丁酯(800mg，2.9mmol)。过滤反应混合物并以乙腈(2×20mL)洗涤浅棕色固体。在真空下浓缩滤液并以ISCO纯化残余物，得到4-[4-(4-叔丁氧羰基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯，为浅黄色粘稠固体(2.1g，粗产率为82％)。LCMS MH＝497。
步骤3：4-氨基甲酰基-4-[4-(4-羧甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯
在室温下将水(0.38ml，21.1mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(2.1g，4.2mmol)的DCM(20mL)溶液中，接着缓慢加入TFA(1.63ml，21.1mmol)。室温下搅拌所产生的溶液5hr并加入TFA(3.2mL)和水(0.15mL)。将混合物置于冰箱中过夜并在真空下浓缩反应混合物，得到4-氨基甲酰基-4-[4-(4-羧甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为灰白色固体(2.3g，粗产率为123％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.31(m,4H,CH2,CH2),3.50(s,3H,CH3),3.58(s,2H,CH2),4.41(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.53(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.72(dd,J＝4.6,10.3Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.18(br.s.,1H,NHH),7.24-7.34(m,4H,Ar),7.40-7.50(m,3H,Ar),7.57(br.s.,1H,NHH)；LCMS MH＝441。
步骤4：4-{4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯
将CDI(208mg，1.28mmol)一批加入2-(4-((2-(1-氨基-5-甲氧基-1,5-二氧戊烷-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苯基)乙酸(621mg，1.4mmol)的THF(4mL)溶液中。室温下搅拌混合物3hr并在50℃下搅拌1hr，然后加入苯-1,2-二胺(139mg，1.28mmol)的THF(6mL)溶液。50℃下搅拌反应混合物20hr然后在65℃下搅拌30hr。以EtOAc(40mL)稀释反应混合物并以NH4OH(水溶液，10％wt，2×20mL)洗涤。在真空下浓缩有机层并以ISCO纯化残余物，得到4-{4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯，为黄色固体(266mg，产率为40％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.32(m,4H,CH2,CH2),3.42-3.57(m,3H,CH3),4.18(s,2H,CH2),4.30-4.58(m,2H,CHH,CHH),4.71(dd,J＝4.7,10.2Hz,1H,CHH),5.21(s,2H,CH2),7.05-7.22(m,3H,NHH,Ar),7.22-7.32(m,2H,Ar),7.32-7.49(m,6H,Ar),7.49-7.62(m,2H,Ar,NHH),12.26(s,1H,NH)；LCMS MH＝513。
步骤5：3-{4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
在0℃下将叔丁醇钾(62.6mg，0.56mmol)加入搅拌中的4-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸甲酯(260mg，0.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。0℃下搅拌所产生的混合物2hr，其间分两批加入KOtBu(50mg，0.4mmmol)。以EtOAc(50mL)稀释所产生的反应混合物，接着加入HCl(水溶液，1N，3mL)。将NaHCO3(饱和水溶液，20mL)加入所产生的混合物中并萃取。在真空下浓缩有机层并以ISCO纯化残余物，得到灰白色固体(110mg)。通过在EtOAc(10mL)中加热回流来纯化灰白色固体得到3-{4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(33mg，产率为14％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,20/80,(CH3CN/0.1％H3PO4),6.03min(99.3％)；mp:203-205℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.04(m,1H,CHH),2.33-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.81-2.99(m,1H,CHH),4.11-4.44(m,4H,CHH,CHH,CH2),5.09(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.20(s,2H,CH2),6.99-7.21(m,2H,Ar),7.26-7.60(m,9H,Ar),10.94(s,1H,NH),12.27(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.28,31.16,34.62,45.06,51.55,69.35,110.84,114.90,115.18,118.22,120.89,121.58,128.02,128.88,129.77,129.93,133.27,134.82,137.50,153.38,153.45,167.97,170.93,172.78；LCMS MH＝481；C28H24N4O4元素分析理论值：C,69.99；H,5.03；N,11.66；实测值：C,69.97；H,4.70；N,11.58。
5.81 3-{4-[4-(八氢-异吲哚-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2- 基}-哌啶-2,6-二酮
在室温下将顺式-盐酸八氢吲哚(0.195g，1.208mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.466ml，2.82mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.357g，0.805mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂并在二氯甲烷(100mL)中搅拌所产生的灰白色固体，以饱和碳酸氢钠(2×80ml)、盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩得到灰白色固体，以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化得到3-{4-[4-(八氢-异吲哚-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(20mg，产率5％)；mp，未测定。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90到70/30，在70/30下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),5.17min(97.7％).1HNMR(DMSO-d6)δ1.18-1.34(m,2H,CH2),1.35-1.62(m,6H,CH2,CH2,CH2),1.92-2.03(m,1H,CHH),2.04-2.22(m,2H,CH2),2.36-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.80(m,4H,CH2,CH,CHH),2.83-3.00(m,1H,CHH),3.58-3.86(m,2H,CH2),4.17-4.49(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.26-7.54(m,7H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.27,22.36,31.21,36.52,45.10,51.59,57.64,69.41,114.98,115.23,127.67,129.81,129.95,133.32,153.50,168.01,170.96,172.82.LC/MS m/e＝488.C29H33N3O4元素分析理论值：C,71.44；H,6.82；N,8.62。
5.82 3-(4-((4-((7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲 哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：(S)-5-氨基-4-(4-((4-(溴甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯
将1,4-二(溴甲基)苯(2.71g，10.26mmol)悬浮于干燥乙腈(40mL)中。将该浆液升温至60℃直到完全溶解(～15min)。将温度降低至50℃并依次将K2CO3(0.473g，3.42mmol)固体和(S)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1g，3.42mmol，其制备如本文所述)加入溶液中。在50℃下搅拌所得的白色浆液～3h后LCMS显示苯酚起始原料被消耗。涡旋粗反应混合物并抽滤。以最小量的MeCM(～5mL)漂洗烧瓶中和漏斗上的剩余固体。在真空下浓缩滤液得到2.6g白色固体。将固体溶于最小量的DCM并使用SiO2闪柱(CombiFlash，40g SiO2预装柱)纯化。以100％DCM洗脱色谱柱～15min，5min内梯度变化为5％MeOH的DCM溶液，然后保持在5％MeOH的DCM溶液下。合并流分并浓缩得到(S)-5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯，为白色固体(1.3g，产率为80％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.34(m,4H,CH2,CH2),3.50(s,3H,CH3),4.33-4.62(m,2H,CH2),4.72(s,2H,CH2,),5.25(s,2H,CH2),5.27-5.36(m,1H,CH),7.19(br.s.,1H,NH),7.23-7.36(m,2H,Ar),7.40-7.70(m,6H,Ar,NH)；LCMS:MH＝475,477。
步骤2：(S)-3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将(S)-5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(2.05g，4.31mmol)溶于THF(50mL)中并在干冰/丙酮浴中将溶液冷却至-76℃。搅拌下将固态KOtBu(0.532g，4.74mmol)一批加入澄清溶液中。反应混合物变成浅黄色并在-76℃下搅拌～90min。将1N HCl(20mL)的冷溶液快速转移至反应混合物中，将温度维持在-76℃。混合物立即变成乳白色并移除干冰/丙酮浴，搅拌下使混合物升温。在旋转蒸发仪上浓缩混合物以除去大部分THF(在160mbar和～35℃的水浴中浓缩至固定体积)。浓缩反应混合物后，沉淀出白色固体。以更多水(～80mL)稀释白色浆液然后抽滤。以大量水洗涤滤饼(总滤液体积～150mL)并抽干。以Et2O(～50mL)洗涤滤饼，抽干并置于40℃真空干燥箱中过夜得到(S)-3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(1.8g，产率为94％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,50/50CH3CN/0.1％H3PO4,3.70min(97.9％)；mp:123-125℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.05(m,1H,CHH),2.32-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.64(m,1H,CHH),2.78-3.04(m,1H,CHH),4.26(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.43(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.72(s,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CH),5.25(s,2H,CH2),7.24-7.36(m,2H,Ar),7.41-7.54(m,5H,Ar),10.83-11.07(m,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.18,34.15,45.06,51.56,69.12,114.94,115.28,127.95,128.33,129.41,129.80,131.93,133.31,136.78,153.36,167.97,170.95,172.81；LCMS:MH＝443,445.固体不经进一步纯化用于下一步。由来自溴苄产物的产物的立体化学结果推导出溴苄产物的立体化学。
步骤3：3-(4-((4-((7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在20-mL闪烁瓶中，将MeCN(5mL，96mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，0.451mmol)和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(72.6mg，0.541mmol)的混合物中。将DIEA(0.236mL，1.354mmol)加入混合物中。室温下搅拌混合物1h。过滤混悬液。以Et2O洗涤固体并在真空干燥箱中干燥，得到3-(4-((4-((7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(198mg，产率为88％)mp:163-165℃；HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,15/85CH3CN/0.1％H3PO4,3.66min(99.2％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.05(m,1H,CHH),2.34-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.64(m,1H,CHH),2.70-2.82(m,2H,CH2),2.82-3.04(m,3H,CHH,CH2),3.57(s,2H,CH2),3.69(s,2H,CH2),4.26(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.24(s,2H,CH2O),7.12(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H,Ar),7.27-7.36(m,2H,Ar),7.37-7.58(m,6H,Ar),8.33(dd,J＝1.5,4.7Hz,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.18,31.92,45.07,50.00,51.56,54.27,61.14,69.41,114.97,115.22,120.95,127.73,128.79,129.80,129.83,129.93,133.30,134.16,135.35,138.10,147.15,153.49,154.40,167.99,170.96,172.80；LCMS:MH＝497；C29H28N4O4+1.14H2O元素分析理论值：C,67.36；H,5.90；N,10.83；实测值：C,67.36；H,5.93；N,10.68。
5.83 3-(1-氧代-4-((4-((2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡 嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：3-[4-(4-羟甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮
将DMF(50mL)加入装有5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(5g，17.11mmol)，(4-(氯甲基)苯基)甲醇(2.81g，17.96mmol)，和无水碳酸钾(2.60g，18.82mmol)的圆底烧瓶中。在室温下搅拌反应混合物并通过LCMS跟踪反应进程。～3h后加入DIEA(3.29mL，18.82mmol)并搅拌反应过夜。～18h后加入固态KI(1.6g，9.64mmol)，将混合物升温至40℃并搅拌～2天。进一步将含有所需产物和未环化的戊二酰亚胺前体的反应混合物升至80℃保持～30h。将粗反应混合物冷却至室温，在烧结漏斗上过滤并以最小量的MeCN洗涤滤出的固体。在旋转蒸发仪上浓缩合并的滤液和洗液直到DMF开始蒸出。以1N HCl水溶液(～150mL)和水(～700mL)稀释浓缩的混合物并以EtOAc(2×700mL)萃取。以1N HCl(200mL)，1N Na2CO3(2×300mL)和盐水洗涤合并的有机层。干燥(Na2SO4)溶液并在真空下浓缩至～400mL。加入活性炭(～11g)并搅拌浆液～15min，然后在中孔烧结漏斗的硅藻土床上抽滤。在真空下浓缩澄清滤液得到灰白色固体(4.1g)。在超声辅助下将固体在MeCN(60mL)中重新制成浆液并温和加热。在60℃下加热混合物～30min并同时搅拌，然后冷却至室温。加入Et2O(～30mL)并通过超声间断处理来搅拌浆液。通过在中孔烧结漏斗上过滤来收集固体，并以另外的Et2O洗涤滤饼然后抽干。在40℃真空干燥箱中干燥剩余的固体，得到3-[4-(4-羟甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(3.4g，产率为52％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.04(m,1H,CHH),2.34-2.49(m,1H,CHH),2.57(d,J＝18.1Hz,1H,CHH),2.81-3.01(m,1H,CHH),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.41(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.50(d,J＝5.9Hz,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.0Hz,1H,CH),5.18(t,J＝5.8Hz,1H,OH),5.23(s,2H,CH2),7.28-7.39(m,4H,Ar),7.41-7.56(m,3H,Ar),10.96(s,1H,NH)；LCMS:MH＝381。
步骤2：3-[4-(4-溴甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮
在0℃下通过注射器将PBr3(1.19mL,12.6mmol)加入搅拌均匀的3-(4-(4-(羟甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(2.4g，6.31mmol)在干燥MeCN(40mL)的混悬液中。将四丁基溴化铵(0.203g，0.631mmol)加入搅拌中的混合物中。～5min后，移除冰浴并在室温下搅拌反应混合物～4.5h。将反应混合物倒入盛有冰水(200mL)的烧瓶中。在中孔烧结漏斗上抽滤所产生的浓浆。以另外的水将烧瓶中的残留固体转移至过滤漏斗。以大量水和己烷(～150mL)洗涤滤饼然后抽干。将固体在Et2O(～50mL)中制成浆液并搅拌10min，然后通过抽滤收集。以其他Et2O(～50mL)洗涤滤饼并在40℃真空干燥箱中干燥过夜得到3-[4-(4-溴甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(2.61g，93％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,50/50CH3CN/0.1％H3PO4,3.78min(96.6％)；1H NMR(MeCN-d3)δ2.08-2.22(m,J＝2.5,5.2,5.2,12.8Hz,1H,CHH),2.45(qd,J＝4.9,13.1Hz,1H,CHH),2.62-2.94(m,2H,CHH,CHH),4.31(d,J＝17.0Hz,1H,CHH),4.41(d,J＝17.2Hz,1H,CHH),4.62(s,2H,CH2),5.09(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H,CH),5.24(s,2H,CH2),7.24(d,J＝8.1Hz,1H,Ar),7.38(d,J＝7.0Hz,1H,Ar),7.42-7.55(m,5H,Ar),8.83(br.s.,1H,NH)；13C NMR(MeCN-d3)δ22.37,30.89,33.02,44.83,51.64,69.26,114.62,115.21,127.79,129.01,129.55,130.12,133.27,136.87,137.98,153.52,168.29,170.13,171.79；LCMS:MH＝443,445。
步骤3：3-(1-氧代-4-((4-((2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将DIEA(0.197mL，1.128mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，0.451mmol)和2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(95mg，0.496mmol)在干燥MeCN(5mL，96mmol)中的浆液中，并在室温下搅拌所产生的白色混悬液2h并在40℃下继续加热4小时。在0℃下冷却混合物。过滤混悬液。以水(～50mL)洗涤固体并在50℃真空干燥箱中干燥得到3-(1-氧代-4-((4-((2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(135mg，产率为54％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,40/60CH3CN/0.1％H3PO4,6.33min(98.2％)；mp:139-142℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.05(m,1H,CHH),2.34-2.48(m,1H,CHH),2.57(d,J＝19.1Hz,1H,CHH),2.82-2.98(m,1H,CHH),3.02(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.80(s,2H,CH2),3.82(s,2H,CH2),4.20-4.31(m,3H,CHH,CH2),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.25(s,2H,CH2),7.30-7.36(m,2H,Ar),7.38-7.44(m,2H,Ar),7.45-7.54(m,3H,Ar),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,31.16,45.07,46.54,47.73,49.17,51.56,59.42,69.35,114.99,115.23,127.80,128.92,129.80,129.95,133.30,135.73,137.05,152.82,153.46,167.97,170.95,172.80；有两个碳信号未观察到(可能由于CF3和CCF3的裂分)；LCMS:MH＝555；C27H25F3N6O4+0.5H2O元素分析理论值：C,57.55；H,4.65；N,14.91；F,10.11；实测值：C,57.42；H,4.32；N,14.60；F,9.92。
5.84 3-{4-[4-(6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1, 3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
室温下将盐酸6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.247g，1.235mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.408ml，2.470mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.365g，0.823mmol)的CH3CN(10mL)溶液中并过夜。蒸发溶剂并在CH2Cl2(100mL)中搅拌残余物，以饱和NaHCO3(2×30ml)、盐水(20mL)洗涤并蒸发得到油状物，以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化得到3-{4-[4-(6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮(0.26g，产率为60％)；mp,169-171℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90到70/30，在70/30下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.72min(98.3％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.06(m,1H,CHH),2.32-2.46(m,1H,CHH),2.53-2.71(m,3H,CH2,CHH),2.71-2.83(m,2H,CH2),2.83-3.02(m,1H,CHH),3.46(br.s.,2H,CH2),3.55-3.81(m,5H,CH2,CH3),4.18-4.50(m,2H,CH2),5.12(dd,J＝5.2,13.3Hz,1H,NCH),5.23(br.s.,2H,CH2),6.58-6.74(m,2H,Ar),6.89(d,J＝9.1Hz,1H,Ar),7.24-7.62(m,7H,Ar),10.98(br.s.,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,28.94,31.21,45.10,50.12,51.58,54.92,61.51,69.45,111.91,112.93,114.97,115.24,126.73,127.26,127.72,128.82,129.81,129.94,131.81,133.31,135.22,138.28,153.51,157.45,168.01,169.07,170.96,172.83.LC/MS m/e＝526.C31H31N3O5(+1.1H2O)元素分析理论值：C,68.27；H,6.14；N,7.70.实测值：C,68.08；H,5.92；N,7.47。
5.85 3-(4-((3-((4-异丙基哌啶-1-基)甲基)异噁唑-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲 哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在室温下搅拌(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)异噁唑-3-基)甲磺酸甲酯(0.28g，0.623mmol)在乙腈(10mL)中的混合物。加入4-异丙基哌啶(0.095g，0.748mmol)和DIEA(0.11g，0.810mmol)，并在室温下搅拌混合物3h。然后在真空下蒸发混合物。将残余物分配于EtOAc(75mL)和水(75mL)之间，并以水(75mL)洗涤有机相。然后以1N HCl(2×50mL)萃取有机相。以EtOAc(75mL)洗涤合并的水性萃取物，然后以固体碳酸钠碱化并以EtOAc(2×50mL)萃取所产生的混合物。以水(75mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发，得到180mg(60％)白色固体；mp 173-175℃.HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,10min内梯度从10/90变化至90/10CH3CN/0.1％H3PO4:5.65(96.83％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(d,J＝6.6Hz,6H),0.97(br.s.,1H),1.09-1.24(m,2H),1.30-1.46(m,1H),1.58(d,J＝11.9Hz,2H),1.80-2.06(m,3H),2.36-2.47(m,1H),2.52-2.64(m,1H),2.72-3.01(m,3H),3.41-3.63(m,2H),4.25(d,J＝17.6Hz,1H),4.41(d,J＝17.6Hz,1H),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H),5.43(s,2H),6.62(s,1H),7.39(t,J＝7.0Hz,2H),7.46-7.57(m,1H),10.97(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ19.62,22.35,28.69,31.21,31.85,41.46,45.05,51.61,52.58,53.49,60.72,104.57,115.11,115.99,129.85,129.98,133.51,152.67,161.50,167.12,167.82,170.92,172.80.C26H32N4O5+0.2H2O元素分析理论值：C,64.50％；H,6.75％；N,11.57％；实测值：C,64.48％；H,6.73％；N,11.31％。
5.86 3-{4-[4-(2-甲基-4-苯基-咪唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异 吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
室温下将3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(400mg，0.9mmol)和DIPEA(0.24ml，1.35mmol)加入搅拌中的2-甲基-4-苯基-1H-咪唑(157mg，0.99mmol)的乙腈(15mL)溶液中。室温下搅拌反应混合物4天后以EtOAc(40mL)和NaHCO3(饱和水溶液，20mL)稀释反应混合物。萃取混合物。形成固体并过滤混合物。将固体溶于DCM(20mL)和MeOH(5mL)中。合并所有有机层，以MgSO4干燥并浓缩。以ISCO纯化残余物，得到3-{4-[4-(2-甲基-4-苯基-咪唑-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(310mg，产率为66％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75,(CH3CN/0.1％H3PO4),5.26min(99.6％)；mp:270-272℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.03(m,1H,CHH),2.30(s,3H,CH3),2.43(dd,J＝4.3,13.0Hz,1H,CHH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.82-2.97(m,1H,CHH),4.23(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.39(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.04-5.16(m,1H,CHH),5.18(s,2H,CH2),5.23(s,2H,CH2),7.10-7.20(m,1H,Ar),7.20-7.26(m,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.26-7.36(m,4H,Ar),7.42-7.54(m,3H,Ar),7.62(s,1H,NH),7.64-7.75(m,2H,Ar),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ12.76,22.31,31.16,45.04,48.59,51.55,69.17,114.93,115.25,116.49,123.92,125.88,127.15,128.14,128.36,129.78,129.95,133.30,134.58,135.98,137.15,138.50,144.57,153.39,167.97,170.93,172.80；LCMS MH＝521；C31H28N4O4+0.3H2O元素分析理论值：C,70.79；H,5.48；N,10.65；实测值：C,70.68；H,5.21；N,10.52.以ROESY证实了区域异构结构。
5.87 2-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧 基甲基]-苄基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-腈
将1,2,3,4-四氢异喹啉-7-腈(0.192g，1.211mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.358g，0.808mmol)的CH3CN(10mL)溶液中，形成混悬液。加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.267ml，1.615mmol)后变成澄清溶液。10分钟内又变浑浊。室温下搅拌混合物过夜。蒸除溶剂，在所产生的固体中加入乙醚(30ml)，搅拌，过滤并以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-腈(0.324g，产率为77％)；mp,145-147℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90到90/10，在90/10下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.62min(95.8％).1HNMR(DMSO-d6)δ1.92-2.06(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.64-2.75(m,2H,CH2),2.82-3.00(m,3H,CHH,CH2),3.58(s,2H,CH2),3.67(s,2H,CH2),4.20-4.48(m,2H,CH2),5.12(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.24(s,2H,CH2),7.26-7.42(m,5H,Ar),7.43-7.61(m,5H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ28.88,31.20,45.09,49.39,61.14,69.42,108.23,114.98,115.24,119.01,127.77,128.80,129.49,129.69,129.82,129.94,130.32,133.31,135.38,136.40,137.99,140.51,153.51,168.01,170.98,172.83.LC/MS m/e＝521.C31H28N4O4(+0.8H2O)元素分析理论值：C,69.60；H,5.58；N,10.47.实测值：C,69.21；H,5.21；N,10.22。
5.88 3-(4-((5-(吗啉甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2, 6-二酮
步骤1：将5-(氯甲基)吡啶甲酸甲酯(3.00g，16.14mmol)的乙腈(30mL)溶液加入吗啉(4.5mL，51.7mmol)中。室温下搅拌所产生的深色溶液3h。以Et2O(～100mL)稀释反应混合物并通过过滤除去所形成的固体。浓缩滤液并将油状残余物分配于EtOAc(125mL)和1NNaHCO3(50mL)之间。以更多的EtOAc(～100mL)洗涤水层。以盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到5-(吗啉甲基)吡啶甲酸甲酯，为深色油状物(3.4g，产率为89％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.29-2.42(m,4H,CH2,CH2),3.54-3.61(m,6H,CH2,CH2,CH2),3.88(s,3H,CH3),7.91(dd,J＝2.2,8.0Hz,1H,Pyr),8.03(d,J＝8.5Hz,1H,Pyr),8.64(d,J＝1.5Hz,1H,Pyr)；13C NMR(DMSO-d6)δ52.28,53.02,59.03,66.08,124.51,137.47,137.57,146.28,150.08,165.11。产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：在2℃下(冰浴中)将1M氢化铝锂(15.83ml，15.83mmol)的THF溶液加入搅拌均匀的5-(吗啉甲基)吡啶甲酸甲酯(3.4g，14.39mmol)的THF(30mL)溶液中。在～2℃下搅拌～1h，产生气体且反应混合物发生变化。通过在0℃下缓慢加入1N NaHCO3(20mL)淬灭反应，然后以EtOAc(～300mL)和H2O(100mL)稀释。搅拌混合物然后加入1N罗谢尔盐溶液破乳。以EtOAc(300mL)萃取水层。以固体NaCl饱和水层并再次以EtOAc萃取。以最小量的盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到橙色油状的粗5-(吗啉甲基)吡啶-2-基)甲醇(1.7g，粗产率为56％)。粗产物不经纯化用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)δ2.30-2.38(m,4H,CH2,CH2),3.47(s,2H,CH2),3.51-3.63(m,4H,CH2,CH2),4.54(d,J＝5.5Hz,2H,CH2OH),5.36(t,J＝5.8Hz,1H,OH),7.42(d,J＝7.9Hz,1H,Pyr),7.70(dd,J＝2.2,8.0Hz,1H,Pyr),8.38(d,J＝1.7Hz,1H,Pyr)。
步骤3：在室温下将5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.0g，3.42mmol)和聚苯乙烯结合的三苯膦(1.6mmol/g树脂)(4.28g，6.84mmol)在THF(30mL)中制成浆液。温和搅拌下溶胀树脂约5分钟，然后在0℃冰浴中冷却混合物并使用注射器以快速滴加方式加入DIAD(1.330mL，6.84mmol)。约10分钟后，加入(5-(吗啉甲基)吡啶-2-基)甲醇(1.069g，5.13mmol)的THF(5mL)溶液。室温下搅拌产生的混合物。约1.5h后，在烧结漏斗上过滤树脂并依次以3次胀/缩循环(DCM/MeOH洗液)漂洗树脂。真空下浓缩滤液(琥珀色)得到粗5-氨基-4-(4-((5-(吗啉甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯，为棕色油状物(3.3g)。粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤4：在0℃下(冰浴)将叔丁醇钾(0.233g，2.072mmol)加入搅拌中的粗5-氨基-4-(4-((5-(吗啉甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1g，1.036mmol)的干燥THF(10mL)溶液中，在0℃下搅拌所产生的混合物～10min，然后升至室温。～3h后，在冰浴下将反应混合物转移至冷冻的20％AcOH的MeCN溶液(～50mL)中。将所得的溶液浓缩至干，并将棕色油状残余物分配于EtOAc(150mL)和1NNaHCO3(35mL)中。以另外的EtOAc(～150mL)萃取水层。以盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩至干得到玻璃样固体。在MeCN/Et2O中重结晶固体，过滤并以另外的Et2O洗涤，得到3-(4-((5-(吗啉甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为浅棕褐色固体(78mg，产率为17％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,10/90CH3CN/0.1％H3PO4,6.45min(97.3％)；mp:194-196℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.05(m,1H,CHH),2.30-2.41(m,4H,CH2,CH2),2.40-2.48(m,1H,CHH),2.55-2.67(m,1H,CHH),2.82-3.01(m,1H,CHH),3.51(br.s.,2H,CH2N),3.53-3.70(m,4H,CH2,CH2),4.30(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.46(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.12(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.31(s,2H,CH2O),7.25-7.39(m,2H,Ar),7.43-7.52(m,1H,Ar),7.55(d,J＝7.9Hz,1H,Ar),7.76(d,J＝7.6Hz,1H,Ar),8.50(s,1H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.16,45.06,51.56,52.96,59.16,66.08,70.37,114.96,115.41,121.31,129.84,129.92,132.53,133.34,137.50,149.56,153.27,155.02,167.94,170.96,172.83；LCMS:MH＝451；C24H26N4O5元素分析理论值：C,63.99；H,5.82；N,12.44；实测值：C,58.77；H,5.34；N,11.46；Cl,1.10。
5.89甲酸4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯
步骤1：4-氨基甲酰基-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯的制备
0℃下将聚合物支持的三苯膦(1.6mmol/g，3.0g，3.78mmol)加入搅拌中的4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(0.50g，1.72mmol)的THF(30mL)溶液中。5分钟后加入偶氮-1,2-二羧酸二异丙酯(0.75ml，3.78mmol)。30分钟后，加入(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲醇(0.71g，3.43mmol)。室温下搅拌混合物过夜然后过滤，以w/MeOH(10mL)、二氯甲烷(10mL)洗涤，并重复三次w/MeOH(10mL)、二氯甲烷(10mL)洗涤。真空下蒸发合并的滤液得到油状物，以ISCO快速柱色谱(120g，60min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％至5％)纯化，得到4-氨基甲酰基-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为泡沫状白色固体(0.62g，产率为75％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮的制备
在0℃下10分钟内将叔丁醇钾(0.14g，1.25mmol)加入搅拌中的4-氨基甲酰基-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.60g，1.25mmol)的THF(15mL)溶液中。以数滴管的1N HCl淬灭混合物并用饱和碳酸氢钠中和至pH＝8。以乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。蒸发合并的乙酸乙酯相并以ISCO快速柱色谱纯化(40g，40min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％到5％)，得到3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为灰白色固体(0.13g，产率为23％)；mp,208-210℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,在15/85下等度洗脱10min(CH3CN/0.1％H3PO4):tR＝3.86min(98.1％).LC/MS(Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,0.8mL/min,1.7μm,5min内梯度从5/95到85/15，在85/15下等度洗脱1min(CH3CN/0.1％HCOOH:水/0.1％HCOOH)):m/e＝450.1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.05(m,1H,CH),2.28-2.40(m,4H,2CH2),2.40-2.46(m,1H,CH),2.54-2.65(m,1H,CH),2.82-3.00(m,1H,CH),3.46(s,2H,CH2),3.51-3.65(m,4H,2CH2),4.20-4.48(m,2H,ArCH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,ArCH2O),7.33(d,J＝7.6Hz,4H,Arh),7.39-7.55(m,3H,ArH),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.20,45.09,51.58,53.14,62.10,66.17,69.41,114.98,115.24,127.65,128.99,129.82,129.95,133.32,135.30,137.70,153.50,167.99,170.98,172.83.C25H27N3O5元素分析理论值：C,66.80；H,6.05；N,9.35.实测值：C,66.49；H,5.90；N,9.29。
步骤3：甲酸4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯的制备
在室温下将过氧化氢(10.24g，90.2mmol)加入搅拌中的3-(4-(4-(吗啉甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.507g，1.128mmol)的乙腈(30mL)和水(10mL)的溶液中。室温下将溶液搅拌过夜。蒸发溶剂并以制备HPLC(MeCN/水，含有0.1％HCOOH)纯化残余物，得到甲酸4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(0.23g，产率为44％)；mp,154-156℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90到90/10，在90/10下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.35min(98.7％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.05(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.83-2.99(m,1H,CHH),3.04(d,J＝12.3Hz,2H,CH2),3.54(td,J＝3.8,11.8Hz,2H,CH2),3.71-3.82(m,2H,CH2),3.92-4.07(m,2H,CH2),4.22-4.49(m,2H,CH2),4.63(s,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.2,13.3Hz,1H,NCH),5.28(s,2H,CH2),7.29-7.38(m,2H,Ar),7.44-7.66(m,5H,Ar),11.02(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.38,31.20,45.08,51.59,60.67,62.05,69.15,71.81,114.95,115.33,127.21,128.77,129.84,129.97,133.12,133.35,137.87,153.40,164.93,167.98,170.98,172.83.LC/MS m/e＝466.C25H27N3O6((+1.0HCOOH,+1.3H2O)元素分析理论值：C,58.38；H,5.95；N,7.85.实测值：C,58.21；H,6.30；N,7.81。
5.90 3-(4-((5-(吗啉甲基)异噁唑-3-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶- 2,6-二酮
步骤1：在0℃下将5-(羟甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(2g，11.69mmol)溶于DCM(30mL)并加入三苯膦(3.37g，12.85mmol)和CBr4(3.68g，11.10mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时。真空下浓缩混合物，以ISCO纯化残余物(80g色谱柱，40min内乙酸乙酯的己烷溶液梯度从0-20％)得到5-(溴甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(2.5g，产率为91％)；1H NMR(氯仿-d)δ1.43(t,J＝7.1Hz,3H,CH3),4.46(q,J＝7.2Hz,2H,CH2),4.50(s,2H,CH2),6.74(s,1H,Ar)。
步骤2：在室温下将5-(溴甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(2.3g，9.83mmol)，吗啉(1.284ml，14.74mmol)和三乙胺(2.055ml，14.74mmol)在乙腈中的混合物搅拌过夜。在真空下蒸干溶剂，将残余物分配于乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠(30mL)之间，分离有机层并以盐水洗涤，以MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到5-(吗啉甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(2.3g，产率95％)；1H NMR(氯仿-d)δ1.43(t,J＝7.2Hz,3H,CH3),2.45-2.64(m,4H,CH2,CH2),3.67-3.81(m,6H,CH2,CH2,CH2),4.45(q,J＝7.2Hz,2H,CH2),6.65(s,1H,Ar)。
步骤3：在0℃下将Dibal-H(28.7ml，28.7mmol)加入5-(吗啉甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(2.3g，9.57mmol)的THF(50mL)溶液中。将所形成的混合物升至室温并在室温下搅拌。以1M罗谢尔盐淬灭混合物并以EtOAc(3×50mL)萃取，以饱和碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机层并以硫酸镁干燥。蒸除有机溶剂，得到(5-(吗啉甲基)异噁唑-3-基)甲醇(1.48g，产率78％)；1H NMR(氯仿-d)δ2.50-2.66(m,4H,CH2),3.70(s,2H,CH2),3.72-3.82(m,4H,CH2,CH2),4.76(br.s.,2H,CH2),6.29(s,1H,Ar)。
步骤4：将(5-(吗啉甲基)异噁唑-3-基)甲醇(740mg，3.73mmol)、5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1091mg，3.73mmol)和聚合物支持的三苯膦(1.86g，5.6mmol，3mmol/g)在THF(100mL)中的混合物冷却至0℃，并加入DIAD(1132mg，5.6mmol)。室温下搅拌所形成的混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，以乙酸乙酯(5×200mL)洗涤树脂，蒸干合并的有机层，以ISCO(80g柱色谱，50min内MeOH的DCM溶液梯度从0-5％)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-((5-(吗啉甲基)异噁唑-3-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(600mg，产率为34％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.32(m,4H,CH2,CH2),2.36-2.45(m,4H,CH2,CH2),3.50(s,3H,CH3),3.53-3.62(m,4H,CH2,CH2),3.69(s,2H,CH2),4.29-4.60(m,2H,CH2),4.66-4.82(m,1H,CH),5.33(s,2H,CH2),6.59(s,1H,Ar),7.19(s,1H,NHH),7.33(dd,J＝4.2,7.6Hz,2H,Ar),7.47(d,J＝7.6Hz,1H,Ar),7.59(s,1H,NHH。
步骤5：在0℃下将叔丁醇钾(152mg，1.350mmol)加入5-氨基-4-(4-((5-(吗啉甲基)异噁唑-3-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(580mg，1.228mmol)在THF(30mL)中的混合物。在0℃下搅拌形成的混合物0.5小时并在0.5小时内升至室温。以HCl(1N，3mL)淬灭反应，真空下蒸发THF，加入饱和碳酸氢钠(20mL)，通过过滤收集所形成的沉淀并重新在乙腈(7mL)中制成浆液，得到3-(4-((5-(吗啉甲基)异噁唑-3-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(325mg，产率为60％)；mp 218-220℃.HPLC:(Waters Xterra C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75CH3CN/0.1％HCOONH4):3.45(98.98％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.08(m,1H),2.31-2.48(m,5H),2.52-2.68(m,1H),2.81-3.01(m,1H),3.48-3.64(m,4H),3.69(s,2H),4.26(d,J＝17.6Hz,1H),4.34-4.53(m,J＝17.6Hz,1H),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),5.34(s,2H),6.57(s,1H),7.25-7.43(m,2H),7.44-7.59(m,1H),10.98(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ22.38,31.20,45.03,51.61,52.51,52.73,61.62,66.03,103.25,115.13,115.83,129.87,130.01,133.42,152.95,160.09,167.86,169.84,170.94,172.82.C22H24N4O6元素分析理论值：C,59.99％；H,5.49％；N,12.72％；实测值：C,59.00％；H,5.03％；N,12.14％。
5.91 3-(4-((3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二 酮
步骤1：将5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1g，3.42mmol)和(3-甲基异噁唑-5-基)甲醇(0.387g，3.42mmol)在THF(50mL)中的混合物冷却至0℃。依次加入聚合物结合的三苯膦，3mmol/g(2.3g，6.84mmol)和DIAD(1.347ml，6.84mmol)。使冰浴融化并在环境温度下搅拌混合物16h。蒸干混合物并直接以干法将残余物装载于硅胶柱上，以己烷-EtOAc梯度进行。用100％EtOAc洗脱产物，这样获得的粗混合物产率为0.75g(57％)。
步骤2：将步骤1产生的残余物溶于THF(50mL)并冷却至0℃。然后加入叔丁醇钾(0.230g，2.053mmol)。30min后，通过加入AcOH(0.5mL)淬灭反应并在真空下蒸发混合物。然后将混合物悬浮于EtOAc(100mL)和10％碳酸钠水溶液(100mL)的混合物中，搅拌该双相混合物1h然后过滤，以水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)洗涤滤液。真空下干燥后获得产物，为白色固体，510mg，产率为42％；mp 278-280℃。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,30/70CH3CN/0.1％H3PO4:3.27(96.63％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.07(m,1H),2.24(s,3H),2.34-2.48(m,1H),2.52-2.68(m,1H),2.80-3.01(m,1H),4.24(d,J＝17.6Hz,1H),4.33-4.47(m,J＝17.6Hz,1H),5.10(dd,J＝4.9,13.0Hz,1H),5.40(s,2H),6.54(s,1H),7.28-7.45(m,2H),7.46-7.60(m,1H),10.99(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ10.89,22.39,31.24,45.00,51.64,60.65,105.05,115.03,115.93,129.85,129.95,133.51,152.68,159.68,166.88,167.83,171.05,172.96.C18H17N3O5+0.3CH2Cl2元素分析理论值：C,57.72％；H,4.66％；N,11.03％；实测值：C,57.61％；H,4.47％；N,10.70％。
5.92 3-(1-氧代-4-((4-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-A]吡 嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在室温下将DIEA(0.276mL，1.579mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，0.451mmol)和盐酸3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(113mg，0.496mmol)在干燥MeCN(5mL，96mmol)的混合物中，然后在室温下将所产生的混合物搅拌过夜。将四丁基溴化铵(10.18mg，0.032mmol)加入混合物中并将温度升至40℃过周末。搅拌下将反应混合物分批转移至盛有水(～50mL)的烧瓶中。室温下搅拌所产生的混悬液，并间断性超声处理以破碎固体聚集物。搅拌～1h后过滤固体并以少量水洗涤。用制备HPLC纯化粗混合物，得到3-(1-氧代-4-((4-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为灰白色固体(120mg，产率为48％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,35/65CH3CN/0.1％H3PO4,4.86min(97.7％)；mp:142-144℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.04(m,0H,CHH),2.45(dd,J＝4.3,13.0Hz,0H,CHH),2.57(dd,J＝2.3,15.5Hz,0H,CHH),2.81-2.99(m,3H,CH2,CHH),3.78(s,2H,CH2),3.84(s,2H,CH2),4.15(t,J＝5.4Hz,2H,CH2),4.26(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.25(s,2H,CH2),7.33(d,J＝7.6Hz,2H,Ar),7.38-7.44(m,2H,Ar),7.45-7.58(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,31.16,43.03,45.06,47.30,48.09,51.56,59.51,69.35,114.99,115.23,116.80(q,J＝269.6Hz,M10),127.79,128.94,129.78,129.93,133.30,135.75,136.99,142.31(q,J＝38.5Hz,M24),152.28,153.46,167.97,170.95,172.80；LCMS:MH＝555；C27H25F3N6O4+0.75H2O元素分析理论值：C,57.09；H,4.70；N,14.79；F,10.03；实测值：C,57.09；H,4.55；N,14.74；F,9.76。
5.93 1'-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧 基甲基]-苄基}-[2,4']甲酸联吡啶基-1'-鎓盐
将2,4'-联吡啶(0.220g，1.408mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.388ml,2.346mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.52g，1.173mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。其为浅绿色澄清溶液并在室温下搅拌过夜。在水(20mL)和CH2Cl2(25mL)中搅拌油状固体/油状物一小时。分离水相并进一步以CH2Cl2(2×30ml)洗涤。以水(2×10ml)萃取合并的CH2Cl2相。在50℃水浴中蒸发合并的水相得到灰白色固体，用制备HPLC(MeCN/水的0.1％HCOOH溶液)纯化，得到1'-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-[2,4']甲酸联吡啶基-1'-鎓盐(0.213g，产率为35％)；mp,132-134℃。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90到90/10，在90/10下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.58min(96.3％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.05(m,1H,CHH),2.33-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.83-3.00(m,1H,CHH),4.17-4.48(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.28(s,2H,CH2),5.91(s,2H,CH2),7.27-7.37(m,2H,Ar),7.43-7.52(m,1H,Ar),7.54-7.64(m,4H,Ar),7.64-7.72(m,1H,Ar),8.08-8.18(m,1H,Ar),8.39-8.50(m,2H,Ar),8.77-8.92(m,3H,Ar),9.33(d,J＝6.8Hz,2H,Ar),10.99(br.s.,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.38,31.18,45.03,51.58,62.47,68.94,114.97,115.36,123.50,124.75,126.66,128.41,128.92,129.82,129.94,133.34,134.04,137.93,138.21,145.31,149.68,150.64,153.22,153.30,164.91,167.93,170.95,172.82.LC/MS m/e＝519,520.C31H27N4O4 +.HCOO-元素分析理论值：C,68.08；H,5.00；N,9.92.实测值：C,61.92；H,5.05；N,8.98。
5.94 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((4-((2-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-A] 吡嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
将DIEA(0.334mL，1.914mmol)加入4-(4-(溴甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，0.547mmol)和盐酸2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(137mg，0.601mmol)在干燥MeCN(10mL)中的混合物中，并在室温下搅拌所产生的浆液3天。分批加入水(总量～35mL)形成沉淀。温和升温下以超声处理混合物，然后在室温下搅拌数小时直到获得精细分散的固体。在中孔漏斗上过滤混合物并以另外的水(～50ml)洗涤滤饼，抽干，并置于50℃真空干燥箱中，得到2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((4-((2-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)-氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，为浅棕褐色固体(275mg，产率为89％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,30/70CH3CN/0.1％H3PO4,4.44min(97.2％)；mp:178-180℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.14(m,1H,CHH),2.42-2.66(m,2H,CHH,CHH),2.80-2.99(m,3H,CH2,CHH),3.62(s,2H,CH2),3.74(s,2H,CH2),4.02(t,J＝5.4Hz,2H,CH2),5.09(dd,J＝5.3,12.8Hz,1H,CH),5.37(s,2H,CH2),7.35-7.44(m,2H,Ar),7.49(t,3H,Ar),7.61(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.73(d,J＝1.1Hz,1H,Ar),7.83(dd,J＝7.4,8.5Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,30.90,44.10,48.37,48.73,50.63,60.16,69.89,115.51,116.58,119.35,119.40,120.19,123.98,127.38,128.92,133.24,135.15,136.99,137.31,144.00,155.49,165.27,166.75,169.87,172.72。由于氟裂分而未观察到所有Ar碳信号；LCMS:MH＝568；C28H24F3N5O5+0.2H2O元素分析理论值：C,58.89；H,4.31；N,12.26；F,9.98；实测值：C,58.91；H,3.99；N,11.91；F,9.37。
5.95 3-(1-氧代-4-((4-((2-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-A]吡嗪-7(8H)- 基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将DIEA(0.276mL,1.579mmol)加入(S)-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，0.451mmol)和盐酸2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(113mg，0.496mmol)在干燥MeCN(5mL)中的混悬液中。在室温下搅拌所得的溶液3天然后在50℃下加热16h。以水(～35mL)稀释反应混合物，在50℃下以超声处理沉淀的固体以辅助破碎固体聚集物。过滤所产生的浆液并以另外的水(～50mL)和Et2O(～50ml)洗涤。再次以水(～75mL)和Et2O(～30mL)洗涤固体并在50℃下真空干燥箱中干燥过夜，得到3-(1-氧代-4-((4-((2-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为棕褐色固体(189mg，产率为76％)：HPLC:WatersSymmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,25/75CH3CN/0.1％H3PO4,6.99min(95.8％)；mp:148-150℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.09(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.80-3.06(m,3H,CH2,CHH),3.61(s,2H,CH2),3.73(s,2H,CH2),4.02(t,J＝5.4Hz,2H,CH2),4.26(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.44(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.25(s,2H,CH2),7.30-7.37(m,2H,Ar),7.37-7.45(m,2H,Ar),7.45-7.56(m,3H,Ar),7.73(d,J＝1.3Hz,1H,咪唑),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,44.10,45.07,48.44,50.55,51.55,60.18,69.36,114.96,115.23,123.98(q,J＝266.3Hz,CF3),119.37(q,J＝4.4Hz,CCF3),127.79,128.93(q,J＝37.4Hz,CCF3),128.90,129.80,129.93,133.30,135.63,137.31,143.99,153.48,167.97,170.96,172.81.在119.37和127.79处的四重峰不完整；LCMS:MH＝554；C28H26F3N5O4+0.58H2O元素分析理论值：C,59.63；H,4.85；N,12.42；F,10.11；实测值：C,59.25；H,4.46；N,12.41；F,10.85。
5.96盐酸3-(1-氧代-4-((4-((3-丙氧基吖啶-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉- 2-基)哌啶-2,6-二酮
将盐酸3-丙氧基吖啶(75mg，0.496mmol)和DIEA(0.276mL，1.579mmol)加入(S)-3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，0.451mmol)的干燥MeCN(5mL)中的溶液。室温下搅拌混合物3h后LCMS显示溴苄起始原料被消耗。在50℃下加热混合物～30min，缓慢冷却至室温，然后在4℃下储藏过夜。真空下浓缩含有粗产物的混合物并将残余物溶于最小量的DMF(～5mL)以进行制备HPLC纯化。以乙腈/水梯度(两种流动相均含有0.1％甲酸，20分钟内MeCN从5％至60％)洗脱产物并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分并在真空下浓缩得到澄清玻璃样残余物。加入1N HCl(2-3mL)并在真空下浓缩混合物至干。重复该过程两次获得HCl盐。将小部分MeCN和Et2O加入澄清残余物中，并超声处理混合物直到获得白色固体。真空浓缩浆液至干并用Et2O(每批3-4mL)蒸发两次直到获得自由流动的白色固体。在真空干燥箱中将固体干燥过夜，得到盐酸3-(1-氧代-4-((4-((3-丙氧基吖啶-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(52mg，22％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,20/80CH3CN/0.1％H3PO4,6.60min(99.8％)；mp:142-144℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(t,J＝7.4Hz,3H,CH3),1.40-1.59(m,2H,CH2),1.91-2.06(m,1H,CHH),2.35-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.84-3.01(m,1H,CHH),3.28-3.39(m,2H,CH2O,与DMSO重叠),3.89(br.s.,2H,CH2),4.06-4.23(m,2H,CH2),4.23-4.32(m,2H,CHH,CHH),4.36(s,2H,CH2),4.44(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.12(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.28(s,2H,CH2),7.27-7.38(m,2H,Ar),7.44-7.53(m,1H,Ar),7.55(s,4H,Ar),10.97(s,1H,NH),11.09(br.s.,1H,HCl)；13C NMR(DMSO-d6)δ-0.01,12.34,24.22,32.97,47.32,53.70,62.70,63.30,69.33,71.21,71.67,117.13,117.29,129.67,130.77,131.82,131.96,134.99,137.66,138.23,155.27,170.35,172.81,174.98；LCMS:MH＝478；C27H31N3O5·+3.2H2O+1.3HCl元素分析理论值：C,55.66；H,6.70；N,7.21；Cl,7.91；H2O,9.89；实测值：C,53.73；H,6.33；N,6.90；Cl,7.63；H2O,9.62。
5.97盐酸((S)-3-(4-((4-(((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉)甲基)苄基)氧基)-1-氧代 异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉(71.4mg，0.620mmol)加入(S)-3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(250mg，0.564mmol)在MeCN(5mL)中的混悬液中。搅拌混合物并进行短暂的超声处理得到澄清溶液，然后立即加入DIEA(0.197mL，1.128mmol)并在室温下搅拌所得的混合物2天。真空下浓缩反应混合物并将油状残余物分配于EtOAc(150mL)和1N NaHCO3(30ml)之间。以盐水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)，真空下浓缩得到白色固体。将固体溶于DMF(8mL)中并使用反相制备HPLC纯化。以乙腈/水梯度(两种流动相中0.1％甲酸，20分钟内MeCN从5％到50％)洗脱产物并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分并在真空下浓缩。将1N HCl(8mL)加入浓缩物中并蒸发所有溶剂得到粘性固体。将固体重新溶于少量水中，冷冻并冻干，得到盐酸((S)-3-(4-((4-(((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色蓬松固体(160mg，产率55％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,10min内梯度从5％到95％,CH3CN/0.1％H3PO4,5.89min(97.0％)；mp:230-232；1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(d,J＝6.8Hz,3H,CH3),1.38(d,J＝6.2Hz,3H,CH3),1.86-2.08(m,1H,CHH),2.36-2.48(m,1H,CHH),2.58(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),2.80-3.01(m,1H,CHH),3.03-3.22(m,1H,CH),3.48-3.84(m,3H,CH2,CH),3.91(dd,J＝3.2,12.3Hz,1H,CHH),3.98-4.18(m,2H,CHH,CHH),4.29(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.45(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.72(dd,J＝3.8,13.6Hz,1H,CHH),5.12(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.29(s,2H,CH2),7.28-7.41(m,2H,Ar),7.45-7.54(m,1H,Ar),7.58(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.83(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),10.97(s,1H,NH),11.40(dd,J＝1.2,3.1Hz,1H,HCl)；13C NMR(DMSO-d6)δ9.35,11.92,22.27,31.09,44.99,51.38,51.49,53.34,67.65,67.88,68.90,114.89,115.30,127.81,129.25,129.75,129.89,130.93,133.27,137.63,153.29,167.87,170.89,172.76；LCMS:MH＝478；C27H31N3O5·+1.3H2O+2HCl元素分析理论值：C,56.46；H,6.25；N,7.31；实测值：C,56.55；H,5.93；N,7.33。
5.98 3-{4-[4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二 氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.425ml,2.57mmol)加入2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸酯(0.124g，0.857mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中。室温下搅拌混合物5min。然后加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.380g，0.857mmol)，仍然为混悬液。加入约3ml乙腈并在室温下搅拌混合物过夜。以制备HPLC(MeCN/水的0.1％HCOOH溶液)纯化混合物，得到3-{4-[4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮(39mg，产率为10％)；mp未测定。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90到90/10，在90/10下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.32min(95.2％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.04(m,1H,CHH),2.36-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.84-2.99(m,1H,CHH),3.30(s,3H,CH2CH2),3.51(s,1H,CH2),4.20-4.47(m,2H,CH2),4.59(s,3H,CH2CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,1H,CH2),7.23-7.36(m,4H,Ar),7.38-7.53(m,3H,Ar),10.97(br.s.,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.39,31.21,38.54,45.13,51.66,61.97,62.85,69.47,79.96,115.05,115.26,127.62,128.35,129.79,130.00,133.35,135.23,137.96,153.51,167.99,170.92,172.76.LC/MS m/e＝462。
5.99 3-(1-氧代-4-{4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲 哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯的制备
将氢化钠(60％的油溶液)(0.378g，9.46mmol)加入搅拌中的无水DMSO(50mL)溶液中。室温下搅拌混合物20min。在5～12℃冷水浴中将(4-甲氧基羰基苄基)三苯基溴化膦(4.65g，9.46mmol)(白色粉末)加入混合物中。两小时后，加入四氢-2H-吡喃-4-醛(0.9g，7.88mmol)。室温下搅拌混合物两天。将水(50mL)加入混合物中并以乙酸乙酯(2×30ml)萃取，以盐水(50ml)洗涤，干燥并浓缩得到油状固体，以硅胶柱纯化(EtOAc/己烷)得到4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯，为白色固体(1.2g，产率为61％)。LC/MS m/e＝247。产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-苯甲酸甲酯的制备
室温下用氢气球将4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯(1.36g，5.52mmol)和钯碳10wt％(湿重50％)(0.21g，8.92mmol)在甲醇(50mL)中的混合物氢化过夜。通过硅藻土过滤黑色混悬液，蒸发滤液得到4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-苯甲酸甲酯，为白色固体(1.33g，产率为97％)。LC/MS m/e＝217。不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：{4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-苯基}-甲醇的制备
0℃下在冰浴中将氢化铝锂(2.0M的THF溶液)(2.29ml，4.58mmol)滴加至搅拌中的4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-苯甲酸甲酯(0.64g，2.58mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中。0℃下搅拌混合物30min，在冰浴中冷却溶液并滴加水，形成白色凝胶并释放气体。加入更多水(30mL)。以EtOAc(3×30mL)萃取并通过加入“1N罗谢尔盐溶液”分离两相。蒸发有机相，得到{4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-苯基}-甲醇，为白色固体(0.58g，粗产率为102％)。LC/MS m/e＝203。不经进一步纯化用于下一步。
步骤4：4-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-四氢-吡喃的制备
在0℃下将三溴化磷(0.466ml，4.94mmol)加入(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)甲醇(0.57g，2.59mmol)在干燥MeCN(8mL)中的浆液中。在0℃下搅拌所产生的混合物20分钟，然后升至室温。在冰浴中以水(～5mL)淬灭浑浊的混悬液，加入更多的水(20mL)并以乙酸乙酯(2×30ml)萃取。以盐水(20mL)洗涤合并的有机相，以硫酸钠干燥并浓缩，得到油状的4-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-四氢-吡喃(0.74g，粗产率为101％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤5：4-氨基甲酰基-4-(1-氧代-4-{4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯的制备
在50℃油浴下将5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.764g，2.61mmol)、4-(4-(溴甲基)苯乙基)四氢-2H-吡喃(0.74g，2.61mmol)、和碳酸钾(0.361g，2.61mmol)在乙腈(15mL)中的白色混悬液搅拌过夜。过滤白色混悬液，并蒸发滤液得到白色固体，以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到4-氨基甲酰基-4-(1-氧代-4-{4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯，为白色固体(0.96g，产率为74％)。LC/MS m/e＝495。不经进一步纯化用于下一步。
步骤6：3-(1-氧代-4-{4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的制备
0℃冰浴下将2-甲基丙-2-醇钾(0.218g，1.941mmol)加入搅拌中的5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(0.96g，1.941mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。搅拌混合物十分钟然后以1N HCl淬灭(至pH＝1)，以饱和碳酸氢钠中和至pH＝7，以二氯甲烷(3×30ml)萃取。以(2×20ml)洗涤合并的二氯甲烷相，干燥并浓缩得到白色固体。在乙醚(20mL)中搅拌数小时并过滤，得到3-(1-氧代-4-{4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.64g，产率71％)；mp,254-256℃。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90到90/10，在90/10下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),7.18min(96.7％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.13-1.28(m,2H,CH2),1.45-1.54(m,3H,CH2,CH),1.61(d,J＝13.0Hz,2H,CH2),1.87-2.09(m,1H,CHH),2.33-2.44(m,1H,CHH),2.60(t,J＝7.6Hz,3H,CH2,CHH),2.91(br.s.,1H,CHH),3.24(td,J＝1.7,11.6Hz,2H,CH2),3.82(dd,J＝3.0,11.1Hz,2H,CH2),4.14-4.48(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.20(s,2H,CH2),7.22(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.31-7.67(m,5H,Ar),10.96(s,1H,NH).13CNMR(DMSO-d6)δ22.36,31.21,31.63,32.64,33.89,38.24,45.10,51.59,67.03,69.49,115.01,115.20,127.85,128.34,129.79,129.97,133.31,133.86,142.20,153.53,168.01,170.96,172.82.LC/MS m/e＝463.C27H30N2O5(+0.1H2O)元素分析理论值：C,69.84；H,6.56；N,6.03.实测值：C,69.57；H,6.64；N,5.93。
5.100 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((6-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-A]吡啶-2-基)甲 氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：将3-羟基邻苯二甲酸酐(1.6g，9.8mmol)在甲醇(25mL)中的混合物回流3h。冷却混合物并浓缩。冷却混合物并浓缩。在DMF(20mL)中搅拌残余物和NaHCO3(2.3g，27.3mmol)。加入碘甲烷(3.3g，23.4mmol)并在50℃油浴中加热反应混合物3h。冷却反应混合物并以EtOAc(80mL)和水(40mL)稀释。以4N HCl酸化混合物并以EtOAc(2×40ml)萃取水层。以水(2×40ml)、盐水(40mL)洗涤合并的EtOAc溶液并干燥。除去溶剂并以色谱法纯化残余物(SiO2，10％EtOAc/己烷洗脱15min，然后5min内变化至20％并保持15min，然后5min内变化至30％并保持15min)，得到3-邻羟基邻苯二甲酸二甲酯(1.8g，89％)：1H NMR(CDCl3)δ3.89(s,3H),3.92(s,3H),6.95-6.98(dd,J＝3和9Hz,1H),7.06-7.10(dd,J＝3和9Hz,1H),7.41-7.48(t,J＝9Hz,1H),10.55(s,1H)；13C NMR(CDCl3)δ52.64,52.90,110.19,119.11,119.83,134.58,135.46,161.08,169.33,169.39。
步骤2：将6-氨基烟酸乙酯(5.0g，30.1mmol)和1,3-二氯丙-2-酮(5.7g，45.1mmol)在乙腈(100mL)中的混合物回流17h。浓缩混合物并在CH2Cl2(100mL)和饱和NaHCO3(35ml)中搅拌残余物。以盐水(40mL)洗涤有机层并干燥。除去溶剂并以色谱法纯化残余物(SiO2，30％EtOAc/CH2Cl2洗脱25min然后15min内变化至100％EtOAc)，得到2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸乙酯(4.7g，65％)：1H NMR(CDCl3)δ1.42(t,J＝6Hz,3H),4.38-4.45(q,J＝6Hz,2H),4.77(s,2H),7.56-7.59(d,J＝9Hz,1H),7.74-7.77(dd,J＝3和9Hz,1H),8.86-8.87(d,J＝3Hz,1H)。
步骤3：在干冰/丙酮浴中冷却2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸乙酯(2.1g，8.8mmol)的无水CH2Cl2(60mL)溶液。在-70℃下缓慢加入二异丁基氢化铝/CH2Cl2(1M，26.4mL，26.4mmol)。加入后在-70℃搅拌反应混合物1.5h，然后以甲醇(5mL)淬灭。以CH2Cl2(40mL)、和饱和NaHCO3(40mL)稀释混合物并升至室温。过滤混合物并以CH2Cl2(50mL)洗涤固体。分离两相并以水(35ml)、盐水(35mL)洗涤有机层并干燥。蒸除溶剂，得到2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醛(1.5g，89％)，不经纯化用于下一步。
步骤4：室温下搅拌2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醛(1.5g，7.9mmol)、吗啉(0.7g，7.9mmol)和乙酸(0.6g，9.4mmol)的THF(60mL)溶液15min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.3g，15.7mmol)并在室温下搅拌混合物1h，以CH2Cl2(50mL)稀释反应混合物，在冰浴下冷却并以饱和NaHCO3(40mL)淬灭。以盐水(30mL)洗涤有机层并干燥。除去溶剂并以色谱法纯化残余物(SiO2，CH2Cl2洗脱5min，然后5min内变化至3％CH3OH/CH2Cl2并保持15min，然后5min内变化至5％并保持15min)，得到4-((2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基)吗啉(1.1g，53％)：1H NMR(CDCl3)δ2.45-2.49(m,4H),3.47(s,2H),3.70-3.73(m,4H),4.76(s,2H),7.22-7.25(dd,J＝3和9Hz,1H),7.53-7.57(m,2H),8.03(s,1H)。
步骤5：55℃油浴下加热4-((2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基)吗啉(1.1g，4.2mmol)、3-羟基邻苯二甲酸二甲酯(0.9g，4.2mmol)和碳酸钾(0.6g，4.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物7h。冷却反应混合物并以EtOAc(100mL)稀释并以水(3×30ml)、盐水(30mL)洗涤并干燥。除去溶剂并以色谱法纯化残余物(SiO2，CH2Cl2洗脱5min，然后在5min内变化至3％CH3OH/CH2Cl2并保持15min，然后在5min内变化至5％并保持15min)，得到3-((6-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)邻苯二甲酸二甲酯(0.6g，32％)：1H NMR(CDCl3)δ2.43-2.45(m,4H),3.45(s,2H),3.70-3.73(m,4H),3.89(s,3H),3.91(s,3H),5.39(s,2H),7.19(m,1H),7.30-7.38(m,2H),7.45-7.61(m,3H),8.01(s,1H)。
步骤6：将氢化钠(0.3g，6.5mmol)加入搅拌中的3-((6-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)邻苯二甲酸二甲酯(1.0g，2.3mmol)的乙醇(20ml)溶液中。回流所产生的混合物1h，然后冷却并以乙酸(0.5g，8.3mmol)中和。浓缩混合物并将残余物溶于吡啶(30ml)中。将盐酸α-氨基戊二酰亚胺(0.4g，2.3mmol)加入溶液中并回流所产生的混合物5h。冷却并浓缩反应混合物。在EtOAc(50mL)和水(30ml)中搅拌残余物。过滤混合物并以EtOAc(20mL)洗涤固体。分离两相并以EtOAc(2×40ml)萃取水层。以水(2×30ml)，盐水(30mL)洗涤合并的EtOAc溶液并干燥。除去溶剂并以色谱法纯化残余物(SiO2，CH2Cl2洗脱5min，然后5min内变化至3％CH3OH/CH2Cl2并保持10min，然后5min内变化至5％并保持15min)得到2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((6-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.12g，10％)：mp 255-257℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.05(m,1H),2.36-2.39(m,4H),2.54-2.61(m,2H),2.85-2.89(m,1H),3.44-3.58(m,6H),5.05-5.11(dd,J＝6和15Hz,1H),5.46(s,2H),7.22-7.25(dd,J＝3和6Hz,1H),7.45-7.49(m,2H),7.73-7.82(m,2H),8.01(s,1H),8.47(s,1H),11.11(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,30.89,48.72,52.97,59.11,65.32,66.13,111.95,115.41,116.24,115.40,120.31,122.31,125.79,127.03,133.21,136.87,141.13,143.91,155.55,165.24,166.76,169.87,172.74；C26H25N5O6+0.9H2O理论值：C,60.09；H,5.20；N,13.47.实测值：C,60.05；H,5.01；N,13.22。
5.101 3-{4-[4-(1,4-二氢-喹唑啉-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：(4-溴甲基-苯基)-乙酸叔丁酯
将搅拌中的2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸(2.6g，11.35mmol)的亚硫酰氯(20mL，274mmol)溶液加热回流2.5小时。在真空下浓缩反应混合物得到灰白色固体。在冰/水浴下将白色固体加入搅拌中的2-甲基丙-2-醇(20ml，213mmol)的DCM(2mL)溶液中。在冰/水浴下搅拌混合物2小时，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物加入CH2Cl2(40mL)。依次以H2O(20ml)、NaHCO3(饱和水溶液，20ml)、和盐水(25mL)洗涤有机相并以MgSO4干燥。在真空下浓缩有机层，得到(4-溴甲基-苯基)-乙酸叔丁酯，为浅黄色液体(2.4g，粗产率为74％)。1HNMR(DMSO-d6):1.39(s,9H,tBu),3.54(s,2H,CH2CO2),4.69(s,2H,CH2Br),7.23,7.39(m,4H,由于杂质)。
步骤2：4-[4-(4-叔丁氧羰基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯
将碳酸钾(1.42g，10.3mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.5g，5.13mmol)和2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸叔丁酯(2.2g，7.7mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中。50℃下将所得的反应混合物搅拌27小时，其间分2批加入2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸叔丁酯(800mg，2.9mmol)。过滤反应混合物并以乙腈(2×20ml)洗涤浅棕色固体。在真空下浓缩滤液并以ISCO纯化残余物，得到4-[4-(4-叔丁氧羰基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲酯，为浅黄色粘稠固体(2.1g，粗产率为82％)。LCMS MH＝497。
步骤3：4-氨基甲酰基-4-[4-(4-羧甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯
室温下将水(0.38ml,21.1mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(2.1g，4.2mmol)的DCM(20mL)溶液，接着缓慢加入TFA(1.63ml，21.1mmol)。室温下搅拌所得的溶液5小时，其间加入TFA(3.2mL)和水(0.15mL)。将混合物置于冰箱中过夜并在真空下浓缩反应混合物，得到4-氨基甲酰基-4-[4-(4-羧甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为灰白色固体(2.3g，粗产率为123％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.31(m,4H,CH2,CH2),3.50(s,3H,CH3),3.58(s,2H,CH2),4.41(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.53(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.72(dd,J＝4.6,10.3Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.18(br.s.,1H,NHH),7.24-7.34(m,4H,Ar),7.40-7.50(m,3H,Ar),7.57(br.s.,1H,NHH)；LCMS MH＝441。
步骤4：5-氨基-4-(4-(4-(2-(2-氨基苄氨基)-2-氧乙基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸酯
室温下将HOBT(285mg，1.9mmol)加入搅拌中的2-(4-((2-(1-氨基-5-甲氧基-1,5-二氧戊-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苯基)乙酸(820mg，1.9mmol)的DMF(10ml)溶液中。几分钟后加入2-(氨基甲基)苯胺(227mg，1.9mmol)、EDC(357mg，1.9mmol)和DIEA(0.81ml，4.65mmol)。
室温下搅拌所得的溶液17小时后加入水(40mL)和EtOAc(60ml)。萃取混合物并以EtOAc(50ml)萃取水层。合并有机层，以MgSO4干燥并在真空下浓缩。以ISCO纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-(4-(2-(2-氨基苄基氨基)-2-氧乙基)苄基氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸，为粘稠油状物(300mg，产率为30％)。化合物不经进一步纯化用于下一步。LCMSMH＝545。
步骤5：5-氨基-4-(4-((4-(2-((2-氨基苄基)氨基)-2-氧乙基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯
在125℃微波炉中加热5-氨基-4-(4-(4-(2-(2-氨基苄基氨基)-2-氧乙基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(300mg，0.55mmol)的乙酸(4ml，69.9mmol)溶液10min。将反应混合物缓慢加入NaHCO3(饱和水溶液，50mL)以控制CO2的形成。以DCM(100mL)萃取所产生的混合物。以NaHCO3(饱和水溶液，15mL)和盐水(20ml)洗涤有机层。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩，得到5-氨基-4-(4-((4-(2-((2-氨基苄基)氨基)-2-氧乙基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯，为浅棕色固体(240mg，产率为83％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.31(m,4H,CH2,CH2),3.46(s,2H,CH2),3.49(s,3H,CH3),4.33-4.57(m,4H,CHH,CHH,CH2),4.71(dd,J＝4.8,10.3Hz,1H,CHH),5.21(s,2H,CH2),6.75(d,J＝7.7Hz,1H,Ar),6.88(d,J＝4.2Hz,2H,Ar),7.00-7.13(m,1H,Ar),7.13-7.23(m,1H,NHH),7.23-7.33(m,2H,Ar),7.33-7.49(m,6H,Ar),7.57(s,1H,NHH)；LCMS MH＝527。
步骤6：3-{4-[4-(1,4-二氢-喹唑啉-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
0℃下(冰/水浴)将叔丁醇钾(56.3mg，0.5mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(240mg，0.46mmol)在四氢呋喃(10mL)的混悬液中。0℃下搅拌所得的混合物2小时并在0℃下将KOtBu(37mg，0.33mmol)加入反应混合物以进一步反应。1.5小时后，以DCM(50mL)稀释反应混合物，接着加入HCl(2mL，1N，水溶液)。搅拌混合物1min并加入NaHCO3(饱和水溶液，20mL)。过滤混合物得到一些黄色固体。萃取滤液并以DCM(30ml)萃取水层。以MgSO4干燥合并的有机层并过滤。浓缩滤液并以ISCO纯化残余物，得到3-{4-[4-(1,4-二氢-喹唑啉-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(25mg，产率11％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,23/77,(CH3CN/0.1％H3PO4),3.90min(96.3％)；mp:153-155℃(内部)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.98(br.s.,1H,CHH),2.35-2.46(m,1H,CHH),2.54-2.62(m,1H,CHH),2.87(dd,J＝4.7,12.8Hz,1H,CHH),3.45(s,2H,CH2),4.23(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.40(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.48(s,2H,CH2),5.09(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.20(s,2H,CH2),6.74(d,J＝7.7Hz,1H,Ar),6.88(d,J＝4.2Hz,2H,Ar),6.99-7.10(m,1H,Ar),7.25-7.56(m,8H,Ar,NH),10.95(s,1H,NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.23,31.09,40.98,45.02,51.48,69.32,114.83,115.11,122.98,125.44,127.34,127.78,127.88,128.75,129.10,129.72,129.88,133.22,134.62,137.18,153.41,167.92,170.86,172.73；LCMS MH＝495；C29H25N4O4元素分析理论值：C,70.43；H,5.30；N,11.33；实测值：N/A。
5.102 3-(1-氧代-4-{4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲 哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-(四氢-吡喃-4-亚基甲基)-苯甲酸甲酯的制备
将氢化钠(60％的油溶液)(0.240g，5.99mmol)加入搅拌中的无水DMSO(50mL)溶液中。室温下搅拌混合物20分钟。在5～12℃冷水浴中将(4-甲氧基羰基苄基)三苯基溴化膦(2.94g，5.99mmol)(白色粉末)加入混合物中。两小时后，加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.5g，4.99mmol)的DMSO(3mL)溶液。室温下搅拌混合物过夜，然后以水(80mL)缓慢稀释并以乙酸乙酯(3×80ml)萃取。进一步以水(2×100ml)洗涤合并的乙酸乙酯相。蒸发乙酸乙酯相得到灰白色固体，以硅胶柱纯化(EtOAc/己烷)，得到油状4-(四氢-吡喃-4-亚基甲基)-苯甲酸甲酯(0.74g，产率为63％)。HNMR显示纯度为72％。产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-苯甲酸甲酯的制备
用两只氢气球氢化4-(四氢-吡喃-4-亚基甲基)-苯甲酸甲酯(0.743g，3.20mmol)和钯碳10wt％)(湿重50％)(0.14g，69.4mmol)在甲醇(30mL)中的混合物三小时。通过硅藻土垫过滤混悬液，蒸发滤液，得到4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-苯甲酸甲酯，为油状固体固体(0.71g，产率95％)。HNMR显示纯度为70％。不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-苯基]-甲醇的制备
0℃冰浴下将氢化铝锂(2.0M的THF溶液)(1.494ml，2.99mmol)滴加至搅拌中的4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-苯甲酸甲酯(0.7g，2.99mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中。搅拌混合物20分钟。在冰浴中冷却溶液，滴加水(30mL)形成白色凝胶并释放气体。以EtOAc(2×40mL)萃取并通过加入“1N罗谢尔盐”分离两相。蒸发有机相并以硅胶柱(EtOAc/己烷)纯化，得到油状[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-苯基]-甲醇(0.16g，产率为26％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤4：4-(4-溴甲基-苄基)-四氢-吡喃的制备
0℃下将三溴化磷(0.110ml，1.163mmol)加入搅拌中的(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯基)甲醇(0.16g，0.776mmol)在乙腈(无水)(8ml，0.776mmol)的浆液中。0℃下搅拌所得的混合物10分钟。在冰浴中以水(25mL)淬灭混悬液，以乙酸乙酯(2×30ml)萃取。以盐水(20mL)洗涤合并的有机相，以硫酸钠干燥并浓缩，得到4-(4-溴甲基-苄基)-四氢-吡喃，为油状物(0.206g，粗产率为99％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤5：4-氨基甲酰基-4-{1-氧代-4-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯的制备
在50℃油浴中搅拌5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.195g，0.669mmol)、4-(4-(溴甲基)苄基)四氢-2H-吡喃(0.18g，0.669mmol)和碳酸钾(0.092g，0.669mmol)在乙腈(10mL)中的白色混悬液过夜。过滤混悬液并将滤液蒸发至油状物，以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到4-氨基甲酰基-4-{1-氧代-4-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为油状物(～0.15g，产率为46％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤6：3-{1-氧代-4-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮的制备
0℃冰浴下将2-甲基丙-2-醇钾(0.035g，0.312mmol)加入搅拌中的5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(0.15g，0.312mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中。搅拌溶液十分钟并以1N HCl淬灭至pH＝1，然后以饱和碳酸氢钠中和至pH＝7，以乙酸乙酯(2×30ml)萃取。以水(20mL)、盐水(20mL)洗涤EtOAc相，干燥并浓缩成油状物，以硅胶柱(40g，MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3-(1-氧代-4-{4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(64mg，产率为46％)；mp,172-174℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90至90/10，在90/10下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),6.88(96.1％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.12-1.29(m,2H,CH2),1.39-1.53(m,2H,CH2),1.61-1.82(m,1H,CH),1.91-2.04(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.83-3.00(m,1H,CHH),3.16-3.28(m,0H,CH2),3.75-3.87(m,J＝0.9,0.9,4.7,11.4Hz,0H,CH2),4.18-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.20(s,2H,CH2),7.20(d,J＝7.9Hz,2H,Ar),7.32(d,J＝7.7Hz,2H,Ar),7.40(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.44-7.54(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.20,32.46,36.36,42.28,45.09,51.58,66.91,69.48,114.97,115.20,127.68,129.11,129.81,129.94,133.29,134.04,139.81,153.53,168.01,170.96,172.82.LC/MS m/e＝449.C26H28N2O5(+0.4H2O)元素分析理论值：C,68.53；H,6.37；N,6.15.实测值：C,68.35；H,6.44；N,6.03。
5.103 3-{1-氧代-4-[4-(3-苯氧基-吖啶-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将3-苯氧基吖啶(0.158g，1.056mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.268ml，1.624mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.36g，0.812mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。室温下搅拌溶液一小时。蒸发溶剂并与二氯甲烷(80ml)混合。以水(2×40ml)洗涤，干燥并浓缩成油状物，以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3-{1-氧代-4-[4-(3-苯氧基-吖啶-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.237g，产率为57％)；mp,150-152℃。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90到90/10，在90/10下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.83min(96.0％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.06(m,1H,CHH),2.36-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.83-2.98(m,1H,CHH),3.04(ddd,J＝1.8,5.3,6.9Hz,2H,CH2),3.65(s,2H,CH2),3.68-3.79(m,2H,CH2),4.19-4.48(m,2H,CH2),4.80(quin,J＝5.7Hz,1H,CH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),6.82(dd,J＝1.0,8.8Hz,2H,Ar),6.89-6.98(m,1H,Ar),7.22-7.37(m,5H,Ar),7.40-7.53(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.21,45.10,51.59,60.56,62.35,66.23,69.41,114.49,114.98,115.23,120.89,127.68,128.39,129.60,129.81,129.95,133.32,135.23,138.05,153.50,156.68,168.01,170.96,172.82.LC/MS m/e＝512.C30H29N3O5(+0.9H2O)元素分析理论值：C,68.27；H,5.88；N,7.96.实测值：C,67.93；H,5.69；N,7.84。
5.104 3-(4-{4-[3-(4-氟-苯氧基)-吖啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二 氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮甲酸盐
依次将干燥MeCN(10mL)和DIEA(0.355mL，2.0mmol)加入装有3-(4-((4-(溴甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(300mg，0.677mmol)和盐酸3-(4-氟苯氧基)吖啶(145mg，0.711mmol)的20-mL反应瓶中。所得的混悬液升温至50℃，得到澄清溶液。～30min后，进一步升温至70℃，并在70℃下搅拌反应混合物～16h。将反应混合物冷却至室温然后在真空下浓缩。以EtOAc(～100mL)稀释残余物，然后以1NNaHCO3(2×35mL)和盐水萃取。干燥(Na2SO4)并在旋转蒸发仪上浓缩得到玻璃样固体。将Et2O(～15mL)以小批量加入玻璃样固体中并以超声间歇性处理直到形成均匀分散的固体。剧烈搅拌浆液然后在15-mL精细烧结漏斗上过滤。将固体溶于DMF(7mL)中并使用反相制备HPLC纯化。以乙腈/水梯度(两种流动相均含有0.1％甲酸，20分钟内MeCN从5％升至95％)洗脱产物并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分并在真空下浓缩，得到3-(4-{4-[3-(4-氟-苯氧基)-吖啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮甲酸盐，为白色固体(204mg，产率为52％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,27/73CH3CN/0.1％H3PO4,3.62min(98.4％)；mp:166-168℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.04(m,1H,CHH),2.36-2.49(m,1H,CHH),2.52-2.63(m,1H,CHH),2.91(ddd,J＝5.3,13.5,17.4Hz,1H,CHH),3.03(dd,J＝5.6,8.2Hz,2H,CHH,CHH),3.64(s,2H,CH2N),3.71(dd,J＝6.2,8.3Hz,2H,CHH,CHH),4.25(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.41(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.77(quin,J＝5.7Hz,1H,OCH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.22(s,2H,CH2),6.75-6.91(m,2H,Ar),7.00-7.21(m,2H,Ar),7.28-7.38(m,4H,Ar),7.39-7.62(m,3H,Ar),8.16(s,1H,HCOOH),10.97(s,1H,NH).在8.16ppm下观察到～1.8当量的HCOOH。13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.18,45.07,51.56,60.41,62.29,66.70,69.36,114.97,115.20,115.70,115.80,116.09,127.66,128.39,129.78,129.93,133.30,135.24,137.98,153.23(d,J＝35.2Hz,CF),158.22,163.15,167.97,170.95,172.80；LCMS:MH＝530；C30H28FN3O5+1.8HCOOH+1.25H2O元素分析理论值：C,60.16；H,5.41；N,6.62；实测值：C,60.08；H,5.05；N,6.56。
5.105 3-{4-[4-(3,3-二氟-吖啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
依次将MeCN(10mL)和DIEA(0.355mL，2.0mmol)加入装有3-(4-((4-(溴甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(300mg，0.677mmol)和盐酸3,3-二氟吖啶(92mg，0.711mmol)的20-mL反应瓶中。将所得的混悬液升温至50℃。～30min后，进一步升温至70℃，反应混合物变澄清。在70℃下继续搅拌～16h。将反应混合物冷却至室温然后在真空下浓缩。以EtOAc(～100mL)稀释残余物然后以1N NaHCO3(2×35mL)和盐水萃取。干燥(Na2SO4)并在旋转蒸发仪上浓缩得到玻璃样固体。将Et2O(～20mL)以小批量加入玻璃样固体中并以超声间歇性处理直到形成均匀分散的固体。剧烈搅拌浆液然后在15-mL中孔烧结漏斗上过滤。以另外的Et2O(～50mL)洗涤滤饼然后以水(～50ml)洗涤。抽干剩余的固体然后在60℃真空干燥箱中进一步干燥数小时，得到3-{4-[4-(3,3-二氟-吖啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为灰白色固体(187mg，产率为61％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,18/82CH3CN/0.1％H3PO4,4.20min(99.1％)；mp:175-177℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.06(m,1H,CHH),2.34-2.49(m,1H,CHH),2.52-2.64(m,1H,CHH),2.81-3.04(m,1H,CHH),3.59(t,J＝12.5Hz,4H,CH2CF2,CH2CF2),3.72(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.23(s,2H,CH2),7.25-7.39(m,4H,Ar),7.41-7.59(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,45.06,51.56,61.30,63.55(t,J＝22.0Hz,CF2(CH2)2),69.31,117.29(t,J＝275.1Hz,CF2),114.96,115.22,127.71,128.36,129.78,129.93,133.30,135.49,137.59,153.45,167.97,170.95,172.80；LCMS:MH＝456；C24H23F2N3O4+0.65H2O元素分析理论值：C,61.70；H,5.24；N,8.99；实测值：C,61.70；H,5.01；N,8.77。
5.106 3-{4-[4-(3-甲基-3-苯氧基-吖啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二 氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将3-甲基-3-苯氧基吖啶(0.142g，0.869mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.336ml，1.974mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.35g，0.790mmol)的CH2Cl2溶液中。室温下搅拌混合物过夜。将水(10mL)和CH2Cl2(10mL)加入反应混合物中然后进行萃取。浓缩有机层并在硅胶柱上纯化，得到3-{4-[4-(3-甲基-3-苯氧基-吖啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(250mg，60％)。熔点：127-129℃.LC-MS m/e＝526.HPLC Waters SymmetryC-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95到5/95并在95/5下保持5min:6.82min(94％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.58(s,3H,CH3),1.87-2.14(m,1H,CHH),2.36-2.44(m,0H,CHH),2.54-2.64(m,1H,CHH),2.82-3.01(m,1H,CHH),3.17(d,J＝7.6Hz,2H,CH2),3.49(d,J＝7.9Hz,2H,CH2),3.64(s,2H,CH2),4.16-4.50(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),6.71(d,J＝7.7Hz,2H,Ar),6.84-7.00(m,1H,Ar),7.18-7.29(m,2H,Ar),7.29-7.37(m,4H,Ar),7.39-7.60(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.57,22.33,31.16,45.06,51.55,62.12,65.47,69.36,73.05,114.94,115.20,116.40,120.69,127.67,128.41,129.48,129.78,129.93,133.28,135.21,138.05,153.46,154.73,167.97,170.95,172.80；C31H31N3O5+0.5H2O元素分析理论值：C:69.65％；H:6.03％；N:7.83％；实测值：C:69.52％；H:5.87％；N:7.80％。
5.107 3-{4-[4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将DIPEA(0.28ml，1.6mmol)加入搅拌中的3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(350mg，0.8mmol)和盐酸3,3-二氟吡咯烷(136mg，0.8mmol)在DCM(10mL)中的混合物中。室温下搅拌所得的混合物22小时并以DCM(30ml)稀释反应混合物。以水(20mL)和盐水(20ml)洗涤混合物。以MgSO4干燥有机层并浓缩。以ISCO纯化残余物，得到3-{4-[4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(256mg，产率为69％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,20/80,(CH3CN/0.1％H3PO4),3.59min(98.6％)；mp:126-128℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.04(m,1H,CHH),2.15-2.34(m,2H,CH2),2.35-2.44(m,1H,CHH),2.60(br.s.,1H,CHH),2.69(t,J＝7.0Hz,2H,CH2),2.76-3.01(m,3H,CHH,CH2),3.62(s,2H,CH2),4.20-4.32(m,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.22-7.37(m,4H,Ar),7.39-7.63(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,34.92,35.55(t,JC-F＝22.50Hz),51.30,51.56,58.24,60.99(t,JC-F＝27.57Hz),69.35,114.97,115.22,127.69,128.62,129.78,129.93,130.38,133.30,135.44,137.63,153.46,167.97,170.95,172.80；LCMS MH＝470；C25H25F2N3O4+0.2H2O元素分析理论值：C,63.47；H,5.41；N,8.88；实测值：C,63.41；H,5.46；N,8.78。
5.108 3-{4-[4-(7-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3- 二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将盐酸7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.198g，1.056mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.403ml,2.436mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.36g，0.812mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。室温下搅拌所得的溶液过夜。蒸发溶剂并加入二氯甲烷(100mL)。以水(2×50ml)、盐水(50mL)洗涤混合物，干燥并浓缩，以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3-{4-[4-(7-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.205g，产率为49％)；mp,132-134℃。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90到90/10，在90/10下梯度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.75min(95.6％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.08(m,1H,CHH),2.36-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.63-2.72(m,2H,CH2),2.73-2.82(m,2H,CH2),2.83-3.00(m,1H,CHH),3.54(s,2H,CH2),3.65(s,2H,CH2),4.21-4.49(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.24(s,2H,CH2),6.84-7.00(m,2H,Ar),7.09-7.17(m,1H,Ar),7.29-7.42(m,4H,Ar),7.43-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,27.90,31.20,45.10,50.02,51.59,55.13,61.21,69.44,112.49,112.78,113.07,115.00,115.24,127.74,128.80,129.82,129.93(d,JC-F＝18),130.19,133.32,135.33,136.95(d,JC-F＝8),138.13,153.51,160.20(d,JC-F＝240),168.01,170.96,172.82.).LC/MS m/e＝514.C30H28N3O4F(+0.2H2O)元素分析理论值：C,69.67；H,5.54；N,8.12.实测值：C,69.34；H,5.57；N,7.96。
5.109 3-{4-[4-(4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-C]吡啶-6-基甲基)-苄氧基]-1-氧 代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将盐酸4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶(0.171g，0.972mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.402ml，2.430mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.359g，0.810mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。加入DIPEA后变成澄清溶液。室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂并将二氯甲烷(80ml)加入残余物中。以水(2×60ml)、盐水(50mL)洗涤混合物，干燥并浓缩得到灰白色固体，以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3-{4-[4-(4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.304g，产率为74％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90到90/10，在90/10下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.61min(98.1％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.08(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.68(m,3H,CHH,CH2),2.68-2.77(m,2H,CH2),2.82-3.00(m,1H,CHH),3.59(s,2H,CH2),3.68(s,2H,CH2),4.20-4.48(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.2,13.3Hz,1H,NCH),5.24(s,2H,CH2),6.82(d,J＝5.1Hz,1H,Ar),7.28(d,J＝5.1Hz,1H,Ar),7.31-7.42(m,4H,Ar),7.43-7.56(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,25.12,31.20,45.10,49.59,51.36,51.59,60.50,69.45,115.00,115.24,122.61,126.99,127.72,128.83,129.81,129.95,132.46,133.32,133.47,135.35,138.29,153.53,168.01,170.96,172.82.LC/MS m/e＝502.C28H27N3O4S(+0.5H2O)元素分析理论值：C,65.86；H,5.53；N,8.23.实测值：C,65.64；H,5.44；N,8.04。
5.110 3-{4-[4-(6,7-二氢-4H-噻吩[3,2-C]吡啶-5-基甲基)-苄氧基]-1-氧代- 1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.354g，0.799mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.264ml,1.597mmol)加入4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶(0.145g，1.038mmol)在CH3CN(10mL)中的混悬液中。加入DIPEA后变成澄清溶液。室温下搅拌混合物两小时。蒸发溶剂并加入二氯甲烷(80mL)。以水(2×50ml)、盐水(50mL)洗涤混合物，干燥并浓缩成油状物，以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3-{4-[4-(6,7-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡啶-5-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.312g，产率78％)；mp,143-145℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90到90/10，在90/10下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.51min(97.0％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.06(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.68-2.83(m,4H,CH2,CH2),2.84-3.00(m,1H,CHH),3.42-3.49(m,2H,CH2),3.68(s,2H,CH2),4.20-4.48(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.24(s,2H,CH2),6.76(d,J＝5.1Hz,1H,Ar),7.25(d,J＝5.1Hz,1H,Ar),7.30-7.41(m,4H,Ar),7.43-7.53(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,24.99,31.20,45.10,50.18,51.59,52.42,60.91,69.45,115.00,115.24,122.91,125.42,127.72,128.82,129.82,129.95,132.77,133.32,133.96,135.30,138.38,153.53,168.01,170.96,172.83.LC/MS m/e＝502.C28H27N3O4S(+0.4H2O)元素分析理论值：C,66.10；H,5.51；N,8.26.实测值：C,65.92；H,5.45；N,8.00。
5.111 3-{1-氧代-4-[4-(3,3,4,4-四氟-吡咯烷-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢- 异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将盐酸3,3,4,4-四氟吡咯烷(0.142g,0.79mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(336μl,1.974mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.35g，0.790mmol)的CH2Cl2溶液中。70℃下加热混合物3天。浓缩反应混合物，将所产生的固体溶于CH2Cl2(20mL)并以水(20mL)萃取。浓缩有机层，在硅胶柱上纯化，以CH2Cl2和MeOH洗脱，得到3-{1-氧代-4-[4-(3,3,4,4-四氟-吡咯烷-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(120mg，30％)。熔点：164-166℃.LC-MS m/e＝506.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95到5/95并在95/5下保持5min:6.67min(96％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.09(m,1H,CHH),2.34-2.44(m,1H,CHH),2.55-2.67(m,1H,CHH),2.81-3.03(m,1H,CHH),3.15(t,J＝13.4Hz,4H,CH2,CH2),3.72(s,2H,CH2),4.19-4.48(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.24(s,2H,CH2),7.26-7.39(m,4H,Ar),7.43-7.58(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,45.06,51.56,57.01,57.47,57.82,58.15,69.29,114.97,115.25,119.39,122.84,127.80,128.75,129.80,129.95,133.30,135.88,136.13,153.45,167.97,170.95,172.80；C25H23F4N3O4+0.4H2O元素分析理论值：C；58.57％；H:4.67％；N:8.20％；实测值：C；58.46％；H:4.35％；N:8.08％。
5.112 3-(4-{4-[2-(4-氟-苯基)-2-甲基-吗啉-4-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1, 3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
将2-(4-氟苯基)-2-甲基吗啉(0.170g，0.869mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.336ml,1.974mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.35g，0.790mmol)的CH2Cl2溶液中。室温下搅拌混合物过夜。将水和CH2Cl2加入混合物中然后萃取。浓缩有机层，在硅胶柱上纯化，以CH2Cl2和MeOH洗脱，得到3-(4-{4-[2-(4-氟-苯基)-2-甲基-吗啉-4-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.27g，61％)。熔点：118-120℃。LC-MS m/e＝558.HPLC WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95到5/95并在95/5下保持5min:6.90min(94％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(s,3H,CH3),1.87-2.09(m,1H,CHH),2.22-2.46(m,4H,CHH,CH2,CHH),2.57(d,J＝18.5Hz,1H,CHH),2.93(br.s.,2H,CHH,CHH),3.35-3.55(m,J＝1.9Hz,3H,CH2,CHH),3.57-3.76(m,1H,CHH),4.16-4.54(m,2H,CH2),5.00-5.19(m,1H,NCH),5.24(s,2H,CH2),7.12(td,J＝1.5,8.9Hz,2H,Ar),7.27-7.41(m,6H,Ar),7.41-7.56(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,27.95,31.16,45.06,51.56,52.70,60.63,61.07,61.77,69.39,74.52,114.40,114.68,115.00,115.22,127.57,127.76,127.86,128.98,129.77,129.95,133.30,135.37,137.59,141.20,153.46,159.21,162.42,167.97,170.93,172.80.C32H32FN3O5元素分析理论值：C:68.93％；H:5.78％；N:7.54％；实测值：C:67.20％；H:5.26％；N:7.17％。
5.113 3-{4-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3- 二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将盐酸6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.163g，0.869mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.336ml，1.974mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.35g，0.790mmol)的CH2Cl2溶液中。室温下搅拌混合物过夜。将水和CH2Cl2加入混合物中然后萃取。浓缩有机层得到固体。在乙醚中搅拌固体并过滤混悬液得到3-{4-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.28g，69％)。熔点：123-125℃.LC-MS m/e＝514.HPLC WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95到5/95并在95/5下保持5min:6.6min(94％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.06(m,1H,CHH),2.34-2.48(m,J＝13.4Hz,1H,CHH),2.57(d,J＝18.3Hz,1H,CHH),2.62-2.71(m,2H,CH2),2.76-3.00(m,3H,CH2,CHH),3.51(s,2H,CH2),3.65(s,2H,CH2),4.11-4.49(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.24(s,2H,CH2),6.93(d,J＝9.3Hz,2H,Ar),6.99-7.12(m,1H,Ar),7.28-7.43(m,4H,Ar),7.43-7.56(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,28.70,31.16,45.07,49.65,51.55,54.75,61.33,69.42,112.29,112.57,114.36,114.64,114.97,115.22,127.70,128.02,128.14,128.78,129.78,129.93,130.78,133.30,135.30,136.51,136.61,138.17,153.49,158.83,162.04,167.97,170.95,172.80；C30H28FN3O4+0.5H2O元素分析理论值：C:68.95％；H:5.59％；N:8.04％.实测值：C:68.68％；H:5.31％；N:7.89％。
5.114 3-{1-氧代-4-[4-(3-苯基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,2-A]吡嗪-7-基甲基)- 苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将DIPEA(0.28mL,1.6mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(350mg，0.8mmol)和3-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(157mg，0.8mmol)在DCM(10mL)中的混合物中。室温下搅拌所得的混合物23小时，然后加入3-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(94mg，0.45mmol)和DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。浓缩混合物，60℃下在乙腈(7ml)、DCM(2mL)和DIPEA(0.2mL)中搅拌16小时。以DCM(30mL)稀释反应混合物并以水(20mL)和盐水(20ml)洗涤。以MgSO4干燥有机层并浓缩。以纯化ISCO残余物，得到3-{1-氧代-4-[4-(3-苯基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为浅黄色固体(82mg，产率为18％)。HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,27/73,(CH3CN/0.1％H3PO4),4.89min(98.3％)；mp:131-133℃(内部)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.05(m,1H,CHH),2.36-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.64(m,1H,CHH),2.84(t,J＝5.4Hz,2H,CH2),2.88-2.99(m,1H,CHH),3.64(s,2H,CH2),3.74(s,2H,CH2),4.03(t,J＝5.2Hz,2H,CH2),4.26(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.43(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H,CHH),5.26(s,2H,CH2),7.02(s,1H,Ar),7.29-7.38(m,3H,Ar),7.39-7.46(m,4H,Ar),7.46-7.54(m,5H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.43,30.26,42.58,44.17,48.31,50.64,59.57,68.52,114.13,114.33,125.24,126.26,126.33,126.87,127.83,128.04,128.83,128.90,129.06,130.23,132.40,134.69,136.60,142.49,152.59,167.08,170.04,171.90；LCMS MH＝562；C33H31N5O4+0.8H2O+0.31CH2Cl2元素分析理论值：C,66.42；H,5.56；N,11.63；实测值：C,66.10；H,5.25；N,11.49。
5.115 3-{1-氧代-4-[4-(4-三氟甲基-咪唑-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将4-(三氟甲基)-1H-咪唑(0.118g，0.869mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.336ml，1.974mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.35g，0.790mmol)的CH3CN溶液中。在70℃下加热混合物2天。将CH2Cl2和水加入反应混合物并萃取。浓缩有机层并在硅胶柱上纯化所产生的油，以CH2Cl2和MeOH洗脱，得到3-{1-氧代-4-[4-(4-三氟甲基-咪唑-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(80mg，20％)。熔点148-150℃。LC-MS m/e＝499.HPLC Waters SymmetryC-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95到5/95并在95/5下保持5min：8.89min(96％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.05(m,1H,CHH),2.33-2.48(m,J＝4.3,13.0Hz,1H,CHH),2.57(d,J＝17.9Hz,1H,CHH),2.80-2.99(m,1H,CHH),4.18-4.47(m,2H,CH2),5.10(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),5.27(s,2H,CH2),7.25-7.41(m,4H,Ar),7.43-7.57(m,3H,Ar),7.91(d,J＝1.1Hz,1H,Ar),8.00(s,1H,Ar),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.31,31.16,45.04,49.62,51.55,69.10,114.91,115.26,120.53,127.83,128.14,129.78,129.95,133.30,136.49,136.64,139.07,153.36,167.96,170.93,172.80。C25H21F3N4O4+0.5H2O元素分析理论值：C；59.17％；H,4.37％；N,11.04％。实测值：C；59.21％；H,4.11％；N,10.90％。
5.116 3-(4-{3-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢- 异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
室温下将盐酸4-(4-氟苯基)哌啶(0.181g，0.839mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.347ml，2.098mmol)加入3-(4-(3-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.31g，0.699mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。室温下搅拌浑浊混合物一小时。蒸发溶剂并以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化所得的混合物，得到3-(4-{3-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.176g，产率为47％)；mp,139-141℃。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90到90/10，在90/10下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.95min(95.5％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.49-1.77(m,4H,CH2,CH2),1.89-2.09(m,3H,CH2,CHH),2.35-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.62(m,1H,CHH),2.81-2.99(m,3H,CH2,CHH),3.51(s,2H,CH2),4.20-4.49(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.27(s,2H,CH2),7.04-7.15(m,2H,Ar),7.21-7.53(m,9H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ15.14,22.36,31.18,33.13,41.01,45.12,51.59,53.50,62.18,69.63,114.75,115.01,115.20,115.26,126.22,128.00,128.34,128.44,129.76,129.98,133.31,136.47,138.79,142.35,153.44,160.58(d,JC-F＝242Hz),167.99,170.95,172.79.LC/MS m/e＝542.C32H32N3O4F(+0.2H2O)元素分析理论值：C,70.49；H,5.99；N,7.71.实测值：C,70.24；H,6.14；N,7.58。
5.117 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-[4-(2-三氟甲基-5,6,8,8A-四氢-1H-[1, 2,4]三唑并[1,5-A]吡嗪-7-基甲基)-苄氧基]-异吲哚-1,3-二酮
步骤1：3-((4-(羟甲基)苄基)氧基)邻苯二甲酸二甲酯的制备
将3-羟基邻苯二甲酸二甲酯(10g，47.6mmol)和(4-(氯甲基)苯基)甲醇(7.82g，50.0mmol)溶于干燥DMF(60ml)中。将K2CO3(6.90g，50.0mmol)加入溶液中并在80℃下搅拌混合物16h。真空下除去DMF并将残余物分配于EtOAc(300mL)和水(100mL)。以另外的水(100mL)和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到3-((4-(羟甲基)苄基)氧基)-邻苯二甲酸二甲酯，为粘性琥珀色油状物(19g)：LCMS:MH＝331；粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：3-((4-(羟甲基)苄基)氧基)邻苯二甲酸的制备
将3-(4-(羟甲基)苄氧基)邻苯二甲酸二甲酯(实际重量19g，15.72g，47.6mmol，假定上一步为定量产率)溶于THF(30ml)中。将水(30ml)加入溶液中。加入NaOH水溶液(10N，25mL，250mmol)并在70℃下剧烈搅拌混合物2.5h。将混合物冷却至室温，在真空下浓缩至浆状物并在冰浴下转移至含有6N HCl(45mL)的烧瓶中。立即沉淀出固体并以水(～60ml)稀释浆液。在中孔烧结漏斗上抽滤混合物。以另外的水(～60ml)洗涤滤饼，抽干，并在60℃真空干燥箱中放置4h，得到3-((4-(羟甲基)苄基)氧基)邻苯二甲酸，为浅黄色固体(13.9g，起始于3-羟基邻苯二甲酸二甲酯的产率为97％)：1H NMR(DMSO-d6)δ4.41-4.58(m,2H,CH2),5.17(s,3H,CH2,OH),7.20-7.64(m,7H,Ar),13.02(br.s.,2H,2x COOH)；13C NMR(DMSO-d6)δ62.63,69.73,117.03,121.56,126.46,126.88,127.13,128.91,129.57,134.87,142.19,154.50,166.45,167.71；LCMS:MH＝303,240nm处面积为94％。固体不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((4-(羟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
将盐酸3-氨基哌啶-2,6-二酮(0.915g，5.56mmol)加入3-(4-(羟甲基)苄氧基)邻苯二甲酸)(1.4g，4.63mmol)的干燥吡啶(15mL)的溶液中并在118℃油浴下加热混合物16h。将深色反应混合物冷却至室温并通过缓慢加入1N HCl(～25ml)进行酸化。进一步以水(～170mL)稀释混合物，然后超声处理～30分钟以辅助破碎聚集物。在中孔烧结漏斗上过滤所产生的深色浆液，并以另外的水(70ml)洗涤深色固体。抽干滤饼并置于60℃真空干燥箱中2.5h得到1.6g深蓝色固体。将固体溶于DCM、MeCN、和MeOH(各～100mL)的混合物中并以脱色碳脱色。涡旋混合物然后使用滤纸进行重力过滤。再次以脱色碳处理滤液/洗液(深琥珀色)，然后在硅藻土床上过滤。在真空下浓缩澄清滤液至干得到固体，在水中研磨并抽滤。以另外的水(～100ml)洗涤滤饼，抽干然后置于60℃真空干燥箱中4h，得到2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((4-(羟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，为灰白色固体(1.2gm，产率为68％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,15/85CH3CN/0.1％H3PO4,5.08min(99.9％)；mp:250-252；1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.07(m,1H,CHH),2.41-2.67(m,2H,CHH,CHH),2.78-3.00(m,1H,CHH),4.50(d,J＝5.1Hz,2H,CH2OH),5.09(dd,J＝5.4,12.7Hz,1H,CH),5.19(t,J＝5.6Hz,1H,OH),5.36(s,2H,CH2O),7.24-7.40(m,2H,Ar),7.41-7.53(m,3H,Ar),7.59(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.82(dd,J＝7.4,8.5Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.88,30.83,48.67,62.53,69.91,115.40,116.52,120.18,126.44,127.09,133.17,134.31,136.86,142.32,155.42,165.21,166.68,169.81,172.66.LCMS:M+Na＝417；在正电离模式下未观察到MH；C21H18N2O6元素分析理论值：C,63.96；H,4.60；N,7.10；实测值：C,63.77；H,4.52；N,7.32。
步骤4：4-((4-(溴甲基)苄基)氧基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
冰浴下搅拌2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(4-(羟甲基)苄氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.05g，2.66mmol)在DCM和MeCN(25mL，10mL)的混合物中的混悬液。将PBr3(0.502mL,5.32mmol)一批加入混合物中。5min后移除冰浴并在室温下搅拌反应混合物～20h。将NaBr(0.822g，7.99mmol)和四丁基溴化铵(0.077g，0.240mmol)加入反应混合物中并在室温下继续搅拌14h。真空下浓缩反应得到灰白色固体，在剧烈搅拌下将固体在水中重新制成浆液，然后过滤(中孔烧结漏斗)。以大量水(滤液和洗液总量为～250mL)洗涤滤饼，然后在50℃真空干燥箱中干燥，得到4-((4-(溴甲基)苄基)-氧基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，为白色固体(1.21g，产率为99％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,50/50CH3CN/0.1％H3PO4,4.85min(99.5％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.15(m,1H,CHH),2.42-2.70(m,2H,CHH,CHH),2.79-2.99(m,1H,CHH),4.72(s,2H,CH2),5.10(dd,J＝5.4,12.9Hz,1H,CH),5.38(s,2H,CH2),7.38-7.54(m,5H,Ar),7.59(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.83(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,30.91,34.12,48.75,69.64,115.57,116.62,120.18,127.48,129.42,133.26,136.33,136.99,137.72,155.37,165.27,166.73,169.87,172.72；LCMS:M+Na＝479,481；未观察到MH。
步骤5：2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-[4-(2-三氟甲基-5,6,8,8a-四氢-1H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基)-苄氧基]-异吲哚-1,3-二酮的制备
将2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(0.060g，0.313mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.152ml，0.853mmol)加入4-(4-(溴甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.13g，0.284mmol)的CH2Cl2溶液中。室温下搅拌混合物过夜。将水(10mL)和CH2Cl2(10mL)加入反应混合物中并萃取。浓缩有机层并在硅胶柱上纯化所产生的油状物，以MeOH和CH2Cl2洗脱，得到2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-[4-(2-三氟甲基-5,6,8,8a-四氢-1H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基)-苄氧基]-异吲哚-1,3-二酮，为白色固体(120mg，74％)；熔点：128-130℃.LC-MS m/e＝569。HPLCWaters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,在50/50CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液下等度洗脱:tR＝3.64min(99％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.12(m,1H,CHH),2.41-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.67(m,1H,CHH),2.77-2.95(m,1H,CHH),3.01(t,J＝5.4Hz,2H,CH2),3.81(d,J＝7.6Hz,4H,CH2,CH2),4.24(t,J＝5.1Hz,2H,CH2),5.09(dd,J＝5.4,12.7Hz,1H,NCH),5.37(s,2H,CH2),7.37-7.55(m,5H,Ar),7.61(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.76-7.88(m,1H,Ar),11.11(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,30.90,46.54,47.67,48.73,49.21,59.42,69.89,115.53,116.59,120.21,127.42,128.95,133.26,135.25,136.99,137.06,152.84,155.50,165.29,166.75,169.87,172.71.C27H23F3N6O5+0.5H2O+0.2Et2O元素分析理论值：C:56.37％；H:4.42％；N:14.19％；实测值：C:56.27％；H:4.20％；N:14.05％。
5.118盐酸3-(4-((4-(((3R,5S)-3,5-二甲基吗啉)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲 哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉(79mg，0.684mmol)固体加入5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(250mg，0.526mmol)在乙腈(5mL)中的浆液中。搅拌并同时以超声间歇性处理混合物得到澄清溶液，然后加入DIEA(0.197mL，1.128mmol)。室温下搅拌所产生的澄清溶液。约24小时后，加入更多的(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉(79mg，0.526mmol)并在室温下继续搅拌混合物24小时。真空下浓缩反应混合物，得到(S)-5-氨基-4-(4-((4-(((3R,5S)-3,5-二甲基吗啉)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯，为油状残余物(268mg)。粗产物不经进一步纯化用于下一步，LCMS:MH＝510。
步骤2：将步骤1所获得的油，5-氨基-4-(4-(4-(((3R,5S)-3,5-二甲基吗啉)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(268mg，0.526mmol，假定上一步为定量产率)溶于DMF(5mL)中。将无水碳酸钾(189mg，1.367mmol)加入溶液中，并在85℃下搅拌混合物约6h。周末中断加热(将样品储存于4℃)，之后再继续反应24h。以EtOAc(～100mL)稀释冷却的反应混合物然后以1N NaHCO3水溶液(30mL)和盐水洗涤。以Na2SO4干燥有机层然后在真空下浓缩得到棕褐色油状物。将油状物溶于DMF(8mL)中并使用反相制备HPLC纯化。以乙腈/水梯度(两种流动相中均含有0.1％甲酸，20分钟内MeCN从5到50％)洗脱产物并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分，以1N HCl(3ml)处理，然后在真空下浓缩得到玻璃样固体。以2N HCl的Et2O溶液(1mL)处理固体并在真空下浓缩。将所产生的固体置于60℃真空干燥箱中数小时，得到盐酸3-(4-((4-(((3R,5S)-3,5-二甲基吗啉)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(130mg，产率为48％)：HPLC:Waters SymmetryC18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,10min内梯度从5％到95％，CH3CN/0.1％H3PO4,5.90min(96.2％)；mp:235-237℃；1H NMR(DMSO-d6与D2O)δ0.89(d,J＝6.2Hz,6H,CH3,CH3),1.96-2.15(m,1H,CHH),2.41-2.53(m,3H,CHH,CH,CH),2.58-2.70(m,1H,CHH),2.80-2.98(m,1H,CHH),3.00-3.19(m,2H,morph.CHH,CHH),3.65(dd,J＝2.9,11.2Hz,2H,morph.CHH,CHH),3.78(br.s.,2H,CH2),4.31(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.45(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.09(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.23(s,2H,CH2),7.29-7.58(m,7H,Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ17.73,24.16,32.97,47.23,50.90,53.61,55.17,56.71,71.34,74.46,117.03,117.20,129.39,129.90,131.81,131.90,134.99,136.37,142.45,155.36,170.27,172.80,174.91；LCMS:MH＝478；C27H31N3O5·+0.95HCl元素分析理论值：C,63.31；H,6.29；N,8.20；实测值：C,63.51；H,6.20；N,7.91。
5.119 3-(1-氧代-4-((3-((2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡 嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(238mg，1.24mmol)和DIPEA(0.59mL,3.38mmol)加入搅拌中的3-(4-(3-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(500mg，1.13mmol)的DCM(10mL)溶液中。40℃下搅拌所产生的溶液27小时。将DCM(30mL)和盐水(20ml)加入反应混合物。萃取混合物，以MgSO4干燥有机层并干燥。纯化残余物得到玻璃样固体。在EtOAc(5mL)和乙醚(40mL)中搅拌固体得到3-(1-氧代-4-((3-((2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(391mg，产率为62％)；HPLC:Waters SymmetryC-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,50/50,(CH3CN/0.1％H3PO4),3.25min(95.7％)；mp:213-215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.06(m,1H,CHH),2.34-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.82-3.07(m,3H,CHH,CH2),3.81(s,4H,CH2,CH2),4.17-4.49(m,4H,CHH,CHH,CH2),5.05-5.16(m,1H,CHH),5.27(s,2H,CH2),7.28-7.54(m,7H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,45.09,46.52,47.73,49.14,51.58,59.55,69.55,115.13,115.28,126.72,128.06,128.44,128.59,129.77,129.96,133.30,136.81,137.47,152.82,153.45,167.96,170.95,172.78；LCMS MH＝555；C27H25F3N6O4元素分析理论值：C,58.48；H,4.54；N,15.16；实测值：C,58.53；H,4.21；N,14.89。
5.120 3-{1-氧代-4-[3-(4-三氟甲磺酸基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢- 异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将1-(三氟甲磺酰基)哌嗪(320mg，1.47mmol)和DIPEA(0.59ml，3.38mmol)加入搅拌中的3-(4-(3-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(500mg，1.13mmol)的DCM(10mL)溶液中。在40℃下搅拌所得的溶液22小时。将DCM(30mL)和盐水(20ml)加入反应混合物中。萃取混合物并以MgSO4干燥有机层并浓缩。以ISCO纯化残余物得到玻璃样固体。在EtOAc(5mL)和乙醚(40mL)中搅拌固体，得到3-{1-氧代-4-[3-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(257mg，产率为39％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,27/73,(CH3CN/0.1％H3PO4),4.82min(99.9％)；mp:150-152℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.05(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,5H,CH2,CH2,CHH),2.52-2.64(m,1H,CHH),2.83-3.00(m,1H,CHH),3.41-3.53(m,4H,CH2,CH2),3.57(s,2H,CH2),4.26(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H,CHH),5.25(s,2H,CH2),7.25-7.35(m,3H,Ar),7.35-7.43(m,3H,Ar),7.44-7.53(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,45.06,46.36,51.56,51.81,61.11,69.54,115.13,115.26,126.49,128.04,128.46,129.77,129.95,133.30,136.64,137.67,153.43,167.96,170.93,172.78；LCMS MH＝581；C26H27F3N4O6S+0.1EtOAC+0.1Et2O元素分析理论值：C,53.94；H,4.86；N,9.39；实测值：C,54.05；H,4.77；N,9.16。
5.121 3-(1-氧代-4-{3-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1,3- 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
室温下将二盐酸1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪(0.323g，1.340mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.738ml，4.47mmol)加入3-(4-(3-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.495g，1.117mmol)(实际上为0.55g但减去10％wt的THF)的CH3CN(10mL)溶液中。加入DIPEA后浑浊混合物立即变澄清。搅拌溶液15分钟并在真空下蒸发除去CH3CN。以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化所产生的残余物，得到3-(1-氧代-4-{3-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.485g，产率为82％)；mp,112-114℃。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,在20/80下等度洗脱10分钟，(CH3CN/0.1％H3PO4),5.64min(99.9％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.06(m,1H,CHH),2.28-2.48(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.53-2.66(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.83-3.00(m,1H,CHH),3.12(q,J＝10.3Hz,2H,CH2),3.47(s,2H,CH2),4.21-4.48(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.25(s,2H,CH2),7.20-7.28(m,1H,Ar),7.28-7.41(m,5H,Ar),7.44-7.52(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.38,31.20,45.10,51.59,52.42,53.09,56.27,56.65,57.04,57.42,61.67,69.58,115.17,115.26,124.09,126.27,127.81,127.93,128.35,129.78,129.97,133.32,136.53,138.37,153.44,167.99,170.95,172.80.LCMS:m/e＝531.C27H29N4O4F3(+0.1H2O,+0.1EtOAc)元素分析理论值：C,60.81；H,5.59；N,10.35.实测值：C,60.72；H,5.65；N,10.09。
5.122 3-{4-[3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢- 异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
室温下将盐酸1,2,3,4-四氢异喹啉(0.102g，0.601mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.207ml,1.253mmol)加入3-(4-(3-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.222g，0.501mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。室温下搅拌浑浊的混合物40分钟并在真空下蒸发除去CH3CN。以硅胶柱纯化(MeOH/CH2Cl2)所产生的残余物，得到3-{4-[3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为灰白色固体(0.198g，产率为80％)；mp,117-119℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,在20/80下等度洗脱10分钟，(CH3CN/0.1％H3PO4),6.88min(99.9％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-1.99(m,1H,CHH),2.32-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.62(m,1H,CHH),2.63-2.71(m,2H,CH2),2.75-2.83(m,2H,CH2),2.84-2.98(m,1H,CHH),3.53(s,2H,CH2),3.67(s,2H,CH2),4.20-4.45(m,2H,CH2),5.10(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.26(s,2H,CH2),6.94-7.15(m,4H,Ar),7.28-7.53(m,7H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ14.07,22.35,28.64,31.21,45.09,50.15,51.59,55.38,61.58,69.63,115.14,115.26,125.43,125.93,126.29,126.35,127.88,128.34,128.42,129.79,129.95,133.32,134.05,134.74,136.62,138.70,153.47,167.99,170.95,172.80.LC/MS m/e＝496.C30H29N3O4(+0.3H2O,+0.3EtOAc)元素分析理论值：C,71.05；H,6.12；N,7.97.实测值：C,71.00；H,6.14；N,7.91。
5.123 3-(4-((3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚 啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将4-(4-氯苯基)哌啶(0.232g，1.184mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.602ml，3.38mmol)加入3-(4-(3-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.5g，1.128mmol)的CH2Cl2溶液中。室温下搅拌溶液过夜。将水(10mL)、CH2Cl2(15mL)加入混合物中并萃取。浓缩有机层然后在硅胶柱上纯化，并以CH2Cl2和MeOH洗脱得到3-(4-((3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(340mg，54％)。熔点：180-182℃。LC-MS m/e＝558,560.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,在30/70CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液中等度洗脱：4.34min(99％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.49-1.78(m,4H,CH2,CH2),1.89-2.10(m,3H,CHH,CH2),2.33-2.47(m,2H,CHH,CH),2.53-2.61(m,J＝13.8Hz,1H,CHH),2.79-2.98(m,J＝11.5Hz,3H,CH2,CHH),3.51(s,2H,CH2),4.20-4.50(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,NCH),5.27(s,2H,CH2),7.19-7.53(m,11H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,31.16,32.85,41.09,45.09,51.55,53.40,62.13,69.58,115.16,115.23,126.20,127.95,128.17,128.30,128.40,128.56,129.74,129.96,130.41,133.30,136.46,138.75,145.17,153.42,167.97,170.93,172.78.C32H32ClN3O4元素分析理论值：C％:68.87；H％:5.78；N％:7.53；实测值：C％:68.59；H％:5.83；N％:7.39。
5.124 4-((4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄基)氧基)-2-(2,6-二氧哌 啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
将1,2,3,4-四氢异喹啉(0.080g，0.601mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.212g，1.640mmol)加入4-(4-(溴甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.25g，0.547mmol)在CH2Cl2中的混悬液中。室温下搅拌混合物过夜。将CH2Cl2和水加入混合物中并萃取。浓缩有机层并在硅胶柱上纯化，以CH2Cl2和MeOH洗脱得到固体。在CH3CN(3mL)中重结晶固体，得到4-((4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄基)氧基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，为黄色固体(90mg，32％)。熔点(内部测定)：124-126℃。LC-MS m/e＝510.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,在30/70CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液下等度洗脱：3.52min(98.5％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.11(m,1H,CHH),2.42-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.62(m,3H,CHH,CH2),2.64-2.71(m,2H,CH2),2.76-2.98(m,3H,CHH,CH2),3.54(s,2H,CH2),3.66(s,2H,CH2),5.03-5.16(m,1H,NCH),5.37(s,2H,CH2),6.94-7.12(m,3H,Ar),7.37-7.44(m,2H,Ar),7.45-7.53(m,3H,Ar),7.61(d,J＝8.3Hz,1H,Ar),7.83(dd,J＝7.5,8.4Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ21.09,27.77,30.06,47.89,49.30,54.57,60.62,69.13,114.65,119.38,124.57,125.06,125.46,126.48,127.54,127.95,132.41,133.21,133.87,133.94,136.13,137.43,154.69,164.45,165.90,169.02,171.87.C30H27N3O5C元素分析理论值：70.71％；H:5.34％；N:8.25％.实测值：C:67.07％；H:5.12％；N:7.81％。
5.125 3-(4-((3-((4-(2,4-二氟苯基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲 哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将4-(2,4-二氟苯基)哌啶(0.210g，1.066mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.542ml,3.05mmol)加入3-(4-(3-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.45g，1.015mmol)的CH2Cl2溶液中。室温下搅拌混合物过夜。将水和CH2Cl2加入混合物中，萃取并在硅胶柱上纯化，以MeOH和CH2Cl2洗脱，得到3-(4-((3-((4-(2,4-二氟苯基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(250mg，44％)。熔点：211-213℃。LC-MS m/e＝560。HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,在30/70CH3CN/0.1％H3PO4下等度洗脱：4.68min(97.6％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.66(br.s.,4H,CH2,CH2),1.89-2.07(m,3H,CH2,CHH),2.43(dd,J＝4.3,13.0Hz,1H,CHH),2.53-2.61(m,J＝19.3Hz,1H,CHH),2.73(quin,J＝7.5Hz,1H,CH),2.82-3.03(m,3H,CH2,CHH),3.51(s,2H,CH2),4.11-4.52(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.27(s,2H,CH2),7.02(td,J＝2.2,8.5Hz,1H,Ar),7.10-7.21(m,1H,Ar),7.24-7.54(m,8H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,31.16,31.61,34.62,51.58,53.43,62.12,69.60,103.20,103.54,103.90,111.21,111.49,115.16,115.25,126.21,127.96,128.31,128.41,128.62,128.68,128.87,128.98,129.07,129.74,129.96,133.30,136.48,138.74,153.43,158.17,158.33,158.84,159.02,161.42,161.58,162.08,162.26,167.97,170.93,172.77.C32H31F2N3O4元素分析理论值：C％:68.68；H％:5.58；N％:7.51.实测值：C％:68.57；H％:5.52；N％:7.60。
5.126 3-{1-氧代-4-[4-(2-三氟甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡 嗪-7-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将DIPEA(1.0mL，5.6mmol)加入搅拌中的3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.0g，2.256mmol)和2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(0.477g，2.481mmol)在MeCN(15mL)中的混合物中。50℃下加热所得的混合物16小时并浓缩至3mL左右，接着加入Et2O(40ml)。室温下搅拌混合物，形成固体。通过在回流下在CH3CN(17mL)中搅拌来纯化固体，得到3-{1-氧代-4-[4-(2-三氟甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(580mg，产率为46％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,40/60,(CH3CN/0.1％H3PO4),6.32min(99.8％)；mp:215-217℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.05(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.83-2.98(m,1H,CHH),3.02(t,J＝5.4Hz,2H,CH2),3.81(d,J＝5.3Hz,4H,CH2,CH2),4.19-4.32(m,3H,CHH,CH2),4.42(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.25(s,2H,CH2),7.29-7.37(m,2H,Ar),7.37-7.44(m,2H,Ar),7.45-7.53(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.29,31.11,45.02,46.49,47.67,49.12,51.52,59.38,69.29,114.93,115.19,127.75,128.87,129.75,129.89,133.26,135.69,136.99,152.77,153.42,167.92,170.89,172.74；LCMS MH＝555；C27H25F3N6O4元素分析理论值：C,58.48；H,4.54；N,15.16；实测值：C,58.50；H,4.23；N,15.08；Chiral HPLC:Chiral AGP/C18,4.0×150mm,5μm,0.8mL/min,UV 240nm,流动相A:MeOH,流动相B:NH4OAc 10mM),20/80,在8.78min(1.37％)和11.51min洗脱(93.56％)；ee％＝(93.56-1.37)/(93.56+1.37)*100％＝97％。
5.127 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-异吲哚-1,3- 二酮
步骤1：将聚苯乙烯树脂上的三苯膦(1.6gm/mmol，4.76g，7.61mmol)加入3-羟基邻苯二甲酸二甲酯(1.0g，4.76mmol)的THF(40ml，488mmol)溶液中。室温下使树脂溶胀数分钟，在0℃冰浴下冷却反应混合物。将DIAD(1.48mL,7.61mmol)滴加至搅拌中的混合物中。约10分钟后，将(4-(吗啉基甲基)苯基)甲醇(1.48g，7.14mmol)一批加入。室温下搅拌所得的混合物20min。通过过滤除去树脂，在抽吸的同时交替使用MeOH和DCM洗液在烧结漏斗上漂洗两次。在真空下浓缩合并的滤液得到粗产物，为黄色油状物(4g)。将油状物分配于EtOAc(200mL)和0.25N HCl(150mL)之间。以另外100mL的0.25N HCl洗涤有机层。真空下将含有产物的水层浓缩至浆状物(约10ml)。将浆状物分配于EtOAc(300mL)和1N NaOH(100mL)中。以另一部分EtOAc(约200ml)洗涤水层。以盐水洗涤合并的有机层并干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩并在40℃真空干燥箱中干燥过夜，得到3-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-邻苯二甲酸二甲酯，为浅黄色油状物(2.6g)。粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：将水(0.180ml，9.99mmol)加入3-(4-(吗啉基甲基)苄氧基)邻苯二甲酸二甲酯(1.9g，4.76mmol)的THF(20ml，244mmol)溶液中。室温下搅拌的同时滴加KOtBu(9.99ml，9.99mmol，1M的THF溶液)。约24h后，加入水(1mL)并将混合物升温至45℃。约22h后，以Et2O(100mL)稀释混合物并通过烧结漏斗过滤。以1N HCl(10mL)水溶液酸化固体并在旋转蒸发仪上将所产生的混合物浓缩至干，得到白色固体(2.2g)，由LCMS测定其分别为～1:3的3-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-邻苯二甲酸-1-甲酯和3-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-邻苯二甲酸的混合物。混合物不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：将消旋的盐酸3-氨基哌啶-2,6-二酮(0.803g，4.88mmol)固体加入3-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-邻苯二甲酸-1-甲酯和3-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-邻苯二甲酸(1.7g，3.75mmol，假定82wt％)在吡啶(30ml)中的混悬液中。在圆底烧瓶上放置回流冷凝器并将所产生的混合物在118℃油浴中加热约24h。将反应混合物冷却至室温然后在真空下浓缩除去大部分吡啶。将剩余的深色固体在EtOAc(约100ml)中制成浆液，室温下搅拌过夜，然后在中孔烧结漏斗上过滤。以大量EtOAc洗涤固体然后抽干。将剩余的固体转移至装有EtOAc(400mL)和0.5N NaHCO3水溶液(100mL)的烧瓶中。剧烈搅拌混合物过夜。分离两相并以另外的EtOAc(～300ml)萃取水层。盐水洗涤合并的有机层然后以Na2SO4和脱色碳处理。混合浆液然后在Supercell床上过滤。在真空下浓缩澄清滤液，并将所产生的白色泡沫溶于最小量的MeCN(～3ml)中。将Et2O小批量(总共约25mL)加入溶液中，产生白色沉淀。超声处理浆液以将所有固体聚集物破碎成均匀分散的混悬液。然后过滤浆液并以少量Et2O(总量～50mL)洗涤滤饼数次。抽干滤饼然后进一步在55℃真空干燥箱中干燥，得到2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-异吲哚-1,3-二酮，为白色固体(950mg，步骤1-3的产率为55％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,17/83CH3CN/0.1％H3PO4,5.34min(99.8％)；mp:205-207℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.14(m,1H,CHH),2.28-2.42(m,4H,CH2,CH2),2.43-2.66(m,2H,CHH,CHH),2.78-3.00(m,1H,CHH),3.46(s,2H,CH2),3.52-3.64(m,4H,CH2,CH2),5.09(dd,J＝5.4,12.9Hz,1H,CH),5.35(s,2H,CH2),7.29-7.39(m,2H,Ar),7.42-7.52(m,3H,Ar),7.60(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.82(dd,J＝7.4,8.5Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.88,30.84,48.67,53.06,62.01,66.08,69.85,115.42,116.50,120.11,127.18,128.93,133.18,134.72,136.91,137.61,155.44,165.21,166.68,169.80,172.66；LCMS:MH＝464；C25H25N3O6+0.06H2O元素分析理论值：C,64.64；H,5.45；N,9.04；H2O,0.23；实测值：C,64.75；H,5.13；N,8.91；H2O,0.23。
5.128 3-[1-氧代-4-(4-苯氧基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2, 6-二酮
步骤1：5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(4-(苯氧基甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯的制备
将1-(溴甲基)-4-(苯氧基甲基)苯(0.474g，1.711mmol)和碳酸钾(0.236g，1.711mmol)加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，1.711mmol)的乙腈溶液中。50℃下搅拌混合物3天。将混合物冷却至室温，浓缩并在硅胶柱上纯化，以CH2Cl2和MeOH洗脱得到5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(4-(苯氧基甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯，为白色固体(0.8g，47％)。
步骤2：3-[1-氧代-4-(4-苯氧基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮的制备
在-78℃下将叔丁醇钾(0.202g，1.801mmol)加入5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(4-(苯氧基甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(0.8g，1.638mmol)的THF溶液中。在该温度下搅拌混合物1小时后加入水和CH2Cl2。萃取后浓缩有机层得到3-[1-氧代-4-(4-苯氧基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.70g，94％)。内部测定熔点：110-112℃。LC-MS m/e＝457.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95到5/95并在95/5下保持5min:10.48min(96％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.04(m,1H,CHH),2.31-2.48(m,J＝4.3,13.2Hz,1H,CHH),2.52-2.65(m,1H,CHH),2.80-3.01(m,1H,CHH),4.16-4.50(m,2H,CH2),5.03-5.16(m,3H,NCH,CH2),5.26(s,2H,CH2),6.88-7.05(m,3H,Ar),7.21-7.37(m,4H,Ar),7.42-7.56(m,5H,Ar),10.97(s,1H,NH)；CNMR(DMSO-d6):δ15.11,22.33,31.17,45.077,51.57,68.72,69.28,114.73,114.97,115.25,120.68,127.76,129.45,129.79,129.96,133.31,136.16,136.94,153.41,158.22,167.98,170.94,170.94,172.80.C27H24N2O5+0.3H2O元素分析理论值：C 71.04％,H5.30％,N 6.14％.实测值：C69.89％,H 5.48％,N 5.82％。
5.129 5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)异吲哚 啉-2-羧酸叔丁酯
步骤1：将氢化钠(60％，3.6g，90.5mmol)加入搅拌中的N-BOC-丙炔胺(10.8g，69.6mmol)的THF(80ml)溶液中。室温下搅拌所产生的混悬液30分钟然后滴加溴丙炔/甲苯(80％，16.6g，111.3mmol)溶液(轻微放热！)。室温下搅拌混合物3小时。浓缩反应混合物并将残余物溶于EtOAc(150mL)中，以水(4×40mL)和盐水(40mL)洗涤并干燥。蒸除溶剂并以色谱法(SiO2，EtOAc:己烷30:70至80:20)纯化残余物，得到N-BOC-二丙-2-炔基-胺(8.5g，产率为63％)：1H NMR(CDCl3)δ1.48(s,9H),2.22(s,2H),4.17(b,4H)。
步骤2：3℃下将丙炔醇(7.3g，144.9mmol)滴加至搅拌中的N-BOC-二丙-2-炔基-胺(7.0g，36.2mmol)的无水乙醇(150mL)溶液中。将三(三苯膦)二氯化铑(1.0g)一批加入。室温下搅拌所产生的混合物过夜。浓缩反应混合物并以色谱法(SiO2，EtOAc:己烷为10:90至40:60)纯化残余物，得到5-羟甲基-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁酯(5.2g，产率为57％)：1H NMR(CDCl3)δ1.51(s,9H),2.07(b,1H),4.62(s,4H),4.68(d,J＝5.7Hz,2H),7.20-7.27(m,3H)。
步骤3：3-5℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(1.0g，5.0mmol)加入搅拌中的聚合物结合的三苯膦(4.3g，5.3mmol)在THF(40mL)中的混悬液中。3℃下搅拌混合物10分钟然后在3-6℃下加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.0g，3.3mmol)和5-羟甲基-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁酯(1.1g，4.3mmol)的THF(60mL)溶液。3℃下搅拌5分钟后，室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(30ml)洗涤固体。浓缩滤液并将残余物溶于CH2Cl2(80mL)中，以饱和NaHCO3(25ml)、水(2×25ml)、和盐水(25ml)洗涤并干燥。蒸除溶剂并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物得到5-((2-(1-氨基-5-甲氧基-1,5-二氧戊烷-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(1.3g，产率为73％)：1H NMR(CDCl3)δ1.52(s,9H),2.17-2.41(m,4H),3.64(s,3H),4.36-4.46(dd,J＝17.7和29.4Hz,2H),4.67-4.71(m,4H),4.91(m,1H),5.15(s,2H),5.43(s,1H),6.35(s,1H),7.05-7.08(m,1H),7.26-7.32(m,3H),7.40-7.45(m,2H)；13C NMR(CDCl3)δ24.04,28.55,30.45,45.28,51.82,52.27,53.89,70.02,70.16,79.81,114.44,116.18,121.59,121.98,122.93,123.08,126.64,129.90,133.43,135.50,137.69,153.70,154.51,169.36,171.49,172.88。
步骤4：5℃下将叔丁醇钾/THF(1M，2.4mL，2.4mmol)的溶液缓慢加入搅拌中的5-((2-(1-氨基-5-甲氧基-1,5-二氧戊-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(1.3g，2.4mmol)的THF(20mL)溶液中。在5℃下搅拌反应混合物30分钟然后以饱和NH4Cl(5mL)淬灭。在CH2Cl2(50mL)和水(15mL)中搅拌混合物并以CH2Cl2(30ml)萃取水层。以饱和NaHCO3(30ml)、水(2×30ml)，和盐水(30ml)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。蒸除溶剂并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到5-((2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(0.6g，产率为50％)：mp178-180℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.45(s,9H),1.96-2.02(m,1H),2.41-2.60(m,2H),2.86-2.91(m,1H),4.28(d,J＝17.4Hz,1H),4.38(d,J＝17.4Hz,1H),4.59(b,4H),5.07-5.14(dd,J＝5.1和13.5Hz,1H),5.24(s,2H),7.31-7.51(m,6H),10.97(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,28.12,31.18,45.08,51.48,51.65,69.42,78.80,115.01,115.25,122.15,122.88,126.94,129.79,129.95,133.30,135.82,136.41,136.96,137.44,138.40,167.97,170.96,172.82；C27H29N3O6理论值：C,65.98；H,5.95；N,8.55.实测值：C,65.76；H,6.10；N,8.33。
5.130 3-(4-(苯并[B]噻吩-3-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二 酮
步骤1：5-8℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(1.1g，5.5mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.8g，2.7mmol)、1-苯并噻吩-3-基甲醇(0.7g，4.1mmol)和聚合物结合的三苯膦(1.8g，5.5mmol)在THF(60mL)中的混悬液中。加入后在室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(30ml)洗涤固体。浓缩滤液并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1g，77％)。
步骤2：5℃下将叔丁醇钾/THF(1M，2.3mL，2.3mmol)溶液加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-5-氧代戊酸甲酯(1.0g，2.3mmol)的THF(30mL)溶液中。5℃下搅拌混合物10分钟然后升至室温2小时。在冰浴中冷却反应混合物并以1N HCl(10mL)淬灭。在CH2Cl2(50mL)和水(10mL)中搅拌混合物并以CH2Cl2(30ml)萃取。以水(2×40ml)、盐水(40mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。蒸除溶剂并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl23:97)纯化残余物，得到3-(4-苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮(0.3g，产率为32％)：mp231-233℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-1.98(m,1H),2.28-2.58(m,2H),2.85-2.95(m,1H),4.24(d,J＝17.4Hz,1H),4.34(d,J＝17.7Hz,1H),5.06-5.12(dd,J＝5.1和13.2Hz,1H),5.52(s,2H),7.33-7.52(m,5H),7.92-8.03(m,3H),10.94(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.28,31.13,45.04,51.52,64.29,115.05,115.31,122.11,122.96,124.04,124.64,126.79,129.80,129.93,131.36,133.31,137.71,139.76,153.34,167.94,170.94,172.78；C22H18N2O4S+0.5H2O理论值：C,63.30；H,4.61；N,6.74；S,7.72.实测值：C,63.85；H,4.41；N,6.75；S,7.96。
5.131 3-[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2- 基]-哌啶-2,6-二酮
步骤1：0℃下将聚合物键合的三苯膦(1.6g，2.06mmol,1.25mmol/g)加入搅拌中的4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(300mg，1.03mmol)的THF(10mL)溶液中。0℃下搅拌所产生的混合物10分钟，接着加入DIAD(412mg，2.06mmol)。十分钟后，将(2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)-甲醇(250mg，1.66mmol)加入混合物中。室温下搅拌反应7.5小时后反应完成。过滤反应混合物并以二氯甲烷(7×20ml)洗涤固体。浓缩滤液并以ISCO色谱纯化残余物，得到油状4-氨基甲酰基-4-[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(380mg，产率为87％)：LCMS MH＝425。
步骤2：0℃下将KOtBu(100.5mg，0.89mmol)加入搅拌中的4-氨基甲酰基-4-[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(380mg，0.89mmol)的四氢呋喃(18mL)溶液中。0℃下搅拌混合物0.5小时后反应完成。将HCl(水溶液，0.1N，10ml)加入冷的反应混合物中，接着加入二氯甲烷(25mL)和盐水(10mL)。萃取混合物，以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩。以ISCO色谱纯化残余物，得到3-[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(243mg，产率为70％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,40/60(乙腈/0.1％H3PO4):tR＝4.32(98％)；mp:258-260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.05(m,1H,CHH),2.28-2.46(m,1H,CHH),2.54-2.66(m,1H,CHH),2.82-2.99(m,1H,CHH),3.04-3.20(m,1H,CHH),3.35-3.43(m,1H,CHH),3.97-4.45(m,4H,CHH,CHH,CHH,CHH),5.03-5.22(m,2H,CNH,COH),6.75(d,J＝7.9Hz,1H,Ar),6.79-6.88(m,1H,Ar),7.02-7.13(m,1H,Ar),7.19-7.37(m,3H,Ar),7.42-7.55(m,1H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.39,44.75,51.52,70.33,80.31,108.89,114.88,115.36,120.29,124.94,126.61,127.74,127.79,129.72,129.76,129.84,133.24,153.54,159.08,167.93,170.96,172.81；LCMS MH＝393；C22H20N2O5+0.3H2O元素分析理论值：C,66.42；H,5.22；N,7.04.实测值：C,66.28；H,5.12；N,7.34。
5.132 3-(4-(咪唑并[1,2-A]吡啶-2-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2, 6-二酮
步骤1：5-8℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(1.1g，5.5mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.8g，2.7mmol)、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲醇(0.6g，4.1mmol)和聚合物结合的三苯膦(1.8g，5.5mmol)在THF(100mL)中的混悬液中。加入后室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并以二氯甲烷(30ml)洗涤固体。浓缩滤液并以色谱法(胺色谱柱，CH3OH:CH2C123:97)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，产率为41％)：1HNMR(DMSO-d6)δ1.99-2.28(m,4H),3.50(s,3H),4.41(d,J＝18.0Hz,lH),4.51(d,J＝18.0Hz,lH),4.71-4.75(m,lH),5.35(s,2H),6.89(t,J＝6.0Hz,lH),7.18-7.30(m,3H),7.41-7.58(m,4H),8.05(s.lH),8.55(d,J＝6.0Hz,IH)。
步骤2：将叔丁醇钾/THF(lM，1.1mL，1.1mmol)加入搅拌中的5-氨基-2-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.4g，1.1mmol)的THF(30mL)和DMF(20mL)溶液中。室温下搅拌所产生的混合物2小时。在冰浴中冷却反应混合物并以水(30ml)淬灭。在二氯甲烷(40mL)中搅拌混合物并以二氯甲烷(2×40ml)萃取水层。以水(40mL)和盐水(40mL)洗涤合并的有机溶液并干燥。蒸除溶剂并以水(20mL)搅拌残余物。过滤混合物并将固体在二氯甲烷(15mL)中重新制成浆液，得到3-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-y1甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.1g，28％)，为白色固体：mp222-224℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.01(m,IH),2.35-2.51(m,2H),2.58-2.91(m,lH),4.26(d,J＝17.4Hz,lH),4.36(d,J＝17.4Hz,lH),5.08-5.14(dd,J＝5.1和13.5Hz,lH),5.36(s,2H),6.87-6.91(dt,J＝0.9和6.6Hz,lH),7.21-7.55(m,5H),8.03(s,1H),8.51-8.53(dd,J＝0.9和6.6Hz,lH),10.97(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.35,31.17,45.06,51.54,64.63,111.79,112.14,115.01,115.18,116.65,124.90,126.95,129.78,129.84,133.26,141.54,144.28,153.45,167.98,170.96,172.81；C21H18N4O4+0.25H2O理论值：C,63.87,H,4.72；N,14.19.实测值：C,63.99,H,4.60；N,14.20。
5.133 3-(4-(咪唑并[1,2-A]吡啶-6-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶- 2,6-二酮
步骤1：5-8℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(1.3g，6.2mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-5-氧代-戊酸甲酯(0.9g，3.1mmol)，咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲醇(0.7g，4.6mmol)和聚合物结合的三苯膦(2.1g，6.2mmol)在THF(70mL)中的混悬液中。加入后在5℃下搅拌混合物5分钟然后升至室温过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(30ml)洗涤固体。浓缩滤液并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.8g，65％)。
步骤2：5℃下将叔丁醇钾/THF(1M,2.0mL,2.0mmol)溶液加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.8g，2.0mmol)的THF(50mL)溶液中。在5℃下搅拌混合物10分钟然后升至室温2小时。在冰浴中冷却反应混合物并以水(30ml)淬灭。以CH2Cl2(3×30mL)萃取混合物，以盐水(40mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。蒸除溶剂并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到3-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮(0.25g，产率为32％)：mp 270-272℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.00(m,1H),2.26-2.53(m,2H),2.85-2.97(m,1H),4.29(d,J＝17.4Hz,1H),4.39(d,J＝17.7Hz,1H),5.08-5.14(dd,J＝5.1和13.2Hz,1H),5.26(s,2H),7.28-7.41(m,3H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.58-7.61(m,2H),7.97(s,1H),8.72(s,1H),10.97(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.35,31.15,45.04,51.54,67.26,113.45,115.07,115.45,116.84,120.99,125.10,125.95,129.83,130.01,133.34,133.44,144.01,153.26,167.94,170.94,172.80；C21H18N4O4+0.15H2O理论值：C,64.19；H,4.69；N,14.25.实测值：C,64.10；H,4.60；N,14.32。
5.134 3-(4-(苯并[B]噻吩-3-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二 酮
步骤1：5-8℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(1.1g，5.47mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.8g，2.7mmol)、1-苯并噻吩-5-基甲醇(0.7g，4.1mmol)和聚合物结合的三苯膦(1.8g，5.5mmol)的THF(60mL)溶液中。加入后室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(30ml)洗涤固体。浓缩滤液并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl23:97)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-(苯并[b]噻吩-5-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.8g，56％)。
步骤2：5℃下将叔丁醇钾/THF(1M，2.3ml，2.3mmol)溶液加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(苯并[b]噻吩-5-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.0g，2.3mmol)的THF(30mL)溶液中。在5℃下搅拌混合物10分钟然后升至室温2小时。在冰浴中冷却反应混合物并以1N HCl(10mL)淬灭。以CH2Cl2(50mL)和水(10mL)稀释混合物。以CH2Cl2(30mL)萃取水层，以水(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。蒸除溶剂并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl23:97)纯化残余物，得到3-(4-苯并[b]噻吩-5-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮(0.4g，产率为36％)：mp 213-215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.01(m,1H),2.36-2.52(m,2H),2.85-2.95(m,1H),4.30(d,J＝17.4Hz,1H),4.40(d,J＝17.4Hz,1H),5.08-5.14(dd,J＝5.1和13.5Hz,1H),5.37(s,2H),7.31-7.37(2d,J＝8.1和7.5Hz,2H),7.46-7.51(m,3H),7.79(d,J＝5.4Hz,1H),8.00-8.04(m,2H),10.97(s,1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.33,31.17,45.09,51.57,69.67,115.05,115.23,122.68,122.77,123.89,124.11,128.09,129.79,129.97,132.84,133.31,138.75,139.50,153.46,167.98,170.95,172.80；C22H18N2O4S理论值：C,65.01；H,4.46；N,6.89；S,7.89.实测值：C,64.66；H,4.07；N,6.76；S,7.87。
5.135 3-(1-氧代-4-(喹啉-6-基甲氧基)-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：-60℃下将DIBAL/甲苯(1M，16mL，16mmol)缓慢加入搅拌中的喹啉-6-羧酸甲酯(1.0g，5.3mmol)的THF(30mL)溶液中。-20℃下搅拌所产生的溶液1.5小时，然后以水(15ml)小心淬灭。浓缩混合物并在EtOAc(80mL)和饱和NaHCO3(20mL)中搅拌残余物。过滤混合物并以EtOAc(2×30ml)萃取水层。以水(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的EtOAc溶液并干燥(MgSO4)。除去溶剂并以色谱法(SiO2，EtOAc:CH2Cl2为1:1)纯化残余物得到喹啉-6-基-甲醇(0.5g，产率为62％)：1H NMR(DMSO-d6)δ4.69(d,J＝5.1Hz,2H),5.42(t,J＝5.4Hz,1H),7.49-7.53(dd,J＝4.5和8.4Hz,1H),7.69-7.72(dd,J＝1.8和8.7Hz,1H),7.88(d,J＝0.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),8.32-8.36(dd,J＝0.9和8.4Hz,1H),8.85-8.87(dd,J＝1.8和4.2Hz,1H)。
步骤2：3-6℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.7g，3.6mmol)加入搅拌中的聚合物结合的三苯膦(3g，3.8mmon)在THF(40mL)中的混悬液中。3℃下搅拌10分钟后，3-7℃下缓慢加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.7g，2.4mmol)和喹啉-6-基-甲醇(0.5g，3.1mmol)的THF(40mL)溶液。室温下搅拌所产生的混合物过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(30ml)洗涤固体。浓缩滤液并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为5:95)纯化残余物，得到5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(喹啉-6-基甲氧基)-异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(0.5g，46％)。
步骤3：5℃下将KO-t-Bu/THF(1M，1.1mL，1.1mmol)缓慢加入搅拌中的5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(喹啉-6-基甲氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(0.5g，1.1mmol)溶液中。5℃下搅拌反应混合物30分钟然后以饱和NH4Cl(5mL)淬灭。在CH2Cl2(50mL)和饱和NaHCO3(15ml)中搅拌混合物。以CH2Cl2(30mL)萃取水层，以水(20mL)和盐水(30ml)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥(MgSO4)。除去溶剂并在CH2Cl2(3mL)和乙醚(3ml)中搅拌残余物。收集固体，得到3-(1-氧代-4-(喹啉-6-基甲氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.3g，产率为60％)：mp 267-269℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.02(m,1H),2.42-2.62(m,2H),2.86-2.92(m,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),4.45(d,J＝17.4Hz,1H),5.10-5.16(dd,J＝5.1和13.2Hz,1H),5.47(s,2H),7.33-7.37(m,2H),7.47-7.57(m,2H),7.86-7.89(dd,J＝1.8和8.7Hz,1H),8.04-8.09(m,2H),8.38-8.41(dd,J＝0.9和8.4Hz,1H),8.90-8.92(dd,J＝1.8和4.2Hz,1H),10.98(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.17,45.10,51.58,69.27,115.08,115.39,121.74,126.41,127.60,129.02,129.22,129.84,120.02,133.37,134.96,136.01,147.36,150.71,153.40,167.97,170.98,172.82；C23H19N3O4+0.2H2O理论值：C,68.21；H,4.83；N,10.37.实测值：C,68.04；H,4.78；N,10.10。
5.136 3-(4-(萘-2-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮
步骤1：3-6℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.8g，4.1mmol)缓慢加入搅拌中的聚合物结合的三苯膦(3.0g，4.5mmol)在THF(40mL)中的混悬液中。3℃下搅拌10分钟，在3-6℃下加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.8g，2.7mmol)、2-萘-甲醇(0.7g，4.1mmol)和三乙胺(0.4g，4.1mmol)的THF(40mL)溶液中。加入后在室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(30ml)洗涤。浓缩滤液并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-(萘-2-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(0.6g，50％)。
步骤2：5℃下将叔丁醇钾/THF(1M，1.4mmol)溶液缓慢加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(萘-2-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.6g，1.4mmol)的THF(20mL)溶液中。5℃下搅拌所产生的溶液30分钟然后以饱和NH4Cl(5mL)淬灭。在CH2Cl2(40mL)和水(15ml)中搅拌混合物。以CH2Cl2(40mL)萃取水层，以水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2,CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到3-(4-(萘-2-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮(0.2g，产率为36％)：mp277-279℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.02(m,1H),2.42-2.61(m,2H),2.85-2.95(m,1H),4.33(d,J＝17.4Hz,1H),4.43(d,J＝17.4Hz,1H),5.09-5.15(dd,J＝5.1和13.2Hz,1H),5.42(s,2H),7.32-7.39(m,2H),7.46-7.56(m,3H),7.60-7.64(m,1H),7.91-7.96(m,3H),8.02(s,1H),10.979s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,31.17,45.11,51.58,69.67,115.08,115.29,125.58,126.18,126.31,127.57,127.77,128.12,129.81,130.00,132.57,132.71,133.34,134.21,153.47,167.98,170.96,172.81；C24H20N2O4理论值：C,71.99；H,5.03；N,7.00.实测值：C,71.71；H,5.09；N,6.93。
5.137 3-(4-((2,3-二氢-1H-茚满-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶- 2,6-二酮
步骤1：3-5℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.8g，4.1mmol)加入搅拌中的聚合物结合的三苯膦(3.5g，4.4mmol)在THF(40mL)中的混悬液中。3℃下搅拌10分钟后，在3-5℃下缓慢加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.8g，2.7mmol)和5-羟甲基茚满(0.5g，3.6mmol)的THF(40mL)溶液中。室温下搅拌所得的混合物过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(30ml)洗涤固体。浓缩滤液并将残余物溶于CH2Cl2(80mL)中，以饱和NaHCO3(30ml)、水(2×30mL)和盐水(30ml)洗涤并干燥。蒸除溶剂并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-((2,3-二氢-1H-茚满-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.7g，产率为60％)：1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.45(m,6H),2.89-2.96(m,4H),3.64(s,3H),4.35-4.49(dd,J＝17.4和26.4Hz,2H),4.87-4.92(dd,J＝6.0和8.7Hz,1H),5.10(s,2H),5.37(s,1H),6.33(s,1H),7.08-7.28(m,4H),7.37-7.44(m,2H)。
步骤2：5℃下将叔丁醇钾/THF(1M，1.5mL，1.5mmol)缓慢加入搅拌中的5-氨基-4-(4-((2,3-二氢-1H-茚满-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.6g，1.5mmol)的THF(20mL)溶液中。5℃下搅拌所得的溶液30分钟然后以饱和NH4Cl(5mL)淬灭。在CH2Cl2(50mL)和水(15mL)中搅拌混合物并以CH2Cl2(30ml)萃取水层。以水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并在丙酮(10mL)中搅拌残余物，得到3-(4-((2,3-二氢-1H-茚满-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.3g，产率为58％)：mp 216-218℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.08(m,3H),2.41-2.60(m,2H),2.82-2.96(m,5H),4.26(d,J＝17.7Hz,1H),4.36(d,J＝17.7Hz,1H),5.07-5.13(dd,J＝5.1和13.5Hz,1H),5.19(s,2H),7.23-7.25(m,2H),7.30-7.33(m,3H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),10.86(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.31,25.05,31.17,32.00,32.17,45.08,51.56,69.76,114.98,115.11,123.77,124.15,125.84,129.76,129.92,133.26,134.32,143.60,143.98,153.50,167.99,170.96,172.81；C23H22N2O4+0.3H2O理论值：C,69.79；H,5.75；N,7.08.实测值：C,69.72；H,5.67；N,6.91。
5.138 3-(4-(苯并[D]噁唑-5-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：在CCl4(50mL)中将5-甲基苯并[d]噁唑(2g，15mmol)，NBS(2.67g，15mmol)和过氧化苯甲酰(50mg，0.21mmol)的混合物回流过夜。将混合物冷却至室温并通过过滤除去所产生的沉淀。减压浓缩滤液并以ISCO柱(40g色谱柱，40min内EtOAc/己烷梯度从0％到20％)纯化残余物，得到5-(溴甲基)苯并[d]噁唑(1.6g，产率为50％)；1H NMR(DMSO-d6):4.88(s,2H,CH2),7.55(dd,J＝1.7,8.5Hz,1H,Ar),7.77(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.91(d,J＝1.5Hz,1H,Ar),8.79(s,1H,Ar)。
步骤2：将5-(溴甲基)苯并[d]噁唑(261mg，1.23mmol)和5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(400mg，1.37mmol)加入碳酸钾(189mg，1.37mmol)在DMF(5mL)中的混悬液中。室温下搅拌所形成的混合物过周末。加入另外的5-(溴甲基)苯并[d]噁唑(87mg，0.41mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。0℃下以水(40mL)淬灭反应，以乙酸乙酯(3×30ml)萃取产物，并以水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层。真空下蒸除溶剂并以ISCO(40g色谱柱，40min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％到5％)纯化产物，得到5-氨基-4-(4-(苯并[d]噁唑-5-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(440mg，产率76％)；1H NMR(DMSO-d6):1.82-2.37(m,4H,CH2,CH2),3.50(s,3H,CH3),4.34-4.64(m,2H,CH2),4.67-4.83(m,1H,CH),5.38(s,2H,CH2),7.18(s,1H,NHH),7.26-7.41(m,2H,Ar),7.45(d,J＝7.7Hz,1H,Ar),7.59(dd,J＝1.4,8.4Hz,2H,Ar),7.81(d,J＝8.3Hz,1H,Ar),7.96(d,J＝0.9Hz,1H,NHH),8.78(s,1H,Ar)。
步骤3：0℃下将叔丁醇钾(119mg，1.06mmol)加入5-氨基-4-(4-(苯并[d]噁唑-5-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(450mg，1.06mmol)在THF(20mL)中的混合物中。将所形成的混合物升至室温并搅拌过夜。加入另外的叔丁醇钾(48mg，0.43mmol)并在室温下搅拌混合物3小时。0℃下以乙酸(1mL)淬灭反应并将溶剂蒸干，将残余物溶于乙腈(5mL)并滴加水(10mL)，然后加入饱和碳酸氢钠调节pH至7。将混合物搅拌过夜，过滤所产生的固体并在乙腈(3mL)中重新制成浆体，得到3-(4-(苯并[d]噁唑-5-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(180mg，产率为43％)；mp:209-211℃；1H NMR(DMSO-d6):1.89-2.07(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.60(br.s.,1H,CHH),2.82-3.02(m,1H,CHH),4.22-4.54(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.38(s,2H,CH2),7.35(dd,J＝7.6,10.6Hz,2H,Ar),7.44-7.55(m,1H,Ar),7.58(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H,Ar),7.80(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.95(d,J＝0.9Hz,1H,Ar),8.78(s,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6):22.33,31.16,45.10,51.58,69.32,111.09,115.03,115.29,119.48,125.56,129.78,130.02,133.33,133.40,139.83,149.05,153.35,154.75,167.99,170.95,172.81；LCMS MH＝392；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75乙腈/0.1％H3PO4tR＝4.59(98.54％)；C21H17N3O5+0.3H2O元素分析理论值：C,63.57；H,4.47；N,10.59；实测值：C,63.54；H,4.31；N,10.58。
5.139盐酸3-(4-(异吲哚啉-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二 酮
以HCl/乙醚(2M，1.9mL，3.8mmol)处理5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(0.6g，1.3mmol)的THF(20mL)溶液，并在室温下搅拌8小时。加入乙醚(10mL)并收集固体。将固体在CH2Cl2(15mL)中重新制成浆液，得到盐酸3-(4-(异吲哚啉-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.5g，产率为88％)：mp270-272℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.00(m,1H),2.41-2.61(m,2H),2.87-2.93(m,1H),4.28(d,J＝15Hz,1H),4.39(d,J＝18Hz,1H),4.50(s,4H),5.08-5.14(dd,J＝6和15Hz,1H),5.28(s,2H),7.32-7.52(m,6H),10.01(s,2H),10.98(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.35,31.18,45.08,49.73,49.79,51.57,69.19,115.01,115.33,122.14,123.01,127.77,129.81,129.93,133.32,134.89,135.47,136.95,153.31,167.95,170.96,172.83；C22H23N3O4Cl+0.5H2O理论值：C,60.48；H,5.31；N,9.62；Cl,8.11.实测值：C,60.11；H,5.21；N,9.38；Cl,8.27。
5.140盐酸3-(4-((1H-苯并[D]咪唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶- 2,6-二酮
步骤1：室温下将二碳酸二叔丁酯(1.375g，6.30mmol)加入搅拌中的2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1g，6.00mmol)的DMF(10ml，129mmol)中。约10分钟后，将催化量的DMAP(0.05g，0.409mmol)加入反应混合物中。室温下继续搅拌所产生的溶液5分钟(LCMS显示反应完成)并在4℃下孵育混合物过夜。在真空下将反应混合物浓缩至油状物并以EtOAc(～200ml)稀释，转移至分液漏斗中并以1M KH2PO4(pH～5，2×50ml)洗涤。以盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。在真空干燥箱中干燥残余物，得到2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯，为琥珀色油状物(1.6g，产率为97％)。油状物不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)δ1.59-1.76(m,9H,tBu),5.13(s,2H,CH2),7.33-7.51(m,2H,Ar),7.62-7.84(m,1H,Ar),7.87-8.10(m,1H,Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ27.36,86.28,114.88,119.99,124.52,125.61,132.77,141.16,147.47,150.23；一个碳信号(CH2Cl)由于与DMSO-d6重叠而未观察到；由HMQC确证；LCMS MH＝267,269(主要参见–Boc部分)
步骤2：室温下将5-氨基-2-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(500mg，1.495mmol)和碳酸钾(227mg，1.645mmol)悬浮于DMF(7mL)中。室温下将2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(439mg，1.645mmol)的DMF(3ml)溶液加入搅拌中的混合物中。室温下搅拌所得的混悬液约15小时。将粗反应混合物分配于EtOAc(150mL)和水(～50ml)之间。以盐水(50mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。以二氯甲烷(～10ml)稀释油状残余物，浓缩至干(2x，在二氯甲烷中)并将所产生的油状物置于40℃真空干燥箱中数小时，得到2-((2-(5-氨基-1-叔丁氧基-1,5-二氧戊烷-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(1g)，为棕褐色油状物，不经进一步纯化用于下一步。LCMS MH(-Boc)＝465。
步骤3：将2-((2-(5-氨基-1-叔丁氧基-1,5-二氧戊烷-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(844mg，1.495)溶于THF(10ml，122mmol)中。室温下通过注射器以快速滴加方式将KOtBu(2ml，2.0mmol，1.0M的THF溶液)加入搅拌中的溶液中，并以LCMS密切检测反应进行。约50分钟后，加入其他的KOtBu(1mL，1mmol)，并在室温下继续搅拌混合物15分钟。将反应混合物在-20℃储存过夜。第二天早上加入另外的KOtBu(0.5mL，5mmol)，3小时后接着使用KOtBu(0.5mL，0.5mmol)再次处理。约80分钟后。将反应混合物转移至2N HCl的Et2O溶液中(50mL)。室温下搅拌所产生的浅黄色浆液。约1小时后，过滤浆液并以另外的Et2O洗涤固体，然后在过滤漏斗上抽干。烘箱干燥后得到～1g的粗产物，为棕褐色固体。将固体溶于DMF/水(10mL/3ml)中，超声处理然后过滤。通过将滤液注入C-18制备HPLC柱上进行纯化。以乙腈/水梯度(两种流动相中均含0.1％甲酸，12分钟内MeCN从5％到30％)洗脱产物并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分并在真空下浓缩得到残余物，将其再溶于1N HCl/乙腈(～1:1，40ml)中。真空下浓缩混合物并将固体转移至闪烁瓶中。冷冻混悬液并冻干得到灰白色固体(145mg)。将该固体在水(5mL)中重新制成浆液，并搅拌混合物数小时然后过滤。抽干固体然后储存于真空干燥箱中过夜，得到盐酸3-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(90mg，产率15％)。HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,13/87乙腈/0.1％H3PO4,4.01min(96.6％)；mp:229-231℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.12(m,1H,CHH),2.32-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.70(m,1H,CHH),2.84-3.04(m,1H,CHH),4.41(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.55(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.16(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H,CH),5.73(s,2H,CH2),7.29-7.65(m,5H,Ar),7.68-7.85(m,2H,Ar),11.02(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49,31.18,45.13,51.58,62.19,114.56,114.93,116.34,124.67,129.97,130.21,133.50,133.55,149.24,152.50,167.74,170.99,172.81；LCMS MH＝391；C21H18N4O4+0.76HCl+3.4H2O元素分析理论值：C,52.62；H,5.37；N,11.69；Cl,5.62.实测值：C,52.72；H,4.98；N,11.33；Cl,5.45。
5.141 3-(4-(苯并[D]噻唑-2-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：5-8℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(l.3g，6.2mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.9g，3.1mmol)、1,3-苯并噻唑-2-甲醇(0.8g，4.7mmol)和聚合物结合的三苯膦(2.1g，6.2mmol)在THF(80mL)中的混悬液中。加入后在室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并以二氯甲烷(20mL)洗涤固体。浓缩滤液并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2C12为3:97)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.6g，42％)。
步骤2：5℃下将叔丁醇钾(0.2g，1.4mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.6g，1.4mmol)的THF(40mL)溶液中。5℃下搅拌混合物10分钟然后升至室温2小时。在冰浴中冷却反应混合物并以4N HC1(3ml)淬灭。以CH2C12(80mL)稀释混合物，以水(20mL)、盐水(20mL)洗涤并干燥。除去溶剂并在CH2C12(10mL)中搅拌残余物得到0.4g固体。在热甲醇(15mL)中将固体重新制成浆液，得到3-(4-(苯并[D]噻唑-2-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.35g，产率为63％)：mp 253-255℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.04(m,lH),2.45-2.62(m,2H),2.86-2.94(m,lH),4.39(d,J＝17.4Hz,lH),4.47(d,J＝17.7Hz,lH),5.11-5.17(dd,J＝5.1和13.2Hz,lH),5.76(s,2H),7.32-7.75(m,5H),8.02-8.05(dd,J＝0.6和8.1Hz,lH),8.11-8.14(dd,J＝0.6和7.8Hz,lH),11.00(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.44,31.28,45.10,51.73,67.53,115.41,116.24,122.48,122.86,125.52,126.47,130.07,133.63,134.47,152.58,152.72,167.89,171.07,172.94；C21H17N3O4S理论值：C,61.91；H,4.21；N,10.31；S,7.87.实测值：C,61.76；H,4.01；N,10.24；S,7.85。
5.142 3-(4-(苯并呋喃-5-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,-6-二酮
步骤1：将1-苯并呋喃-5-羧酸(1.0g，6.2mmol)和三甲基硼酸酯(5mL)的THF(20mL)搅拌10分钟。滴加BH3(CH3)2S/THF(2M，3.7mL，7.4mmol)。室温下搅拌所产生的混合物过夜。以甲醇(5mL)淬灭反应混合物并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(75mL)中，以水(25mL)和盐水(25mL)洗涤并干燥。除去溶剂得到苯并呋喃-5-甲醇(2.6g，95％)。
步骤2：3-6℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(1.4g，6.8mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.0g，3.4mmol)、苯并呋喃-5-甲醇(0.8g，5.1mmol)和聚合物结合的三苯膦(2.3g，6.8mmol)在THF(80mL)中的混悬液中。加入后在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物并以二氯甲烷(20mL)洗涤固体。浓缩滤液并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2C12为3:97)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-(苯并呋喃-5-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.9g，产率为63％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.09-1.30(m,1H),2.08-2.25(m,3H),3.49(s,3H),4.43(d,J＝17.7Hz,1H),4.50(d,J＝17.6Hz,1H),4.71-4.75(dd,J＝5.0和10.4Hz,1H),5.33(s,2H),6.98-6.99(dd,J＝1.0和2.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.27-7.35(m,2H),7.43-7.48(m,2H),7.58-7.79(m,2H),8.01(s,1H),8.02(s,1H)。
步骤3：5℃下将叔丁醇钾(0.3g，2.1mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-苯并呋喃-5-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.9g，2.1mmol)的THF(40mL)溶液中。5℃下搅拌反应混合物10分钟，然后升至室温2小时。在冰浴中冷却反应混合物并以4NHCl(3ml)淬灭。以二氯甲烷(80mL)稀释混合物，以水(20mL)和盐水(20mL)洗涤并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2C12为3:97)纯化残余物，得到3-(4-(苯并呋喃-5-基甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.5g，57％)为白色固体：mp 168-170℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.97-2.00(m,1H),2.42-2.59(m,2H),2.90-2.91(m,lH),4.28(d,J＝17.4Hz,lH),4.39(d,J＝17.4Hz,lH),5.08-5.14(dd,J＝5.4和13.5Hz,lH),5.33(s,2H),6.97-6.98(dd,J＝0.9和2.1Hz,lH),7.31-7.51(m,4H),7.60(d,J＝8.4Hz,lH),7.79(d,J＝0.9Hz,lH),8.0(d,J＝2.1Hz,lH),10.97(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.32,31.16,45.09,51.56,69.75,106.70,111.23,115.03,115.18,120.79,124.40,127.28,129.78,129.95,131.25,133.28,146.55,153.49,153.99,168.00,170.96,172.81；C22Hl8N2O5+0.2H2O理论值：C,67.07；H,4.71；N,7.11.实测值：C,67.05；H,4.57；N,6.97。
5.143 3-(1-氧代-4-(喹啉-2-基甲氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：在干冰/丙酮浴中将2-喹啉甲醛(1.0g，6.4mmol)的试剂醇(40mL)溶液冷却至-60℃。在-60℃下滴加LiBH4/THF(2M，3.8mL，7.6mmol)。在-60℃下搅拌反应混合物1小时然后以水(10mL)淬灭。浓缩混合物并将残余物溶于EtOAc(60ml)中。以盐水(35mL)洗涤EtOAc溶液并干燥。除去溶剂得到喹啉-2-基甲醇(0.9g，89％)。
步骤2：5-8℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(1.4g，6.8mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.0g，3.4mmol)、喹啉-2-基甲醇(0.9g，5.7mmol)和聚合物结合的三苯膦(2.3g，6.8mmol)在THF(80mL)中的混悬液中。加入后在室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并以二氯甲烷(25ml)洗涤固体。浓缩滤液并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2C12为3:97)纯化残余物，得到5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4(喹啉-2-基甲氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(0.7g，产率为47％)：1H NMR(DMSO-d6)δ2.08-2.31(m,4H),3.51(s,3H),4.54(d,J＝17.4Hz,lH),4.61(d,J＝17.6Hz,lH),4.73-4.78(dd,J＝5.0和10.4Hz,lH),5.52(s,2H),7.21(s,lH),7.29-7.32(m,2H),7.45(t,J＝7.8Hz,lH),7.60-7.65(m,2H),7.73-7.82(m,2H),7.99-8.05(t,J＝8.4Hz,2H),8.42(d,J＝8.5Hz,1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ24.83,30.34,44.82,51.25,53.42,71.05,114.79,115.44,119.44,126.63,127.21,127.94,128.51,129.63,129.90,130.29,133.54,137.16,146.90,153.23,157.13,167.81,171.74,172.48。
步骤3：5℃下将叔丁醇钾(0.2g，1.6mmol)加入搅拌中的5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(喹啉-2-基甲氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(0.7g，1.6mmol)的THF(50mL)溶液中。5℃下搅拌反应混合物10分钟，然后升至室温2小时。在冰浴中冷却反应混合物并以4N HCl(3ml)淬灭。以二氯甲烷(80mL)稀释混合物并以饱和NaHCO3(25ml)洗涤。以水(40mL)和盐水(40mL)洗涤有机层并干燥。除去溶剂并将固体在CH2Cl2(20mL)中重新制成浆液，得到3-(1-氧代-4-(喹啉-2-基甲氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.2g，26％)，为白色固体：mp269-271℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.04(m,lH),2.44-2.63(m,2H),2.88-2.93(m,lH),4.39(d,J＝17.5Hz,lH),4.50(d,J＝17.5Hz,lH),5.11-5.17(dd,J＝5.1和13.3Hz,lH),5.25(s,2H),7.32-7.36(dd,J＝2.6和6.9Hz,2H),7.48(t,J＝7.8Hz,lH),7.60-7.65(dt,J＝1.2和6.9Hz,lH),7.72-7.82(m,2H),7.99-8.04(t,J＝8.0Hz,2H),8.41-8.44(d,J＝8.5Hz,1H),10.99(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.37,31.17,45.12,51.60,71.05,115.05,115.52,119.44,126.64,127.20,127.93,128.51,129.87,129.91,130.03,133.40,137.11,146.89,153.29,157.09,167.94,170.97,172.83；C23H19N3O4理论值：C,68.82；H,4.77；N,10.47.实测值：C,68.66；H,4.49；N,10.24。
5.144 3-(1-氧代-4-(喹啉-3-基甲氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：在干冰/丙酮浴中将3-喹啉甲醛(1.2g，7.6mmol)的试剂醇(60mL)溶液冷却至-40℃。在-40℃至-60℃下滴加LiBH4/THF(2M，4.6mL，9.2mmol)。在-60℃下搅拌反应混合物1小时，然后以水(10mL)淬灭。浓缩混合物并将残余物溶于EtOAc(90ml)中。以饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤EtOAc溶液并干燥。除去溶剂得到喹啉-3-基甲醇(1.2g，100％)。
步骤2：5-8℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(1.6g，7.7mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.1g，3.8mmol)，喹啉-3-基甲醇(1.2g，7.9mmol)和聚合物结合的三苯膦(2.6g，7.7mmol)在THF(80mL)中的混悬液中。加入后在室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并以二氯甲烷(25ml)洗涤固体。浓缩滤液并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(喹啉-3-基甲氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(l.0g，24％)。
步骤3：5℃下将叔丁醇钾(0.3g，2.4mmol)加入搅拌中的5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(喹啉-3-基甲氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(1.0g，2.4mmol)的THF(50mL)溶液中。5℃下搅拌反应混合物10分钟然后升至室温2小时。在冰浴中冷却反应混合物并以4N HCl(4ml)淬灭。以二氯甲烷(80mL)稀释混合物，以饱和NaHCO3(30mL)和水(40mL)洗涤并干燥。除去溶剂并在热甲醇(10mL)中重新制成浆液，得到3-(1-氧代-4-(喹啉-3-基甲氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.1g，47％)，为白色固体：mp 270-273℃；1H NMIR(DMSO-d6)δ1.99-2.01(m,lH),2.43-2.60(m,2H),2.91(m,lH),4.33(d,J＝17.4Hz,lH),4.40(d,J＝17.7Hz,lH),5.09-5.15(dd,J＝5.1和13.2Hz,lH),5.49(s,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,lH),7.44(d,J＝7.7Hz,lH),7.52(t,J＝7.8Hz,lH),7.64(dt,J＝1.0和8.0Hz,lH),7.79(dt,J＝1.5和6.9Hz,1H),8.03(t,J＝8.5Hz,2H),8.48(d,J＝1.3Hz,lH),9.04(d,J＝2.1Hz,lH),10.98(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,45.08,51.57,67.52,115.07,115.51,126.94,127.24,128.09,128.72,129.68,129.72,129.87,130.06,133.38,134.68,147.22,150.52,153.28,167.95,170.94,172.81；C23H19N3O4+0.2H2O理论值：C,68.21；H,4.83；N,10.37.实测值：C,68.29；H,4.87；N,10.15。
5.145 3-[4-(色满-3-基甲氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二 酮
步骤1：0℃下将聚合物键合的三苯膦(1.6g，2.04mmol，1.25mmol/g)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(300mg，1.02mmol)的THF(10mL)溶液。在0℃下搅拌所产生的混合物10分钟，接着加入DIAD(412mg，2.04mmol)。10分钟后，将色满-3-基-甲醇(336mg，2.04mmol)加入混合物。室温下搅拌反应16小时后反应完成。过滤反应混合物并以二氯甲烷(5×20ml)洗涤固体。浓缩滤液并以ISCO色谱纯化残余物，得到4-氨甲酰基-4-[4-(色满-3-基甲氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为黄色玻璃样固体(400mg，产率为90％)：LCMS MH＝439。
步骤2：0℃下将KOtBu(102.4mg，0.91mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-[4-(色满-3-基甲氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(400mg，0.91mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。室温下搅拌混合物5小时，接着依次加入HCl(水溶液，1N，1.3mL)和水(10mL)。以二氯甲烷(2×25ml)萃取混合物。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩。以ISCO色谱和制备HPLC纯化残余物得到3-[4-(色满-3-基甲氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(30mg，产率为7.9％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,40/60(乙腈/0.1％H3PO4):tR＝7.07(100％)；mp:258-260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.08(m,1H,CHH),2.34-2.45(m,1H,CHH),2.54-2.65(m,2H,CH2),2.66-2.81(m,1H,CHH),2.82-3.02(m,2H,CH2),3.97-4.48(m,6H,CH2,CH2,CH2),5.04-5.19(m,1H,CHN),6.70-6.89(m,2H,Ar),7.01-7.15(m,2H,Ar),7.29(dd,J＝7.7,18.1Hz,2H,Ar),7.42-7.52(m,1H,Ar),10.99(s,1H,NH).*一个质子与DMSO重叠，由HMQC确证；13C NMR(DMSO-d6)δ22.37,26.66,31.15,31.72,31.75,44.89,51.52,66.88,68.18,114.48,115.18,116.14,120.26,121.02,127.07,129.86,129.99,133.20,153.52,154.11,167.99,170.97,172.83；LCMS MH＝407。
5.146 3-[4-(4-苯并三唑-1-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]- 哌啶-2,6-二酮
步骤1：将1H-苯并[d][1,2,3]三唑(0.205g，1.72mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.285ml，1.724mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.683g，1.43mmol)的乙腈(10mL)溶液中。搅拌混合物过夜然后浓缩，得到4-(4-(4-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸甲酯，为白色泡沫状固体(1.30g)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：冰浴下将2-甲基丙-2-醇钾(0.46g，4.11mmol)加入搅拌中的4-(4-(4-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸甲酯(0.73g，1.43mmol)在THF(12mL)中的混悬液中。搅拌混合物15分钟后以1N HCl(～3mL)淬灭，然后以饱和碳酸氢钠中和(6ml至pH＝7)。在乙酸乙酯(20mL)中搅拌混合物然后过滤得到白色固体。在硅胶柱(30min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％到5％)上纯化，得到3-[4-(4-苯并三唑-1-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色粉末(340mg，产率49％)：mp,228-230℃；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),6.44min(98.2％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.03(m,1H,CH),2.33-2.47(m,1H,CH),2.52-2.62(m,1H,CH),2.81-2.98(m,1H,CH),4.14-4.45(m,2H,CH2),5.09(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.20(s,2H,CH2),6.00(s,2H,CH2),7.26-7.58(m,11H,ArH),7.86(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),8.06(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),10.95(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.20,45.06,50.64,51.55,69.12,110.65,114.89,115.27,119.22,124.04,127.45,127.88,128.15,129.79,129.94,132.64,133.31,135.65,136.53,145.31,153.37,167.98,170.94,172.82.LC/MS MH＝482；C27H23N5O4+0.7H2O元素分析理论值：C,65.63；H,4.98；N,14.17.实测值：C,65.39；H,4.79；N,13.96。
5.147 3-(4-(2-氯苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将1-氯-2-氯甲基-苯(820μl，10％的DMF溶液，0.650mmol)加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(200mg，0.684mmol)和Cs2CO3(233mg，0.677mmol)在干燥DMF(5mL)中的浆液中。室温下搅拌反应混合物并通过LCMS检测进程。2小时后加入N,N-二异丙基胺(120μL，0.684mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。14小时后，在80℃油浴中使混合物升温并搅拌8小时。在冰浴中冷却粗反应混合物然后小批量转移至0.5NHCl的冷水溶液中(40mL)。形成白色固体并通过过滤收集，以另外的水在过滤漏斗上洗涤，在真空干燥箱中干燥得到220mg粗产物。将固体溶于最小量的DMF中并通过注入C-18制备HPLC柱上纯化。以乙腈/水梯度(在两种流动相中均含有0.1％甲酸，20min内乙腈从30％到75％)洗脱产物并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分并真空下浓缩，得到3-(4-(2-氯苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(175mg，产率70％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,50/50乙腈/0.1％H3PO4,4.08min(98.7％)；mp:213-215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.87-2.05(m,1H,CHH),2.32-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.82-3.00(m,1H,CHH),4.26(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.46(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CH),5.31(s,2H,CH2),7.27-7.46(m,4H,Ar),7.48-7.59(m,2H,Ar),7.62-7.72(m,1H,Ar),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.30,31.16,45.03,51.55,67.25,114.93,115.51,127.38,129.42,129.90,129.95,130.03,130.22,132.72,133.37,133.85,153.26,167.91,170.96,172.80；LCMS MH＝385,387；C20H17ClN2O4+0.35H2O元素分析理论值：C,61.42；H,4.56；N,7.16；Cl,9.06.实测值：C,61.26；H,4.32；N,7.19；Cl,9.18。
5.148 3-(1-氧代-4-(2,4,6-三氯苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.50g，1.7mmol)和2,4,6-三氯苄醇(0.72g，3.4mmol)的THF(30mL)溶液冷却至0℃。依次加入聚合物结合的三苯膦(3mmol/g装载量，1.2g，3.7mmol)和DIAD(0.76mg 3.7mmol)。一小时后移除冰浴，并在氮气下搅拌混合物20小时。过滤混合物并以乙酸乙酯(50mL)漂洗滤器。稀释滤液并以另外的乙酸乙酯(50mL)稀释，以盐水(3×100mL)洗涤并蒸发。以二氯甲烷-甲醇梯度对残余物进行色谱纯化，在5％甲醇处洗脱出产物。获得胶状的粗5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(2,4,6-三氯苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(1.15g(>100％))。
步骤2：将步骤1获得的粗材料溶于THF(25mL)中并冷却至0℃。然后加入叔丁醇钾(0.19g，1.7mmol)，并在氮气下搅拌混合物3小时。通过加入5滴乙酸淬灭混合物。以乙酸乙酯(75mL)稀释所产生的混合物，以饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)洗涤并在真空下蒸发。在二氯甲烷-甲醇梯度下对残余物进行色谱纯化，在5％甲醇处洗脱出产物。蒸发合适的流分后，将残余物在乙醚(15mL)中重新制成浆液1小时，过滤并在真空下干燥得到产物，为白色固体，0.53g，两步总产率为68％；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,50/50(乙腈/0.1％H3PO4):tR＝6.94(97.86％)；mp 138-140℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.02(m,1H,CHH),2.33-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.62(m,1H,CHH),2.79-2.98(m,1H,CHH),4.16(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.32(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.09(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CH),5.33(d,J＝10.6Hz,1H,CHH),5.39(d,J＝10.8Hz,1H,CHH),7.39(d,J＝7.2Hz,1H,Ar),7.45-7.61(m,2H,Ar),7.81(s,2H,Ar),10.94(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.26,31.18,44.99,51.58,65.00,115.07,115.89,128.58,129.90,130.03,130.62,133.44,135.09,136.85,153.40,167.83,170.95,172.79；LCMS MH＝453/455/457；C20H15Cl3N2O4·0.4Et2O元素分析理论值：C,53.67；H,3.96；N,5.80；实测值：C,53.65；H,3.89；N,5.71。
5.149 3-[4-(2,5-二氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二 酮
步骤1：将三苯膦(聚合物支持，2.2mmol/g，1.64g，3.74mmol)加入3-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(0.5g，1.7mmol)的THF(30ml)溶液中。室温下搅拌混合物15分钟。0℃下加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.76mL，3.74mmol)并在0℃下搅拌混合物30分钟。0℃下加入2,5-二氯苯基甲醇(0.45g，2.57mmol)，将混合物升至室温并在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩滤液。在硅胶柱上纯化所产生的油状物，以二氯甲烷和甲醇洗脱(梯度，在6％甲醇处洗脱出产物)，得到4-氨甲酰基-4-[4-(2,5-二氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.7g，92％)。
步骤2：0℃下将叔丁醇钾(0.17g，1.7mmol)加入4-氨甲酰基-4-[4-(2,5-二氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.7g，1.5mmol的THF溶液(30mL)中。在0℃下搅拌混合物10分钟并依次以1N HCl(5mL，5mmol)和饱和NaHCO3(25ml)淬灭。以EtOAc(50mL×2)萃取混合物。以水(30mL)和盐水(30ml)洗涤有机层，以MgSO4干燥并浓缩。搅拌下依次将EtOAc(10mL)和己烷(10mL)加入所产生的固体中。过滤混悬液得到3-[4-(2,5-二氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.26g，37％)。mp:256-258℃；HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,5min内梯度到95/5乙腈/0.1％H3PO4,:tR＝6.87min(96.5％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.67-2.16(m,1H,CHH),2.36-2.46(m,J＝4.2Hz,1H,CHH),2.53-2.65(m,J＝19.5Hz,1H,CHH),2.76-3.09(m,1H,CHH),4.13-4.60(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,NCH),5.29(s,2H,CH2),7.34-7.43(m,2H,Ar),7.46-7.63(m,3H,Ar),7.73(d,J＝2.5Hz,1H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.27,31.14,45.02,51.56,66.75,114.95,115.68,129.66,129.78,129.88,129.94,131.11,131.37,131.91,133.41,136.01,153.05,167.83,170.91,172.76；LCMS:465；C26H16Cl2N2O4+0.2H2O元素分析理论值：C,56.81；H,3.91；N,6.62；实测值：C,56.75；H,4.19；N,6.70。
5.150 3-[4-(3-甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮
步骤1：0℃下将聚苯乙烯支持的三苯膦(1.6mmol/g，2.40g，3.80mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(0.50g，1.71mmol)的THF(10mL)溶液中，接着加入偶氮-1,2-二羧酸二异丙酯(0.75ml，3.80mmol)。搅拌30分钟后加入(2,3-二氯-苯基)-甲醇(0.45g，2.60mmol)。搅拌混合物1小时后过滤，以甲醇(3×10ml)，二氯甲烷(3×10ml)洗涤。真空下蒸发合并的滤液得到油状物，在硅胶柱上纯化(90min内EtOAc/己烷梯度从20％到100％)得到4-氨甲酰基-4-[4-(2,3-二氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为白色固体(0.35g，产率为45％)。
步骤2：0℃下将叔丁醇钾(0.17g，1.50mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-[4-(2,3-二氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.34g，0.75mmol)在THF(20mL)中的混悬液中。搅拌混合物10分钟并以1N HCl(3ml)淬灭，以饱和碳酸氢钠(4mL至pH＝7)中和并迅速以乙酸乙酯(2×30ml)萃取。蒸发合并的乙酸乙酯相并在硅胶柱上纯化(MeOH/CH2Cl2，60min内梯度从1％至9％)，得到3-[4-(2,3-二氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.03g，产率为9％)；HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,在50/50下等度洗脱(CH3CN/0.1％H3PO4),5.84min(96.1％)；mp:272-274℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.05(m,1H,CHH),2.37-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.83-3.01(m,1H,CHH),4.22-4.50(m,2H,CH2),5.12(dd,J＝5.2,13.1Hz,1H,NCH),5.35(s,2H,CH2),7.32-7.73(m,6H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.35,31.20,45.05,51.59,67.56,114.97,115.68,128.41,128.51,129.95,130.30,130.60,131.98,133.44,136.57,153.09,167.90,170.96,172.83；LCMS MH＝419,421；C20H16N2O4Cl2元素分析理论值：C,57.30；H,3.85；N,6.68；Cl,16.91；实测值：C,57.31；H,3.86；N,6.46；Cl,17.02。
5.151 3-(4-(3,4-二甲氧基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：5-8℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(1.3g，6.1mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.9g，3.1mmol)、3,4-二甲氧基苄醇(0.8g，4.6mmol)和聚合物结合的三苯膦(2.1g，6.2mmol)在THF(80mL)中的混悬液中。加入后在室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并以二氯甲烷(30ml)洗涤固体。浓缩滤液并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2C123:97)纯化残余物得到5-氨基-4-(4-(3,4-二甲氧基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，3.8％)。
步骤2：5℃下将叔丁醇钾的THF溶液(1M，1.2mL，1.2mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(3,4-二甲氧基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，1.2mmol)的THF(30mL)溶液中。5℃下搅拌混合物10分钟然后升至室温2小时。在冰浴中冷却反应混合物并以4N HCl(4ml)淬灭。以二氯甲烷(70mL)和水(20mL)稀释混合物。以盐水(40mL)洗涤有机层并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2C12为3:97)纯化残余物得到3-(4-(3,4-二甲氧基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.2g，32％)，为白色固体:mp 205-207℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.00(m,lH),2.41-2.60(m,2H),2.91(m,IH),3.76(s,6H),4.26(d,J＝17.7Hz,lH),4.37(d,J＝17.4Hz,lH),5.07-5.13(m,3H),6.94-7.09(m,3H),7.31-7.35(m,2H),7.48(t,J＝7.8Hz,IH),10.96(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.30,31.17；45.11,51.56,55.47,69.67,111.59,111.90,115.07,115.12,120.51,128.80,129.75,129.96,133.24,148.65,153.51,168.00,170.96,172.82；C22H22N2O6理论值：C,64.38；H,5.40；N,6.83.实测值：C,64.36；H,5.25；N,6.85。
5.152 3-[4-(3-氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮
步骤1：0℃下将三苯膦树脂(2.3g，2.2mmol/g载样量，6.84mmol)和DIAD(1.33mL，6.84mmol)加入4-氨甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(1.0g，3.42mmol)的THF溶液中。0℃下搅拌10分钟后，将(3-氯-4-基甲基-苯基)-甲醇(0.61mL，5.13mmol)加入混合物中并在室温下搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液并以EtOAc(30mL)和Na2CO3(20mL)萃取。以水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层并浓缩。在硅胶柱上纯化所产生的油状物得到油状的4-氨甲酰基-4-[4-(3-氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.24g，20％)。
步骤2：0℃下将叔丁醇钾(0.57mL，0.57mmol)加入4-氨甲酰基-4-[4-(3-氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.24g，0.57mmol)的THF(20mL)溶液中。0℃下搅拌混合物15分钟并依次以5mL的1N HCl溶液和15mL的饱和NaHCO3溶液淬灭。以EtOAc(20mL)萃取混合物。在真空下浓缩有机层。在硅胶柱上纯化所产生的油状物，以CH2Cl2和甲醇洗脱，得到3-[4-(4-氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(60mg，27％)。mp:224-226℃。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内乙腈/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95到100/0并在100/0下保持5min:tR＝4.9min(97％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.05(m,J＝1.9Hz,1H,CHH),2.34-2.46(m,1H,CHH),2.57-2.65(m,J＝3.6Hz,1H,CHH),2.79-3.02(m,1H,CHH),4.16-4.61(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.2,13.1Hz,1H,NCH),5.27(s,2H,CH2),7.19-7.38(m,2H,Ar),7.38-7.54(m,4H,Ar),7.56(s,1H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.21,45.09,51.61,68.59,114.95,115.43,126.19,127.33,127.91,129.84,129.98,130.42,133.13,133.39,139.20,153.24,167.95,170.99,172.87；LCMS MH＝385.C20H17N2O4Cl元素分析理论值：C,62.42；H,4.45；N,7.28；实测值：C,61.51％H,4.04；N,7.12。
5.153 3-(4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉- 2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(4.2g，27.3mmol)和Cs2CO3(22.2g，68.2mmol)在DMF(80mL)中的混合物搅拌10分钟。将二甲氨基氯乙烷盐酸(4.7g，32.7mmol)加入该混合物中。在50℃油浴中搅拌反应混合物18小时。冷却反应混合物并过滤。以水(200mL)稀释滤液并以EtOAc(4×50ml)萃取。以水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的EtOAc溶液并干燥。除去溶剂得到3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯甲醛(3.8g，62％)。
步骤2：6-10℃下将3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯甲醛(3.8g，16.8mmol)的THF(20mL)溶液加入搅拌中的LiBH4/THF(2.0M，10.1mL)的THF(20mL)溶液中。加入后在室温下搅拌混合物1小时。在冰浴中冷却反应混合物并以水(15ml)淬灭。以EtOAc(3×50mL)萃取混合物，以水(40mL)和盐水(40mL)洗涤合并的EtOAc溶液并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，EtOAc:CH2C12为3:7)纯化残余物，得到3-(2-(二甲基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基)甲醇(3.6g，产率为94％)：1H NMR(DMSO-d6)δ2.62(s,6H).3.13(t,J＝5.4Hz,2H),3.73(s,3H),4.31(t,J＝5.4Hz,2H),4.42(d,J＝5.7Hz,2H),5.08(t,J＝5.7Hz,1H),6.84-6.97(m,3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ51.74,55.70,61.89,62.63,64.07,111.91,112.38,119.38,135.12,147.15,147.97。
步骤3：5-8℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.9g，4.4mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.7g，2.2mmol)、3-(2-(二甲基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基)甲醇(0.8g，3.3mmol)和聚合物结合的三苯膦(1.5g，4.4mmol)在THF(80mL)中的混悬液中。加入后在室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并以二氯甲烷(30ml)洗涤固体。浓缩滤液并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2C123:97)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.6g，54％)。
步骤4：5℃下将叔丁醇钾/THF(l M，1.3mL，1.3mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.6g，1.3mmol)的THF(20mL)溶液中。5℃下搅拌混合物10分钟然后升至室温2小时。在冰浴中冷却反应混合物并以饱和NH4C1(6ml)淬灭。以二氯甲烷(70mL)和饱和NaHCO3(20mL)稀释混合物。以水(40mL)和盐水(40mL)洗涤有机层并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2C123:97)纯化残余物，得到3-(4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.2g，39％)，为白色固体:mp 201-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.00(m,lH),2.40-2.52(m,2H),2.61(s,6H),2.84-2.95(m,lH),3.11-3.17(m,2H),3.76(s.3H),4.26(d,J＝17.7Hz,lH),4.34(t,J＝5.4Hz,2H),4.37(d,J＝17.7Hz,lH),5.07-5.13(dd,J＝5.1和13.2Hz,lH),5.15(s,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,lH),7.05-7.08(dd,J＝1.8和8.1Hz,lH),7.16(d,J＝1.8Hz,lH),7.31-7.35(m,2H),7.48(t,J＝7.8Hz,lH),10.96(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,45.09,51.54,51.73,55.67,61.76,64.10,69.55,112.01,113.75,115.09,115.16,121.31,128.89,129.77,129.96,133.25,147.25,149.00,153.50,168.00,170.95,172.80；C25H29N3O6+0.1H2O理论值：C,61.84；H,6.44；N,8.65；实测值：C,62.02；H,6.67；N,8.58。
5.154 3-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉- 2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将香草醛(2g，27.3mmol)和Cs2CO3(22.2g，68.2mmol)在DMF(80mL)中的混合物搅拌10分钟。将二甲氨基氯乙烷(4.7g，32.7mmol)加入该混合物中。在50℃油浴中搅拌混合物18小时。过滤反应混合物。以水(100mL)稀释滤液并以EtOAc(4×50ml)萃取。以水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤EtOAc溶液并干燥。除去溶剂得到4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(2.1g，34％)。
步骤2：8至10℃下将4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(1.8g，8.1mmol)的THF(15mL)溶液加入搅拌中的LiBH4/THF(2M，4.8mL，9.7mmol)的THF(15mL)溶液中。加入后在室温下搅拌反应混合物1小时。在冰浴中冷却反应混合物并以水(10mL)淬灭。在饱和NaHCO3(25mL)和EtOAc(50mL)中搅拌混合物。以EtOAc(2×30ml)萃取水层。以盐水(40mL)洗涤合并的EtOAc溶液并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，EtOAc:CH2C12为3:7)纯化残余物，得到(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)甲醇(2.6g，产率为93％)：1HNMR(DMSO-d6)δ2.61(s,6H),3.11(t,J＝5.4Hz,2H),3.75(s,3H),4.30(t,J＝5.4Hz,2H),4.41(d,J＝5.7Hz,2H),5.09(t,J＝5.7Hz,1H),6.81-6.96(m,3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ51.69,55.48,61.85,62.69,64.29,110.81,113.61,118.51,136.02,146.11,149.01。
步骤3：5-8℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(1.4g，6.8mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.0g，3.4mmol)，(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)甲醇(1.2g，5.1mmol)和聚合物结合的三苯膦(2.3g，6.8mmol)在THF(80mL)中的混悬液中。加入后在室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并以二氯甲烷(30ml)洗涤固体。浓缩滤液并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2C123:97)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-(4-(2-二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.4g，81％)。
步骤4：5℃下将叔丁醇钾/THF(l M，3.0mL，3.0mmol)溶液加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.5g，3.0mmol)的THF(30mL)溶液中。5℃下搅拌混合物10分钟然后升至室温2小时。在冰浴中冷却反应混合物并以饱和NH4Cl(10mL)淬灭。以CH2C12(50mL)和饱和NaHCO3(25ml)稀释混合物。以CH2C12(2×30mL)萃取水层，以盐水(40mL)洗涤合并的CH2C12溶液并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2C12为3:97)纯化残余物，得到3-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.6g，39％)，为白色固体：mp190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.00(m,1H),2.41-2.55(m,2H),2.61(s,6H),2.84-2.91(m,1H),3.13(t,J＝5.4Hz,2H),3.77(s,3H),4.27(d,J＝17.5Hz,lH),4.33(t,J＝5.4Hz,2H),4.37(d,J＝17.5Hz,lH),5.07-5.13(dd,J＝5.1和13.2Hz,lH),5.16(s,2H),7.02(m,2H),7.12(b,1H),7.31-7.35(m,2H),7.48(t,J＝7.8Hz,lH),10.96(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.31,31.17,45.11,51.56,51.72,55.67,61.77,64.14,69.59,112.24,113.42,115.05,115.16,120.50,129.77,129.95,133.25,147.22,149.06,153.50,168.00,170.96,172.82；C25H29N3O6+1.0H2O理论值：C,6134；H,6.44；N,8.65.实测值：C,61.98；H,6.84；N,8.67。
5.155 3-[4-(4-氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮
步骤1：0℃下将三苯膦树脂(2.3g，2.2mmol/g载样量，6.84mmol)和DIAD(1.33mL，6.84mmol)加入4-氨甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(1.0g，3.42mmol)的THF溶液中。0℃下搅拌10分钟中，将(4-氯-4-基甲基-苯基)-甲醇(0.73，5.13mmol)加入混合物中并在室温下搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液并以EtOAc(30mL)和Na2CO3(20mL)萃取。以水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层并浓缩。在硅胶柱上纯化所产生的油状物得到4-氨甲酰基-4-[4-(4-氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.13g，13％)。
步骤2：0℃下将叔丁醇钾(0.6mL g，0.6mmol)加入4-氨甲酰基-4-[4-(3-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.18g，0.43mmol)的THF(20mL)溶液中。0℃下搅拌混合物15分钟并依次以5mL的1N HCl溶液和15mL的饱和NaHCO3溶液淬灭。以EtOAc(20mL)萃取混合物。真空下浓缩有机层。在硅胶柱上纯化所产生的油，以CH2Cl2和甲醇洗脱，得到3-[4-(4-氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(70mg，42％)。mp:238-240℃。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内乙腈/0.1％H3PO4的H2O溶液从5/95到100/0并在100/0下保持5min:tR＝3.9min(97％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.81-2.08(m,1H,CHH),2.34-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.80-3.01(m,1H,CHH),4.15-4.51(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.26(s,2H,CH2),7.13-7.39(m,2H,Ar),7.41-7.58(m,5H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.38,31.20,45.06,51.58,68.65,115.00,115.38,128.47,129.47,129.82,129.97,132.55,133.35,135.70,153.27,167.96,170.98,172.83；LCMS MH＝385.C20H17ClN2O4+0.1H2O元素分析理论值：C,62.13；H,4.48；N,7.25；实测值：C,61.76％H,4.45；N,7.28。
5.156 3-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二 酮
步骤1：0℃下将聚苯乙烯支持的三苯膦(1.6mmol/g，3.84g，4.78mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(0.78g，2.66mmol)的THF(15mL)溶液中，接着加入偶氮-1,2-二羧酸二异丙酯(0.95ml，4.78mmol)。搅拌30分钟后加入(3-甲氧基-苯基)-甲醇(0.56mL，4.52mmol)。搅拌混合物1小时然后过滤，依次以甲醇(3×10ml)和二氯甲烷(3×10ml)洗涤。真空下蒸发合并的滤液得到油状物，在硅胶柱(60min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％到5％)上纯化，得到油状4-氨甲酰基-4-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.32g，产率为36％)。
步骤2：0℃下在10分钟内将叔丁醇钾(0.10g，0.92mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(1.13g，2.60mmol)的THF(10mL)溶液中。以1N HCl(2mL)淬灭混合物并以饱和碳酸氢钠中和(4ml至pH＝8)。以乙酸乙酯(3×20ml)萃取混合物。蒸发合并的乙酸乙酯相然后在硅胶柱上纯化(40min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％到5％)，得到3-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.23g，产率为65％)；HPLC:Waters SymmetryC-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,在40/60下等度洗脱10min(乙腈/0.1％H3PO4),5.32min(98.9％)；mp:225-227℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.09(m,1H,CHH),2.37-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.82-3.00(m,1H,CHH),3.76(s,3H,CH3),4.20-4.52(m,2H,ArCH2N),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,ArC H2O),6.91(dd,J＝1.7,8.1Hz,1H,Ar),7.00-7.12(m,2H,Ar),7.23-7.38(m,3H,Ar),7.43-7.55(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.35,31.21,45.12,51.61,55.05,69.38,113.26,115.00,115.26,119.68,129.59,129.79,129.97,133.32,138.19,153.41,159.35,167.99,170.98,172.83(由于重叠而丢失一个芳香碳，由HMQC确证)；LCMS MH＝381；C21H20N2O5+0.1H2O元素分析理论值：C,65.99；H,5.33；N,7.33.实测值：C,65.71；H,5.36；N,7.25。
5.157 3-[4-(3-甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮
步骤1：0℃下将聚苯乙烯支持的三苯膦(1.6mmol/g，3.76g，4.68mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(0.75g，2.60mmol)的THF(15mL)溶液中，接着加入偶氮-1,2-二羧酸二异丙酯(0.93ml，4.68mmol)。搅拌30分钟后，加入间甲苯基-甲醇(0.53mL，4.40mmol)。搅拌混合物一小时然后过滤，依次以甲醇(3×10ml)和二氯甲烷(3×10ml)洗涤。真空下蒸发合并的滤液得到油状物，在硅胶柱上(60min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％到5％)纯化，得到油状4-氨甲酰基-4-[4-(3-甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(1.13g，粗产率为137％)。
步骤2：0℃下将叔丁醇钾(0.30g，2.60mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-[4-(3-甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(1.13g，2.60mmol)的THF(10mL)溶液中10分钟。以1N HCl(2mL)淬灭混合物并以饱和碳酸氢钠中和(4ml至pH＝8)。以乙酸乙酯(3×20ml)萃取混合物。蒸发合并的乙酸乙酯相并在硅胶柱(40min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％到5％)上纯化，得到3-[4-(3-甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.21g，两步总产率为29％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,40/60下等度洗脱10min(乙腈/0.1％H3PO4),7.89min(99.4％)；mp:244-246℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.06(m,1H,CHH),2.32(s,3H,CH3),2.36-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.81-3.00(m,1H,CHH),4.19-4.49(m,2H,ArCH2N),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.21(s,2H,ArC H2O),7.11-7.20(m,1H,Ar),7.23-7.37(m,5H,Ar),7.43-7.55(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ20.99,22.36,31.21,45.12,51.59,69.61,114.98,115.23,124.78,128.25,128.38,128.61,129.81,129.94,133.32,136.53,137.64,153.50,168.01,170.98,172.83；LCMS MH＝365；C21H20N2O4+0.2H2O元素分析理论值：C,68.54；H,5.59；N,7.61.实测值：C,68.18；H,5.49；N,7.52。
5.158 3-(4-(3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基)-苄氧基)-1-氧代-异吲哚 啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮
步骤1：室温下搅拌香草醛(4.2g，27.3mmol)和Cs2CO3(22.2g，68.3mmol)在DMF(80mL)中的混合物10分钟。将盐酸1-(2-氯乙基)吡咯烷(5.6g，32.7mmol)加入该混合物中。50℃下加热混合物过夜。冷却反应混合物，过滤并以EtOAc(100mL)洗涤固体。以水(200mL)稀释滤液并以EtOAc(3×50ml)萃取水层。以水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的EtOAc溶液并干燥。除去溶剂得到3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯甲醛(6.2g，产率为91％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.71(m,4H),2.50-2.55(m,4H),2.81(t,J＝6.0Hz,2H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(d,J＝1.8Hz,1H),7.52-7.55(dd,J＝1.8和8.1Hz,1H),9.84(s,1H)。
步骤2：在冰浴中将LiBH4/THF(2.0M，14.7mL，29.4mmol)的THF(20mL)溶液冷却至5℃。5-8℃下缓慢加入3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯甲醛(6.1g，24.5mmol)的THF(20mL)溶液。加入后，在室温下搅拌混合物1小时。在冰浴中冷却反应混合物并以水(15ml)淬灭。在EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3(25ml)中搅拌混合物。以EtOAc(2×40mL)萃取水层，以水(40mL)和盐水(40mL)洗涤合并的EtOAc溶液并干燥(MgSO4)。除去溶剂并以色谱法(SiO2，EtOAc:CH2Cl2为2:8)纯化残余物，得到[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-甲醇(4.8g，产率为77％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.01(m,4H),2.96-3.08(m,4H),3.12(t,J＝5.7Hz,2H),3.74(s,3H),4.34(t,J＝5.7Hz,2H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),5.07(t,J＝5.7Hz,1H),6.80-6.84(dd,J＝1.8和8.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.28,55.48,61.34,62.58,62.70,64.65,110.78,113.26,118.52,135.84,146.23,148.91。
步骤3：5-7℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(1.1g，5.5mmol)缓慢加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.8g，2.7mmol)，[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-甲醇(1.0g，4.1mmol)和聚合物结合的三苯膦(1.8g，5.5mmol)在THF(60mL)中的混悬液中。加入后在室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(30ml)洗涤固体。浓缩滤液并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl23:97)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-(3-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.9g，59％)。
步骤4：5℃下将叔丁醇钾/THF(1M，1.6mL，1.6mmol)溶液缓慢加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(3-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲酰基氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.8g，1.6mmol)的THF(30mL)溶液中。5℃下搅拌混合物10分钟然后升至室温2小时。在冰浴中冷却反应混合物并以4N HCl(3ml)淬灭。在CH2Cl2(40mL)和饱和NaHCO3(25ml)中搅拌混合物。以CH2Cl2(40mL)萃取水层，以水(2×25mL)和盐水(25ml)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥(MgSO4)。除去溶剂并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到3-(4-(3-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮(0.4g，产率为49％)：mp 160-162℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.01(m,5H),2.42-2.59(m,2H),2.95-3.16(m,7H),3.76(s,3H),4.27(d,J＝17.4Hz,1H),4.35-4.42(m,3H),5.07-5.13(dd,J＝5.4和13.5Hz,1H),5.16(s,2H),6.98-7.02(m,2H),7.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.30-7.35(m,2H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),10.96(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.27,31.17,45.12,51.56,55.57,55.67,60.48,61.38,64.55,69.62,112.24,113.14,115.05,115.15,120.54,129.53,129.77,129.95,133.25,147.34,149.00,153.52,168.00,170.96,172.81；C27H31N3O6+BH3理论值：C,63.91；H,6.75；N,8.28.实测值：C,63.90；H,6.76；N,8.17。
5.159 3-[4-(3,5-二氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二 酮
步骤1：0℃下将聚合物键合的三苯膦(1.6g，1.92mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(300mg，1.03mmol)的THF(10mL)溶液中。0℃下搅拌所得的混合物10分钟，接着加入DIAD(412mg，2.06mmol)。十分钟后，将(3,5-二氯-苯基)-甲醇(364.7mg，2.06mmol)加入混合物中。室温下搅拌反应1小时后反应完成。过滤反应混合物并以二氯甲烷(5×25ml)洗涤固体。浓缩滤液并以ISCO色谱纯化残余物，得到4-氨甲酰基-4-[4-(3,5-二氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为白色固体(410mg，产率为88％)：LCMS MH＝451,453。
步骤2：0℃下将KOtBu(102mg，0.91mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-[4-(3,5-二氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(410mg，0.91mmol)的THF(20mL)溶液中。0℃下搅拌所产生的混合物5分钟后反应完成。将HCl(0.1N水溶液，14ml)加入反应混合物中并以二氯甲烷(25mL×2)萃取混合物。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩。以ISCO色谱纯化残余物得到固体。在乙醚(15mL)中研磨固体，得到3-[4-(3,5-二氯-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(230mg，产率为60％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,60/40(乙腈/0.1％H3PO4):tR＝3.5(98％)；mp:271-273℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.07(m,1H,CHH),2.37-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.66(m,1H,CHH),2.81-3.02(m,1H,CHH),4.22-4.56(m,2H,CHH,CHH),5.12(dd,J＝5.1,13.0Hz,1H,NCH),5.27(s,2H,CH2),7.29(d,J＝7.9Hz,1H,Ar),7.35(d,J＝7.2Hz,1H,Ar),7.46-7.54(m,1H,Ar),7.57(d,2H,Ar),7.58-7.63(m,1H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.33,31.18,45.09,51.60,67.92,114.88,115.57,126.15,127.57,129.83,129.99,133.43,134.14,140.97,153.03,167.90,170.95,172.81；LCMS MH＝419,421；C20H16Cl2N2O4+0.045CH2Cl2+0.06MeOH元素分析理论值：C,56.82；H,3.87；N,6.59；Cl,17.43；实测值：C,56.58；H,3.86；N,6.52；Cl,17.15。
5.160 3-[4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6- 二酮
步骤1：0℃下将聚合物键合的三苯膦(1.5g，1.92mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(280mg，0.96mmol)的THF(10mL)溶液中。0℃下搅拌所产生的混合物15分钟，接着加入DIAD(388mg，1.92mmol)。五分钟后将(4-甲磺酰基-苯基)-甲醇(357mg，1.92mmol)加入上述混合物中。室温下搅拌反应混合物4小时并在0℃下搅拌过夜后反应完成。过滤反应混合物并以二氯甲烷(20mL×5)洗涤固体。浓缩滤液并以ISCO色谱纯化残余物得到4-氨甲酰基-4-[4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为白色固体(310mg，产率为70％)：LCMS MH＝461。
步骤2：0℃下将KOtBu(75.2mg，0.67mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-[4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(310mg，0.67mmol)的THF(18mL)溶液中。0℃下搅拌所得的混合物1.5小时并将KOtBu(35mg，0.31mmol)加入反应混合物中。反应在30分钟内停止。将HCl(1N水溶液，10mL)加入反应混合物中并以二氯甲烷(30mL×2)萃取混合物。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩。以ISCO色谱纯化残余物得到固体。在乙醚(30mL)中研磨固体，得到3-[4-(4-乙磺酰基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(195mg，产率为68％)：HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,30/70(乙腈/0.1％H3PO4):tR＝3.98(98％)；mp:248-250℃；1H NMR DMSO-d6)δ1.90-2.08(m,1H,CHH),2.35-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.66(m,1H,CHH),2.81-3.04(m,1H,CHH),3.22(s,3H,CH3),4.20-4.57(m,2H,CHH,CHH),5.13(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.40(s,2H,CH2),7.26-7.39(m,2H,Ar),7.48(d,1H,Ar),7.76(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),7.96(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.37,31.16,43.45,45.04,51.58,68.52,114.94,115.51,127.16,128.05,129.86,129.97,133.40,140.27,142.62,153.13,167.91,170.95,172.81；LCMS MH＝429；C21H20N2O6S元素分析理论值：C,58.87；H,4.71；N,6.54；实测值：C,58.98；H,4.97；N,6.21。
5.161 3-[1-氧代-4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌 啶-2,6-二酮
步骤1：0℃下将聚合物支持的三苯膦(1.6mmol/g，1.83g，2.30mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(0.31g，1.04mmol)的THF(20mL)溶液中，接着加入偶氮-1,2-二羧酸二异丙酯(0.46ml，2.30mmol)。搅拌30分钟后，加入(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲醇(0.40g，2.09mmol)。搅拌混合物一小时然后过滤，依次以甲醇(3×10ml)和二氯甲烷(3×10ml)洗涤。真空下蒸发合并的滤液得到油状物，以制备HPLC纯化得到4-氨甲酰基-4-[1-氧代-4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为澄清油状物(0.17g，产率为35％)。
步骤2：0℃下将叔丁醇钾(0.08g，0.74mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-[1-氧代-4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.17g，0.37mmol)THF(10mL)溶液中。搅拌混合物十分钟并以1N HCl(3ml)淬灭，以饱和碳酸氢钠中和(6mL至pH＝7)，并迅速以乙酸乙酯(2×15ml)萃取。蒸发合并的乙酸乙酯相得到浅绿色泡沫状油状物，在水(15mL)中搅拌一小时，过滤并干燥，得到3-[1-氧代-4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为灰白色固体(0.033g，产率为20％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,在15/85下等度洗脱10min(乙腈/0.1％H3PO4),5.51min(98.2％)；mp:N/A，由于可提供的样品有限；1H NMR(DMSO-d6)δ1.64-1.84(m,4H,CH2CH2),1.97-2.12(m,1H,CHH),2.53-2.72(m,6H,CHH,CHH,CH2CH2),2.85-3.09(m,1H,CHH),3.63(s,2H,CH2),4.24-4.56(m,2H,CH2),5.17(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.28(s,2H,CH2),7.30-7.62(m,7H,Ar),11.03(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,23.10,31.21,45.10,51.58,53.47,59.29,69.45,115.00,115.21,127.61,128.51,129.81,129.95,133.31,135.00,139.36,153.51,168.01,170.98,172.83；LCMS MH＝434。
5.162 3-(4-(3-硝基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将1-(溴甲基)-3-硝基苯(421mg，1.95mmol)加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(600mg，2.05mmol)和N,N-二异丙基胺(358μL，2.05mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物中。室温下搅拌混合物16小时然后在80℃下加热24小时。在冰浴中冷却反应混合物然后转移至冰冷的0.5N HCl溶液(～120ml)中。通过过滤收集所形成的固体并在真空干燥箱中干燥得到720mg粗产物。通过注入C-18制备HPLC柱来纯化部分粗产物。以乙腈/水梯度(两种流动相中均含有0.1％甲酸)洗脱产物，并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分并在真空下浓缩，得到3-(4-(3-硝基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(60mg，纯化的部分产率为37％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,40/60乙腈/0.1％H3PO4,4.20min(99.0％)；mp:237-240℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.86-2.05(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.67(m,1H,CHH),2.82-3.01(m,1H,CHH),4.30(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.46(d,J＝17.4Hz,1H,CH),5.12(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CH),5.42(s,2H,Ar),7.23-7.45(m,2H,Ar),7.45-7.59(m,1H,Ar),7.66-7.84(m,1H,Ar),7.98(d,J＝7.7Hz,1H,Ar),8.15-8.29(m,1H,Ar),8.29-8.43(m,1H,Ar),10.98(br.s.,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.38,31.20,45.10,51.62,68.33,115.08,115.61,122.18,122.90,129.90,130.00,130.14,133.45,134.14,139.01,147.86,153.15,167.92,170.96,172.83；LCMS MH＝396；C20H17N3O6+0.9H2O元素分析理论值：C,58.36；H,4.60；N,10.21.实测值：C,58.30；H,4.21；N,10.05。
5.163 4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苯甲酰胺
步骤1：室温下在250-mL圆底瓶中，将L-谷氨酰胺-叔丁酯(7.83g，32.8mmol)和N,N-二异丙基胺(11.46ml,65.6mmol)在乙腈(100mL)中制成浆液。搅拌混悬液约10分钟然后在10分钟内滴加2-(溴甲基)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯甲酸甲酯(11.4g，29.8mmol)的乙腈(20mL)溶液。在油浴中加热反应混合物，缓慢回流(～80℃)4小时。将反应混合物冷却至室温约1小时然后加入氟化铯(4.53g，29.8mmol)的水(15mL)溶液。室温下剧烈搅拌所得的混合物1小时后，LCMS显示在该时间点脱甲硅基反应已完成。以乙腈稀释反应混合物并过滤以除去不溶性固体。以另外的乙腈洗涤固体。进一步以EtOAc(300ml)稀释滤液和洗液(总体积200mL)，转移至1-L分液漏斗中并以0.5N KH2PO4水溶液(100mL，pH～5)洗涤。将1N HCl分批加入水层(～20mL，使用pH试纸测定pH从pH 7-8变化至pH～5)。将NaCl(～10g)和EtOAc(～200mL)加入水层。剧烈振摇分液漏斗中的混合物。合并有机层，以盐水(50mL)洗涤并干燥(Na2SO4)，在旋转蒸发仪上浓缩得到15g灰白色固体。将含有粗产物的固体在乙腈(200mL)中制成浆液，在油浴下加热回流(～85℃)混悬液约30分钟并同时搅拌。1小时内将混合物冷却至室温，然后在4℃下再陈化2小时。通过抽滤收集所形成的固体。使用MTBE将烧瓶中剩余的固体转移至过滤漏斗上。以另外的MTBE(总滤液体积～300ml)洗涤滤饼，抽干，然后置于40℃真空干燥箱中数小时，得到5-氨基-2-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯，为白色固体(7.3g，产率为72％，根据起始原料和产物的纯度进行调整)：mp:198-200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(s,9H,tBu),1.93-2.14(m,3H,CH2,CHH),2.15-2.33(m,1H,CHH),4.35(s,2H,CH2),4.61-4.83(m,1H,CH),6.76(br.s.,1H,NH),6.97-7.07(m,1H,Ar),7.11-7.20(m,1H,Ar),7.26(br.s.,1H,NH),7.29-7.36(m,1H,Ar),10.10(s,1H,OH)；13C NMR(DMSO-d6)δ24.81,27.56,31.44,44.71,54.02,81.38,113.72,117.96,127.99,129.36,133.36,152.50,168.36,169.88,172.94；LCMS MH＝335；C17H22N2O5+0.19H2O元素分析理论值：C,60.45；H,6.68；N,8.29.实测值：C,60.44；H,6.62；N,8.27。
步骤2：将5-氨基-2-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(300mg，0.897mmol)，N,N-二异丙基胺(157μL，0.897mmol)和K2CO3(124mg，0.897mmol)在DMF(5mL)中制成浆液。10分钟后加入4-(溴甲基)苯甲酰胺(192mg，0.897mmol)并在室温下搅拌反应混合物2天。真空下除去DMF得到残余物，将其分配于EtOAc和0.2N HCl水溶液之间。以NaCl饱和水层并以另外的EtOAc洗涤。合并有机层(总体积～400ml)，以盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩，得到400mg的5-氨基-2-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯，为油状物。LCMS MH＝420。油状物不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：将TFA(1.5mL)加入5-氨基-2-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(400mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中并在室温下搅拌所产生的混合物3.5小时(LCMS显示脱保护完成)。真空下浓缩反应混合物，以小批量二氯甲烷(2x)驱除微量挥发物并再次浓缩得到400mg的4-氨甲酰基-2-[4-(4-氨甲酰基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸，为白色固体。该物质不经进一步纯化用于下一步。将4-氨甲酰基-2-[4-(4-氨甲酰基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸(369mg，0.897mmol，假定为上一步的理论产率)溶于DMF(10mL)中。将CDI(167mg，1.03mmol)加入该溶液，在室温下搅拌混合物12小时然后在80℃下加热6小时。在冰浴中冷却反应混合物并缓慢加入0.1N HCl溶液，直到获得白色沉淀。过滤固体并以最小量的水洗涤，然后在真空干燥箱中干燥得到150mg粗产物。将粗产物溶于DMF中并通过注入C-18制备HPLC柱进行纯化。以乙腈/水梯度(在两种流动相中均含有0.1％甲酸，30分钟内乙腈从5％至60％)洗脱产物并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分并在真空下浓缩，得到4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苯甲酰胺，为白色固体(85mg，第2步和第3步总产率为24％)：HPLC:WatersSymmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,25/75乙腈/0.1％H3PO4,3.41min(98.8％)；mp:278-280℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.05(m,1H,CHH),2.34-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.68(m,1H,CHH),2.83-3.01(m,1H,CHH),4.29(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.45(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.12(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CH),5.32(s,2H,CH2),7.19-7.41(m,3H,Ar,NH),7.43-7.52(m,1H,Ar),7.56(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.89(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),7.97(br.s.,1H,NH),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.27,30.11,44.00,50.50,67.88,113.91,114.26,126.08,126.53,128.72,128.91,132.26,132.79,138.72,152.21,166.42,166.87,169.88,171.73；LCMS MH＝394；C21H19N3O5+0.8H2O+0.28乙腈+1.1HCOOH元素分析理论值：C,57.57；H,4.68；N,9.95.实测值：C,57.92；H,5.07；N,9.78。
5.164 3-(4-(4-氯-3-甲基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将硼烷的THF溶液(1M，8.79mL，8.79mmol)缓慢加入4-氯-3-甲基苯甲酸(1g，5.86mmol)的THF(10mL)溶液中并在室温下搅拌混合物过夜。通过滴加水(1mL)淬灭反应，然后加入30mL水。以过量碳酸钾使混合物饱和，以乙酸乙酯(2×50ml)萃取，以MgSO4干燥合并的有机层，真空下蒸除溶剂，得到(4-氯-3-甲基苯基)甲醇(900mg，产率为98％)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.32(s,3H,CH3),4.45(d,J＝5.7Hz,2H,CH2),5.22(t,J＝5.7Hz,1H,OH),7.15(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H,Ar),7.28(s,1H,Ar),7.34(d,J＝8.1Hz,1H,Ar)。
步骤2：0℃下依次将聚合物支持的三苯基膦(3mmol/g，0.69g，2.06mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(416mg，2.06mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(300mg，1.03mmol)在THF(10mL)中的混悬液中。搅拌10分钟后加入(4-氯-3-甲基苯基)甲醇(322mg，1.03mmol)。室温下搅拌混合物过夜并过滤。以乙酸乙酯(7×10ml)洗涤树脂。以水和盐水洗涤合并的滤液，蒸发溶剂并以ISCO(40g色谱柱，40min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％到3％)纯化粗产物，得到5-氨基-4-(4-(4-氯-3-甲基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(430mg，产率为97％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(d,4H,CH2,CH2),2.35(s,3H,CH3),3.50(s,3H,CH3),4.33-4.63(m,2H,CH2),4.69-4.78(m,1H,CH),5.21(s,2H,CH2),7.19(s,1H,NH),7.24-7.39(m,3H,Ar),7.39-7.51(m,3H,Ar),7.59(br.s.,1H,NH)。
步骤3：0℃下将叔丁醇钾(112mg，1mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-氯-3-甲基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯的THF(10mL)溶液中，并在0℃下搅拌混合物10分钟，升至室温并搅拌3小时。通过加入HCl水溶液(1N，2ml)淬灭反应。以水(30mL)稀释混合物并以乙酸乙酯(3×50ml)萃取。以盐水(20mL)洗涤合并的有机层并以MgSO4干燥，真空下蒸除溶剂并将粗产物在乙腈(5mL)中重新制成浆液2小时，过滤，得到3-(4-(4-氯-3-甲基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(180mg，产率为45％)；mp:217-219℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s,3H,CH3),2.48(br.s.,1H,CHH),2.61(br.s.,1H,CHH),2.80-3.03(m,1H,CHH),4.19-4.52(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.21(s,2H,CH2),7.25-7.39(m,3H,Ar),7.39-7.57(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ19.56,22.34,31.16,45.07,51.58,68.77,114.97,115.32,126.87,128.88,129.80,129.95,130.43,132.77,133.33,135.52,135.66,153.32,167.96,170.96,172.81；LCMS MH＝399；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,50/50乙腈/0.1％H3PO4tR＝5.29(99.50％)；C21H19ClN2O4元素分析理论值：C,63.24；H,4.80；N,7.02；实测值：C,62.99；H,4.94；N,6.86。
5.165 3-(1-氧代-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将4-(三氟甲基)苄基溴(0.07g，0.31mmol)缓慢加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.10g，0.34mmol)和K2CO3(0.05g，0.34mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。室温下搅拌反应混合物过夜。加入另外的4-(三氟甲基)苄基溴(0.008g，0.03mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。加入另外的K2CO3(0.05g，0.34mmol)并在80℃下加热反应混合物24小时。将乙酸(5滴)加入反应混合物中。蒸除溶剂并将乙酸乙酯(100mL)加入反应混合物中。然后以饱和碳酸氢钠溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤并干燥(MgSO4)。滤除干燥剂后，浓缩溶剂并以ISCO快速色谱(40g色谱柱，20min内甲醇/二氯甲烷梯度从0/100到5/95，在5/95下洗脱出产物)纯化残余物。蒸除溶剂。在乙醚中搅拌残余物，过滤固体并干燥得到3-(1-氧代-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.09g，产率为72％)。以5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(0.30g，1.03mmol)重复该试验得到3-(1-氧代-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.12g)，以5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(0.10g，0.34mmol)重复另一次得到3-(1-氧代-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.05g)。合并3批。将固体溶于乙酸乙酯(20mL)中。蒸除溶剂。在乙醚中搅拌残余物，过滤固体并干燥，得到3-(1-氧代-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.24g)：HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,乙腈/0.1％H3PO4:15min内梯度从10/90变化到90/10；在90/10下5min:12.68min(98.97％)；mp:241-243℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(t,J＝7.1Hz,1H,乙酸乙酯(5％)),1.82-2.18(m,1H,CHH),2.29-2.47(m,1H,CHH),2.58(d,J＝19.1Hz,1H,CHH),2.79-3.12(m,1H,CHH),4.03(d,J＝7.2Hz,1H,乙酸乙酯(5％)),4.17-4.39(m,1H,CHH),4.38-4.69(m,1H,CHH),5.13(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CH),5.38(s,2H,CH2),7.33(dd,J＝7.8,10.5Hz,2H,Ar),7.41-7.59(m,1H,Ar),7.75(q,J＝8.3Hz,4H,Ar),10.99(s,1H,NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.37,31.16,45.03,51.56,68.58,114.94,115.47,124.16(q,J＝270.8Hz),125.33(q,J＝3.8Hz),128.01,128.41(q,J＝31.5Hz),129.84,129.96,133.39,141.52,153.17,167.91,170.96,172.81；LCMS MH＝419；C21H17N2O4F3+0.2H2O元素分析理论值：C,59.77,H,4.16,N,6.64；实测值：C,59.66,H,4.12,N,6.52。
5.166 3-[4-(3-溴-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮
步骤1：将5-氨基-2-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(300mg，0.897mmol)，N,N-二异丙基胺(157μL，0.897mmol)和K2CO3(124mg，0.897mmol)在DMF(5mL)中制成浆液。10分钟后，加入1-溴-3-溴甲基-苯(224mg，0.897mmol)并在室温下搅拌反应混合物2天。真空下除去DMF得到残余物，将其分配于EtOAc和0.2N HCl水溶液之间。以盐水洗涤EtOAc层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩得到450mg的2-[4-(3-溴-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨甲酰基-丁酸叔丁酯，为棕褐色油状物。LCMS MH＝503,505。油状物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：将TFA(1.5ml)加入2-[4-(3-溴-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨甲酰基-丁酸叔丁酯(450mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，并在室温下搅拌所产生的混合物4小时(LCMS显示脱保护完成)。真空下浓缩反应混合物并在Et2O中研磨所产生的固体，然后通过过滤收集。真空下干燥固体得到400mg的2-[4-(3-溴-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨甲酰基-丁酸，为棕褐色固体。不经进一步纯化使用该材料。
步骤3：将CDI(145mg，0.897mmol)加入2-[4-(3-溴-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨甲酰基-丁酸(400mg，0.897mmol，假设上一步为理论产率)的DMF(5mL)溶液中。将反应混合物升温至70℃并搅拌过夜。21小时后，依次加入催化量的DMAP和另一当量CDI。80℃下继续搅拌混合物15小时。在冰浴中冷却反应混合物并通过加入0.2N HCl水溶液沉淀粗产物。通过过滤收集固体，以大量水洗涤并在真空下干燥得到150mg粗产物。将粗产物溶于DMF并通过注入C-18制备HPLC柱进行纯化。以乙腈/水梯度(两种流动相中均含有0.1％甲酸)洗脱产物并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分并在真空下浓缩得到3-[4-(3-溴-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(80mg，步骤1和步骤2的总产率为21％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,50/50乙腈/0.1％H3PO4,4.59min(95.5％)；mp:238-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.05(m,1H,CHH),2.36-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.81-3.02(m,1H,CHH),4.28(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.45(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.26(s,2H,CH2),7.25-7.42(m,3H,Ar),7.45-7.59(m,3H,Ar),7.70(d,J＝1.7Hz,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.26,31.09,45.00,51.51,68.48,114.87,115.34,121.61,126.52,129.75,129.88,130.15,130.61,130.74,133.30,139.36,153.15,167.86,170.88,172.74；LCMS MH＝429,431；C20H17N2O4+0.8H2O元素分析理论值：C,54.14；H,4.23；N,6.31；Br,18.01.实测值：C,53.92；H,3.88；N,6.32；Br,18.16。
5.167 4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)-N,N-二 甲基苯磺酰胺
步骤1：将硼烷的THF溶液(1M，8.72mL，8.72mmol)缓慢加入4-(N,N-二甲基磺酰基)苯甲酸(1g，4.36mmol)的THF(10mL)溶液中，并在室温下搅拌混合物过夜。通过滴加水(1mL)淬灭反应然后加入加入30mL水。以过量碳酸钾饱和混合物并以乙酸乙酯(3×40ml)萃取，以MgSO4干燥合并的有机层。真空下蒸除溶剂，得到4-(羟甲基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(700mg，产率为75％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.59(s,6H,CH3,CH3),4.61(d,J＝5.9Hz,2H,CH2),5.44(s,1H,OH),7.54-7.62(m,2H,Ar),7.67-7.75(m,2H,Ar)。
步骤2：0℃下依次将聚合物支持的三苯基膦(3mmol/g，0.69g，2.06mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(416mg，2.06mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(300mg，1.03mmol)在THF(10mL)中的混悬液中。搅拌10分钟后加入4-(羟甲基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(443mg，2.06mmol)。室温下搅拌混合物过夜并过滤。以乙酸乙酯(7×10ml)洗涤树脂。以水和盐水洗涤合并的滤液，蒸发溶剂并以ISCO(40g色谱柱，40min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％到4％)纯化粗产物，得到5-氨基-4-(4-(4-(N,N-二甲基磺酰基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(340mg，产率为68％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.36(m,4H,CH2,CH2),2.62(s,6H,CH3,CH3),3.50(s,3H,CH3),4.40-4.66(m,2H,CH2),4.75(dd,J＝4.7,10.2Hz,1H,CHH),5.39(s,2H,CH2),7.21(s,1H,NHH),7.27-7.36(m,2H,Ar),7.43-7.53(m,1H,Ar),7.60(s,1H,NHH),7.73-7.85(m,4H,Ar)。
步骤3：0℃下将叔丁醇钾(131mg，1mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(N,N-二甲基磺酰基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(573mg，1.17mmol)的THF(20mL)溶液中。0℃下搅拌混合物10分钟，升至室温并搅拌4小时。加入另外的叔丁醇钾(40mg，0.4mmol)并继续搅拌混合物2小时。通过加入HCl水溶液(1N，2ml)淬灭反应，并滴加水(50mL)。通过过滤收集所形成的沉淀，并将粗产物在乙腈(10mL)中重新制成浆液，得到4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)-N,N-二甲基苯磺酰胺，为白色固体(260mg，产率为48％)；mp:261-263℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.10(m,1H,CHH),2.34-2.48(m,1H,CHH),2.56(d,J＝3.4Hz,1H,CHH),2.62(s,6H,CH3,CH3),2.82-3.03(m,1H,CHH),4.25-4.56(m,2H,CH2),5.13(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H,CHH),5.39(s,2H,CH2),7.28-7.41(m,2H,Ar),7.45-7.57(m,1H,Ar),7.73-7.83(m,4H,Ar),10.99(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.37,31.15,37.51,45.04,51.56,68.56,114.99,115.54,127.71,127.95,129.87,129.96,133.37,134.20,142.02,153.19,167.94,170.96,172.84；LCMS MH＝458；HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,40/60乙腈/0.1％H3PO4tR＝3.61(98.56％)；C22H23N3O6S+0.5H2O元素分析理论值：C,56.64；H,5.19；N,9.01；实测值：C,56.62；H,5.18；N,8.89。
5.168 3-[4-(3-氨基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮
将亚硫酸氢钠(661mg，3.79mmol)的水(5mL)溶液加入3-(4-(3-硝基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(300mg，0.759mmol)在乙醇(10mL)中的浆液中。室温下搅拌混合物20分钟然后在真空下浓缩。将残余物溶于DMF，溶液通过针式过滤器，滤液注入C-18制备HPLC柱中。以乙腈/水梯度(在两种流动相中均含有0.1％甲酸，20min内乙腈从5％变化至60％)洗脱产物并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分并在真空下浓缩，得到3-[4-(3-氨基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮(10mg，产率为3％)，为白色固体：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,15/85乙腈/0.1％H3PO4,4.17min(95.6％)；mp；109-113℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.87-2.07(m,1H,CHH),2.36-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.81-3.02(m,1H,CHH),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.41(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.00-5.20(m,5H,CH2,NH2,CH),6.46-6.55(m,1H,Ar),6.59(d,J＝7.6Hz,1H,Ar),6.62-6.70(m,1H,Ar),7.01(t,J＝7.7Hz,1H,Ar),7.30(dd,J＝7.6,9.8Hz,2H,Ar),7.41-7.53(m,1H,Ar),10.94(br.s.,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.38,31.21,45.10,51.58,69.95,112.74,113.49,114.84,114.98,115.08,128.93,129.78,129.87,133.26,137.14,148.80,153.60,168.02,170.99,172.83；LCMS MH＝366；C20H19N3O4元素分析理论值：C,65.74；H,5.24N,11.50.实测值：C,58.81；H,5.20；N,9.99。
5.169 3-[4-(3,4-二氟-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二 酮
步骤1：将3-乙酰氧基-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，3.48mmol)的乙腈(10mL)溶液加入搅拌中的盐酸4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯和N,N-二异丙基胺(1.4mL,7.66mmol)在乙腈(20ml)中的混悬液中。室温下室温下搅拌混合物3.5小时。加入乙酸(0.5mL)并将温度升至60℃。3天后，将水(2mL)加入反应混合物中并将温度升至80℃，再搅拌混合物3天。将反应混合物冷却至室温。加入哌啶(1mL)并在室温下继续搅拌6小时。真空下浓缩混合物以除去大多数挥发物。将所产生的粘稠油状物分配于EtOAc(200mL)和0.2N HCl(50mL)之间。以另外的EtOAc(150mL)萃取水层。合并EtOAc层并干燥(Na2SO4)，在旋转蒸发仪上浓缩得到1.16g粗产物，为灰白色泡沫状物。在SiO2闪柱(CombiFlash，40g SiO2预装柱，EtOAc/己烷梯度)上纯化该泡沫状物，得到4-氨甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸叔丁酯，为白色泡沫(740mg，产率为63％)。LCMS MH＝335.1H NMR(DMSO-d6)δ1.24-1.37(m,9H,tBu),1.81-2.06(m,3H,CHH,CH2),2.08-2.27(m,1H,CHH),4.32(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.49(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.71(dd,J＝4.1,10.1Hz,1H,CH),6.88-7.04(m,1H,Ar),7.08-7.23(m,2H,Ar,NH),7.26-7.40(m,1H,Ar),7.55(br.s.,1H,NH),10.02(s,1H,OH)。
步骤2：室温下搅拌4-氨甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸叔丁酯(250mg，0.748mmol)，N,N-二异丙基胺(130μl，0.748mmol)和Cs2CO3(244mg，0.748mmol)在DMF(5mL)中的浆液10分钟，接着加入4-氯甲基-1,2-二氟-苯(122mg，0.748mmol)。室温下搅拌混合物15小时然后在真空下浓缩，得到粗4-氨甲酰基-4-[4-(3,4-二氟-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸叔丁酯，为棕褐色固体(344mg)。将该固体溶于干燥THF(5mL)中，搅拌下将固体KOtBu(84mg，0.747mmol)一批加入。室温下搅拌混合40分钟，然后通过加入1N HCl(15ml)水溶液淬灭反应。以水进一步稀释所产生的浆液，并通过过滤收集固体，以另外的水洗涤并在过滤漏斗上抽干。将固体溶于最小量的DMF中并通过注入C-18制备HPLC柱上进行纯化。以乙腈/水梯度(两种流动相中均含有0.1％甲酸)洗脱产物并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分并在真空下浓缩，得到3-[4-(3,4-二氟-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮(140mg，产率为48％)，为白色固体：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,40/60乙腈/0.1％H3PO4,5.53min(97.9％)；mp:228-230℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.08(m,1H,CHH),2.32-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.67(m,1H,CHH),2.81-3.00(m,1H,CHH),4.28(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.45(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.24(s,2H,CH2),7.23-7.41(m,3H,Ar),7.41-7.54(m,2H,Ar),7.59(ddd,J＝1.9,8.0,11.4Hz,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.34,31.16,45.04,51.56,68.17,114.93,115.44,116.76(d,JC-F＝17.6Hz),117.52(d,JC-F＝17.6Hz),124.52(dd,JC-F＝3.3,6.6Hz),129.81,130.00,133.36,134.42(dd,JC-F＝3.3,5.5Hz),149.12(dd,JC-F＝23.2,245.3Hz),149.44(dd,JC-F＝23.2,245.8Hz),153.14,167.93,170.95,172.81；LCMS MH＝387；C20H16F2N2O4+0.7H2O元素分析理论值：C,60.21；H,4.39；N,7.00；F,9.52.实测值：C,60.13；H,4.09；N,6.91；F,9.45。
5.170 3-(4-(4-乙基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将DIAD(0.45ml，2.26mmol)滴加至冷却至0℃的聚合物支持的三苯膦(0.75g，2.26mmol)和5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.30g，1.03mmol)在THF(20mL)中的混合物中。然后加入4-乙基苄醇(0.16mL，1.23mmol)。0℃下搅拌反应混合物1小时然后在室温下搅拌过夜。然后通过硅藻土过滤反应混合物。以乙酸乙酯(100mL)洗涤硅藻土。以水洗涤乙酸乙酯相，以MgSO4干燥并蒸发溶剂。以ISCO快速色谱(40g色谱柱，20min内EtOAc/己烷梯度从50/50变化至100/0，在100/0下洗脱出产物)纯化残余物。蒸发溶剂得到5-氨基-4-(4-(4-乙基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯，为粘稠的透明固体(0.20g，残余物48％)。在THF(10mL)中搅拌固体并冷却至0℃，加入KOtBu(0.05g，0.46mmol)并搅拌反应混合物3小时。将乙酸(1mL)加入反应混合物中。加入乙酸乙酯(100mL)，以饱和碳酸氢钠溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤并干燥(MgSO4)。滤除干燥剂后，浓缩溶剂得到3-(4-(4-乙基苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.12g，产率为69％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,梯度：乙腈/0.1％H3PO4，15min内从10/90变化至90/10，在90/10下洗脱5min,12.96min(98.16％)；mp:158-160℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(t,J＝7.6Hz,3H,CH3),1.82-2.13(m,1H,CHH),2.31-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.72(m,3H,CHH,CH2),2.78-3.10(m,1H,CHH),4.24(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.40(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H,CH),5.20(s,2H,CH2),6.83-7.95(m,7H,Ar),10.97(s,4H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ15.58,22.33,27.85,31.18,45.06,51.55,69.44,114.96,115.15,127.82,127.86,129.77,129.93,133.27,133.82,143.59,153.48,167.99,170.96,172.81；LCMS MH＝379；C22H22N2O4+0.7H2O元素分析理论值：C,67.57；H,6.03；N,7.16；实测值：C,67.40；H,5.87；N,7.12。
5.171 3-[4-(4-羟甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二 酮
步骤1：室温下搅拌4-氨甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸叔丁酯(1.5g，4.49mmol)、N,N-二异丙基胺(784μl，4.49mmol)，和K2CO3(620mg，4.49mmol)在DMF(15mL)中的浆液5分钟，接着加入(4-氯甲基-苯基)-甲醇(902mg，4.49mmol)。室温下搅拌混合物15分钟然后在70℃下加热3小时。将哌啶(800μl)加入混合物中以除去未消耗的(4-氯甲基-苯基)-甲醇。70℃下再搅拌混合物18小时。以水(50mL)和EtOAc(200ml)稀释混合物。使用1N HCl将水溶液的pH调节至4并在分液漏斗中分离两相。以NaCl饱和水层并以另外的EtOAc(200ml)萃取。合并有机层，以盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，在旋转蒸发仪上浓缩得到3.5g棕褐色油状物。在SiO2快速柱色谱上(CombiFlash，80g SiO2预装柱，MeOH/二氯甲烷梯度)纯化部分该油状物(2.1g)，得到4-氨甲酰基-2-[4-(4-羟甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸叔丁酯，为白色泡沫(1.1g，纯化部分的产率为90％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(s,9H,tBu),2.00-2.13(m,3H,CHH,CH2),2.13-2.31(m,1H,CHH),4.41(s,2H,CH2),4.50(d,J＝5.7Hz,2H,CH2),4.69(dd,J＝4.6,10.3Hz,1H,CH),5.19(t,J＝5.7Hz,1H,OH),5.24(s,2H,CH2),6.75(br.s.,1H,NH),7.22(br.s.,1H,NH),7.25-7.37(m,4H,Ar),7.42-7.53(m,3H,Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ24.69,27.56,31.50,44.78,54.08,62.60,69.45,81.42,114.97,115.18,126.52,127.57,129.71,130.03,133.27,134.86,142.40,153.42,168.12,169.85,172.94；LCMS MH＝455。
步骤2：将KOtBu(1.1mL，1.1mmol，1M的THF溶液)通过注射器加入搅拌中的4-氨甲酰基-2-[4-(4-羟甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸叔丁酯(500mg，1.1mmol)在TNF(20mL)的混合物中。室温下搅拌所得的混合物1小时然后加入另外100μl的KOtBu。6小时后，通过转移至1N HCl水溶液中(10mL)淬灭反应混合物。以EtOAc(150mL)和1NNaHCO3(35ml)稀释混合物。以另外的EtOAc(100mL)洗涤水层。合并有机层，以盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，在旋转蒸发仪上浓缩得到固体粗产物(300mg)。将部分固体(～127mg)溶于最小量的DMF中并通过注入C-18制备HPLC柱进行纯化。以乙腈/水梯度(在两种流动相中均含有0.1％甲酸，20min内乙腈从5％到60％)洗脱产物并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分并在真空下浓缩，将残留的水冻干，得到3-[4-(4-羟甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(115mg，所纯化部分的产率为55％)：HPLC:WatersSymmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,30/70乙腈/0.1％H3PO4,3.30min(97.2％)；mp:220-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.04(m,1H,CHH),2.34-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.64(m,1H,CHH),2.81-2.99(m,1H,CHH),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.41(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.50(d,J＝5.5Hz,2H,CH2),5.10(dd,J＝5.2,13.1Hz,1H,CH),5.18(t,J＝5.8Hz,1H,OH),5.23(s,2H,CH2),7.25-7.38(m,4H,Ar),7.39-7.53(m,3H,Ar),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.31,31.18,45.07,51.56,62.60,69.42,115.01,115.18,126.49,127.52,129.76,129.96,133.28,134.87,142.38,153.43,167.99,170.96,172.81.LCMS MH＝381；C21H20N2O5+0.3H2O元素分析理论值：C,65.38；H,5.38；N,7.26.实测值：C,65.44；H,5.43；N,7.29。
5.172甲酸3-[4-(4-二乙氨基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌 啶-2,6-二酮
将碳酸钾(0.24g，1.72mmol)和(4-溴甲基-苄基)-二乙基-胺(0.88g，2.42mmol)的DMF(3ml)溶液加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.50g，1.72mmol)的DMF(10ml)溶液中。室温下搅拌混合物过夜并在70℃下加热三小时。以制备HPLC纯化混合物，得到3-[4-(4-二乙氨基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮甲酸盐，为灰白色固体(0.15g，产率为20％)；HPLC:Waters SymmetryC-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,在15/85下等度洗脱10min(乙腈/0.1％H3PO4),7.31min(95.5％)；mp:210-212℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t,J＝7.1Hz,6H,2CH3),1.92-2.04(m,1H,CHH),2.41-2.49(m,5H,2CH2,CH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.83-2.98(m,1H,CHH),3.56(s,2H,CH2),4.21-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.29-7.39(m,4H,Ar),7.40-7.53(m,3H,Ar),10.97(br.s.,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ11.95,22.83,31.68,45.59,46.52,52.06,56.93,69.93,115.46,115.70,128.07,129.14,130.29,130.42,133.77,135.48,139.85,153.98,168.49,171.45,173.31；LCMS MH＝436；C25H29N3O42.5HCOOH.元素分析理论值：C,59.99；H,6.22；N,7.63；实测值：C,51.24；H,5.88；N,6.38。
5.173盐酸3-[4-(4-乙氨基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌 啶-2,6-二酮
室温下将乙胺(4.24mL，8.48mmol，2.0M的THF溶液)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-[4-(4-氯甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.73g，1.70mmol)的乙腈(15mL)溶液中并过夜。浓缩混合物并替换为DMF(10mL)。将碳酸钾(0.23g，1.70mmol)加入溶液中，并在80℃下加热混合物三小时。蒸除溶剂然后在2M HCl的乙醚(5mL)溶液中搅拌一小时，过滤并在二氯甲烷(8mL)中搅拌两小时，再次过滤并在真空干燥箱中干燥得到盐酸3-[4-(4-乙氨基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.126g，产率为29％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4),4.89min(93.2％)；mp:273-275℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.05(m,1H,CHH),2.36-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.66(m,1H,CHH),2.83-3.01(m,3H,CH2,CHH),4.11(t,J＝5.9Hz,2H,CH2),4.22-4.51(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.29(s,2H,CH2),7.27-7.38(m,2H,Ar),7.43-7.63(m,5H,Ar),9.20(br.s.,2H,NH2Cl),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ10.83,22.38,31.21,41.63,45.12,49.11,51.62,69.01,115.03,115.33,127.80,129.81,130.00,130.10,131.83,133.35,137.37,153.30,167.98,170.98,172.85；LCMS MH＝408；C23H25N3O4HCl+0.5H2O元素分析理论值：C,60.99；H,6.01；N,9.28；Cl,7.83.实测值：C,60.65；H,6.01；N,9.12；Cl,7.66。
5.174盐酸3-(4-(4-((氯氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2.6- 二酮
步骤1：将DIAD(0.70ml，3.54mmol)滴加至冷却至0℃的聚合物支持的三苯膦(0.93g，3.54mmol)和5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.47g，1.61mmol)在THF(20mL)中的混合物中。然后加入4-羟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(0.46g，1.93mmol)。0℃下搅拌反应混合物1小时然后在室温下搅拌过夜。然后通过硅藻土过滤反应混合物。以乙酸乙酯(100mL)洗涤硅藻土。蒸发溶剂。以ISCO快速柱色谱(40g色谱柱，30min内EtOAc/己烷梯度从50/50到100/0，在80/20下洗脱出产物)纯化残余物。蒸发溶剂获得5-氨基-4-(4-(4-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸，为粘稠的透明固体(0.34g，产率为41％)。在THF(15mL)中搅拌固体并冷却至0℃后，加入KOtBu(0.07g，0.65mmol)并搅拌反应混合物1.5小时。将乙酸(1mL)加入反应混合物中。加入乙酸乙酯(100mL)，以饱和碳酸氢钠溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤并干燥(MgSO4)。滤除干燥剂后，浓缩溶剂，得到4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯，为浅粉色固体(0.25g，产率为81％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,梯度：乙腈/0.1％H3PO4,15min内从10/90到90/10，在90/10下洗脱5min,12.06min(98.12％)。
步骤2：向4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.2mmol)的THF(40mL)溶液中通入HCl气15分钟。然后蒸除溶剂。将水(10mL)加入残余物中并过滤。浓缩滤液并在乙醚中搅拌残余物过夜。然后过滤固体并在40℃烘箱中干燥，得到盐酸3-(4-(4-((氯氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2.6-二酮，为白色固体(0.08g，产率为94％)；mp:198-200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.12(m,1H,CHH),2.34-2.49(m,1H,CHH),2.53-2.69(m,1H,CHH),2.81-3.05(m,1H,CHH),4.02(q,J＝5.6Hz,2H,CH2),4.27(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.43(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.28(s,2H,CH2),7.21-7.40(m,2H,Ar),7.40-7.73(m,4H,Ar),8.45(br.s.,3H,NH3Cl),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.18,41.85,45.09,51.59,69.01,115.00,115.28,127.77,129.06,129.77,129.97,133.33,133.75,136.87,153.26,167.96,170.96,172.83；LCMS MH＝380；C21H22N3O4Cl+1.5H2O元素分析理论值：C,56.95；H,5.69；N,9.49；实测值：C,56.81；H,5.61；N,9.37。
5.175甲酸3-(4-(4-((2-甲氧基乙氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌 啶-2,6-二酮
步骤1：将2-甲氧基乙胺(0.068ml，0.793mmol)和DIEA(0.138ml，0.793mmol)加入5-氨基-2-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(250mg，0.529mmol)的乙腈(10mL)溶液中。50℃下搅拌所得的混合物1.5小时，然后加入另外的2-甲氧基乙胺(150μl)。将温度升至60℃并再搅拌混合物2.5小时。使用旋转蒸发仪在真空下浓缩反应混合物得到5-氨基-2-(4-(4-((2-甲氧基乙氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯，为白色泡沫(295mg，假设为理论产率)。LCMS MH＝512。固体不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：将叔丁基5-氨基-2-(4-(4-((2-甲氧基乙氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(0.528mmol，假设为上一步的理论产率)溶于干燥的THF(5mL)中。将KOtBu(0.581ml，0.581mmol，1.0M的THF溶液)滴加至搅拌中的混悬液中。室温下搅拌所产生的混合物2小时然后加入另外的KOtBu(176μL)。室温下搅拌混合物过夜，然后以另外的KOtBu(176μL)处理。6小时后，加入末批KOtBu并搅拌混合物2小时。通过转移至冰浴中的2M甲酸的MeCN溶液中淬灭反应混合物。使用旋转蒸发仪在真空下浓缩混合物得到油状物，将其溶于最小量的DMF并通过注入C-18制备HPLC柱进行纯化。以乙腈/水梯度(在两种流动相中均含有0.1％甲酸，12分钟内MeCN从5％到30％)洗脱产物并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分并在真空下浓缩，将残留的水冻干得到3-(4-(4-((2-甲氧基乙氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲酸盐，为白色固体(80mg，产率为35％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,10min内梯度从5％到95％,乙腈/0.1％H3PO4,5.64min(95.6％)；mp:200-202℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.06(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.62(m,1H,CHH),2.65(t,J＝5.6Hz,2H,CH2),2.82-3.01(m,1H,CHH),3.23(s,3H,OCH3),3.40(t,J＝5.7Hz,2H,C H2O),3.73(s,2H,CH2N),4.28(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.01-5.16(m,1H,CH),5.22(s,2H,CH2O),7.23-7.39(m,4H,Ar),7.40-7.55(m,3H,Ar),8.07-8.55(m,1H,HCOOH),10.39-11.40(m,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.31,31.18,45.07,47.62,51.56,52.33,57.95,69.41,71.33,114.97,115.18,127.61,128.09,129.77,129.95,133.28,134.92,140.17,153.45,167.99,170.95,172.81；LCMS MH＝438；C24H27N3O5·HCOOH+2.8H2O元素分析理论值：C,56.24；H,6.53；N,7.87.实测值：C,56.13；H,6.18；N,7.75。
5.176 3-(4-{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚- 2-基)-哌啶-2,6-二酮
将N-甲基苯胺(0.55ml，5.00mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.72g，1.67mmol)的DMF(15ml)溶液中。在50℃下搅拌混合物两天。将碳酸钾(0.23g，1.67mmol)加入混合物中，并在70℃下加热混合物过夜。真空下浓缩反应混合物并在硅胶柱上纯化(CH2Cl2/EtOAc梯度从5％EtOAc的CH2Cl2溶液到50％)残余物，得到3-(4-{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.29g，产率为37％)；HPLC:Waters SymmetryC-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4):6.20min(98.4％)；mp:201-203℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-1.98(m,1H,CHH),2.35-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.62(m,1H,CHH),2.82-2.97(m,1H,CHH),3.01(s,3H,CH3),4.19-4.45(m,2H,CH2),4.57(s,2H,CH2),5.10(dd,J＝5.2,13.3Hz,1H,NCH),5.20(s,2H,CH2),6.60(t,J＝7.3Hz,1H,Ar),6.70(dd,J＝0.9,8.9Hz,2H,Ar),7.09-7.18(m,2H,Ar),7.22(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.29-7.36(m,2H,Ar),7.39-7.53(m,3H,Ar),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.20,38.60,45.09,51.56,55.05,69.36,111.99,114.92,115.21,115.84,126.85,127.97,128.95,129.81,129.95,133.29,134.95,139.02,148.97,153.48,168.01,170.96,172.83；LCMS MH＝470；C28H27N3O4+0.3H2O元素分析理论值：C,70.81；H,5.86；N,8.85；实测值：C,70.51；H,5.66；N,8.71。
5.177 3-(4-(4-((二(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2- 基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将二(2-甲氧基乙基)氨基(106mg，0.793mmol)和N,N-二异丙基胺(0.138ml，0.793mmol)加入5-氨基-2-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(250mg，0.529mmol)的乙腈(10mL)溶液中。在60℃下搅拌所产生的混合物2天。使用旋转蒸发仪在真空下浓缩混合物并进一步在真空干燥箱中干燥过夜，得到5-氨基-2-(4-(4-((二(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯，为琥珀色油状物(320mg)。油状物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：将5-氨基-2-(4-(4-((二(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(0.528mmol，假定为上一步的理论产率)溶于干燥的THF(5mL)。室温下将KOtBu(0.581ml，0.581mmol，1.0M的THF溶液)滴加至搅拌中的混悬液中。室温下搅拌所产生的混合物48小时，然后将另外的KOtBu(200μL，0.2mmol)加入反应中，并搅拌混合物3小时。加入另一部分KOtBu(400μL，0.4mmol)(总共使用1.18mmol KOtBu)。约15分钟后，LCMS显示环化完成。0℃下冷却反应混合物并以甲酸(500μL)淬灭，使用旋转蒸发仪浓缩得到油状残余物，将其溶于H2O和DMF(2mL/6mL)并在针头式过滤器上过滤(0.2μ聚丙烯)。通过注入C-18制备HPLC柱对滤液进行纯化。以乙腈/水梯度(在两种流动相中均含有0.1％甲酸，12分钟内MeCN从5％到30％)洗脱产物并通过质谱触发器收集流分。合并所需流分并在真空下浓缩，将残留的水冻干，得到3-(4-(4-((二(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为灰白色固体(110mg，步骤1和步骤2的总产率为42％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,20/80乙腈/0.1％H3PO4,3.22min(95.4％)；mp:105-107℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.05(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.60(m,1H,CHH),2.62(t,J＝6.1Hz,4H,2x CH2),2.80-2.99(m,1H,CHH),3.20(s,6H,2x CH3),3.39(t,J＝6.1Hz,4H,2x CH2),3.62(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.2,13.1Hz,1H,CHH),5.22(s,2H,C H2O),7.28-7.37(m,4H,Ar),7.38-7.53(m,3H,Ar),10.97(br.s.,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.18,45.07,51.55,52.99,57.98,58.52,69.44,70.57,114.97,115.18,127.55,128.52,129.77,129.93,133.27,134.95,139.67,153.48,167.99,170.95,172.81；C27H33N3O6·+0.7HCOOH+2H2O元素分析理论值：C,59.01；H,6.86；N,7.45.实测值：C,58.72；H,6.49；N,7.32。
5.178 3-(二乙基氨基)丙基(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4- 基氧基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：在圆底烧瓶中将5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.0g，2.321mmol)溶于乙腈(体积：30mL)得到无色溶液。加入N1,N1-二乙基丙-1,3-二胺(0.907g，6.96mmol)。室温下搅拌混合物过周末。在旋转蒸发仪上浓缩反应。所产生的油不经任何纯化用于下一步。
步骤2：将BOC2O(2.70ml，11.61mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-((3-(二乙基氨基)丙氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.218g，2.32mmol)的CH2Cl2溶液(30mL)中。室温下搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物并在硅胶柱上纯化，以二氯甲烷和甲醇洗脱，得到5-氨基-4-(4-(4-((叔丁氧羰基(3-(二乙基氨基)丙基)氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯，为澄清油状物(500mg，35％)。
步骤3：将叔丁醇钾(0.090g，0.80mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-((叔丁氧羰基(3-(二乙基氨基)丙基)氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，0.80mmol)的THF溶液(20mL)中。0℃下搅拌混合物10分钟并通过加入1N HCl(2mL)淬灭，接着加入饱和NaHCO3(15mL)和EtOAc(30ml)。萃取混合物并分离。以盐水洗涤有机层并在旋转蒸发仪上浓缩。在硅胶柱上纯化所产生的油状物并以CH2Cl2/MeOH洗脱，得到3-(二乙基氨基)丙基(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(0.23g，49％)。mp:140-142℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内乙腈/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95到100/0并在100/0下保持5min:tR＝5.15min(95％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(t,J＝7.2Hz,6H,CH3,CH3),1.29-1.47(m,9H,CH3,CH3,CH3),1.48-1.62(m,2H,CH2),1.89-2.06(m,1H,CHH),2.29(t,J＝7.0Hz,2H,CH2),2.37(q,J＝7.2Hz,4H,CH2,CH2),2.42-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.63(m,1H,CHH),2.80-2.98(m,1H,CHH),3.00-3.23(m,2H,CH2),4.03-4.61(m,4H,CH2,CH2),4.95-5.18(m,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),7.12-7.38(m,4H,Ar),7.39-7.65(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ11.52,28.01,31.16,45.06,46.01,49.58,51.55,69.29,78.64,114.94,115.20,127.29,127.83,129.77,129.93,133.28,135.30,138.66,153.42,167.99,170.95,172.81；LCMS MH＝593.C33H44N4O6+0.1H2O元素分析理论值：C,66.87；H,7.49；N,9.42；实测值：C,66.40；H,7.43；N,9.27。
5.179[{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基 甲基]-苄基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁酯
步骤1：将2-吗啉乙胺(1.08ml，8.24mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.18g，2.75mmol)的无色的乙腈(15ml)溶液中。反应混合物立即变成浅绿色溶液。室温下搅拌反应过夜。蒸发溶液得到浅绿色油状物，不进行进一步鉴定，并且不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：将二碳酸二叔丁酯(1.80g，8.25mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((2-吗啉乙基氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.442g，2.75mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。限量起始原料的重量假定为1.44g，即上一步的理论产率。在硅胶柱上(50min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％到9％)纯化油状物，得到4-[4-(4-{[叔丁氧羰基甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-甲基}-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨甲酰基-丁酸甲酯，为油状固体(0.88g，两步总产率为51％)。
步骤3：0℃下将2-甲基丙-2-醇钾(0.07g，0.58mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((叔丁氧羰基(2-吗啉乙基)氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.36g，0.58mmol)的THF(10mL)溶液中。搅拌反应混合物10分钟，以1N HCl(2mL)淬灭得到澄清无色溶液。以饱和碳酸氢钠中和(至pH＝7)得到浑浊的混合物，以乙酸乙酯(2×20ml)萃取。浓缩乙酸乙酯相并在硅胶柱上(30min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％到5％)，得到[{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁酯，为泡沫状白色固体(0.21g，产率为62％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4),5.38min(97.4％)；mp:110-112℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.29-1.49(m,9H,3CH3),1.92-2.05(m,1H,CHH),2.25-2.39(m,6H,3CH2),2.44(dd,J＝4.5,13.0Hz,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.83-3.00(m,1H,CHH),3.15-3.29(m,2H,CH2),3.52(t,J＝4.6Hz,4H,2CH2),4.19-4.49(m,4H,CH2,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),7.23-7.37(m,4H,Ar),7.41-7.53(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,28.02,31.21,43.30,45.09,49.37,50.05,51.58,53.33,55.95,56.39,66.17,69.32,78.84,115.00,115.23,127.39,127.83,129.78,129.97,133.31,135.30,138.56,153.43,155.02,168.01,170.96,172.83(烷基区域有2个多余的峰，可能由于旋转异构体而来自酰胺氮原子附近的两个烷基原子)；LCMS MH＝593；C32H40N4O7+0.1H2O元素分析理论值：C,64.65；H,6.82；N,9.42.实测值：C,64.31；H,6.82；N,9.24。
5.180N-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧 基甲基]-苄基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-甲酰胺
步骤1：将2-吗啉乙胺(1.08ml，8.24mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.18g，2.75mmol)的无色的乙腈(15ml)溶液中。反应混合物立即变成浅绿色溶液。室温下搅拌反应过夜。蒸发反应溶液得到浅绿色油状物，不进行进一步鉴定，并且不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：将二碳酸二叔丁酯(1.80g，8.25mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((2-吗啉乙基氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.442g，2.75mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。限量起始原料的重量假定为1.44g，即上一步的理论产率。在硅胶柱上(50min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％到9％)纯化油状物，得到4-[4-(4-{[叔丁氧羰基甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-甲基}-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨甲酰基-丁酸甲酯，为油状固体(0.88g，两步总产率为51％)。
步骤3：0℃下将2-甲基丙-2-醇钾(0.07g，0.58mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((叔丁氧羰基(2-吗啉乙基)氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.36g，0.58mmol)的THF(10mL)溶液中。搅拌反应混合物10分钟，以1N HCl(2mL)淬灭得到澄清无色溶液。以饱和碳酸氢钠中和(4ml至pH＝7)得到浑浊的混合物，以乙酸乙酯(2×20ml)萃取。浓缩乙酸乙酯相并在硅胶柱上(30min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％到5％)，得到[{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁酯，为泡沫状白色固体(0.213g，产率为62％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4),5.38min(97.4％)；mp:110-112℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.29-1.49(m,9H,3CH3),1.92-2.05(m,1H,CHH),2.25-2.39(m,6H,3CH2),2.44(dd,J＝4.5,13.0Hz,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.83-3.00(m,1H,CHH),3.15-3.29(m,2H,CH2),3.52(t,J＝4.6Hz,4H,2CH2),4.19-4.49(m,4H,CH2,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),7.23-7.37(m,4H,Ar),7.41-7.53(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,28.02,31.21,43.30,45.09,49.37,50.05,51.58,53.33,55.95,56.39,66.17,69.32,78.84,115.00,115.23,127.39,127.83,129.78,129.97,133.31,135.30,138.56,153.43,155.02,168.01,170.96,172.83(烷基区域有2个多余的峰，可能是由于旋转异构体而来自酰胺氮原子附近的两个烷基原子)；LCMS MH＝593；C32H40N4O7+0.1H2O元素分析理论值：C,64.65；H,6.82；N,9.42.实测值：C,64.31；H,6.82；N,9.24。
步骤5：将2M HCl/乙醚(4ml)加入搅拌中的4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基(2-吗啉乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.42g，0.71mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。几乎立即形成白色沉淀。搅拌混悬液过夜并过滤得到白色固体，通过制备HPLC纯化得到澄清油状物(0.22g，产率为58％)。发现其为所需产物(H NMR检测为16％)和苄基NH与甲酸的酰胺(H NMR检测为84％)的混合物。
步骤6：室温下将甲酸乙酯(6.04μl，0.075mmol)加入搅拌中的3-(4-(4-((2-吗啉乙基氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.04g，0.08mmol)在二氯甲烷(3mL)的混合物中。搅拌一小时，加入0.12ml甲酸乙酯并搅拌六小时。蒸发混合物得到白色固体，加入乙醚(5mL)，搅拌并再次蒸发得到白色固体。在乙酸乙酯(2mL)中搅拌并蒸发。再重复两次(加入2mL EtOAc然后蒸发)。在真空干燥箱中干燥所产生的白色固体，得到N-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-甲酰胺，为白色固体(0.16g，产率为79％)；HPLC:Waters SymmetryC-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4),5.23min(95.4％)；mp:216-218℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.05(m,1H,CH),2.23-2.36(m,6H,CH2,CH2,CH2),2.36-2.47(m,1H,CH),2.53-2.66(m,1H,CH),2.83-3.00(m,1H,CH),3.20(t,J＝6.6Hz,1H,CH),3.27(t,J＝6.0Hz,1H,CH),3.51(t,J＝4.6Hz,4H,ch2,ch2),4.20-4.46(m,2H,CH2),4.50(d,J＝5.1Hz,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.2,13.3Hz,1H,NCH),5.24(d,J＝6.8Hz,2H,CH2),7.24-7.37(m,4H,ArH),7.41-7.54(m,3H,ArH),8.15(s,0.5H,HCON,由于旋转异构体),8.29(s,0.5H,HCON,由于旋转异构体),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.20,38.09,43.31,44.74,45.08,50.21,51.58,53.14,55.02,56.11,66.11,66.17,69.29,115.01,115.24,127.78,127.85,127.99,129.79,129.97,133.31,135.47,136.05,137.11,137.36,153.41,163.00,163.31,167.99,170.96,172.83(旋转异构体导致芳香区有4个多余的峰，烷基区域有6个多余的峰)；LCMSMH＝521；C28H32N4O6+0.6H2O元素分析理论值：C,63.29；H,6.30；N,10.54.实测值：C,63.06；H,6.24；N,10.35。
5.181 4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)-N-甲基- N-(2-吗啉乙基)苯甲酰胺
步骤1：将4-(氯甲基)苯甲酰氯(655mg，3.47mmol)加入搅拌中的N-甲基-2-吗啉乙胺(500mg，3.47mmol)的乙腈(20ml)溶液中。室温下搅拌反应混合物15分钟后反应完成。将NaHCO3(饱和水溶液，30ml)加入反应混合物中。以EtOAc(40mL×3)萃取溶液。合并有机层并以MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩，得到4-氯甲基-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺，为浅棕色油状物(1.0g，粗产率为97％)：LCMS MH＝297；1H NMR(DMSO-d6)δ2.07-2.25(m,2H,CH2),2.32-2.47(m,2H,CH2),2.82-3.01(m,3H,CH2),3.31(s,3H,CH3),3.39-3.67(m,5H,CH2),4.80(s,2H,CH2),7.39(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.49(d,J＝8.1Hz,2H,Ar)。
步骤2：将DIPEA(0.239ml，1.369mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(400mg，1.369mmol)，4-(氯甲基)-N-甲基-N-(2-吗啉乙基)苯甲酰胺(406mg，1.369mmol)和K2CO3(189mg，1.369mmol)在DMF(10ml)中的混合物中。室温下搅拌所产生的反应混合物3天然后在50℃下加热24小时，之后加入K2CO3(100mg，0.82mmol)并在80℃下加热3.5小时。将与起始于5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(100mg，0.34mmol)的另一批反应合并的反应混合物浓缩，并以ISCO色谱纯化，得到4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)-N-甲基-N-(2-吗啉乙基)苯甲酰胺，为白色固体(135mg，产率为15％)：HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,20/80,(乙腈/0.1％H3PO4),2.11min(98％)；mp:120-122℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.09(m,1H,CHH),2.28-2.37(m,4H,CH2,CH2),2.39-2.46(m,1H,CHH),2.44-2.52(m,2H,CH2),2.54-2.66(m,1H,CHH),2.79-2.91(m,1H,CHH),2.94(s,3H,CH3),3.44(t,J＝6.4Hz,2H,CH2),3.52(t,J＝4.7Hz,4H,CH2,CH2),4.32(d,J＝17.2Hz,1H,CHH),4.43(d,J＝17.2Hz,1H,CHH),5.04(dd,J＝5.3,13.0Hz,1H,CHH),5.28(s,2H,CH2),7.24-7.57(m,7H,Ar),10.62(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.16,37.28,43.50,45.06,51.56,53.28,55.04,66.16,69.03,114.99,115.32,126.87,127.29,129.78,129.96,133.33,136.39,137.66,153.32,167.96,170.95,172.81；LCMS MH＝521；C28H32N4O6+1.3H2O元素分析理论值：C,61.82；H,6.41；N,10.30；实测值：C,61.73；H,6.29；N,10.11。
5.182 4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)-N-(2- (哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
步骤1：室温下将4-(氯甲基)苯甲酰氯(1.474g，7.80mmol)加入搅拌中的2-(哌啶-1-基)乙胺(1g，7.80mmol)的乙腈(20mL)溶液中。室温下搅拌所产生的澄清溶液20分钟后反应完成。以EtOAc(50mL)稀释反应混合物并以NaHCO3(饱和水溶液，30ml)萃取。以EtOAc(2×25ml)反萃水层。合并有机层并以MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩，得到4-氯甲基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰，为浅棕色油状物(2.46g，粗产率为109％)：LCMS MH＝281；1H NMR(DMSO-d6)δ1.29-1.57(m,6H,CH2,CH2,CH2),2.30-2.46(m,6H,CH2,CH2,CH2),3.26-3.45(m,2H,CH2),4.80(s,2H,CH2),7.51(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),7.82(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),8.40(t,J＝5.5Hz,1H,NH)。
步骤2：室温下将K2CO3(284mg，2.053mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(600mg，2.053mmol)和4-(氯甲基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺(576mg，2.053mmol)的DMF(12ml)溶液中，接着加入DIPEA(0.359ml，2.053mmol)。室温下搅拌所产生的反应混悬液2天并在50℃下加热1天，之后将K2CO3(120mg，0.87mmol)加入反应中。80℃下加热所产生的反应混合物3小时后反应完成。以HCl(1N,8mL)将反应混合物酸化至pH＝3。将NaHCO3(饱和水溶液，8mL)加入澄清溶液中至pH＝8，然后加入二氯甲烷(40mL)和盐水(10mL)。萃取混合物并以二氯甲烷(30mL×2)反萃水层。合并有机层并以MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩滤液。以ISCO色谱纯化残余物得到白色固体(220mg)。将固体溶于二氯甲烷(2mL)中，在EtOAC(10mL)中沉淀出来。过滤固体并干燥，得到4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺，为白色固体(205mg，产率为19.8％)：HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,20/80,(乙腈/0.1％H3PO4),2.91min(97.6％)；mp:220-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.42(m,2H,CH2),1.43-1.56(m,4H,CH2,CH2),1.92-2.06(m,1H,CHH),2.30-2.47(m,7H,CHH,CH2,CH2,CH2),2.58(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),2.82-3.00(m,1H,CHH),3.34-3.40(m,2H,CH2),4.28(d,1H,CHH),4.45(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.12(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CHH),5.32(s,2H,CH2),7.26-7.37(m,2H,Ar),7.42-7.52(m,1H,Ar),7.56(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),7.84(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),8.38(t,J＝5.6Hz,1H,NH),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,23.97,25.53,31.18,36.92,45.07,51.58,54.02,54.93,57.61,68.97,115.01,115.35,127.23,129.78,129.97,133.34,134.19,139.64,153.27,165.73,167.97,170.96,172.81；LCMS MH＝505；C28H32N4O5+0.1H2O+0.42CH2Cl2:C,62.92；H,6.14；N,10.34；实测值：C,62.85；H,6.26；N,10.17。
5.183 4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基 甲基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺
步骤1：室温下将4-(氯甲基)苯甲酰氯(1.311g，6.93mmol)加入搅拌中的3-吗啉丙-1-胺(1g，6.93mmol)的乙腈(20mL)溶液中。室温下搅拌所产生的反应溶液2小时后反应完成。以EtOAc(50mL)稀释反应混合物并以NaHCO3(饱和水溶液，40ml)萃取溶液。以EtOAc(2×20ml)反萃水层。合并有机层并以MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩，得到4-氯甲基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺，为浅红色澄清液体(2.23g，粗产率为117％)，不经进一步纯化用于下一步：LCMS MH＝297；1H NMR(DMSO-d6)δ1.68(quin,J＝7.1Hz,2H,CH2),2.24-2.41(m,6H,CH2,CH2,CH2),3.19-3.39(m,2H,CH2),3.48-3.64(m,4H,CH2,CH2),4.81(s,2H,M01),7.52(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.83(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),8.51(t,J＝5.4Hz,1H,NH)。
步骤2：室温下将DIPEA(0.359ml，2.053mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(600mg，2.053mmol)、4-(氯甲基)-N-(3-吗啉丙基)苯甲酰胺(640mg，2.155mmol)和K2CO3(284mg，2.053mmol)在DMF(12mL)中的混合物中。所产生的混合物在50℃下反应8小时，在室温下反应2天，之后加入K2CO3(100mg，0.72mmol)。在80℃下加热混合物9小时后反应停止进行。过滤反应混合物并以二氯甲烷(50mL)稀释滤液。以盐水(15ml)萃取所产生的溶液。以二氯甲烷(25ml)反萃水层。合并有机层并以MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩滤液。以ISCO色谱纯化残余物得到澄清固体(480mg)，在EtOAC(15mL)中研磨并过滤，得到4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺，为白色固体(426mg，产率为82％)：HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,15/85,(乙腈/0.1％H3PO4),6.63min(99.9％)；mp:160-162℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.67(quin,J＝7.0Hz,2H,CH2),1.93-2.06(m,1H,CH2),2.28-2.38(m,6H,CH2,CH2,CH2),2.39-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.64(m,1H,CHH),2.83-3.00(m,1H,CHH),3.23-3.31(m,2H,CH2),3.56(t,J＝4.7Hz,4H,CH2,CH2),4.28(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.45(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.12(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.32(s,2H,CH2),7.32(dd,J＝7.6,8.3Hz,2H,Ar),7.48(t,J＝7.7Hz,1H,Ar),7.56(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.85(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),8.48(t,J＝5.5Hz,1H,NH),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,25.91,31.18,37.71,45.07,51.58,53.31,56.02,66.17,68.98,115.03,115.35,127.22,127.28,129.78,129.97,133.34,134.22,139.60,153.27,165.76,167.94,170.96,172.81；LCMS MH＝521；C28H32N4O6+1.0H2O元素分析理论值：C,62.44；H,6.36；N,10.40；实测值：C,62.29；H,6.41；N,10.26。
5.184 3-{4-[4-(异丙基氨基-甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}- 哌啶-2,6-二酮
步骤1：室温下将丙-2-胺(0.593ml，6.96mmol)滴加至5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，1.160mmol)的乙腈溶液中。室温下搅拌混合物过夜。在旋转蒸发仪上浓缩混合物并直接将所产生的油状物用于下一步。
步骤2：0℃下将叔丁醇钾(0.223g，1.984mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-((异丙基氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.45g，0.992mmol)的THF混悬液中。搅拌混合物5分钟并通过加入2mL 1N HCl进行淬灭，接着加入10mL饱和NaHCO3和20mLCH2Cl2。萃取混合物并分离。在旋转蒸发仪上浓缩有机层并在乙醚(20mL)中搅拌所产生的油，得到3-{4-[4-(异丙基氨基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为黄色固体(150mg，31％)。mp:165-167℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内乙腈/0.1％H3PO4的H2O溶液从5/95到100/0，并在100/0下保持5min:tR＝4.56min(96％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(d,J＝6.2Hz,6H,CH3,CH3),1.88-2.05(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.62(m,1H,CHH),2.63-2.74(m,1H,CH),2.80-2.99(m,1H,CH),3.68(s,2H,CH2),4.15-4.51(m,2H,CH2),5.10(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.24-7.62(m,7H,Ar),11.00-11.10(宽,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.37,22.73,31.21,45.06,47.08,50.10,51.57,114.97,115.16,127.55,127.92,129.76,129.94,133.30,134.56,141.36,153.46,167.98,171.08,172.96.LCMS MH＝422.C24H27N3O4+0.9H2O元素分析理论值：C,65.86；H,6.63；N,9.60；实测值：C,66.02；H,6.46；N,9.25。
5.185 3-[4-(4-环己氨基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶- 2,6-二酮
步骤1：室温下将环己胺(0.798ml，6.96mmol)滴加至5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，1.160mmol)的乙腈溶液(10mL)中。室温下搅拌混合物过夜并在旋转蒸发仪上浓缩。所产生的混合物直接用于下一步。
步骤2：0℃下将2-甲基丙-2-醇钾(0.136g，1.216mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-((环己氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.4g，0.810mmol)的THF溶液(20mL)中。室温下搅拌混合物5分钟。依次将2mL 1N HCl和10mL饱和NaHCO3和20mLCH2Cl2加入混合物中。萃取混合物并分离。在旋转蒸发仪上浓缩有机层并在乙醚(20mL)中搅拌所产生的固体，得到3-[4-(4-环己氨基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(250mg，47％)。mp:175-177℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内乙腈/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95到100/0并在100/0下保持5min:tR＝4.80min(95％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.94-1.20(m,4H,CH2,CH2,CHH),1.42-1.58(m,1H,CHH),1.58-1.73(m,2H,CH2),1.80-1.84(m,2H,CH2),1.91-2.06(m,1H,CHH),2.27-2.40(m,1H,CH),2.40-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.79-3.04(m,1H,CHH),3.71(s,2H,CH2),4.10-4.60(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.24-7.63(m,7H,Ar).13C NMR(DMSO-d6)δ22.29,24.34,25.84,31.14,32.81,45.04,49.51,51.53,55.05,69.43,114.94,115.12,127.51,127.83,129.71,129.90,133.24,134.50,141.46,153.43,167.94,170.90,172.75；LCMS MH＝462.C27H31N3O4+0.4H2O元素分析理论值：C,69.18；H,6.84；N,8.96；实测值：C,69.02；H,7.11；N,8.79。
5.186 3-(4-(4-((甲基(2-吗啉乙基)氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2- 基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：依次将N-甲基-2-吗啉乙胺(0.201g，1.392mmol)和DIPEA(0.243ml,1.392mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，1.160mmol)的乙腈溶液(10mL)中。室温下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物并以CH2Cl2(30mL)和水(30ml)萃取。在旋转蒸发仪上浓缩有机层，得到4-氨甲酰基-4-[4-(4-{[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-甲基}-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为泡沫状固体。不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：将叔丁醇钾(0.150g，1.337mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-((甲基(2-吗啉乙基)氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.6g,1.114mmol)的THF溶液(20mL)中。0℃下搅拌混合物5分钟。依次将1N HCl(2ml)，饱和NaHCO3(10mL)和CH2Cl2(30ml)加入反应混合物中。萃取并分离混合物。以Na2SO4干燥有机层并浓缩。在硅胶柱上纯化所产生的泡沫状固体，以CH2Cl2/MeOH洗脱，得到3-(4-(4-((甲基(2-吗啉乙基)氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.34g，60％)。mp:193-195℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内乙腈/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95到100/0并在100/0下保持5min:tR 4.25min(98％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.05(m,1H,CHH),2.14(s,3H,CH3),2.30-2.38(br.s.,4H,CH2,CH2),2.38-2.49(br.s.,5H,CH2,CH2,CHH),2.54-2.60(m.,1H,CHH),2.89(m,1H,CHH),3.43-3.63(m,6H,CH2,CH2,CH2),4.22-4.45(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),7.31-7.51(m,6H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.21,42.19,45.10,51.58,53.63,53.88,56.11,61.43,66.16,69.44,115.01,115.23,127.58,128.77,129.79,129.95,133.31,135.13,139.01,153.50,168.01,170.96,172.83.C28H34N4O5+0.4H2O元素分析理论值：C,65.45；H,6.83；N,10.90；实测值：C,65.71；H,7.11；N,10.95。
5.187 3-(4-{4-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢- 异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮二盐酸盐
步骤1：将2-吗啉乙胺(1.08ml，8.24mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.18g，2.75mmol)的乙腈(15ml)溶液中。反应混合物立即变成浅绿色溶液。室温下搅拌混合物过夜然后蒸发得到浅绿色油状物，不对其进行进一步鉴定，并且不经纯化用于下一步。
步骤2：将二碳酸二叔丁酯(1.80g，8.25mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((2-吗啉乙基氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.44g，2.75mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。限制SM的重量假定为1.44g，为上一步的理论产率。在硅胶柱上(50min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％到9％)纯化油状物，得到4-[4-(4-{[叔丁氧羰基甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-甲基}-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨甲酰基-丁酸甲酯，为油状固体(0.88g，两步总产率为51％)。
步骤3：0℃下将2-甲基丙-2-醇钾(0.07g，0.58mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((叔丁氧羰基(2-吗啉乙基)氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.36g，0.58mmol)的THF(10mL)溶液中。搅拌反应混合物十分钟，以1N HCl(2mL)淬灭得到澄清无色溶液。以饱和碳酸氢钠中和(4ml至pH＝8)得到浑浊混合物，以乙酸乙酯(2×20ml)萃取。浓缩乙酸乙酯相并在硅胶柱上(30min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％到5％)纯化，得到[{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁酯，为泡沫状固体(0.21g，产率为62％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4),5.38min(97.4％)；mp:110-112℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.29-1.49(m,9H,3CH3),1.92-2.05(m,1H,CHH),2.25-2.39(m,6H,3CH2),2.44(dd,J＝4.5,13.0Hz,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.83-3.00(m,1H,CHH),3.15-3.29(m,2H,CH2),3.52(t,J＝4.6Hz,4H,2CH2),4.19-4.49(m,4H,CH2,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),7.23-7.37(m,4H,Ar),7.41-7.53(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,28.02,31.21,43.30,45.09,49.37,50.05,51.58,53.33,55.95,56.39,66.17,69.32,78.84,115.00,115.23,127.39,127.83,129.78,129.97,133.31,135.30,138.56,153.43,155.02,168.01,170.96,172.83(烷基区域有2个多余的峰，可能由于旋转异构体而来自酰胺氮原子附近的两个烷基原子)；LCMS MH＝593；C32H40N4O7+0.1H2O元素分析理论值：C,64.65；H,6.82；N,9.42.实测值：C,64.31；H,6.82；N,9.24。
步骤4：将2M HCl/乙醚(2.5ml)加入搅拌中的4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基(2-吗啉乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.27g，0.45mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。几乎立即形成白色沉淀。室温下搅拌过夜然后过滤，得到3-(4-{4-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮二盐酸盐，为黄色固体(176mg，产率为74％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从05/95到95/5，在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4),4.89min(95.4％)；mp:258-260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.06(m,1H,CHH),2.36-2.44(m,1H,CHH),2.55-2.66(m,1H,CHH),2.83-3.00(m,1H,CHH),3.03-3.23(m,2H,CH2),3.47(br.s.,6H,CH2,CH2,CH2),3.80(br.s.,2H,CH2),3.92-4.10(m,2H,CH2),4.15-4.51(m,4H,CH2,CH2),5.12(dd,J＝5.2,13.1Hz,1H,NCH),5.30(s,2H,CH2),7.27-7.38(m,2H,Ar),7.44-7.52(m,1H,Ar),7.53-7.65(m,4H,ArH),9.43-9.67(br.s,1.3H,NH or HCl),10.97(s,1H,NH),11.06-11.23(br.s,0.6H,NH or HCl)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.22,40.67,45.15,49.89,51.62,52.06,54.93,63.28,69.03,115.01,115.33,127.78,129.81,130.00,130.17,131.44,133.35,137.48,153.30,167.98,170.96,172.85；LCMS MH＝493；C27H32N4O5.2HCl:+1.1H2O,+0.1CH2Cl2元素分析理论值：C,54.82；H,6.18；N,9.44；Cl,13.13；实测值：C,54.56；H,6.04；N,9.31；Cl,12.82。
5.188 3-(4-{4-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
步骤1：室温下将2-氨基乙醇(0.15ml，2.41mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.60ml，3.62mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.52g，1.21mmol)的乙腈(10mL)溶液中。在40℃下加热反应混合物过夜并在真空下蒸发得到油状物，将其与二氯甲烷(40ml)混合，以水(3×20mL)洗涤并蒸发得到澄清油状物(0.61g，粗产率为111％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：冰浴下将2-甲基丙-2-醇钾(0.65g，4.91mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((2-羟基乙基氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.61g，1.34mmol)在THF(15mL)中的混合物中，并搅拌混合物十分钟。迅速以1N HCl(～3mL)淬灭混合物并以饱和碳酸氢钠中和(6ml中和至pH＝7)，然后以二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并有机相，以盐水(20mL)洗涤并浓缩得到灰白色泡沫状固体(0.31g，产率为54％)。在水(15mL)中搅拌并以二氯甲烷(4×20ml)萃取。以丙酮/干冰混合物迅速冷冻水相并冻干过夜。冻干后的白色蓬松固体重量为83mg。将其与二氯甲烷混合(2mL，部分溶解)，加入2M HCl/乙醚(1.2mL，6当量)并搅拌过夜。过滤混悬液并以乙醚漂洗。在真空干燥箱中干燥滤出的灰白色固体，得到3-(4-{4-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(57mg，两步总产率为10％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4),5.13min(92.2％)；mp:251-253℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.06(m,1H,CHH),2.37-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.65(m,1H,CHH),2.83-3.00(m,3H,CH2,CHH),3.68(t,J＝5.4Hz,2H,CH2),4.11-4.20(m,2H,CH2),4.23-4.50(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.29(s,2H,CH2),7.29-7.37(m,2H,Ar),7.43-7.64(m,5H,Ar),9.18-9.41(m,2H,HClNH),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.21,45.13,48.40,49.49,51.62,56.30,69.07,115.01,115.32,127.74,129.81,130.00,130.33,131.65,133.35,137.30,153.34,167.98,170.98,172.85；LCMS MH＝424；C23H25N3O5.HCl元素分析理论值：C,60.06；H,5.70；N,9.14；Cl,7.71.实测值：C,48.95；H,5.00；N,7.28；Cl,14.92。
5.189 4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)-N-(2-羟 基-2甲基丙基)苯甲酰胺
室温下将DIEA(0.527ml，3.02mmol)加入4-(氯甲基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺(0.73g，3.02mmol)和5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.839g，2.87mmol)的DMF(10mL)溶液中。室温下搅拌混合物过夜。将溶液加热至40℃。将K2CO3(0.417g，3.02mmol)加入混合物中。室温下搅拌混合物4天。在35℃下加热反应混合物1天。80℃下加热混合物过夜。将混合物冷却至室温。过滤混悬液并以乙腈(15ml)洗涤。以HCOOH(2ml)酸化滤液。以制备HPLC(Xbridge C18,10μm,50×250mm,143mL/min,240nM,2/98/2min,30min内梯度至95/5乙腈0.1％FA/H2O 0.1％甲酸)纯化溶液，得到4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺，为白色固体(0.18g，产率为12.8％)：HPLC:(Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,25/75乙腈/0.1％H3PO4)4.72(95.2％)；mp:165-167℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(s,6H,CH3,CH3),1.87-2.11(m,1H,CHH),2.36-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.77-3.04(m,1H,CHH),3.25(d,J＝6.0Hz,2H,CH2),4.31(s,1H,CHH),4.42(s,1H,CHH),4.55(s,1H,OH),5.00-5.20(m,1H,NCH),5.33(s,2H,CH2),7.33(dd,J＝5.7,7.0Hz,2H,Ar),7.48(t,J＝7.7Hz,1H,Ar),7.57(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),7.88(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),8.24(t,J＝6.1Hz,1H,NH),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.27,27.28,31.11,45.01,50.12,51.52,68.92,69.72,114.96,115.28,127.15,127.40,129.73,129.92,133.28,134.27,139.59,153.21,166.30,167.87,170.89,172.74；LCMS MH＝466；C25H27N3O6+1H2O元素分析理论值：C,62.10；H,6.05；N,8.69；实测值：C,62.00；H,5.74；N,8.65。
5.190 3-(4-{4-[(二异丙基氨基)-甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2- 基)-哌啶-2,6-二酮
步骤1：室温下将二异丙基胺(2.95ml，20.88mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.00g，2.32mmol)的无色乙腈(10mL)溶液中。在100℃下搅拌混合物两天。反应进行不完全，不经纯化通过将溶剂交换为DMF而将混合物用于下一步。
步骤2：80℃下将5-氨基-4-(4-(4-((二异丙基氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.15g，2.32mmol)和碳酸钾(0.32g，2.32mmol)在DMF(15mL)中的混合物加热过夜。过滤混悬液并以DMF漂洗，得到棕色滤液和灰白色固体。蒸发滤液得到油状物并在硅胶柱上纯化(50min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％到9％)，得到3-(4-{4-[(二异丙基氨基)-甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(38mg，产率为7％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4),5.35min(95.8％)；mp:201-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(d,J＝6.6Hz,12H,4CH3),1.90-2.05(m,1H,CHH),2.35-2.46(m,1H,CHH),2.53-2.65(m,2H,CHH,CHH),2.82-3.05(m,2H,CHH,CHH),3.61(s,2H,CH2),4.18-4.49(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.20(s,2H,CH2),7.26-7.55(m,7H,Ar),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ20.60,22.35,31.21,45.10,47.35,48.03,51.58,69.52,114.95,115.19,127.56,127.64,129.81,129.95,133.29,134.39,142.81,153.56,168.02,170.96,172.83；LCMS MH＝464；C27H33N3O4+1.1H2O元素分析理论值：C,67.09；H,7.34；N,8.69.实测值：C,66.73；H,6.99；N,8.56。
5.191 3-(1-氧代-4-{4-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-苄氧基}-1,3-二氢-异 吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
步骤1：室温下将四氢-2H-吡喃-4-胺(0.29g，2.90mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，1.16mmol)的THF(10mL)溶液中。室温下搅拌混合物过夜然后在45℃下加热3小时。过滤反应混合物以除去固体。浓缩滤液并以水和二氯甲烷萃取。浓缩有机层得到黄色泡沫状固体(0.50g，产率为87％)，在硅胶柱上(30min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％到10％)纯化，得到4-氨甲酰基-4-(1-氧代-4-{4-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯，为油状物(0.40g，产率为70％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：冰浴下将2-甲基丙-2-醇钾(0.10g，0.90mmol)加入搅拌中的5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(0.40g，0.81mmol)的THF(15mL)溶液中。搅拌混合物10分钟然后以1N HCl(2ml)淬灭并以饱和碳酸氢钠中和(3ml至pH＝7)。在乙酸乙酯中(30ml)搅拌混合物并分离。以盐水(20ml)洗涤有机相并浓缩得到灰白色固体，在硅胶柱上(30min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％变化至10％)纯化，得到3-(1-氧代-4-{4-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(80.8mg，产率为22％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4),4.89min(98.7％)；mp:231-233℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.19-1.32(m,3H,NH,CH2),1.74-1.79(m,2H,CH2),1.96-2.00(m,1H,CHH),2.37-2.47(m,1H,CHH),2.51-2.60(m,2H,2CH),2.85-2.97(m,1H,CHH),3.20-3.28(m,2H,CH2),3.73(s,2H,CH2),3.78-3.84(m,2H,CH2),4.22-4.44(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.31-7.51(m,7H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.32,31.17,33.10,45.08,49.08,51.56,52.36,65.76,69.45,115.00,115.18,127.57,127.94,129.77,129.95,133.28,134.64,141.20,153.46,167.99,170.95,172.81；LCMS MH＝464；C26H29N3O5(0.5H2O)元素分析理论值：C,66.09；H,6.40；N,8.89.实测值：C,65.90；H,6.21；N,8.62。
5.192 4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基 甲基]-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺
步骤1：通过注射器将3-(哌啶-1-基)丙-1-胺(411mg，2.89mmol)加入搅拌中的4-(氯甲基)苯甲酰氯(546mg，2.89mmol)的乙腈(10mL)溶液中。加入后在室温下搅拌溶液20分钟，反应完成。将NaHCO3(饱和水溶液，20mL)加入反应混合物中。以EtOAc(3×25mL)反萃澄清溶液。合并有机层并以MgSO4干燥。过滤混合物并在真空下浓缩得到4-氯甲基-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺，为浅棕色油状物(700mg，82％)。化合物不经处理而用于下一步：1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(d,J＝5.1Hz,2H,CH2),1.42-1.54(m,4H,CH2,CH2),1.66(t,J＝7.0Hz,2H,CH2),2.23-2.39(m,6H,CH2,CH2,CH2),3.19-3.31(m,2H,CH2),4.80(s,2H,CH2),7.51(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.83(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),8.53(t,J＝5.4Hz,1H,NH)；LCMS MH＝295。
步骤2：将DMF(10mL)加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(694mg，2.374mmol)、4-(氯甲基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)苯甲酰胺(700mg，2.374mmol)和K2CO3(328mg，2.374mmol)的混合物中。在50℃下搅拌反应混合物过夜并加入K2CO3(150mg，1.08mmol)。在80℃下加热所产生的混合物2小时。以HCl(1N，8mL水溶液)酸化反应混合物，接着加入NaHCO3(饱和水溶液8mL)和盐水(10mL)。以二氯甲烷(3×35mL)反萃水层。合并有机层并以MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩。以ISCO色谱纯化残余物得到白色固体。在二氯甲烷(1mL)和乙醚(15mL)中研磨固体，得到4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺，为白色固体(84mg，产率为6.8％)：HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,18/82,(乙腈/0.1％H3PO4),4.54min(98.5％)；mp:183-185℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(d,J＝5.1Hz,2H,CH2),1.43-1.54(m,4H,CH2,CH2),1.67(quin,J＝7.0Hz,2H,CH2),1.93-2.07(m,1H,CHH),2.31(d,J＝5.7Hz,5H,CH2,CH2),2.40-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.66(m,1H,CHH),2.83-3.01(m,1H,CHH),3.21-3.37(m,3H,CH2,CHH),4.28(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.45(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.12(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CHH),5.32(s,2H,CH2),7.32(dd,J＝7.6,8.3Hz,2H,Ar),7.48(t,J＝7.7Hz,1H,Ar),7.56(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),7.84(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),8.50(t,J＝5.4Hz,1H,NH),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,24.05,25.52,26.19,31.18,37.97,45.07,51.59,54.01,56.43,68.98,115.03,115.35,127.25,127.21,129.78,129.97,133.34,134.29,139.58,153.29,165.73,167.91,170.96,172.81；LCMS MH＝519；C29H34N4O5+0.4H2O元素分析理论值：C,66.24；H,6.67；N,10.66；实测值：C,66.17；H,6.43；N,10.53。
5.193 2-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧 基甲基]-苄基氨基}-2-甲基-丙酸
步骤1：4-(4-{4-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基-乙氨基)-甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨甲酰基-丁酸甲酯
室温下将盐酸2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯(272mg，1.389mmol)和DIPEA(0.551ml，3.16mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(600mg，1.262mmol)的乙腈(10mL)溶液中。室温下搅拌反应过夜5天后加入EtOAc(50mL)，NaHCO3(饱和水溶液，5mL)和盐水(15mL)。萃取混合物并在真空下浓缩有机层。以ISCO色谱纯化残余物，得到4-(4-{4-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基-乙氨基)-甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨甲酰基-丁酸甲酯，为透明的粘稠固体(470mg，产率为67％)；LCMS MH＝554；1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(s,6H,CH3,CH3),1.44(s,9H,CH3,CH3,CH3),1.97-2.32(m,4H,CH2,CH2,CH),3.50(s,3H,CH3),3.58(d,J＝5.7Hz,2H,CH2),4.39(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.52(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.72(dd,J＝4.6,10.1Hz,1H,CHH),5.22(s,2H,CH2),7.18(s,1H,NHH),7.25-7.32(m,2H,Ar),7.32-7.39(m,2H,Ar),7.40-7.49(m,3H,Ar),7.58(s,1H,NHH)。
步骤2：2-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基氨基}-2-甲基-丙酸叔丁酯
0℃下将叔丁醇钾(95mg，0.849mmol)一批加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((1-叔丁氧-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(470mg，0.849mmol)的四氢呋喃(体积：10ml)溶液中。0℃下搅拌混合物15min。以EtOAc(50mL)稀释反应混合物并以HCl(1N，水溶液，3mL)淬灭，接着加入NaHCO3(饱和水溶液，3mL)和盐水(15mL)。萃取混合物并以MgSO4干燥有机层。过滤混合物并在真空下浓缩，得到2-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基氨基}-2-甲基-丙酸叔丁酯，为白色固体(460mg，产率为104％)。化合物不经进一步纯化用于下一步；LCMS MH＝522。
步骤3：2-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基氨基}-2-甲基-丙酸
将2M盐酸的乙醚溶液(8ml，16.00mmol)加入2-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯(360mg，0.690mmol)在DCM(2mL)中的混悬液中。所得的混悬液在室温下搅拌5天后在真空下浓缩。以制备HPLC纯化残余物，得到2-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基氨基}-2-甲基-丙酸，为白色固体(125mg，39％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,10分钟内5-95％,(CH3CN/0.1％H3PO4),5.96min(98.4％)；mp:271-272℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(s,6H,CH3,CH3),1.93-2.05(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.54-2.64(m,1H,CHH),2.88(d,J＝18.5Hz,1H,CHH),3.89(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CHH),5.27(s,2H,CH2),7.26-7.37(m,2H,Ar),7.40-7.58(m,5H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,23.26,23.33,31.18,45.07,46.38,51.58,61.65,69.26,115.16,115.29,127.66,129.41,129.77,130.03,133.30,135.37,136.33,153.33,167.97,170.99,172.81,173.07；LCMS MH＝466；C25H27N3O6+1.9H2O元素分析理论值：C,60.09；H,6.21；N,8.41；实测值：C,60.01；H,5.98；N,8.23。
5.194 3-(4-(4-((甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚 啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲酸盐
将(3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(150mg，0.338mmol)在MeCN(5mL)中制成浆液。将N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(136mg，1.184mmol)加入混合物中并在室温下搅拌所产生的混合物～15min。以EtOAc(100mL)和1N NaHCO3(30mL)稀释反应混合物。真空下浓缩浑浊的有机层并在水(100mL)和乙醚(～100mL)中研磨剩余的残余物。在过滤漏斗上通过过滤收集固体并抽干，然后置于40℃真空烘箱中过夜得到125mg白色固体。将固体溶于DMF/1N HCl(12mL/1mL)中并通过注入C-18制备HPLC柱上进行纯化。以乙腈/水梯度洗脱产物(两个流动相中均含有0.1％甲酸，20分钟内MeCN从5％变化至50％)并用质谱触发器收集流分。合并所需流分并在真空下浓缩，得到3-(4-(4-((甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲酸盐，为白色固体(25mg，产率为15％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,17/83CH3CN/0.1％H3PO4,4.48min(98.1％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.43-1.59(m,2H,CHH,CHH),1.62-1.76(m,2H,CHH,CHH),1.92-2.04(m,1H,CHH),2.09(s,3H,CH3),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.71(m,2H,CHH,CH),2.82-2.99(m,1H,CHH),3.18-3.32(m,2H,CHH,CHH),3.55(s,2H,CH2),3.90(dd,J＝3.8,11.1Hz,2H,CHH,CHH),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.2,13.1Hz,1H,CH),5.22(s,2H,CH2),7.26-7.37(m,4H,Ar),7.37-7.55(m,3H,Ar),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,28.89,31.18,37.14,45.07,51.55,56.77,59.08,66.61,69.45,114.99,115.19,127.60,128.47,129.78,129.95,133.28,134.92,139.93,153.49,167.99,170.96,172.81；LC/MS M+H＝478。
5.195 3-{4-[4-(叔丁基氨基-甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}- 哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-{4-[4-(叔丁基氨基-甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-氨甲酰基-丁酸甲酯的制备
将2-甲基丙-2-胺(0.406ml，3.86mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.611g，1.285mmol)的乙腈(15mL)溶液中。搅拌混合物6小时然后蒸除溶剂得到油状物，在水(20mL)和二氯甲烷(30ml)中搅拌。过滤所产生的白色混悬液，得到4-{4-[4-(叔丁基氨基-甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-氨甲酰基-丁酸甲酯，为白色固体(0.523g，产率为87％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(s,9H,3CH3),1.97-2.34(m,4H,CH2,CH2),3.50(s,3H,CH3),4.06-4.22(m,2H,CH2),4.35-4.61(m,2H,CH2),4.74(dd,J＝5.0,10.3Hz,1H,NCH),5.24-5.37(m,2H,CH2),7.19(br.s.,1H,NHH),7.25-7.35(m,2H,Ar),7.41-7.50(m,1H,Ar),7.52-7.70(m,5H,NHH,Ar),8.61(br.s.,2H,NHHCl)；13C NMR(DMSO-d6)δ24.96,25.17,30.36,44.32,44.77,51.30,53.40,56.96,69.01,114.72,115.24,127.99,129.59,130.26,132.17,133.48,137.55,153.22,167.80,171.75,172.51.不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：3-{4-[4-(叔丁基-甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮的制备
冰浴下将2-甲基丙-2-醇钾(0.240g，2.14mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((叔丁基氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，1.069mmol)的THF(20mL)溶液中。搅拌混合物10分钟，加入1N HCl(3ml)并以饱和碳酸氢钠(6ml)中和至pH＝7。将乙酸乙酯(50mL)加入混合物中并搅拌5min。分离有机相，以盐水(10mL)洗涤并蒸干得到白色泡沫状固体(0.38g)。将其在乙醚(20mL)中搅拌1小时然后过滤，得到3-{4-[4-(叔丁基氨基-甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.279g，产率为60％)；mp 194-196℃；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.42min(95.4％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.04-1.21(m,9H,3CH3),1.92-2.06(m,1H,CHH),2.36-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.83-2.99(m,1H,CHH),3.68(br.s.,2H,CH2),4.18-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.27-7.53(m,7H,Ar),10.88-11.20(弱,0H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,28.62,31.21,45.10,45.88,51.59,69.45,115.04,115.19,127.55,128.19,129.78,129.97,133.31,134.69,153.46,168.01,170.96,172.82；LC/MS(M+1)+＝436；C25H29N3O4+0.2H2O元素分析理论值：C,68.38；H,6.75；N,9.57.实测值：C,68.16；H,6.62；N,9.52。
5.196 3-{1-氧代-4-[4-(哌嗪-1-羰基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌 啶-2,6-二酮盐酸盐
步骤1：室温下将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.9g，10.20mmol)和N-甲基吗啉(1.1ml，10.01mmol)加入搅拌中的4-(氯甲基)苯甲酰氯(1.890g，10mmol)的MeCN(30mL)溶液中。搅拌混合物5min。在-20℃下将反应混合物储藏过夜，在该过程中形成固体。以等体积的水(约30mL)稀释混合物，通过抽滤收集固体并用另一部分水(约20mL)洗涤。在真空干燥箱中干燥漏斗上剩余的固体得到白色固体(1.93g)。过滤收集在合并的滤液和洗液中形成的第二份固体并干燥，得到4-(4-氯甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(917mg，产率为27％)。LCMS分析显示第二份的纯度更高，不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)δ1.41(s,9H,tBu),3.11-3.72(m,8H,4x CH2),4.80(s,2H,CH2),7.42(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),7.51(d,J＝8.1Hz,2H,Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ27.97,43.35,45.48,79.15,127.32,128.81,135.56,139.00,153.76,168.70；LCMS:MH＝339,341。
步骤2：将DIEA(0.239ml，1.369mmol)和碳酸钾(0.189g，1.369mmol)加入5-氨基-2-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.400g，1.369mmol)的DMF(5.01mL)溶液中。在室温下搅拌约5min后，加入4-(4-氯甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.455g，1.342mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。约17h后，将混合物升温至50℃下保持3h然后升温至60℃下保持22h。进一步在80℃下加热混合物约24h。以10％AcOH的H2O溶液(50mL)将粗混合物转移到烧杯中。转移过程中立即形成白色固体。剧烈搅拌浆液并超声处理5分钟，然后利用中孔烧结过滤漏斗过滤。以大量的水(滤液总体积约220mL)洗涤固体并抽干得到灰白色固体，以硅胶柱色谱(80gm ISCO柱，用MeCN的DCM溶液梯度洗脱)纯化，得到4-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基-氧基甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(350mg，产率为46％)。LCMS:MH＝563。固体不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：室温下将HCl(2mL，4.00mmol，2N的Et2O溶液)加入搅拌中的4-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基-氧基甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(350mg，0.622mmol)的DCM(3mL)溶液中。混合物逐渐变浑浊，有明显的固体形成。简单超声处理浓稠浆液然后在室温下搅拌26h。以Et2O(～40mL)稀释浆液然后过滤。抽干所收集的白色固体然后在过滤漏斗上依次用EtOAc(50mL)和MeCN(～50mL)洗涤。在过滤漏斗上抽干剩余的固体，然后在真空烘箱中干燥，得到3-{1-氧代-4-[4-(哌嗪-1-甲酰基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮盐酸盐，为白色固体(300mg，产率为97％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,15/85CH3CN/0.1％H3PO4,4.73min(96.7％)；mp:285-287℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.05(m,1H,CHH),2.33-2.46(m,1H,CHH),2.54-2.65(m,1H,CHH),2.83-3.02(m,1H,CHH),3.02-3.24(m,4H,CH2,CH2),3.50-4.03(m,4H,CH2,CH2),4.28(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.45(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.13(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H,CH),5.32(s,2H,CH2),7.21-7.39(m,2H,Ar),7.42-7.62(m,5H,Ar),9.11(br.s.,2H,NH2盐),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ24.11,32.89,46.57,47.35,53.72,70.93,117.11,117.41,128.97,129.46,131.79,132.02,134.89,137.07,139.91,155.13,171.08,172.79,175.11,179.00；LCMS:MH＝463；C25H26N4O5·HCl+0.6H2O元素分析理论值：C,58.90；H,5.58；N,10.99；实测值：C,58.91；H,5.58；N,10.78。
5.197 3-{4-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌 啶-2,6-二酮
步骤1：4-(4-溴甲基-苯磺酰氯)-吗啉
0℃下将4-(溴甲基)苯-1-磺酰氯(0.928g，3.4mmol)的乙醚(5mL)溶液滴加入搅拌中的吗啉(0.30ml，3.4mmol)和三乙胺(0.53ml，3.8mmol)的乙醚(5mL)溶液中。室温下搅拌所产生的混悬液17.5小时后溶解于乙腈(80mL)和EtOAC(20mL)中。以盐水(20mL)洗涤混合物。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩。以ISCO纯化残余物得到4-(4-溴甲基-苯磺酰基)-吗啉，为白色固体(800mg，73％)。化合物不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)δ2.77-2.94(m,4H,CH2,CH2),3.54-3.70(m,4H,CH2,CH2),4.81(s,2H,CH2),7.74(s,4H,Ar)；LCMS MH＝320,322。
步骤2：4-氨甲酰基-4-{4-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯
室温下在乙腈(15mL)中混合5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(350mg，1.2mmol)，4-(4-(溴甲基)苯基磺酰基)吗啉(498mg，1.6mmol)和K2CO3(165mg，1.2mmol)。50℃下搅拌所产生的混合物16小时并加入K2CO3(15mg，0.1mmol)。50℃下搅拌反应混合物3.5小时。过滤反应混合物并以DCM(2×20mL)洗涤固体。浓缩滤液并用ISCO纯化残余物得到4-氨甲酰基-4-{4-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为白色固体(560mg，产率为88％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.01-2.33(m,4H,CH2,CH2),2.82-2.93(m,4H,CH2,CH2),3.50(s,3H,CH3),3.59-3.68(m,4H,CH2,CH2),4.47(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.60(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.75(dd,J＝4.7,10.2Hz,1H,CHH),5.41(s,2H,CH2),7.20(s,1H,NHH),7.26-7.36(m,2H,Ar),7.42-7.52(m,1H,Ar),7.60(s,1H,NHH),7.79(s,4H,Ar)；LCMS MH＝532。
步骤3：3-{4-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
0℃下将叔丁醇钾(130mg，1.2mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(吗啉磺酰基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(560mg，1.1mmol)在四氢呋喃(15mL)中的混悬液中。搅拌反应混合物1hr并加入叔丁醇钾(30mg，0.28mmol)。0℃下搅拌反应混合物15min后加入MeOH(20mL)，接着加入HCl(水溶液，1N，5mL)。将盐水(15mL)和EtOAc(25mL)加入混合物中。过滤混合物并浓缩滤液直至固体开始沉淀出来。过滤混合物并通过在MeOH(5mL)，DCM(15mL)和EtOAc(15mL)中搅拌来纯化固体，得到3-{4-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(209mg，产率为39％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,35/65,(CH3CN/0.1％H3PO4),5.06min(95.4％)；mp:308-310℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.09(m,1H,CHH),2.35-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.67(m,1H,CHH),2.80-3.03(m,5H,CHH,CH2,CH2),3.55-3.69(m,4H,CH2,CH2),4.32(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.48(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.13(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H,CHH),5.41(s,2H,CH2),7.34(dd,J＝7.7,10.0Hz,2H,Ar),7.43-7.56(m,1H,Ar),7.78(s,4H,Ar),10.99(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.39,31.16,45.01,45.85,51.56,65.22,68.55,114.97,115.54,127.87,128.04,129.87,129.96,133.40,133.82,142.44,153.19,167.91,170.96,172.83；LCMS MH＝500；C24H25N3O7S+0.5H2O元素分析理论值：C,56.68；H,5.15；N,8.26；实测值：C,56.71；H,5.00；N,8.16。
5.198 3-{4-[4-(4-异丙基-哌啶-1-磺酰基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1:1-(4-溴甲基-苯磺酰基)-4-异丙基-哌啶
0℃下将4-(溴甲基)苯-1-磺酰氯(0.466g，1.7mmol)的乙醚(5mL)溶液滴加至搅拌中的4-异丙基哌啶(0.22g，1.7mmol)和三乙胺(0.26ml，1.9mmol)的乙醚(5mL)溶液中。加入后在0℃下搅拌反应混合物3小时。以水(15mL)和盐水(20mL)洗涤反应混合物。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩得到1-(4-溴甲基-苯磺酰基)-4-异丙基-哌啶，为白色固体(580mg，产率为93％)。化合物不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)δ0.78(d,J＝6.8Hz,6H,CH3,CH3),0.89-1.04(m,1H,CH),1.06-1.25(m,2H,CH2),1.28-1.46(m,1H,CH),1.55-1.73(m,2H,CH2),2.16(td,J＝2.2,11.9Hz,2H,CH2),3.68(d,J＝11.7Hz,2H,CH2),4.79(s,2H,CH2),7.71(d,J＝2.6Hz,4H,Ar)；LCMS MH＝360,362。
步骤2：4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4-异丙基-哌啶-1-磺酰基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯
室温下在乙腈(15mL)中混合5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(360mg，1.2mmol)、1-(4-(溴甲基)苯基磺酰氯)-4-异丙基哌啶(577mg，1.6mmol)和碳酸钾(187mg，1.4mmol)。50℃下搅拌所产生的混合物8hr并将K2CO3(30mg，0.2mmol)加入反应混合物中。50℃下加热所产生的混合物2小时然后将EtOAc(60mL)和水(20mL)加入反应混合物中。萃取混合物，以盐水(20mL)洗涤有机层并以MgSO4干燥。浓缩有机层并用ISCO纯化残余物，得到4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4-异丙基-哌啶-1-磺酰基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为白色固体(700mg，产率为99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.78(d,J＝6.8Hz,6H,CH3,CH3),0.88-1.04(m,1H,CH),1.07-1.25(m,2H,CH2),1.29-1.43(m,1H,CH),1.57-1.73(m,2H,CH2),2.02-2.32(m,6H,CH2,CH2,CH2),3.50(s,3H,CH3),3.69(d,J＝11.7Hz,2H,CH2),4.46(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.59(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.75(dd,J＝4.7,10.2Hz,1H,CHH),5.38(s,2H,CH2),7.20(s,1H,NHH),7.26-7.35(m,2H,Ar),7.42-7.52(m,1H,Ar),7.60(s,1H,NHH),7.71-7.83(m,4H,Ar)；LCMS MH＝572。
步骤3：3-{4-[4-(4-异丙基-哌啶-1-磺酰氯)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
0℃下将叔丁醇钾(151mg，1.3mmol)一批加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(4-异丙基哌啶-1-基磺酰基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(700mg，1.2mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中。0℃下搅拌溶液30min。以EtOAc(80mL)稀释反应混合物并加入HCl(1N，水溶液，3mL)。将NaHCO3(饱和水溶液，15mL)加入混合物中并萃取。以盐水(30mL)洗涤有机层并以MgSO4干燥。浓缩有机层并通过在EtOAc(10mL)和乙腈(10mL)中搅拌来纯化所产生的白色固体，得到3-{4-[4-(4-异丙基-哌啶-1-磺酰基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(386mg，产率为58％)。HPLC:Waters SymmetryC-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,55/45,(CH3CN/0.1％H3PO4),5.76min(96.6％)；mp:245-247℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.78(d,J＝6.8Hz,6H,CH3,CH3),0.97(dd,J＝5.5,11.7Hz,1H,CH),1.06-1.27(m,2H,CH2),1.36(dq,J＝6.5,13.1Hz,1H,CH),1.57-1.71(m,2H,CH2),1.93-2.08(m,1H,CHH),2.06-2.24(m,2H,CH2),2.36-2.48(m,1H,CHH),2.54-2.65(m,1H,CHH),2.83-3.01(m,1H,CHH),3.62-3.78(m,2H,CH2),4.31(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.47(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.13(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.38(s,2H,CH2),7.25-7.42(m,2H,Ar),7.43-7.58(m,1H,Ar),7.68-7.86(m,4H,Ar),10.99(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ19.28,22.30,27.75,31.08,31.39,44.92,46.29,51.43,68.45,114.86,115.44,127.56,127.89,129.80,129.86,133.30,134.91,141.89,153.10,167.84,170.92,172.79；LCMS MH＝540；C28H33N3O6S+0.3H2O元素分析理论值：C,61.70；H,6.21；N,7.71；实测值：C,61.78；H,6.00；N,7.68。
5.199 3-{1-氧代-4-[4-(4-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚- 2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：1-(4-溴甲基-苯磺酰基)-4-苯基-哌嗪
0℃下将4-(溴甲基)苯-1-磺酰氯(0.847g，3.14mmol)的乙醚(5mL)溶液滴加至搅拌中的1-苯基哌嗪(0.51g，3.14mmol)和三乙胺(0.482ml，3.46mmol)的乙醚(10mL)溶液中。0℃下搅拌所产生的混悬液1.5小时。将乙腈(30mL)和EtOAC(100mL)加入反应混合物中，接着加入水(30mL)。过滤混合物得到白色固体。萃取滤液。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩。以ISCO纯化合并的残余物和固体，得到1-(4-溴甲基-苯磺酰基)-4-苯基-哌嗪，为白色固体(760mg，产率为61％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.95-3.08(m,4H,CH2,CH2),3.13-3.25(m,4H,CH2,CH2),4.80(s,2H,CH2),6.75-6.85(m,1H,Ar),6.90(d,J＝7.9Hz,2H,Ar),7.10-7.29(m,2H,Ar),7.57-7.90(m,4H,Ar)；LCMS MH＝395,397。
步骤2：4-氨甲酰基-4-{1-氧代-4-[4-(4-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯
室温下在乙腈(15mL)中混合5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(360mg，1.2mmol)、1-(4-(溴甲基)苯基磺酰基)-4-苯基哌嗪(584mg，1.5mmol)和碳酸钾(204mg，1.5mmol)。50℃下搅拌所产生的混合物20小时并将K2CO3(15mg，0.1mmol)加入反应混合物中。50℃下搅拌所产生的混合物1.5小时后加入EtOAc(50mL)和水(20mL)。萃取所产生的混合物并用盐水(20mL)洗涤有机层。在真空下浓缩机层并以ISCO纯化残余物，得到4-氨甲酰基-4-{1-氧代-4-[4-(4-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为白色固体(730mg，产率为98％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.01-2.33(m,4H,CH2,CH2),2.96-3.09(m,4H,CH2,CH2),3.14-3.26(m,4H,CH2,CH2),3.50(s,3H,CH3),4.46(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.59(d,J＝17.8Hz,1H,CHH),4.74(dd,J＝4.7,10.2Hz,1H,CHH),5.40(s,2H,CH2),6.80(t,J＝7.3Hz,1H,Ar),6.90(d,J＝7.9Hz,2H,Ar),7.15-7.24(m,3H,Ar,NH),7.25-7.35(m,2H,Ar),7.40-7.51(m,1H,Ar),7.59(s,1H,NHH),7.74-7.89(m,4H,Ar)；LCMS MH＝607。
步骤3：3-{1-氧代-4-[4-(4-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
0℃下将叔丁醇钾(127mg，1.3mmol)一批加入搅拌中的5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(4-(4-苯基哌嗪-1-基磺酰基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(730mg，1.2mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。0℃下搅拌混合物10min后在0℃下加入HCl(1N，水溶液，3mL)，接着加入DCM(50mL)和NaHCO3(饱和水溶液，15mL)。沉淀出白色固体。过滤混合物并萃取滤液。在真空下浓缩有机层。通过在THF(3mL)和DCM(25mL)的混合溶剂中搅拌，接着在80℃下的DMF(5mL)中研磨来纯化合并的残余物和固体，得到3-{1-氧代-4-[4-(4-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(256mg，产率为37％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,50/50,(CH3CN/0.1％H3PO4),5.15min(98.9％)；mp:302-304℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.06(m,1H,CHH),2.35-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.83-3.08(m,5H,CH2,CH2,CHH),3.14-3.26(m,4H,CH2,CH2),4.30(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.47(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.12(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H,CHH),5.40(s,2H,CH2),6.80(t,J＝7.3Hz,1H,Ar),6.90(d,J＝7.9Hz,2H,Ar),7.20(dd,J＝7.3,8.6Hz,2H,Ar),7.27-7.40(m,2H,Ar),7.44-7.56(m,1H,Ar),7.72-7.85(m,4H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.30,31.08,44.95,45.70,47.82,51.46,68.46,114.87,115.46,116.04,119.58,127.79,127.98,128.86,129.79,129.88,133.32,133.96,142.34,150.22,153.10,167.83,170.88,172.74；LCMS MH＝575；C30H30N4O6S+0.3H2O元素分析理论值：C,62.12；H,5.32；N,9.66；实测值：C,62.05；H,5.18；N,9.63。
5.200 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(羟基甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3- 二酮
将3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(0.915g，5.56mmol)加入3-(4-(羟基甲基)苄氧基)邻苯二甲酸(1.4g，4.63mmol)的干燥吡啶(15mL)溶液中并在118℃油浴中加热混合物16h。将深色反应混合物冷却至室温并缓慢加入1N HCl(～25mL)酸化。进一步用水(～170mL)稀释混合物然后超声处理～30分钟协助破坏固体聚集物。用中孔烧结漏斗过滤所产生的深色浆液并用另外的水(70mL)洗涤深色固体。抽干滤饼然后置于60℃真空干燥箱中2.5h，得到1.6g深蓝色固体。将固体溶于DCM、MeCN、和MeOH(各～100mL)的混合物并用脱色炭处理。涡旋混合物然后用滤纸重力过滤。用脱色炭再次处理滤液/洗液然后在硅藻土床上过滤。真空下浓缩澄清滤液至干得到固体，用水研磨并抽滤。以另外的水(～100mL)洗涤滤饼，抽干，然后置于60℃真空干燥箱中4h，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(羟基甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，为灰白色固体(1.2gm，产率为68％)：HPLC:WatersSymmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,15/85CH3CN/0.1％H3PO4,5.08min(99.9％)；mp:250-252；1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.07(m,1H,CHH),2.41-2.67(m,2H,CHH,CHH),2.78-3.00(m,1H,CHH),4.50(d,J＝5.1Hz,2H,CH2OH),5.09(dd,J＝5.4,12.7Hz,1H,CH),5.19(t,J＝5.6Hz,1H,OH),5.36(s,2H,CH2O),7.24-7.40(m,2H,Ar),7.41-7.53(m,3H,Ar),7.59(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.82(dd,J＝7.4,8.5Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.88,30.83,48.67,62.53,69.91,115.40,116.52,120.18,126.44,127.09,133.17,134.31,136.86,142.32,155.42,165.21,166.68,169.81,172.66.LCMS:M+Na＝417；在正电离模式中未观察到MH；C21H18N2O6元素分析理论值：C,63.96；H,4.60；N,7.10；实测值：C,63.77；H,4.52；N,7.32。
5.201 3-(4-((4-(4-甲基哌嗪-1-甲酰基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌 啶-2,6-二酮盐酸盐
依次将1N碳酸氢钠水溶液(0.441mL，0.441mmol)和碘甲烷(0.014mL，0.220mmol)加入搅拌中的3-(1-氧代-4-(4-(哌嗪-1-甲酰基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(100mg，0.200mmol)在DMF(2mL)中的混悬液中。室温下搅拌混合物。约24h后，加入另外的5μl碘甲烷并在室温下搅拌混合物3天。真空下浓缩反应混合物并将残余物分配于EtOAc(100mL)和1N NaHCO3水溶液(10mL)中。以另外的水(40mL)和盐水洗涤有机层，然后以Na2SO4干燥并在真空下浓缩。以制备HPLC纯化粗产物，用乙腈/水(两种流动相中均含有0.1％甲酸，20分钟内MeCN从5％变化至30％)梯度洗脱产物并用质谱触发器收集流分。合并所需流分并用1N HCl(4mL)处理。浓缩溶液至干并用2N HCl的Et2O溶液(0.5mL)处理残余物。再次将挥发物浓缩至干并在真空干燥箱中干燥剩余的固体，得到3-(4-((4-(4-甲基哌嗪-1-甲酰基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐，为灰白色固体(41mg，39％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,15/85CH3CN/0.1％H3PO4,4.88min(95.7％):HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,15/85CH3CN/0.1％H3PO4,4.88min(95.7％)；mp:360-362℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.09(m,1H,CHH),2.33-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.67(m,1H,CHH),2.67-2.83(m,3H,CH3),2.83-3.00(m,1H,CHH),3.02-3.22(m,2H,CH2),3.23-3.64(m,4H,CH2,CH2),4.28(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.45(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.98-5.21(m,1H,CH),5.32(s,2H,CH2),7.22-7.42(m,2H,Ar),7.46-7.55(m,3H,Ar),7.56-7.63(m,2H,Ar),10.98(s,1H,NH),11.31-11.77(m,1H,HCl)；13C NMR(DMSO-d6)δ24.21,33.00,43.95,47.07,53.53,53.79,70.87,73.78,116.96,117.34,129.26,129.44,131.81,135.14,136.04,140.55,155.19,170.00,170.91,172.79,174.75；LCMS:MH＝477；C26H28N4O5·HCl元素分析理论值：C,60.88；H,5.70；N,10.92；实测值：C,37.90；H,4.33；N,6.65。
5.202 3-{4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：将1-(哌嗪-1-基)乙酮(178mg，1.392mmol)和DIPEA(0.608ml，3.48mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-[4-(4-氯甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(600mg，1.392mmol)的乙腈(10mL)溶液中。室温下搅拌反应20小时，40℃下搅拌2.5小时，50℃下搅拌3小时后反应停止进行。以二氯甲烷(40mL)稀释反应混合物并用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。以MgSO4干燥有机层并浓缩，得到4-{4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-氨甲酰基-丁酸甲酯，为澄清油状物(840mg，粗产率为115％)。化合物不经进一步纯化用于下一步；LCMS MH＝523。
步骤2：0℃下将KOtBu(156mg，1.393mmol)加入搅拌中的4-(4-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸甲酯(728mg，1.393mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。0℃下搅拌反应混合物1小时后加入KOtBu(30mg，0.27mmol)。室温下搅拌所产生的混合物10分钟后反应完成。以二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物并以HCl(1N水溶液，4mL)酸化。以NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)萃取混合物。以二氯甲烷(2×15mL)反萃水层。合并有机层并以MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩得到白色固体。在乙醚(30mL)中研磨固体并过滤，得到3-{4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(500mg，产率为67.5％)：HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,15/85,(乙腈/0.1％H3PO4),4.03min(99.4％)；mp:208-210℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.05(m,4H,CH3,CHH),2.23-2.40(m,4H,CH2,CH2),2.40-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.80-3.00(m,1H,CHH),3.36-3.46(m,4H,CH2,CH2),3.49(s,2H,CH2),4.26(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.33(d,J＝7.6Hz,4H,Ar),7.37-7.61(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.12,22.33,31.18,40.77,45.06,45.60,51.55,52.19,52.74,61.49,69.36,114.96,115.22,127.64,128.94,129.80,129.93,133.28,135.33,137.70,153.48,167.97,168.03,170.96,172.81；LCMS MH＝491；C27H30N4O5+0.3H2O元素分析理论值：C,65.39；H,6.22；N,11.30；实测值：C,65.31；H,6.34；N,11.32。
5.203 3-{4-[4-(4-环丙基甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢- 异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：室温下将环丙基(哌嗪-1-基)酮(0.257ml，1.810mmol)和DIPEA(0.608ml，3.48mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(600mg，1.392mmol)的乙腈(10mL)溶液中。将所产生的浅绿色溶液在室温下搅拌3天后反应完成。以二氯甲烷(40mL)稀释反应混合物并以水(15mL)和盐水(15mL)萃取。以MgSO4干燥有机层。浓缩混合物，得到4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4-环丙基甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为澄清油状物(900mg，粗产率为118％)。化合物不经进一步纯化用于下一步：LCMS MH＝549。
步骤2：0℃下将KOtBu(203mg，1.810mmol)加入搅拌中的5-4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4-环丙基甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯(764mg，1.392mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将所产生的黄色溶液在0℃下搅拌30分钟后反应完成。以二氯甲烷(60mL)稀释反应并在0℃下以HCl(1N，水溶液，3mL)淬灭至pH＝2。将NaHCO3(饱和水溶液，10mL)和盐水(15mL)加入混合物中。萃取混合物并以二氯甲烷(2×25mL)反萃水层。合并有机层并以MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩。在乙醚(50mL)中研磨残余物并过滤，得到3-{4-[4-(4-环丙基甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(578mg，产率为80％)：HPLC:Waters SymmetryC-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,15/85,(乙腈/0.1％H3PO4),7.29min(99.8％)；mp:233-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.60-0.77(m,4H,CH2,CH2),1.87-2.08(m,2H,CH2),2.24-2.48(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.54-2.63(m,1H,CHH),2.82-3.00(m,1H,CHH),3.39-3.55(m,4H,CH2,CH2),3.57-3.74(m,2H,CH2),4.26(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.28-7.39(m,4H,Ar),7.41-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ6.83,10.05,22.27,31.11,41.46,44.70,44.99,51.48,52.20,52.87,61.44,69.30,114.89,115.15,127.57,128.89,129.73,129.86,133.23,135.26,137.65,153.41,167.92,170.78,170.89,172.74；LCMS MH＝517；C29H32N4O5+0.2H2O元素分析理论值：C,66.96；H,6.28；N,10.77；实测值：C,66.90；H,6.41；N,10.71。
5.204 3-{4-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2- 基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：在N2气氛中将DIPEA(0.608ml，3.48mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(600mg，1.392mmol)和4-氟代哌啶盐酸盐(233mg，1.671mmol)的乙腈(10mL)溶液中。将所产生的溶液在室温下搅拌2小时，在70℃下搅拌3小时后将K2CO3(192mg，1.392mmol)加入反应混合物中。50℃下加热所产生的混合物过夜。将K2CO3(40mg，0.29mmol)和4-氟代哌啶盐酸盐(35mg，0.25mmol)加入反应混合物中，在60℃下搅拌7小时。以二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物并以盐水(20mL)萃取。以MgSO4干燥有机层并浓缩，得到4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为浅绿色粘性油状物(760mg，产率为110％)。化合物不经处理用于下一步：LCMS MH＝498。
步骤2：0℃下在N2气氛中将KOtBu(203mg，1.810mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯(693mg，1.392mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。0℃下搅拌反应混合物30分钟，反应完成。以二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物并加入HCl(1N，水溶液，4mL)至pH＝1。以NaHCO3(饱和水溶液，10mL)和盐水(15mL)的混合液萃取混合物。以二氯甲烷(2×25mL)反萃水层。合并有机层并以MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩。以ISCO色谱纯化残余物，得到3-{4-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(215mg，产率为33％)：HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,18/82,乙腈/0.1％H3PO4),4.02min(98.9％)；mp:141-143℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.57-2.06(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.19-2.34(m,2H,CH2),2.35-2.55(m,3H,CH2,CHH),2.54-2.63(m,1H,CHH),2.82-3.01(m,1H,CHH),3.47(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.52-4.82(m,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.22(s,2H,CH2),7.26-7.37(m,4H,Ar),7.40-7.56(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.29,31.09(d,J＝19.8Hz,M19),31.10,45.00,48.92(d,JC-F＝6.6Hz),51.49,61.43,69.34,88.43(d,J＝168.4Hz,M14),114.87,115.15,127.56,28.74,129.73,129.87,133.23,135.12,138.21,153.44,167.93,170.90,172.76；LCMS MH＝466；C26H28FN3O4+0.2H2O元素分析理论值：C,66.57；H,6.10；N,8.96；实测值：C,66.35；H,6.29；N,8.79。
5.205 3-{4-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：在N2气氛中将Na2CO3(160mg，1.160mmol)和DIPEA(0.507ml，2.90mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(500mg，1.160mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(274mg，1.741mmol)的乙腈(10mL)溶液中。50℃下搅拌所产生的溶液8小时后反应停止。以二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物并以盐水(20mL)萃取。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩，得到4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为灰白色固体(630mg，粗产率为105％)。化合物不经处理用于下一步：LCMSMH＝516。
步骤2：0℃下将KOtBu(151mg，1.344mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯(630mg，1.222mmol)的THF(10mL)溶液中。0℃下搅拌混合物5分钟后反应完成。以二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物并以HCl(1N，水溶液，3mL)酸化至pH＝2。以NaHCO3(饱和水溶液，5mL)和盐水(10mL)的混合液萃取混合物。以MgSO4干燥有机层并浓缩。在乙醚(50mL)中搅拌残余物并过滤混合物得到白色固体。在EtOAc(5mL)中研磨固体并过滤，得到3-{4-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(215mg，36％)：HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,18/82(乙腈/0.1％H3PO4):tR＝4.17(99.4％)；mp:193-195℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.84-2.09(m,5H,CH2,CH2,CHH),2.34-2.49(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.54-2.64(m,1H,CHH),2.81-3.02(m,1H,CHH),3.55(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.33(d,4H,M01),7.40-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.29,31.12,33.25(t,JC-F＝20.9Hz),45.00,49.12,51.51,60.40,69.29,114.89,115.16,122.68(t,JC-F＝239.9Hz),127.60,128.84,129.73,129.88,133.24,135.32,137.72,153.42,167.93,170.91,172.76；LCMS MH＝484；C26H27F2N3O5+1H2O元素分析理论值：C,62.27；H,5.83；N,8.39,实测值：C,62.09；H,5.73；N,8.17。
5.206N-(1-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基 氧基甲基]-苄基}-哌啶-4-基)-乙酰胺
步骤1：将N-(哌啶-4-基)乙酰胺(215mg，1.509mmol)，N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.405ml，2.321mmol)和K2CO3(160mg，1.160mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(500mg，1.160mmol)的乙腈(10mL)溶液中。将所产生的反应混合物在50℃下搅拌2小时，在室温下搅拌过夜。以二氯甲烷(70mL)稀释反应混合物并以盐水(20mL)萃取。以MgSO4干燥有机层并浓缩，得到4-{4-[4-(4-乙酰氨基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-氨甲酰基-丁酸甲酯，为粘性油状物(705mg，粗产率为113％)。不经处理即使用化合物：LCMS MH＝537。
步骤2：0℃下将KOtBu(130mg，1.160mmol)加入4-{4-[4-(4-乙酰氨基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-氨甲酰基-丁酸甲酯(622mg，1.16mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混悬液中。将所产生的黄色混合物在室温下搅拌7小时并在室温下将KOtBu(60mg，0.46mmol)加入反应混合物中。10分钟后反应完成。以二氯甲烷(30mL)稀释反应混合物，以HCl(1N，水溶液，4mL)酸化然后以NaHCO3(饱和水溶液，5mL)中和。以盐水(10mL)萃取混合物。以MgSO4干燥有机层并浓缩得到白色固体，将其在乙醚(30mL)中研磨。过滤混合物，得到N-(1-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-哌啶-4-基)-乙酰胺，为白色固体(293mg，产率为50％)：HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,15/85,(乙腈/0.1％H3PO4),4.85min(99.1％)；mp:270-272℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.26-1.44(m,2H,CH2),1.62-1.73(m,2H,CH2),1.77(s,3H,CH3),1.89-2.05(m,3H,CHH,CH2),2.34-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.64(m,1H,CHH),2.65-2.79(m,2H,CH2),2.81-2.99(m,1H,CHH),3.40-3.57(m,3H,CH2,CHH),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.22(s,2H,CH2),7.24-7.38(m,4H,Ar),7.38-7.56(m,3H,Ar),7.74(d,J＝7.7Hz,1H,NH),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,22.69,31.18,31.60,45.07,45.86,51.55,51.94,61.80,69.41,114.94,115.20,127.61,128.78,129.80,129.93,133.28,135.12,138.50,153.49,167.99,168.23,170.96,172.81；LCMS MH＝505；C28H32N4O5+0.5H2O元素分析理论值：C,65.48；H,6.48；N,10.91；实测值：C,65.58；H,6.40；N,10.76。
5.207 3-(4-(4-((2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基) 哌啶-2,6-二酮
步骤1：将顺式-2,6-二甲基哌啶(0.354ml，2.63mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，1.052mmol)的CNCH3溶液中。50℃下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物。在旋转蒸发仪上浓缩滤液，得到5-氨基-4-(4-(4-((2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯，为固体(0.6g，112％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：0℃下将叔丁醇钾(0.133g，1.182mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-((2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.6g，1.182mmol)的THF溶液中。在0℃下搅拌混合物10分钟。依次以1N HCl溶液(2mL)，20mL的NaHCO3(饱和)和EtOAc(20mL)淬灭混合物。萃取后，依次以20mL水和盐水(10mL)洗涤有机层并浓缩，得到3-(4-(4-((2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.33g，59％)。mp:205-207℃。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内乙腈/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95变化至100/0并在100/0下保持5min:tR＝4.74min(96％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(d,J＝6.2Hz,6H,CH3,CH3),1.14-1.38(m,3H,CHH,CH2),1.42-1.74(m,3H,CH2,CHH),1.87-2.06(m,1H,CHH),2.34-2.47(m,3H,CH2,CHH),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.81-3.02(m,1H,CHH),3.70(s,2H,CH2),4.19-4.48(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,NCH),5.20(s,2H,CH2),7.33(dd,J＝2.6,7.7Hz,2H,Ar),7.39(s,4H,Ar),7.43-7.56(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)21.98,22.31,23.66,31.15,34.04,45.03,51.51,53.56,57.41,69.50,114.88,115.13,127.26,127.41,129.75,129.90,133.24,134.00,142.84,153.52,167.96,170.91,172.76；LCMS:476；C28H33N3O4+0.4H2O元素分析理论值：C,69.66；H,7.06；N,8.70；实测值：C,69.46；H,7.10；N,8.41。
5.208 3-{1-氧代-4-[4-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚- 2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：室温下将4-苯基哌啶(0.27g，1.67mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.28ml，1.67mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.60g，1.39mmol)的乙腈(15mL)溶液中。50℃下搅拌混合物数小时并蒸干，得到油状物(1.20g，粗产率为86％)。
步骤2：冰浴下将2-甲基丙-2-醇钾(0.31g，2.79mmol)加入搅拌中的5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯(0.77g，1.39mmol)的THF(15mL)溶液中，并搅拌混合物10分钟。以1N HCl(4ml)快速淬灭混合物并立即以饱和碳酸氢钠中和(5.5ml至pH＝7)。然后以乙酸乙酯(25ml)搅拌混合物。分离有机相，以盐水(15ml)洗涤并浓缩得到浅黄色固体，以硅胶柱纯化(20min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％变化至7％)，得到3-{1-氧代-4-[4-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.42g，产率为58％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4),4.80min(96.3％)；mp:220-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.08-0.10(d,2H,CH2),1.64-1.72(m,4H,CH2,CH2),1.96-2.07(m,3H,CH,CH2),2.39-2.42(m,1H,CHH),2.51-2.60(m,1H,CHH),2.85-2.97(3H,CHH,CH2),3.52(br.s,2H,CH2),4.23-4.45(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.24(s,2H,CH2),7.15-7.52(m,12H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,31.18,32.94,41.69,45.07,51.55,53.52,62.05,69.40,114.96,115.22,125.97,126.64,127.64,128.29,129.00,129.81,129.94,133.30,135.21,138.37,146.19,153.50,167.99,170.97,172.82；LCMS MH＝524；C32H33N3O4:(+0.50H2O)元素分析理论值：C,72.16；H,6.43；N,7.89.实测值：C,71.83；H,6.31；N,7.80。
5.209 3-{4-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异 吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：将1-(环丙基甲基)哌嗪(0.35ml，2.33mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.50g，1.06mmol)的乙腈(50mL)溶液中。将混合物搅拌1.5小时然后浓缩，得到4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为白色泡沫状固体(0.83g，粗产率为146％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：冰浴下将2-甲基丙-2-醇钾(0.29g，2.57mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.57g，1.06mmol)的THF(15mL)溶液中。搅拌混合物15分钟，以1N HCl(～3ml)淬灭并以饱和碳酸氢钠中和(6ml至pH＝7)。在乙酸乙酯(20mL)中搅拌混合物，然后以盐水(15ml)洗涤有机相，分离并浓缩得到灰白色泡沫状固体。以硅胶柱纯化(70分钟内MeOH/CH2Cl2梯度从1％变化至9％)，得到3-{4-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色粉末(270mg，产率为51％)；mp:176-178℃；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4),4.05min(97.0％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.08-0.10(d,2H,CH2),0.45-0.47(d,2H,CH2),0.80-0.83(m,1H,CHH),1.96-2.00(m,1H,CHH),2.27-2.60(重叠的多重峰,12H,CH2,CH2,CH2,CH2,CH2,CHH,CHH),2.85-2.97(m,1H,CHH),3.48(s,2H,CH2),4.22-4.44(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.30-7.34(m,4H,Ar),7.45-7.51(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ3.69,7.75,22.34,31.18,45.07,51.55,52.03,52.37,61.54,62.36,69.40,114.96,115.22,127.63,128.89,129.80,129.93,133.29,135.24,137.92,153.49,167.99,170.96,172.82；LCMS MH＝503；C29H34N4O4:(+1.0H2O)元素分析理论值：C,66.90；H,6.97；N,10.76.实测值：C,66.67；H,6.63；N,10.42。
5.210 3-{4-[4-(4,4-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：室温下将4,4-二甲基哌啶盐酸盐(0.23g，1.53mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.46ml，2.81mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.55g，1.28mmol)的乙腈(15mL)溶液中。将混合物搅拌过夜然后浓缩得到油状物，以硅胶柱纯化(60min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％变化至9％)，得到4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4,4-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为浅黄色固体(0.60g，产率为92％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：冰浴下将2-甲基丙-2-醇钾(0.33g，2.94mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.59g，1.16mmol)的THF(15mL)溶液中。搅拌混合物10分钟，以1N HCl(4ml)快速淬灭并立即以饱和碳酸氢钠中和(5.5ml至pH＝7)。然后在乙酸乙酯(25ml)中搅拌混合物。分离有机相，以盐水(15ml)洗涤并浓缩得到灰白色固体，以硅胶柱纯化(40min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％变化至9％)，得到3-{4-[4-(4,4-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色细粉(150mg，产率为27％)；HPLC:Waters SymmetryC-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4),4.64min(96.2％)；mp:168-170℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(s,6H,2CH3),1.49(br.s,4H,CH2,CH2),1.96-2.00(m,1H,CHH),2.37-2.43(m,1H,CHH),2.51-2.60(m,1H,CHH),2.86-2.98(3H,CHH,CH2),3.50(br.s,2H,CH2),4.23-4.45(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.25(s,2H,CH2),7.31-7.51(m,7H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.35,27.94,31.18,37.16,45.06,48.91,51.56,69.28,114.97,115.26,127.69,129.80,129.94,133.31,153.44,167.98,170.97,172.82；LCMS MH＝476；C28H33N3O4元素分析理论值：C,70.71；H,6.99；N,8.84.实测值：C,66.15；H,6.50；N,8.02。
5.211 3-(4-(4-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌 啶-2,6-二酮
步骤1：将4-乙基哌啶(0.34g，3.00mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.64g，1.346mmol)的乙腈溶液中。室温下搅拌混合物过夜并在旋转蒸发仪上浓缩。以CH2Cl2(25mL)和水(25mL)萃取所产生的固体。依次以水(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层，以Na2SO4干燥并浓缩，得到5-氨基-4-(4-(4-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯，为灰白色泡沫状固体(0.67g，98％)。固体不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：0℃下将2-甲基丙-2-醇钾(0.148g，1.320mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.67g，1.320mmol)的THF溶液中。在0℃下搅拌1.5小时后加入饱和NaHCO3(5mL)淬灭反应。以EtOAc(20mL)和10mL水稀释混合物，萃取并以盐水洗涤。在旋转蒸发仪上浓缩有机层得到黄色固体。将固体部分溶解于CH2Cl2(10mL)中，并加入乙醚(5mL)。搅拌混合物并过滤，得到3-(4-(4-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为固体(250mg，40％)。mp:180-182℃。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内已经/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95变化至100/0并在100/0保持5min:tR＝4.85min(96％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.66-0.94(m,3H,CH3),0.99-1.14(m,3H,CH,CH2),1.15-1.29(m,2H,CH2),1.47-1.71(m,2H,CH2),1.78-1.92(m,2H,CH2),1.93-2.06(m,1H,CH),2.36-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.65(m1H,CHH),2.77(d,J＝10.8Hz,2H,CH2),2.83-3.03(m,1H,CHH),3.43(s,2H,CH2),4.13-4.50(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.21-7.38(m,4H,Ar),7.39-7.55(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH).13CNMR(DMSO-d6)11.18,22.36,28.76,31.21,31.65,36.97,45.09,51.58,53.37,62.19,69.47,114.97,115.21,127.61,128.79,129.81,129.95,133.31,135.06,138.66,153.53,168.01,170.96,172.82；LCMS:476；C28H38N3O4+0.8H2O元素分析理论值：C,68.63；H,7.12；N,8.58；实测值：C,68.66；H,6.83；N,8.44。
5.212 3-(4-(4-((4-异丙基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌 啶-2,6-二酮
步骤1：将4-异丙基哌啶(0.294g，2.314mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，1.052mmol)的乙腈溶液中。室温下搅拌混合物过夜。在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物。将所产生的油状物溶于EtOAc(15mL)中并以水(20mL)萃取。以盐水(10mL)洗涤有机层，以Na2SO4干燥并浓缩，得到油状5-氨基-4-(4-(4-((4-异丙基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯。混合物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：0℃下将2-甲基丙-2-醇钾(0.12g，1.069mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-((4-异丙基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.548g，1.05mmol)的THF溶液中。0℃下搅拌混合物30分钟。依次加入2mL HCl(1N)，5mL NaHCO3(饱和)，20mL EtOAc和10mL水淬灭反应。萃取混合物，以水(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层并浓缩。以ISCO柱纯化所产生的固体，得到3-(4-(4-((4-异丙基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(65mg，13％)。mp:124-126℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内乙腈/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95变化至100/0并在100/0下保持5min:tR＝4.98min(96.2％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(d,J＝6.8Hz,6H,CH3,CH3),0.90-1.06(m,1H,CH),1.07-1.25(m,2H,CH2),1.31-1.47(m,1H,CH),1.51-1.63(m,2H,CH2),1.76-1.92(m,2H,CH2),1.93-2.04(m,1H,CHH),2.36-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.74-2.88(m,2H,CH2),2.88-3.00(m,1H,CHH),3.40-3.46(br.s.,2H,CH2),4.19-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.25-7.37(m,4H,Ar),7.38-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH).13CNMR(DMSO-d6)δ19.66,22.36,28.88,31.21,31.94,41.84,45.09,51.58,53.63,62.13,69.45,114.97,115.21,127.61,128.80,129.81,129.95,133.31,135.04,153.51,168.01,170.96,172.82；LCMS:490；C29H35N3O4+0.4H2O元素分析理论值：C,70.11；H,7.26；N,8.46；实测值：C,70.10；H,7.37；N,8.36。
5.213 3-{4-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：将4-甲氧基哌啶(0.133g，1.157mmol)和DIPEA(0.276ml，1.578mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，1.052mmol)的乙腈溶液中。室温下搅拌过夜后，在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物，得到4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯为油状物。不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：0℃下将2-甲基丙-2-醇钾(0.236g，2.104mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.536g，1.052mmol)的THF溶液中。在该温度下搅拌混合物15分钟。依次加入10mL的1N HCl和25mL的NaHCO3(饱和)来淬灭反应。以EtOAc(30mL)萃取混合物。浓缩有机层得到浅黄色固体。在乙醚中搅拌固体过夜。过滤所产生的混悬液，得到3-{4-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.34g，71％)。mp:149-151℃.HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,5min内梯度至95/5乙腈/0.1％H3PO4in,:tR＝4.60min(96％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.51(m,2H,CH2),1.70-1.87(m,2H,CH2),1.90-2.15(m,3H,CHH,CH2),2.34-2.45(m,1H,CHH),2.56-2.69(m,3H,CHH,CH2),2.80-3.01(m,1H,CHH),3.08-3.19(m,1H,CH),3.21(s,3H,OCH3),3.44(s,2H,CH2),4.18-4.53(m,2H,CH2),5.03-5.16(m,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.23-7.38(m,4H,Ar),7.39-7.57(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,30.63,31.21,50.48,51.58,54.77,61.72,69.44,75.68,114.95,115.21,127.62,128.79,128.83,129.81,129.95,133.31,135.12,138.51,153.51,168.01,170.96,172.83；LCMS:478；C27H31N3O5+0.1H2O元素分析理论值：C,67.40；H,6.58；N,8.73；实测值：C,67.32；H,6.39；N,8.52。
5.214 3-{4-[4-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：将3,3-二氟哌啶盐酸盐(199mg，1.262mmol)和DIPEA(0.441ml，2.52mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(600mg，1.262mmol)的乙腈(10mL)溶液中。室温下搅拌所产生的溶液2天。浓缩混合物，溶于二氯甲烷(30mL)并以NaHCO3(饱和水溶液，15mL)反萃。浓缩有机层，得到4-氨甲酰基-4-{4-[4-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为灰白色固体(651mg，粗产率为100％)。固体不经进一步纯化用于下一步：LCMS MH＝516。
步骤2：0℃下将KOtBu(142mg，1.262mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-{4-[4-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-苄基氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯(651mg，1.262mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将所产生的反应混合物在0℃下搅拌30分钟然后以二氯甲烷(20mL)稀释。以HCl(1N，2mL，水溶液)酸化混合物并以NaHCO3(薄荷水溶液，2mL)中和，接着加入盐水(8mL)和二氯甲烷(30mL)。萃取混合物并以二氯甲烷(2×40mL)反萃水层。合并有机层并以MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩滤液。在乙醚(50mL)中研磨残余物并过滤，得到3-{4-[4-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(540mg，产率为77％)：HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,18/82,(乙腈/0.1％H3PO4),4.44min(99.9％)；mp:140-142℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.57-1.71(m,2H,CH2),1.76-2.08(m,3H,CH2,CHH),2.34-2.45(m,2H,CH2),2.45-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.68(m,3H,CH2,CHH),2.81-3.01(m,1H,CHH),3.57(s,2H,CH2),4.20-4.32(m,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.28-7.38(m,4H,Ar),7.41-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.38-21.71,22.33,31.18,31.61(t,JC-F＝23.1Hz),45.07,51.12,51.55,57.48(t,J C-F＝27.5Hz),60.56,69.38,114.94,115.22,121.05(t,J C-F＝241.0Hz),127.67,128.82,129.78,129.93,133.30,135.40,137.34,153.49,167.99,170.96,172.81；LCMS MH＝484；C26H27F2N3O4+1.3H2O元素分析理论值：C,61.6；H,5.89；N,8.29；实测值：C,61.39；H,5.61；N,8.00。
5.215 3-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉- 2-基)哌啶-2,6-二酮
将1-(甲基磺酰基)哌嗪(0.225g，1.373mmol)和DIPEA(0.436ml，2.64mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.455g，1.056mmol)的乙腈(10mL)溶液中。室温下搅拌反应混合物5.5天。以二氯甲烷(40mL)稀释反应混合物并以水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。干燥有机层(MgSO4)，滤除干燥剂后，浓缩溶剂，得到5-氨基-4-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯。粗产物不经进一步纯化用于下一步。
0℃下将叔丁醇钾(0.154g，1.373mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.590g，1.056mmol)的THF(20mL)溶液中。0℃下搅拌反应混合物1小时。然后以二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物并以HCl(1N水溶液，4mL)酸化。以NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)洗涤混合物。以二氯甲烷(2×30mL)反萃水层。以MgSO4干燥合并的有机层。滤除干燥剂后蒸除溶剂。在甲醇/二氯甲烷：50/50的混合液中搅拌残余物。以Isco Flash(干法上样，梯度洗脱，甲醇/二氯甲烷：30min内从0/100变化至5/95)纯化滤液，在5/95下洗脱出产物。然后蒸除溶剂并在乙醚中搅拌残余物。过滤固体并干燥，得到3-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.32g，2步收率为58％)；HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,乙腈/0.1％H3PO4:15min内梯度从10/90变化至90/10；在90/10下保持5min:6.23min(97.27％),8.02min(2.25％)；mp:158-160℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.87-2.08(m,1H,CHH),2.31-2.48(m,5H,CH2,CH2,CHH),2.53-2.69(m,1H,CHH),2.86(s,3H,CH3),2.89-3.02(m,1H,CHH),3.02-3.20(m,4H,CH2,CH2),3.53(s,2H,CH2),4.16-4.33(m,1H,CHH),4.34-4.53(m,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.23(s,2H,CH2),7.25-7.40(m,4H,Ar),7.40-7.55(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,31.18,33.55,45.06,45.41,51.55,51.71,61.14,69.35,114.96,115.22,127.66,128.90,129.80,129.93,133.28,135.38,137.69,153.46,167.97,170.96,172.81；C26H30N4O6S+0.2H2O元素分析理论值：C,58.90,H,5.78,N,10.57；实测值：C,58.62,H,5.51,N,10.40。
5.216 3-[1-氧代-4-(4-哌啶-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌 啶-2,6-二酮
步骤1：0℃下将聚合物支持的三苯膦(1～1.5mmol/g，2.10g，2.63mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯的THF(20mL)溶液中，接着加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.52mL，2.63mmol)。搅拌15分钟后加入(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲醇(0.49g，2.39mmol)。室温下搅拌混合物过夜然后过滤。蒸干滤液并以硅胶柱纯化，得到油状4-氨甲酰基-4-[1-氧代-4-(4-哌啶-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.51g，产率为88％)。
步骤2：0℃下将叔丁醇钾(0.12g，1.06mmol)分10分钟加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-[1-氧代-4-(4-哌啶-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.51g，1.06mmol)的THF(8mL)溶液中。以1N HCl(2ml)淬灭混合物并以饱和碳酸氢钠中和(4ml中和至pH＝8)。以乙酸乙酯(3×20mL)洗涤混合物。蒸干合并的乙酸乙酯相并以制备HPLC纯化，得到3-[1-氧代-4-(4-哌啶-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.07g，产率为15％)；HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,17/83乙腈/0.1％H3PO4,4.88min(98.8％)；mp:186-188℃；1H NMR(DMSO-d6)d,1.30-1.60(m,6H,3CH2),1.91-2.05(m,1H,CHH),2.22-2.36(m,4H,2CH2),2.37-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.83-2.99(m,1H,CHH),3.41(s,2H,CH2),4.19-4.48(m,2H,ArCH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.26-7.37(m,4H,Ar),7.39-7.53(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)d 22.36,23.99,25.55,31.21,45.10,51.58,53.88,62.54,69.45,114.97,115.21,127.59,128.80,129.81,129.95,133.31,135.03,138.58,153.51,168.01,170.96,172.83；LCMS MH＝448；C26H29N3O4.元素分析理论值：C,69.78；H,6.53；N,9.39.实测值：C,66.86；H,6.15；N,8.99。
5.217 3-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚- 2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：0℃下将聚合物支持的三苯膦(1.6mmol/g，1.36g，1.85mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(0.45g，1.54mmol)的THF(20mL)溶液中，接着加入偶氮-1,2-二羧酸二异丙酯(0.37ml，1.88mmol)。搅拌30分钟后，加入[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲醇(0.41g，1.85mmol)。搅拌混合物3小时然后过滤，以甲醇(3×10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗涤。真空下蒸干合并的滤液得到油状物，在硅胶柱上纯化(胺柱，60min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％变化至2％)得到4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为澄清油状物(0.50g，产率为66％)。
步骤2：0℃下将叔丁醇钾(0.11g，1.01mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯(0.50g，1.01mmol)的THF(15mL)溶液中。搅拌混合物10分钟并1N HCl(3mL)以淬灭，以饱和碳酸氢钠中和(4mL至pH＝7)并迅速以乙酸乙酯(2×30mL)萃取。蒸干合并的乙酸乙酯相得到灰白色固体，将其在乙酸乙酯(10mL)中搅拌1小时。过滤混悬液，得到3-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为灰白色固体(0.12g，产率为26％)：HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,在10/90下等度洗脱15min(乙腈/0.1％H3PO4),9.82min(99.7％)；mp:188-190℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.04(m,1H,CHH),2.14(s,3H,CH3),2.20-2.46(m,9H,CHH,CH2CH2,CH2CH2),2.55-2.66(m,1H,CHH),2.80-3.05(m,1H,CHH),3.45(s,2H,CH2),4.17-4.50(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.2,13.1Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.23-7.56(m,7H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.21,45.09,45.72,51.58,52.52,54.71,61.74,69.44,114.98,115.23,127.62,128.88,129.81,129.95,133.31,135.17,138.18,153.51,168.01,170.96,172.82；LCMS MH＝463；C26H30N4O4元素分析理论值：C,67.51；H,6.54；N,12.11；实测值：C,67.23；H,6.67；N,11.78。
5.218 4-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧 基甲基]-苄基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
步骤1：将哌嗪-羧酸叔丁酯(0.86g，4.6mmol)和DIPEA(0.62mL，4.6mmol)加入4-氨甲酰基-4-[4-(4-氯甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.8g，1.8mmol)的乙腈溶液中。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物并以EtOAc(30mL)和Na2CO3(20mL)萃取。以水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，浓缩，得到油状4-{4-[2-(1-氨甲酰基-3-甲氧基甲酰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，不经纯化用于下一步。
步骤2：0℃下将叔丁醇钾(0.3g，2.7mmol)加入4-{4-[2-(1-氨甲酰基-3-甲氧基甲酰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.04g，1.8mmol)的THF溶液(20mL)中。0℃下搅拌混合物15分钟并依次以5mL的1N HCl溶液和15mL饱和NaHCO3溶液淬灭。以EtOAc(20mL)萃取混合物。真空下浓缩有机层。在硅胶柱上纯化所产生的油状物，以CH2Cl2和甲醇洗脱，得到油状4-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(170mg，18％)。mp:180-182℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内乙腈/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95变化至100/0并在100/0保持5min:tR＝5.03min(94％)；LCMSMH＝549.1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(s,9H,CH3,CH3,CH3),1.87-2.13(m,1H,CHH),2.30(t,J＝4.8Hz,4H,CH2,CH2),2.40-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.81-3.00(m,1H,CHH),3.30(br.s.,4H,CH2,CH2),3.48(s,2H,CH2),4.14-4.57(m,2H,CH2),5.00-5.17(m,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),7.33(d,J＝7.7Hz,4H,Ar),7.45(d,J＝8.7Hz,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.29,27.96,31.13,45.02,51.51,52.28,61.55,69.33,78.64,114.91,115.18,127.58,128.90,129.76,129.89,133.25,135.25,137.70,153.43,153.71,167.92,170.91,172.76；C30H36N4O6+0.2H2O元素分析理论值：C,65.25；H,6.64；N,10.15；实测值：C,64.96；H,6.51；N,10.11。
5.219 3-[1-氧代-4-(4-哌嗪-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌 啶-2,6-二酮
步骤1：将哌嗪-羧酸叔丁酯(0.86g，4.6mmol)和DIPEA(0.62mL，4.6mmol)加入4-氨甲酰基-4-[4-(4-氯甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.8g，1.8mmol)的乙腈溶液中。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物并以EtOAc(30mL)和Na2CO3(20mL)萃取。以水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层并浓缩，得到油状4-{4-[2-(1-氨甲酰基-3-甲氧基甲酰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，不经纯化用于下一步。
步骤3：0℃下将叔丁醇钾(0.3g，2.7mmol)加入4-{4-[2-(1-氨甲酰基-3-甲氧基甲酰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.04g，1.8mmol)的THF溶液(20mL)中。0℃下搅拌混合物15分钟并依次以5mL 1N HCl溶液和15mL饱和NaHCO3溶液淬灭。以EtOAc(20mL)萃取混合物。真空下浓缩有机层。在硅胶柱上纯化所产生的油状物，以CH2Cl2和甲醇洗脱，得到油状4-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(170mg，18％)。mp:180-182℃。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内乙腈/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95变化至100/0并在100/0下保持5min:tR＝5.03min(94％)；LCMS MH＝549.1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(s,9H,CH3,CH3,CH3),1.87-2.13(m,1H,CHH),2.30(t,J＝4.8Hz,4H,CH2,CH2),2.40-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.81-3.00(m,1H,CHH),3.30(br.s.,4H,CH2,CH2),3.48(s,2H,CH2),4.14-4.57(m,2H,CH2),5.00-5.17(m,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),7.33(d,J＝7.7Hz,4H,Ar),7.45(d,J＝8.7Hz,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.29,27.96,31.13,45.02,51.51,52.28,61.55,69.33,78.64,114.91,115.18,127.58,128.90,129.76,129.89,133.25,135.25,137.70,153.43,153.71,167.92,170.91,172.76.C30H36N4O6+0.2H2O元素分析理论值：C,65.25；H,6.64；N,10.15；实测值：C,64.96；H,6.51；N,10.11。
步骤4：将氯化氢的乙醚溶液(2.0M，1.6mL，8mmol)加入4-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.37g，0.675mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)中。室温下搅拌混合物过夜。过滤混合物。在乙醚中搅拌所产生的固体，得到3-[1-氧代-4-(4-哌嗪-1-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(240mg，69％)。mp:196-198℃；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内乙腈/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95变化至100/0并在100/0下保持5min:tR＝5.10min(96％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.07(m,1H,CHH),2.35-2.45(m,1H,CHH),2.59(d,J＝15.7Hz,1H,CHH),2.84-3.02(m,1H,CHH),3.09-3.32(b,2H,CH2),3.41-3.51(b,4H,CH2,CH2),4.22-4.53(m,4H,CH2,CH2),5.12(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.29(s,7H,CH2),7.28-7.38(m,7H,Ar),7.43-7.54(m,4H,Ar),7.55-7.71(m,14H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ15.05,22.32,31.13,45.02,47.29,51.52,68.94,114.90,115.31,127.79,129.78,129.90,131.44,133.30,153.30,167.89,170.91,172.76；LCMS MH＝449.C25H28N4O42.1HCl+1H2O元素分析理论值：C,55.29；H,5.96；N,10.32；Cl,13.71％.实测值：C,55.39；H,6.13；N,10.19；Cl:13.61。
5.220 3-{4-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚- 2-基}-哌啶-2,6-二酮
将4-甲基哌啶(0.49g，4.94mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.71g，1.65mmol)的DMF(15mL)溶液中，在50℃下过夜。将碳酸钾(0.23g，1.65mmol)加入混合物中，并在90℃下加热混合物过夜。浓缩混合物得到油状物，将其在乙酸乙酯(10mL)中搅拌过夜。过滤混悬液得到棕色滤液，将其蒸干并在硅胶柱上纯化，以MeOH(溶剂B)/二氯甲烷(溶剂A)作为洗脱剂得到3-{4-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.22g，3步总产率为30％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4),5.16min(98.1％)；mp:189-191℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(d,J＝6.4Hz,3H,CH3),1.04-1.20(m,2H,CHH),1.23-1.41(m,1H,CHH),1.49-1.63(m,2H,CH2),1.81-2.04(m,3H,CH,CH2),2.36-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.69-2.82(m,2H,CH2),2.83-2.99(m,1H,CHH),3.38-3.52(m,2H,CH2),4.19-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.26-7.37(m,4H,Ar),7.39-7.53(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.79,22.36,30.23,31.21,33.89,45.10,51.58,53.22,62.10,69.44,114.97,115.23,127.61,128.86,129.81,129.94,133.31,135.12,153.51,168.01,170.96,172.83；LCMS MH＝462；C27H31N3O4+0.1H2O元素分析理论值：C,69.99；H,6.79；N,9.07.实测值：C,69.84；H,6.81；N,9.12。
5.221 3-{4-[4-(4-叔丁基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：70℃下将4-氨甲酰基-4-[4-(4-氯甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.63g，1.46mmol)加入搅拌中的4-叔丁基哌啶盐酸盐(0.78g，4.37mmol)和二异丙基乙基胺(0.96mL,5.83mmol)的DMF(15mL)溶液中。加热混合物5小时然后蒸干，以硅胶柱纯化(50min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％变化至9％)，得到4-{4-[4-(4-叔丁基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-氨甲酰基-丁酸甲酯，为浅棕色油状固体(1.23g)，不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：室温下将叔丁醇钾(0.33g，2.90mmol)加入搅拌中的4-{4-[4-(4-叔丁基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-氨甲酰基-丁酸甲酯的THF(15mL)溶液中。搅拌混合物30分钟或直到LCMS显示没有起始原料。以1N HCl(2ml)淬灭混合物得到澄清棕色溶液然后以饱和碳酸氢中和(4ml至pH＝7)。以乙酸乙酯(2×30mL)萃取混合物，以盐水洗涤并浓缩得到棕色固体。以硅胶柱纯化(50min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％变化至9％)得到3-{4-[4-(4-叔丁基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为浅棕色固体(0.56g，产率为76％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4),5.62min(96.6％)；mp:208-210℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(s,9H,3CH3),0.88-1.05(m,1H,CHH),1.09-1.31(m,2H,CH2),1.49-1.65(m,2H,CH2),1.83(t,J＝11.5Hz,2H,CH2),1.92-2.06(m,1H,CHH),2.34-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.65(m,1H,CHH),2.79-3.00(m,3H,CH,CH2),3.38-3.47(m,2H,CH2),4.20-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.25-7.37(m,4H,Ar),7.39-7.55(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,26.44,27.19,31.21,31.84,45.09,45.94,51.58,53.98,62.09,69.45,114.97,115.21,127.61,128.77,129.81,129.94,133.31,135.04,138.64,153.51,168.01,170.96,172.82；LCMS MH＝504；C30H37N3O4+0.1H2O元素分析理论值：C,71.29；H,7.42；N,8.31.实测值：C,70.96；H,7.63；N,8.32。
5.222 3-{4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚- 2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：将哌啶-4-醇盐酸盐(0.16g，1.19mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.49ml，2.98mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.51g，1.19mmol)的无色乙腈(15mL)溶液中。在室温下搅拌过夜。将哌啶-4-醇盐酸盐(0.09g)和DIPEA(0.4mL)加入混合物中并在50℃下加热过夜。以硅胶柱(50分钟内MeOH/CH2Cl2梯度从1％变化至9％)纯化混合物，得到4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为灰白色固体(0.75g，产率为78％)。
步骤2：室温下将2-甲基丙-2-醇钾(0.61g，5.41mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.67g，1.35mmol)的THF(30ml)溶液中。搅拌10分钟，然后以1N HCl(2ml)淬灭并以饱和碳酸氢钠中和(4ml至pH＝7)。以乙酸乙酯(2×20mL)萃取混合物。以硅胶柱(50min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％变化至9％)纯化合并的乙酸乙酯相，得到3-{4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.24g，产率为38％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4),5.16min(97.3％)；mp:204-206℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.48(m,2H,CH2),1.58-1.79(m,2H,CH2),1.89-2.15(m,3H,CHH,CH2),2.37-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.71(m,4H,CH2,CHH,CHH),2.83-2.99(m,1H,CHH),3.39-3.49(m,3H,CH2,CHH),4.21-4.47(m,2H,CH2),4.53(d,J＝4.2Hz,1H,OH),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.26-7.37(m,4H,Ar),7.39-7.53(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.36,31.21,34.37,45.10,50.82,51.58,61.77,66.26,69.44,114.97,115.21,127.62,128.80,129.81,129.95,133.31,135.10,138.58,153.51,168.01,170.98,172.83；LCMS MH＝464；C26H29N3O5+0.5H2O元素分析理论值：C,66.09；H,6.40；N,8.89.实测值：C,65.95；H,6.31；N,8.74。
5.223 3-{4-[4-(4-乙氧基甲基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异 吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：冰浴下将4-(乙氧基甲基)哌啶(0.44g，3.09mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.67g，1.54mmol)的乙腈(15mL)溶液中。在室温下搅拌半小时，接着加入一当量的DIPEA(0.26mL)，并在室温下搅拌溶液过夜。将0.17g的4-(乙氧基甲基)哌啶和0.30mL的DIPE加入反应混合物中。70℃下加热混合物3小时然后冷却至室温。蒸干溶液得到油状物，在硅胶柱上(50min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％变化至9％)纯化，得到4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4-乙氧基甲基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯，为泡沫状固体，不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：冰浴下将2-甲基丙-2-醇钾(0.52g，6.18mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.83g，1.54mmol)的THF(10mL)溶液中。搅拌混合物10分钟，以1N HCl(4mL)淬灭形成澄清溶液然后以饱和碳酸氢钠中和(7ml至pH＝8)。以乙酸乙酯(2×20mL)萃取所产生的混合物并以硅胶柱纯化(50min内MeOH/CH2Cl2梯度从1％变化至9％)，得到3-{4-[4-(4-乙氧基甲基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.45g，产率为58％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(乙腈/0.1％H3PO4),5.38min(96.7％)；mp:168-170℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.08(t,J＝7.0Hz,3H,CH3),1.12-1.23(m,2H,CH2),1.40-1.54(m,1H,CHH),1.55-1.67(m,2H,CH2),1.81-2.04(m,3H,CHH,CH2),2.36-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.72-2.82(m,2H,CH2),2.84-2.99(m,1H,CHH),3.19(d,J＝6.2Hz,2H,CH2),3.34-3.48(m,4H,CH2,CH2),4.19-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.2,13.3Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.26-7.37(m,4H,Ar),7.39-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ15.10,22.36,28.92,31.20,35.80,45.10,51.58,52.93,62.19,65.44,69.45,74.83,114.97,115.23,127.61,128.80,129.81,129.95,133.31,135.07,138.64,153.53,168.01,170.98,172.83；LCMS MH＝506；C29H35N3O5+0.5H2O元素分析理论值：C,67.68；H,7.05；N,8.17.实测值：C,67.42；H,7.20；N,8.05。
5.224 3-(1-氧代-4-(4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)基)苄氧基)异吲哚啉-2-基) 哌啶-2,6-二酮
步骤1：5-氨基-5-氧代-2-(1-氧代-4-(4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸叔丁酯
将4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(271mg，1.43mmol)加入5-氨基-2-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(450mg，0.95mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.42mL，2.38mmol)的MeCN(9mL)溶液中。60℃下搅拌混合物5h。将粗混合物分配于EtOAc(150mL)和1N NaHCO3(30mL)之间。以另外的EtOAc(～100mL)洗涤碱性水层。合并有机层，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩，得到油状5-氨基-5-氧代-2-(1-氧代-4-(4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸叔丁酯(570mg)。LC/MS M+H＝590。粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：3-(1-氧代-4-(4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
冰浴下将KOtBu(128mg，1.14mmol)固体一批加入5-氨基-5-氧代-2-(1-氧代-4-(4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸叔丁酯(561mg，0.95mmol)的THF(10mL)的冷溶液中。移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌～2h。加入更多的KOtBu(28mg)并搅拌反应混合物～2h。在冰浴中冷却反应混合物并以乙酸(0.163mL，2.85mmol)淬灭。在真空下浓缩混合物并将所产生的固体分配于EtOAc(100mL)和1NNaHCO3(30mL)之间。以EtOAc(50mL)萃取水层，以盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩得到白色固体(～400mg)。在Et2O(40mL)中研磨固体并辅助超声处理，过滤收集并以另外的Et2O洗涤。抽干固体并在水(120mL)中进行第二次研磨。抽干剩余的固体然后在40℃真空干燥箱中干燥过夜，得到3-(1-氧代-4-(4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(328mg，产率为67％)：HPLC:Waters SymmetryC18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,20/80CH3CN/0.1％H3PO4,6.16min(96.5％)；mp:178-180℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.34-1.55(m,2H,CHH,CHH),1.66-1.82(m,2H,CHH,CHH),1.87-2.05(m,3H,CHH,CHH,CHH),2.14-2.35(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.65(m,1H,CHH),2.78-3.00(m,3H,CHH,CHH,CHH),3.48(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H,CHH),5.17-5.28(m,2H,CH2),7.21-7.39(m,4H,Ar),7.39-7.55(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,24.19,31.18,38.35,39.07,45.06,51.39,51.55,61.59,69.39,114.96,115.20,127.64,127.82(q,J＝278Hz,CF3),128.79,129.80,129.93,133.30,135.22,138.11,153.49,167.99,170.96,172.81；CF3C产生的部分四重峰(2个信号)在δ40ppm附近被DMSO峰遮盖.LC/MS M+H＝516；C27H28F3N3O4+0.35H2O元素分析理论值：C,62.15；H,5.54；N,8.05；F,10.92.实测值：C,62.13；H,5.48；N,8.06；F,9.84。
5.225 3-(4-(4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚 啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(236mg，1.099mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(328mg，2.54mmol)和碘化钠(25mg，0.17mmol)加入5-氨基-2-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(400mg，0.846mmol)的乙腈(10mL)溶液中。在70℃下加热所得的混合物2天。浓缩反应混合物，将残余物分配于乙酸乙酯(50mL)饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间，以水、盐水洗涤有机层并以MgSO4干燥，真空下蒸除溶剂，以ISCO(40g柱，50min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％变化至5％)纯化残余物，得到(3R,5S)-4-(4-((2-(5-氨基-1-叔丁氧基-1,5-二氧代戊-2-基)-1-氧代异-吲哚林-4-基氧基)甲基)苄基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(480mg，产率为87％)。
步骤2：0℃将叔丁醇钾(83mg，0.738mmol)加入(3R,5S)-4-(4-((2-(5-氨基-1-叔丁氧基-1,5-二氧代戊-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(480mg，0.738mmol)在THF中的混合物中。0℃下搅拌混合物10分钟，升温至室温并搅拌4小时。加入另外的叔丁醇钾(25mg，0.22mmol)并再搅拌混合物2小时。以乙酸(0.2ml)淬灭混合物，蒸除THF并将残余物分配于乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中。以盐水洗涤有机相并以MgSO4干燥。除去溶剂并以ISCO(40g柱，50min内MeOH/CH2Cl2梯度从0％变化至5％)纯化残余物，得到(3R,5S)-4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg，产率为28％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(d,J＝6.0Hz,6H,CH3,CH3),1.38(s,9H,CH3,CH3,CH3),1.84-2.11(m,1H,CHH),2.36-2.49(m,3H,CHH,CH2),2.52-2.75(m,3H,CHH,CH2),2.81-3.06(m,1H,CHH),3.62-3.80(m,4H,CH2,CH,CH),4.18-4.51(m,2H,CH2),5.06-5.16(m,1H,CH),5.18-5.26(m,2H,CH2),7.29-7.52(m,7H,Ar),10.84-11.10(m,1H,NH)。
步骤3：将HCl的乙醚溶液(2N，5ml，10mmol)加入(3R,5S)-4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-异吲哚林-4-基氧基)甲基)苄基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.208mmol)的二氯甲烷(40mL)混合物中，室温下搅拌混合物2天。通过过滤分离形成的沉淀，得到3-(4-(4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(80mg，产率为75％)；mp:253-255℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.40(m,6H,CH3,CH3),1.97(d,J＝5.3Hz,1H,CHH),2.24-2.43(m,1H,CHH),2.58(d,J＝2.1Hz,1H,CHH),2.71-3.06(m,3H,CH2,CHH),3.07-3.59(m,4H,CH2,CH,CH),4.04-4.54(m,4H,CH2,CH2),5.02(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.22(s,2H,CH2),7.21-7.34(m,2H,Ar),7.38-7.56(m,5H,Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ15.82,22.27,31.03,38.23,45.25,45.90,50.32,51.69,68.96,115.10,115.39,127.82,129.70,129.86,129.97,133.11,136.86,153.24,168.25,170.87,172.94；LCMS MH-2HCl＝477；HPLC:Waters Xterra C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内(CH3CN/0.1％HCOONH4)梯度从5/95变化至95/5，在95/5下保持10min:tR＝4.21(100％)；C27H34N4O4Cl2+0.9H2O元素分析理论值：C,57.33；H,6.38；N,9.90；实测值：C,57.36；H,6.36；N,9.80。
5.226 3-(1-氧代-4-(4-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶
-2,6-二酮
将哌嗪-2-酮(191mg，1.903mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.249mL，1.427mmol)加入5-氨基-2-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(450mg，0.951mmol，如本文所述进行制备)在MeCN(9mL)中的混悬液中。将混合物升温至60℃并搅拌～18h，然后冷却至室温。冷却后形成固体，通过加入DMF(3mL)和超声处理将其分散。在冰浴中冷却混合物并将固体KOtBu(299mg，2.66mmol)一批加入。加入干燥THF(2mL)并移除冰浴。室温下搅拌混合物过夜。在冰浴中将混合物冷却至0℃然后以乙酸(254μl，4.44mmol)淬灭。真空下浓缩混合物并将油状残余物分配于EtOAc(200mL)和1N NaHCO3(40mL)中。产物分配于水层和有机层中。合并各层，以HCl酸化，浓缩得到固体。在大量的DMF中研磨固体，过滤混合物，以另外的DMF(滤液总体积～150mL)洗涤未溶解的固体。浓缩滤液得到油状残余物，将其重新溶解于DMF/1NHCl(6mL/4mL)中，然后通过注入C-18制备HPLC柱中进行纯化。以乙腈/水(两种流动相中均含0.1％甲酸，20分钟内MeCN从5％变化至30％)梯度洗脱产物并以质谱触发器收集流分。合并所需流分并在真空下浓缩，得到3-(1-氧代-4-(4-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为灰白色固体(177mg，产率为43％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,15/85CH3CN/0.1％H3PO4,4.58min(98.3％)；mp:245-247℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.04(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.51-2.63(m,3H,CHH,CH2),2.80-2.99(m,3H,CHH,CH2),3.06-3.23(m,2H,CH2),3.54(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.24(s,2H,CH2),7.21-7.39(m,4H,Ar),7.41-7.56(m,3H,Ar),7.74(s,1H,NH),10.96(br.s.,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,45.07,48.35,51.55,56.62,60.40,69.38,114.97,115.22,127.70,128.91,129.80,129.95,133.30,135.49,137.28,153.48,167.56,167.99,170.96,172.81；LC/MS M+H＝463；C25H26N4O5元素分析理论值：C,64.92；H,5.67；N,12.11.实测值：C,61.40；H,5.38；N,11.45。
5.227 3-{4-[4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯的制备
室温下将N,N-二甲基哌啶-4-胺(0.545g，4.25mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.674g，1.418mmol)的乙腈(15mL)溶液中。搅拌混合物10分钟并蒸干得到油状物。将其在二氯甲烷(30ml)和水(10ml)中搅拌。分离二氯甲烷相并蒸干得到油状4-氨甲酰基-4-{4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯(0.76g，粗产率为103％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：3-{4-[4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮的制备
冰浴下将2-甲基丙-2-醇钾(0.32g，2.90mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.76g，1.454mmol)的THF(20mL)溶液中。搅拌混合物10分钟并加入1N HCl(2ml至pH＝3)，然后以饱和碳酸氢钠中和(4ml中和至pH＝7)。在乙酸乙酯(50mL)中搅拌混合物。分离有机相，以盐水(20ml)洗涤并浓缩得到灰白色固体。70℃下将其在乙腈(4ml)中搅拌半小时并过滤，得到3-{4-[4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.18g，产率为25％)；mp 209-211℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(qd,J＝3.8,11.8Hz,2H,CH2),1.61-1.76(m,2H,CH2),1.82-2.08(m,4H,CH2,CHH,CH),2.14(s,6H,2CH3),2.34-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.74-3.01(m,3H,CH2,CHH),3.43(s,2H,CH2),4.19-4.49(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.27-7.37(m,4H,Ar),7.39-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,28.05,31.21,41.49,45.09,51.58,52.41,61.61,61.80,69.45,114.97,115.21,127.62,128.77,129.81,129.95,133.31,135.09,138.58,153.51,168.01,170.96,172.82.LC/MS(M+1)+＝491；元素分析理论值C28H34N4O4+0.2H2O：C,68.05；H,7.02；N,11.34.实测值：C,67.88；H,6.88；N,11.19。
5.228 3-{4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
室温下依次将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.292g，2.256mmol)和1-异丙基哌嗪(0.174g，1.354mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.25g，0.564mmol)和3-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.225g，0.564mmol)的混合物(～1:1)的乙腈溶液中。室温下将浑浊的混合物搅拌过夜。真空下蒸干白色混悬液以除去乙腈。在水(40mL)和二氯甲烷(2×40ml)中搅拌所产生的白色固体。以水(50mL)反洗合并的二氯甲烷相然后在真空下蒸干得到白色油状固体，将其在乙醚(25ml)中搅拌过夜。过滤混悬液得到灰白色固体，将其与乙腈(4ml)混合并在50℃油浴中搅拌半小时，然后过滤混悬液，得到3-{4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.187g，产率为34％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),3.94min(95.8％)；mp,193-195℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(d,J＝6.4Hz,6H,2CH3),1.91-2.04(m,1H,CHH),2.21-2.48(m,9H,4CH2,CH),2.53-2.67(m,2H,CHH,CHH),2.82-2.99(m,1H,CHH),3.44(s,2H,CH2),4.20-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.2,13.1Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.26-7.36(m,4H,Ar),7.38-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ18.22,22.36,31.21,45.09,47.95,51.58,53.04,53.55,61.81,69.44,114.97,115.23,127.62,128.86,129.81,129.95,133.31,135.13,138.24,153.51,168.01,170.98,172.83.C28H34N4O4+0.1H2O元素分析理论值：C,68.30；H,7.00；N,11.38.实测值：C,68.21；H,6.61；N,11.19。
5.229 3-{1-氧代-4-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚- 2-基}-哌啶-2,6-二酮
室温下依次将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.373ml，2.256mmol)和1-苯基哌嗪(0.257ml，1.692mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.50g，1.13mmol)的CH3CN溶液(15mL)中。将浑浊的混合物在室温下搅拌过夜。蒸干溶剂并在水(50mL)中搅拌所产生的白色固体，以二氯甲烷(2×80ml)萃取。以水(50mL)和盐水(30ml)反洗合并的二氯甲烷相并蒸干得到白色固体，将其在50℃乙腈(8ml)中搅拌1小时然后过滤，在真空干燥箱中干燥，得到3-{1-氧代-4-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.316g，产率为53％)；mp,195-197℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.70min(95.43％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.06(m,1H,CHH),2.36-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.65(m,2H,CHH,CHH),2.83-2.99(m,1H,CHH),3.12(t,J＝5.1Hz,4H,CH2,CH2),3.50-3.62(m,2H,CH2),4.20-4.48(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.20-5.30(m,2H,CH2),6.76(t,J＝7.3Hz,1H,Ar),6.91(d,J＝7.9Hz,2H,Ar),7.15-7.25(m,2H,Ar),7.28-7.41(m,4H,Ar),7.42-7.55(m,3H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.21,45.09,48.18,51.58,52.52,61.71,69.41,114.97,115.24,115.35,118.76,127.68,128.86,129.01,129.82,129.95,133.32,135.30,137.93,150.98,153.50,168.01,170.98,172.83.LC/MS(M+1)+＝525；C31H32N4O4元素分析理论值：C,70.97；H,6.15；N,10.68.实测值：C,70.69；H,6.01；N,10.49。
5.230 3-{4-[4-(4-环丙基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢- 异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-环丙基磺酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下将TEA(1.167ml，8.38mmol)和环丙基磺酰氯(1.079g，7.68mmol)加入搅拌中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.3g，6.98mmol)的无水DCM(10mL)溶液中。形成白色固体并搅拌混合物2小时。以DCM(40mL)稀释反应混合物并以水(25mL)洗涤。以MgSO4干燥有机层并浓缩得到4-环丙基磺酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(2.3g，粗产率为113％)。化合物不经进一步纯化用于下一步。LCMS MH＝291。
步骤2：1-(环丙基磺酰基)哌嗪盐酸盐
室温下将HCl的乙醚溶液(11.88ml，23.76mmol)加入搅拌中的4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.3g，7.92mmol)的DCM(体积：10ml)溶液中。室温下搅拌反应混合物22小时，在反应过程中形成固体。将乙醚(20mL)加入混悬液中，搅拌10min后过滤。以乙醚(2×15mL)洗涤白色固体并抽干得到1-(环丙基磺酰基)哌嗪盐酸盐，为白色固体(1.51g，产率为84％)；LCMS MH＝191；1H NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.09(m,4H,CH2,CH2),2.63-2.81(m,1H,CH),3.06-3.23(m,4H,CH2,CH2),3.33-3.57(m,4H,CH2,CH2),9.54(br.s.,2H,NH2Cl)。
步骤3：3-{4-[4-(4-环丙基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
室温下将DIPEA(0.355ml，2.030mmol)加入搅拌中的3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(300mg，0.677mmol)和1-(环丙基磺酰基)哌嗪盐酸盐(230mg，1.015mmol)在乙腈(体积：10ml)中的混悬液中。混悬液变澄清，在室温下搅拌所产生的混合物以进一步反应。在室温下搅拌反应混合物20小时后加入EtOAc(50mL)和NaHCO3(饱和水溶液，20mL)。萃取混合物并以MgSO4干燥有机层。浓缩有机层并以硅胶色谱纯化残余物，得到3-{4-[4-(4-环丙基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(227mg，产率为61％)；HPLC:Waters SymmetryC-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,20/80,CH3CN/0.1％H3PO4),4.09min(99.9％)；m.p.145-147℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.86-1.05(m,4H,CH2,CH2),1.91-2.04(m,1H,CHH),2.34-2.47(m,5H,CH2,CH2,CHH),2.53-2.66(m,2H,CHH,CH),2.81-3.01(m,1H,CHH),3.11-3.24(m,4H,CH2,CH2),3.52(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.27-7.38(m,4H,Ar),7.40-7.56(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ3.75,22.34,24.46,31.16,45.06,45.80,51.55,51.85,61.20,69.35,114.94,115.22,127.67,128.90,129.80,129.93,133.28,135.37,137.69,153.46,167.97,170.96,172.81；LCMS MH＝553；C28H32N4O6S+0.5H2O+0.15CH2Cl2元素分析理论值：C,58.86；H,5.84；N,9.75；实测值：C,58.53；H,5.47；N,9.57。
5.231 3-{4-[4-(4-环己基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢- 异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-环己基磺酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将环己基磺酰氯(485mg，2.66mmol)和三乙胺(0.370ml，2.66mmol)加入搅拌中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(450mg，2.416mmol)的无水DCM(10mL)溶液中。将所产生的溶液在室温下搅拌20min后反应完成。以DCM(40mL)稀释反应混合物并以水(20mL)和盐水(20mL)洗涤混合物。萃取混合物，以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩，得到4-环己基磺酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为灰白色固体(750mg，粗产率为93％)。化合物不经进一步纯化用于下一步；LCMSMH(无boc基)＝233。
步骤2：1-环己基磺酰基-哌嗪盐酸盐
将HCl(2M的乙醚溶液，5mL，10.00mmol)和乙醚(5.0mL)加入4-(环己基磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(750mg，2.256mmol)的DCM(5mL)溶液中。将所产生的溶液在室温下搅拌4天并在真空下浓缩。将HCl(2M的乙醚溶液，15mL)加入残余物中，将所产生的混悬液在室温下搅拌过夜后反应完成。过滤反应混合物并以乙醚(2×15mL)洗涤固体，得到1-环己基磺酰基-哌嗪盐酸盐，为灰白色固体(450mg，产率为74％)。测试了化合物的HNMR。1H NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.45(m,5H,CH2,CH2,CH),1.54-1.69(m,1H,CH),1.70-1.84(m,2H,CH2),1.90-2.05(m,2H,CH2),3.03-3.16(m,4H,CH2,CH2),3.17-3.28(m,1H,CHH),3.41-3.57(m,4H,CH2,CH2),9.42(br.s.,2H,NH2Cl)；LCMS MH＝233。
步骤3：3-{4-[4-(4-环己基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
室温下将DIPEA(0.36ml，2.03mmol)加入搅拌中的1-(环己基磺酰基)哌嗪盐酸盐(273mg，1.01mmol)在乙腈(8mL)中的混悬液中。混悬液立即变为澄清溶液。将3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(300mg，0.68mmol)加入该澄清溶液中。将所产生的混合物在室温下搅拌20小时。将EtOAc(50mL)和NaHCO3(饱和水溶液，20mL)加入反应混合物。萃取混合物并以MgSO4干燥有机层。浓缩有机层并以ISCO纯化残余物，得到3-{4-[4-(4-环己基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(150mg，产率为37％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75,CH3CN/0.1％H3PO4),5.03min(99.9％)；mp:245-247℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.21(m,1H,CHH),1.21-1.45(m,4H,CH2,CH2),1.59(br.s.,1H,CHH),1.78(br.s.,2H,CH2),1.97(d,J＝7.6Hz,3H,CHH,CH2),2.32-2.47(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.82-3.00(m,1H,CHH),3.09(t,J＝11.4Hz,1H,CH),3.17-3.28(m,4H,CH2,CH2),3.51(s,2H,CH2),4.18-4.32(m,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.33(d,J＝7.6Hz,4H,Ar),7.40-7.56(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,24.43,24.75,26.18,31.16,45.06,45.52,51.55,52.54,59.29,61.31,69.35,114.96,115.22,127.64,128.92,129.80,129.93,133.28,135.35,137.64,153.48,167.97,170.96,172.81；LCMS MH＝595；C31H38N4O6S元素分析理论值：C,62.61；H,6.44；N,9.42；实测值：C,62.63；H,6.21；N,9.56。
5.232 3-(4-((4-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚 啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将4-(甲基磺酰基)哌啶(110mg，0.677mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，0.451mmol)的澄清乙腈(5mL，96mmol)溶液中，然后将所产生的浆液在室温下搅拌过夜。以EtOAc(10mL)稀释反应混合物，搅拌5min然后过滤。以EtOAc(2mL)和水(2mL)洗涤固体并在50℃真空干燥箱中进一步干燥，得到3-(4-((4-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(140mg，产率为59％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,17/83CH3CN/0.1％H3PO4,3.92min(98.2％)；mp:173-175℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.47-1.69(m,2H,CHH,CHH),1.84-2.07(m,5H,CHH,CHH,CHH,CHH,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.83-2.97(m,6H,CHH,CHH,CHH,CH3),2.98-3.11(m,1H,CH),3.49(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CH),5.23(s,2H,CH2),7.33(d,J＝7.2Hz,4H,Ar),7.41-7.55(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.26,24.34,31.09,37.25,44.99,51.38,51.48,58.64,61.29,69.31,114.90,115.15,127.57,128.71,129.73,129.86,133.23,135.17,138.03,153.41,167.90,170.89,172.74；LCMS:MH＝526；C27H31N3O6S+0.4H2O元素分析理论值：C,60.86；H,6.02；N,7.89；S,6.02；实测值：C,60.79；H,5.77；N,7.78；S,5.82。
5.233 3-{4-[4-(4-环己基羰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异 吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-环己基羰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将环己基甲酰氯(1g，6.82mmol)和DIPEA(1.187ml，6.82mmol)加入搅拌中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.207g，6.48mmol)的DCM(体积：15ml)溶液中。将所产生的溶液在室温下搅拌1.5hr后以DCM(20mL)稀释。分别以(20mL)和盐水(20mL)水洗涤混合物。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩，得到4-环己基甲酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(1.92g，粗产率为95％)；LCMS MH＝296。
步骤2：环己基(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐
将4-(环己基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.92g，6.48mmol)在HCl(2M的乙醚溶液，25mL)中的混悬液在室温下搅拌过周末并过滤。以乙醚(15mL×2)洗涤白色固体并抽干，得到环己基(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(1.5g，粗产率为99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.99-1.46(m,5H,CH2,CH2,CHH),1.52-1.82(m,5H,CH2,CH2,CHH),2.54-2.68(m,1H,CHH),2.85-3.19(m,4H,CH2,CH2),3.53-3.94(m,4H,CH2,CH2),9.52(br.s.,2H,NHHCl)；LCMS MH＝197。
步骤3：3-{4-[4-(4-环己基羰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将DIPEA(0.345ml，1.97mmol)加入搅拌中的环己基(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(239mg，1.03mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中，接着加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(350mg，0.79mmol)并在室温下搅拌过夜。以EtOAc(70mL)稀释反应混合物并以NaHCO3(饱和水溶液，25mL)和盐水(15mL)洗涤。以MgSO4干燥有机层并过滤。真空下浓缩滤液并以ISCO色谱纯化残余物，得到3-{4-[4-(4-环己基羰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(271mg，产率为61％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75,(CH3CN/0.1％H3PO4),3.18min(98.9％)；mp:215-217℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.41(m,5H,CH2,CH2,CHH),1.52-1.76(m,5H,CH2,CH2,CHH),1.91-2.05(m,1H,CHH),2.21-2.40(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.60(br.s.,2H,CHH,CHH),2.82-3.01(m,1H,CHH),3.37-3.54(m,6H,CH2,CH2,CH2),4.26(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.33(d,J＝7.4Hz,4H,Ar),7.38-7.55(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,25.10,25.52,29.08,31.18,44.74,45.06,51.55,52.36,53.18,61.50,69.36,114.94,115.20,127.63,128.97,129.78,129.93,133.28,135.31,137.70,153.46,167.97,170.96,172.81,173.22；LCMS MH＝559；C32H38N4O5+0.2H2O元素分析理论值：C,68.36；H,6.88；N,9.96；实测值：C,68.39；H,6.75；N,9.89。
5.234 3-{4-[4-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
室温下将苯基(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(0.324g，1.428mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.472ml，2.86mmol)加入搅拌中的3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.422g，0.952mmol)的乙腈(10mL)溶液中。室温下搅拌混合物过夜。蒸干溶剂并在水(30ml)和二氯甲烷(50mL)中搅拌所产生的固体。以饱和碳酸氢钠(2×20ml)和盐水(20mL)洗涤有机相，干燥并浓缩，得到浅黄色泡沫状固体(0.55g)，在乙醚(15mL)中室温搅拌过夜。过滤乙醚混悬液并在55℃乙腈(8ml)中搅拌1小时然后冷却并过滤，得到3-{4-[4-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.258g，产率为49％)；mp,194-196℃.HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.67min(95.3％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.05(m,1H,CHH),2.23-2.48(m,5H,2CH2,CHH),2.57(d,J＝14.9Hz,1H,CHH),2.81-3.01(m,1H,CHH),3.18-3.44(m,3H,CH2,CH),3.55-3.77(m,1H,CH),4.18-4.48(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.2,13.3Hz,1H,NCH),5.17-5.28(m,2H,CH2),7.25-7.54(m,12H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.20,45.09,41.53,47.14,51.58,52.58,61.51,69.38,114.97,115.23,126.85,127.68,127.90,128.38,128.98,129.44,129.81,129.94,133.31,135.36,135.89,137.68,153.50,167.99,168.87,170.87,170.98,172.73,172.83.LC/MS(M+1)+＝553；C32H32N4O5+0.6H2O元素分析理论值：C,68.22；H,5.94；N,9.94.实测值：C,67.95；H,5.68；N,9.84。
5.235 3-{4-[4-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚- 2-基}-哌啶-2,6-二酮
室温下将4-苄基哌啶(0.230ml，1.290mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.328ml，1.985mmol)加入搅拌中的3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.44g，0.993mmol)的乙腈(10mL)溶液中。混合物在数分钟内变浑浊。在室温下将其搅拌过夜。蒸干溶剂得到白色固体，在水(30ml)和二氯甲烷(50mL)中搅拌。以饱和碳酸氢钠(2×20ml)和盐水(20mL)洗涤有机相，干燥并浓缩得到浅黄色固体(0.5g)。将固体在55℃乙腈(8ml)中搅拌1小时然后过滤，得到3-{4-[4-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为灰白色固体(0.245g，产率为46％)；mp,169-171℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),5.15min(94.1％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.08-1.29(m,2H,CH2),1.38-1.62(m,3H,CH2,CH),1.77-1.91(m,2H,CH2),1.92-2.05(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,2H,CHH,CH),2.57(dd,J＝1.3,11.7Hz,1H,CHH),2.69-2.81(m,2H,CH2),2.83-3.01(m,1H,CHH),3.41(s,2H,CH2),4.19-4.49(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.21(s,2H,CH2),7.10-7.20(m,3H,Ar),7.21-7.37(m,7H,Ar),7.38-7.53(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.21,31.72,37.32,42.36,45.09,51.56,53.18,62.09,69.45,114.97,115.21,125.68,127.62,128.07,128.73,128.93,129.81,129.94,133.31,135.03,138.66,140.32,153.51,168.01,170.98,172.83.LC/MS(M+1)+＝538；C33H35N3O4元素分析理论值：C,73.72；H,6.56；N,7.82.实测值：C,72.17；H,6.08；N,7.53。
5.236 3-{4-[4-(4-乙基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异 吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-乙基磺酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下将乙基磺酰氯(0.56ml，5.91mmol)和TEA(0.898ml，6.44mmol)加入搅拌中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，5.37mmol)的无水DCM(10mL)溶液中。将所产生的混合物在室温下搅拌22.5小时后以DCM(40mL)稀释。以水(20mL)和盐水(20mL)洗涤混合物。真空下浓缩有机层，得到4-乙基磺酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色油状物(1.7g，粗产率为114％)。LCMS MH(无boc)＝179。
步骤2：1-(乙基磺酰基)哌嗪盐酸盐
将HCl(2M的乙醚溶液，30ml，60.0mmol)加入搅拌中的4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.7g，6.11mmol)的DCM(5mL)溶液中。室温下搅拌反应混合物22.5小时并过滤。以乙醚(2×15mL)洗涤白色固体并抽干，得到1-(乙基磺酰基)哌嗪盐酸盐，为白色固体(1.03g，产率为79％)。产物不经进一步纯化用于下一步。HNMR谱图数据1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(t,J＝7.4Hz,3H,CH3),3.04-3.25(m,6H,CH2,CH2,CH2),3.33-3.54(m,4H,CH2,CH2),9.50(br.s.,2H,NHHCl)；LCMS MH＝179。
步骤3：3-{4-[4-(4-乙基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将DIPEA(0.414ml，2.369mmol)加入搅拌中的1-(乙基磺酰基)哌嗪(203mg，0.947mmol)在乙腈(10mL)中的混悬液中，接着加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(350mg，0.790mmol)。将所产生的澄清溶液在室温下搅拌以进一步反应。室温下搅拌反应混合物16小时后以EtOAc(70mL)和NaHCO3(饱和水溶液，20mL)洗涤。混合物中形成了一些固体。过滤混合物并萃取滤液。以MgSO4干燥有机层并过滤。浓缩合并固体的滤液并以ISCO色谱纯化残余物得到3-{4-[4-(4-乙基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(240mg，产率为56％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,20/80,(CH3CN/0.1％H3PO4),3.82min(99.9％)；mp:135-137℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(t,J＝7.4Hz,3H,CH3),1.90-2.06(m,1H,CHH),2.32-2.48(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.60(br.s.,1H,CHH),2.82-2.99(m,1H,CHH),3.04(q,J＝7.4Hz,2H,CH2),3.11-3.21(m,4H,CH2,CH2),3.52(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.26-7.38(m,4H,Ar),7.40-7.55(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ7.40,22.34,31.16,42.16,45.06,45.22,51.55,52.07,61.23,69.35,114.96,115.22,127.66,128.92,129.80,129.93,133.30,135.37,137.64,153.48,167.97,170.96,172.81；LCMS MH＝541；C27H32N4O6S元素分析理论值：C,59.98；H,5.97；N,10.36；实测值：C,59.67；H,5.93；N,10.21。
5.237 3-(1-氧代-4-{4-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1,3-二 氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下将丙烷-2-磺酰氯(0.7ml，5.9mmol)和TEA(0.89ml，6.44mmol)加入搅拌中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，5.4mmol)的无水DCM(10mL)溶液中。将所产生的混合物在室温下搅拌16hr后以DCM(40mL)稀释，以水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。在真空下浓缩有机层得到4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为浅棕色固体(1.63g，粗产率为104％)。粗产物不经进一步纯化用于下一步；LCMS MH＝293。
步骤2：1-(异丙基磺酰基)哌嗪盐酸盐
将HCl(2M的乙醚溶液，30ml，60.0mmol)加入搅拌中的4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.63g，5.6mmol)的DCM(5mL)溶液中。将所产生的反应混合物在室温下搅拌21小时后过滤。以乙醚(2×15mL)洗涤白色固体并抽干，得到1-(异丙基磺酰基)哌嗪盐酸盐，为白色固体(0.84g，粗产率为66％)。产物不经进一步纯化用于下一步；1H NMR(DMSO-d6)δ1.23(d,J＝6.8Hz,6H,CH3,CH3),2.99-3.21(m,4H,CH2,CH2),3.28-3.57(m,5H,CH,CH2,CH2),9.35-9.66(m,2H,NHHCl)；LCMS MH＝179。
步骤3：3-(1-氧代-4-{4-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
将DIPEA(0.4ml，2.4mmol)加入搅拌中的1-(异丙基磺酰基)哌嗪盐酸盐(217mg，0.9mmol)在乙腈(10mL)中的混悬液中，接着加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(350mg，0.8mmol)。将所产生的澄清溶液在室温下搅拌17小时后加入EtOAc(70mL)和NaHCO3(水溶液，20mL)。混合物中形成了一些固体。过滤固体并萃取滤液。以MgSO4干燥有机层并过滤。浓缩合并固体的滤液并以ISCO色谱纯化残余物，得到3-(1-氧代-4-{4-[4-(丙烷-2-磺酰氯)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(249mg，产率为57％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,20/80,(CH3CN/0.1％H3PO4),5.03min(99.2％)；mp:233-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(d,J＝6.8Hz,6H,CH3,CH3),1.91-2.06(m,1H,CHH),2.34-2.48(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.54(br.s.,1H,CHH),2.82-3.00(m,1H,CHH),3.17-3.28(m,4H,CH2,CH2),3.28-3.37(m,1H,CH),3.52(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.33(d,J＝7.6Hz,4H,Ar),7.39-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ16.41,22.34,31.16,45.06,45.60,51.55,51.62,52.52,61.33,69.35,114.94,115.22,127.64,128.94,129.80,129.93,133.28,135.37,137.60,153.48,167.97,170.96,172.81；LCMS MH＝555；C28H34N4O6S元素分析理论值：C,60.63；H,6.18；N,10.10；实测值：C,60.41；H,6.03；N,9.94。
5.238 3-(4-{4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代- 1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
室温下依次将DIPEA(0.394ml，2.256mmol)和2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(0.194g，1.354mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.50g，1.12mmol)混合物的CH3CN溶液中。室温下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物然后以水(20mL)和DCM(20mL)萃取。浓缩有机层并在2mL CH3CN中重结晶所产生的固体，得到3-(4-{4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(240mg，42％)。m.p.:160-162℃.LC_MS m/e＝506。HPLC WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95变化至5/95并在95/5下保持5min：4.78min(95.2％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.94-1.06(m,6H,CH3,CH3),1.07-1.33(m,3H,CH,CH2),1.62(d,J＝10.8Hz,2H,CH2),1.82(t,J＝10.9Hz,2H,CH2),1.91-2.07(m,1H,CHH),2.35-2.47(m,1H,CHH),2.57(d,J＝18.3Hz,1H,CHH),2.84(d,J＝11.7Hz,2H,CH2),2.89-2.99(m,1H,CHH),3.42(s,2H,CH2),4.02(s,1H,OH),4.18-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.23-7.38(m,4H,Ar),7.39-7.58(m,3H,Ar),10.96(s,1H,Ar)13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,26.54,26.86,31.18,45.07,46.94,51.55,53.82,62.10,69.44,70.19,114.96,115.19,127.58,128.75,129.78,129.93,133.28,135.00,138.71,153.51,167.99,170.96,172.81；C29H35N3O5+0.2H2O元素分析理论值：C％:68.40；H％:7.01；N％:8.25；实测值：C％:68.20；H％:7.05；N％:8.12。
5.239 3-{1-氧代-4-[4-(3,4,5,6-四氢-2H-[4,4']联吡啶-1-基甲基)-苄氧基]- 1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.284ml，1.624mmol)和4-(哌啶-4-基)吡啶(0.158g，0.975mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.36g，0.82mmol)混合物的CH3CN溶液中。室温下搅拌混合物过夜然后在旋转蒸发仪上浓缩。将水30mL加入所产生的固体中并在室温下搅拌2小时。过滤混悬液然后在CH3CN(3mL)中重结晶，得到3-{1-氧代-4-[4-(3,4,5,6-四氢-2H-[4,4']联吡啶l-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体。m.p.:198-200℃.LC-MSm/e＝525.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95变化至5/95并在95/5保持5min：4.36min(96％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.48-1.86(m,4H,CH2,CH2),1.90-2.17(m,3H,CH2,CHH),2.32-2.44(m,0H,CHH),2.51-2.65(m,2H,CHH,CH),2.80-3.08(m,3H,CHH,CH2),3.41-3.63(m,2H,CH2),4.15-4.57(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),7.12-7.70(m,9H,Ar),8.45(dd,J＝1.5,4.5Hz,2H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.20,31.98,40.86,45.09,51.58,53.21,69.42,114.98,115.23,122.31,127.65,129.01,129.82,129.95,133.32,135.25,149.56,153.51,168.01,170.98,172.83；C31H32N4O4+0.3H2O元素分析理论值：C％:70.25；H％:6.20；N％:10.57；实测值C％:70.05；H％:5.92；N％:10.25。
5.240 3-{4-[4-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-苯磺酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下将苯磺酰氯(0.75ml，5.9mmol)和TEA(0.90ml，6.4mmol)加入搅拌中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，5.4mmol)的无水DCM(10mL)溶液中。将所产生的混合物在室温下搅拌18小时后以EtOAc(40mL)和NaHCO3(饱和水溶液，15mL)稀释。萃取混合物，以盐水(20mL)洗涤有机层并以MgSO4干燥。在真空下浓缩有机层，得到4-苯磺酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(2.0g，粗产率为114％)。不经进一步纯化用于下一步；LCMS MH(226，在LCMS时失去BOC基)。
步骤2：1-(苯基磺酰基)哌嗪盐酸盐
将HCl(2M的乙醚溶液)(20ml，40.0mmol)加入搅拌中的4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(粗品)(1.75g，5.4mmol)的DCM(45mL)溶液中。将所产生的混合物在室温下搅拌3天后过滤，以乙醚(2×30mL)洗涤白色固体并抽干，得到1-(苯基磺酰基)哌嗪盐酸盐，为白色固体(1.4g，粗产率为100％)。化合物不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)δ3.16(s,8H,CH2,CH2,CH2,CH2),7.61-7.84(m,5H,Ar),9.42(br.s.,2H,NHHCl)；LCMS MH＝227。
步骤3：3-{4-[4-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
室温下将DIPEA(0.43ml，2.4mmol)和1-(苯基磺酰基)哌嗪盐酸盐(256mg，0.98mmol)加入搅拌中的3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(360mg，0.8mmol)在乙腈(10mL)中的混悬液中。将所产生的混合物在室温下搅拌21hr后加入EtOAc(50mL)和NaHCO3(饱和水溶液，20mL)。萃取混合物并以MgSO4干燥有机层。浓缩有机层并以ISCO纯化残余物。在DCM(5mL)和乙醚(30mL)中搅拌以进一步纯化固体产物，得到3-{4-[4-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(392mg，产率为82％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75,(CH3CN/0.1％H3PO4),3.79min(99.0％)；mp:220-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.04(m,1H,CHH),2.33-2.47(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.54-2.63(m,1H,CHH),2.80-2.94(m,5H,CH2,CH2,CHH),3.46(s,2H,CH2),4.23(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.40(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H,CHH),5.20(s,2H,CH2),7.14-7.54(m,7H,Ar),7.56-7.86(m,5H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,45.04,45.92,51.37,51.53,60.98,69.32,114.93,115.20,127.51,127.63,128.78,129.36,129.78,129.90,133.23,133.28,134.68,135.33,137.53,153.45,167.97,170.95,172.81；LCMS MH＝589；C31H32N4O6S+0.4H2O元素分析理论值：C,62.49；H,5.55；N,9.40；实测值：C,62.59；H,5.40；N,9.33。
5.241 3-{4-[4-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢- 异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
依次将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.22ml，1.24mmol)和4-苯基哌啶-4-醇(0.13g，0.76mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.28g，0.62mmol)的CH3CN溶液(10mL)中。室温下搅拌混合物过夜。在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物并以CH2Cl2和水萃取所产生的固体。浓缩有机层得到固体，在CH3CN(3mL)中重结晶，得到3-{4-[4-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(154mg，44％)。熔点：140-142℃.LC-MSm/e＝540.HPLC WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95变化至5/95并在95/5下保持5min：5.02min(95％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.58(d,J＝13.0Hz,2H,CH2),1.80-2.10(m,3H,CH2,CHH),2.32-2.43(m,3H,CHH,,CH2),2.60(br.s.,3H,CHH,CH2),2.79-3.06(m,1H,CHH),3.57(br.s.,2H,CH2),4.04-4.56(m,2H,CHH),4.80(br.s.,1H,OH),5.11(d,J＝8.1Hz,1H,NCH),5.24(s,2H,CH2),7.06-7.66(m,12H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.18,31.25,45.06,48.89,51.55,69.41,114.94,115.20,124.71,126.13,127.63,127.77,129.80,129.93,133.28,153.49,161.07,167.99,170.96.172.81.C32H33N3O5+0.6H2O元素分析理论值：C％:69.64；H％:5.70；N％:7.27；实测值C％:69.83；H％:6.26；N％:7.63。
5.242 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-((4-异丙基哌啶-1-基)甲基)苄基)氧 基)异吲哚啉-1,3-二酮
将4-(4-(溴甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，0.547mmol)在干燥MeCN(10mL)中制成浆液。将4-异丙基哌啶(139mg，1.093mmol)加入该浆液中并在室温下搅拌混合物，数分钟内产生澄清溶液。～1h后形成浓稠的沉淀。真空下除去挥发物并将残余物分配于1N NaHCO3水溶液(40mL)和EtOAc(～100mL)中。以固体Na2CO3饱和水层然后以EtOAc(～50mL)再萃取一次。以盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空下浓缩得到浅黄色固体。以水研磨固体，过滤，然后以另外的水(共～200mL)洗涤。以己烷洗涤剩余的固体(共～1500L)，抽干，然后在60℃真空干燥箱中进一步干燥，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-((4-异丙基哌啶-1-基)甲基)苄基)-氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，为浅黄色固体(220mg，80％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,25/75CH3CN/0.1％H3PO4,6.86min(96.4％).mp:220-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(s,3H,CH3),0.85(s,3H,CH3),0.89-1.06(m,1H,CHH),1.08-1.26(m,2H,CHH,CHH,CHH),1.31-1.46(m,1H,CHH),1.48-1.66(m,2H,CH2),1.85(t,J＝10.7Hz,2H,CH2),1.95-2.13(m,1H,CHH),2.52-2.66(m,2H,CHH,CHH),2.72-3.00(m,3H,CHH,CHH,CHH),3.42(s,2H,CH2),5.09(dd,J＝5.5,12.8Hz,1H,CH),5.35(s,2H,CH2),7.25-7.38(m,2H,Ar),7.40-7.52(m,3H,Ar),7.60(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.74-7.92(m,1H,Ar),11.09(br.s.,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ19.64,21.93,28.86,30.90,31.92,41.84,48.73,53.65,62.15,69.98,115.48,116.56,120.21,127.20,128.78,133.26,134.52,136.97,138.65,155.53,165.29,166.75,169.87,172.71；LCMS:MH＝504；C29H33N3O5+0.16H2O元素分析理论值：C,68.77；H,6.63；N,8.30；实测值：C,68.77；H,6.88；N,8.22。
5.243 3-{4-[4-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚- 2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-{4-[2-(1-氨甲酰基-3-甲氧基羰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
0℃下将三苯膦(聚合物支持，1.6mmol/g，3.3g)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(2.444g，8.36mmol)在THF(100ml)中的白色混悬液中。10分钟后，加入偶氮-1,2-二羧酸二异丙酯(2.470ml，12.54mmol)并搅拌40min，然后加入4-(4-(羟甲基)苄基)哌啶-1-羧酸(3.32g，10.87mmol)的THF(20mL)溶液。在0℃下搅拌混合物并升至室温过夜。过滤混悬液，以MeOH(2×20ml)、CH2Cl2(2×30ml)漂洗并蒸干滤液得到油状物，将其溶于CH2Cl2(80ml)，以饱和NaHCO3(50mL)洗涤，浓缩然后以硅胶柱纯化，得到4-{4-[2-(1-氨甲酰基-3-甲氧基羰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为泡沫状油状物(2.2g，产率为45％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：4-氨甲酰基-4-[1-氧代-4-(4-哌啶-4-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯的制备
室温下将氯化氢(2M的乙醚溶液)(10ml，38.0mmol)加入搅拌中的4-(4-((2-(1-氨基-5-甲氧基-1,5-二氧代戊-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.2g，3.80mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。4小时后过滤混悬液，以乙醚漂洗并干燥所产生的黄色固体，得到2.02g，粗产率为111％(HCl盐)。产物不经进一步纯化稍后用于下一步。
步骤3：4-{4-[4-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-氨甲酰基-丁酸甲酯的制备
将(溴甲基)苯(0.074ml，0.622mmol)加入搅拌中的5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(4-(哌啶-4-基甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯盐酸盐(0.321g，0.622mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.411ml，2.488mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中。15分钟后，蒸干溶剂得到油状物，将其在(20mL)，饱和NaHCO3(10mL)和乙酸乙酯(30ml)中搅拌。干燥有机相并蒸干得到油状物(0.33g，产率为93％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤4：3-{4-[4-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮的制备
在冰水浴下将2-甲基丙-2-醇钾(0.065g，0.579mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.33g，0.579mmol)的THF(8ml)溶液中。10分钟后，以1N HCl淬灭混合物(至pH＝1～2)，以饱和NaHCO3中和(至pH＝7～8)并在水(10ml)和CH2Cl2(30ml)中搅拌。以水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机相，以Na2SO4干燥并浓缩得到油状物，进一步以硅胶柱纯化，得到3-{4-[4-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为灰白色固体(121mg，产率为39％)；mp,110-112℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,在27/73下等度洗脱10min(CH3CN/0.1％H3PO4):5.48min(96.8％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.30(m,2H,CH2),1.39-1.60(m,3H,CH2,CHH),1.84(t,J＝11.4Hz,2H,CH2),1.92-2.03(m,1H,CHH),2.35-2.47(m,1H,CHH),2.57(d,J＝10.8Hz,1H,CHH),2.69-2.81(m,2H,CH2),2.82-3.00(m,1H,CHH),3.40(s,2H,CH2),4.18-4.46(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.19(s,2H,CH2),7.13-7.35(m,9H,Ar),7.38(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.44-7.52(m,1H,Ar),10.96(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.20,31.72,37.30,42.04,45.09,51.56,53.17,62.39,69.49,114.95,115.19,126.72,127.68,128.06,128.61,129.06,129.81,129.94,133.29,133.95,138.72,140.26,153.54,168.01,170.96,172.82.LC/MS m/e＝538.C33H35N3O4(+0.6H2O)元素分析理论值：C,72.27；H,6.65；N,7.66.实测值：C,72.10；H,6.38；N,7.49。
5.244 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基) 异吲哚啉-1,3-二酮
将DIEA(0.143mL，0.820mmol)加入4-(4-(溴甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，0.547mmol)和4-苯基哌啶(93mg，0.574mmol)在干燥MeCN(10mL)中的混合物中，并在室温下搅拌所产生的混合物。～20h后，加入更多的4-苯基哌啶(10mg，0.06mmol)并继续搅拌1天。为推进反应完成，加入更多的DIEA(100μL)并在室温下搅拌混合物过夜。以另外的DIEA(0.143mL)处理粗反应混合物然后在80℃下升温～1h。缓慢冷却混合物并温和搅拌。2h后，以中孔烧结漏斗抽滤浆液。以最少量的MeCN(～1mL)将反应瓶中残留的固体漂洗到漏斗上。以水(3×10mL)洗涤漏斗上的固体滤饼。抽干剩余的固体，然后在60℃真空干燥箱中进一步干燥4h，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)苄基)-氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，为白色固体(254mg，86％)：HPLC:WatersSymmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,30/70CH3CN/0.1％H3PO4,3.34min(99.6％)；mp:142-144℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.52-1.83(m,4H,CHH,CHH,CHH,CHH),1.93-2.17(m,3H,CHH,CHH,CHH),2.39-2.68(m,3H,CHH,CHH,CHH),2.77-3.02(m,3H,CHH,CHH,CHH),3.51(s,2H,CH2N),5.09(dd,J＝5.4,12.7Hz,1H,CH),5.36(s,2H,CH2),7.08-7.33(m,5H,Ar),7.33-7.42(m,2H,Ar),7.47(d,J＝7.9Hz,3H,Ar),7.61(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.83(dd,J＝7.4,8.5Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,30.90,33.06,41.81,48.73,53.60,62.10,69.98,115.48,116.56,120.21,125.92,126.66,127.23,128.25,128.92,133.26,134.63,136.99,138.45,146.23,155.55,165.29,166.75,169.87,172.72；LCMS:MH＝538；C32H31N3O5+0.5H2O元素分析理论值：C,70.31；H,5.90；N,7.69；实测值：C,70.39；H,5.71；N,7.65。
5.245 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苄 基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
将DIEA(0.143mL，0.820mmol)加入4-(4-(溴甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，0.547mmol)和4-(甲基磺酰基)哌啶(98mg，0.601mmol)在MeCN(10mL，191mmol)中的混合物中并在室温下搅拌所产生的混合物(白色混悬液)。将DIEA(0.143mL，0.820mmol)加入反应混合物中并将浆液加热至80℃，在该温度下保持～1h，然后在温和搅拌下缓慢冷却至室温。2h后过滤浆液。以水(3×10mL)洗涤漏斗上的固体滤饼。抽干剩余的固体然后在60℃真空干燥箱中进一步干燥4h，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，为白色固体(270mg，产率为92％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,18/82CH3CN/0.1％H3PO4,4.85min(98.9％)；mp:204-206℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(qd,J＝4.0,12.6Hz,2H,CHH,CHH),1.88-2.12(m,4H,CHH,CHH,CHH,CHH),2.41-2.66(m,3H,CHH,CHH,CHH),2.81-2.97(m,6H,CH3,CHH,CHH,CHH),2.98-3.13(m,1H,CH),3.49(s,2H,CH2),5.09(dd,J＝5.4,12.7Hz,1H,CH),5.35(s,2H,CH2),7.34(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.47(dd,J＝2.0,7.6Hz,3H,Ar),7.60(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.83(dd,J＝7.4,8.3Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,24.43,30.90,37.30,48.73,51.43,58.73,61.36,69.95,115.50,116.56,120.19,127.29,128.82,133.26,134.76,136.97,138.07,155.53,165.29,166.75,169.87,172.72；LCMS:MH＝540；C27H29N3O7S+0.6H2O+0.3MeCN元素分析理论值：C,58.91；H,5.57；N,8.21；S,5.70；实测值：C,58.93；H,5.41；N,8.11；S,5.61。
5.246 3-{4-[4-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异 吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-{4-[2-(1-氨甲酰基-3-甲氧基甲酰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
0℃下将三苯膦(聚合物支持，1.6mmol/g，3.3g)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(2.444g，8.36mmol)在THF(100ml)中的白色混悬液中。10分钟后，加入偶氮-1,2-二羧酸二异丙酯(2.470ml，12.54mmol)并搅拌40分钟，然后加入4-(4-(羟甲基)苄基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.32g，10.87mmol)的THF(20mL)溶液。在0℃下搅拌混合物并升至室温过夜。过滤混悬液，以MeOH(2×20ml)和CH2Cl2(2×30ml)漂洗，蒸干滤液得到油状物，将其溶于CH2Cl2(80ml)中，以饱和NaHCO3(50mL)洗涤，浓缩，然后以硅胶柱纯化，得到4-{4-[2-(1-氨甲酰基-3-甲氧基甲酰基-丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-苄基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为泡沫状油状物(2.2g，产率为45％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：4-氨甲酰基-4-[1-氧代-4-(4-哌啶-4-基甲基-苄氧基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯的制备
室温下将氯化氢(2M的乙醚溶液)(10ml，38.0mmol)加入搅拌中的4-(4-((2-(1-氨基-5-甲氧基-1,5-二氧代戊-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.2g，3.80mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。4小时后，过滤混悬液，以乙醚漂洗并干燥所产生的黄色固体得到2.02g，粗产率为111％(HCl盐)。产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：4-氨甲酰基-4-{4-[4-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯的制备
将(溴甲基)环丙烷(0.061ml，0.630mmol)加入搅拌中的5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-4-(4-(哌啶-4-基甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸甲酯盐酸盐(0.325g，0.630mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.416ml，2.52mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中。在55℃下加热混合物5小时然后在室温下过夜。蒸干溶剂得到油状物，将其在水(20mL)、饱和NaHCO3(10mL)和乙酸乙酯(40mL)中搅拌。以水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机相，干燥并蒸干得到油状4-氨甲酰基-4-{4-[4-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸甲酯(0.28g，产率为83％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤4：3-{4-[4-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮的制备
冰水浴下将2-甲基丙-2-醇钾(0.059g，0.525mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.28g，0.525mmol)的THF(10mL)溶液中并搅拌10分钟。将1N HCl加入混合物中(至pH＝1)然后以饱和NaHCO3中和(至pH＝7)。加入水(10mL)和CH2Cl2(20mL)并以水(15ml)和盐水(10mL)洗涤混合物，以Na2SO4干燥并浓缩得到棕色油状物，将其以硅胶柱进一步纯化，得到3-{4-[4-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为泡沫状固体(20mg，产率为8％)；mp,N/A.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90变化至95/5，并在95/5下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.62min(98.7％).HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,在27/73等度洗脱10min(CH3CN/0.1％H3PO4):4.58min(95.4％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.05-0.14(m,2H,CH2),0.44-0.57(m,2H,CH2),0.78-0.96(m,1H,CH),1.28-1.46(m,2H,CH2),1.47-1.58(m,1H,CH),1.59-1.72(m,2H,CH2),1.86-2.01(m,2H,CH2),2.12-2.43(m,4H,CH2CH2),2.57(d,J＝6.6Hz,2H,CH2),2.73-2.96(m,2H,CH2),3.09(dt,J＝3.1,11.8Hz,2H,CH2),4.21-4.55(m,2H,CH2),5.10(s,2H,CH2),5.21(dd,J＝5.3,13.2Hz,1H,NCH),7.06-7.21(m,3H,Ar),7.31(d,J＝7.9Hz,2H,Ar),7.38-7.56(m,2H,Ar).(几乎看不见NH质子).13C NMR(氯仿-d)δ0.03,4.05,8.18,23.49,31.64,31.72,37.75,42.79,45.15,51.86,53.75,63.90,70.30,114.61,116.40,127.58,129.55,129.90,130.12,133.17,133.68,140.88,153.91,169.39,169.74,171.41.LC/MS m/e＝502。
5.247 3-(4-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢- 异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
室温下将4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐(0.311g，1.736mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.574ml，3.47mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.513g，1.157mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。室温下搅拌浑浊的混合物2小时。蒸除溶剂CH3CN并将水(20mL)和二氯甲烷(40mL)加入残余物中。以饱和碳酸氢钠(2×15ml)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩成油状物，进一步以硅胶柱(MeOH/EtOAc)纯化，得到3-(4-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.315g，产率为50％)；mp,180-182℃。HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度由10/90到95/5,在95/5下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.79min(95.7％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.51-1.80(m,4H,CH2CH2),1.89-2.12(m,3H,CH,CH2),2.35-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.63(m,2H,CH,CHH),2.83-2.99(m,3H,CHH,CH2),3.50(s,2H,CH2),4.19-4.48(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.2,13.3Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),7.04-7.15(m,2H,Ar),7.22-7.39(m,6H,Ar),7.41-7.53(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.21,33.16,41.02,45.09,51.58,53.55,62.10,69.45,114.75,115.03,115.23,127.62,128.35,128.45,128.92,129.82,129.95,133.31,135.14,138.44,142.35,153.51,159.00,162.19,168.01,170.98,172.83.LC/MS m/e+＝542.C32H32N3O4F元素分析理论值：C,70.96；H,5.96；N,7.76；F,3.51.实测值：C,70.68；H,5.90；N,7.64；F,3.54。
5.248 3-(4-{4-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢- 异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
室温下将4-(4-氟苄基)哌啶(0.345g，1.787mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.394ml，2.382mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.528g，1.191mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。室温下搅拌浑浊的混合物2小时。蒸除溶剂CH3CN，在水(20mL)、饱和碳酸氢钠(10mL)和二氯甲烷(50mL)的混合物中搅拌残余物。以水(2×20ml)、盐水(10mL)洗涤混合物，以硫酸钠干燥并浓缩得到白色固体，将其以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3-(4-{4-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色泡沫状固体(0.224g，产率为34％)；mp,148-150℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90变化至90/10，在90/10下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),4.86min(95.8％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.08-1.27(m,2H,CH2),1.36-1.59(m,3H,CHH,CH2),1.77-1.91(m,2H,CH2),1.93-2.04(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,2H,CHH,CHH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.70-2.81(m,2H,CH2),2.83-3.00(m,1H,CHH),3.41(s,2H,CH2),4.18-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.21(s,2H,CH2),7.02-7.12(m,2H,Ar),7.13-7.22(m,2H,Ar),7.25-7.36(m,4H,Ar),7.38-7.53(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.21,31.60,37.32,41.37,45.09,51.58,53.15,62.07,69.45,114.57,114.85,114.97,115.21,127.61,128.73,129.81,129.94,130.55,130.65,133.31,135.04,136.46,138.66,153.51,158.98,162.17,168.01,170.98,172.83.LC/MS m/e+＝556.C33H34N3O4F元素分析理论值：C,71.33；H,6.17；N,7.56.实测值：C,71.02；H,5.84；N,7.47。
5.249 3-(4-{4-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢- 异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
将4-(3-氟苯基)哌啶(0.101g，0.564mmol)和DIPEA(0.146g，1.13mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.5g，1.128mmol)的CH2Cl2溶液中。将所产生的溶液在室温下搅拌2小时。将水(15mL)加入混合物中并萃取。浓缩有机层并以硅胶柱纯化，以CH2Cl2和MeOH洗脱。在CH3CN(5mL)中重结晶所产生的固体，得到3-(4-{4-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(430mg，70％)。熔点：200-202℃。LC-MS m/e＝542.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5min内CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95变化至5/95并在95/5下保持5min：6.95min(94.75％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.38-1.80(m,4H,CH2,CH2),1.86-2.15(m,3H,CHH,CH2),2.30-2.45(m,J＝4.2Hz,1H,CHH),2.55-2.68(m,1H,CHH),2.76-3.05(m,3H,CHH,CH2),3.50(s,2H,CH2),4.09-4.53(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),6.79-7.19(m,3H,Ar),7.24-7.60(m,8H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.38,31.21,32.80,41.50,45.09,51.58,53.46,62.07,69.45,112.53,112.81,113.30,113.58,114.97,115.23,122.84,127.62,128.93,129.82,129.95,130.06,130.16,133.32,135.16,138.41,149.26,149.34,153.51,160.69,163.89,168.01,170.98,172.83.C32H32FN3O4元素分析理论值：C,70.96％；H,5.96％；N,7.76％.实测值：C,70.57％；H,6.01％；N,7.67％。
5.250 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苄 基)-氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
将DIEA(0.334mL，1.914mmol)加入4-(4-(溴甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，0.547mmol)和4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(114mg，0.601mmol)在MeCN(10mL)中的混合物中，将所产生的混悬液在室温下搅拌～15h。除去反应瓶塞并在80℃下加热混合物～4.5h。将浓缩的反应混合物(～5mL)分配于EtOAc(～150mL)和水(～30mL)之间。以1N NaHCO3(2×30mL)和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，真空下浓缩得到固体残余物。加入MeCN(～3mL)和水(～25m)并在室温下超声处理固体并搅拌直至获得分散良好的混悬液。以中孔烧结漏斗收集固体并在60℃真空干燥箱中干燥，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苄基)-氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，为灰白色固体(243mg，产率为84％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,25/75CH3CN/0.1％H3PO4,3.53min(99.2％)；mp:190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.36-1.55(m,2H,CHH,CHH),1.66-1.83(m,2H,CHH,CHH),1.87-2.14(m,3H,CHH,CHH,CHH),2.15-2.38(m,1H,CH),2.40-2.68(m,2H,CHH,CHH),2.77-3.00(m,3H,CHH,CHH,CHH),3.48(s,2H,CH2N),5.09(dd,J＝5.5,12.8Hz,1H,CH),5.35(s,2H,CH2O),7.25-7.40(m,2H,Ar),7.44-7.53(m,3H,Ar),7.60(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.83(dd,J＝7.4,8.5Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH)；残留EtOAc(～0.07eq)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,24.19,30.90,39.07,48.73,51.39,61.61,69.95,115.50,116.56,120.19,127.29,128.84,133.26,134.73,136.99,138.12,155.53,165.29,166.75,169.87,172.72；CF和CCF3的信号部分被DMSO-d6遮盖；19FNMR(DMSO-d6)δ-72.35；LCMS:MH＝530；C27H26F3N3O5+0.1H2O+0.07EtOAc元素分析理论值：C,60.96；H,5.02；N,7.82；F,10.60:实测值：C,61.17；H,4.98；N,7.46；F,10.24。
5.251 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(哌啶-1-基甲基)苄基)氧基)异吲哚 啉-1,3-二酮
将DIEA(0.307mL，1.760mmol)加入4-(4-(溴甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(230mg，0.503mmol)和哌啶(0.055mL，0.553mmol)在干燥MeCN(15mL，287mmol)中的混悬液中，并将所产生的混悬液在室温下搅拌2.5h。在真空下浓缩反应混合物得到玻璃状固体。以～1:1MeCN/Et2O溶液(～10mL)研磨固体得到均匀分散的浆液。过滤并以另外的Et2O(40mL)洗涤固体。将剩余物分配于EtOAc(～150mL)和1N Na2CO3(～30mL)中。以另外的1N Na2CO3(～30mL)和盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩得到玻璃状固体。在MeCN(～2mL)和Et2O(～20mL)溶液中研磨同时进行超声处理固体直至形成均匀分散的固体。以中孔烧结漏斗抽滤收集固体，然后以另外的Et2O(～20mL)洗涤。在50℃真空干燥箱中干燥滤饼过夜，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(哌啶-1-基甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，为棕褐色固体(110mg，47％)：HPLC:Waters SymmetryC18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,20/80CH3CN/0.1％H3PO4,4.47min(98.9％)；mp:153-155℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(d,J＝4.7Hz,2H,CH2),1.43-1.59(m,4H,CH2,CH2),1.94-2.13(m,1H,CHH),2.19-2.40(m,4H,CH2,CH2),2.42-2.67(m,2H,CHH,CHH),2.77-2.99(m,1H,CHH),3.42(s,2H,CH2N),5.09(dd,J＝5.4,12.9Hz,1H,CH),5.35(s,2H,CH2O),7.26-7.37(m,2H,Ar),7.40-7.53(m,3H,Ar),7.60(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.82(dd,J＝7.4,8.3Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,23.96,25.51,30.90,48.73,53.85,62.50,69.98,115.47,116.56,120.19,127.19,128.82,133.24,134.54,136.97,138.52,155.53,165.27,166.75,169.87,172.71；LCMS:MH＝462；C26H27N3O5+0.18H2O元素分析理论值：C,67.19；H,5.93；N,9.04；实测值：C,67.18；H,5.78；N,8.84。
5.252 4-((4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶- 3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
将DIEA(0.334mL，1.914mmol)加入4-(4-(溴甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，0.547mmol)和4,4-二甲基哌啶盐酸盐(90mg，0.601mmol)在干燥MeCN(10mL)中的混合物中。将所产生的混悬液在室温下搅拌17h然后除去瓶塞并将混合物升至75℃。～2.5h后，剩余～1/2体积的浓稠悬浮液。温和搅拌下冷却将混合物然后在4℃下陈化过夜。将DIEA(250μL)加入混合物中同时搅拌30min。以中孔烧结漏斗抽滤浆液并以水(～30mL)洗涤滤饼。抽干所收集的固体然后在50℃真空干燥箱中进一步干燥6h，得到4-((4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，为灰白色固体(230mg，86％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,25/75CH3CN/0.1％H3PO4,3.88min(97.8％)；mp:208-210℃:1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(s,6H,CH3,CH3),1.19-1.41(m,4H,CH2,CH2),1.95-2.15(m,1H,CHH),2.20-2.42(m,4H,CH2,CH2),2.42-2.66(m,2H,CHH,CHH),2.79-2.98(m,1H,CHH),3.46(s,2H,CH2),5.09(dd,J＝5.5,12.8Hz,1H,CH),5.34(s,2H,CH2O),7.28-7.39(m,2H,Ar),7.39-7.52(m,3H,Ar),7.60(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.82(dd,J＝7.4,8.5Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,28.04,28.14,30.90,38.25,48.73,49.32,62.03,69.98,115.48,116.56,120.19,127.20,128.81,133.24,134.57,136.97,138.68,155.53,165.27,166.75,169.87,172.72；LCMS:MH＝490；C28H31N3O5+0.3H2O元素分析理论值：C,67.94；H,6.43；N,8.49；实测值：C,67.91；H,6.42；N,8.60。
5.253 3-[4-(4-溴甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二 酮
室温下将1,4'-二哌啶二盐酸盐(0.397g，1.645mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.725ml，4.39mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.486g，1.096mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。室温下搅拌浑浊的混合物2小时。蒸干溶剂得到白色固体，将其在水(20mL)和二氯甲烷(40mL)中搅拌。以饱和碳酸氢钠(2×80ml)和盐水(50mL)洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩得到白色泡沫状固体(0.5g)，以制备HPLC(乙腈/0.1％甲酸水溶液)纯化，得到3-[4-(4-溴甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为灰白色固体(0.25g，产率为43％)；mp,202-204℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90变化至70/30，在70/30下等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4),3.64min(98.5％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.29-1.40(m,3H,CH2,CH),1.41-1.51(m,5H,CH2,CH2,CH),1.63(dd,J＝3.3,12.0Hz,2H,CH2),1.81-1.93(m,2H,CH2),1.94-2.04(m,1H,CHH),2.08-2.21(m,1H,CH),2.35-2.48(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.75-2.99(m,3H,CHH,CH2),3.42(s,2H,CH2),4.19-4.48(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.26-7.36(m,3H,Ar),7.39-7.53(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,24.58,26.08,27.54,31.21,45.09,49.70,51.56,52.85,61.84,61.99,69.44,114.95,115.21,127.61,128.82,129.81,129.94,133.31,135.09,138.56,153.51,168.01,170.98,172.83.LC/MS m/e＝531.C31H38N4O4(+0.7H2O)元素分析理论值：C,68.54；H,7.31；N,10.31.实测值：C,68.29；H,7.49；N,10.16。
5.254 3-(4-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢- 异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
室温下将4-(3-氯苯基)哌啶盐酸盐(0.278g，1.198mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.396ml，2.396mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.354g，0.799mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。室温下搅拌浑浊的混合物过夜。蒸干溶剂并在二氯甲烷(120ml)中搅拌残余物，以饱和碳酸氢钠(2×50ml)和盐水(50mL)洗涤，以硫酸钠干燥，浓缩并以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3-(4-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.246g，产率为55％)；mp,218-220℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90变化至70/30，并在70/30下保持5min(CH3CN/0.1％H3PO4),5.63min(95.9％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.80(m,4H,CH2,CH2),1.92-2.11(m,3H,CHH,CH2),2.36-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.83-2.99(m,3H,CHH,CH2),3.50(s,2H,CH2),4.21-4.49(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),7.18-7.26(m,2H,Ar),7.27-7.39(m,6H,Ar),7.42-7.54(m,3H,Ar),10.96(s,1H,NH).13CNMR(DMSO-d6)δ22.38,31.21,32.78,41.44,45.10,51.59,53.43,62.03,69.45,114.98,115.23,125.43,125.96,126.70,127.62,128.93,129.82,129.95,130.16,132.97,133.32,135.16,138.41,148.83,153.53,168.01,170.96,172.82.LC/MS m/e＝558,560.C32H32N3O4Cl(+0.3H2O)元素分析理论值：C,68.21；H,5.83；N,7.46.实测值：C,67.93；H,5.64；N,7.29。
5.255 3-{1-氧代-4-[4-(4-M-甲苯基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
室温下将4-m-甲苯基哌啶(0.209g，1.191mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.394ml，2.382mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.352g，0.794mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。～5分钟内溶液变浑浊并在室温下搅拌过夜。蒸干溶剂得到灰白色固体，将其在二氯甲烷(120ml)中搅拌，以饱和碳酸氢钠(2×50ml)和盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩得到灰白色固体。以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3-{1-氧代-4-[4-(4-m-甲苯基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.272g，产率为63％)；mp,227-229℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内梯度从10/90变化至70/30，在70/30等度洗脱5min(CH3CN/0.1％H3PO4)，5.45min(98.6％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.78(m,4H,CH2,CH2),1.92-2.11(m,3H,CHH,CH2),2.27(s,3H,CH3),2.36-2.48(m,2H,CHH,CH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.83-2.99(m,3H,CHH,CH2),3.50(s,2H,CH2),4.20-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),6.95-7.07(m,3H,Ar),7.12-7.20(m,1H,Ar),7.29-7.39(m,4H,Ar),7.41-7.54(m,3H,Ar),10.96(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ21.06,22.36,31.21,33.12,41.79,45.10,51.59,53.65,62.12,69.47,114.98,115.23,123.69,126.59,127.40,127.64,128.18,128.90,129.82,129.95,133.32,135.13,137.23,138.53,146.17,153.53,168.01,170.96,172.82.LC/MS m/e＝538.C33H35N3O4元素分析理论值：C,73.72；H,6.56；N,7.82.实测值：C,73.37；H,5.53；N,7.52。
5.256 3-{1-氧代-4-[4-(4-M-甲苯基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
室温下将4-(4-甲氧基苯基)哌啶(0.229g，1.198mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.396ml，2.396mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.354g，0.799mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。室温下搅拌混合物过夜。蒸除溶剂并在二氯甲烷(100ml)中搅拌所产生的灰白色固体，以饱和碳酸氢钠(2×80ml)和盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩得到灰白色固体，以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)进行纯化，得到3-{1-氧代-4-[4-(4-m-甲苯基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.34g，产率为77％)；mp,189-191℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5分钟内梯度从10/90变化至70/30，在70/30下等度洗脱5分钟(CH3CN/0.1％H3PO4)，5.42min(98.2％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.51-1.77(m,4H,CH2,CH2),1.92-2.11(m,3H,CHH,CH2),2.34-2.48(m,2H,CHH,CH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.82-3.01(m,3H,CHH,CH2),3.44-3.55(m,2H,CH2),3.71(s,3H,CH3),4.20-4.49(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),6.78-6.90(m,2H,Ar),7.09-7.19(m,2H,Ar),7.28-7.39(m,4H,Ar),7.41-7.55(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.21,33.34,40.93,45.10,51.59,53.68,54.96,62.15,69.47,113.68,114.97,115.23,127.52,127.62,128.90,129.82,129.95,133.32,135.13,138.24,138.51,153.53,157.49,168.01,170.96,172.82.LC/MS m/e＝554.C33H35N3O5元素分析理论值：C,71.59；H,6.37；N,7.59.实测值：C,71.29；H,6.30；N,7.57。
5.257 3-(4-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢- 异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
室温下将4-(4-氯苯基)哌啶盐酸盐(0.278g，1.198mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.396ml，2.396mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.354g，0.799mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。室温下搅拌混合物过夜。蒸除溶剂得到灰白色固体，在二氯甲烷(100ml)中搅拌，以饱和碳酸氢(2×80ml)和盐水(80ml)洗涤，干燥并浓缩得到灰白色固体，以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)进行纯化，得到3-(4-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.286g，产率为52％)；mp,198-200℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5分钟内梯度从10/90变化至70/30，在70/30下等度洗脱5分钟(CH3CN/0.1％H3PO4)，5.63min(98.9％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.52-1.78(m,4H,CH2,CH2),1.92-2.11(m,3H,CHH,CH2),2.36-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.82-3.00(m,3H,CHH,CH2),3.50(s,2H,CH2),4.20-4.49(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),7.22-7.39(m,8H,Ar),7.41-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.38,31.21,32.93,41.12,45.10,51.58,53.47,62.07,69.45,114.98,115.23,127.62,128.19,128.60,128.90,129.82,129.95,130.45,133.32,135.14,138.44,145.20,153.53,168.01,170.96,172.82.LC/MS m/e＝558,560.C32H32N3O4Cl(+0.1H2O)元素分析理论值：C,68.65；H,5.80；N,7.51.实测值：C,68.44；H,5.73；N,7.41。
5.258 (S)-3-(4-((4-((4-异丙基哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚 啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮
将(S)-3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮(500mg，0.765mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入4-异丙基哌啶(107mg，0.842mmol)和DIEA(0.160ml，0.918mmol)。室温下搅拌混合物16h。然后将混合物分配于水(75mL)和EtOAc(75mL)中，以水(75mL)洗涤有机相并以1N HCl(2×75mL)萃取。以EtOAc(2×75mL)洗涤合并的水性萃取液，碱化(固体Na2CO3)然后以EtOAc(2×75mL)萃取。以水(75mL)洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)得到产物，为白色固体，230mg(产率为60％)；mp 160-162℃。HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,10分钟内CH3CN/0.1％H3PO4梯度从10/90变化至90/10：6.05(96.32％)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(d,J＝6.6Hz,6H),0.91-1.07(m,1H),1.13-1.26(m,2H),1.31-1.46(m,1H),1.49-1.63(m,2H),1.68(s,3H),1.76-1.97(m,3H),2.52-2.91(m,5H),3.43(s,2H),4.55(d,J＝17.6Hz,1H),4.67(d,J＝17.6Hz,1H),5.24(s,2H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.26-7.37(m,3H),7.39-7.52(m,3H),10.84(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ19.66,20.70,27.77,28.86,29.01,31.94,41.82,45.59,53.65,57.18,62.13,69.45,114.79,127.67,128.82,129.74,129.97,133.91,135.06,138.6,138.7,153.38,167.00,172.41,173.49.C30H37N3O4元素分析理论值：C,71.54％；H,7.40％；N,8.34％；实测值：C,71.23％；H,7.61％；N,8.12％。
5.259 3-{1-氧代-4-[4-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢- 异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
0℃下通过注射器将三氟甲磺酰氯(3.1ml，29.6mmol)加入搅拌中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.6g，24.7mmol)和三乙胺(4.1ml,29.6mmol)的THF(50mL)溶液中。将所产生的混悬液在0℃下搅拌2hr。以EtOAc(100mL)稀释反应混合物并依次以水(50mL)，HCl(1N，水溶液，50mL)，NaHCO3(饱和水溶液，50mL)和盐水(50mL)洗涤。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩，得到4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为澄清油状物(5.9g，粗产率为87％)。化合物不经进一步纯化用于下一步；LCMS MH＝319。
步骤2：1-三氟甲磺酰基-哌嗪
室温下将TFA(10.00ml，130mmol)加入搅拌中的4-(三氟甲磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.9g，18.54mmol)的DCM(20mL)溶液中。立即产生气泡并在冰水浴中冷却反应混合物。室温下搅拌反应混合物17hr，将乙醚(100mL)加入反应混合物中并在室温下搅拌30分钟。过滤混悬液并以乙醚(2×25mL)洗涤白色固体。将NaHCO3(饱和水溶液，35mL)和EtOAC(80mL)加入固体(5.5g)中。萃取混合物并以EtOAc(80mL)萃取水层。合并有机层并以MgSO4干燥。在真空下浓缩有机层，得到1-三氟甲磺酰基-哌嗪，为浅棕色油状物(1.9g，产率为47％)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.76(t,J＝5.0Hz,4H,CH2,CH2),3.36(br.s.,4H,CH2,CH2)；LCMS MH＝219。
步骤3：3-{1-氧代-4-[4-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
冰水浴下将1-(三氟甲磺酰基)哌嗪(0.640g，2.9mmol)的DCM(10mL)溶液加入搅拌中的3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1g，2.2mmol)的DCM(10mL)溶液中，接着加入DIPEA(0.79ml，4.5mmol)。将所产生的溶液在冰箱中保持2天并将DCM(80mL)和水(30mL)加入反应混合物中。萃取混合物，以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩。以ISCO纯化残余物得到白色固体。在乙醚(20mL)中搅拌以纯化固体，得到3-{1-氧代-4-[4-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(700mg，产率为53％)。mp:135-137℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.04(m,1H,CHH),2.34-2.48(m,5H,CH2,CH2,CHH),2.54-2.64(m,1H,CHH),2.82-3.01(m,1H,CHH),3.40-3.52(m,4H,CH2,CH2),3.55(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.27-7.41(m,4H,Ar),7.41-7.56(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.29,31.11,45.00,46.33,51.51,51.80,60.95,69.28,118.06(q,J＝324.6Hz,CF3),114.90,115.22,127.62,128.90,129.73,129.88,133.24,135.45,137.25,153.41,167.92,170.89,172.74；LCMS MH＝581。
步骤4：3-(1-氧代-4-((4-((4-((三氟甲基)磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
将HCl的乙醚溶液(2M，1.7ml，3.5mmol)加入搅拌中的3-(1-氧代-4-(4-((4-(三氟甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(680mg，1.17mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中。将所产生的混悬液在室温下搅拌7hr并过滤混合物。以乙腈(2×10mL)洗涤白色固体并在真空干燥箱中干燥，得到3-(1-氧代-4-((4-((4-((三氟甲基)磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐，为白色固体(650mg，产率为90％)；HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75,(CH3CN/0.1％H3PO4),6.53min(99.9％)；mp:228-230℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.05(m,1H,CHH),2.41-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.65(m,1H,CHH),2.82-3.02(m,1H,CHH),3.12-3.42(m,4H,CH2,CH2),3.67-4.09(m,4H,CH2,CH2),4.22-4.50(m,4H,CHH,CHH,CH2),5.12(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.29(s,2H,CH2),7.34(d,J＝7.6Hz,2H,Ar),7.50(t,J＝7.9Hz,1H,Ar),7.58(d,J＝7.9Hz,2H,Ar),7.66(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),10.98(s,1H,CHH),11.83(s,br,1H,HCl)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.30,31.11,43.11,45.00,49.90,51.52,58.21,68.90,114.86,115.29,119.34(q,J＝321Hz,CF3),127.82,128.95,129.77,129.89,131.43,133.27,138.00,153.28,167.90,170.90,172.77；LCMS MH＝581；C26H27F3N4O6S+HCl+2H2O元素分析理论值：C,47.82；H,4.94；N,8.58；Cl,5.43；实测值：C,47.51；H,5.01；N,8.37；Cl,5.24。
5.260 3-{1-氧代-4-[4-(4-P-甲苯基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
室温下将4-p-甲苯基哌啶(.209g，1.191mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.394ml，2.382mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.352g，0.794mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。室温下搅拌混合物过夜。蒸除溶剂并在二氯甲烷(100ml)中搅拌所产生的灰白色固体，以饱和碳酸氢钠(2×80ml)和盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩得到灰白色固体，以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3-{1-氧代-4-[4-(4-p-甲苯基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.144g，产率为33％)；mp,208-210℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5分钟内梯度从10/90变化到70/30，在70/30下等度洗脱5分钟(CH3CN/0.1％H3PO4)，5.60min(96.6％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.52-1.77(m,4H,CH2CH2),1.91-2.10(m,3H,CHH,CH2),2.25(s,3H,CH3),2.36-2.48(m,2H,CHH,CH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.82-3.00(m,3H,CHH,CH2),3.49(s,2H,CH2),4.20-4.48(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),7.04-7.15(m,4H,Ar),7.30-7.39(m,4H,Ar),7.41-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ20.57,22.36,31.21,33.18,41.39,45.10,51.58,53.65,62.13,69.47,114.98,115.23,126.50,127.64,128.83,128.90,129.82,129.95,133.32,134.81,135.13,138.51,143.19,153.53,168.01,170.98,172.82.LC/MS m/e＝538.C33H35N3O4(+0.2H2O)元素分析理论值：C,73.23；H,6.59；N,7.76.实测值：C,73.01；H,6.38；N,7.54。
5.261 3-{1-氧代-4-[4-(3',4',5',6'-四氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-基甲基)-苄 氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
依次将3-(哌啶-4-基)吡啶(0.192g，1.184mmol)和DIPEA(0.591ml，3.38mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.5g，1.128mmol)的CH2Cl2溶液中。室温下搅拌混合物5小时然后加入水(15mL)。萃取后浓缩有机层得到黄色固体。在CH3CN(5mL)中重结晶固体，得到3-{1-氧代-4-[4-(3',4',5',6'-四氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为固体(200mg，34％)。m.p:161-163℃.LC-MS m/e＝525.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5分钟内CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95变化至5/95并在95/5下保持5min：5.11min(94％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.57-1.80(m,5H,CH2,CH2,CH),1.89-2.15(m,3H,CH2,CHH),2.43-2.50(m.,1H,CHH),2.55-2.65(m,1H,CHH),2.80-3.04(m,3H,CHH,CH2),3.51(s,2H,CH2),4.12-4.48(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),7.23-7.39(m,5H,Ar),7.40-7.54(m,3H,Ar),7.67(dt,J＝1.9,7.7Hz,1H,Ar),8.40(dd,J＝1.5,4.7Hz,1H,Ar),8.47(d,J＝1.9Hz,1H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ14.09,21.30,30.15,31.60,44.03,50.52,52.38,61.01,68.38,113.93,114.17,122.41,126.58,127.89,128.77,128.90,132.27,133.06,134.12,137.34,140.29,146.32,147.48,152.46,166.96,169.93,171.78.C31H32N4O4元素分析理论值：C％70.97H％6.15N％10.68.实测值，C％68.36H％5.89N％10.08。
5.262(S)-3-甲基-3-(1-氧代-4-((4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧 基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：(S)-3-(4-((4-(羟甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮
室温下将(S)-3-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮(1.9g，6.93mmol)，(4-(氯甲基)苯基)甲醇(1.085g，6.93mmol)，碘化钾(0.115g，0.693mmol)和碳酸钾(1.053g，7.62mmol)在DMF(50mL)中的混合物搅拌9天。真空下蒸干混合物。将水(150mL)和EtOAc(150mL)加入残余物中，并将所产生的混悬液搅拌16h。过滤混悬液并以水(50mL)和EtOAc(2×50mL)漂洗滤器。依次以10％碳酸钠水溶液(2×75mL)，1N HCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸干。将残余物和已经过滤出的固体沉淀合并，得到总量为2.09g粗产物。
步骤2：(S)-4-(((2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)甲磺酸苄酯
将残余物悬浮于50mL乙腈中并将混合物冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.538mL，6.93mmol)和DIEA(1.448ml，8.31mmol)并在0℃下搅拌混合物30min。然后依次加入AcOH(0.5mL)和水(5mL)淬灭混合物并蒸干。将残余物分配于EtOAc(125mL)和盐水(125mL)中。过滤除去未溶解于任何一相中的固体并分离两相。固体与有机层合并并蒸干。以二氯甲烷-乙腈梯度色谱纯化残余物。在～40％ACN下洗脱出产物。干燥后产率为1.3g(两步总计40％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.69(s,3H),1.82-1.95(m,1H),2.52-2.83(m,3H),3.24(s,3H),5.27(s,2H),5.30(s,2H),7.17-7.35(m,2H),7.39-7.62(m,5H),10.85(s,1H)。
步骤3：(S)-3-甲基-3-(1-氧代-4-((4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将(S)-4-((2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)甲磺酸苄酯(0.40g，0.847mmol)和4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(0.161g，0.847mmol)的混合物冷却至0℃，然后加入DIEA(0.310ml，1.778mmol)。6h后，真空下蒸干反应混合物，将残余物溶解分配于EtOAc(50mL)和水(50mL)中，以EtOAc(50mL)萃取水相。以1N HCl(2×50mL)萃取合并的有机流分。以EtOAc(50mL)洗涤合并的水萃取液，然后以10％碳酸钠水溶液碱化。然后以EtOAc(2×50mL)萃取混合物，以盐水(100mL)洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)，真空下蒸干，得到0.39g白色固体，产率为87％；mp 168-170℃。HPLC:Waters X-Terra,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5min内CH3CN-0.1％NH4(HCO2)从5/95变化至95/5然后在95/5CH3CN-0.1％NH4(HCO2)下洗脱10min：5.73(100％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.33-1.54(m,2H),1.68(s,3H),1.73-1.81(m,2H),1.83-2.04(m,3H),2.16-2.35(m,1H),2.51-2.80(m,3H),2.81-2.95(m,2H),3.48(s,2H),4.56(d,J＝17.6Hz,1H),4.68(d,J＝17.6Hz,1H),5.24(s,2H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.27-7.37(m,3H),7.40-7.52(m,3H),10.85(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ20.68,24.24,27.77,28.99,38.93,(q,J＝38.9Hz),45.59,51.43,57.18,61.62,69.41,114.79,114.81,127.71,127.87(q,J＝278Hz),128.82,129.74,129.97,133.91,135.22,138.18,153.38,167.00,172.39,173.47.C28H30F3N3O4+0.3H2O元素分析理论值：C,62.87％；H,5.77％；N,7.85％；实测值：C,62.87％；H,5.67％；N,7.86％。
5.263 (S)-3-(4-((4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉- 2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮
将(S)-4-((2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)甲磺酸苄酯(0.33g，0.698mmol)和4,4-二甲基哌啶盐酸盐(0.105g，0.698mmol)的混合物冷却至0℃，然后加入DIEA(0.255ml，1.467mmol)。16h后，真空下蒸干混合物。将残余物分配于EtOAc(100mL)和水(100mL)中，并以EtOAc(100mL)萃取水相。以1N HCl(2×75mL)萃取合并的有机相，以EtOAc(100mL)洗涤合并的萃取液然后以固体碳酸钠碱化。以EtOAc(2×75mL)萃取水相混合物，以水(100mL)洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)并蒸干得到产物，为白色固体，250mg，产率为73％；mp 158-160℃。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,10min CH3CN/0.1％H3PO4梯度从10/90变化至90/10然后在90/10CH3CN/0.1％H3PO4保持5min：5.79(95.52％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(s,6H),1.20-1.38(m,4H),1.68(s,3H),1.81-1.94(m,1H),2.22-2.41(m,4H),2.53-2.83(m,3H),3.46(s,2H),4.56(d,J＝17.6Hz,1H),4.61-4.75(m,J＝17.8Hz,1H),5.23(s,2H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.26-7.37(m,3H),7.38-7.50(m,3H),10.85(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ20.68,27.77,28.04,28.18,28.99,38.32,45.59,49.38,57.18,62.09,69.45,114.78,114.79,127.67,128.79,129.72,129.97,133.89,135.03,138.76,153.38,167.00,172.39,173.47.C29H35N3O4+0.3H2O元素分析理论值：C,70.36％；H,7.25％；N,8.49％；实测值：C,70.41％；H,7.18％；N,8.41％。
5.264 3-(4-((4-((4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚 啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将1-乙基哌嗪-2-酮盐酸盐(83mg，0.496mmol)和DIEA(0.276mL，1.579mmol)的干燥MeCN(5mL，96mmol)溶液加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，0.451mmol)中。将所产生的溶液(淡琥珀色)在40℃下搅拌1h。以乙酸乙酯和1N NaHCO3萃取混合物。以盐水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)，过滤，真空下浓缩，得到3-(4-((4-((4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(169mg，产率为76％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,15/85CH3CN/0.1％H3PO4,7.41min(99.5％)；mp:163-165℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.01(t,J＝7.2Hz,3H,CH3),1.87-2.08(m,1H,CHH),2.34-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.68(m,3H,CH2,CHH),2.81-3.02(m,1H,CHH),2.94(s,2H,CH2),3.17-3.31(m,4H,CH2,CH2),3.53(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.24(s,2H,CH2),7.24-7.40(m,4H,Ar),7.41-7.61(m,3H,Ar),10.96(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ11.89,22.33,31.16,45.07,45.17,48.86,51.56,56.81,60.27,69.36,114.97,115.22,127.70,128.95,129.78,129.93,133.28,135.52,137.15,153.48,165.23,167.97,170.93,172.78；一个碳信号与DMSO重叠；LCMS:MH＝491；C27H30N4O5+0.35H2O元素分析理论值：C,65.27；H,6.23；N,11.28；实测值：C,65.27；H,6.25；N,11.06。
5.265 3-(4-((4-((4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚 啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将1-丁基哌嗪-2-酮(82mg，0.496mmol)和DIEA(0.158mL，0.902mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，0.451mmol)的干燥MeCN(5mL，96mmol)溶液中。室温下搅拌该浅黄色澄清溶液3h。依次以1N NaHCO3和盐水萃取乙酸乙酯中的粗混合物。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，真空下浓缩，得到3-(4-((4-((4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(160mg，产率为68％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,20/80CH3CN/0.1％H3PO4,6.52min(99.5％)；mp:138-140℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(t,J＝7.2Hz,3H,CH3),1.14-1.33(m,2H,CH2),1.36-1.55(m,2H,CH2),1.88-2.05(m,1H,CHH),2.34-2.47(m,1H,CHH),2.52-2.68(m,3H,CH2,CHH),2.80-3.01(m,3H,CH2,CHH),3.17-3.29(m,4H,CH2,CH2),3.53(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.24(s,2H,CH2),7.25-7.41(m,4H,Ar),7.42-7.57(m,3H,Ar),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.64,19.44,22.33,28.41,31.16,44.85,45.07,45.73,48.88,51.56,56.81,60.27,69.36,114.97,115.22,127.70,128.95,129.78,129.95,133.30,135.53,137.13,153.48,165.48,167.97,170.95,172.80；LCMS:MH＝519；C27H30N4O5+0.6H2O元素分析理论值：C,65.79；H,6.70；N,10.58；实测值：C,65.76；H,6.59；N,10.56。
5.266 3-(1-氧代-4-((4-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚 啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在室温下搅拌3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(205mg，0.462mmo)在MeCN(8mL)中的混合物。依次将2-(哌嗪-1-基)嘧啶(81mg，0.495mmol)和DIEA(0.145mL，0.832mmol)加入该溶液中。将混合物在室温下保持4h。以EtOAc稀释粗反应混合物。以1N NaHCO3(2×25mL)和盐水洗涤有机层并以Na2SO4干燥。真空下除去溶剂，得到3-(1-氧代-4-((4-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(244mg，产率为100％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,20/80CH3CN/0.1％H3PO4,4.26min(97.3％),mp:142-144℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.06(m,1H,CHH),2.41(t,J＝4.9Hz,4H,CH2,CH2),2.47(br.s.,1H,CHH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.83-2.99(m,1H,CHH),3.52(s,2H,CH2),3.72(t,J＝4.7Hz,4H,CH2,CH2),4.26(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.43(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.2,13.1Hz,1H,CH),5.24(s,2H,CH2),6.61(t,J＝4.7Hz,1H,Pyr),7.27-7.39(m,4H,Ar),7.42-7.55(m,3H,Ar),8.34(d,J＝4.7Hz,2H,Pyr),10.97(s,1H,NH).在H-NMR中见到～0.15eq.的EtOAc.13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,43.26,45.07,51.56,52.35,61.72,69.39,110.01,114.96,115.20,127.64,128.94,129.78,129.93,133.30,135.30,137.89,153.49,157.82,161.16,167.97,170.95,172.80；LCMS:MH＝527；C29H30N6O4+0.49H2O+0.15EtOAc元素分析理论值：C,64.80；H,5.91；N,15.32；实测值：C,64.80；H,5.75；N,15.32。
5.267 3-(1-氧代-4-((4-((3-氧代-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基) 异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将DIEA(0.276mL，1.579mmol)加入(S)-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，0.451mmol)和1-(吡啶-2-基)哌嗪-2-酮二盐酸盐(124mg，0.496mmol)在干燥MeCN(5mL)中的混悬液中。搅拌溶解固体得到黄色溶液，将其升温至40℃下3天。以EtOAc(～150mL)稀释反应混合物并以1N NaHCO3(2×30mL)和盐水洗涤。以Na2SO4干燥澄清的有机层，过滤，真空下浓缩得到玻璃状残余物。以水(30mL)处理残余物，广泛超声处理混合物得到均匀分散的固体，过滤收集并以另外的水(～45mL)洗涤。将滤饼在Et2O中制成浆液，以刮铲辅助研磨，然后过滤。重复该过程4次(Et2O滤液总体积～125mL)。抽干滤饼然后真空干燥箱中干燥得到灰白色固体(143mg)。将固体溶于DMF(10mL)中并以反相制备HPLC纯化。以乙腈/水梯度洗脱产物(两个流动相中均含有0.1％甲酸，20分钟内MeCN从5％变化至80％)并以质谱触发器收集流分。合并所需的流分并在真空下浓缩，以水处理残余物并以超声处理得到白色浆液。过滤固体然后在50℃真空干燥箱中干燥过夜，得到3-(1-氧代-4-((4-((3-氧代-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(72mg，产率为30％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,20/80CH3CN/0.1％H3PO4,4.98min(97.9％)；mp:224-226℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.05(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.57(d,J＝18.3Hz,1H,CHH),2.80(t,J＝5.0Hz,2H,CH2),2.84-3.00(m,1H,CHH),3.23(s,2H,CH2),3.64(s,2H,CH2),3.87(t,J＝5.4Hz,2H,CH2),4.26(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.43(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.2,13.1Hz,1H,CH),5.25(s,2H,CH2),7.22(ddd,J＝2.3,4.9,6.0Hz,1H,Ar),7.33(dd,J＝1.6,7.8Hz,2H,Ar),7.37-7.44(m,2H,Ar),7.44-7.55(m,3H,Ar),7.74-7.88(m,2H,Ar),8.44(dt,J＝1.4,4.7Hz,1H,Ar),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,45.07,46.11,48.89,51.56,57.64,60.09,69.38,114.99,115.23,119.62,120.83,127.74,129.01,129.80,129.95,133.30,135.62,136.99,137.31,147.70,153.07,153.48,166.92,167.97,170.95,172.80.；LCMS:MH＝540；C30H29N5O+0.49H2O+0.15EtOAc元素分析理论值：C,64.80；H,5.91；N,15.31；实测值：C,64.80；H,5.75；N,15.32。
5.268 3-(1-氧代-4-((4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)异 吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将(S)-3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(307mg，0.693mmol)和1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪(170mg，0.706mmol)和催化量的四丁基溴化铵(22.33mg，0.069mmol)装入20-mL反应瓶中。依次将干燥MeCN(5mL)和DIEA(0.423mL，2.424mmol)加入混合物中。搅拌产生澄清黄色溶液并在室温下搅拌过夜。将粗混合物分配于EtoAc(～150mL)和1N NaHCO3(～50mL)中。以1N NaHCO3(2×35mL)和盐水再洗涤有机层两次，干燥(Na2SO4)，真空下浓缩得到玻璃状固体。加入Et2O(～30mL)并广泛超声处理混合物直至获得均匀分散的浆液。将正己烷(～30mL)加入混合物中并间歇超声处理以进一步破碎剩余的固体聚集物。在室温下搅拌混合物过夜然后以中孔烧结漏斗抽滤。以更多的正己烷(～30mL)将烧瓶中残留的固体转移至漏斗中。抽干固体然后以H2O(20mL)研磨。以过滤漏斗收集剩余的固体并以水(～250mL)洗涤滤饼，抽干，然后在50℃下真空干燥箱中进一步干燥，得到3-(1-氧代-4-((4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为浅黄色固体(262mg，产率为71％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,22/78CH3CN/0.1％H3PO4,4.49min(94.7％)；mp:133-135℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.05(m,1H,CHH),2.22-2.48(m,5H,CH2,CH2,CHH),2.52-2.71(m,5H,CH2,CH2,CHH),2.82-3.02(m,1H,CHH),3.13(q,J＝10.3Hz,2H,CH2CF3),3.46(s,2H,CH2N),4.25(d,J＝17.4Hz,1H,内酰胺CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,内酰胺CHH),5.11(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H,alpha-CH),5.22(s,2H,CH2O),7.26-7.39(m,4H,Ar),7.40-7.56(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,45.06,51.55,52.42,53.06,56.81(q,J＝29.7Hz,CCF3),61.56,69.39,114.96,115.20,125.90(q,J＝280.6Hz,CF3),127.58,128.85,129.78,129.93,133.28,135.21,137.95,153.49,167.97,170.95,172.80.在125.90处的四重峰的外侧信号由于太弱未能观察到。LCMS:MH＝531；C27H29F3N4O4·+0.24H2O元素分析理论值：C,60.63；H,5.56；N,10.47；F,10.66；实测值：C,60.64；H,5.49；N,10.20；F,9.56。
5.269 3-(1-氧代-4-((4-(((S)-2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲 哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在20-mL反应瓶中，将(S)-3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(350mg，0.790mmol)溶于干燥的MeCN(5m)中。依次将(S)-2-(三氟甲基)哌啶(140mg，0.916mmol)和DIEA(0.345mL，1.974mmol)加入该溶液中。室温下混合物搅拌15h然后在70℃下搅拌8h过夜。将反应混合物分配于EtOAc(～100mL)和水(～25mL)中。以1NNaHCO3(～75mL)和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，真空下浓缩得到白色固体。将固体溶于DMF(8mL)，通过针头式过滤器，将滤液注入反相制备HPLC中。以乙腈/水(两种流动相中均含有0.1％甲酸，20分钟内MeCN从5％变化至95％)梯度洗脱产物并以质谱触发器收集流分。合并所需的流分并在真空下浓缩除去所有MeCN和大部分水，得到白色浆液(～20mL)。过滤收集固体，抽干滤饼，在50℃真空干燥箱中干燥5h，得到3-(1-氧代-4-((4-(((S)-2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(506mg，产率为51％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,45/55CH3CN/0.1％H3PO4,3.46min(97.6％)；mp:120-122；1H NMR(DMSO-d6)δ1.38-1.63(m,4H,CH2,CH2),1.67-1.90(m,2H,CH2),1.91-2.05(m,1H,CHH),2.36-2.48(m,2H,CHH,CHH),2.53-2.62(m,1H,CHH),2.64-2.78(m,1H,CHH),2.82-2.99(m,1H,CHH),3.46(qt,J＝4.9,9.5Hz,1H,CHCF3),3.84(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.2,13.1Hz,1H,CH),5.23(s,2H,CH2),7.29-7.39(m,4H,Ar),7.41-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ19.64,22.31,22.94,31.16,45.06,46.15,51.55,58.03(q,J＝24.2Hz,CCF3),57.84,69.39,114.94,115.20,126.02,127.70,128.14,129.78,129.87,129.95,133.28,135.25,139.12,153.49,167.97,170.95,172.80.CF3四重峰没有归属。未观察到脂肪区的一个碳信号；可能与另一个信号重叠；LCMS:MH＝516；C27H28F3N3O4·+0.5H2O元素分析理论值：C,61.83；H,5.57；N,8.01；F,10.87；实测值：C,61.92；H,5.48；N,7.94；F,10.08。
5.270 3-(4-{4-[4-(3,5-二氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二 氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮盐酸盐
室温下将DIPEA(0.414ml，2.369mmol)和4-(3,5-二氟苯基)哌啶(156mg，0.790mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(350mg，0.790mmol)的CH2Cl2溶液中。在室温下搅拌混合物过夜，加入水(20mL)并萃取。浓缩有机层并以硅胶柱纯化所产生的固体，以CH2Cl2/MeOH洗脱得到白色固体。将固体溶于CH2Cl2(20mL)中并加入3mL HCl(2.0M的乙醚溶液)。将混合物在室温下搅拌1小时。过滤所产生的混悬液，得到3-(4-{4-[4-(3,5-二氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮盐酸盐，为白色固体(0.27g，61％)。熔点：281-283℃。LC-MS m/e＝560.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5分钟内CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95变化至5/95并在95/5下保持5分钟：7.05min(98.6％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.14(m,5H,CH2,CH2,CHH),2.36-2.45(m,1H,CHH),2.55-2.64(m,1H,CHH),2.79-2.95(m,2H,CHH),2.95-3.10(m,J＝18.5Hz,2H,CH2),3.42(d,J＝11.9Hz,2H,CH2),4.22-4.50(m,4H,CH2,CH2),5.12(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.31(s,2H,CH2),6.96(dd,J＝2.1,8.9Hz,2H,Ar),7.04-7.16(m,1H,Ar),7.29-7.38(m,2H,Ar),7.43-7.54(m,1H,Ar),7.55-7.69(m,4H,Ar),10.66(br.s.,1H,HCl),10.97(s,1H,NH).13CNMR(DMSO-d6)δ22.40,29.02,31.21,38.24,45.09,51.30,51.61,58.65,69.03,101.73,102.06,102.40,109.69,109.79,109.91,110.01,115.00,115.39,127.85,128.03,129.36,129.85,129.98,131.09,131.63,133.38,138.07,148.79,148.91,153.37,160.92,164.00,164.17,167.96,170.98,172.83；C32H31F2N3O4HCl+1.3H2O元素分析理论值：C:62.04；H:5.63％；N:6.78％；实测值：C:61.73；H:5.56％；N:6.72％。
5.271 3-(4-{4-[4-(2,4-二氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二 氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮盐酸盐
将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.422ml，2.369mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(350mg，0.790mmol)和4-(2,4-二氟苯基)哌啶(171mg，0.869mmol)的CH2Cl2溶液中。室温下搅拌混合物4小时。将水(15mL)加入反应混合物并萃取。浓缩有机层并将固体溶解于CH2Cl2。将HCl(2mL，2.0M乙醚)加入溶液中并搅拌1小时。过滤混悬液，得到3-(4-{4-[4-(2,4-二氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮盐酸盐，为白色固体(0.18g，40％)。熔点：274-276℃。LC-MS m/e＝560.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5分钟内CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95变化至5/95并在95/5下保持5分钟：7.03min(94％).1HNMR(DMSO-d6)δ1.81-2.21(m,5H,CH2,CH2,CH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.66(m,1H,CHH),2.82-2.99(m,1H,CHH),3.09(d,J＝10.0Hz,3H,CH2,CHH),3.42(d,J＝11.7Hz,2H,CH2),4.22-4.50(m,4H,CH2,CH2),5.12(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H,CHN),5.31(s,2H,CH2),7.04-7.15(m,1H,Ar),7.16-7.27(m,1H,Ar),7.27-7.37(m,2H,Ar),7.44-7.54(m,1H,Ar),7.56-7.67(m,3H,Ar),10.52(br.s.,1H,HCl),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.40,28.37,31.21,32.04,45.09,51.48,51.61,58.84,69.03,103.60,103.95,104.30,111.58,111.83,115.00,115.39,127.85,128.73,128.85,128.93,129.36,129.85,129.98,131.62,133.38,138.09,153.37,161.62,167.96,170.98,172.83；C32H31F2N3O4HCl+0.8H2O元素分析理论值：C:62.96％；H:5.55％；N:6.88％；实测值：C:62.83％,H:5.38％；N:6.87％。
5.272 3-(1-氧代-4-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1, 3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
室温下将2,2,2-三氟-1-(哌嗪-1-基)乙酮(185mg，1.0mmol)的DCM(1mL)溶液加入搅拌中的3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(300mg，0.68mmol)的DCM(7mL)溶液中，接着加入DIPEA(0.236ml，1.4mmol)。将所产生溶液在室温下搅拌7.5hr后反应大部分完成。将DCM(30mL)和水(20mL)加入反应混合物中。萃取混合物。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩。以ISCO纯化残余物得到白色固体，将其在EtOAc(3mL)中搅拌以进一步纯化，得到3-(1-氧代-4-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(180mg，产率为49％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,20/80,(CH3CN/0.1％H3PO4),5.21min(99.9％)；mp:125-127℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.05(m,1H,CHH),2.38-2.48(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.85-3.01(m,1H,CHH),3.47-3.70(m,6H,CH2,CH2,CH2),4.17-4.55(m,2H,CHH,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.33(dd,J＝4.1,7.8Hz,4H,Ar),7.40-7.56(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.82,30.65,42.42,44.54,44.81,51.02,51.14,51.81,60.57,68.81,114.43,114.70,127.15,128.45,129.28,129.41,132.78,134.93,136.90,152.96,167.46,170.44,172.29；LCMS MH＝545；C27H27F3N4O5+0.3H2O元素分析理论值：C,58.97；H,5.06；N,10.19；实测值：C,58.85；H,4.82；N,10.03。
5.273 3-(4-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢- 异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮二盐酸盐
将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(422μl，2.369mmol)加入3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.23g，0.424mmol)和1-(4-氟苯基)哌嗪(142mg，0.790mmol)的CH2Cl2溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将水(15mL)加入反应混合物中并萃取。浓缩有机层，将所产生的固体溶于CH2Cl2(35mL)中并滴加2M HCl的乙醚溶液。室温下搅拌混合物2小时。过滤混悬液，得到3-(4-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮二盐酸盐，为白色固体(230mg，54％)。熔点：191-193℃。LC-MS m/e＝543.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9150mm,5micro,1mL/min,240nm,5分钟内梯度从5/95变化至5/95CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液并在95/5下保持5分钟：6.67min(96％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.09(m,1H,CHH),2.36-2.45(m,J＝4.3Hz,1H,CHH),2.58(d,J＝18.5Hz,1H,CHH),2.81-3.00(m,1H,CHH),3.16(d,J＝8.9Hz,4H,CH2,CH2),3.34(d,J＝8.1Hz,2H,CH2),3.63-3.80(m,2H,CH2),4.15-4.62(m,4H,CH2,CH2),5.12(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHN),5.30(s,2H,CH2),6.89-7.06(m,2H,Ar),7.04-7.16(m,2H,Ar),7.26-7.42(m,2H,Ar),7.42-7.55(m,1H,Ar),7.54-7.64(m,2H,Ar),7.64-7.79(m,2H,Ar),10.97(s,1H,nh),11.46(br.s.,1H,HCl)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.39,31.21,45.10,45.91,50.16,51.61,58.05,69.03,114.98,115.36,115.65,117.78,117.88,127.85,129.24,129.85,130.00,131.69,133.37,138.06,146.34,153.37,154.99,158.12,167.98,170.96,172.83；C31H31FN4O4+1.8HCl+2H2O元素分析理论值：C:57.79％；H:5.76％；N:8.70％；Cl:9.90％；实测值：C:57.61％,H:5.64％；N:8.60％,Cl:9.54％。
5.274 3-(4-{4-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢- 异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
将1-(4-氟苄基)哌嗪(0.193g，0.993mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.298ml，1.805mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.40g，0.902mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。室温下搅拌溶液2小时。将水(20mL)加入反应溶液中并以二氯甲烷(2×30ml)萃取，以盐水洗涤，蒸干并以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化灰白色固体，得到3-(4-{4-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.336g，产率为66.9％)；mp,222-224℃。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5分钟内梯度从10/90变化至95/05，在95/05下等度洗脱5分钟(CH3CN/0.1％H3PO4),4.67min(97.01％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.04(m,1H,CHH),2.20-2.47(m,8H,2CHH,3CH2),2.55-2.66(m,1H,CHH),2.82-3.01(m,1H,CHH),3.30-3.35(m,2H,CH2),3.45(s,2H,CH2),4.19-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.07-7.17(m,2H,Ar),7.26-7.37(m,6H,Ar),7.40-7.53(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.21,45.10,51.59,52.48,52.58,61.08,61.71,69.44,114.68,114.95,115.23,127.62,128.86,129.81,129.95,130.55(d,JC-F＝10),133.31,134.37,135.19,138.12,153.51,161.17(d,JC-F＝250),168.01,170.96,172.82.LC/MS m/e＝557.C32H33N4O4F元素分析理论值：C,69.05；H,5.98；N,10.07.实测值：C,68.93；H,5.99；N,10.01。
5.275 3-(1-氧代-4-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}- 1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
步骤1:4-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
0℃下将2,2,2-三氟乙基磺酰氯(1.0g，5.48mmol)的THF(0.5mL)溶液加入搅拌中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.850g，4.56mmol)和TEA(0.76ml，5.48mmol)的THF(10mL)溶液中。0℃下搅拌所产生的混悬液1.5hr并以EtOAC(30mL)稀释反应混合物。依次以水(15mL)，HCl(1N，水溶液，15mL)，NaHCO3(15mL)和盐水(20mL)洗涤混合物。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩，得到4-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(1.3g，产率为86％)。该化合物不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)δ1.41(s,9H,tButyl),3.12-3.26(m,4H,CH2,CH2),3.36-3.48(m,4H,CH2,CH2),4.52(q,J＝10.1Hz,2H,CH2)；LCMS MH(无boc)＝233。
步骤2：1-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-哌嗪
室温下将TFA(3.0mL，39.1mmol)加入搅拌中的4-(2,2,2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.3g，3.9mmol)的DCM(20mL)溶液中。将所产生的溶液在室温下搅拌15hr，以DCM(30mL)稀释反应混合物并缓慢加入NaHCO3(饱和水溶液，15mL)以控制气体的放出。将所产生的混合物在室温下搅拌10分钟并分配。以NaHCO3(饱和水溶液，5mL)和盐水(20mL)洗涤有机层。以DCM(4×40mL)萃取合并的水层。以MgSO4干燥合并层并在真空下浓缩，得到1-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-哌嗪，为白色固体(930mg，粗产率为102％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.41(br.s.,1H,NH),2.64-2.85(m,4H,CH2,CH2),3.02-3.20(m,4H,CH2,CH2),4.46(q,J＝10.2Hz,2H,CH2)；LCMS MH＝233。
步骤3：3-(1-氧代-4-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
将DIPEA(0.28ml，1.56mmol)加入搅拌中的3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(350mg，0.79mmol)和1-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)-哌嗪(183mg，0.79mmol)在DCM(10mL)中的混合物中。将所产生的混合物在室温下搅拌3天。以DCM(30mL)稀释反应混合物并以水(20mL)和盐水(20mL)洗涤溶液。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩。以ISCO纯化残余物得到玻璃状固体。在乙腈(2mL)和乙醚(30mL)中搅拌以进一步纯化固体，得到3-(1-氧代-4-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(277mg，产率为59％)。HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75,(CH3CN/0.1％H3PO4),3.10min(99.2％)；213-215℃(内部)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.05(m,1H,CHH),2.45(d,J＝8.7Hz,5H,CH2,CH2,CHH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.83-2.99(m,1H,CHH),3.17-3.27(m,4H,CH2,CH2),3.53(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.36-4.58(m,3H,CH2,CHH),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CHH),5.23(s,2H,CH2),7.33(d,J＝7.6Hz,4H,Ar),7.39-7.53(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,31.18,45.06,45.15,50.02(q,J＝29.2Hz,CF3),51.56,51.81,61.10,69.36,114.97,115.22,123.22(q,J＝275.2Hz,CF3),127.67,128.91,129.80,129.93,133.30,135.43,137.57,153.48,167.97,170.96,172.81；LCMS MH＝595；C27H29F3N4O6S+0.5H2O元素分析理论值：C,53.73；H,5.01；N,9.28；实测值：C,53.67；H,5.03；N,9.17。
5.276 3-(4-{4-[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二 氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
将1-(4-氟苯基磺酰基)哌嗪(236mg，0.97mmol)和DIPEA(0.26mL，1.5mmol)加入搅拌中的3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(330mg，0.7mmol)的DCM(10mL)溶液中。将所产生的溶液在室温下搅拌20小时然后加入DCM(20mL)和水(20mL)。萃取混合物并以盐水(20mL)洗涤有机层。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩。以ISCO纯化残余物得到白色固体。在乙腈和乙醚中搅拌以进一步纯化固体，得到3-(4-{4-[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(245mg，产率为54％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75,(CH3CN/0.1％H3PO4),4.70min(98.9％)；mp:192-194℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.04(m,1H,CHH),2.34-2.47(m,5H,CH2,CH2,CHH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.82-3.01(m,5H,CHH,CH2,CH2),3.47(s,2H,CH2),4.24(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.40(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.08(dd,J＝4.9,8.1Hz,1H,CHH),5.21(s,2H,CH2),7.25(d,2H,Ar),7.29-7.34(m,2H,Ar),7.40(d,J＝7.9Hz,2H,Ar),7.44-7.56(m,3H,Ar),7.73-7.87(m,2H,Ar),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,45.04,45.90,51.33,51.53,60.95,69.31,114.93,115.20,116.60(d,J＝23.25Hz,Ar),127.63,128.79,129.78,129.90,130.60(d,J＝9.75Hz,Ar),131.17,133.27,135.34,137.51,153.45,162.62(d,J＝249.75Hz,Ar),167.97,170.96,172.81；LCMS MH＝607；C31H31FN4O6S+0.6H2O元素分析理论值：C,60.30；H,5.26；N,9.07；实测值：C,60.18；H,5.18；N,9.09。
5.277 3-(4-{4-[4-(3,4-二氟-苯基磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代- 1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
将DIPEA(0.25ml，1.6mmol)加入搅拌中的3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(350mg，0.79mmol)和1-(3,4-二氟苯基磺酰基)哌嗪(269mg，1.0mmol)在DCM(10mL)中的混合物中。将所产生的混合物在室温下搅拌3天。以DCM(30mL)稀释反应混合物并以水(20mL)和盐水(2×20mL)洗涤溶液。以MgSO4干燥有机层并过滤。在真空下浓缩滤液。以ISCO纯化残余物得到白色固体。通过在乙腈和乙醚中搅拌进一步纯化固体，得到3-(4-{4-[4-(3,4-二氟-苯基磺酰氯)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(296mg，产率为60％)。HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75,(CH3CN/0.1％H3PO4),6.70min(99.9％)；mp:225-227℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.04(m,1H,CHH),2.35-2.47(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.82-3.02(m,5H,CHH,CH2,CH2),3.48(s,2H,CH2),4.24(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.40(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CHH),5.21(s,2H,CH2),7.26(d,J＝7.9Hz,2H,Ar),7.30(d,J＝3.0Hz,1H,Ar),7.33(d,J＝2.1Hz,1H,Ar),7.41(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.48(t,J＝7.7Hz,1H,Ar),7.62(dd,J＝2.0,4.1Hz,1H,Ar),7.73(dd,J＝7.7,10.2Hz,1H,Ar),7.84(ddd,J＝2.1,7.5,9.7Hz,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,31.16,45.03,45.90,51.30,51.53,60.92,69.31,114.93,115.20,17.45(d,J＝19.5,CF),118.84(d,J＝17.2,CF),125.43,127.63,128.81,129.78,129.90,132.11,133.28,135.35,137.50,149.25(dd,J＝228.0Hz,J＝12.0Hz),152.60(dd,J＝230.2Hz,J＝13.5Hz),153.43,167.97,170.96,172.83；LCMS MH＝625；C31H30F2N4O6S元素分析理论值：C,59.61；H,4.84；N,8.97；实测值：C,59.34；H,4.72；N,8.88。
5.278(S)-3-(1-氧代-4-((4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲 哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
0℃下将4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(0.470g，2.481mmol)加入(S)-3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1g，2.256mmol)在MeCN(20mL)中的混悬液中。立即加入DIEA(0.788mL,4.51mmol)并在0℃下搅拌所产生的混合物3h。将四丁基溴化铵(0.036g，0.113mmol)加入反应混合物中并在0℃下继续搅拌1h然后在室温下搅拌～18h。真空下浓缩反应浆液至干得到～1.2g黄色固体。将固体分配于EtOAc(～250mL)和1NNaHCO3水溶液(～100mL)中。以另外100mL 1N NaHCO3，水(～25mL)和盐水(～50mL)洗涤有机层。以Na2SO4干燥溶液并过滤，40℃下在旋转蒸发仪上浓缩至开始出现浑浊的EtOAc(～5-7mL)的最小体积。从旋转蒸发仪上取下烧瓶并置于室温下。放置后形成更多的固体。
将等体积的MTBE(5-7mL)加入浆液中。涡旋混合物然后以30-mL精细烧结漏斗抽滤。以另外的MTBE洗涤滤饼并从烧瓶(～25mL)中转移残留固体。抽干滤饼然后置于50℃真空干燥箱中过夜得到850mg(产率为73％)白色至浅奶油色固体。在温暖的MeCN/水中二次重结晶以除去不需要的残留溶剂(EtOAc和MTBE)。以精细烧结漏斗收集固体，以水(～25mL)洗涤，在60℃真空干燥箱中干燥滤饼，得到(S)-3-(1-氧代-4-((4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(485mg，回收率为61％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,20/80CH3CN/0.1％H3PO4,6.33min(99.0％)；手性HPLC:Chiral Technologies,AGP分析柱，与预先合成的消旋样品比较为99％ee；mp:158-160；1H NMR(DMSO-d6)δ1.33-1.56(m,2H,CHH,CHH),1.67-1.84(m,2H,CHH,CHH),1.86-2.09(m,3H,CHH,CH2),2.14-2.34(m,1H,CH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.78-3.00(m,3H,CH2,CHH),3.48(br.s.,2H,CH2),4.25(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H,CH),5.23(s,2H,CH2),7.25-7.39(m,4H,Ar),7.40-7.55(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,24.21,31.18,45.06,51.37,51.56,61.59,69.38,114.96,115.22,127.72(q,J＝280.6Hz,CF3),127.64,128.81,129.78,129.93,133.30,135.22,138.12,153.48,167.97,170.95,172.80.CF3C与DMSO重叠而未观察到；LCMS:MH＝516；C27H28F3N3O4+0.5H2O元素分析理论值：C,61.83；H,5.57；N,8.01；F,10.87；实测值：C,61.81；H,5.40；N,8.06；F,10.51。
5.279 3-{1-氧代-4-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异 吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
依次将1-(吡啶-2-基)哌嗪(116mg，0.711mmol)和DIEA(0.236mL，1.354mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(300mg，0.677mmol)在干燥MeCN(10mL)中的混悬液中。将所产生的混合物在室温下搅拌16h。然后将浓稠的浆液升温至50℃，产生澄清黄色溶液。50℃下～7h后，移除加热并将温和搅拌溶液1h然后在室温下放置过夜。温和搅拌所产生的浆液然后以30-mL中孔烧结漏斗抽滤。以另外的MeCN(～2mL)将反应瓶中剩余的残留固体转移至漏斗。以几份Et2O(总体积～70mL)洗涤滤饼，然后在水中制成浆液然后抽干。以小份的水(总体积～50mL)洗涤固体。在漏斗上将剩余的白色固体以水重新制成浆液然后抽干。以另外的水(总体积～50mL)洗涤固体然后置于60℃真空干燥箱中过夜，得到3-{1-氧代-4-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(260mg，产率为73％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,13/87CH3CN/0.1％H3PO4,5.11min(99.2％)；mp:165-167℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.07(m,1H,CHH),2.34-2.49(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.57(d,J＝18.7Hz,1H,CHH),2.81-3.03(m,1H,CHH),3.38-3.51(m,4H,CH2,CH2),3.53(br.s.,2H,CH2),4.26(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.43(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CH),5.24(s,2H,CH2),6.63(dd,J＝5.1,6.8Hz,1H,Ar),6.79(d,J＝8.7Hz,1H,Ar),7.25-7.42(m,4H,Ar),7.42-7.66(m,4H,Ar),8.09(dd,J＝1.4,4.8Hz,1H,Pyr),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,31.18,44.53,45.07,51.55,52.29,61.69,69.36,107.01,112.94,114.96,115.22,127.66,129.03,129.80,129.93,133.30,135.33,137.44,137.86,147.49,153.48,158.95,167.99,170.96,172.83；LCMS:MH＝526；C30H31N5O4+1.2H2O元素分析理论值：C,65.87；H,6.15；N,12.80；实测值：C,65.87；H,5.93；N,12.68。
5.280 3-(1-氧代-4-{4-[4-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基甲 基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
依次将2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(169mg，0.711mmol)和DIEA(0.236mL,1.354mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(300mg，0.677mmol)在干燥MeCN(10mL)中的混悬液中。将所产生的混合物在室温下搅拌16h。在50℃下加热混合物8h然后在80℃下加热1h。将反应混合物室温下静置过夜然后温和涡旋以使瓶底的固体重新悬浮。以30-mL中孔烧结漏斗抽滤收集固体。以另外的MeCN(～1mL)将瓶中的残留固体转移至漏斗。以几份Et2O(总体积～30mL)洗涤白色滤饼。在漏斗中以水将剩余的白色固体重新制成浆液然后抽干。以另外的水(总体积～50mL)洗涤固体然后置于60℃真空干燥箱中过夜，得到3-(1-氧代-4-{4-[4-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(332mg，产率为82％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,22/78CH3CN/0.1％H3PO4,7.89min(99.9％)；mp:160-162℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.08(m,1H,CHH),2.36-2.47(m,1H,CHH),2.50-2.63(m,5H,CHH,pip CH2,CH2),2.82-3.04(m,1H,CHH),3.44-3.70(m,6H,CH2,pip CH2,CH2),4.26(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CH),5.24(s,2H,CH2),7.35(t,J＝8.3Hz,4H,Ar),7.43-7.54(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,31.18,45.06,49.58,51.27,51.55,61.29,69.35,114.97,115.23,121.36,127.69,129.00,129.80,129.95,133.30,135.47,137.48,153.48,167.99,170.96,172.81,173.95.一个碳信号消失，可能是CF3，原因为裂分；LCMS:MH＝601；C28H27F3N6O4S+0.9H2O元素分析理论值：C,54.52；H,4.71；N,13.62；F,9.24；实测值：C,54.50；H,4.57；N,13.52；F,9.24。
5.281 3-(4-((4-((4-(2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基) 氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
依次将2-甲基-4-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶(175mg，0.711mmol)和DIEA(0.236mL，1.354mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(300mg，0.677mmol)在干燥MeCN(10mL)中的混悬液中。将所产生的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物加热至50℃直到变为澄清溶液，然后冷却至室温，温和搅拌过夜。静置后形成白色固体。搅动混合物，以15-mL精细烧结漏斗抽滤并收集固体。以最少量的MeCN(～1mL)和几份Et2O(总体积～35mL)洗涤固体。抽干白色固体然后置于60℃真空干燥箱中过夜，得到3-(4-((4-((4-(2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(276mg，产率为67％)：HPLC:WatersSymmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,22/78CH3CN/0.1％H3PO4,7.59min(99.7％)；mp:165-167℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.07(m,1H,CHH),2.38-2.48(m,8H,CH2,CH2,CHH.CH3),2.53-2.65(m,1H,CHH),2.79-2.99(m,1H,CHH),3.53(s,2H,CH2),3.59-3.91(m,4H,CH2,CH2),4.26(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.43(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.24(s,2H,CH2),7.05(s,1H,Pyr),7.28-7.40(m,4H,Ar),7.42-7.55(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,25.65,31.18,43.53,45.07,51.56,52.06,61.43,69.38,96.73(q,J＝3.3Hz,CCCF3),114.97,115.22,121.18(q,J＝275.1Hz,CF3),127.66,128.97,129.78,129.95,133.30,135.38,137.66,153.26(q,J＝34.1Hz,CCF3),153.49,161.75,167.64,167.99,170.96,172.81.观察到CF3四重峰在121.18ppm处为双峰(外侧信号丢失)；LCMS:MH＝609；C31H31F3N6O4+0.4H2O元素分析理论值：C,60.46；H,5.20；N,13.65；F,9.25；实测值：C,60.51；H,5.13；N,13.61；F,8.97。
5.282 3-{1-氧代-4-[4-(4-苯氧基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
依次将干燥MeCN(10mL)和DIEA(0.236mL，1.35mmol)加入装有3-(4-((4-(溴甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(300mg，0.677mmol)和4-苯氧基哌啶(126mg，0.711mmol)的20-mL反应瓶中。将所产生的混悬液升温至50℃得到澄清溶液。～30min后，进一步升温至70℃并在70℃下搅拌反应混合物约～16h。将混合物冷却至室温然后置于4℃下过夜形成白色固体。温和搅动浆液，以15-mL中孔烧结漏斗抽滤收集固体。以Et2O(～50mL)洗涤滤饼并抽干得到棕褐色固体。研磨固体并以水(～50mL)洗涤，抽干，然后进一步在50℃真空干燥箱中干燥，得到3-{1-氧代-4-[4-(4-苯氧基-哌啶-1-基甲基)-苄氧基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为浅棕褐色固体(254mg，产率为70％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,27/73CH3CN/0.1％H3PO4,4.54min(99.0％)；mp:180-182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.49-1.71(m,2H,CH2),1.82-2.07(m,3H,CHH,CH2),2.15-2.31(m,2H,CH2),2.36-2.49(m,1H,CHH),2.52-2.62(m,1H,CHH),2.63-2.75(m,2H,CH2),2.81-3.00(m,1H,CHH),3.49(s,2H,CH2),4.25(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.32-4.49(m,2H,CHH,CHO),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.23(s,2H,CH2),6.78-7.04(m,3H,Ar),7.19-7.30(m,2H,Ar),7.33(dd,J＝1.7,7.7Hz,4H,Ar),7.42-7.62(m,3H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ2.33,30.62,31.16,45.07,50.10,51.55,61.64,69.41,72.13,114.96,115.20,115.76,120.42,127.61,128.81,129.46,129.78,129.93,133.28,135.15,138.40,153.49,157.04,167.97,170.95,172.80；LCMS:MH＝540；C32H33N3O5+0.5H2O元素分析理论值：C,70.06；H,6.25；N,7.66；实测值：C,70.11；H,5.97；N,7.62。
5.283 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苄 氧基}-异吲哚-1,3-二酮
将4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐(130mg，0.601mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.292ml，1.640mmol)加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-((4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)苄氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(170mg，0.306mmol，产率为56.0％)在CH2Cl2中的混悬液中。室温下搅拌混合物过夜。将CH2Cl2和水加入混合物中并萃取。浓缩有机层。在CH2Cl2(5mL)中搅拌所产生的固体并过滤混悬液得到白色固体(170mg，56％)。熔点：155-157℃。LC-MS m/e＝556.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,以25/75CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液等度洗脱：tR＝4.06min(98.5％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.76(m,4H,CH2,CH2),2.03(t,J＝11.3Hz,3H,CHH,CH2),2.41-2.46(m,1H,CHH),2.54-2.65(m,2H,CHH.CH),2.80-2.99(m,4H,CHH,CH2),3.50(s,2H,CH2),5.09(dd,J＝4.2,13.4Hz,1H,CNH),5.35(s,2H,CH2),7.03-7.16(m,2H,Ar),7.22-7.31(m,2H,Ar),7.32-7.40(m,2H,Ar),7.43-7.50(m,3H,Ar),7.54-7.68(m,1H,Ar),7.81(d,J＝7.2Hz,1H,Ar),11.10(br.s.,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,30.90,33.13,38.66,41.00,48.73,53.51,62.06,69.99,114.71,114.99,115.48,116.58,120.19,127.23,128.33,128.43,128.92,133.26,134.63,136.97,138.42,142.34,155.53,158.96,162.17,165.27,166.75,169.85,172.71；C32H30FN3O5+0.6CH2Cl2元素分析理论值：C:64.55％；H:5.10％；N:6.93％.实测值：C:64.49％；H:4.89％；N:7.03％。
5.284 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲 基]-苄氧基}-异吲哚-1,3-二酮
将1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪盐酸盐(123mg，0.601mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(292μl，1.640mmol)加入4-(4-(溴甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，0.547mmol)的CH2Cl2溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将CH2Cl2(15mL)和水(10mL)加入反应混合物中并萃取。浓缩有机层并以硅胶柱纯化，以MeOH和CH2Cl2洗脱得到2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-异吲哚-1,3-二酮，为白色固体(170mg，57％)。熔点：163-165℃。LC-MS m/e＝545.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm，以25/75CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液等度洗脱：tR＝5.40min(99％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.10(m,1H,CHH),2.37(br.s.,4H,CH2,CH2),2.43-2.47(m,0H,CHH),2.52-2.66(m,J＝4.5Hz,6H,CH2,CH2,CH2,CH),2.79-2.97(m,1H,CHH),3.14(d,J＝10.2Hz,2H,CH2),3.46(s,2H,CH2),5.09(dd,J＝5.4,12.7Hz,1H,NCH),5.35(s,2H,CH2),7.33(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.46(dd,J＝4.1,7.6Hz,3H,Ar),7.60(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.83(dd,J＝7.4,8.5Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ21.93,30.90,48.73,52.45,53.06,56.23,56.62,57.39,57.01,61.58,69.95,115.48,116.58,120.19,127.23,127.80,128.87,133.26,134.71,136.96,137.98,155.52,165.27,166.75,169.85,172.71.C27H27F3N4O5元素分析理论值，C:59.56％；H:5.00％；N:10.29％.实测值：C:59.44％；H:4.87％；N:10.23％。
5.285 3-(4-((4-((4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲 哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将1-(2,4-二氟苯基)哌嗪(0.235g，1.184mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.602ml，3.38mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.5g，1.128mmol)的CH2Cl2溶液中。室温下搅拌混合物过夜。将水(15mL)加入反应混合物中，萃取并浓缩得到浅黄色固体。在CH3CN(10mL)中重结晶，得到3-(4-((4-((4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(330mg，52％)。熔点(内部测定)：207-209℃.LC-MS m/e＝561.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,25/75CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液等度洗脱：6.80min(98.8％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.06(m,1H,CHH),2.36-2.45(m,J＝4.2Hz,1H,CHH),2.53-2.59(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.83-3.01(m,5H,CH2,CH2,CHH),3.54(s,2H,CH2),4.05-4.58(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,NCH),5.24(s,2H,CH2),6.89-7.12(m,2H,Ar),7.17(ddd,J＝2.8,9.2,12.4Hz,1H,Ar),7.27-7.41(m,4H,Ar),7.41-7.51(m,3H,Ar),10.97(s,1H,Ar).13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.16,45.07,50.44,51.55,52.52,61.64,69.39,104.18,104.52,104.87,110.80,111.03,114.96,115.22,119.86,119.91,127.63,128.98,129.80,129.95,133.30,135.28,137.88,153.49,167.99,170.95,172.80.C31H30F2N4O4元素分析理论值：C％:66.42,H％:5.39,N％:,9.99.实测值：C％:65.08,H％:5.02,N％:9.66。
5.286 4-((4-((4-(2,4-二氟苯基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-2-(2,6-二氧代 哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
将4-(2,4-二氟苯基)哌啶(0.216g，1.093mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.584ml，3.28mmol)加入4-(4-(溴甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.5g，1.093mmol)在CH2Cl2中的混悬液中。室温下搅拌混悬液过夜。将水(10mL)、CH2Cl2(10mL)加入混合物中，萃取并浓缩。以硅胶柱纯化所产生的油状物，以MeOH和CH2Cl2洗涤得到固体，将其在CH2Cl2(3mL)中搅拌并过滤，得到4-((4-((4-(2,4-二氟苯基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，为白色固体(50mg，8％)。熔点：153-155℃.LC-MS m/e＝574.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,以30/70CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液等度洗脱：4.69min(97.6％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.75(m,4H,CH2,CH2),2.05(d,J＝2.1Hz,3H,CH2,CHH),2.43-2.48(m,1H,CHH),2.55-2.67(m,2H,CHH),2.68-2.86(m,2H,CHH,CH),2.82-2.82(m,0H,M01),2.86-2.99(m,3H,CHH,CH2),3.51(s,2H,CH2),4.89-5.18(m,1H,NCH),5.36(s,2H,CH2),6.91-7.08(m,1H,Ar),7.09-7.23(m,1H,Ar),7.27-7.54(m,7H,Ar),7.61(d,J＝8.3Hz,1H,Ar),7.74-7.95(m,1H,Ar),11.10(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ21.93,30.90,31.63,34.63,48.73,53.47,62.01,69.98,103.20,103.57,103.90,115.48,116.58,120.21,127.25,128.91,129.09,133.26,134.65,136.97,138.40,138.53,155.53,165.29,166.75,169.87,172.71。
5.287 4-((4-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌 啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
将4-(4-氯苯基)哌啶(0.157g，0.804mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.409ml，2.296mmol)加入4-(4-(溴甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.35g，0.765mmol)的CH2Cl2混悬液中。室温下搅拌混悬液过夜。将反应混合物装载到硅胶柱上并以MeOH和CH2Cl2洗脱，得到4-((4-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，为白色固体(320mg，73％)。熔点：236-238℃。LC-MSm/e＝572,574.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm，以30/70CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液等度洗脱：6.17min(98.4％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.79(m,4H,CH2,CH2),1.96-2.11(m,3H,CHH,CH2),2.46-2.66(m,3H,CH,CHH,CHH),2.79-2.99(m,3H,CH2,CHH),3.50(s,2H,CH2),5.09(dd,J＝5.4,12.7Hz,1H,NCH),5.36(s,2H,CH2),7.19-7.40(m,6H,Ar),7.42-7.52(m,3H,Ar),7.61(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.74-7.96(m,1H,Ar),11.11(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,30.90,32.88,41.11,48.73,53.44,62.03,69.98,115.48,116.58,120.19,127.23,128.15,128.57,128.91,130.40,133.26,134.63,136.97,138.40,145.21,155.53,165.27,166.75,169.85,172.70.C32H30ClN3O5元素分析理论值：C％:67.19；H％:5.29；N％:7.35.实测值：C％:66.83；H％:5.31；N％:7.13。
5.288 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-((4-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-1-基) 甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
将1-(三氟甲磺酰基)哌啶(0.143g，0.656mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.212g，1.640mmol)加入4-(4-(溴甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.25g，0.547mmol)的CH2Cl2溶液中。室温下搅拌混悬液过夜。将水(15mL)和CH2Cl2(20mL)加入混合物中，萃取，浓缩并以硅胶柱纯化所产生的油状物得到固体。以制备HPLC纯化固体，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-((4-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮固体(80mg，25％)。熔点：229-231℃。LC-MS m/e＝595.HPLC Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,以30/70CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液等度洗脱：3.79(97％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.12(m,1H,CHH),2.35-2.45(m,1H,CHH),2.53-2.67(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.80-2.98(m,1H,CHH),3.48(br.s.,4H,CH2,CH2),3.56(s,2H,CH2),5.09(dd,J＝5.4,12.7Hz,1H,NCH),5.35(s,2H,CH2),7.27-7.42(m,2H,Ar),7.48(d,J＝6.8Hz,3H,Ar),7.60(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.83(dd,J＝7.4,8.3Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,30.89,46.38,48.73,51.87,61.01,69.90,115.50,120.18,127.35,128.97,133.26,133.75,134.99,136.97,137.34,155.50,165.29,166.79,169.85,172.71.C26H25F3N4O7S+1.1H2O元素分析理论值：C％:51.17；H％:4.30；N％:9.12.实测值：C％:50.83；H％:4.46；N％:8.74。
5.289 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄 氧基}-异吲哚-1,3-二酮
将1-(4-氟苯基)哌啶(0.108g，0.601mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.212g，1.640mmol)加入4-(4-(溴甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.25g，0.547mmol)的CH2Cl2混悬液中。室温下搅拌混合物过夜。将水(10mL)和CH2Cl2(15mL)加入反应混合物中病萃取。浓缩有机层然后以硅胶柱纯化，以CHCl2和MeOH洗脱，得到2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-异吲哚-1,3-二酮，为淡黄色固体(0.24g，79％)。熔点：135-137℃。LC-MS m/e＝557.HPLC WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm，以25/75CH3CN/0.1％H3PO4的H2O溶液等度洗脱：tR＝7.07min(99％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.13(m,1H,CHH),2.41-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.67(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.79-2.97(m,1H,CHH),2.98-3.19(m,4H,CH2,CH2),3.53(s,2H,CH2),5.09(dd,J＝5.4,12.7Hz,1H,NCH),5.36(s,2H,CH2),6.80-6.97(m,2H,Ar),6.97-7.15(m,2H,Ar),7.29-7.41(m,2H,Ar),7.42-7.55(m,3H,Ar),7.61(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.83(dd,J＝7.4,8.5Hz,1H,Ar),11.11(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,30.90,48.75,48.97,52.51,61.65,69.96,115.03,115.31,115.50,116.98,117.09,120.21,127.28,129.00,133.26,134.79,136.97,137.94,147.92,154.35,155.53,157.47,165.29,166.75,169.87,172.71；C31H29FN4O5+0.2H2O元素分析理论值：C:66.47％；H:5.29％；N:10.00％；实测值：C:66.16％；H:5.17％；N:9.93％。
5.290 3-(4-苯并[D]噻唑-2-基氧基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将碳酸铯(4.6g，14.1mmol)加入搅拌中的3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(2.0g，12.0mmol)和2-氯苯并噻唑(3.1g，18.1mmol)的乙腈(50mL)溶液中。将所产生的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物并以乙腈(25mL)洗涤，浓缩滤液并以色谱法(SiO2，EtOAc:己烷1:9)纯化残余物，得到3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3.4g，产率为93％)：1H NMR(CDC13)δ2.52(s,3H,CH3),3.92(s,3H,OCH3),7.23-7.43(m,4H,Ar),7.63-7.75(m,2H,Ar),7.86(dd,J＝1.2和7.8Hz,lH,Ar)。
步骤2：将N-溴代琥珀酰亚胺(2.2g，12.1mmol)加入搅拌中的3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3.3g，11.0mmol)的CC14(70mL)溶液中。在70℃油浴中加热所产生的混合物2小时，同时以300W灯泡照射反应混合物。冷却反应混合物并过滤。以(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤滤液并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，EtOAc:己烷1:9)纯化残余物，得到3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.4g，产率为81％)：1HNMR(DMSO-d6)δ3.92(s,3H,CH3),4.98(s,2H,CH2),7.21-7.50(m,2H,Ar),7.56-7.76(m,2H),7.79-7.93(m,2H,Ar),7.99(d,J＝7.2Hz,lH,Ar)。
步骤3：将三乙胺(2.0g，19.8mmol)加入搅拌中的3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.0g，7.9mmol)和α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(1.3g，7.9mmol)在乙腈(100mL)中的混悬液中。加入后，在45℃下加热混合物3小时然后在85℃下加热过夜。冷却反应混合物并浓缩。在水(50mL)中搅拌残余物得到固体，将其在丙酮(20mL)中重新制成浆液，，得到3-(4-苯并[d]噻唑-2-基氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为浅蓝色固体(1.5g，46％)。通过溶解于丙酮，以脱色碳处理，经Millpole(0.45pM)过滤除去颜色：mp258-260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.04(m,lH),2.31-2.45(m,lH),2.57(b,lH),2.78-2.99(m,IH),4.33(d,J＝17.7Hz,lH),4.48(d,J＝17.4Hz,lH),5.12(dd,Jz5.1和13.2Hz,lH),7.30-7.49(m,2H),7.64-7.84(m,4H),7.99(d,J＝7.2Hz,lH),10.96(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.15,31.07,45.10,51.66,121.29,121.43,122.33,124.42,124.44,126.56,130.40,131.94,133.22,134.39,148.20,148.92,167.03,170.52,170.75,172.73；C20H15N3O4S理论值：C,61.06:H,3.84；N,10.68；S,8.15.实测值：C,61.00；H,3.72；N,10.59；S,8.20。
5.291 3-[4-(4-甲基-环己基甲氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2, 6-二酮
步骤1：0℃下将聚合物支持的三苯膦(1.6mmol/g，1.90g，2.36mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(0.31g，1.07mmol)的THF(20mL)溶液中，接着加入偶氮-1,2-二羧酸二异丙酯(0.27ml，2.14mmol)。搅拌30分钟后，加入(4-甲基-环己基)-甲醇(顺式和反式的混合物，0.41g，1.85mmol)。室温下搅拌混合物过夜然后过滤，依次以甲醇(3×10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗涤。真空下蒸干合并的滤液得到油状物，以硅胶柱(60分钟内MeOH/CH2Cl2梯度从0％变化到9％)纯化，得到4-氨甲酰基-4-[4-(4-甲基-环己基甲氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯，为澄清油状物(0.35g，产率为81％)。1H NMR显示比例为61％至39％。不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：0℃下将叔丁醇钾(0.10g，0.87mmol)加入搅拌中的4-氨甲酰基-4-[4-(4-甲基-环己基甲氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.35g，0.87mmol)的THF(10mL)溶液中。搅拌混合物10分钟，以1N HCl(3mL)淬灭，以饱和碳酸氢钠(4mL至pH＝7)中和并迅速以乙酸乙酯(2×30mL)萃取。蒸干合并的乙酸乙酯相得到灰白色固体，以制备HPLC(0.1％甲酸/水，0.1％甲酸/乙腈)纯化，得到3-[4-(4-甲基-环己基甲氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为灰白色固体(0.03g，产率为10％)；HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm，在40/60下等度洗脱10min(乙腈/0.1％H3PO4)，4.68min(60.2％),5.07min(37.3％)；mp:N/A因为可提供的样品有限；1H NMR(DMSO-d6)δ0.78-2.08(m,15H,CH3,5CH2,CH,CHH),2.38-2.46(m,1H,CHH),2.54-2.65(m,1H,CHH),2.80-3.01(m,1H,CHH),3.87-4.08(m,2H,CH2(62％比38％)),4.15-4.46(m,2H,ArCH2),5.11(dd,1H,NCH),7.16-7.34(m,2H,Ar),7.41-7.54(m,1H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ19.94,22.35,22.57,24.87,29.04,29.39,30.10,31.20,32.23,34.10,34.51,36.82,44.99,51.58,70.85,73.02,114.43,114.54,114.84,129.71,129.84,133.18,153.91,168.08,171.02,172.85；LCMS MH＝371。
5.292 3-[4-(2-苯并呋喃-2-基-乙氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌 啶-2,6-二酮
步骤1：将s-脯氨醇(0.29mL，3mmol)，Pd碳(70mg，0.03mmol)，三苯膦(5mg，0.13mmol)和碘化亚铜(13mg，0.07mmol)依次加入2-碘苯(0.22g，1mmol)在水(3mL)中的混悬液中。室温下搅拌混合物1小时。加入3-丁烯-1-醇(0.23mL，3mmol)并在80℃下搅拌混合物3小时。将混合物冷却至室温并在旋转蒸发仪上浓缩。以硅胶柱纯化所产生的残余物，以乙酸乙酯和己烷(梯度，在6％甲醇时出产物)洗脱，得到2-苯并呋喃-2-基-乙醇(0.1g，62％)。
步骤2：在0℃下将三苯膦树脂(2.4g，1.5mmol/g载样量，3.7mmol)和DIAD(0.72mL，3.7mmol)加入4-氨甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(0.54g，1.85mmol)的THF溶液(10mL)中。在0℃下搅拌10分钟后，将2-苯并呋喃-2-基-乙醇(0.36g，2.2mmol)加入混合物中并在室温下搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液并以EtOAc(30mL)和Na2CO3(20mL)萃取。以水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层并浓缩。以硅胶柱纯化所产生的油状物，得到4-[4-(2-苯并呋喃-2-基-乙氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨甲酰基-丁酸甲酯(0.20g，21％)。
步骤3：0℃下将叔丁醇钾(0.45mL，0.45mmol)加入4-[4-(2-苯并呋喃-2-基-乙氧基y)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨甲酰基-丁酸甲酯(0.7g，1.5mmol)的THF溶液(10mL)中。0℃下搅拌混合物10分钟并依次以1N HCl(5mL，5mmol)和饱和NaHCO3(25mL)淬灭。以EtOAc(50mL×2)萃取混合物。以水(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机层，以MgSO4干燥并浓缩。以硅胶柱纯化所产生的固体，以CH2Cl2/MeOH洗脱，得到3-[4-(2-苯并呋喃-2-基-乙氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.15g，83％)。mp:160-162℃；HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,5分钟内梯度变化至95/5乙腈/0.1％H3PO4：tR＝5.01min(99％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.87-1.98(m,1H,CHH),2.37(qd,J＝4.5,13.2Hz,1H,CHH),2.59(d,J＝1.9Hz,1H,CHH),2.80-2.97(m,1H,CHH),3.29(t,J＝6.2Hz,2H,CH2),4.10-4.36(m,2H,CH2),4.49(t,J＝6.3Hz,2H,CH2),5.09(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H,NCH),6.74(s,1H,Ar),7.11-7.29(m,2H,Ar),7.29-7.40(m,2H,Ar),7.44-7.62(m,3H,Ar),10.96(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,28.11,31.18,44.97,51.56,65.86,103.43,110.70,115.01,115.36,120.52,122.66,123.52,128.42,129.84,129.91,133.31,153.44,153.99,155.72,167.95,170.96,172.80；LCMS:405；C23H20N2O5+0.06EtOAc元素分析理论值：C,68.13；H,5.04；N,6.84；实测值：C,67.73；H,5.16；N,6.75。
5.293 4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苯甲腈
将4-(溴甲基)苯甲腈(0.48mL，2.46mmol)缓慢加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.25g，0.86mmol)和K2CO3(0.38g，2.74mmol)在DMF(40mL)中的混合物中。室温下搅拌反应混合物过夜。加入另外的K2CO3(0.38g，2.74mmol)并在80℃下加热反应混合物过夜。将乙酸(5滴)加入反应混合物中。蒸除溶剂并将残余物分配于乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中。过滤未溶于溶液的固体，将其在甲醇(400mL)中搅拌。然后过滤固体，以甲醇(100mL)洗涤并干燥，得到4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苯甲腈，为白色固体(0.31g，产率为66％)：HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,乙腈/0.1％H3PO4：15分钟内梯度从10/90变化至90/10；在90/10下保持5分钟：10.45min(98.49％)；mp:290-292℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.12(m,1H,CHH),2.34-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.70(m,1H,CHH),2.78-3.07(m,1H,CHH),4.13-4.39(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.47(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.12(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.37(s,2H,CH2),7.32(dd,J＝7.6,16.7Hz,2H,Ar),7.41-7.57(m,1H,Ar),7.69(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.88(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.37,31.16,45.03,51.58,68.49,110.60,114.93,115.53,118.67,128.01,129.83,129.97,132.41,133.40,142.41,153.07,167.90,170.95,172.81；LCMS MH＝376；C21H17N3O4+0.1H2O元素分析理论值：C,66.87,H,4.60,N,11.14；实测值：C,66.43,H,4.47,N,11.05。
5.294 3-[4-(4-己胺基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2, 6-二酮
步骤1：将己胺(1.07ml，8.1mmol)加入4-氨甲酰基-4-[4-(4-氯甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.7g，1.62mmol)的乙腈溶液(20mL)中。室温下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物，所产生的油状物不经纯化用于下一步。
步骤2：将碳酸钾(0.22g，1.62mmol)加入4-氨甲酰基-4-[4-(4-己胺基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(0.8g，1.62mmol)的DMF溶液(10mL)中。在70℃下搅拌混合物9小时。过滤混合物。在旋转蒸发仪上浓缩滤液。以硅胶柱纯化所产生的混合物，以CH2Cl2/MeOH洗脱，得到3-[4-(4-己胺基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(84mg，12％)。mp:155-157℃。HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm，5分钟内乙腈/0.1％H3PO4的H2O溶液梯度从5/95变化至100/0并在100/0下保持5分钟：tR＝5.09min(96％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.65-0.98(m,3H,CH3),1.11-1.33(m,6H,CH2,CH2,CH2),1.41(d,J＝6.8Hz,2H,CH2),1.86-2.07(m,1H,CHH),2.35-2.47(m,1H,CHH),2.54-2.66(m,1H,CHH),2.78-3.09(m,1H,CHH),3.71(s,2H,CH2),4.17-4.53(m,2H,CH2),5.10(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.12-7.63(m,7H,Ar).13C NMR(DMSO-d6)δ13.84,21.99,22.30,26.35,28.87,31.13,45.04,48.35,51.53,52.28,69.36,114.94,115.15,127.56,128.15,129.73,129.90,133.24,134.95,139.89,153.40,167.94,170.91,172.7；LCMS MH＝464.C27H33N3O4元素分析理论值：C,69.96；H,7.18；N,9.06；实测值：C,61.67；H,6.22；N,7.96。
5.295 4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基 甲基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺
步骤1：将4-(氯甲基)苯甲酰氯(1.452g，7.68mmol)加入搅拌中的2-吗啉基乙胺(1g，7.68mmol)的乙腈(25mL)溶液中。搅拌所产生的溶液2小时后反应完成。浓缩反应混合物并以ISCO纯化，得到4-氯甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺，为白色固体(1.7g，产率为78％)；LCMS MH＝283,285.1H NMR(DMSO-d6)d 2.43(d,J＝14.5Hz,6H,CH2,CH2,CH2),3.35-3.44(m,2H,CH2),3.50-3.63(m,4H,CH2,CH2),4.81(s,2H,CH2),7.52(d,J＝8.1Hz,2H,Ar),7.83(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),8.34-8.49(m,1H,NH)。
步骤2：室温下将DIPEA(0.24ml，1.36mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(400mg，1.36mmol)，4-(氯甲基)-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺(387mg，1.36mmol)和K2CO3(189mg，1.36mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌所产生的反应混合物21小时并在50℃下加热4天。在80℃下加热混合物过夜并浓缩，以ISCO纯化得到白色固体，在乙腈(3mL)中研磨，得到4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基甲基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺，为白色固体(123mg，产率为17.7％)。HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm，10分钟内梯度从5-50％(乙腈/0.1％H3PO4)，7.28min(97.4％)；mp:193-195℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.10(m,1H,CHH),2.36-2.48(m,7H,CHH,CH2,CH2,CH2),2.54-2.65(m,1H,CHH),2.83-3.02(m,1H,CHH),3.34-3.44(m,2H,CH2),3.51-3.62(m,4H,CH2,CH2),4.22-4.53(m,2H,CHH,CHH),5.05-5.18(m,1H,CHN),5.32(s,2H,CH2),7.27-7.37(m,2H,Ar),7.44-7.52(m,1H,Ar),7.57(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),7.85(d,J＝8.3Hz,2H,Ar),8.40(s,1H,NH),10.98(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,31.18,36.51,45.07,51.58,53.25,57.29,66.16,68.97,115.01,115.35,127.23,127.29,129.78,129.97,133.34,134.16,139.67,153.27,165.78,167.94,170.96,172.81.LCMSMH＝507.C27H30N4O6+1.2H2O元素分析理论值：C,61.40；H,6.18；N,10.61；实测值：C,61.10；H,6.11；N,10.26。
5.296 3-(4-((6-((二乙胺基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉- 2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：室温下将5-甲酰基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.1g，4.8mmol)，二乙胺(0.4g，5.3mmol)和乙酸(0.3g，5.5mmol)在THF(45mL)中的混合物搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.0g，9.6mmol)加入混合物中并在室温下搅拌混合物过夜。以EtOAc(70mL)和水(40mL)稀释反应混合物，以NH4OH碱化至pH～11。分层，以EtOAc(40mL)萃取水层。干燥并浓缩合并的EtOAc溶液。以色谱(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到5-(二乙胺基甲基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.9g，产率为70％)：1H NMR(CDCl3)δ1.05(t,J＝6.9Hz,6H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),2.50-2.75(q,J＝7.2Hz,4H),3.64(s,2H),4.40-4.47(q,J＝7.2Hz,2H),7.42-7.53(m,3H),7.62(d,J＝0.9Hz,1H)。
步骤2：5℃下将5-(二乙胺基甲基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.9g，3.3mmol)的THF(15mL)溶液缓慢加入搅拌中的LiAlH4/THF(1M，4.3mL，4.3mmol)的THF(10mL)溶液中。5℃下搅拌反应混合物30分钟然后以饱和Na2CO3(30mL)淬灭。在CH2Cl2(50mL)中搅拌混合物并以CH2Cl2(3×40mL)萃取水层。以盐水(40mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并以色谱(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到[5-(二乙胺基甲基)苯并呋喃-2-基]甲醇(0.6g，87％)；1H NMR(CDCl3)δ1.05(t,J＝7.2Hz,6H),2.50-2.57(q,J＝7.2Hz,4H),2.93(b,1H),3.62(s,2H),4.71(s,2H),6.56(d,J＝0.3Hz,1H),7.21-7.24(dd,J＝1.8和8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H)。
步骤3：3-5℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.8g，4.2mmol)加入搅拌中的聚合物结合的三苯膦(3.5g，4.4mmol)在THF(40mL)中的混悬液中。在3℃下搅拌10分钟后，在3-6℃下加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.8g，2.8mmol)和[5-(二乙胺基甲基)苯并呋喃-2-基]甲醇(0.7g，2.8mmol)的THF(60mL)溶液。在3℃下搅拌5分钟后，在室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并以CH2Cl2(40mL)洗涤固体。浓缩滤液，将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中，以饱和NaHCO3(40mL)、水(40mL)和盐水(40mL)洗涤并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-((5-((二乙胺基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.7，产率为47％)：1H NMR(CDCl3)δ1.05(t,J＝7.2Hz,6H),2.12-2.44(m,4H),2.50-2.57(q,J＝7.2Hz,4H),3.62-3.64(m,5H),4.40(d,J＝17.4Hz,1H),4.45(d,J＝17.4Hz,1H),4.87-4.92(dd,J＝5.7和8.7Hz,1H),5.23(s,2H),5.49(s,1H),6.40(s,1H),6.77(s,1H),7.15-7.18(dd,J＝2.4和6.6Hz,1H),7.22-7.29(m,1H),7.39-7.46(m,3H),7.53(d,J＝0.9Hz,1H)。
步骤4：在80℃油浴中将5-氨基-4-(4-((5-((二乙胺基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.7g，1.3mmol)和K2CO3(0.2g，1.3mmol)在DMF(10mL)中的混合物加热6小时。冷却反应混合物并浓缩。以EtOAc(10mL)和水(20mL)搅拌残余物。收集滤液并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97到5:95)纯化，得到3-(4-((6-二乙胺基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.3g，产率为51％)：mp 193-195℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t,J＝6.9Hz,6H),1.94-1.98(m,1H),2.39-2.58(m,6H),2.84-2.94(m,1H),3.59(s,2H),4.25(d,J＝17.7Hz,1H),4.35(d,J＝17.7Hz,1H),5.07-5.13(dd,J＝5.1和13.2Hz,1H),5.41(s,2H),7.07(s,1H),7.26-7.29(dd,J＝1.2和8.4Hz,1H),7.34-7.37(dd,J＝0.9和6.9Hz,1H),7.46-7.56(m,4H),10.96(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ11.59,22.28,31.16,45.03,45.96,51.55,56.73,62.55,107.05,110.68,115.11,115.64,121.08,125.66,127.40,129.81,129.94,133.42,134.69,152.67,152.98,153.68,167.88,170.93,172.79；C27H29N3O5+0.2H2O理论值：C,67.68；H,6.18；N,8.77.实测值：C,67.70；H,5.94；N,8.63。
5.297 3-(4-((6-((二乙氨基)甲基)苯并[B]噻吩-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚 啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：在75℃油浴下加热罗丹宁(6.0g，45mmol)和醋酸钠(11.3g，137mmol)在冰醋酸(60mL)中的混悬混合物。缓慢加入P-甲基苯甲醛(5.8g，47.9mmol)并在120℃下加热混合物1小时。将混合物冷却至室温并倒入冰水中(400mL)。搅拌30分钟后，过滤混合物得到14g橙色固体。将固体溶于5％NaOH(200mL)中并在80℃油浴下加热1小时，然后冷却至室温。以浓HCl酸化混合物并收集固体，得到2-巯基-3-p-甲苯基丙烯酸(6.4g，产率为73％)：1HNMR(DMSO-d6)δ2.34(s,3H),7.28-7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.57-7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(s,1H)。
步骤2：160℃下以微波辐照2-巯基-3-p-甲苯基丙烯酸(1.5g，7.7mmol)和I2(2.9g，11.6mmol)在1,4-二氧六环(12mL)中的混合物12分钟。将混合物冷却至室温，倒入饱和亚硫酸氢钠(300mL)中。收集固体并干燥，得到6-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸(1.8g，100％)。化合物不经进一步纯化用于下一步反应。
步骤3：将浓H2SO4(5mL)加入搅拌中的6-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸(4.4g，23.2mmol)在甲醇(100mL)中的混合物中。将所产生的混合物加热回流3小时。冷却混合物并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(150mL)，依次以2N NaOH(40mL)、水(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，EtOAc:己烷为1:9)纯化残余物，得到6-甲基苯并[b]噻吩-2羧酸甲酯(2.9g，产率为60％)：1H NMR(CDCl3)δ2.49(s,3H),3.93(s,3H),7.20-7.26(m,1H),7.65(s,1H),7.74(d,J＝6Hz,1H),8.01(s,1H)。
步骤4：将N-溴代琥珀酰亚胺(4.0g，22.5mmol)加入搅拌中的6-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(3.6g，17.4mmol)的CCl4(55mL)溶液中。在75℃油浴中加热反应混合物17小时，同时以300W灯泡照射。冷却反应混合物并过滤，以水(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤滤液并干燥。萃取溶剂并以色谱法(SiO2，EtOAc:己烷为1:9)纯化残余物，得到6-(溴甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(2.2g，产率为44％)：1H NMR(CDCl3)δ3.90(s,3H),4.40(s,2H),7.39-7.44(m,4H)。
步骤5：在35℃油浴中加热二乙胺(1.0g，13.7mmol)，K2CO3(3.5g，25.3mmol)和18-冠-6(催化量)在丙酮(15mL)中的混合物。加入6-(溴甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.6g，5.6mmol)的丙酮(15mL)溶液。在45℃油浴中搅拌反应混合物3小时然后冷却至室温。过滤混合物并浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc(70mL)中，以水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到6-[(二乙胺基)甲基]苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.3g，产率为84％)：1H NMR(CDCl3)δ1.06(t,J＝6.9Hz,6H),2.52-2.59(q,J＝7.2Hz,4H),3.68(s,2H),3.93(s,3H),7.38-7.41(dd,J＝1.2和8.4Hz,1H),7.78-7.84(m,2H),8.03(s,1H)。
步骤6：3-6℃下将6-[(二乙胺基)甲基]苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.3g，4.7mmol)的THF(20mL)溶液缓慢加入搅拌中的LiAlH4/THF(1M，6mL，6mmol)的THF(10mL)溶液中。将所产生的溶液在3℃下搅拌30分钟然后以水(5mL)淬灭。在CH2Cl2(40mL)和饱和NaHCO3(20mL)中搅拌混合物。以CH2Cl2(2×30mL)萃取水层，以水(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂，以色谱(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到[6-[(二乙胺基)甲基]苯并[b]噻吩-2-基]甲醇(1.0g，产率为84％)：1H NMR(CDCl3)δ1.05(t,J＝6Hz,6H),2.51-2.58(q,J＝6Hz,4H),2.72(b,1H),3.65(s,2H),4.87(s,2H),7.13(d,J＝3Hz,1H),7.29-7.32(d,J＝9Hz,1H),7.61(d,J＝9Hz,1H),7.77(s,1H)。
步骤7：3-5℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.9g，4.3mmol)加入搅拌中的聚合物结合的三苯膦(3.4g，5.4mmol)在THF(40mL)中的混悬液中。3℃下搅拌10分钟后，在3-6℃下缓慢加入5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.1g，3.6mmol)和[6-[(二乙胺基)甲基]苯并[b]噻吩-2-基]甲醇(0.9g，3.6mmol)的THF(80mL)溶液。将所产生的混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物并以CH2Cl2(40mL)洗涤固体。浓缩滤液并将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中，以饱和NaHCO3(30mL)，水(30mL)和盐水(30mL)洗涤并干燥。除去溶剂并以色谱(SiO2，CH3OH:CH2Cl2为3:97)纯化残余物，得到5-氨基-4-(4-((6-((二乙胺基)甲基)苯并[b]噻吩-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.7g，产率为35％)。
步骤8：在80℃油浴中将5-氨基-4-(4-((6-((二乙胺基)甲基)苯并[b]噻吩-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.7g，1.2mmol)和K2CO3(0.2g，1.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物加热3小时。冷却反应混合物并以EtOAc(80mL)稀释，以水(3×35mL)和盐水(35mL)洗涤并干燥。除去溶剂并在热EtOAc(10mL)中结晶残余物，得到3-(4-((6-((二乙胺基)甲基)苯并[b]噻吩-2-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.3g，产率为44％)：mp 190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t,J＝6Hz,6H),1.96-2.02(m,1H),2.43-2.60(m,6H),2.90-2.93(m,1H),3.32(s,2H),4.29(d,J＝18Hz,1H),4.38(d,J＝18Hz,1H),5.08-5.14(dd,J＝3和12Hz,1H),5.57(s,2H),7.73-7.53(m,5H),7.75-7.85(m,2H),10.97(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ11.60,22.31,31.18,45.04,46.11,51.59,56.82,65.28,115.26,115.62,121.94,123.35,123.52,125.56,129.79,130.05,133.40,137.83,139.42,152.87,167.89,170.95,172.80；C27H29N3O4S+0.2H2O理论值：C,65.49；H,5.98；N,8.49；S,6.48.实测值：C,65.25；H,5.82；N,8.38；S,6.63。
5.298 3-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)苄氧基)-1-氧代异 吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1:0℃下将聚合物支持的三苯基膦(1.6mmol/g，14.2g，22.73mmol)加入搅拌中的5-氨基-2-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(3.8g，11.36mmol)在THF(140mL)中的混悬液中，接着加入偶氮二羧酸二异丙酯(4.6g，22.73mmol)。搅拌10分钟后，加入(4-(氯甲基)苯基)甲醇(2.67g，17.05mmol)。室温下搅拌混合物过夜并过滤。以二氯甲烷(2×70mL)洗涤树脂。真空下浓缩合并的滤液得到浆状物，将其分配于EtOAc(300ml)和水(100ml)中。以盐水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)，真空下浓缩得到粗产物，为黄色油状物。以ISCO(330g柱，50分钟内甲醇/CH2Cl2梯度从0％至5％)纯化粗品，得到5-氨基-2-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(4g，产率为74％)：1HNMR(DMSO-d6)δ1.39(s,9H,CH3,CH3,CH3),2.07(d,J＝1.1Hz,4H,CH2,CH2),4.43(s,2H,CH2),4.64-4.75(m,1H,CH),4.78(s,2H,CH2),5.27(s,2H,CH2),6.67-6.86(m,1H,NHH),7.17-7.27(m,1H,NHH),7.32(d,J＝2.6Hz,2H,Ar),7.49(d,J＝5.1Hz,5H,Ar)。
步骤2：将8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(190mg，1.27mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(410mg，3.17mmol)加入5-氨基-2-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(500mg，1.06mmol)的乙腈(10mL)溶液中。将形成的混合物在室温下搅拌过夜。真空下蒸除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)，以水(10mL)和盐水洗涤并以MgSO4干燥。蒸除溶剂，得到2-(4-(4-(8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸叔丁酯(560mg，产率为96％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(s,9H,CH3,CH3,CH3),1.66-1.78(m,2H,CH2),1.82-1.92(m,2H,CH2),1.97-2.30(m,6H,CH2,CH2,CH2),3.44(s,2H,CH2),4.13-4.28(m,2H,CH,CH),4.42(s,2H,CH2),4.63-4.80(m,1H,CH),5.23(s,2H,CH2),6.65-6.87(m,1H,NHH),7.15-7.27(m,1H,NHH),7.33(d,J＝9.3Hz,4H,Ar),7.41-7.54(m,3H,Ar)。
步骤3：0℃下将叔丁醇钾(137mg，1.223mmol)加入2-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸叔丁酯(560mg，1.019mmol)在THF(20mL)中的浆液中。0℃下搅拌混合物10分钟，升至室温并搅拌过夜。以乙酸(3ml)淬灭反应，真空下除去THF，将残余物分配于乙酸乙酯(70ml)和饱和碳酸氢钠(10mL)中。过滤形成的沉淀，以盐水洗涤滤液并以硫酸镁干燥。蒸除溶剂并以制备HPLC纯化粗产物，得到3-(4-(4-(8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(80mg，产率为17％)；mp:228-230℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.58-2.31(m,6H,6xCHH),2.31-2.50(m,2H,CHH,CHH),2.58(d,J＝18.3Hz,2H,CHH,CHH),2.82-3.03(m,1H,CHH),3.12(br.s.,1H,CHH),3.39-3.60(m,2H,CH2),3.92-4.76(m,4H,CH2,CH,CH),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H,CH),5.25(br.s.,2H,CH2),7.12-7.84(m,7H,Ar),10.97(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.34,27.94,31.16,45.06,51.56,58.19,60.95,69.25,73.58,114.94,115.26,127.64,129.80,129.93,133.30,137.72,153.43,157.78,158.20,162.96,167.97,170.96,172.81；LCMS MH＝476；HPLC:Waters Xterra C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5分钟内梯度(乙腈/0.1％HCOONH4)从5/95变化至95/5，在95/5下保持10分钟：tR＝5.26(100％)。
5.299 3-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)苄氧基)-1-氧代异 吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(190mg，1.27mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(410mg，3.17mmol)加入5-氨基-2-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(500mg，1.06mmol)的乙腈(10mL)溶液中。将形成的混合物在室温下搅拌过夜。真空下蒸除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中并以水(10mL)和盐水洗涤，以MgSO4干燥并蒸除溶剂，得到2-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸叔丁酯(560mg，产率为96％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(s,9H,CH3,CH3,CH3),1.66-1.78(m,2H,CH2),1.82-1.92(m,2H,CH2),1.97-2.30(m,6H,CH2,CH2,CH2),3.44(s,2H,CH2),4.13-4.28(m,2H,CH,CH),4.42(s,2H,CH2),4.63-4.80(m,1H,CH),5.23(s,2H,CH2),6.65-6.87(m,1H,NHH),7.15-7.27(m,1H,NHH),7.33(d,J＝9.3Hz,4H,Ar),7.41-7.54(m,3H,Ar)。
步骤2：0℃下将叔丁醇钾(137mg，1.223mmol)加入2-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸叔丁酯(560mg，1.019mmol)在THF(20mL)中的浆液中。0℃下搅拌混合物10分钟，升至室温并搅拌过夜。以乙酸(3ml)淬灭反应，真空下除去THF，将残余物分配于乙酸乙酯(70ml)和饱和碳酸氢钠(10mL)中，过滤形成的沉淀，得到2-((4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)苄基)氧基)-6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨甲酰基)苯甲酸(210mg，产率为38％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.79(m,2H,CHH,CHH),1.81-1.90(m,2H,CHH,CHH),1.97(d,J＝3.4Hz,1H,CHH),2.04(br.s.,1H,CHH),2.16(d,J＝1.7Hz,1H,CHH),2.20(d,J＝1.7Hz,1H,CHH),2.41-2.50(m,2H,CHH,CHH),2.57(br.s.,1H,CHH),2.77(s,1H,CHH),3.42(s,2H,CH2),4.19(dd,J＝2.0,4.2Hz,2H,CH,CH),4.70(s,1H,CH),5.16(s,2H,CH2),7.17-7.35(m,4H,Ar),7.35-7.53(m,3H,Ar),8.72(d,J＝8.5Hz,1H,NH),10.85(s,1H,NH)。
步骤3：将2-(4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)苄氧基)-6-(2,6-二氧代哌啶-3-基氨甲酰基)苯甲酸(210mg，0.41mmol)和三乙胺(83mg，0.82mmol)在乙酸(5ml)中的混合物回流过夜。将混合物冷却至室温，真空下除去乙酸并将残余物分配于EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3中，以水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩得到粗产物。将粗产物在乙醚(2×5ml)中重新制成浆液并过滤，得到4-(4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)苄氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(120mg，产率为78％)；m.p:196-198℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.56-1.76(m,2H,CHH,CHH),1.76-1.87(m,2H,CHH,CHH),1.88-2.05(m,1H,CHH),2.12(d,J＝10.6Hz,2H,CHH,CHH),2.41(br.s.,2H,CHH,CHH),2.45-2.63(m,2H,CHH,CHH),2.79(d,J＝11.7Hz,1H,CHH),3.37(s,2H,CH2),4.12(d,J＝1.7Hz,2H,CH,CH),5.02(dd,J＝5.4,12.7Hz,1H,CH),5.28(s,2H,CH2),7.27(d,J＝7.9Hz,2H,Ar),7.40(dd,J＝3.1,7.6Hz,3H,Ar),7.53(d,J＝8.5Hz,1H,Ar),7.69-7.85(m,1H,Ar),11.04(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.95,28.29,30.90,48.73,58.06,61.11,69.95,73.69,115.48,16.56,120.19,127.28,128.56,133.24,134.68,136.97,155.53,165.29,166.75,169.87,172.71；HPLC:Waters Xterra C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,25/75CH3CN/0.1％HCOONH4tR＝3.97(100％)；C27H27N3O7+0.1H2O元素分析理论值：C,66.00；H,5.58；N,8.55；实测值：C,65.96；H,5.68；N,8.27。
5.300 3-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基甲基)苄氧基)-1-氧代异 吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：2-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸叔丁酯
将(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(316mg，2.114mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.41mL，2.33mmol)加入5-氨基-2-(4-(4-(氯甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(500mg，1.06mmol)在MeCN(10mL)中的混悬液中。将混合物升温至60℃并搅拌过夜。～15h后，浓缩反应混合物至干并将固体残余物分配于EtOAc(150mL)和1NNaHCO3(30mL)中。以另外的EtOAc(150mL)洗涤水层。合并有机层，以盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，真空下浓缩然后在60℃真空干燥箱中干燥，得到2-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸叔丁酯，为白色固体(580mg，产率为100％)；LC/MS M+H＝550。固体不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：2-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸叔丁酯
冰浴下将固体KOtBu(154mg，1.38mmol)一批加入2-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸叔丁酯(580mg，1.06mmol)的THF(10mL)冷溶液中。立即移除冰浴并在室温下搅拌反应混合物90分钟。在冰浴下冷却反应混合物，加入乙酸(0.162mL，2.82mmol)淬灭。真空下除去挥发物得到白色固体，将其分配于EtOAc(125mL)和1N NaHCO3(30mL)中。以另外的EtOAc(～75mL)萃取水层。以盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空下浓缩得到灰白色固体(400mg粗产率)。在超声处理辅助下在Et2O(40mL)中研磨固体，以过滤漏斗收集，并以另外的Et2O洗涤。在水(35mL)中进行类似的研磨，以过滤漏斗收集固体，抽干，然后置于60℃下真空干燥箱中数小时，得到2-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氨基-5-氧代戊酸叔丁酯，为白色固体(305mg，产率为61％)：HPLC:WatersSymmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,15/85CH3CN/0.1％H3PO4,6.81min(95.0％)；mp:243-245℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.81(m,2H,CH2),1.86-2.06(m,3H,3xCHH),2.33-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.64(m,1H,CHH),2.81-3.02(m,3H,3x CHH),3.35-3.46(m,4H,CH2,CHH,CHH),3.48-3.59(m,2H,CHH,CHH),4.25(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.42(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.22(s,2H,CH2),7.27-7.55(m,7H,Ar),10.97(s,1H,Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,24.56,31.18,45.06,51.55,56.42,59.89,69.41,72.51,114.94,115.19,127.61,128.60,129.78,129.93,133.28,134.99,139.32,153.49,167.99,170.96,172.81；LC/MS M+H＝476；C27H29N3O5+0.17H2O+0.26EtOAc元素分析理论值：C,67.15；H,6.31；N,8.38.实测值：C,67.15；H,6.23；N,8.49。
5.301 3-[5-氯-4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2- 基]-哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-氯-3-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯的制备
将硫酸(0.263g，2.68mmol)加入搅拌中的4-氯-3-羟基-2-甲基苯甲酸(2.5g，13.40mmol)的MeOH(20mL)溶液中。所产生的溶液在62℃下反应2天。浓缩反应混合物得到棕色溶液(30mL)，加入水(80mL)。搅拌混合物，沉淀出浅棕色固体。以EtOAc(100mL)萃取混合物。浓缩有机层并以硅胶柱(120g EtOAc/己烷)纯化，得到4-氯-3-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯，为白色固体(6.9g，产率为74％)。不经进一步处理或纯化用于下一步中。
步骤2：3-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基)-4-氯-2-甲基-苯甲酸甲酯的制备
冰浴下将叔丁基氯二甲基氯硅烷(5.24g，34.8mmol)加入250ml RBF中的搅拌中的4-氯-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(6.34g，31.6mmol)和1H-咪唑(5.38g，79mmol)的DMF(60ml)溶液中。20分钟后，移除冰浴，在室温下搅拌混合物2小时。将冰水(50mL)加入混合物中，以乙酸乙酯(2×40ml)萃取产生的沉淀。以水(40ml)，盐水(40mL)洗涤合并的EtOAc相，浓缩成油状物(14.08g)，以硅胶柱纯化，得到油状3-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基)-4-氯-2-甲基-苯甲酸甲酯，8.38g，产率为84％。产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：2-溴甲基-3-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基)-4-氯-苯甲酸甲酯的制备
室温下将1-溴吡咯烷-2,5-二酮(4.74g，26.6mmol)加入3-(叔丁基二甲基硅基氧基)-4-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(8.38g，26.6mmol)的乙酸甲酯(50ml，26.6mmol)溶液中。在50℃下加热混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，以50％亚硫酸钠(Na2SO3，50ml)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。以MgSO4干燥有机相并浓缩成油状物，以硅胶柱纯化得到(120g，18分钟内EtOAc的Hex溶液梯度从1％至5％)，得到油状2-溴甲基-3-(叔丁基二甲基-硅基氧基)-4-氯-苯甲酸甲酯(9.53g，产率为91％)。产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤4：4-[4-(叔丁基二甲基-硅基氧基)-5-氯-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨甲酰基-丁酸甲酯的制备
室温下将(S)-4,5-氨基-5-氧代戊酸甲酯盐酸盐(5.22g，26.5mmol)加入搅拌中的2-(溴甲基)-3-(叔丁基二甲基硅基氧基)-4-氯苯甲酸甲酯(9.5g，24.13mmol)的乙腈(90ml)溶液中。将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(8.37ml，50.7mmol)缓慢加入混悬液中。40℃下加热混悬液24小时。蒸除溶剂得到黄色油状物，在乙醚(150ml)中搅拌过夜。过滤混悬液，以另外的乙醚(50ml)漂洗得到浅黄色固体和滤液。依次以1N HCl(50mL)、饱和碳酸氢钠(80ml)、盐水(50mL)洗涤滤液。蒸干乙醚相，得到油状4-[4-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基)-5-氯-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨甲酰基-丁酸甲酯，8.18g，粗产率为76％。不经进一步纯化用于下一步。
步骤5：4-氨甲酰基-4-(5-氯-4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯的制备
冰浴下将碳酸钾(1.279g，9.25mmol)加入搅拌中的(S)-5-氨基-4-(4-(叔丁基二甲基硅基氧基)-5-氯-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(8.16g，18.50mmol)在DMF(25ml)和水(10mL)中的溶液中。室温下搅拌混合物1小时。将乙腈(15ml)加入褐色混合物中并在室温下搅拌10分钟。蒸除溶剂。以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2，60分钟内梯度从0.5％变化至8％)纯化所得的油状物，得到4-氨甲酰基-4-(5-氯-4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯，为灰白色固体(4.62g，产率为76％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤6：4-[4-(4-溴甲基-苄氧基)-5-氯-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨甲酰基-丁酸甲酯的制备
室温下将5-氨基-4-(5-氯-4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(4.6g，14.08mmol)，1,4-二(溴甲基)苯(11.15g，42.2mmol)和碳酸钾(1.946g，14.08mmol)在乙腈(70ml)中的混合物搅拌10分钟然后在50℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并以乙腈漂洗，得到凝胶样白色固体。以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化滤液得到白色固体(1.17g，产率为16％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤7：4-氨甲酰基-4-[5-氯-4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯的制备
室温下将吗啉(0.745ml，8.55mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-5-氯-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.436g，0.855mmol)在乙腈(10mL)中的混悬液中并搅拌一小时。蒸除溶剂得到油状物并在水(15mL)和EtOAc(20mL)中搅拌。以水(2×30ml)和盐水(15ml)洗涤混合物，干燥并浓缩得到澄清油状物(0.46g，粗产率为104％)。不经进一步纯化用于下一步。
步骤8：3-[5-氯-4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮的制备
在0℃冰浴下将2-甲基丙-2-酸钾(0.192g，1.706mmol)加入搅拌中的5-氨基-4-(5-氯-4-(4-(吗啉甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.44g，0.853mmol)的THF(10mL)溶液中并搅拌10分钟。快速以1N HCl淬灭反应至pH～4，并以饱和NaHCO3中和至pH～7。以EtOAc(2×30ml)萃取混合物，干燥并蒸干得到白色固体，以硅胶柱纯化，得到3-[5-氯-4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(72mg，产率为17％)；mp,224-226℃。HPLC:WatersSymmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5分钟内梯度由10/90到95/5，在95/5下等度洗脱5分钟(CH3CN/0.1％H3PO4),4.62min(98.7％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.05(m,1H,CHH),2.26-2.46(m,5H,CHH,CH2,CH2),2.55-2.67(m,1H,CHH),2.83-3.01(m,1H,CHH),3.47(s,2H,CH2),3.52-3.62(m,4H,CH2,CH2),4.39-4.66(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.21(s,2H,CH2),7.29-7.39(m,2H,Ar),7.41-7.53(m,3H,Ar),7.66(d,J＝8.1Hz,1H,Ar),11.02(s,1H,NH).1H NMR(DMSO-d6)13C NMR(DMSO-d6)δ22.30,31.11,45.79,51.68,53.14,62.07,66.17,73.52,118.96,128.10,128.95,130.65,132.74,133.96,135.16,138.06,149.42,166.80,170.69,172.80.LC/MS(M+1)+＝484；C25H26N3O5Cl元素分析理论值：C,62.05；H,5.42；N,8.68；Cl,7.33.实测值：C,61.93；H,5.42；N,8.61；Cl,7.22。
5.302 3-[5-甲基-4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2- 基]-哌啶-2,6-二酮
以氮气吹扫3-(5-氯-4-(4-(吗啉甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.2g，0.413mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(0.096g，0.083mmol)的混合物，加入四甲基锡(0.114ml，0.827mmol)的甲苯(3ml)和DMF(1mL)溶液。从12:20pm开始，在2-5ml微波管中加热至130℃2小时。以制备HPLC(水/MeCN，均含有0.1％HCOOH)纯化混合物，得到3-[5-甲基-4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(66mg，产率为20％)；mp,232-234℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5分钟内梯度从10/90变化至70/30，并在70/30下等度洗脱5分钟(CH3CN/0.1％H3PO4)，4.78min(96.3％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.07(m,1H,CHH),2.23-2.48(m,8H,CHH,CH2CH2,CH3),2.55-2.67(m,1H,CHH),2.83-3.02(m,1H,CHH),3.42-3.50(m,2H,CH2),3.52-3.66(m,4H,CH2CH2),4.35-4.64(m,2H,CH2),5.01-5.19(m,3H,NCH,CH2),7.26-7.52(m,6H,Ar),11.00(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ16.47,22.42,31.18,45.77,51.55,53.15,62.13,66.20,72.82,117.80,127.97,128.98,131.30,131.89,133.74,135.93,137.80,151.86,167.74,170.95,172.90.LC/MS m/e＝464.元素分析理论值C26H29N3O5：C,67.37；H,6.31；N,9.07.实测值：C,67.07；H,6.24；N,9.04。
5.303 3-(4-((3-((甲氨基)甲基)异噁唑-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基) 哌啶-2,6-二酮
步骤1：(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)异噁唑-3-基)甲醇
将硼氢化钠(0.596g，15.77mmol)加入搅拌中的5-((叔丁基二甲基硅基氧基)甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(4.5g，15.77mmol)在乙醇(25mL)中的混合物中，并在室温下搅拌混合物4小时。加入水(50mL)并蒸发混合物以除去乙醇。以EtOAc(2×75mL)萃取剩余的水层，以盐水(100mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并蒸干，得到3.67g无色油状物；1H NMR(CDCl3)δ0.12(s,6H),0.92(s,9H),4.70-4.82(m,4H),6.25(s,1H)。
步骤2：3-(溴甲基)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)异噁唑
将(5-((叔丁基二甲基硅基氧基)甲基)异噁唑-3-基)甲醇(3.47g，14.26mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液冷却至0℃，加入三苯膦(4.11g，15.68mmol)和四溴化碳(4.49g，13.54mmol)。2小时后，在真空下蒸干混合物，并将残余物直接装载到硅胶柱上，以己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，在5％EtOAc下洗脱出产物。得到产物为无色油状物，3.7g，产率为85％；1HNMR(CDCl3)δ0.13(s,6H),0.93(s,9H),4.41(s,2H),4.77(s,2H),6.29(s,1H)。
步骤3：((5-(羟甲基)异噁唑-3-基)甲基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(溴甲基)-5-((叔丁基二甲基硅基氧基)甲基)异噁唑(3.7g，12.08mmol)溶于质量分数为33％的甲胺的绝对乙醇溶液(100ml，12.08mmol)(100mL)中，并在室温下搅拌混合物1小时，然后蒸干。将残余物溶于THF中，并加入二碳酸二叔丁酯(5.80g，26.6mmol)和DIEA(6.94ml，39.9mmol)。在环境温度下搅拌混合物16小时。然后，加入5mL pH 7缓冲液和1M TBAF的THF溶液(20mL)，并在环境温度下搅拌混合物3小时。然后，在真空下蒸干混合物。将残余物分配于EtOAc(75mL)和水(100mL)中。以EtOAc(75mL)萃取水相，以水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并蒸干。该粗产物不经进一步鉴定或纯化直接用于下一步。
步骤4：5-氨基-4-(4-((3-(((叔丁氧羰基)甲氨基)甲基)异噁唑-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯
将5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(1.206g，4.13mmol)和(5-(羟甲基)异噁唑-3-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.13mmol)的混合物冷却至0℃。依次加入聚合物结合的三苯膦，3mmol/g(2.75g，8.26mmol)和DIAD(1.625ml，8.26mmol)。冰浴融化后，在室温下搅拌混合物16小时。过滤混合物并蒸干滤液。将残余物溶于EtOAc(100mL)，以10％Na2CO3水溶液(2×100mL)和水(2×100mL)洗涤并蒸干。以色谱纯化残余物，以二氯甲烷-乙腈梯度洗脱，在70-80％乙腈下洗脱出产物，得到0.50g油状物，产率为24％。
步骤5：3-(4-((3-((甲氨基)甲基)异噁唑-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将5-氨基-4-(4-((3-((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)异噁唑-5-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(0.5g，0.968mmol)的THF(100mL)冷却至0℃，加入叔丁醇钾(0.109g，0.968mmol)。在该温度下进行搅拌，于t＝2:00PM开始。30分钟后，以AcOH(5mL)淬灭混合物，然后分配于饱和NaHCO3水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)中，并以EtOAc(100mL)萃取水相。以饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并蒸干，得到0.39g油状物。室温下搅拌残余物以溶解于CH2Cl2(20mL)，加入2M HCl的Et2O溶液(4mL)。在环境温度下搅拌混合物16小时。然后将混合物分配于水(50mL)和CH2Cl2(50mL)中，以10％碳酸钠水溶液碱化水相。以EtOAc(3×50mL)萃取混合物，干燥(MgSO4)合并的萃取液并蒸干。干燥后得到160mg白色固体，产率为43％；mp 220-222℃。HPLC:Waters X-Terra,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5分钟内从5/95变化到95/5CH3CN-0.1％NH4(HCO2)然后在95/5CH3CN-0.1％NH4(HCO2)保持10分钟：3.70(100％).1HNMR(DMSO-d6)δ1.94-2.04(m,1H),2.26(s,3H),2.35-2.47(m,1H),2.58(d,J＝17.8Hz,1H),2.82-3.00(m,1H),3.70(s,2H),4.24(d,J＝17.6Hz,1H),4.34-4.47(m,J＝17.6Hz,1H),5.11(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H),5.44(s,2H),6.64(s,1H),7.30-7.44(m,2H),7.46-7.58(m,1H),10.98(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,31.20,35.23,45.02,45.54,51.62,60.72,103.86,115.07,115.96,129.87,129.94,133.50,152.68,162.90,166.98,167.82,170.94,172.80.C19H20N4O5+0.5H2O元素分析理论值：C,58.01％；H,5.38％；N,14.24％；实测值：C,58.00％；H,5.20％；N,13.90％。
5.304 3-(1-氧代-4-((4-((4-(5-(2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-D]咪唑-4-基)戊 酰基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.6g，3.2mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(9.6mL，3.2mmol)加入搅拌中的3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.7g，1.6mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中。在室温下将产生的混合物搅拌过夜。以水(2×35mL)和盐水(35mL)洗涤反应混合物并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，在3％CH3OH/CH2Cl2保持15分钟，然后5分钟内变化至5％并保持15分钟，然后5分钟内变化至10％并保持15分钟)纯化残余物，得到4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基)哌啶-1-羧酸(0.7g，83％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(s,9H),1.96-2.00(m,1H),2.28-2.32(m,4H),2.54-2.60(m,2H),2.87-2.93(m,1H),3.29-3.32(m,4H),3.48(s,2H),4.22-4.28(d,J＝18Hz,1H),4.39-4.45(d,J＝18Hz,1H),5.08-5.14(dd,J＝6和12Hz,1H),5.23(s,2H),7.31-7.51(m,7H),10.97(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,28.00,31.16,45.06,51.55,52.30,61.59,69.36,78.68,114.94,115.20,127.63,128.94,129.78,129.92,133.27,135.28,137.72,153.46,153.74,167.99,170.95,172.81。
步骤2：将4M HCL/二氧六环(1.7mL，6.8mmol)加入搅拌中的4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氧基)甲基)苄基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.7g，1.3mmol)在1,4-二氧六环(10mL)和CH2Cl2(10mL)的溶液中。室温下将所产生的混合物搅拌过夜。加入4M HCl/二氧六环(1mL)并将混合物搅拌过夜。加入乙醚(20mL)，过滤收集固体并干燥，得到3-(1-氧代-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.7g，100％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.01(m,1H),2.42-2.62(m,2H),2.86-2.98(m,1H),3.35-3.37(m,8H),4.25-4.48(m,4H),5.09-5.15(dd,J＝6和12Hz,1H),5.29(s,2H),7.35-7.68(m,7H),9.62(b,2H),10.98(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.36,31.16,45.06,47.35,51.58,59.00,66.30,69.00,114.96,115.35,127.83,129.83,129.95,131.50,133.34,139.00,153.35,167.94,170.96,172.81。
步骤3：将3-(1-氧代-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苄氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.7g，1.3mmol)溶于DMF(10mL)中。将三乙胺(0.4g,4.0mmol)和生物素N-羟基琥珀酰亚胺酯(0.4g，1.3mmol)加入该溶液中。在室温下将所产生的混合物搅拌过夜。真空下浓缩反应混合物并将残余物溶于CH2Cl2(120mL)。以水(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤CH2Cl2溶液并干燥。除去溶剂并以色谱法(SiO2，在3％CH3OH/CH2Cl2保持10分钟，然后10分钟内变化至10％并保持10分钟，然后5分钟内变化至15％并保持15分钟)纯化残余物，得到3-(1-氧代-4-((4-((4-(5-(2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.5g，55％)：mp 168-170℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.63(m,5H),1.98-2.09(m,1H),2.25-2.60(m,9H),2.82-2.85(m,2H),3.05-3.15(m,1H),3.37-3.49(m,7H),4.11-4.45(m,4H),5.08-5.14(dd,J＝6和15Hz,1H),5.23(s,2H),6.35(s,1H),6.42(s,1H),7.32-7.51(m,7H),10.97(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,24.82,28.06,28.23,31.16,32.04,40.93,45.07,51.56,52.50,52.90,55.41,59.13,60.98,61.52,69.36,114.97,115.22,127.64,128.95,129.93,133.28,135.33,137.72,153.48,162.63,167.99,170.44.170.96,172.83；C35H42N6O6S+1.0H2O理论值；C,60.68；H,6.40；N,12.13,S,4.68.实测值：C,60.32；H,6.16；N,11.68；S,5.28。
5.305 3-(4-((4-((二(3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)苄基)氧)-1-氧代异吲哚啉- 2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：5-氨基-4-(4-((4-((二(3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)苄基)氧)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯
将二(3,3,3-三氟丙基)胺(80mg，0.383mmol)和DIEA(0.100mL，0.574mmol)加入5-氨基-4-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(182mg，0.383mmol)的MeCN(5mL)溶液中。在室温下搅拌该澄清溶液2小时然后在70℃下过夜。24小时后，将反应冷却至室温并在真空下浓缩，得到5-氨基-4-(4-((4-((二(3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)苄基)氧)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯
5-氨基-4-(4-((4-((二(3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)苄基)氧)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯为油状物。粗产物不经进一步纯化用于下一步，假设定量转化。LCMS:MH＝604，在240nm下面积～95％。
步骤2：3-(4-((4-((二(3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)苄基)氧)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将步骤1得到的粗产物，5-氨基-4-(4-(4-((二(3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(231mg，0.383mmol)溶于DMF(5mL)中。将无水K2CO3(159mg，1.148mmol)加入该溶液中。在85℃下搅拌混合物20小时然后在室温下静置过夜。以EtOAc(～150mL)稀释反应混合物并以1N NaHCO3水溶液(30mL)洗涤。以水(30mL)和盐水洗涤有机层，以Na2SO4干燥并在真空下浓缩得到棕褐色油状物。将油状物溶于DMF(7mL)中并以反相制备HPLC纯化。以乙腈/水梯度洗脱产物(两种流动相中均含有0.1％甲酸，20分钟内MeCN从30至95％)并以质谱触发器收集流分。合并所需的流分并在真空下浓缩至得到浓浆。以烧结漏斗收集固体，以另外的水洗涤并抽干。进一步中60℃下真空干燥箱中干燥固体，得到3-(4-((4-((二(3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)苄基)氧)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(57mg，产率为26％)：HPLC:Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1ml/min,240nm,50/50CH3CN/0.1％H3PO4,3.77min(99.9％)；mp:107-109℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.06(m,1H,CHH),2.34-2.49(m,5H,CH2,CH2,CHH),2.53-2.76(m,5H,CH2,CH2,CHH),2.82-3.03(m,1H,CHH),3.63(br.s.,2H,CH2),4.26(d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.43(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,CH),5.24(s,2H,CH2),7.26-7.41(m,4H,Ar),7.41-7.60(m,3H,Ar),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.33,30.17(q,J＝20.9Hz,M02),31.16,45.07,45.39,51.58,56.40,69.35,115.01,115.22,127.58,128.62,128.68,128.92,129.76,129.96,133.30,153.46,167.97,170.93,172.80.CCF3在30.17ppm处出现，为双峰。未检测到CF3，可能由于裂分；LCMS:MH＝572；C27H27F6N3O4+0.6H2O元素分析理论值：C,55.69；H,4.88；N,7.22；实测值：C,55.72；H,4.83；N,7.16。
5.306 3-{4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基硫甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮
将1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇(0.119g，0.790mmol)和DIPEA(0.276ml，1.579mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.35g，0.790mmol)的CH2Cl2溶液中。室温下搅拌混合物过夜。反应混合物7545-071-B显示存在产物和SM。将水和CH2Cl2加入混合物中然后萃取。以硅胶柱纯化有机层，以CH2Cl2和甲醇洗脱，得到3-{4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基硫甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.2g，49％)。熔点：160-162℃。LC-MS m/e＝513.HPLC Waters SymmetryC-18,3.9×150mm,5micro,1mL/min,240nm,5分钟内CH3CN/0.1％H3PO4水溶液梯度从5/95到5/95并在95/5下保持5分钟：7.02min(97％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.81-2.03(m,1H,CHH),2.26-2.47(m,1H,CHH),2.53-2.63(m,1H,CHH),2.82-3.00(m,1H,CHH),4.13-4.47(m,2H,CH2),4.58(s,2H,CH2),5.09(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.20(s,2H,CH2),7.04-7.18(m,2H,Ar),7.26-7.34(m,2H,AR),7.37-7.63(m,7H,Ar),10.95(s,1H,NH),12.56(br.s.,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.30,31.16,34.75,45.06,51.55,69.22,114.88,115.22,127.86,128.92,129.77,129.95,133.28,135.66,137.57,149.59,153.41,167.97,170.92,172.80.C28H24N4O4S元素理论值，C:63.27％；H:4.55％；N:10.54％；实测值，C:62.94％；H:4.59％；N:10.40％。
5.307 3-[4-(4-{[乙基-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苄氧基)-1-氧代-1,3- 二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮
室温下将N-乙基-2-苯氧基乙胺(0.160g，0.969mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.267ml，1.615mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.358g，0.808mmol)的CH3CN(10ml)溶液中。在室温下将所产生的溶液搅拌4小时。蒸发溶剂并将二氯甲烷(80ml)加入残余物中。以水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤混合物，干燥并浓缩成油状物，以硅胶柱(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3-[4-(4-{[乙基-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚啉-2-基]-哌啶-2,6-二酮，为白色固体(0.334g，产率为78％)；mp,94-96℃.HPLC:Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm,5分钟内梯度从10/90到90/10，在90/10下等度洗脱5分钟(CH3CN/0.1％H3PO4)，4.72min(96.2％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.01(t,J＝7.0Hz,3H,CH3),1.91-2.05(m,1H,CHH),2.35-2.48(m,1H,CHH),2.52-2.64(m,3H,CHH,CH2),2.80(t,J＝6.1Hz,2H,CH2),2.84-2.99(m,1H,CHH),3.66(s,2H,CH2),4.03(t,J＝6.1Hz,2H,CH2),4.19-4.47(m,2H,CH2),5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),6.84-6.95(m,3H,Ar),7.21-7.29(m,2H,Ar),7.30-7.53(m,7H,Ar),10.97(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ11.81,22.36,31.20,45.09,47.42,51.37,51.58,57.50,65.95,69.47,114.38,114.97,115.20,120.39,127.59,128.61,129.40,129.79,129.94,133.29,135.00,139.65,153.51,158.40,168.01,170.95,172.82.LC/MS MH＝528.C31H33N3O5(+0.1H2O)元素分析理论值：C,70.33；H,6.32；N,7.94。实测值：C,70.10；H,6.22；N,7.83。
5.308 3-{4-[4-(2-二乙氨基-乙硫基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚- 2-基}-哌啶-2,6-二酮
在20mL闪烁瓶中，将2-(二乙胺基)乙烷硫醇盐酸盐(100mg，0.590mmol)加入3-(4-(4-(溴甲基)苄氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，0.451mmol)的乙腈(5mL，96mmol)溶液中。通过涡旋溶解所有固体。将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.197mL，1.128mmol)和四丁基溴化铵(29mg，0.09mmol)加入混合物中并在室温下搅拌微黄色溶液过夜。蒸发粗混合物得到油状物，以制备HPLC纯化，得到3-{4-[4-(2-二甲氨基-乙硫基甲基)-苄氧基]-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚啉-2-基}-哌啶-2,6-二酮，为灰白色固体(69mg，产率为30％)；mp,135-137℃。HPLC(Waters Symmetry C-18,3.9×150mm,5μm,1mL/min,240nm，在23％/77％MeCN/0.1％H3PO4下等度洗脱):3.99min(96.4％).HPLC(LC5grad):4.69min(95.5％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t,J＝7.2Hz,6H,2CH3),1.91-2.06(m,1H,CHH),2.40-2.48(m,5H,CH2,CH2,CHH),2.52-2.64(m,3H,CHH,CH2),2.83-3.01(m,1H,CHH),3.76(s,2H,CH2),4.21-4.47(m,3H,CH2),5.11(dd,J＝5.2,13.3Hz,1H,NCH),5.23(s,2H,CH2),7.29-7.38(m,4H,Ar),7.41-7.53(m,3H,Ar),8.21(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ11.53,22.38,28.21,31.20,34.96,45.09,46.17,51.58,52.12,69.33,115.00,115.23,127.77,128.90,129.78,129.95,133.31,135.10,138.67,153.46,163.65(来自HCOOH),167.99,170.95,172.82.LC/MS m/e＝496.C27H33N3O4S元素分析理论值：C,65.43；H,6.71；N,8.48。
5.309试验
5.309.1hPMBC中的TNFα抑制试验
由Ficoll Hypaque(Pharmacia,Piscataway,NJ,USA)密度离心获得来自正常供体的人外周血单核细胞(hPBMC)。在RPMI 1640(Life Technologies,Grand Island,NY,USA)中培养细胞，并辅以10％AB+人血清(Gemini Bio-products,Woodland,CA,USA)、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、和100μg/ml链霉素(Life Technologies)。
一式三份地将PBMC(2×105个细胞)在96-孔平底Costar组织培养板(Corning,NY,USA)上进行平皿培养。在化合物不存在或存在的情况下以终浓度为1ng/ml的LPS(来自马流产沙门菌,Sigma cat.no.L-1887,St.Louis,MO,USA)刺激细胞。将本文提供的混合物溶于DMSO(Sigma)中并在使用前在培养基中进一步进行稀释。在所有试验中DMSO的终浓度可约为0.25％。LPS刺激前1小时将化合物加入细胞中。然后在37℃下在5％CO2中孵育细胞18-20小时，收集上清，用培养基稀释并通过ELISA(Endogen,Boston,MA,USA)测试TNFα水平。使用非线性回归，S形剂量应答计算IC50，将顶部限制为100％，底部为0％，允许可变的斜率(GraphPad Prism v3.02)。
5.309.2由T细胞产生的IL-2和MIP-3α
通过将1×108PBMC置于每个10cm组织培养皿中的10ml完全培养基(RPMI 1640，辅以10％热灭活胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、和100μg/ml链霉素)中，在37℃,5％CO2的孵育器中30-60分钟来耗尽PBMC的粘附性单核细胞。以培养基漂洗培养皿以除去所有非粘附性PBMC。通过对每1×108个非粘附性PBMC使用以下抗体(Pharmingen)和磁珠(Dynal)的混合物进行负选择以纯化T细胞：0.3ml绵羊抗小鼠IgG磁珠、15μl抗-CD16、15μl抗-CD33、15μl抗-CD56、0.23ml抗-CD19磁珠、0.23ml抗-II型HLA磁珠、和56μl抗-CD14磁珠。在4℃下翻滚旋转细胞和磁珠/抗体混合物30-60分钟。使用Dynal磁体从磁珠上除去纯化的T细胞。通常由流失细胞计测定产率约为50％T细胞，87-95％CD3+。
使用PBS中的5μg/ml抗-CD3抗体OKT3以每孔100μl包被组织培养96-孔平底板，在37℃下孵育3-6小时，然后在加入T细胞前使用完全培养基以100μl/孔洗涤四次。在圆底组织培养96-孔板中最终稀释混合物20倍。终浓度为约10μM至约0.00064μM。本文所提供的化合物的10mM储备液以1:50完全稀释，将200μM溶于2％DMSO中以首次稀释20x，然后以1:5在2％DMSO中连续稀释。在每200μl培养物中加入10μl化合物，得到0.1％的DMSO终浓度。37℃下在5％CO2中孵育培养物2-3天，并通过ELISA(R&D Systems)分析上清液中的IL-2和MIP-3α。将IL-2和MIP-3α水平归一化至本文所提供的化合物的量存在下所产生的量，并使用非线性回归，S形剂量应答计算EC50，将顶部限制为100％，底部为0％，允许可变的斜率(GraphPadPrism v3.02)。
5.309.3细胞增殖试验
细胞系(例如，Namalwa、MUTZ-5、UT-7、和各种NHL细胞系)获得自德国微生物菌种保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH，德国布伦瑞克)。细胞系KG-1获得自美国典型培养物保藏中心(Manassas,VA,USA)。如下所示测量所有细胞系中3H-胸腺嘧啶结合表示的细胞增殖。
以每孔6000个细胞将细胞在96-孔板的培养基中进行平皿培养。37℃下在潮湿的孵育器中在5％CO2下一式三份地以100，10，1，0.1，0.01，0.001，0.0001和0μM的化合物预处理细胞72小时，DMSO的终浓度约为0.25％。然后将一居里的3H-胸腺嘧啶(Amersham)加入每孔中，37℃下在潮湿的孵育器中在5％CO2下孵育细胞6小时。使用细胞收获器(Tomtec)将细胞收获在UniFilter GF/C过滤板(Perkin Elmer)上，并干燥过滤板过夜。加入Microscint20(Packard)(25μl/孔)，并在TopCount NXT(Packard)中对板进行分析。对每孔计数一分钟。通过对三份结果进行平均并归一化至DMSO对照(0％抑制)来计算细胞增殖的百分比抑制。在三个单独的实验中在每个细胞系中测试每种化合物。使用非线性回归，S形剂量应答计算终IC50，将顶部限制为100％，底部为0％，允许可变的斜率(GraphPad Prism v3.02)。
5.309.4免疫沉淀和免疫印迹
以DMSO或一定量的本文提供的化合物处理细胞(例如，各种NHL细胞系)1小时，然后以10U/ml的Epo(R&D Systems)刺激30分钟。制备细胞裂解物并以Epo受体Ab免疫沉淀或立即以SDS-PAGE分离。以Akt、phospo-Akt(Ser473或Thr308)、phospho-Gab1(Y627)、Gab1、IRS2、肌动蛋白和IRF-1Abs探测免疫印迹，并使用ImageQuant软件(Molecular Dynamics)在Storm 860Imager上进行分析。
5.309.5细胞周期分析
以DMSO或一定量的本文所提供的化合物处理细胞过夜。根据制造商的方案，使用CycleTEST PLUS(Becton Dickinson)进行细胞周期的碘化丙啶染色。染色后，使用ModFitLT软件(Becton Dickinson)以FACSCalibur流式细胞仪分析细胞。
5.309.6细胞凋亡分析
在不同时间点以DMSO或一定量的本文所提供的化合物处理细胞，然后以annexin-V洗涤缓冲液(BD Biosciences)洗涤。以annexin-V结合蛋白和碘化丙啶(BD Biosciences)孵育细胞10分钟。使用流式细胞仪分析样品。
5.309.7荧光素酶试验
根据制造商的说明书，以每1×106个细胞4μg的AP1-荧光素酶(Stratagene)和3μl的Lipofectamine 2000(Invitrogen)脂质体转染试剂来转染Namalwa细胞。转染后六小时，以DMSO或一定量的本文所提供的化合物处理细胞。使用荧光素酶裂解缓冲液和底物(Promega)检测荧光素酶活性并使用照度计(Turner Designs)测量。
5.309.8TNFα抑制
使用与上述5.309.1节中所提供的基本相似的程序测定本文所提供的特定化合物的TNFα抑制的IC50值。待测化合物包括实施例5.2、实施例5.6-5.24、实施例5.29-5.46、实施例5.48-5.69、实施例5.71-5.133、实施例5.136-5.143、实施例5.151-5.155、实施例5.158-5.188、实施例5.193-5.201、实施例5.207、实施例5.224-5.289、实施例5.293-5.296和实施例5.299-5.308中的化合物。
所测定的IC50值为约0.02nM至约2μM。这些结果显示本文所提供的化合物可用作TNFα的抑制剂。
5.309.9IL-2产生
使用与上述5.309.2节中所提供的基本相似的程序测定本文所提供的特定化合物的IL-2产生的EC50值。待测化合物包括实施例5.2、实施例5.6-5.24、实施例5.30-5.46、实施例5.48-5.57、实施例5.59-5.69、实施例5.71-5.133、实施例5.136-5.137、实施例5.139-5.143、实施例5.151-5.188、实施例5.194-5.201、实施例5.207、实施例5.216-5.289、实施例5.293-5.296、实施例5.300和实施例5.303-5.308。
所测定的EC50值为约0.01nM至约1.4μM。这些结果显示本文所提供的化合物可用作IL-2产生的刺激剂。
本文所述的实施方式仅为示例性的，并且本领域技术人员会认识到，或仅适用常规实验就能够确定具体化合物、材料、和步骤的多种等价物。认为所有该等价物在所要求保护主题的范围内，并包括在所附权利要求中。将本文所提及的所有专利、专利申请和公开的全部内容并入本文中。在该申请中任何引用或关联不是承认该参考文献为所要求主题的现有技术。参照所附权利要求可更好地了解发明的全部范围。

Claims (28)

1.式(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中：
X为N或C；
Y为CH2或C＝O；
R11和R12各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳基、-CO(C1-C6)烷基、-CO(C3-C6)环烷基、-CO(C6-C10)芳基、-COO(C1-C6)烷基、卤素、羟基、氧基、3至10元杂环、6至10元杂芳基、-NHCO(C1-C6)烷基、-(CH2)n-苯基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2(C6-C10)芳基或-NR14R15，其中每个基团的烷基、芳基或杂芳基部分可选地被一个或多个卤素、羟基或-(C1-C6)烷氧基取代；
R13为氢或-(C1-C6)烷基；
R14和R15各自独立地为氢或-(C1-C6)烷基；和
n为0、1、2或3。
2.权利要求1所述的化合物，其中，X为N。
3.权利要求1所述的化合物，其中，Y为CH2。
4.权利要求1所述的化合物，其为：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
5.权利要求4所述的化合物，其为：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
6.式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中：
X为CH2；
R5为氢；
R6为氢；
R7为-SO2R8、-CONR9R10、或-(C1-C6)烷基，所述烷基被一个或多个NR9R10取代；
R8为6至10元杂环，其可选地被(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基取代；
R9为氢、-COO-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-CHO或(C1-C6)烷基；以及
R10为6至10元芳基、-(C0-C6)烷基-(5至10元杂环)或(C3-C6)环烷基。
7.权利要求6所述的化合物，其中，R7为-SO2R8或-CONR9R10。
8.权利要求6所述的化合物，其中，R7为-(C1-C6)烷基，所述烷基被一个或多个NR9R10取代。
9.权利要求6所述的化合物，其为：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
10.以下的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
11.以下的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
12.权利要求11所述的化合物，其为：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
13.权利要求12所述的化合物，其中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
14.一种药物组合物，包含权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
15.一种药物组合物，包含权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
16.一种药物组合物，包含权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
17.一种药物组合物，包含权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
18.一种药物组合物，包含权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
19.权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗、控制或预防疾病或病症的药物中的用途，其中，所述疾病或病症为癌症、与血管生成相关的疾病、疼痛、黄斑变性或相关症状、皮肤病、肺部疾病、石棉相关疾病、寄生虫病、免疫缺陷病、CNS疾病、动脉粥样硬化或相关疾病、睡眠障碍或相关疾病、传染病、血红蛋白病或相关疾病、或TNFα相关疾病。
20.权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗、控制或预防疾病或病症的药物中的用途，其中，所述疾病或病症为癌症、与血管生成相关的疾病、疼痛、黄斑变性或相关症状、皮肤病、肺部疾病、石棉相关疾病、寄生虫病、免疫缺陷病、CNS疾病、动脉粥样硬化或相关疾病、睡眠障碍或相关疾病、传染病、血红蛋白病或相关疾病、或TNFα相关疾病。
21.权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗、控制或预防疾病或病症的药物中的用途，其中，所述疾病或病症为癌症、与血管生成相关的疾病、疼痛、黄斑变性或相关症状、皮肤病、肺部疾病、石棉相关疾病、寄生虫病、免疫缺陷病、CNS疾病、动脉粥样硬化或相关疾病、睡眠障碍或相关疾病、传染病、血红蛋白病或相关疾病、或TNFα相关疾病。
22.权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗、控制或预防疾病或病症的药物中的用途，其中，所述疾病或病症为癌症、与血管生成相关的疾病、疼痛、黄斑变性或相关症状、皮肤病、肺部疾病、石棉相关疾病、寄生虫病、免疫缺陷病、CNS疾病、动脉粥样硬化或相关疾病、睡眠障碍或相关疾病、传染病、血红蛋白病或相关疾病、或TNFα相关疾病。
23.权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗、控制或预防疾病或病症的药物中的用途，其中，所述疾病或病症为癌症、与血管生成相关的疾病、疼痛、黄斑变性或相关症状、皮肤病、肺部疾病、石棉相关疾病、寄生虫病、免疫缺陷病、CNS疾病、动脉粥样硬化或相关疾病、睡眠障碍或相关疾病、传染病、血红蛋白病或相关疾病、或TNFα相关疾病。
24.权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗、控制或预防CNS损伤的药物中的用途。
25.权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗、控制或预防CNS损伤的药物中的用途。
26.权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗、控制或预防CNS损伤的药物中的用途。
27.权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗、控制或预防CNS损伤的药物中的用途。
28.权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗、控制或预防CNS损伤的药物中的用途。
CN201510039358.XA 2010-02-11 2011-02-10 芳基甲氧基异吲哚啉衍生物和包括其的组合物及它们的使用方法 Active CN104693193B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30361810P 2010-02-11 2010-02-11
US61/303,618 2010-02-11
CN201180018485.1A CN102822165B (zh) 2010-02-11 2011-02-10 芳基甲氧基异吲哚啉衍生物和包括其的组合物及它们的使用方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180018485.1A Division CN102822165B (zh) 2010-02-11 2011-02-10 芳基甲氧基异吲哚啉衍生物和包括其的组合物及它们的使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104693193A CN104693193A (zh) 2015-06-10
CN104693193B true CN104693193B (zh) 2018-09-18

Family

ID=43708752

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510039358.XA Active CN104693193B (zh) 2010-02-11 2011-02-10 芳基甲氧基异吲哚啉衍生物和包括其的组合物及它们的使用方法
CN201180018485.1A Active CN102822165B (zh) 2010-02-11 2011-02-10 芳基甲氧基异吲哚啉衍生物和包括其的组合物及它们的使用方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180018485.1A Active CN102822165B (zh) 2010-02-11 2011-02-10 芳基甲氧基异吲哚啉衍生物和包括其的组合物及它们的使用方法

Country Status (32)

Country Link
US (8) US8518972B2 (zh)
EP (6) EP3106460B1 (zh)
JP (5) JP2013519675A (zh)
KR (2) KR101812356B1 (zh)
CN (2) CN104693193B (zh)
AR (1) AR081058A1 (zh)
AU (1) AU2011215877C1 (zh)
CA (1) CA2787823C (zh)
CO (1) CO6571916A2 (zh)
CR (1) CR20120414A (zh)
CY (3) CY1119177T1 (zh)
DK (3) DK2536706T3 (zh)
EC (1) ECSP12012098A (zh)
ES (5) ES2738776T3 (zh)
HR (3) HRP20171078T1 (zh)
HU (3) HUE042011T2 (zh)
IL (2) IL220992A (zh)
LT (3) LT2536706T (zh)
ME (2) ME02766B (zh)
MX (3) MX337169B (zh)
NI (1) NI201200132A (zh)
NZ (3) NZ717149A (zh)
PH (1) PH12014501082B1 (zh)
PL (3) PL2536706T3 (zh)
PT (3) PT3202461T (zh)
RS (3) RS56232B1 (zh)
RU (1) RU2567753C2 (zh)
SG (3) SG183257A1 (zh)
SI (3) SI3202461T1 (zh)
TR (1) TR201903027T4 (zh)
UA (2) UA115220C2 (zh)
WO (1) WO2011100380A1 (zh)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5645816B2 (ja) 2009-05-25 2014-12-24 国立大学法人東京工業大学 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物
SI3202461T1 (sl) 2010-02-11 2019-05-31 Celgene Corporation Derivati arilmetoksi izoindolina in sestavki, ki jih vsebujejo in metode uporabe le teh
WO2012135299A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals Inc 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
MX353482B (es) 2011-04-29 2018-01-16 Celgene Corp Metodos para el tratamiento del cancer y enfermedades inflamatorias utilizando cereblon como predictor.
CA3136093A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
SG11201500983RA (en) * 2012-08-09 2015-04-29 Celgene Corp Treatment of immune-related and inflammatory diseases
US20140343058A1 (en) * 2012-08-09 2014-11-20 Celgene Corporation Treatment of systemic lupus erythematosus
ES2885769T3 (es) * 2012-08-09 2021-12-15 Celgene Corp Una forma sólida de clorhidrato de (s)-3-(4-((4-morpholinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
JP6347782B2 (ja) * 2012-08-09 2018-06-27 セルジーン コーポレイション ３−（４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを使用する癌の治療方法
US20150038511A1 (en) * 2012-08-09 2015-02-05 Celgene Corporation Treatment of immune-related and inflammatory diseases
CA2879151C (en) * 2012-08-09 2021-03-30 Celgene Corporation Processes for the preparation of (s)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable forms thereof
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
SG11201501653RA (en) * 2012-09-10 2015-04-29 Celgene Corp Methods for the treatment of locally advanced breast cancer
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
EP2943201B2 (en) 2013-01-14 2020-07-29 Deuterx, LLC 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
WO2014116573A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2014152833A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
EP2970372B1 (en) 2013-03-15 2020-09-30 Celgene Corporation Modified t lymphocytes
US20140314752A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
UA117141C2 (uk) * 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
AU2014360328B2 (en) 2013-12-06 2021-04-01 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, and myeloid cancers
KR20170002446A (ko) * 2014-04-14 2017-01-06 아비나스 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
WO2015179276A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Celgene Corporation 3-(4-((4-(morpholinomethyl-benzyl)oxy)-1 -oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione for the treatment of systemic lupus erythematosus
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
CA2957225A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Calithera Biosciences, Inc. Crystal forms of glutaminase inhibitors
SI3182996T1 (sl) 2014-08-22 2023-04-28 Celgene Corporation Postopki zdravljenja multiplega mieloma z imunomodulatornimi spojinami v kombinaciji s protitelesi
KR102191256B1 (ko) * 2014-10-30 2020-12-15 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 이소인돌린 유도체, 이의 중간체, 제조방법, 약물 조성물 및 응용
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CN107428734A (zh) 2015-01-20 2017-12-01 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
PL3325482T3 (pl) * 2015-07-21 2021-01-11 Immunogen, Inc. Sposoby otrzymywania cytotoksycznych pochodnych benzodiazepiny
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
NZ742001A (en) * 2015-09-29 2019-06-28 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition and application thereof comprising a benzoheterocyclic compound
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
US10759808B2 (en) * 2016-04-06 2020-09-01 The Regents Of The University Of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
JP7072519B2 (ja) * 2016-04-12 2022-05-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン Ｂｅｔタンパク質分解剤
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
KR102173463B1 (ko) 2016-10-11 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
AU2017348322B8 (en) * 2016-10-28 2021-12-23 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating EZH2-mediated cancer
CA3042260C (en) 2016-11-01 2023-10-03 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
EP4295918A3 (en) 2016-11-02 2024-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
BR112019011200B1 (pt) 2016-12-01 2021-12-28 Arvinas Operations, Inc Derivados de tetrahidronaftaleno e tetrahidroisoquinolina como degradadores do receptor de estrogênio
AU2017370694A1 (en) 2016-12-08 2019-07-25 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating CDK4/6-mediated cancer
KR20220028178A (ko) 2016-12-16 2022-03-08 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 조성물, 이의 적용 및 치료 방법
EP3559002A4 (en) 2016-12-23 2021-02-17 Arvinas Operations, Inc. CHEMERICAL MOLECULES TARGETING EGFR PROTEOLYSIS AND RELATED METHODS OF USE
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
JP2020504741A (ja) 2016-12-23 2020-02-13 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｒａｆ（急速進行性線維肉腫）ポリペプチドの標的分解のための化合物および方法
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
WO2018140809A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Arvinas, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
EP3573979A1 (en) * 2017-01-27 2019-12-04 Celgene Corporation 3-(1-oxo-4-((4-((3-oxomorpholino) methyl)benzyl)oxy)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and isotopologues thereof
US10816544B2 (en) 2017-02-03 2020-10-27 Celgene Corporation Methods for measuring small molecule affinity to cereblon
KR102125661B1 (ko) * 2017-02-13 2020-06-22 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법
CN108929307A (zh) * 2017-05-22 2018-12-04 苏州偶领生物医药有限公司 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
SG11202000143PA (en) * 2017-07-10 2020-02-27 Celgene Corp Antiproliferative compounds and methods of use thereof
MX2020002010A (es) 2017-08-21 2020-07-13 Celgene Corp Procesos para la preparacion de 4,5-diamino-5-oxopentanoato de (s)-terc-butilo.
US10513515B2 (en) * 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
BR112020005489A2 (pt) 2017-09-22 2020-09-24 Jubilant Epipad Llc, composto da fórmula (i), composto de fórmula (ii), composto de fórmula (iii), processo de preparação de compostos de fórmula (i), processo de preparação de compostos de fórmula (ii), processo de preparação de compostos de fórmula (iii), composição farmacêutica, método para inibir uma ou mais famílias pad em uma célula, método para tratar uma afeção mediada por um ou mais pads, utilização do composto, método para o tratamento e/ou prevenção de uma afeção mediada por um ou mais distúrbios da família pad, método para o tratamento de artrite reumatoide e método de tratamento de câncer
PT3697785T (pt) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Compostos de imidazopiridina como inibidores de pad
BR112020008851A2 (pt) 2017-11-06 2020-10-20 Jubilant Prodel LLC composto da fórmula i, processo de preparação de compostos da fórmula i, composição farmacêutica, método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, uso, método para o tratamento de câncer, método de tratamento de câncer e método para o tratamento e/ou prevenção de câncer e doenças infecciosas
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
JP7368369B2 (ja) 2017-11-24 2023-10-24 ジュビラント・エピスクライブ・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤としてのヘテロ環式化合物
KR20200112907A (ko) * 2018-01-25 2020-10-05 가부시키가이샤 후지모토 코포레이션 티오펜 유도체 및 그의 용도
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
EP3755718A1 (en) 2018-02-21 2020-12-30 Celgene Corporation Bcma-binding antibodies and uses thereof
AU2019231689A1 (en) 2018-03-06 2020-09-24 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Serine threonine kinase (AKT) degradation / disruption compounds and methods of use
WO2019175897A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Jubilant Biosys Limited Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
AU2019249231B2 (en) 2018-04-04 2022-04-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2019209692A1 (en) * 2018-04-23 2019-10-31 Celgene Corporation Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and their use for treating lymphoma
CA3104298A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Wd40 repeat domain protein 5 (wdr5) degradation / disruption compounds and methods of use
JOP20210001A1 (ar) * 2018-07-10 2021-01-05 Novartis Ag مشتقات 3-(5- هيدروكسي -1- أوكسو أيزو إندولين -2- يل) بيبريدين -2، 6- دايون واستخدامها لمعالجة أمراض مرتبطة ببروتين ذات أصبع الزنك من عائلة (ikaros 2 (ikzf2
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
US11236103B2 (en) 2018-07-27 2022-02-01 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
JP7098825B2 (ja) * 2018-09-07 2022-07-11 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 三環式置換ピペリジンジオン類化合物
JP7168773B2 (ja) * 2018-09-30 2022-11-09 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ イソインドリン化合物、その調製方法、医薬組成物および使用
US11529339B2 (en) 2018-10-01 2022-12-20 Celgene Corporation Combination therapy for the treatment of cancer
AU2019377854A1 (en) 2018-11-08 2021-05-27 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and T cell modulation
EP3891128A4 (en) * 2018-12-05 2022-08-17 Vividion Therapeutics, Inc. SUBSTITUTED ISOINDOLINONES AS MODULATORS OF CEREBLON-MEDIATED NEOSUBSTRATE RECRUITMENT
CN111285850B (zh) * 2018-12-06 2022-04-22 中国科学院上海药物研究所 一类异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
AU2020206694A1 (en) * 2019-01-09 2021-07-29 Celgene Corporation Solid forms comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and salts thereof, and compositions comprising and methods of using the same
KR20210113290A (ko) 2019-01-09 2021-09-15 셀진 코포레이션 (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조나이트릴을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법
CN113543786A (zh) 2019-01-09 2021-10-22 细胞基因公司 用于治疗多发性骨髓瘤的抗增殖化合物和第二活性剂
AR119715A1 (es) 2019-04-12 2022-01-05 Celgene Corp Métodos para tratar linfoma no hodgkin con el uso de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolin-1,3-diona
WO2021011913A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
US20210128619A1 (en) 2019-11-05 2021-05-06 Celgene Corporation Uses of anti-bcma chimeric antigen receptors
BR112022007548A2 (pt) 2019-11-07 2022-07-12 Juno Therapeutics Inc Combinação de uma terapia de célula t e (s)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-benzilóxi)-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-piperidina-2,6-diona
JP2023504143A (ja) 2019-11-27 2023-02-01 キャプター セラピューティクス エス．エー． セレブロンに結合するピペリジン－２，６－ジオン誘導体、及びその使用方法
EP4065571A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Captor Therapeutics S.A. Piperidine-2, 6-dione derivatives which bind to cereblon, and methods of use thereof
IL293478A (en) 2019-12-02 2022-08-01 Celgene Corp Treatment for cancer
JP2023506155A (ja) * 2019-12-12 2023-02-15 アキュター バイオテクノロジー インコーポレイテッド エストロゲン受容体分解活性を有する新規クロマン誘導体およびその使用
EP4076520A4 (en) 2019-12-17 2024-03-27 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
CR20220278A (es) * 2019-12-18 2022-07-01 Novartis Ag Derivados de 3-(5-metoxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y usos de los mismos
CN118638043A (zh) 2019-12-19 2024-09-13 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
WO2021133886A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Accutar Biotechnology Combinations of estrogen receptor degraders and cyclin-dependent kinase inhibitors for treating cancer
AU2021209727B2 (en) * 2020-01-20 2024-01-11 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Isoindoline derivative, and pharmaceutical composition and use thereof
KR20220145366A (ko) * 2020-02-25 2022-10-28 상하이테크 유니버시티 글루타르이미드 골격을 기초로 하는 화합물 및 그 응용
EP4143329A4 (en) 2020-04-28 2024-10-16 Anwita Biosciences Inc INTERLEUKIN-2 POLYPEPTIDES AND FUSION PROTEINS THEREOF, AS WELL AS THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THERAPEUTIC APPLICATIONS
WO2021222552A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Celgene Corporation Methods of treating cytokine-related adverse events
EP4146642A1 (en) 2020-05-09 2023-03-15 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same
US12103924B2 (en) 2020-06-01 2024-10-01 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) degradation compounds and methods of use
MX2022015891A (es) 2020-06-25 2023-01-24 Celgene Corp Metodos para tratar cancer con terapias combinadas.
CN113896711A (zh) * 2020-07-06 2022-01-07 北京诺诚健华医药科技有限公司 杂环类免疫调节剂
MX2023000868A (es) 2020-07-20 2023-02-22 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd Derivado de isoindolina que contiene azufre, metodo de preparacion y uso medico del mismo.
KR20230048373A (ko) 2020-08-03 2023-04-11 캡터 테라퓨틱스 에스.에이. 저분자량 단백질 분해제 및 이의 응용
WO2022051495A1 (en) * 2020-09-02 2022-03-10 Ann And Robert H. Lurie Children's Hospital Of Chicago Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension and cancer
EP4211168A1 (en) 2020-09-11 2023-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for cancer
WO2022066580A1 (en) * 2020-09-23 2022-03-31 Kinnate Biopharma Inc. Raf degrading compounds
JP2023544351A (ja) * 2020-10-02 2023-10-23 セルジーン コーポレーション 全身性エリテマトーデスを治療する方法及び治療に対する臨床的感受性の予測因子としてのバイオマーカの使用
EP4241278A2 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Celgene Corporation Car t cell therapy in patients who have had prior anti-cancer alkylator therapy
CN112174976A (zh) * 2020-11-19 2021-01-05 江西中医药大学 从水芹菜中分离的二苯并呋喃型木脂素及其方法和在抗痛风性关节炎上的用途
WO2022146151A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Captor Therapeutics S.A. Novel compounds which bind to cereblon, and methods of use thereof
TW202241872A (zh) * 2021-01-05 2022-11-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠雜環基取代的環己二醯亞胺衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
UY39671A (es) * 2021-03-15 2022-10-31 Novartis Ag Derivados de pirazolopiridina y sus usos.
IL305956A (en) * 2021-03-31 2023-11-01 Duke Street Bio Ltd Pharmaceutical material
US11986532B2 (en) 2021-04-16 2024-05-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of BCL6 proteolysis and associated methods of use
WO2022255889A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Compounds which bind to cereblon, and use thereof
WO2022255890A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Compounds which bind to cereblon, and use thereof
CN117062811A (zh) 2021-06-03 2023-11-14 诺华股份有限公司 3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其医疗用途
CN115504963A (zh) * 2021-06-22 2022-12-23 苏州开拓药业股份有限公司 一种c-Myc蛋白降解剂
WO2023025136A1 (zh) * 2021-08-27 2023-03-02 杭州格博生物医药有限公司 异吲哚啉酮化合物及其用途
KR20240136385A (ko) 2022-01-19 2024-09-13 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 황을 함유하는 이소인돌린계 유도체의 결정형
WO2023147594A2 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2023220641A2 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to t cell therapy and production of same
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
CN115160211B (zh) * 2022-06-23 2023-11-03 温州大学 一种异吲哚啉酮类化合物的绿色合成方法
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
WO2024064646A1 (en) 2022-09-20 2024-03-28 Celgene Corporation Salts and solid forms of (s)- or racemic 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and methods of using the same
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy
WO2024104823A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Basf Se New substituted tetrahydrobenzoxazepine
WO2024167423A1 (en) 2023-02-07 2024-08-15 Captor Therapeutics S.A. Gspt1 degrader compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1575174A (zh) * 2000-11-14 2005-02-02 细胞基因公司 有药学活性的异吲哚啉衍生物
CN101031546A (zh) * 2004-07-28 2007-09-05 细胞基因公司 异吲哚啉化合物和其制备和使用方法

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4421865A (en) * 1981-06-08 1983-12-20 Standard Oil Company (Sohio) Selective hydrogen-deuterium interchange using ion exchange resins
US4994443A (en) 1982-12-20 1991-02-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US5001116A (en) 1982-12-20 1991-03-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
KR890002631B1 (ko) 1984-10-04 1989-07-21 몬산토 캄파니 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5149820A (en) * 1987-03-11 1992-09-22 Norsk Hydro A.S. Deuterated compounds
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5646154A (en) * 1992-10-07 1997-07-08 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical compositions for inhibiting the formation of tumor necrosis factor
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
WO1995003009A1 (en) 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
WO1995003807A1 (en) 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
IT1274549B (it) 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
CA2224381A1 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US5800819A (en) 1996-01-25 1998-09-01 National Institute For Pharmaceutical Research And Development Federal Ministry Of Science And Technology Piper guineense, pterocarpus osun, eugenia caryophyllata, and sorghum bicolor extracts for treating sickle cell disease
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
CZ304569B6 (cs) 1996-07-24 2014-07-09 Celgene Corporation 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
DE69730093T2 (de) 1996-10-31 2006-07-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
KR20000057693A (ko) 1996-12-20 2000-09-25 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 지효성 제제의 제조 방법
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
TR200101500T2 (tr) * 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuarn sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı.
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6015803A (en) 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
DE60117486T2 (de) 2000-08-23 2006-11-16 General Electric Co. Spritzgegossene Keramik-Metallhalogenidbogenröhre mit einem nicht-konischen Ende
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
WO2003041326A2 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Moving picture coding method and apparatus
MXPA04011311A (es) 2002-05-17 2005-02-14 Celgene Corp Metodos y composiciones que utilizan compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y el manejo de canceres y otras enfermedades.
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
CN1867331B (zh) 2003-09-17 2010-05-26 美国政府健康及人类服务部 作为TNF-α调节剂的沙利度胺类似物
US20050100529A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
AU2004296765B2 (en) 2003-12-02 2011-03-24 Celgene Corporation Methods and compositions for the treatment and management of hemoglobinopathy and anemia
US20050143344A1 (en) 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
AU2005226649B2 (en) 2004-03-22 2010-04-29 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
US20050222209A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
MXPA06012278A (es) 2004-04-23 2007-01-31 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar.
JP2007536223A (ja) 2004-05-05 2007-12-13 セルジーン・コーポレーション 骨髄増殖性疾患の治療及び管理のための免疫調節化合物を含む組成物、及びその使用方法
AU2005275213A1 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Schering Corporation Hydantoin derivatives for the treatment of inflammatory disorders
US7405237B2 (en) 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use
EP2479172B1 (en) * 2004-09-03 2013-10-09 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
AU2005304420A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of parasitic diseases
CA2588597A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
ZA200704964B (en) 2004-12-01 2008-10-29 Celgene Corp Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of immunodeficiency disorders
ES2430545T3 (es) 2005-06-30 2013-11-21 Celgene Corporation Procedimientos para la preparación de compuestos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
ES2434946T3 (es) 2005-08-31 2013-12-18 Celgene Corporation Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
JP5567339B2 (ja) 2006-09-15 2014-08-06 セルジーン コーポレイション Ｎ−メチルアミノメチルイソインドール化合物、それを含む組成物、及びその使用方法
JP2010506937A (ja) 2006-10-19 2010-03-04 セルジーン・コーポレーション スピロヘータ及びその他の偏性細胞内細菌性疾患の治療及び管理のために免疫調節化合物を用いる方法及び組成物
KR20090121400A (ko) * 2007-03-20 2009-11-25 셀진 코포레이션 4'-ｏ-치환된 아이소인돌린 유도체 및 이를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법
SI3202461T1 (sl) * 2010-02-11 2019-05-31 Celgene Corporation Derivati arilmetoksi izoindolina in sestavki, ki jih vsebujejo in metode uporabe le teh
WO2012027065A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of disease
WO2012068512A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Deuteria Pharmaceuticals Llc 3-deutero-pomalidomide
WO2012079022A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
WO2012135299A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals Inc 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
CA3136093A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
SG11201500983RA (en) 2012-08-09 2015-04-29 Celgene Corp Treatment of immune-related and inflammatory diseases
ES2885769T3 (es) 2012-08-09 2021-12-15 Celgene Corp Una forma sólida de clorhidrato de (s)-3-(4-((4-morpholinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
CA2879151C (en) 2012-08-09 2021-03-30 Celgene Corporation Processes for the preparation of (s)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable forms thereof
JP6347782B2 (ja) 2012-08-09 2018-06-27 セルジーン コーポレイション ３−（４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを使用する癌の治療方法
US20150038511A1 (en) 2012-08-09 2015-02-05 Celgene Corporation Treatment of immune-related and inflammatory diseases
US20140343058A1 (en) 2012-08-09 2014-11-20 Celgene Corporation Treatment of systemic lupus erythematosus
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
SG11201501653RA (en) 2012-09-10 2015-04-29 Celgene Corp Methods for the treatment of locally advanced breast cancer
WO2014116573A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
KR20150126618A (ko) 2013-03-14 2015-11-12 셀진 코포레이션 아프레밀라스트를 사용하는 건선성 관절염의 치료
US20140314752A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
UA117141C2 (uk) 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
AU2014360328B2 (en) 2013-12-06 2021-04-01 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, and myeloid cancers
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2015179276A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Celgene Corporation 3-(4-((4-(morpholinomethyl-benzyl)oxy)-1 -oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione for the treatment of systemic lupus erythematosus
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
US10092541B2 (en) 2014-08-15 2018-10-09 Celgene Corporation Methods for the treatment of diseases ameliorated by PDE4 inhibition using dosage titration of apremilast
EP3207151A4 (en) 2014-10-13 2018-07-04 Celgene Corporation Methods for treating solid tumors and the use of biomarkers as a predictor of clinical sensitivity to immunomodulatory therapies
KR102191256B1 (ko) 2014-10-30 2020-12-15 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 이소인돌린 유도체, 이의 중간체, 제조방법, 약물 조성물 및 응용
US9717745B2 (en) 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1575174A (zh) * 2000-11-14 2005-02-02 细胞基因公司 有药学活性的异吲哚啉衍生物
CN101031546A (zh) * 2004-07-28 2007-09-05 细胞基因公司 异吲哚啉化合物和其制备和使用方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Mono- and Dihydroxylated Metabolites of Thalidomide: Synthesis and TNF-a Production-Inhibitory Activity;Takanori NAKAMURA et al.;《Chemical & Pharmaceutical Bulletin》;20061231;第54卷(第12期);1709-1714 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012009237A (es) 2012-08-23
PT3202460T (pt) 2019-08-05
US9822094B2 (en) 2017-11-21
DK3202460T3 (da) 2019-07-29
US20160159768A1 (en) 2016-06-09
UA115220C2 (uk) 2017-10-10
TR201903027T4 (tr) 2019-03-21
JP6215976B2 (ja) 2017-10-18
RS56232B1 (sr) 2017-11-30
US20180037567A1 (en) 2018-02-08
IL248843B (en) 2019-12-31
SI2536706T1 (sl) 2017-10-30
NZ601289A (en) 2014-10-31
US10189814B2 (en) 2019-01-29
HRP20190368T1 (hr) 2019-04-19
JP2016172746A (ja) 2016-09-29
ES2713482T3 (es) 2019-05-22
EP2536706B1 (en) 2017-06-14
EP3202460B1 (en) 2019-06-12
SG183257A1 (en) 2012-09-27
US20190135780A1 (en) 2019-05-09
CY1121729T1 (el) 2020-07-31
DK2536706T3 (en) 2017-08-14
ES2638517T3 (es) 2017-10-23
PT2536706T (pt) 2017-07-20
RS59275B1 (sr) 2019-10-31
JP2017200944A (ja) 2017-11-09
CR20120414A (es) 2012-10-31
JP6270944B2 (ja) 2018-01-31
US9309219B2 (en) 2016-04-12
CN102822165A (zh) 2012-12-12
MX337169B (es) 2016-02-16
NI201200132A (es) 2013-04-22
SI3202460T1 (sl) 2019-10-30
EP3202461A1 (en) 2017-08-09
CY1119177T1 (el) 2018-02-14
RU2012138709A (ru) 2014-03-20
MX367522B (es) 2019-08-26
HUE044652T2 (hu) 2019-11-28
PT3202461T (pt) 2019-03-19
CA2787823C (en) 2018-04-10
ES2956743T3 (es) 2023-12-27
NZ717149A (en) 2017-06-30
PH12014501082A1 (en) 2015-09-28
HUE042011T2 (hu) 2019-06-28
AU2011215877C1 (en) 2017-01-19
CY1121858T1 (el) 2020-10-14
US8518972B2 (en) 2013-08-27
EP4289838A2 (en) 2023-12-13
NZ700054A (en) 2016-03-31
LT2536706T (lt) 2017-10-25
AU2011215877A1 (en) 2012-08-16
PH12014501082B1 (en) 2015-09-28
JP2017031165A (ja) 2017-02-09
EP3202461B1 (en) 2018-12-26
KR20180000338A (ko) 2018-01-02
ES2730763T3 (es) 2019-11-12
KR101931468B1 (ko) 2018-12-20
KR20130010888A (ko) 2013-01-29
US20200231567A1 (en) 2020-07-23
EP2536706A1 (en) 2012-12-26
RU2567753C2 (ru) 2015-11-10
US20110196150A1 (en) 2011-08-11
UA114856C2 (uk) 2017-08-10
HUE033009T2 (en) 2017-11-28
WO2011100380A1 (en) 2011-08-18
SG10201501062SA (en) 2015-04-29
US10669257B2 (en) 2020-06-02
IL220992A (en) 2016-11-30
EP3106460B1 (en) 2019-04-10
US9828361B2 (en) 2017-11-28
ES2738776T3 (es) 2020-01-27
EP3202460A1 (en) 2017-08-09
US20130324518A1 (en) 2013-12-05
US11414399B2 (en) 2022-08-16
DK3202461T3 (en) 2019-03-18
PL3202460T3 (pl) 2019-12-31
EP3599236B1 (en) 2023-08-23
US20220411402A1 (en) 2022-12-29
SI3202461T1 (sl) 2019-05-31
JP2016106106A (ja) 2016-06-16
AR081058A1 (es) 2012-06-06
ME02766B (me) 2018-01-20
CA2787823A1 (en) 2011-08-18
JP2013519675A (ja) 2013-05-30
EP4289838A3 (en) 2024-03-13
RS58523B1 (sr) 2019-04-30
EP3106460A1 (en) 2016-12-21
HRP20171078T1 (hr) 2017-10-06
EP3599236A1 (en) 2020-01-29
ECSP12012098A (es) 2012-10-30
PL3202461T3 (pl) 2019-07-31
IL248843A0 (en) 2017-01-31
SG10202012179RA (en) 2021-01-28
HRP20191312T1 (hr) 2019-10-18
AU2011215877B2 (en) 2013-11-07
LT3202460T (lt) 2019-10-10
ME03441B (me) 2020-01-20
PL2536706T3 (pl) 2017-10-31
LT3202461T (lt) 2019-04-25
KR101812356B1 (ko) 2017-12-26
US20160159772A1 (en) 2016-06-09
CO6571916A2 (es) 2012-11-30
CN104693193A (zh) 2015-06-10
CN102822165B (zh) 2015-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104693193B (zh) 芳基甲氧基异吲哚啉衍生物和包括其的组合物及它们的使用方法
CN102015705B (zh) 稠合的杂环衍生物及其用途
CN104507940B (zh) 杂环化合物
AU2016203826B2 (en) Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant