CN115504963A - 一种c-Myc蛋白降解剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类c‑Myc蛋白降解剂及其制备方法和用途，所述c‑Myc蛋白降解剂可选择性的降解c‑Myc蛋白，因此，可用于c‑Myc蛋白失调相关疾病，如癌症、心脑血管疾病、病毒感染相关疾病等的预防和治疗。

Description

一种c-Myc蛋白降解剂
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种c-Myc蛋白降解剂及其制备方法和用途。
背景技术
天然无序蛋白质c-Myc是一个著名的转录因子，能调控人类大致15％的基因。c-Myc能调节多种生物学功能，如细胞增殖、凋亡、细胞周期进展、细胞代谢和胚胎发育，在疾病的发生、发展及演进过程中起到非常重要的作用。
大量的研究表明c-Myc与多种肿瘤疾病密切相关，包括淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、髓性白血病、黑色素瘤、骨肉瘤、恶性胶质瘤、小细胞肺癌以及成神经管细胞瘤。c-Myc能在多个方面促进肿瘤的发生和生长(C Yu,et al.Sci Rep6.1,1-11)。
除癌症外，c-Myc还与一些其他疾病相关。例如在糖尿病中，伴随着c-Myc表达量的增加，产生胰岛素的β胰岛细胞去分化或者凋亡，其胰岛素的分泌随之下降(Magid R etal.J Biol Chem,2003,278:32994)。在动脉粥样硬化产生的单克隆假说中，c-Myc在体内表达增强与主动脉和颈动脉斑块的产生相关，实际上在渡边高血脂兔模型中的早起冠状动脉病变和高胆固醇血症猪的早期冠状动脉血管壁脂质积累中发现了c-Myc依赖性信号通路的激活，更重要的是抗氧化剂以在肿瘤细胞中观察到的类似的方式下调了c-Myc的过表达(Prasad KN et al.Biochem Cell Biol 68,1250–55.)。
c-Myc蛋白已经成为潜在的最吸引人的抗肿瘤靶点之一。目前报道的抑制c-Myc蛋白的功能主要有两种手段。第一种是直接抑制c-Myc蛋白的功能，包括抑制Myc/Max二聚体以及Myc/Max/E-box三聚体的结合；第二种是消除或降解c-Myc蛋白。但目前两种方法普遍都存在活性较差的缺点。针对这种为满足的临床需求，申请人开发了一系列能高效清除c-Myc蛋白的化合物，可用于c-Myc高表达相关疾病的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种c-Myc蛋白降解剂及其制备方法和用途。
一方面，本发明提供式(I)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
Figure BDA0003126903680000021
其中，
R1选自：RaC(＝O)-、RaCH2C(＝O)-、RaCH2CH2C(＝O)-、Ra-、RaCH2-、RaCH2CH2-、RaNHC(＝O)-、RaCH2NHC(＝O)-、RaCH2CH2NHC(＝O)-、RaOC(＝O)-、RaCH2OC(＝O)-、RaCH2CH2OC(＝O)-、RaS(＝O)2-、RaCH2S(＝O)2-或RaCH2CH2S(＝O)2-，所述“CH2”任选被一个或更多个C1-C4烷基取代，或者任选被-CH2CH2-取代，所述“NH”任选被C1-C4烷基取代；
Q选自：-NR2-、-O-；
R2选自：氢、Rb-、RbC(＝O)-、RbS(＝O)2-；
Ra、Rb分别独立地选自：C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10桥环基、-NR11R12、C3-C10任含O、S、SO2、N或NHC(＝O)R22的杂环基、芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基杂环基、芳基-环烷基、芳基-杂环基、环烷基-杂环基、杂环基-杂环基，Ra、Rb可任选的被一个或多个R9取代；
T、U、Z分别独立地选自：化学键、羰基、C1-C6亚烷基、C3-C10亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基，所述亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基可任选的被一个或多个R9取代；
Y选自：化学键、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NHCH2-、-NHC(＝O)CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-，所述“CH2”任选被一个或更多个C1-C4烷基取代，或者任选被-CH2CH2-取代，所述“NH”任选被C1-C4烷基取代；
L选自：-(CR7R8)o-、-C(＝O)-；
R3-R5、R7-R9分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-R21NHC(＝O)R22、-R21C(＝O)OR22、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷胺基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的基团取代；当R3-R5、R7-R9为多个的情况下，任意相邻两个可结合形成环；
R6选自：氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的基团取代；
R11、R12分别独立地选自：氢、C1-C4烷基、芳基；
R21选自：C1-C4烷基；
R22选自：氢、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、烯丙基或苄基，所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、烯丙基或苄基任选的被芳基、-C(＝O)OR21所取代；
n选自：0、1、2或3；
m选自：0、1、2、3或4；
o选自：1或2。
在一些实施方案中，所述R1选自：RaC(＝O)-、RaCH2C(＝O)-、RaCH2CH2C(＝O)-、Ra-、RaCH2-、RaCH2CH2-、RaNHC(＝O)-、RaCH2NHC(＝O)-、RaCH2CH2NHC(＝O)-、RaOC(＝O)-或RaCH2OC(＝O)-、RaCH2CH2OC(＝O)-，所述“CH2”任选被一个或更多个C1-C4烷基取代，或者任选被-CH2CH2-取代，所述“NH”任选被C1-C4烷基取代，所述Ra选自：C1-C8烷基、-NR11R12、芳基、杂芳基，Ra可任选的被一个或多个R9取代；
在一些实施方案中，所述Ra选自：C2-C6烷基、咔唑基、1-氮杂咔唑基、2-氮杂咔唑基、1,8-二氮杂咔唑基、吲哚基、吩噁嗪基、萘基、芴基、二苯胺基、二苄基胺基、叔丁基、喹啉基、异喹啉基或苯基，Ra可任选的被一个或多个R9取代，所述R9选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6烷基、任选被1-3个选自卤素的基团取代的C1-C6烷基。
优选地，所述Ra选自：叔丁基、咔唑-1-基、1-氮杂咔唑-9-基、2-氮杂咔唑-9-基、1,8-二氮杂咔唑-9-基、吲哚-1-基、吩噁嗪-10-基、萘-1-基、萘-2-基、芴-9-基、二苯胺基、二苄基胺基、叔丁基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基或苯基，Ra可任选的被一个或多个R9取代，所述R9选自F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基。
优选地，所述Ra选自以下基团：
Figure BDA0003126903680000051
在一些实施方案中，所述Q选自：-NR2-；所述R2选自：氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、芳基、C1-C8烷基C(＝O)-或C1-C8烷基S(＝O)2-，所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基、芳基以及C1-C8烷基C(＝O)-或C1-C8烷基S(＝O)2-的烷基部分任选的被一个或多个R9取代，所述R9选自：氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基。
在一些实施方案中，所述Q选自：-NH-、-O-、-N(CH3)-、-N(SO2CH3)-、-N(COCH3)-、-N(CO-异丙基)-、-N(CO-环丙基)-、-N(异丙基)-、-N(环丙基)-、-N(2-甲氧基乙基)-、-N(2-氰基乙基)-、-N(苯基)-或-N(苄基)-。
在一些实施方案中，所述T、Z分别独立地选自：化学键、羰基、C1-C6亚烷基或C3-C10亚环烷基，所述C1-C6亚烷基、C3-C10亚环烷基可任选的被一个或多个R9取代，所述R9选自氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
优选地，所述T、Z分别独立地选自：化学键、羰基、亚甲基、1,2-亚乙基、1,1-亚环丙基或2,2-亚丙基。
在一些实施方案中，所述U选自：C1-C6亚烷基、C3-C10亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基，所述亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基可任选的被一个或多个R9取代。
优选地，所述U选自：C2-C6亚烷基、C5-C6亚环烷基、C6-C10亚芳基、5-6元单环亚杂芳基，所述亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基可任选的被一个或多个R9取代。
优选地，所述U选自：1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基、1,3-亚环戊基、1,3-亚环己基、1,4-亚环己基、1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、2,5-亚吡啶基、2,5-亚嘧啶基、2,5-亚噻唑基或2,4-亚噻唑基，所述1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、2,5-亚吡啶基、2,5-亚嘧啶基、2,5-亚噻唑基、2,4-亚噻唑基可任选的被一个或多个R9取代。
优选地，所述R9选自：氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
优选地，所述R9选自：F、Cl、Br、甲基、甲氧基或三氟甲基。
优选地，所述U选自以下基团：
Figure BDA0003126903680000071
在一些实施方案中，所述-T-U-Z-一起形成选自以下的基团：
Figure BDA0003126903680000072
在一些实施方案中，所述Y选自：化学键、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NHCH2-、-NHC(＝O)CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-NH-、-NHCH2-、-N(CH3)CH2-。
优选地，所述Y选自-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHCH2-。
在一些实施方案中，所述L选自：-CH2-、-CH2CH2-、-C(＝O)-。
优选地，所述L选自：-CH2-、-C(＝O)-。
在一些实施方案中，所述R3-R5分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷胺基、C3-C8环烷基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基任选被1-3个分别选自卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的基团取代；当R3-R5为多个的情况下，任意相邻两个可结合形成环。
优选的，所述R3-R5分别独立地选自：氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基。
在一些实施方案中，所述R6选自：氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基，所述烷基、环烷基任选被1-3个分别选自卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的基团取代。
优选的，所述R6选自：氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基。
在一些实施方案中，所述化合物为式(II)或式(III)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
Figure BDA0003126903680000081
Figure BDA0003126903680000091
其中，R1、R3-R6、Q、T、U、Z、Y、L、n、m定义同前。
在一些实施方案中，所述化合物为式(IV)或式(V)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
Figure BDA0003126903680000092
其中，Ra、L定义同前；
R91-R95分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-R21NHC(＝O)R22、-R21C(＝O)OR22、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷胺基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的基团取代；R92-R94中任意相邻两个可结合形成环。
优选的，所述R91选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷胺基、C3-C8环烷基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的基团取代。
优选的，所述R92-R94分别独立地选自：氢、C1-C6烷基，或者R92-R94中任意相邻两个可结合形成环烷基。优选地，所述R92-R94分别独立地选自：氢、甲基或乙基，或者R92与R93一起形成-CH2CH2-，或者R94与R95一起形成-CH2CH2-。
在一些实施方案中，所述化合物为式(IV’)或式(V’)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
Figure BDA0003126903680000101
其中Ra、R91定义同前。
在一些实施方案中，所述化合物为式(VI)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
Figure BDA0003126903680000111
其中Ra、R91、L定义同前。
在一些实施方案中，所述化合物为式(VI’)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
Figure BDA0003126903680000112
其中Ra、R91定义同前。
在一些实施方案中，所述化合物为式(VII)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
Figure BDA0003126903680000113
其中Ra、R2、L定义同前。
优选的，所述R2选自：氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、芳基、C1-C8烷基C(＝O)-或C1-C8烷基S(＝O)2-，所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基、芳基以及C1-C8烷基C(＝O)-或C1-C8烷基S(＝O)2-的烷基部分任选的被一个或多个R9取代，所述R9选自：氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基。
优选的，所述R2选自：氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-SO2CH3、-CO环丙基、2-甲氧基乙基、2-氰基乙基、苯基或苄基。在一些实施方案中，所述化合物为式(VII’)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
Figure BDA0003126903680000121
其中Ra、R2定义同前。
术语“药学上可接受的盐”用于描述本文所述的一种或多种化合物的盐形式，提供其是为了增加化合物在患者胃肠道的胃汁液中的溶解度以便促进化合物的溶解和生物利用度。药学上可接受的盐在适用时包括衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的盐。适合的盐包括衍生自碱金属(例如钾和钠)、碱土金属(例如钙、镁和铵盐)以及药学领域中众所周知的许多其它酸和碱的盐。
本发明所述的药学上可接受的盐，包括盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、戊二酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸、苹果酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐等。
术语“溶剂化合物”选自：半水合物、一水合物、二水合物等；术语“立体异构体”选自：对应异构体或非对应异构体等；术语“前药”是化合物的衍生物，其包含额外的部分，该部分易于在体内被除去从而产生母体分子作为药理学活性物质。前药的一个实例是酯，其在体内切割从而产生目的化合物。另一实例是化合物的N-甲基衍生物，其易受导致N-去甲基化的氧化代谢机制。多种化合物的前药以及用于衍生母体化合物以产生前药的材料和方法是已知的并且可适于本发明。
具体的本发明提供以下化合物：
Figure BDA0003126903680000131
Figure BDA0003126903680000141
Figure BDA0003126903680000151
Figure BDA0003126903680000161
Figure BDA0003126903680000171
Figure BDA0003126903680000181
Figure BDA0003126903680000191
Figure BDA0003126903680000201
Figure BDA0003126903680000211
Figure BDA0003126903680000221
Figure BDA0003126903680000231
Figure BDA0003126903680000241
Figure BDA0003126903680000251
Figure BDA0003126903680000261
Figure BDA0003126903680000271
Figure BDA0003126903680000281
Figure BDA0003126903680000291
Figure BDA0003126903680000301
Figure BDA0003126903680000311
Figure BDA0003126903680000321
Figure BDA0003126903680000331
Figure BDA0003126903680000341
Figure BDA0003126903680000351
Figure BDA0003126903680000361
Figure BDA0003126903680000371
本发明再一个目的是提供一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和上述化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药；所述药物组合物中还可以包含MYC抑制剂，所述MYC抑制剂为OMO-103、APTO-253、PLX-51107、DCR-M1711、Oncomyc-NG、INX-3280、PU-27、GSK-3179106、胆固醇丁酸酯和NSC-165563中任意一种。
本发明的再一个目的是提供本发明所述化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药在制备c-Myc蛋白降解剂中的用途。
本发明的再一个目的是提供本发明所述化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药在制备治疗c-Myc蛋白失调相关疾病中的用途。
优选的，所述c-Myc蛋白失调选自c-Myc蛋白过表达。
优选的，所述c-Myc蛋白失调相关疾病选自：癌症、心脑血管疾病、病毒感染相关疾病等。
优选的，所述癌症选自：白血病、淋巴瘤、恶性胶质瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肝癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、口腔癌、胃癌、食道癌、喉癌、鼻咽癌、皮肤癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤、成骨肉瘤、软骨肉瘤；所述病毒感染相关疾病选自:HIV、乙肝、丙肝、甲肝、流感、流行性乙脑炎、疱疹等。
本发明的有益效果
本发明提供的化合物具有优异的降解c-Myc蛋白效果，从而可用于c-Myc高表达相关疾病，如癌症、心脑血管疾病、病毒感染等多种疾病的预防和治疗，所述化合物的合成方法简便，c-Myc蛋白降解效果确切。
定义
除非另外定义，否则本文所用的术语具有与本领域所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。说明书中所用的术语仅用于描述特定实施方案并且不希望限制本发明。
术语“未被取代”应该指仅被氢原子取代。
术语“被取代”或“任选地被取代”指分子任一处的碳(或氮)位置处独立地存在一个或多个取代基，优选1-5个取代基，最优选1-3个取代基，取代基可以为：羟基、巯基、羧基、氰基、硝基、卤素(优选地，1、2或3个卤素，尤其在烷基上，尤其甲基，例如三氟甲基)、烷基(优选C1-C10，更优选地，C1-C6)、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基(尤其苯基)、杂芳基、杂环基、烷氧基(优选C1-C6烷氧基)、芳氧基(优选苯氧基)、硫醚(C1-C6烷硫基或芳硫基如苯硫基)、酰基(优选C1-C6酰基、芳甲酰基如苯甲酰基)、C1-C6烷胺基、二(C1-C6烷基)胺基、被一或两个C1-C6烷基取代的胺基酰基(包括任选地被一个或两个C1-C6烷基取代的胺甲酰基)、C1-C6酯基等。
术语“烷基”是指可以任选地被取代的直链、支链完全饱和烃基或烷基，优选C1-C10，更优选C1-C6，或者C1-C4烷基。烷基实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等等。
术语“亚烷基”是指烷基进一步去掉一个氢原子形成的二价基团。
术语“环烷基”是指可以任选地被取代的环状烃基或烷基，优选C3-C20，更优选C3-C15，或者C3-C8烷基。环烷基实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基、环庚基等等。
术语“亚环烷基”是指环烷基进一步去掉一个氢原子形成的二价基团。
术语“桥环基”是指由可以任选地被取代的两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻碳原子所形成的环状结构，优选C5-C15，更优选C6-C12，或者C7-C10桥环基。桥环基的实例是降冰片烷基、金刚烷基等。
术语“烯基”是指含有至少一个C＝C键的直链、支链链或环状C2-C10(优选C2-C8)烃基。
术语“炔基”是指含有至少一个C≡C键的直链、支链链或环状C2-C10(优选C2-C8)烃基。
术语“芳基”是指可以任选地被取代的具有单环(例如苯基)或稠环(例如萘基、蒽基、菲基、芴基等)的C6-C16芳香族基团，优选C6-C10芳香族基团。
术语“亚芳基”是指芳基进一步去掉一个氢原子形成的二价基团。
术语“杂芳基”是指可以任选地被取代的含有一个或多个选自N、O、S或P的杂原子的5-16元芳香族基团，优选5-10元芳香族基团，杂芳基的实例包括咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、咔唑基、氮杂咔唑基(例如1-氮杂咔唑基、2-氮杂咔唑基、1,8-二氮杂咔唑基)、吲哚嗪基、氮杂吲哚嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基等等。
术语“亚杂芳基”是指杂芳基进一步去掉一个氢原子形成的二价基团。
术语“杂环基”是指可以任选地被取代的含有一个或多个选自N、O、S、SO、SO2或P的杂原子的部分不饱和或完全不饱和的3-20元环基，优选3-10元环基，更优选3-6元环基；所述杂环基含有1-19个碳原子，优选含有2-10个碳原子，更优选含有3-5个碳原子。杂环基的实例包括：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、1,4-苯并二噁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢咪唑基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二噁烷基、亚乙基脲基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、吗啉基、吡啶酮、2-吡咯烷酮、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、邻苯二甲酰亚胺基、丁二酰亚胺基、吡嗪基、吡唑啉基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢噻吩基、噁烷基、氧硫杂环戊烷基、噻烷基等等。
术语“亚杂环基”是指杂环基进一步去掉一个氢原子形成的二价基团。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的杂环基。
术语“稠合芳基环烷基”是指上述芳基与环烷基稠和的基团。
术语“稠合杂芳基杂环基”是指上述杂芳基与杂环基稠和的基团。
术语“卤素”是指F、Cl、Br、I。
术语“药学上可接受的载体”可以意指与药物施用兼容的任何和所有溶剂、分散介 质、包衣、抗细菌和抗等。
除非另外指明，术语“化合物”是指本文公开的任何特定化合物并且包括互变异构 体、区位异构体、几何异构体，以及适用时，立体异构体，包括光学异构体(对映异构体)和其 它立体异构体(非对映异构体)，以及其药学上可接受的盐和衍生物(包括前药形式)。其在 上下文中使用时，术语化合物通常不仅指单一化合物，而且可以包括其它化合物，例如立体 异构体、区位异构体和/或光学异构体(包括外消旋混合物)，以及所公开化合物的特定对映 异构体或对映异构体增浓混合物。所述术语在上下文中还指化合物的前药形式，其已经修 饰以促进化合物施用和递送到活性部位。
具体实施方式
下面将结合进一步的详细说明来举例说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。实施例中试剂缩写：
PE 石油醚；EA 乙酸乙酯；THF 四氢呋喃；MTBE 甲基叔丁基醚；TFA 三氟乙酸；DCM二氯甲烷；HATU 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；TEA 三乙胺；DMF N,N-二甲基甲酰胺；LDA 二异丙基氨基锂；DEAD 偶氮二甲酸二乙酯；DCE 二氯乙烷；Selectfluor 选择性氟试剂；DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌；DIPEA N,N-二异丙基乙胺；DPPA 叠氮磷酸二苯酯；DBU 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；NBS N-溴代琥珀酰亚胺；AIBN偶氮二异丁腈；BPO 过氧二苯甲酰；TCFH N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐；ACN 乙腈；DIBAL 二异丁基氢化铝；TMSCH2N3 三甲基硅烷化重氮甲烷。
实施例1：
化合物A1的合成
Figure BDA0003126903680000431
化合物A1-1的合成
取咔唑(3.0g,18mmol)溶于无水THF(40ml)中，冰浴下分批加入NaH(2.8g,60％，72mmol)。加毕常温搅拌反应1h后，加入化合物溴乙酸叔丁酯(3.5ml,21.5mmol)，室温下搅拌反应2h。TLC监测，反应完全。加水淬灭，加乙酸乙酯(40ml*3)萃取，合并有机相，拉干溶剂。再经柱层析(PE:EA＝100:1～5:1)分离纯化得化合物A1-1(4.7g，产率93％)。
化合物A1-2的合成
取化合物A1-1(300mg,1.06mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入(DCM:TFA＝3:1)溶液4mL。室温搅拌反应2h，TLC显示原料完全反应完全。拉干溶剂，得到化合物A1-2(238mg，粗品)，直接用于下一步反应。ESI-MS(M-H)-:224.2。
化合物A1-3的合成
取化合物A1-2(238mg,1.06mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，再依次加入HATU(570mg，1.5mmol)、N-(6-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(260mg,1.2mmol)和三乙胺(303mg,3mmol)。室温搅拌反应2h后，TLC显示原料完全反应完全。加水(20mL)，用二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，拉干溶剂，经厚制备板分离纯化，展开剂(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物A1-3(134mg,产率32％)。ESI-MS(M+H)+:424.2。
化合物A1-4的合成
取化合物A1-3(114mg,0.27mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入(DCM:TFA＝3:1)溶液2mL，室温搅拌反应2h后，TLC显示原料完全反应完全。拉干溶剂，得到化合物A1-4(150mg，粗品)，直接用于下一步反应。ESI-MS(M+H)+:324.2。
化合物A1-5的合成
将偏苯三酸酐(1.9g,10mmol)和3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶(2.2g,10mmol)溶于三氟乙醇(18ml)，微波120℃反应2h。冷却至室温后继续冷至-20℃，有蓝色固体析出。将析出的固体过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗后得化合物A1-5(2.8g,产率92％)。
化合物A1的合成
化合物A1-4(150mg,0.27mmol)和化合物A1-5(98mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，再加入HATU(153mg，0.4mmol)和三乙胺(82mg，0.81mmol)。室温搅拌反应2h后，TLC监测显示原料反应完全。加水(20mL)后，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相，拉干溶剂，经厚制备板分离纯化，展开剂(二氯甲烷：甲醇＝15：1)，再用中压制备色谱法纯化得到化合物A1(19mg,产率12％)。ESI-MS(M+H)+:608.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.83(t,J＝5.4Hz,1H),8.36–8.28(m,2H),8.25(t,J＝5.5Hz,1H),8.13(d,J＝7.7Hz,2H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),5.00(s,2H),3.31–3.25(m,2H),3.11–3.05(m,2H),2.91–2.89(m,1H),2.68–2.53(m,2H),2.12–2.08(m,1H),1.55–1.51(m,2H),1.48–1.39(m,2H),1.35–1.26(m,4H).
化合物A2-A9，A11，A13-A14，A22-A25，A29-A44，A71-A72合成方法同A1。
化合物A2
Figure BDA0003126903680000451
ESI-MS(M+H)+:609.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),8.84(t,J＝5.5Hz,1H),8.53(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),8.25(t,J＝5.5Hz,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.56–7.45(m,2H),7.31–7.19(m,2H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),5.08(s,2H),3.28(dd,J＝12.7,6.6Hz,2H),3.08(q,J＝6.5Hz,2H),2.95–2.82(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.13–2.03(m,1H),1.59–1.48(m,2H),1.48–1.38(m,2H),1.36–1.25(m,4H).
化合物A3
Figure BDA0003126903680000461
ESI-MS(M+H)+:609.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.06(s,1H),8.84(t,J＝5.5Hz,1H),8.49–8.36(m,2H),8.34–8.21(m,4H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝3.9Hz,2H),7.34–7.29(m,1H),5.22–5.14(m,3H),3.30–3.24(m,4H),2.94–2.86(m,1H),2.64–2.54(m,2H),2.10–2.03(m,1H),1.56–1.50(m,2H),1.48–1.40(m,2H),1.35–1.27(m,4H).
化合物A4
Figure BDA0003126903680000462
ESI-MS(M+H)+:610.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.82(t,J＝5.5Hz,1H),8.65–8.55(m,2H),8.49(dd,J＝4.9,1.6Hz,2H),8.38–8.26(m,2H),8.20(t,J＝5.5Hz,1H),8.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.39–7.27(m,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),5.08(s,2H),3.30–3.25(m,2H),3.07(dd,J＝12.5,6.5Hz,2H),2.95–2.86(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.12–2.06(m,1H),1.58-1.50(m,2H),1.47-1.37(m,2H),1.36-1.26(m,4H).
化合物A5
Figure BDA0003126903680000471
ESI-MS(M+H)+:610.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.88(t,J＝5.5Hz,1H),8.37–8.31(m,2H),8.03–7.98(m,2H),7.25(t,J＝7.8Hz,4H),6.99(d,J＝8.0Hz,4H),6.92(t,J＝7.3Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.25(s,2H),3.27(dd,J＝12.9,6.8Hz,2H),3.07(q,J＝6.5Hz,2H),2.96–2.85(m,1H),2.66–2.52(m,2H),2.13–2.03(m,1H),1.55–1.45(m,2H),1.42–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,4H).
化合物A6
Figure BDA0003126903680000472
ESI-MS(M+H)+:558.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.86(t,J＝5.5Hz,1H),8.36–8.26(m,2H),8.14(t,J＝5.6Hz,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H),6.42(d,J＝3.0Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.79(s,2H),3.31–3.25(m,2H),3.08(q,J＝6.5Hz,2H),2.95-2.85(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.13–2.05(m,1H),1.59-1.49(m,2H),1.48–1.36(m,2H),1.35-1.26(m,4H).
化合物A7
Figure BDA0003126903680000481
ESI-MS(M+H)+:624.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.86(t,J＝5.5Hz,1H),8.36–8.28(m,2H),8.20(t,J＝5.8Hz,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),6.83–6.74(m,2H),6.67–6.65(m,4H),6.48(d,J＝7.9Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.17(s,2H),3.30–3.25(m,2H),3.10(q,J＝6.5Hz,2H),2.94–2.85(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.14–2.04(m,1H),1.59–1.49(m,2H),1.48–1.38(m,2H),1.35–1.24(m,4H).
化合物A8
Figure BDA0003126903680000482
ESI-MS(M+H)+:569.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),8.84(t,J＝5.5Hz,1H),8.35(s,1H),8.34–8.30(m,1H),8.12(dd,J＝10.9,5.4Hz,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(dd,J＝8.3,6.4Hz,1H),7.82–7.75(m,1H),7.54–7.47(m,2H),7.45–7.40(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.88(s,2H),3.27(dd,J＝12.7,6.6Hz,2H),3.09–3.04(m,2H),2.95–2.86(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.14–2.07(m,1H),1.59–1.46(m,2H),1.46–1.37(m,2H),1.34–1.20(m,4H).
化合物A9
Figure BDA0003126903680000491
ESI-MS(M+H)+:569.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.84(t,J＝5.4Hz,1H),8.34–8.30(m,2H),8.09(t,J＝5.4Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.89–7.79(m,3H),7.73(s,1H),7.50–7.38(m,3H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.56(s,2H),3.27(dd,J＝13.0,6.6Hz,2H),3.06(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),2.95–2.83(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.13–2.03(m,1H),1.59–1.46(m,2H),1.46–1.37(m,2H),1.35–1.26(m,4H).
化合物A11
Figure BDA0003126903680000492
ESI-MS(M+H)+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.89(t,J＝5.4Hz,1H),8.38–8.29(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(t,J＝5.4Hz,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,2H),7.51(d,J＝7.4Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,2H),7.28(t,J＝7.4Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.34(t,J＝7.6Hz,1H),3.31-3.29(m,2H),3.17(q,J＝6.6Hz,2H),2.95–2.84(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.49-2.48(m,2H),2.12–2.05(m,1H),1.62–1.52(m,2H),1.52–1.41(m,2H),1.40-1.28(m,4H).
化合物A13
Figure BDA0003126903680000501
ESI-MS(M+H)+:622.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.85(t,J＝5.5Hz,1H),8.35-8.31(m,2H),8.12(d,J＝7.7Hz,2H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(t,J＝5.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.17(t,J＝7.4Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.60(t,J＝6.6Hz,2H),3.25(dd,J＝12.7,6.6Hz,2H),2.96–2.83(m,3H),2.65–2.51(m,4H),2.12-2.02(m,1H),1.49–1.38(m,2H),1.23-1.13(m,4H),1.09–1.00(m,2H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680000502
化合物A13-1的合成
将咔唑(200mg,1.20mmol)溶于无水四氢呋喃(6mL)中，冰浴下缓慢加入氢化钠(69mg,60％,1.73mmol)。加完室温反应30min后，再加入化合物3-溴丙酸甲酯(240mg,1.44mmol)。室温搅拌反应2h后，TLC薄板层析监测，原料反应完全。加稀盐酸调节PH至3～4，用乙酸乙酯(25mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，使用厚制备板分离纯化(展开剂PE:EA＝2:1)，得到化合物A13-1(240mg,产率83％)。ESI-MS(M-H)-:238.1。
化合物A14
Figure BDA0003126903680000511
ESI-MS(M+H)+:636.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.88(t,J＝5.4Hz,1H),8.38–8.26(m,3H),8.13(d,J＝7.7Hz,2H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.45–7.36(m,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.00(s,2H),3.31–3.25(m,2H),3.08(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),2.94–2.85(m,1H),2.67–2.53(m,2H),2.13–2.04(m,1H),1.60–1.48(m,2H),1.45–1.37(m,2H),1.24–1.23(m,8H).
化合物A22
Figure BDA0003126903680000512
ESI-MS(M+H)+:595.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.87(t,J＝5.5Hz,1H),8.38–8.27(m,2H),8.17(t,J＝5.7Hz,1H),8.12–8.06(m,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.95–7.87(m,1H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.47–7.37(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.89(s,2H),3.14(t,J＝6.1Hz,2H),2.97–2.83(m,3H),2.68–2.52(m,2H),2.14–2.03(m,1H),1.83-1.65(m,4H),1.56-1.29(m,2H),0.97–0.75(m,4H).
化合物A23
Figure BDA0003126903680000521
ESI-MS(M+H)+:634.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.85(t,J＝5.6Hz,1H),8.39–8.30(m,2H),8.26(t,J＝5.7Hz,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.46–7.40(m,2H),7.26–7.15(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.02(s,2H),3.16(t,J＝6.2Hz,2H),2.96(t,J＝6.1Hz,2H),2.92–2.84(m,1H),2.70–2.52(m,2H),2.13–2.05(m,1H),1.75(dd,J＝18.4,10.4Hz,4H),1.59–1.46(m,1H),1.42–1.32(m,1H),0.97–0.79(m,4H).
化合物A24
Figure BDA0003126903680000531
ESI-MS(M+H)+:635.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),8.87(t,J＝5.6Hz,1H),8.53(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.38–8.30(m,2H),8.25(t,J＝5.7Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.56–7.46(m,2H),7.30–7.21(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),5.10(s,2H),3.16(t,J＝6.1Hz,2H),2.95(t,J＝6.0Hz,2H),2.93–2.84(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.12–2.04(m,1H),1.76(t,J＝12.7Hz,4H),1.59-1.31(m,2H),0.99–0.79(m,4H).
化合物A25
Figure BDA0003126903680000532
ESI-MS(M+H)+:635.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),8.88(t,J＝5.5Hz,1H),8.42(t,J＝5.5Hz,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.36–8.24(m,3H),8.13(d,J＝5.1Hz,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.28(t,J＝6.8Hz,1H),5.15(s,2H),5.05-4.95(m,1H),3.18–3.12(m,2H),2.96(t,J＝5.8Hz,2H),2.79–2.66(m,1H),2.61-2.52(m,2H),2.05–1.96(m,1H),1.82-1.68(m,4H),1.42-1.33(m,2H),0.94-0.83(m,4H).
化合物A29
Figure BDA0003126903680000541
ESI-MS(M+H)+:589.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.63(t,J＝5.9Hz,1H),8.41–8.32(m,2H),8.12-8.08(m,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.94-7.89(m,1H),7.82(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.26(d,J＝5.8Hz,2H),3.95(s,2H),2.95-2.85(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.12-2.05(m,1H).
化合物A30
Figure BDA0003126903680000542
ESI-MS(M+H)+:629.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.44(t,J＝5.8Hz,1H),8.74(t,J＝6.0Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.36(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.46(m,1H),7.32–7.24(m,6H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.16(s,2H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),2.95–2.84(m,1H),2.66–2.52(m,2H),2.13–2.04(m,1H).
化合物A31
Figure BDA0003126903680000551
ESI-MS(M+H)+:617.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.40(t,J＝5.9Hz,1H),8.41–8.30(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(t,J＝8.1Hz,2H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(dd,J＝12.3,6.3Hz,2H),7.51-7.44(m,1H),7.46–7.40(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.43(d,J＝5.7Hz,2H),4.12(d,J＝5.9Hz,2H),2.96-2.82(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.15–2.05(m,1H),1.61(s,6H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680000552
化合物A31-1的合成
将NaH(200mg,60％,5.0mmol)和碘甲烷(700mg,5.0mmol)溶于DMF(10mL)中。冰浴下，滴加化合物1-萘乙酸甲酯(200mg,1.0mmol)的DMF(10mL)溶液。室温反应过夜后，TLC检测反应完全。加水后用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(10mL*2)后，干燥旋干。溶质用厚制备板分离纯化得到化合物A31-1(160mg,产率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99–7.93(m,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝6.4Hz,1H),7.55–7.46(m,3H),3.51(s,3H),1.68(s,6H).
化合物A31-2的合成
化合物A31-1(50mg，0.22mmol)溶于乙醇(9mL)和水(3mL)中，加入KOH(50mg，0.88mmol)。100℃下反应过夜，加稀盐酸调pH至3-4。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，拉干溶剂，用厚制备板分离纯化(展开剂DCM：MeOH＝15:1)得到化合物A31-2(30mg,产率64％)。
化合物A32
Figure BDA0003126903680000561
ESI-MS(M+H)+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.41(t,J＝5.9Hz,1H),8.50(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),8.45–8.34(m,4H),8.19(d,J＝7.5Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),7.25–7.16(m,4H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.46(d,J＝5.8Hz,2H),4.19(d,J＝5.8Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.13–2.07(m,1H),2.03(s,6H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680000571
化合物A32-1的合成
将咔唑(100mg,0.6mmol)溶于DMF(4mL)中，冰浴下分批加入氢化钠(96mg,60％,2.4mmol)，至气泡完全消失后，室温反应1h。再向其中加入2-溴代异丁酸甲酯(140mg,0.77mmol)。室温反应1h后，100℃回流2h。TLC板监测反应完全。冷却至室温后，加稀盐酸调pH至中性，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(10mL*2)后干燥旋干。经厚制备板分离纯化(展开剂PE:EA＝2:1)，得化合物A32-1(100mg，产率66％)。ESI-MS(M-H)-:253.1。
化合物A33
Figure BDA0003126903680000572
ESI-MS(M+H)+:590.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.69(t,J＝5.9Hz,1H),8.44–8.33(m,3H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.78-7.71(m,2H),7.68–7.60(m,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),4.21(s,2H),2.95–2.81(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.15–2.03(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680000581
化合物A33-1的合成
将1-甲基异喹啉(1.3g,9.09mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中。N2保护下，在-78℃下加入LDA(13.6ml,2M,27.2mmol)。-78℃下搅拌2h后，向其中加入碳酸二甲酯(980mg,10.91mmol)，-78℃下继续反应半小时，TLC监测原料反应完全。用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)。有机相合并后用饱和食盐水(10ml)洗涤后干燥旋干。溶质使用色谱柱(PE:EA＝20:1～1:1)纯化，得化合物A33-1(1.4g，收率77％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.41(d,J＝5.7Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.82–7.76(m,2H),7.73–7.65(m,1H),4.39(s,2H),3.62(s,3H).
化合物A33-2的合成
将化合物A33-1(500mg,2.49mmol)溶于8mL甲醇/H2O(3:1)中，向其中加入水合氢氧化锂(209mg,4.98mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应完毕。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)洗后得化合物A33-2(400mg,产率83％)。
化合物A34
Figure BDA0003126903680000582
ESI-MS(M+H)+:590.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.92(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.47(t,J＝5.9Hz,1H),8.39-8.35(m,3H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝7.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.1Hz,1H),7.59–7.47(m,2H),7.26(dd,J＝18.4,8.2Hz,4H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.26(d,J＝5.9Hz,2H),4.11(s,2H),2.96–2.82(m,1H),2.69–2.56(m,2H),2.15-2.04(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680000591
化合物A34-1的合成
将8-甲基喹啉(1.01g,7mmol)溶于8mL DCE中，向其中依次加入醋酸钯(80mg,0.35mmol)，醋酸铜(130mg,0.70mmol)和DEAD(2.43g,14.0mmol)。100℃搅拌反应过夜后，TLC显示原料剩余约一半。过滤溶液，滤液用乙酸乙酯稀释(40mL)后用饱和食盐水洗(10mL*3)。有机相干燥旋干后，溶质用柱层析精制(流动相为PE：EA＝100：1～5：1)得化合物A34-1(190mg,产率13％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.90(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.38(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.92(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.70(d,J＝6.5Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),4.21(s,2H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物A34-2的合成
将化合物A34-1(190mg,0.88mmol)溶于8mL甲醇/H2O(3:1)中，向其中加入水合氢氧化锂(54mg,1.30mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。用稀盐酸调节pH至3～4,后，水相用乙酸乙酯萃取(40mL*3)。有机相合并干燥旋干，得化合物A34-2(70mg,产率43％)。
化合物A35
Figure BDA0003126903680000601
ESI-MS(M+H)+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.69(t,J＝5.6Hz,1H),8.42–8.32(m,2H),8.03(t,J＝7.9Hz,2H),7.98–7.88(m,2H),7.56(t,J＝7.3Hz,1H),7.48(t,J＝7.3Hz,1H),7.42(t,J＝9.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.26(d,J＝5.8Hz,2H),3.95(d,J＝27.9Hz,2H),2.96–2.81(m,1H),2.70–2.53(m,2H),2.14–2.07(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680000602
化合物A35-1的合成
将化合物1-四氢萘酮(6.5mL,50mmol)溶于40mL甲醇中，向其中依次加入选择性氟试剂(21.2g,60mmol)和浓硫酸(0.3mL,5.4mmol)。50℃反应过夜后，TLC显示反应毕。加入乙酸乙酯(100mL)稀释，有机相用饱和食盐水洗(20mL*3)后干燥旋干。溶质用柱层析纯化(流动相为PE：EA＝100：1～5：1)得化合物A35-1(6.8g,产率83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),5.21(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),5.09(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),3.13(dd,J＝9.2,3.9Hz,2H),2.58(ddd,J＝12.8,9.6,4.8Hz,1H),2.35(ddd,J＝9.8,7.5,3.7Hz,1H).
化合物A35-2的合成
将NaH(2.01g,60％,50.0mmol)悬浮于120mL无水四氢呋喃中。冰浴下，向其中滴加化合物乙基磷酰基乙酸二甲酯(6.5g,33mmol)。冰浴反应30min后，向其中加入A35-1(6.8g,41.5mmol)。升温至70℃反应过夜后，TLC显示反应毕。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(60mL*3)萃取。有机相合并干燥旋干后，溶质用柱层析纯化(流动相为PE：EA＝100：1～5：1)分离得化合物A35-2(3.4g,产率35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23–7.14(m,1H),7.13–7.06(m,3H),4.20–4.10(m,2H),3.53(s,2H),3.00(td,J＝8.3,2.7Hz,2H),2.64–2.55(m,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物A35-3的合成
将化合物A35-2(3.4g,14.5mmol)溶于120mL甲苯中，向其中加入DDQ(3.9g,17.4mmol)。120℃反应2h后，TLC显示反应毕。过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机相用饱和食盐水洗后干燥旋干。溶质用柱层析纯化(流动相为PE：EA＝100：1～5：1)得A35-3(2.9g,产率88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(dd,J＝8.9,5.7Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),4.10(s,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物A35-4的合成
将化合物A35-3(100mg,0.43mmol)溶于4mL甲醇/H2O(3:1)中，向其中加入水合氢氧化锂(26mg,0.65mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。用稀盐酸调节pH至3～4,后，水相用乙酸乙酯萃取(40mL*3)。有机相合并干燥旋干，得化合物A35-4(60mg,产率69％)。
化合物A36
Figure BDA0003126903680000621
ESI-MS(M+H)+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.68(t,J＝5.8Hz,1H),8.41–8.31(m,2H),8.08–7.98(m,2H),7.97–7.80(m,2H),7.59–7.46(m,1H),7.46–7.37(m,2H),7.31–7.25(m,2H),7.24–7.16(m,2H),5.18(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.8Hz,2H),4.26(d,J＝5.8Hz,2H),3.92(s,2H),2.93-2.84(m,1H),2.68–2.53(m,2H),2.13-2.00(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680000622
化合物A36-1的合成
将NaH(1.58g,60％,39.6mmol)悬浮于无水四氢呋喃(100mL)中。冰浴下，向其中滴加化合物乙基磷酰基乙酸二甲酯(8.20g,36.6mmol)。冰浴反应30min后，向其中加入7-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(5.0g,30.5mmol)。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相合并干燥后旋干。溶质用柱层析分离(流动相为PE：EA＝100：1～5：1)得化合物A36-1(4.0g,产率56％)。
化合物A36-2的合成
将化合物A36-1(4.0g,17.1mmol)溶于25mL甲苯中，向其中加入DDQ(4.6g,20.5mmol)。常温反应16h后，TLC显示反应毕。过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用饱和食盐水洗(20mL*2)后干燥旋干。溶质用柱层析纯化(流动相为PE：EA＝100：1～5：1)得A36-2(1.61g,产率40％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),7.47(dt,J＝9.5,7.0Hz,3H),4.15–4.05(m,4H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H).化合物A36-3的合成
将化合物A36-3(1.6g,6.9mmol)溶于20mL甲醇/H2O(3:1)中，向其中加入水合氢氧化锂(580mg,13.8mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。用稀盐酸调节pH至3～4，将所析出的固体过滤，滤饼干燥后得化合物A36-3(1.0g,产率71％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.46(s,1H),8.04(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),7.54–7.38(m,3H),4.03(s,2H).
化合物A37
Figure BDA0003126903680000641
ESI-MS(M+H)+:589.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.45(t,J＝5.8Hz,1H),8.66(t,J＝5.9Hz,1H),8.42–8.34(m,2H),8.09(dd,J＝12.8,6.1Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.95–7.87(m,1H),7.85–7.76(m,1H),7.56–7.47(m,2H),7.46–7.39(m,2H),7.29–7.23(m,1H),7.22(s,2H),7.13(d,J＝7.4Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),3.95(s,2H),2.95–2.85(m,1H),2.66–2.52(m,2H),2.12–2.07(m,1H).
化合物A38
Figure BDA0003126903680000642
ESI-MS(M+H)+:629.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.46(t,J＝5.9Hz,1H),8.78(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.38(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.35–7.16(m,6H),5.20(dd,J＝12.5,5.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.51(d,J＝5.7Hz,2H),4.31(d,J＝5.9Hz,2H),2.94–2.85(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.13–2.03(m,1H).
化合物A39
Figure BDA0003126903680000651
ESI-MS(M+H)+:589.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),10.56(s,1H),8.49(s,1H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H),8.19(t,J＝5.6Hz,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.3Hz,1H),7.95–7.89(m,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.57–7.47(m,2H),7.47–7.36(m,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),5.22(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.88(s,2H),3.33–3.28(m,2H),2.97–2.86(m,1H),2.66(dd,J＝15.5,8.4Hz,2H),2.65–2.53(m,2H),2.15–2.07(m,1H).
化合物A40
Figure BDA0003126903680000652
ESI-MS(M+H)+:603.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.43–8.35(m,2H),8.17(t,J＝5.6Hz,1H),8.08–8.01(m,2H),7.92–7.86(m,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),7.44–7.36(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),3.86(s,2H),3.30–3.23(m,2H),2.94-2.85(m,1H),2.69(t,J＝7.1Hz,2H),2.64-2.52(m,2H),2.14–2.04(m,1H).化合物A41
Figure BDA0003126903680000661
ESI-MS(M+H)+:643.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.6Hz,1H),8.53(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.44–8.36(m,3H),8.30(d,J＝5.4Hz,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.52–7.42(m,2H),7.29–7.20(m,4H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),5.06(s,2H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),3.28–3.24(m,2H),2.96–2.83(m,1H),2.71(t,J＝7.4Hz,2H),2.67–2.54(m,2H),2.13–2.04(m,1H).
化合物A42
Figure BDA0003126903680000662
ESI-MS(M+H)+:603.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.97(t,J＝5.4Hz,1H),8.60(t,J＝6.0Hz,1H),8.32-8.29(m,2H),8.13–8.06(m,1H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.94-7.89(m,1H),7.84–7.77(m,1H),7.54–7.48(m,2H),7.46–7.41(m,2H),7.22–7.12(m,4H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.25(d,J＝5.9Hz,2H),3.96(s,2H),3.51(dd,J＝13.0,7.0Hz,2H),2.96–2.82(m,3H),2.69–2.53(m,2H),2.13–2.03(m,1H).
化合物A43
Figure BDA0003126903680000671
ESI-MS(M+H)+:643.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.99(t,J＝5.0Hz,1H),8.72(t,J＝6.2Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.33-8.30(m,2H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.30–7.23(m,2H),7.23-7.17(m,4H),5.22–5.17(m,1H),5.16(s,2H),4.27(d,J＝5.8Hz,2H),3.54-3.49(m,2H),2.95-2.84(m,3H),2.68–2.53(m,2H),2.13–2.03(m,1H).
化合物A44
Figure BDA0003126903680000672
ESI-MS(M+H)+:575.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),10.32(s,1H),9.40(t,J＝5.8Hz,1H),8.40–8.33(m,2H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.4Hz,1H),7.87–7.82(m,1H),7.60–7.45(m,6H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.46(d,J＝5.8Hz,2H),4.13(s,2H),2.93–2.82(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.12-2.03(m,1H).
化合物A71
Figure BDA0003126903680000681
ESI-MS(M+H)+:603.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.49-9.42(m,1H),8.42–8.34(m,2H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.98–7.86(m,2H),7.81(t,J＝7.4Hz,1H),7.56–7.29(m,6H),7.26-7.21(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.75–4.47(m,4H),4.20(d,J＝16.8Hz,2H),3.08–2.82(m,4H),2.68–2.51(m,2H),2.14–2.06(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680000682
化合物A71-1的合成
将化合物4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(635mg,2.11mmol)溶于甲醇(10mL)中，滴加甲胺醇溶液(0.5ml,4.25mmol)和DIPEA(544mg,4.22mmol)。室温搅拌反应1h后，TLC监测反应完全。拉干溶剂，加水后二氯甲烷(40ml*3)萃取后合并有机相。拉干溶剂，经制备板(DCM:MeOH＝10:1)分离得产物(400mg,产率76％)。
化合物A72
Figure BDA0003126903680000691
ESI-MS(M+H)+:643.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.51-9.42(m,1H),8.57–8.49(m,1H),8.47–8.33(m,3H),8.20(t,J＝6.9Hz,1H),8.06-8.03(m,1H),7.63–7.19(m,8H),5.46(d,J＝10.8Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.86–4.46(m,4H),3.21–2.77(m,4H),2.67–2.52(m,2H),2.14–2.06(m,1H).
实施例2：
化合物A53的合成
Figure BDA0003126903680000692
化合物A53-1的合成
化合物A1-5(100mg,0.33mmol)和化合物1-(N-Boc-氨基甲基)-4-(氨基甲基)苯(85mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入HATU(188mg,0.49mmol)和三乙胺(67mg,0.66mmol)。室温反应2h后，TLC监测原料反应完全。加水(20ml)稀释，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。经制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝15:1)得化合物A53-1(100mg，产率58％)。ESI-MS(M+H)+:521.2。
化合物A53-2的合成
化合物A53-1(100mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在搅拌下加入三氟乙酸(1.5mL)。室温反应2h后，TLC监测原料反应完全。拉干溶剂，得到粗品油状化合物A53-2(180mg,粗品)，直接用于下一步反应。ESI-MS(M+H)+:421.2。
化合物A53的合成
化合物A53-2(180mg,0.19mmol)和苯乙酸(25mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入HATU(84mg,0.22mmol)和三乙胺(56uL，0.4mmol)。室温反应2h后，TLC监测原料反应完全后。加水(20ml)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水(25ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。经制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)后，再用中压制备色谱法纯化得到化合物A53(30mg，产率55％)。ESI-MS(M+H)+:539.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.52(t,J＝5.8Hz,1H),8.41–8.29(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.33–7.24(m,6H),7.24–7.14(m,3H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.24(d,J＝5.8Hz,2H),3.45(s,2H),2.96–2.85(m,1H),2.67–2.51(m,2H),2.13–2.06(m,1H).
化合物A26，A54-A70，A103-A104，A107-A108，A111-A112，A115-A118，A121-A122，A124-A125，A128-A129，A131-A138，A141-A142，A145-A146，A149-A150，A152-A155，A157-A164合成方法同A53。
化合物A26
Figure BDA0003126903680000711
ESI-MS(M+H)+:527.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.85(t,J＝5.6Hz,1H),8.38–8.25(m,2H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),6.80(t,J＝5.7Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.14(t,J＝6.2Hz,2H),2.98–2.83(m,1H),2.76(t,J＝6.2Hz,2H),2.65–2.52(m,2H),2.14–2.04(m,1H),1.73(dd,J＝28.6,12.1Hz,4H),1.57-1.45(m,1H),1.36(s,9H),1.33-1.25(m,1H),0.97–0.76(m,4H).
化合物A54
Figure BDA0003126903680000712
ESI-MS(M+H)+:569.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.39–8.34(m,2H),8.28(t,J＝5.9Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.23–7.14(m,4H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.25(d,J＝5.9Hz,2H),3.74(s,3H),3.44(s,2H),2.95–2.85(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.13–2.05(m,1H).
化合物A55
Figure BDA0003126903680000721
ESI-MS(M+H)+:569.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.50(t,J＝5.8Hz,1H),8.38–8.34(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.24–7.13(m,3H),6.84–6.76(m,3H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.8Hz,2H),4.24(d,J＝5.8Hz,2H),3.71(s,3H),3.42(s,2H),2.94–2.85(m,1H),2.66–2.51(m,2H),2.13–2.07(m,1H).
化合物A56
Figure BDA0003126903680000722
ESI-MS(M+H)+:599.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.44–8.32(m,3H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.26–7.19(m,2H),7.01–6.89(m,2H),6.80(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.25(d,J＝5.9Hz,2H),3.77(s,3H),3.66(s,3H),3.46(s,2H),2.94-2.85(m,1H),2.68–2.53(m,2H),2.16–2.02(m,1H).
化合物A57
Figure BDA0003126903680000731
ESI-MS(M+H)+:573.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.52(t,J＝5.8Hz,1H),8.39-8.34(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.39(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.32–7.20(m,6H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.27(d,J＝5.8Hz,2H),3.64(s,2H),2.94-2.85(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.14–2.05(m,1H).
化合物A58
Figure BDA0003126903680000732
ESI-MS(M+H)+:573.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.56(t,J＝5.8Hz,1H),8.41–8.31(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.27(m,5H),7.24-7.10(m,3H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.24(d,J＝5.8Hz,2H),3.48(s,2H),2.96–2.84(m,1H),2.66-2.52(m,2H),2.13–2.04(m,1H).
化合物A59
Figure BDA0003126903680000741
ESI-MS(M+H)+:573.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(t,J＝5.7Hz,1H),8.41–8.31(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.37–7.32(m,2H),7.31–7.24(m,4H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.8Hz,2H),4.23(d,J＝5.8Hz,2H),3.46(s,2H),2.95–2.84(m,1H),2.67-2.52(m,2H),2.14–2.05(m,1H).
化合物A60
Figure BDA0003126903680000742
ESI-MS(M+H)+:607.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.56(t,J＝5.8Hz,1H),8.42–8.33(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.36–7.18(m,6H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H),4.27(d,J＝5.8Hz,2H),3.71(s,2H),2.97–2.82(m,1H),2.68-2.53(m,2H),2.13–2.03(m,1H).
化合物A61
Figure BDA0003126903680000751
ESI-MS(M+H)+:621.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.43–8.31(m,3H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),7.33–7.21(m,4H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.8Hz,2H),4.22(d,J＝5.8Hz,2H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.94-2.85(m,1H),2.65–2.52(m,2H),2.49–2.44(m,2H),2.12–2.06(m,1H).
化合物A62
Figure BDA0003126903680000752
ESI-MS(M+H)+:587.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.42–8.30(m,3H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.32–7.20(m,5H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.6Hz,2H),4.22(d,J＝5.8Hz,2H),2.96-2.84(m,3H),2.69-2.53(m,2H),2.47–2.42(m,2H),2.12–2.04(m,1H).
化合物A63
Figure BDA0003126903680000761
ESI-MS(M+H)+:583.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.42–8.32(m,2H),8.27(t,J＝5.9Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.20–7.08(m,4H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(t,J＝7.1Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.21(d,J＝5.6Hz,2H),3.77(s,3H),2.94-2.85(m,1H),2.83–2.76(m,2H),2.66–2.52(m,2H),2.41–2.34(m,2H),2.13–2.06(m,1H).
化合物A64
Figure BDA0003126903680000762
ESI-MS(M+H)+:557.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.55(t,J＝5.8Hz,1H),8.43–8.30(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.37–7.25(m,4H),7.24–7.19(m,2H),7.16-7.10(m,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.26(d,J＝5.9Hz,2H),3.53(s,2H),2.96–2.83(m,1H),2.66-2.52(m,2H),2.13–2.07(m,1H).
化合物A65
Figure BDA0003126903680000771
ESI-MS(M+H)+:617.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.52(t,J＝5.8Hz,1H),8.39-8.35(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),7.33–7.21(m,6H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.27(d,J＝5.8Hz,2H),3.64(s,2H),2.96-2.85(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.13–2.03(m,1H).
化合物A66
Figure BDA0003126903680000772
ESI-MS(M+H)+:564.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.66(t,J＝5.8Hz,1H),8.38-8.34(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.84–7.74(m,1H),7.64(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.52–7.40(m,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),5.18(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.27(d,J＝5.8Hz,2H),3.74(s,2H),2.95-2.82(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.15–2.04(m,1H).
化合物A67
Figure BDA0003126903680000781
ESI-MS(M+H)+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(t,J＝5.9Hz,1H),8.44–8.30(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.45(t,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.26(d,J＝5.8Hz,2H),3.71(s,2H),2.94-2.83(m,1H),2.67–2.51(m,2H),2.13–2.07(m,1H).
化合物A68
Figure BDA0003126903680000782
ESI-MS(M+H)+:553.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.44(t,J＝5.8Hz,1H),8.40–8.30(m,2H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.24–7.15(m,3H),7.15–7.05(m,3H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.24(d,J＝5.8Hz,2H),3.48(s,2H),2.97–2.82(m,1H),2.69-2.53(m,2H),2.24(s,3H),2.15–2.04(m,1H).
化合物A69
Figure BDA0003126903680000791
ESI-MS(M+H)+:567.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.39-8.34(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(t,J＝6.0Hz,1H),7.35–7.28(m,4H),7.27–7.16(m,3H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.21(d,J＝5.9Hz,2H),2.95-2.85(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.14–2.07(m,1H),1.47(s,6H).
化合物A70
Figure BDA0003126903680000792
ESI-MS(M+H)+:643.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.40(t,J＝5.8Hz,1H),8.40–8.30(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.45(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.27-7.23(m,4H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.47(d,J＝5.7Hz,2H),4.17(d,J＝6.0Hz,2H),2.94-2.84(m,1H),2.66–2.52(m,2H),2.14–2.02(m,1H),1.54-1.47(m,2H),1.02-0.95(m,2H).
化合物A103
Figure BDA0003126903680000801
ESI-MS(M+H)+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.40(t,J＝5.7Hz,1H),8.66(t,J＝5.9Hz,1H),8.42–8.31(m,2H),8.13–8.06(m,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.96–7.87(m,1H),7.85–7.78(m,1H),7.56–7.47(m,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.51(d,J＝5.5Hz,2H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),3.97(s,2H),2.95-2.85(m,1H),2.67-2.53(m,2H),2.15–2.02(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680000802
化合物A103-1的合成
将4-氰基-2-氟苯酸(5.0g,30.3mmol)溶于MeOH(100ml)中，向其中加入(Boc)2O(9.9g,45.5mmol)，Pd(OH)2(1.5g,5％in carbon)。氢气氛围下，室温搅拌3小时后，TLC显示反应毕。反应液过滤后，滤饼用甲醇淋洗。滤液旋干，溶质用柱层析分离(流动相为MeOH:DCM＝1:9)得化合物A103-1(2.98g,产率37％)。
化合物A103-2的合成
将A103-1(2.0g,11.8mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，冰浴下向其中滴加硼烷/THF溶液(35.5mL,1M,35.5mmol)。0℃反应1h后，TLC显示反应毕。加入冰水淬灭(20mL)反应。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)后有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为MeOH:DCM＝1:20)得化合物A103-2(1.10g,产率36％)。
化合物A103-3的合成
将A103-2(1.10g,4.31mmol)溶于20mL甲苯中，向其中加入DPPA(1.86g,6.77mmol)和DBU(1.04g,6.85mmol)。60℃反应2h后，TLC显示反应毕。冷至室温，向其中加入乙酸乙酯(30mL)稀释。有机相用0.5M盐酸洗(10mL)后，干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物A103-3(620mg,产率51％)。
化合物A103-4的合成
将A103-3(570mg,2.03mmol)溶于18mL THF/H2O(8:1)中，向其中加入三苯基膦(680mg,2.23mmol)。60℃反应2h后，TLC显示反应毕。冷至室温，向其中加入乙酸乙酯(50mL)稀释。有机相用饱和食盐水洗(10mL)后，干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A103-4(360mg,产率70％)。
化合物A103-5的合成
将A1-5(430mg,1.42mmol)溶于5mL DMF中，向其中加入HATU(650mg,1.70mmol)。常温反应30min后，向其中加入A103-4(360mg,1.42mmol)和DIPEA(275mg,2.13mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。向其中加入乙酸乙酯(30mL)稀释。有机相用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A103-5(490mg,产率64％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.40(t,J＝5.2Hz,1H),8.43–8.30(m,2H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝18.8Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),7.09–6.98(m,2H),5.18(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.52(d,J＝5.4Hz,2H),4.12(d,J＝5.6Hz,2H),2.89(t,J＝12.9Hz,1H),2.68–2.53(m,2H),2.14–2.05(m,1H),1.38(s,9H).
化合物A104
Figure BDA0003126903680000821
ESI-MS(M+H)+:647.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.41(t,J＝5.6Hz,1H),8.78(t,J＝6.0Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.42–8.33(m,2H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.31–7.22(m,2H),7.11(dd,J＝13.8,9.6Hz,2H),5.28–5.08(m,3H),4.53(d,J＝5.5Hz,2H),4.30(d,J＝5.9Hz,2H),2.95-2.83(m,1H),2.64-2.52(m,2H),2.15–2.04(m,1H).
化合物A107
Figure BDA0003126903680000822
ESI-MS(M+H)+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.45(t,J＝5.9Hz,1H),8.63(t,J＝5.8Hz,1H),8.44–8.32(m,2H),8.12–8.03(m,2H),7.93-7.88(m,1H),7.84–7.77(m,1H),7.54–7.40(m,4H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝13.2,9.5Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.29(d,J＝5.7Hz,2H),3.95(s,2H),2.96-2.84(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.13–2.06(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680000831
化合物A107-1的合成
将化合物A103-4(1.30g,5.12mmol)溶于25mL四氢呋喃中，向其中加入氢氧化钠水溶液(2M,5.2mL)。冰浴下向其中滴加Cbz-Cl(960mg,5.63mmol)。常温反应3h后，TLC显示反应毕。加水(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(10mL*3)后合并干燥旋干，得化合物A107-1(1.30g,产率65％)。
化合物A107-2的合成
将化合物A107-1(1.30g,3.35mmol)溶于10mL二氯甲烷中，向其中加入5mL三氟乙酸。常温反应1h后，TCL显示反应毕。溶剂旋干，得化合物A107-2(1.5g,粗品)。
化合物A107-3的合成
将化合物A107-2(1.90g,粗品,3.35mmol)，化合物A1-5(1.13g,3.74mmol)，DIPEA(2.42g,18.7mmol)溶于20mL DMF中，向其中加入HATU(1.43g,3.75mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。向其中加入乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用饱和食盐水洗(20mL*3)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A107-3(1.22g,产率68％)。
化合物A107-4的合成
将A107-3(1.20g,2.11mmol)溶于20mL甲醇中，向其中加入(Boc)2O(690mg,3.15mmol)和Pd/C(200mg)。氢气氛围下，常温反应2h后，TLC显示反应毕。将反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为MeOH:DCM＝1:10)得化合物A107-4(500mg,产率48％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),9.46(t,J＝5.7Hz,1H),8.42–8.31(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.25(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(t,J＝10.0Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.50(d,J＝5.6Hz,2H),4.13(d,J＝6.0Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.12–2.04(m,1H),1.38(s,9H).
化合物A108
Figure BDA0003126903680000841
ESI-MS(M+H)+:647.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.46(t,J＝5.9Hz,1H),8.75(t,J＝5.8Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.42–8.33(m,2H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.51–7.44(m,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),7.18-7.13(m,2H),5.23–5.10(m,3H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),4.31(d,J＝5.7Hz,2H),2.95-2.85(m,1H),2.69-2.53(m,2H),2.14–2.07(m,1H).
化合物A111
Figure BDA0003126903680000851
ESI-MS(M+H)+:619.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.23(t,J＝5.7Hz,1H),8.63(t,J＝5.9Hz,1H),8.43–8.33(m,2H),8.18–8.10(m,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.96–7.89(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.55–7.41(m,4H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.80-6.77(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.44(d,J＝5.6Hz,2H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),3.97(s,2H),3.66(s,3H),2.97-2.84(m,1H),2.70–2.53(m,2H),2.15–2.08(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680000861
化合物A111-1的合成
将4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(24g,98.0mmol)，K4[Fe(CN)6].3H2O(29.4g,70.5mmol)，碳酸钠(20.8g,196.0mmol)和Pd(OAc)2(2.1g,9.79mmol)加入到250mL DMAC中。氮气氛围下，80℃反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液加水(200mL)稀释后，水相用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。有机相合并后用饱和食盐水洗(20mL*3)，后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物A111-1(6.43g,产率36％)。
化合物A111-2的合成
将化合物A111-1(4.0g,11.9mmol)溶于180mL甲醇中，向其中加入(Boc)2O(4.0g,11.9mmol)和兰尼镍(4.0g)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物A111-2(4.7g,产率58％)。
化合物A111-3的合成
将氢化锂铝(1.08g,28.5mmol)溶于30mL无水四氢呋喃中，冰浴下向其中滴加化合物A111-2(4.0g,13.6mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。滴毕冰浴反应1h后，TLC显示反应毕。向其中依次加入1mL水，1mL15％NaOH水溶液和3mL水淬灭反应。过滤反应液，滤液旋干得化合物A111-3(3.39g,产率89％)。
化合物A111-4的合成
将A111-3(3.39g,12.7mmol)溶于40mL甲苯中，向其中加入DPPA(7.3g,26.3mmol)和DBU(4.0g,26.3mmol)。60℃反应过夜后，TLC显示反应毕。加水(50mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*2)后合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝9:1)得化合物A111-4(3.28g,产率88％)。
化合物A111-5的合成
将A111-4(1.64g,5.61mmol)溶于45mL THF/H2O(9:1)中，向其中加入三苯基膦(1.80g,6.17mmol)。60℃反应3h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，溶质用柱层析分离(流动相为MeOH:DCM＝1:15)得化合物A111-5(1.03g,产率69％)。
化合物A111-6的合成
将A1-5(1.17g,3.89mmol)溶于30mL DMF中，向其中加入HATU(1.77g,4.67mmol)。常温反应30min后，向其中加入化合物A111-5(1.03g,3.89mmol)和DIPEA(760mg,5.84mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。加水(50mL)稀释后，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。有机相合并后用饱和食盐水洗(10mL*3)，后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得化合物A111-6(1.60g,产率76％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.24(t,J＝5.6Hz,1H),8.45–8.33(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(t,J＝6.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),6.89(s,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.45(d,J＝5.4Hz,2H),4.10(d,J＝6.0Hz,2H),3.81(s,3H),2.98–2.83(m,1H),2.65–2.57(m,2H),2.15–2.04(m,1H),1.38(s,9H).化合物A112
Figure BDA0003126903680000881
ESI-MS(M+H)+:659.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.24(t,J＝5.8Hz,1H),8.73(t,J＝5.9Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.45–8.39(m,2H),8.37(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.32–7.22(m,2H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),5.24–5.13(m,3H),4.46(d,J＝5.6Hz,2H),4.29(d,J＝5.8Hz,2H),3.79(s,3H),2.96–2.82(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.15–2.02(m,1H).
化合物A115
Figure BDA0003126903680000882
ESI-MS(M+H)+:619.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.41(t,J＝5.8Hz,1H),8.43–8.31(m,3H),8.13-8.07(m,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.94-7.89(m,1H),7.85–7.76(m,1H),7.55–7.46(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.21(d,J＝5.7Hz,2H),3.96(s,2H),3.76(s,3H),2.96-2.84(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.14–2.04(m,1H).化合物A116
Figure BDA0003126903680000891
ESI-MS(M+H)+:659.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.42(t,J＝5.9Hz,1H),8.56-8.51(m,2H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.42–8.33(m,2H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.31–7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),6.98(s,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,1H),5.23–5.13(m,3H),4.50(d,J＝5.7Hz,2H),4.23(d,J＝5.7Hz,2H),3.77(s,3H),2.97–2.83(m,1H),2.70–2.52(m,2H),2.13–2.03(m,1H).
化合物A117
Figure BDA0003126903680000892
ESI-MS(M+H)+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.48(t,J＝5.5Hz,1H),8.72(t,J＝6.1Hz,1H),8.42(s,1H),8.38(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.10-8.04(m,2H),7.93-7.88(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.58(s,1H),7.53-7.42(m,6H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.65(d,J＝5.1Hz,2H),4.34(d,J＝5.9Hz,2H),3.97(s,2H),2.97–2.82(m,1H),2.70-2.54(m,2H),2.14-2.05(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680000901
化合物A117-1的合成
将4-溴-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.5g,10.0mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，冰浴下向其中滴加硼烷/THF溶液(30mL,1M,30.0mmol)。滴毕升温至80℃反应3h后，TLC显示反应毕。冷至室温后，向反应液中依次加入甲醇(2mL)和HCl/乙酸乙酯(5mL,4M)淬灭反应。将所析出的固体过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，得化合物A117-1(2.54g,粗品)。
化合物A117-2的合成
将A117-1(2.54g,10.0mmol)溶于15mL二氯甲烷中，向其中加入三乙胺(2.03g,20.0mmol)和(Boc)2O(2.41g,11.0mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得化合物A117-2(2.02g,产率57％)。
化合物A117-3的合成
将化合物A117-2(2.02g,5.70mmol)溶于10mL DMF中，依次向其中加入氰化锌(403mg,3.42mmol)和四三苯基膦钯(397mg,0.034mmol)。氮气保护下，90℃反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液加入30mL水稀释。水相用乙酸乙酯萃取(10mL*3)。有机相合并后用饱和食盐水洗(10mL)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得化合物A117-3(1.36g,产率79％)。
化合物A117-4的合成
将化合物A117-3(600mg,2.00mmol)溶于HCl/dioxane(6mL,4M)中。常温反应1h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得化合物A117-4(600mg,粗品)。
化合物A117-5的合成
将化合物A117-4(600mg,2.00mmol)，化合物A1-5(540mg,1.80mmol)，N-甲基咪唑(455mg,5.60mmol)溶于5mL乙腈中，向其中加入TCFH(602mg,2.17mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。向反应液中加入20mL水，将所析出的固体抽滤。滤饼干燥后用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A117-5(770mg,产率88％)。
化合物A117-6的合成
将化合物A117-5(740mg,1.52mmol)溶于10mL THF/DMF(1：1)中，向其中加入(Boc)2O(830mg,3.81mmol)和兰尼镍(1.0g)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A117-6(463mg,产率59％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.48(t,J＝5.6Hz,1H),8.49–8.35(m,2H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.52(dd,J＝15.6,7.2Hz,3H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.67(d,J＝4.8Hz,2H),4.18(d,J＝6.0Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.68–2.57(m,2H),2.15–2.04(m,1H),1.35(s,9H).
化合物A118
Figure BDA0003126903680000921
ESI-MS(M+H)+:697.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.49(t,J＝5.6Hz,1H),8.82(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.46-8.40(m,2H),8.38(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.59–7.44(m,4H),7.32–7.22(m,2H),5.26–5.11(m,3H),4.67(d,J＝5.2Hz,2H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),2.99–2.83(m,1H),2.67-2.53(m,2H),2.13-2.04(m,1H).
化合物A121
Figure BDA0003126903680000922
ESI-MS(M+H)+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.50(t,J＝5.8Hz,1H),8.68(t,J＝5.7Hz,1H),8.41-8.32(m,2H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.95–7.88(m,1H),7.85–7.79(m,1H),7.67(s,1H),7.58–7.49(m,3H),7.47–7.39(m,3H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.55(d,J＝5.7Hz,2H),4.43(d,J＝5.4Hz,2H),4.01(s,2H),2.96–2.83(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.14–2.04(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680000931
化合物A121-1的合成
将化合物A117-3(600mg,1.92mmol)溶于6mL冰醋酸中，向其中加入Pd/C(115mg,5％)。氢气氛围下，55℃反应1h后，TLC显示反应毕。反应液过滤后，滤液旋干。向其中加入50mL二氯甲烷/甲醇(5:1)，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗(5mL)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A121-1(364mg,产率31％)。
化合物A122
Figure BDA0003126903680000941
ESI-MS(M+H)+:697.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.51(t,J＝5.8Hz,1H),8.83(t,J＝5.8Hz,1H),8.56-8.53(m,1H),8.50–8.42(m,1H),8.39-8.35(m,2H),8.21(d,J＝3.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.70–7.56(m,4H),7.54-7.49(m,1H),7.33–7.23(m,2H),5.26–5.12(m,3H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),4.45(d,J＝5.3Hz,2H),2.97–2.83(m,1H),2.67–2.53(m,2H),2.14–2.04(m,1H).
化合物A124
Figure BDA0003126903680000942
ESI-MS(M+H)+:590.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.52(t,J＝5.6Hz,1H),8.68(t,J＝5.8Hz,1H),8.45-8.34(m,3H),8.05(d,J＝7.6Hz,2H),7.94-7.88(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.60(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.52–7.47(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.58(d,J＝5.7Hz,2H),4.29(d,J＝5.8Hz,2H),3.95(s,2H),2.96–2.83(m,1H),2.70–2.53(m,2H),2.13–2.06(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680000951
化合物A124-1的合成
将5-氰-2-甲基吡啶(10.0g,84.7mmol)溶于100mL四氯化碳中，向其中加入NBS(18.0g,101.7mmol)和AIBN(4.17g,25.4mmol)。80℃反应1h后，TLC显示反应毕。加入130mL二氯甲烷稀释后，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30mL*3)。有机相干燥旋干，溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝9:1)得化合物A124-1(6.88g,产率42％)。
化合物A124-2的合成
将氢化钠(1.68g,60％,41.9mmol)悬浮于40mL无水四氢呋喃中，冰浴下向其中滴加(Boc)2NH(8.34g,38.4mmol)的无水四氢呋喃溶液20mL。搅拌30min后向其中化合物A124-1(1.0g,41.9mmol)的四氢呋喃溶液20mL。常温搅拌过夜后，TLC显示反应毕。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。合并有机相干燥旋干后，溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得化合物A124-2(10.8g,产率93％)。
化合物A124-3的合成
将A124-2(4.69g,14.0mmol)溶于25mL HCl/dioxane(4M)中。常温反应1h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得化合物A124-3(2.50g,粗品)。
化合物A124-4的合成
将A124-3(1.72g,12.9mmol)，A1-5(3.06g,12.9mmol)，N-甲基咪唑(2.58g,80.2mmol)溶于30mL乙腈中，向其中加入TCFH(3.42g,20.7mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。向反应液中加入20mL乙酸乙酯/水(1:1)，将所析出的固体抽滤，得化合物A124-4(1.55g,产率32％)。
化合物A124-5的合成
将化合物A124-4(800mg,1.92mmol)溶于20mL THF/DMF(1：1)中，向其中加入(Boc)2O(1.05g,4.80mmol)和兰尼镍(2.5g)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A124-5(513mg,产率51％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.52(t,J＝5.8Hz,1H),8.39(dd,J＝14.5,6.8Hz,3H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.44(t,J＝5.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.59(d,J＝5.7Hz,2H),4.10(t,J＝15.0Hz,2H),2.96–2.84(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.15–2.04(m,1H),1.39(s,9H).
化合物A125
Figure BDA0003126903680000961
ESI-MS(M+H)+:630.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),9.53(t,J＝5.9Hz,1H),8.79(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.48–8.40(m,3H),8.38(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.44(m,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),5.21(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.16(s,2H),4.59(d,J＝5.8Hz,2H),4.31(d,J＝5.8Hz,2H),2.97–2.85(m,1H),2.68-2.53(m,2H),2.15–2.08(m,1H).
化合物A128
Figure BDA0003126903680000971
ESI-MS(M+H)+:590.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.49(t,J＝5.7Hz,1H),8.73(t,J＝5.8Hz,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.39-8.34(m,2H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.94–7.87(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.69(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.55–7.42(m,4H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.51(d,J＝5.6Hz,2H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),4.00(s,2H),2.95-2.85(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.15–2.03(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680000981
化合物A128-1的合成
将A124-2(5.0g,15.0mmol)溶于15mL冰醋酸中，向其中加入Pd/C(1g,5％)。氢气氛围下，55℃反应1h后，TLC显示反应毕。反应液过滤后，滤液旋干。向其中加入50mL二氯甲烷/甲醇(5:1)，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗(5mL)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝15:1)得化合物A128-1(1.19g,产率24％)。
化合物A129
Figure BDA0003126903680000982
ESI-MS(M+H)+:630.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.47(t,J＝5.7Hz,1H),8.84(t,J＝5.9Hz,1H),8.59–8.49(m,2H),8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.41–8.30(m,2H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.54–7.45(m,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.30–7.21(m,2H),5.25–5.15(m,3H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H),2.97–2.85(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.14–2.01(m,1H).
化合物A131
Figure BDA0003126903680000991
ESI-MS(M+H)+:631.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.54(t,J＝5.9Hz,1H),8.82(t,J＝5.8Hz,1H),8.67(s,2H),8.54(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),8.44-8.40(m,2H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.33–7.21(m,2H),5.21(dd,J＝12.9,5.5Hz,1H),5.17(s,2H),4.69(d,J＝5.9Hz,2H),4.32(d,J＝5.7Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.67–2.53(m,2H),2.17–2.05(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680000992
化合物A131-1的合成
将2-氯-5-甲基嘧啶(6.0g,46.8mmol)溶于60mL四氯化碳中，向其中加入NBS(10.0g,56.4mmol)和AIBN(2.0g,12.1mmol)。80℃反应1h后，TLC显示反应毕。加入150mL二氯甲烷稀释后，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30mL*3)。有机相干燥旋干，溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝9:1)得化合物A131-1(6.64g,产率69％)。
化合物A131-2的合成
将氢化钠(1.54g,60％,38.5mmol)悬浮于20mL无水四氢呋喃中，冰浴下向其中滴加(Boc)2NH(7.66g,35.3mmol)的无水四氢呋喃溶液20mL。搅拌30min后向其中A131-1(6.64g,32.2mmol)的四氢呋喃溶液20mL。常温搅拌过夜后，TLC显示反应毕。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并有机相干燥旋干后，溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得化合物A131-2(6.46g,产率58％)。
化合物A131-3的合成
将A131-2(6.46g,18.8mmol)溶于50mL DMF中，依次向其中加入氰化锌(1.77g,15.1mmol)和四三苯基膦钯(2.18g,1.88mmol)。氮气保护下，90℃反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液加入130mL水稀释。水相用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。有机相合并后用饱和食盐水洗(20mL*3)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得化合物A131-3(5.08g,产率80％)。
化合物A131-4的合成
将A131-3(1.0g,2.99mmol)溶于10mL甲醇中，向其中加入稀盐酸(6mL,1M)和Pd/C(200mg)。氢气氛围下，常温反应1h后，TLC显示反应毕。过滤反应液，滤液旋干得化合物A131-4(1.0g,粗品)。
化合物A131-5的合成
将化合物A131-4(1.0g,2.95mmol)，化合物A1-5(893mg,2.95mmol)，N-甲基咪唑(995mg,12.1mmol)溶于20mL乙腈中，向其中加入TCFH(994mg,3.55mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。向反应液中加入20mL水，将所析出的固体抽滤。滤饼干燥后用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A131-5(510mg,产率28％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),9.54(t,J＝5.8Hz,1H),8.66(s,2H),8.43–8.33(m,2H),8.05(t,J＝6.9Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.70(d,J＝5.4Hz,4H),2.91(dd,J＝22.7,8.5Hz,1H),2.70–2.53(m,2H),2.17–2.04(m,1H),1.42(s,18H).
化合物A132
Figure BDA0003126903680001011
ESI-MS(M+H)+:631.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.51(t,J＝5.6Hz,1H),8.90(t,J＝5.8Hz,1H),8.79(s,2H),8.54(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.39-8.34(m,2H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.30–7.16(m,2H),5.23-5.17(m,3H),4.54(d,J＝5.5Hz,2H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),2.95–2.83(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.13–2.04(m,1H).
化合物A133
Figure BDA0003126903680001021
ESI-MS(M+H)+:596.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.59(t,J＝5.8Hz,1H),9.02(t,J＝6.0Hz,1H),8.39-8.33(m,2H),8.05(dd,J＝17.2,8.3Hz,2H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.49–7.35(m,4H),5.21(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),4.65(d,J＝5.6Hz,2H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H),3.96(s,2H),2.97-2.84(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.15–2.03(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680001022
化合物A133-1的合成
将2-甲基噻唑-5-甲酸甲酯(9.0g,52.6mmol)溶于90mL四氯化碳中，向其中加入NBS(11.2g,63.2mmol)和AIBN(2.59g,15.8mmol)。80℃反应1h后，TLC显示反应毕。加入150mL二氯甲烷稀释后，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30mL*3)。有机相干燥旋干，溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得化合物A133-1(5.05g,产率41％)。
化合物A133-2的合成
将A133-1(5.0g,21.2mmol)溶于50mL DMF中，向其中加入叠氮化钠(4.82g,74.1mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。加水(100mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(150mL*2)。有机相合并后用饱和食盐水洗(100mL)后干燥旋干，得化合物A133-2(4.5g,粗品)。
化合物A133-3的合成
将化合物A133-2(4.5g,21.2mmol)溶于90mL甲醇中，向其中加入(Boc)2O(7.43g,34.1mmol)和Pd/C(7.43g,5％)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A133-3(4.31g,产率70％)。
化合物A133-4的合成
将化合物A133-3(4.3g,15.8mmol)溶于80mL无水四氢呋喃中，冰浴下向其中滴加硼氢化锂/THF(7.9mL,2M,15.8mmol)。滴毕常温反应2h后，TLC显示反应毕。冰浴下向其中加水(34mL)和稀盐酸(40mL,2M)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(100mL*4)后有机相合并干燥旋干，得化合物A133-4(2.7g,产率70％)。
化合物A133-5的合成
将A133-4(2.70g,11.0mmol)溶于30mL甲苯中，向其中加入DPPA(6.36g,23.1mmol)和DBU(3.49g,22.9mmol)。60℃反应1h后，TLC显示反应毕。加水(50mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(30mL*2)后合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得化合物A133-5(1.21g,产率65％)。
化合物A133-6的合成
化合物A133-5(1.21g,7.16mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，在搅拌下加入三氟乙酸(6mL)。室温反应1h后，TLC监测原料反应完全。旋干溶剂，得到粗品油状化合物A133-6(1.52g)。
化合物A133-7的合成
将化合物A133-6(1.52g,7.16mmol)，化合物A1-5(1.36g,4.49mmol)，N-甲基咪唑(2.21g,26.9mmol)溶于20mL乙腈中，向其中加入TCFH(1.51g,5.39mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。向反应液中加入20mL水，将所析出的固体抽滤。滤饼干燥得化合物A133-7(1.74g,产率85％)。
化合物A133-8的合成
将化合物A133-7(1.74g,3.40mmol)溶于15mLDMF中，向其中加入(Boc)2O(2.23g,10.2mmol)和Pd/C(462mg,5％)。氢气氛围下，常温反应3h后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝15:1)得化合物A133-8(227mg,产率11％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.56(s,1H),8.34(s,2H),8.05(s,1H),7.71(s,1H),7.60(s,1H),5.19(d,J＝7.9Hz,1H),4.65(s,2H),4.31(s,2H),2.88(d,J＝11.9Hz,1H),2.73–2.56(m,2H),2.08(s,1H),1.38(s,9H).
化合物A134
Figure BDA0003126903680001051
ESI-MS(M+H)+:636.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.61(t,J＝5.7Hz,1H),9.11(t,J＝6.0Hz,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.40-8.36(m,3H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.4Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),5.26–5.18(m,1H),5.17(s,2H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),2.95-2.84(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.15–2.05(m,1H).
化合物A135
Figure BDA0003126903680001052
ESI-MS(M+H)+:596.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.83(t,J＝5.8Hz,1H),8.71(t,J＝5.7Hz,1H),8.38(dd,J＝10.6,2.7Hz,2H),8.08(t,J＝8.5Hz,2H),7.95–7.88(m,1H),7.81(t,J＝4.7Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.23(s,1H),5.21(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.77(d,J＝5.8Hz,2H),4.36(d,J＝5.7Hz,2H),3.97(s,2H),2.98–2.82(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.13–2.04(m,1H).
化合物A136
Figure BDA0003126903680001061
ESI-MS(M+H)+:636.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.85–9.82(m,1H),8.84(t,J＝5.6Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.42–8.35(m,2H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.32–7.20(m,2H),5.24–5.13(m,3H),4.77(d,J＝5.8Hz,2H),4.38(d,J＝5.6Hz,2H),2.95–2.87(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.13–2.03(m,1H).
化合物A137
Figure BDA0003126903680001062
ESI-MS(M+H)+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.56(s,1H),8.58(t,J＝5.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.34(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.11–8.06(m,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.95–7.88(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.53–7.46(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.20–7.10(m,4H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.23(d,J＝5.8Hz,2H),3.94(s,2H),2.96–2.84(m,1H),2.68-2.53(m,2H),2.16–2.05(m,1H),1.33-1.19(m,4H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680001071
化合物A137-1的合成
将1-(4-溴苯基)环丙甲酸(15.0g,62.2mmol)溶于100mL甲苯中，向其中加入三乙胺(12.6g,124.4mmol)，DPPA(18.8g,68.4mmol)和叔丁醇(23.4g,311.1mmol)。80℃反应过夜后，TLC显示反应毕。加水(50mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(30mL*3)后合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得化合物A137-1(10.45g,产率54％)。
化合物A137-2的合成
将A137-1(9.5g,30.4mmol)溶于50mL DMF中，依次向其中加入氰化锌(2.86g,24.3mmol)和四三苯基膦钯(3.52g,3.04mmol)。氮气保护下，80℃反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液加入100mL水稀释。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。有机相合并后用饱和食盐水洗(20mL*2)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得化合物A137-2(4.43g,产率56％)。
化合物A137-3的合成
化合物A137-2(1.0g,3.87mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在搅拌下加入三氟乙酸(3mL)。室温反应1h后，TLC监测原料反应完全。旋干溶剂，得到粗品油状化合物A137-3(1.1g)。
化合物A137-4的合成
化合物A137-3(1.1g,3.87mmol)和化合物A1-5(1.17g,3.87mmol)溶于DMF(10mL)中，加入HATU(2.88g,7.58mmol)和DIPEA(4.90g,37.9mmol)。室温反应1h后，TLC监测显示原料反应完全。加水(50mL)后，相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。有机相合并后用饱和食盐水洗(20mL*2)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得化合物A137-4(950mg,产率65％)。
化合物A137-5的合成
将化合物A137-4(950mg,2.15mmol)溶于20mL THF/DMF(1：1)中，向其中加入(Boc)2O(700g,3.24mmol)和兰尼镍(1.0g)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:6)得化合物A137-5(390mg,产率33％)。
化合物A138
Figure BDA0003126903680001091
ESI-MS(M+H)+:655.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.57(s,1H),8.71(t,J＝5.8Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.34(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.44(m,1H),7.30–7.22(m,2H),7.19(s,4H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.15(s,2H),4.25(d,J＝5.8Hz,2H),2.97-2.84(m,1H),2.69-2.53(m,2H),2.14-2.05(m,1H),1.34-1.21(m,4H).
化合物A141
Figure BDA0003126903680001092
ESI-MS(M+H)+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.37(t,J＝5.8Hz,1H),8.92(s,1H),8.42–8.29(m,2H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.95–7.86(m,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.56–7.39(m,4H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),7.11–7.04(m,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.43(d,J＝5.7Hz,2H),3.92(s,2H),2.96-2.84(m,1H),2.67-2.52(m,2H),2.13–2.06(m,1H),1.17-1.06(m,4H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680001101
化合物A141-1的合成
将化合物A137-2(2.0g,7.75mmol)溶于20mL甲醇中，向其中加入兰尼镍(1.0g)。氢气氛围下，常温反应1h后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A141-1(420mg,产率21％)。
化合物A142
Figure BDA0003126903680001102
ESI-MS(M+H)+:655.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.39(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.53(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.38-8.33(m,2H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.31–7.11(m,6H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.14(s,2H),4.45(d,J＝5.7Hz,2H),2.95–2.84(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.13–2.03(m,1H),1.18-1.11(m,4H).
化合物A145
Figure BDA0003126903680001111
ESI-MS(M+H)+:617.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.86(s,1H),8.62(t,J＝5.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.27(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.13–8.05(m,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.94-7.88(m,1H),7.85–7.73(m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.45–7.40(m,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),5.20(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),4.25(d,J＝5.8Hz,2H),3.95(s,2H),3.00–2.82(m,1H),2.71–2.52(m,2H),2.15-2.05(m,1H),1.68(s,6H).
其中相应的中间体按化合物A137中间体路线制备
化合物A146
Figure BDA0003126903680001112
ESI-MS(M+H)+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.87(s,1H),8.74(t,J＝5.7Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.48–8.38(m,2H),8.28(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.30–7.23(m,2H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),5.26–5.12(m,3H),4.27(d,J＝5.7Hz,2H),2.98–2.82(m,1H),2.68–2.54(m,2H),2.16-2.04(m,1H),1.69(s,6H).
化合物A149
Figure BDA0003126903680001121
ESI-MS(M+H)+:617.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.39(t,J＝5.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.41–8.30(m,2H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.37(m,4H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.44(d,J＝5.7Hz,2H),3.94(s,2H),2.97-2.83(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.14–2.04(m,1H),1.56(s,6H).
化合物A150
Figure BDA0003126903680001122
ESI-MS(M+H)+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.39(t,J＝5.7Hz,1H),8.61(s,1H),8.51(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.38-8.34(m,2H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.27–7.18(m,4H),5.25–5.14(m,3H),4.45(d,J＝5.7Hz,2H),2.96–2.82(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.14-2.04(m,1H),1.57(s,6H).
化合物A153
Figure BDA0003126903680001131
ESI-MS(M+H)+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.21(t,J＝5.9Hz,1H),8.74(t,J＝6.0Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.31-7.23(m,6H),5.20–5.09(m,3H),4.55-4.37(m,4H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),2.98–2.85(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.46–2.30(m,1H),2.10–1.95(m,1H).
按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680001141
化合物A153-1的合成
将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(30.0g,131mmol)溶于300mL四氯化碳中，向其中加入NBS(28g,131mmol)和AIBN(6.4g,40mmol)。80℃反应1h后，TLC显示反应毕。加入150mL MTBE稀释后，过滤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30mL*3)。有机相干燥旋干，得化合物A153-1(48g,粗品)。
化合物A153-2的合成
将A153-1(48g,131mmol)溶于450mL DMF中，向其中加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(28g,172mmol)和碳酸钾(65g,469mmol)。70℃反应1h后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋去大部分溶剂。用200mL二氯甲烷/水(1:1)打浆后，抽滤。滤饼干燥后得化合物A152-2(19g,产率38％)。
化合物A153-3的合成
将化合物A153-2(10g,31mmol)溶于80mL DMF中，依次向其中加入甲酸(5g,109mmol)，醋酸钯(209mg,0.93mmol)，DCC(1.3g,6.2mmol)，三乙胺(6.3g,62mmol)和Xantphos(539mg,0.93mmol)。氮气保护下，100℃反应3h后，TLC显示反应毕。反应液过滤后，滤液旋去大部分溶剂。用50mL二氯甲烷打浆后，抽滤。滤饼干燥后得化合物A152-3(7.8g,产率88％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),8.17(s,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(s,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.55-4.37(m,2H),2.99–2.84(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.46–2.38(m,1H),2.07-1.95(m,1H).
化合物A153-4的合成
将化合A153-3(730mg,2.53mmol),1-(N-Boc-氨基甲基)-4-(氨基甲基)苯(600mg,2.53mmol),DIPEA(1.96g,15.18mmol)依次加入到2mL DMF中。冰浴下向其中加入HATU(1.15g,3.04mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。向其中加入120mL水/乙酸乙酯(1:1),打浆1h后过滤。滤饼用乙酸乙酯洗后干燥得化合物A153-4(280mg,22％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.21(t,J＝5.8Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.56–4.36(m,4H),4.09(d,J＝5.9Hz,2H),2.97–2.85(m,1H),2.69–2.57(m,1H),2.46–2.37(m,1H),2.08–1.98(m,1H),1.38(s,9H).
化合物A153-5的合成
化合物A153-4(50mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入TFA(1mL)。室温反应1h后，TLC监测显示原料反应完全。旋干溶剂后，得到粗品油状化合物A153-5(70mg,crude)，直接用于下一步反应。
化合物A153的合成
化合物A153-5(70mg,0.10mmol)和2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚)乙酸(20mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入HATU(30mg,0.10mmol)和三乙胺(16mg，0.20mmol)。室温反应2h后，TLC监测原料反应完全后。加水(20ml)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水(25ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。经制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)后，再用中压制备色谱法纯化得到化合物A153(4mg，产率6％)。
化合物A152
Figure BDA0003126903680001161
ESI-MS(M+H)+:575.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),9.19(t,J＝6.0Hz,1H),8.61(t,J＝5.8Hz,1H),8.14–8.04(m,2H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.94–7.86(m,1H),7.84-7.78(m,2H),7.55–7.46(m,2H),7.46–7.40(m,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.55-4.37(m,4H),4.26(d,J＝5.8Hz,2H),3.95(s,2H),2.99–2.84(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.46–2.38(m,1H),2.07-1.95(m,1H).
化合物A154
Figure BDA0003126903680001171
ESI-MS(M+H)+:593.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.40(t,J＝5.9Hz,1H),8.90(t,J＝5.9Hz,1H),8.14(s,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.98–7.87(m,2H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),5.14(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.54-4.36(m,4H),4.24(d,J＝6.0Hz,2H),4.00(s,2H),2.98–2.84(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.46–2.32(m,1H),2.08–1.94(m,1H).
化合物A155
Figure BDA0003126903680001172
ESI-MS(M+H)+:593.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.22(t,J＝5.8Hz,1H),8.70(t,J＝5.7Hz,1H),8.08(s,1H),8.03-7.97(m,2H),7.90-7.87(m,3H),7.49(d,J＝6.9Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.57–4.33(m,4H),4.26(d,J＝5.7Hz,2H),3.92(s,2H),2.98–2.85(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.07-1.93(m,1H).
化合物A157
Figure BDA0003126903680001181
ESI-MS(M+H)+:633.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.21(t,J＝5.6Hz,1H),8.80(t,J＝6.0Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.48–8.43(m,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.30–7.23(m,2H),7.10(dd,J＝16.3,9.7Hz,2H),5.23–5.10(m,3H),4.58–4.36(m,4H),4.30(d,J＝6.0Hz,2H),2.98-2.85(m,1H),2.72-2.54(m,1H),2.45–2.32(m,1H),2.05–1.94(m,1H).
化合物A158
Figure BDA0003126903680001182
ESI-MS(M+H)+:594.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.20(t,J＝5.9Hz,1H),8.76(t,J＝5.9Hz,1H),8.41(d,J＝5.6Hz,1H),8.24(d,J＝8.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(dd,J＝18.2,8.1Hz,2H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.77-7.73(m,2H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(dd,J＝18.2,9.2Hz,2H),5.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.54-4.36(m,4H),4.29(d,J＝6.0Hz,2H),4.23(s,2H),2.98-2.85(m,1H),2.68–2.58(m,1H),2.44–2.35(m,1H),2.07-1.98(m,1H).
化合物A159
Figure BDA0003126903680001191
ESI-MS(M+H)+:643.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),9.30(t,J＝5.6Hz,1H),8.75(t,J＝5.9Hz,1H),8.12(s,1H),8.09–8.01(m,2H),7.95–7.90(m,1H),7.89–7.79(m,2H),7.58(s,1H),7.54–7.40(m,6H),5.16(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.66(d,J＝4.4Hz,2H),4.56-4.37(m,2H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),3.97(s,2H),3.01–2.89(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.47–2.34(m,1H),2.08–1.96(m,1H).
化合物A160
Figure BDA0003126903680001192
ESI-MS(M+H)+:683.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.32(t,J＝5.8Hz,1H),8.87(t,J＝6.0Hz,1H),8.58(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.44(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),8.14(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.60–7.46(m,4H),7.32–7.25(m,2H),5.24–5.11(m,3H),4.66(d,J＝5.1Hz,2H),4.48(dd,J＝52.5,17.7Hz,2H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),2.99–2.85(m,1H),2.68-2.56(m,1H),2.47–2.32(m,1H),2.09–2.00(m,1H).
化合物A161
Figure BDA0003126903680001201
ESI-MS(M+H)+:661.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),9.31(t,J＝5.6Hz,1H),8.83(t,J＝5.8Hz,1H),8.14(s,1H),8.04(dd,J＝13.7,8.2Hz,2H),8.00–7.90(m,2H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.58–7.38(m,5H),5.17(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.66(d,J＝4.9Hz,2H),4.57-4.39(m,2H),4.35(d,J＝5.8Hz,2H),4.02(s,2H),3.02–2.87(m,1H),2.68–2.55(m,1H),2.47–2.36(m,1H),2.08-1.93(m,1H).
化合物A162
Figure BDA0003126903680001202
ESI-MS(M+H)+:661.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.28(t,J＝5.6Hz,1H),8.79(t,J＝5.9Hz,1H),8.12(s,1H),8.07–7.98(m,2H),7.90-7.78(m,3H),7.54(s,1H),7.52–7.36(m,5H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.63(d,J＝5.1Hz,2H),4.47(dd,J＝52.7,17.6Hz,2H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),3.93(s,2H),3.00–2.85(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.45-2.34(m,1H),2.09–1.98(m,1H).
化合物A163
Figure BDA0003126903680001211
ESI-MS(M+H)+:619.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.15(t,J＝5.4Hz,1H),9.00(s,1H),8.17–8.04(m,2H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(d,J＝7.3Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,2H),7.57–7.39(m,4H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.94-6.81(m,2H),5.14(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.53-4.28(m,4H),3.94(s,2H),2.97–2.77(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.45–2.34(m,1H),2.07–1.91(m,1H),1.23-1.14(m,4H).
化合物A164
Figure BDA0003126903680001221
ESI-MS(M+H)+:659.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.22–9.07(m,2H),8.54(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),8.47(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.32–7.22(m,3H),7.11(dd,J＝12.0,1.3Hz,1H),6.93(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),5.20–5.07(m,3H),4.53-4.35(m,4H),2.98–2.88(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.46–2.37(m,1H),2.05–1.96(m,1H),1.23-1.14(m,4H).
实施例3:
化合物A46
Figure BDA0003126903680001222
化合物A46-1的合成
化合物A26(230mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入TFA(1.5mL)。室温反应1h后，TLC监测显示原料反应完全，直拉干溶剂后，拿到粗品油状化合物A46-1(230mg)，直接用于下一步反应。
化合物A46的合成
化合物1-萘胺(70mg,0.5mmol)和三乙胺(100mg,1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。在冰盐浴下缓慢滴加至溶有三光气(60mg,0.2mmol)的二氯甲烷(5mL)中。冰盐浴下反应半个小时0.5h后，加入化合物A46-1(230mg,0.44mmol,crude)和三乙胺(100mg,1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。室温反应2h后，TLC监测原料反应完全。加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并。经厚制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)，再用中压制备色谱法纯化得到白色固体化合物A46(7mg,产率2.4％)。ESI-MS(M+H)+:596.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.87(t,J＝5.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.33(dd,J＝11.8,4.0Hz,2H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),8.01(t,J＝7.1Hz,2H),7.92–7.85(m,1H),7.56-7.48(m,3H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),6.62(t,J＝5.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.17(t,J＝6.1Hz,2H),3.02(t,J＝6.0Hz,2H),2.94-2.85(m,1H),2.67–2.53(m,2H),2.14–2.04(m,1H),1.89-1.74(m,4H),1.62-1.34(m,2H),1.03-0.90(m,4H).
化合物A45，A47-A52合成方法同A46。
化合物A45
Figure BDA0003126903680001231
ESI-MS(M+H)+:590.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.45(t,J＝5.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.44–8.32(m,2H),8.12–7.97(m,3H),7.93–7.86(m,1H),7.58-7.49(m,3H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.38–7.30(m,4H),7.02(t,J＝5.8Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),4.35(d,J＝5.7Hz,2H),2.95–2.83(m,1H),2.70–2.53(m,2H),2.13-2.05(m,1H).
化合物A47
Figure BDA0003126903680001241
ESI-MS(M+H)+:597.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.34(s,1H),8.85(d,J＝2.6Hz,2H),8.47(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),8.41–8.26(m,3H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),5.17(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),3.16(t,J＝5.9Hz,2H),3.00(t,J＝5.8Hz,2H),2.95–2.83(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.14–2.03(m,1H),1.88-1.72(m,4H),1.62-1.35(m,2H),1.01-0.88(m,4H).
化合物A48
Figure BDA0003126903680001242
ESI-MS(M+H)+:597.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.48(s,1H),8.87(s,2H),8.47(d,J＝5.7Hz,1H),8.36–8.26(m,2H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝5.7Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),6.67(t,J＝5.6Hz,1H),5.18(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.03(t,J＝6.0Hz,2H),2.95-2.82(m,1H),2.69–2.51(m,2H),2.13–2.04(m,1H),1.85-1.74(m,4H),1.62-1.36(m,2H),1.02-0.88(m,4H).
化合物A49
Figure BDA0003126903680001251
ESI-MS(M+H)+:597.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.25(s,1H),8.87(t,J＝5.7Hz,1H),8.64(s,1H),8.52(d,J＝6.1Hz,1H),8.37–8.24(m,3H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),6.71(t,J＝5.7Hz,1H),5.18(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.17(t,J＝5.0Hz,2H),3.02(t,J＝6.0Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.70–2.52(m,2H),2.13-2.04(m,1H),1.86-1.73(m,4H),1.63–1.34(m,2H),0.96(s,4H).
化合物A50
Figure BDA0003126903680001252
ESI-MS(M+H)+:597.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.96–8.78(m,3H),8.64(d,J＝8.5Hz,1H),8.38–8.29(m,2H),8.09(d,J＝5.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.73–7.61(m,2H),7.58(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),6.81(s,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.02(t,J＝5.9Hz,2H),2.93–2.85(m,1H),2.66–2.51(m,2H),2.13–2.03(m,1H),1.89-1.74(m,4H),1.62-1.36(m,2H),0.95(dd,J＝21.1,11.4Hz,4H).
化合物A51
Figure BDA0003126903680001261
ESI-MS(M+H)+:597.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),10.12(s,1H),9.56(s,1H),8.85(t,J＝5.5Hz,1H),8.62(d,J＝8.5Hz,1H),8.39–8.26(m,2H),8.04(dd,J＝15.2,6.8Hz,2H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(t,J＝7.5Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝5.8Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.21-3.15(m,4H),2.96–2.83(m,1H),2.66–2.52(m,2H),2.12–
2.03(m,1H),1.88-1.73(m,4H),1.62-1.41(m,2H),1.07-0.92(m,4H).化合物A52
Figure BDA0003126903680001271
ESI-MS(M+H)+:597.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.02(s,1H),8.95(s,1H),8.86(t,J＝5.6Hz,1H),8.51(s,1H),8.37–8.30(m,2H),8.09(dd,J＝8.1,3.8Hz,2H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(t,J＝7.7Hz,1H),7.69(t,J＝7.2Hz,1H),6.66(t,J＝6.8Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),3.17(t,J＝6.1Hz,2H),3.03(t,J＝6.1Hz,2H),2.96-2.84(m,1H),2.69-2.53(m,2H),2.13-2.04(m,1H),1.88-1.75(m,4H),1.64–1.50(m,1H),1.47–1.39(m,1H),1.05-0.90(m,4H).
实施例4:
化合物A73
Figure BDA0003126903680001272
化合物A73-1的合成
将化合物2-萘乙胺(85mg,0.5mmol)和化合物4-甲酰苄基氨基甲酸叔丁酯(118mg,0.5mmol)溶于甲醇(3mL)中。室温搅拌1h后，加入氰基硼氢化钠(63mg,1mmol)。室温反应16h后，TLC显示原料完全反应完全。拉干溶剂，加水(20mL)，用二氯甲烷(25mL*3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥后拉干，厚制备板纯化(展开剂体系DCM:MeOH＝15:1)，得到黄色固体化合物A73-1(65mg，产率33.3％)。
化合物A73-2的合成
化合物A73-1(65mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，搅拌下加入三氟乙酸(0.8mL)，室温反应2h后，TLC显示原料完全反应完全。拉干后得到白色粗品化合物A73-2(70mg)，直接用于下一步反应。
化合物A73的合成
将化合物A73-2(70mg,0.17mmol,crude)、化合物A1-5(41mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三乙胺(71uL,0.51mmol)和HATU(52mg,0.14mmol)。室温反应1h后，TLC显示原料反应完全。加水(20mL)，用二氯甲烷(25mL*3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥后拉干。经中压制备色谱法分离纯化，得到白色固体化合物A73(13mg，产率17％)。ESI-MS(M+H)+:575.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.51(t,J＝5.9Hz,1H),8.86(br s,1H),8.45–8.32(m,2H),8.07(t,J＝7.7Hz,2H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.63–7.51(m,2H),7.49-7.40(m,6H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.55(d,J＝5.8Hz,2H),4.22(s,2H),3.45–3.38(m,2H),3.25-3.20(m,2H),2.97-2.83(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.15–2.03(m,1H).
化合物A74合成方法同A73。
化合物A74
Figure BDA0003126903680001291
ESI-MS(M+H)+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.49(t,J＝5.7Hz,1H),8.57(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.47(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.40–8.33(m,2H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(dd,J＝21.0,7.9Hz,4H),7.34–7.26(m,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.79(t,J＝6.3Hz,2H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),4.22-4.13(m,2H),3.43-3.37(m,2H),2.97–2.85(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.15–2.03(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680001292
化合物A74-1的合成
化合物9H-吡啶并[2,3-B]吲哚(200mg,1.2mmol)和化合物N-Boc-溴乙胺(320mg,1.4mmol)溶于DMF(8mL)中，加入叔丁醇钾(270mg,2.4mmol)。100℃下反应16h后，TLC监测显示原料反应完全。加水(30mL)后，用乙酸乙酯萃取(30mL*4)，合并有机相，拉干溶剂，厚制备板分离纯化(展开剂PE:EA＝5:1)，得到化合物A74-1(230mg，产率62％)。
化合物A74-2的合成
化合物A74-1(230mg,0.74mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入TFA(1mL)。室温反应1h后，TLC监测显示原料反应完全。旋干溶剂后，得到粗品油状化合物A74-2(280mg,crude)，直接用于下一步反应。
实施例5:
化合物A105
Figure BDA0003126903680001301
化合物A105-1的合成
将化合物萘乙醇(500mg,2.91mmol)溶于30mL二氯甲烷中，向其中加入戴斯马丁试剂(1.85g,4.36mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。加水(30mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(10mL*3)后，有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物A105-1(40mg,产率81％)。
化合物A105-2的合成
将化合物A103-5(108mg,0.20mmol)溶于6mL二氯甲烷中，向其中加入2mL三氟乙酸。常温反应3h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得化合物A105-2(180mg,粗品)。
化合物A105-3的合成
将化合物A105-1(28mg,0.16mmol)溶于6mL甲醇中，向其中加入A105-2(180mg,0.20mmol)和氰基硼氢化钠(15mg,0.23mmol)。常温反应5h后，TLC显示反应毕。加水(30mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)后，有机相合并干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A105-3(45mg,产率47％)。
化合物A105的合成
将化合物A105-3(45mg,0.076mmol)溶于5mL甲醇中，向其中加入多聚甲醛(7mg,0.23mmol)和氰基硼氢化钠(15mg,0.23mmol)。常温反应5h后，TLC显示反应毕。加水(30mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)后，有机相合并干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)后再用中压制备色谱法色谱纯化得化合物A105(10mg,产率22％)。ESI-MS(M+H)+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.40(t,J＝5.6Hz,1H),8.44–8.32(m,2H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(d,J＝7.4Hz,1H),7.91–7.84(m,1H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H),7.51–7.29(m,5H),7.14–7.04(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.53(d,J＝5.5Hz,2H),3.58(s,2H),3.26–3.19(m,2H),2.96–2.83(m,1H),2.71–2.51(m,4H),2.30(s,3H),2.13-2.05(m,1H).
化合物A83-A84，A98-A102，A106，A109-A110，A113-A114，A119-A120，A123，A126-A127，A130，A139-A140，A143-A144，A147-A148，A151和A156合成方法同A105。
化合物A83
Figure BDA0003126903680001321
ESI-MS(M+H)+:589.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.42–8.33(m,2H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.95–7.84(m,2H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.49–7.34(m,4H),7.30–7.23(m,4H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),3.56(s,2H),3.26–3.17(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.69–2.52(m,4H),2.29(s,3H),2.13–2.05(m,1H).
化合物A84
Figure BDA0003126903680001322
ESI-MS(M+H)+:629.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.37(t,J＝5.8Hz,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.46–8.32(m,3H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.51–7.40(m,1H),7.28–7.15(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.60(t,J＝6.6Hz,2H),4.44(d,J＝5.7Hz,2H),3.48(s,2H),2.95-2.85(m,1H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),2.68-2.52(m,2H),2.24(s,3H),2.13-2.03(m,1H).
化合物A98
Figure BDA0003126903680001331
ESI-MS(M+H)+:590.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.42(t,J＝5.9Hz,1H),8.37(dd,J＝15.2,6.1Hz,3H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝7.1Hz,1H),7.67–7.57(m,2H),7.28-7.20(m,4H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.6Hz,2H),3.57(s,2H),3.49–3.42(m,2H),2.96-2.80(m,3H),2.68-2.52(m,2H),2.29(s,3H),2.12–2.06(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680001332
化合物A98-1的合成
将化合物A33-1(100mg,0.50mmol)溶于5mL甲苯中。-78℃下，向其中滴加DIBALH(0.6mL,1M,0.60mmol)。-78℃反应0.5h后，TLC显示反应毕。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(10mL*3)。有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物A98-1(80mg,产率93％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.91(d,J＝3.4Hz,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.81–7.66(m,4H),7.60–7.56(m,1H),7.00(d,J＝6.8Hz,1H),6.10(d,J＝3.4Hz,1H)。
化合物A99
Figure BDA0003126903680001341
ESI-MS(M+H)+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.44–8.33(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.35–7.24(m,4H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),3.51(s,2H),2.98-2.84(m,3H),2.67–2.53(m,4H),2.21(s,3H),2.13–2.06(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680001342
化合物A99-1的合成
将化合物2,3-二氯苯乙醇(100mg,0.52mmol)溶于5mL二氯甲烷中，向其中加入戴斯马丁试剂(296mg,0.70mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL*3)。有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物A99-1(90mg,产率92％)。
化合物A100
Figure BDA0003126903680001351
ESI-MS(M+H)+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.9Hz,1H),8.40-8.35(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.22(dd,J＝31.4,8.0Hz,4H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.50(d,J＝5.7Hz,2H),3.50(s,2H),2.95–2.88(m,1H),2.86(t,J＝7.4Hz,2H),2.66–2.55(m,2H),2.55–2.51(m,2H),2.19(s,3H),2.12–2.03(m,1H).
化合物A101
Figure BDA0003126903680001352
ESI-MS(M+H)+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.44–8.30(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),7.22–7.13(m,3H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),3.48(s,2H),2.95-2.85(m,1H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.68–2.52(m,4H),2.15(s,3H),2.12–2.06(m,1H).
化合物A102
Figure BDA0003126903680001361
ESI-MS(M+H)+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.9Hz,1H),8.44–8.32(m,2H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.30–7.17(m,5H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),3.54(s,2H),3.09–3.01(m,2H),2.95-2.83(m,1H),2.67–2.51(m,4H),2.27(s,3H),2.13–2.06(m,1H).
化合物A106
Figure BDA0003126903680001362
ESI-MS(M+H)+:647.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.34(s,1H),8.52(d,J＝7.5Hz,1H),8.41-8.35(m,3H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.31–7.16(m,2H),7.12(s,1H),6.73(dd,J＝27.0,9.0Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.56(d,J＝44.1Hz,2H),4.46(d,J＝4.9Hz,2H),3.49(s,2H),2.97–2.72(m,3H),2.69–2.53(m,2H),2.24(s,3H),2.13-2.04(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680001371
化合物A106-1的合成
化合物9H-吡啶并[2,3-B]吲哚(2.5g,15mmol)溶于无水DMF(20mL)中，在冰浴下分批加入氢化钠(2.1g,53mmol)。室温反应1h后，向其中加入化合物2-溴甲基-1,3-二氧戊烷(4.15g,25mmol)无水DMF(10mL)溶液。室温下再反应25h后，TLC监测原料反应完全后。冰浴下缓慢加冰水(60mL)淬灭后，用乙酸乙酯萃取(75mL*3)。合并有机相用饱和食盐水(90mL)洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析色谱纯化(展开剂PE:EA＝80:1-5:1)得到化合物A106-1(1.3g，产率34％)。
化合物A106-2的合成
化合物A106-1(180mg,0.7mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入盐酸溶液(6N,1.5mL)。75℃加热反应18h后，TLC监测原料反应完全后。拉干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至4-5，有白色固体析出。过滤，少量水洗涤后，拉干滤饼，得到化合物A106-2(145mg，产率98.6％)。
化合物A109
Figure BDA0003126903680001372
ESI-MS(M+H)+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.45(t,J＝5.8Hz,1H),8.46–8.33(m,2H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.93–7.85(m,1H),7.75(d,J＝7.0Hz,1H),7.51–7.30(m,5H),7.16–7.09(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),3.61(s,2H),3.26–3.17(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.71–2.51(m,4H),2.30(s,3H),2.14–2.03(m,1H).
化合物A110
Figure BDA0003126903680001381
ESI-MS(M+H)+:647.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.40(t,J＝5.9Hz,1H),8.51(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.44–8.34(m,3H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.52–7.42(m,1H),7.26–7.17(m,2H),7.03(d,J＝10.4Hz,1H),6.95–6.82(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.60(t,J＝6.6Hz,2H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),3.55(s,2H),2.96-2.84(m,1H),2.80(t,J＝6.6Hz,2H),2.68–2.52(m,2H),2.27(s,3H),2.15–2.04(m,1H).
化合物A113
Figure BDA0003126903680001391
ESI-MS(M+H)+:619.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.24(t,J＝5.7Hz,1H),8.44–8.33(m,2H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.98–7.91(m,1H),7.91–7.84(m,1H),7.78–7.68(m,1H),7.51–7.35(m,4H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H),3.77(s,3H),3.57(s,2H),3.23(t,J＝8.0Hz,2H),2.96-2.84(m,1H),2.72–2.51(m,4H),2.32(s,3H),2.13–2.05(m,1H).
化合物A114
Figure BDA0003126903680001392
ESI-MS(M+H)+:659.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.18(t,J＝5.7Hz,1H),8.51(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.44–8.34(m,3H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.43(m,1H),7.27–7.16(m,2H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.63–6.52(m,2H),5.18(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.62(t,J＝6.4Hz,2H),4.40(d,J＝5.5Hz,2H),3.57(s,3H),3.49(s,2H),2.96–2.78(m,3H),2.68-2.52(m,2H),2.25(s,3H),2.13–2.06(m,1H).
化合物A119
Figure BDA0003126903680001401
ESI-MS(M+H)+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.50(s,1H),8.45–8.33(m,2H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.90(dd,J＝20.2,7.4Hz,2H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.48–7.31(m,4H),5.20(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.56(d,J＝5.4Hz,2H),3.68(s,2H),3.27–3.20(m,2H),2.96-2.84(m,1H),2.76–2.54(m,4H),2.34(s,3H),2.15–2.04(m,1H).
化合物A120
Figure BDA0003126903680001402
ESI-MS(M+H)+:697.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.42(s,1H),8.50(d,J＝7.5Hz,1H),8.45–8.33(m,3H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.10(m,5H),5.21(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.62(d,J＝4.7Hz,4H),3.58(s,2H),3.01–2.74(m,3H),2.69–2.55(m,2H),2.24(s,3H),2.14-2.04(m,1H).
化合物A123
Figure BDA0003126903680001411
ESI-MS(M+H)+:697.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.43(s,1H),8.51(d,J＝7.4Hz,1H),8.45–8.30(m,3H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.26–7.12(m,2H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),4.62(t,J＝5.9Hz,2H),4.46(d,J＝5.3Hz,2H),3.58(s,2H),2.97-2.84(m,1H),2.80(t,J＝5.8Hz,2H),2.69-2.54(m,2H),2.31(s,3H),2.17–2.04(m,1H).
化合物A126
Figure BDA0003126903680001412
ESI-MS(M+H)+:590.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.52(t,J＝5.8Hz,1H),8.47–8.36(m,3H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.97–7.91(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.43–7.35(m,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),3.60(s,2H),3.27–3.19(m,2H),2.96–2.82(m,1H),2.69–2.52(m,4H),2.29(s,3H),2.14–2.04(m,1H).
化合物A127
Figure BDA0003126903680001421
ESI-MS(M+H)+:630.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),9.46(t,J＝5.7Hz,1H),8.51(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.45-8.36(m,3H),8.19(d,J＝7.1Hz,2H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.29–7.16(m,3H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),5.21(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.68–4.47(m,4H),3.52(s,2H),2.96–2.84(m,1H),2.80(t,J＝6.3Hz,2H),2.68–2.53(m,2H),2.23(s,3H),2.14-2.04(m,1H).
化合物A130
Figure BDA0003126903680001422
ESI-MS(M+H)+:630.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.41(t,J＝5.8Hz,1H),8.51(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.44–8.29(m,4H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.33(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.26–7.14(m,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.61(t,J＝6.4Hz,2H),4.44(d,J＝5.7Hz,2H),3.61(s,2H),2.96–2.85(m,1H),2.81(t,J＝6.4Hz,2H),2.66-2.52(m,2H),2.31(s,3H),2.13-2.04(m,1H).
化合物A139
Figure BDA0003126903680001431
ESI-MS(M+H)+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.56(s,1H),8.42(s,1H),8.35(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.97–7.84(m,2H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.54–7.34(m,4H),7.27-7.09(m,4H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.73–3.42(m,2H),3.28-3.16(m,2H),2.97-2.84(m,1H),2.76–2.51(m,4H),2.34(s,3H),2.13–2.05(m,1H),1.37-1.19(m,4H).
化合物A140
Figure BDA0003126903680001432
ESI-MS(M+H)+:655.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.51(s,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.45–8.38(m,2H),8.34(d,J＝7.8Hz,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),6.96(d,J＝8.3Hz,2H),6.87(d,J＝8.2Hz,2H),5.20(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),4.60(t,J＝6.6Hz,2H),3.46(s,2H),2.96-2.85(m,1H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H),2.70–2.55(m,2H),2.24(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.31-1.16(m,4H).
化合物A143
Figure BDA0003126903680001441
ESI-MS(M+H)+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.39(t,J＝5.8Hz,1H),8.40–8.30(m,2H),8.03-7.97(m,2H),7.94–7.87(m,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.56–7.46(m,2H),7.44–7.33(m,2H),7.28–7.19(m,4H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.47(d,J＝5.8Hz,2H),3.15–3.07(m,2H),2.94-2.85(m,1H),2.73–2.53(m,4H),2.35(s,3H),2.13-2.04(m,1H),0.81(dd,J＝5.8,3.9Hz,2H),0.71(dd,J＝6.0,4.0Hz,2H).
化合物A144
Figure BDA0003126903680001442
ESI-MS(M+H)+:655.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.38(t,J＝5.8Hz,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.47(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.40–8.31(m,2H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.30–7.14(m,6H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.59–4.35(m,4H),2.96-2.79(m,3H),2.67–2.53(m,2H),2.33(s,3H),2.14–2.03(m,1H),0.57(q,J＝4.1Hz,2H),0.43(q,J＝3.7Hz,2H).化合物A147
Figure BDA0003126903680001451
ESI-MS(M+H)+:617.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.84(s,1H),8.41(s,1H),8.30–8.24(m,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),7.91-7.87(m,1H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.54(s,2H),3.25–3.17(m,2H),2.99–2.82(m,1H),2.71–2.56(m,4H),2.30(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.69(s,6H).
化合物A148
Figure BDA0003126903680001452
ESI-MS(M+H)+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.80(s,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.45–8.36(m,2H),8.26(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.4Hz,1H),7.29–7.16(m,2H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),6.88(d,J＝8.2Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.60(t,J＝6.5Hz,2H),3.47(s,2H),2.96–2.84(m,1H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H),2.67–2.53(m,2H),2.26(s,3H),2.14-2.05(m,1H),1.64(s,6H).
化合物A151
Figure BDA0003126903680001461
ESI-MS(M+H)+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.36(t,J＝5.9Hz,1H),8.49(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.43-8.35(m,3H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.22–7.14(m,2H),7.04-6.95(m,4H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.48(t,J＝6.5Hz,2H),4.41(d,J＝5.8Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.70–2.53(m,4H),2.31(s,3H),2.13–2.05(m,1H),1.05(s,6H).
化合物A156
Figure BDA0003126903680001462
ESI-MS(M+H)+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.15(t,J＝5.8Hz,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.42(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),7.08(d,J＝7.9Hz,2H),6.94(d,J＝7.9Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.61(t,J＝6.5Hz,2H),4.56–4.37(m,4H),3.49(s,2H),2.98–2.85(m,1H),2.78(t,J＝6.6Hz,2H),2.68-2.57(m,1H),2.47–2.37(m,1H),2.24(s,3H),2.07–1.99(m,1H).
实施例6:
化合物A88
Figure BDA0003126903680001471
化合物A88-1的合成
将化合物A105-1(170mg,1mmol)、环丙胺(57mg,1mmol)加入到甲醇(8mL)中。室温搅拌2h后，加入氰基硼氢化钠(126mg,2mmol)。室温搅拌过夜后，TLC监测原料反应完全。向其中加水(10ml)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)。有机相合并后经无水硫酸钠干燥。经厚制备板分离纯化(展开剂DCM:MeOH＝20:1)得化合物A88-1(74mg，产率：35％)。
化合物A88-2的合成
将化合物A88-1(74mg,0.35mmol)和化合物4-甲酰苄基氨基甲酸叔丁酯(82mg,0.35mmol)加入到甲醇(6mL)中。室温搅拌2h后，加入氰基硼氢化钠(44mg,0.7mmol)。室温搅拌过夜后，TLC监测原料反应完全。向其中加水(10ml)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)。有机相合并后经无水硫酸钠干燥。经厚制备板分离纯化(展开剂DCM:MeOH＝20:1)得化合物A88-2(120mg，产率：80％)。
化合物A88-3的合成
将化合物A88-2(120mg,0.28mmol)加入到二氯甲烷(6mL)中，室温搅拌下加入TFA(2mL)。室温搅拌2h后，TLC显示反应完全。旋干反应液，得化合物A88-3(150mg,粗品)直接用于下一步反应。
化合物A88的合成
将化合物A88-3(75mg,0.14mmol,crude)，化合物A1-5(42mg,0.14mmol)和三乙胺(43uL,0.31mmol)加入到二氯甲烷(6mL)中，室温搅拌下加入HATU(64mg,0.17mmol)。室温反应1h后，TLC显示反应完全。向其中加水(10ml)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)。有机相合并后经无水硫酸钠干燥。经厚制备板分离纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)，后再经中压制备色谱法纯化得化合物A88(30mg，产率：35％)。ESI-MS(M+H)+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.43–8.33(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(t,J＝8.7Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.45–7.34(m,3H),7.29(d,J＝10.6Hz,5H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),3.83(s,2H),3.27–3.19(m,2H),2.94-2.85(m,1H),2.81–2.69(m,2H),2.68–2.52(m,2H),2.14–2.01(m,2H),0.56-0.50(m,2H),0.43-0.35(m,2H).
化合物A89-A97合成方法同A88。
化合物A89
Figure BDA0003126903680001491
ESI-MS(M+H)+:655.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.41(t,J＝5.7Hz,1H),8.54–8.43(m,2H),8.41–8.33(m,2H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.48–7.38(m,2H),7.24-7.16(m,6H),5.19(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.59(t,J＝7.1Hz,2H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),3.77(s,2H),2.95-2.83(m,3H),2.69–2.53(m,2H),2.14–2.04(m,1H),1.97–1.86(m,1H),0.45-0.36(m,2H),0.26-0.19(m,2H).
化合物A90
Figure BDA0003126903680001492
ESI-MS(M+H)+:633.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.44–8.35(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.88-7.83(m,2H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.45–7.36(m,3H),7.34–7.27(m,5H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),3.72(s,2H),3.44(t,J＝5.9Hz,2H),3.22(s,3H),3.18(dd,J＝9.2,6.5Hz,2H),2.95-2.85(m,1H),2.77-2.73(m,4H),2.66–2.52(m,2H),2.13–2.07(m,1H).
化合物A91
Figure BDA0003126903680001501
ESI-MS(M+H)+:673.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.37(t,J＝5.9Hz,1H),8.50(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.44–8.34(m,3H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.46–7.40(m,1H),7.25–7.16(m,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.55(t,J＝6.5Hz,2H),4.45(d,J＝5.7Hz,2H),3.63(s,2H),3.26–3.15(m,2H),3.08(s,3H),2.97–2.83(m,3H),2.71–2.52(m,4H),2.15–2.08(m,1H).
化合物A92
Figure BDA0003126903680001502
ESI-MS(M+H)+:628.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.44(t,J＝5.9Hz,1H),8.43–8.34(m,2H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.90–7.79(m,2H),7.76–7.68(m,1H),7.45–7.25(m,8H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),3.73(s,2H),3.19(dd,J＝9.3,6.4Hz,2H),2.96–2.84(m,3H),2.78–2.67(m,4H),2.66–2.52(m,2H),2.14–2.06(m,1H).
化合物A93
Figure BDA0003126903680001511
ESI-MS(M+H)+:668.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.38(t,J＝5.9Hz,1H),8.51(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.45–8.34(m,3H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.47–7.39(m,1H),7.26–7.18(m,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.56(t,J＝6.6Hz,2H),4.45(d,J＝5.7Hz,2H),3.64(s,2H),2.98–2.84(m,3H),2.82(t,J＝6.8Hz,2H),2.66–2.52(m,4H),2.14–2.07(m,1H).
化合物A94
Figure BDA0003126903680001512
ESI-MS(M+H)+:651.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.40(t,J＝5.8Hz,1H),8.36-8.32(m,2H),8.02-8.00(m,2H),7.91(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.79(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.54–7.45(m,2H),7.43-7.40(m,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.22–7.10(m,4H),6.75(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(t,J＝7.2Hz,1H),5.18(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝8.7Hz,4H),3.76–3.64(m,2H),3.32-3.31(m,2H),2.94-2.82(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.12–2.04(m,1H).
化合物A95
Figure BDA0003126903680001521
ESI-MS(M+H)+:691.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.38(t,J＝6.0Hz,1H),8.56–8.48(m,2H),8.39–8.28(m,2H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.28–7.20(m,4H),7.13–7.03(m,4H),6.77(d,J＝8.1Hz,2H),6.59(t,J＝7.2Hz,1H),5.18(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.69(t,J＝6.8Hz,2H),4.48–4.38(m,4H),3.85(t,J＝6.8Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.13–2.03(m,1H).
化合物A96
Figure BDA0003126903680001531
ESI-MS(M+H)+:665.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.46–8.31(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(dd,J＝11.4,8.5Hz,2H),7.42–7.17(m,13H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.51(d,J＝5.7Hz,2H),3.70(s,4H),3.26–3.19(m,2H),2.94-2.85(m,1H),2.72–2.52(m,4H),2.14–2.04(m,1H).
化合物A97
Figure BDA0003126903680001532
ESI-MS(M+H)+:705.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.37(t,J＝5.9Hz,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.42–8.35(m,2H),8.33(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.46–7.31(m,2H),7.25–7.14(m,2H),7.13–7.03(m,5H),7.01–6.93(m,4H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.63(t,J＝6.1Hz,2H),4.43(d,J＝5.7Hz,2H),3.58(s,4H),2.95-2.82(m,3H),2.67–2.52(m,2H),2.12-2.03(m,1H).
实施例7:
化合物A77
Figure BDA0003126903680001541
化合物A77-1的合成
取化合物A73-1(100mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，冰浴下加入甲磺酰氯(43mg,0.38mmol)和三乙胺(50mg,0.5mmol)。室温搅拌反应1h后，TLC监测反应完全。加水(20mL)淬灭反应后，水相用DCM(40ml*3)萃取。合并有机相后，干燥旋干，经厚制备板分离纯化(DCM:MeOH＝15:1)，得淡黄色固体A77-1(120mg,产率100％)。
化合物A77-2的合成
取化合物A77-1(80mg,0.17mmol)置于50ml圆底烧瓶中，加入(DCM:TFA＝3:1)溶液4ml。室温搅拌反应2h后，TLC薄层板监测反应完全。拉干溶剂，得油状混合物A77-2(150mg,粗品)，直接投入下一步。
化合物A77的合成
化合物A77-2(150mg,0.17mmol)和化合物A1-5(52mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中，再加入HATU(84mg,0.22mmol)和TEA(53mg,0.51mmol)。室温搅拌反应2h后，TLC监测显示原料反应完全。加水后，加二氯甲烷萃取(40ml*3)。合并有机相后，无水硫酸钠干燥，拉干溶剂，经厚制备板分离纯化，展开剂(DCM：MeOH＝15:1)，得粗品，再经中压制备色谱法纯化得化合物A77(13mg,产率12％)。ESI-MS(M+H)+:653.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.47(t,J＝5.9Hz,1H),8.43–8.32(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.77-7.72(m,2H),7.46-7.35(m,7H),7.26(d,J＝6.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.55(d,J＝5.8Hz,2H),4.43(s,2H),3.31-3.28(m,2H),3.19-3.10(m,2H),2.96(s,3H),2.93-2.84(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.12–2.06(m,1H).
化合物A78-A82合成方法同A77。
化合物A78
Figure BDA0003126903680001551
ESI-MS(M+H)+:693.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.9Hz,1H),8.49(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.39-8.35(m,2H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.27–7.14(m,6H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.54-4.47(m,4H),4.31(s,2H),3.53(t,J＝6.7Hz,2H),2.95-2.85(m,1H),2.83(s,3H),2.67-2.52(m,2H),2.12–2.07(m,1H).
化合物A79
Figure BDA0003126903680001561
ESI-MS(M+H)+:617.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(q,J＝5.6Hz,1H),8.41–8.30(m,2H),8.15-7.99(m,2H),7.89(dd,J＝13.4,5.4Hz,1H),7.78(dd,J＝14.1,8.2Hz,1H),7.57–7.38(m,3H),7.36-7.30(m,3H),7.24–7.12(m,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.59–4.43(m,4H),3.48(dd,J＝14.2,6.2Hz,2H),3.31–3.26(m,1H),3.22–3.14(m,1H),2.96–2.83(m,1H),2.67-2.52(m,2H),2.13-1.86(m,4H).
化合物A80
Figure BDA0003126903680001562
ESI-MS(M+H)+:645.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.41–8.32(m,2H),8.20-7.98(m,2H),7.90(t,J＝8.4Hz,1H),7.78(dd,J＝12.2,8.1Hz,1H),7.58–7.46(m,2H),7.45–7.25(m,4H),7.15(t,J＝8.4Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.57-4.48(m,4H),3.56-3.43(m,2H),3.31–3.27(m,1H),3.25–3.14(m,1H),2.96–2.51(m,4H),2.13–2.03(m,1H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H).
化合物A81
Figure BDA0003126903680001571
ESI-MS(M+H)+:643.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(q,J＝5.9Hz,1H),8.41–8.31(m,2H),8.21–7.95(m,2H),7.90(t,J＝8.4Hz,1H),7.78(dd,J＝12.4,8.1Hz,1H),7.56–7.45(m,2H),7.45–7.28(m,4H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.75(s,1H),4.49(d,J＝6.7Hz,3H),3.70(t,J＝7.3Hz,1H),3.56–3.45(m,1H),3.37-3.35(m,1H),3.23-3.16(m,1H),2.96–2.82(m,1H),2.68-2.53(m,2H),2.12-2.02(m,1H),1.97-1.74(m,1H),0.90–0.79(m,1H),0.75–0.63(m,2H),0.61-0.54(m,1H).
化合物A82
Figure BDA0003126903680001572
ESI-MS(M+H)+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.40(d,J＝2.5Hz,1H),8.59–8.43(m,2H),8.42–8.30(m,2H),8.21(t,J＝7.0Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.67-7.58(m,1H),7.56–7.50(m,1H),7.31–7.22(m,4H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.69-4.59(m,2H),4.47(t,J＝5.0Hz,2H),4.45(s,1H),4.20(s,1H),3.70-3.61(m,2H),2.96–2.81(m,1H),2.69-2.52(m,2H),2.13–2.05(m,1H),1.88-1.67(m,3H).
实施例8:
化合物A165
Figure BDA0003126903680001581
化合物A165-1的合成
将化合物4-溴甲基苯乙酸(684mg,3.0mmol)溶于20mL甲苯中，向其中加入氯化亚砜(1.07g,9.0mmol)。90℃下搅拌反应6h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得化合物A165-1(750mg,粗品)。
化合物A165-2的合成
将化合物4-硝基苯酐(1.0g,5.18mmol)和3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶(1.18g,5.18mmol)溶于三氟乙醇(10ml)，微波120℃反应2h。冷却至室温后继续冷至-20℃，有蓝色固体析出。将析出的固体过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗后得化合物A165-2(1.56g,产率99％)。
化合物A165-3的合成
将化合物A165-3(1.56g,5.15mmol)溶于25mL甲醇中，向其中加入Pd/C(150mg,5％)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。将反应液抽滤。滤液旋干得化合物A165-3(650mg,产率46％)。
化合物A165-4的合成
将化合物A165-3(220mg,0.81mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，向其中加入A165-1(200mg,0.81mmol)。80℃下搅拌反应3h后，TLC显示反应毕。旋干反应液，溶质用制备板纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得化合物A165-4(350mg,产率89％)。
化合物A165-5的合成
将化合物A165-4(290mg,0.60mmol)溶于10mL DMSO中，向其中加入叠氮化钠(40mg,0.60mmol)。常温反应30min后，TLC显示反应毕。加水(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(10ml*3)。有机相合并后用饱和食盐水洗(10mL)，得化合物A165-5(270mg,产率99％)。
化合物A165-6的合成
将化合物A165-5(270mg,0.60mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入(Boc)2O(154mg,0.70mmol)和Pd/C(30mg,5％)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。将反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得化合物A165-6(117mg,产率53％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),10.80(s,1H),8.23(d,J＝1.4Hz,1H),7.93–7.85(m,2H),7.34(dd,J＝13.0,7.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.09(d,J＝6.1Hz,2H),3.71(s,2H),2.94–2.81(m,1H),2.64–2.53(m,2H),2.10–2.00(m,1H),1.36(s,9H)。
化合物A165-7的合成
将化合物A165-6(80mg,0.15mmol)溶于6mL二氯甲烷中，向其中加入三氟乙酸2mL。常温反应1h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得化合物A165-7(120mg,粗品)。
化合物A165的合成
将化合物A165-7(120mg,0.15mmol)，萘乙酸(32mg,0.17mmol)和三乙胺(34mg,0.34mmol)溶于5mL二氯甲烷中，向其中加入HATU(65mg,0.17mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。加水(20mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(10mL*3)后有机相合并干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)后经中压制备色谱法纯化得化合物A165(40mg,44％)。ESI-MS(M+H)+:589.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),10.81(s,1H),8.62(t,J＝5.9Hz,1H),8.23(d,J＝1.4Hz,1H),8.14–8.05(m,1H),7.97–7.85(m,3H),7.83-7.79(m,1H),7.55–7.47(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.26(d,J＝5.8Hz,2H),3.95(s,2H),3.70(s,2H),2.84-2.81(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.10–2.01(m,1H).
化合物A166合成方法同A165。
化合物A166
Figure BDA0003126903680001611
ESI-MS(M+H)+:629.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),10.81(s,1H),8.74(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.24-8.19(m,2H),7.94-7.86(m,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.46(m,1H),7.33–7.22(m,6H),5.19–5.07(m,3H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),3.72(s,2H),2.95–2.80(m,1H),2.66-2.53(m,2H),2.07–1.99(m,1H).
实施例9:
化合物A167
Figure BDA0003126903680001612
化合物A167-1的合成
将化合物A165-7(180mg,0.20mmol)溶于6mL甲醇中，向其中加入A105-1(34mg,0.20mmol)和氰基硼氢化钠(15mg,0.23mmol)。常温反应5h后，TLC显示反应毕。加水(30mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)后，有机相合并干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A167-1(45mg,产率39％)。
化合物A167的合成
将化合物A167-1(45mg,0.078mmol)溶于5mL甲醇中，向其中加入多聚甲醛(7mg,0.23mmol)和氰基硼氢化钠(15mg,0.23mmol)。常温反应5h后，TLC显示反应毕。加水(30mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)后，有机相合并干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)后再用中压制备色谱法纯化得化合物A167(10mg,产率22％)。ESI-MS(M+H)+:589.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),10.82(s,1H),8.26(d,J＝1.4Hz,1H),7.95–7.85(m,4H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.47–7.34(m,4H),7.31–7.23(m,4H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.71(s,2H),3.56(s,2H),3.25–3.18(m,2H),2.94-2.82(m,1H),2.69–2.51(m,4H),2.32(s,3H),2.07–1.99(m,1H).
化合物A168-170合成方法同A167。
化合物A168
Figure BDA0003126903680001621
ESI-MS(M+H)+:629.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),10.78(s,1H),8.51(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.41(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.25(d,J＝1.4Hz,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.60(t,J＝6.6Hz,2H),3.64(s,2H),3.48(s,2H),2.95-2.82(m,1H),2.81–2.73(m,2H),2.64–2.51(m,2H),2.24(s,3H),2.08–2.00(m,1H).
化合物A169
Figure BDA0003126903680001631
ESI-MS(M+H)+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),10.81(s,1H),8.25(d,J＝1.4Hz,1H),7.93-7.86(m,2H),7.50(d,J＝1.9Hz,1H),7.38–7.29(m,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.70(s,2H),3.49(s,2H),2.94–2.82(m,3H),2.65–2.51(m,4H),2.20(s,3H),2.08–2.00(m,1H).
化合物A170
Figure BDA0003126903680001632
ESI-MS(M+H)+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),10.81(s,1H),8.24(d,J＝1.4Hz,1H),7.93-7.86(m,2H),7.50-7.48(m,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.22–7.11(m,3H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.70(s,2H),3.48(s,2H),2.98–2.81(m,1H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H),2.66-2.53(m,4H),2.15(s,3H),2.09-1.96(m,1H).
实施例10:
化合物A175
Figure BDA0003126903680001641
化合物A175-1的合成
取萘乙酸(2.71g,14.5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，再依次加入1-(N-Boc-氨基甲基)-4-(氨基甲基)苯(3.43g，14.5mmol)，三乙胺(1.75g,17.4mmol)和HATU(6.61g,17.4mmol)。室温搅拌反应2h后，TLC显示原料完全反应完全。加水(50mL)，用二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，旋干溶剂。溶质用柱层析纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝30:1)得化合物A175-1(4.19g,产率71％)。
化合物A175-2的合成
取A175-1(4.19g,10.4mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，向其中加入HCl/dioxane(50mL,4M)。常温反应5h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得化合物A175-2(3.95g,粗品)。
化合物A175-3的合成
将4-甲基苯酐(1.6g,10mmol)和3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶(2.2g,10mmol)溶于三氟乙醇(18ml)，微波120℃反应2h。冷却至室温后继续冷至-20℃，有固体析出。将析出的固体过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗后得化合物A175-3(2.1g,产率77％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),5.14(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),2.89(ddd,J＝17.7,14.2,5.3Hz,1H),2.65–2.50(m,5H),2.10–1.98(m,1H)。
化合物A175-4的合成
将A175-3(2.1g,7.70mmol)溶于150mL乙腈中，向其中加入NBS(1.50g,8.5mmol)和AIBN(252mg,1.5mmol)。60℃反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液旋干，溶质用柱层析纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)得化合物A175-4(1.8g,产率67％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.02(s,1H),7.94(q,J＝7.8Hz,2H),5.16(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.90(s,2H),2.96–2.84(m,1H),2.56(s,2H),2.07(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H)
化合物A175的合成
将A175-2(40mg,0.13mmol)A175-4(45mg,0.13mmol)和三乙胺(53mg,0.42mmol)溶于5mL DMF中。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。向其中加入20mL乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用柱层析纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A175(17mg,产率29％)。ESI-MS(M+H)+:575.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.62(t,J＝6.0Hz,1H),8.14–8.07(m,1H),7.94–7.78(m,5H),7.56–7.48(m,2H),7.47–7.42(m,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),5.15(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),4.27(d,J＝5.8Hz,2H),3.96(s,2H),3.84(s,2H),3.65(s,2H),2.95-2.83(m,1H),2.70–2.52(m,2H),2.12–1.99(m,1H).
化合物A176，A186-A190合成方法同A175。
化合物A176
Figure BDA0003126903680001661
ESI-MS(M+H)+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.73(t,J＝5.9Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.85(dd,J＝18.2,7.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.54–7.47(m,1H),7.33-7.20(m,6H),5.21–5.07(m,3H),4.29(d,J＝5.8Hz,2H),3.85(s,2H),3.67(s,2H),2.95-2.83(m,1H),2.67-2.50(m,2H),2.11-2.05(m,1H).
化合物A186
Figure BDA0003126903680001671
ESI-MS(M+H)+:576.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.69(t,J＝5.7Hz,1H),8.41(d,J＝5.7Hz,1H),8.24(d,J＝8.1Hz,1H),8.00–7.90(m,2H),7.88-7.77(m,2H),7.72-7.66(m,2H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),5.14(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),4.22(s,2H),3.85(s,2H),3.66(s,2H),2.95-2.83(m,1H),2.70–2.55(m,2H),2.10-2.02(m,1H).
化合物A187
Figure BDA0003126903680001672
ESI-MS(M+H)+:576.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.93(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.47(t,J＝5.9Hz,1H),8.37(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.95–7.79(m,4H),7.68(d,J＝6.0Hz,1H),7.60–7.49(m,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),5.15(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.27(d,J＝6.0Hz,2H),4.12(s,2H),3.84(s,2H),3.65(s,2H),2.96-2.82(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.12-2.01(m,1H).
化合物A188
Figure BDA0003126903680001681
ESI-MS(M+H)+:590.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.69(t,J＝5.9Hz,1H),8.41(d,J＝5.7Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.92–7.81(m,3H),7.77-7.72(m,2H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),5.15(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.29(d,J＝5.9Hz,2H),4.22(s,2H),3.67(s,2H),3.52(d,J＝13.7Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.15–2.01(m,4H).
化合物A189
Figure BDA0003126903680001682
ESI-MS(M+H)+:593.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.67(t,J＝5.9Hz,1H),8.14–8.07(m,1H),7.96-7.89(m,2H),7.89–7.78(m,3H),7.55-7.48(m,2H),7.46(d,J＝5.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝11.1Hz,1H),5.15(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),3.98(s,2H),3.86(s,2H),3.67(s,2H),2.94–2.83(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.12–2.02(m,1H).
化合物A190
Figure BDA0003126903680001691
ESI-MS(M+H)+:633.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.79(t,J＝5.9Hz,1H),8.56(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.33–7.24(m,2H),7.11–7.03(m,2H),5.22–5.10(m,3H),4.30(d,J＝5.9Hz,2H),3.87(s,2H),3.69(s,2H),2.93–2.81(m,1H),2.69-2.52(m,2H),2.10-2.02(m,1H).
实施例11:
化合物A177
Figure BDA0003126903680001701
化合物A177-1的合成
取萘乙酸(100mg,0.54mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，再依次加入4-氨甲基苯甲酸甲酯(106mg，0.64mmol)，三乙胺(220mg,2.1mmol)和HATU(350mg,0.80mmol)。室温搅拌反应2h后，TLC显示原料完全反应完全。加水(10mL)，用二氯甲烷(10ml*3)萃取，合并有机相，旋干溶剂。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝30:1)得化合物A177-1(150mg,产率83％)。
化合物A177-2的合成
将化合物A177-1(150mg,0.45mmol)溶于12mL甲醇/H2O(3:1)中，向其中加入水合氢氧化锂(80mg,1.8mmol)。60℃反应2h后，TLC显示反应毕。用稀盐酸调节pH至3～4,后，将所析出的固体抽滤，干燥得
化合物A177-2(130mg,产率90％)。
化合物A177-3的合成
将4-溴邻苯二甲酸酐(5g,22mmol)溶于75mL冰醋酸中，向其中加入3-氨基-2,6-哌啶二酮(2.8g,21.8mmol)和醋酸钠(3g,21.8mmol)。120℃反应2h后，TLC显示反应毕。加水(20mL)淬灭反应后，冷至室温，将所析出的固体抽滤得化合物A177-3(6.9g,产率93％)。
化合物A177-4的合成
将A177-3(4g,11.9mmol)溶于130mL DMF中，依次向其中加入氰化锌(2.52g,21.3mmol)和四三苯基膦钯(4.1g,3.56mmol)。氮气保护下，120℃反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液加入400mL水稀释。将所析出的固体抽滤，滤饼用100mL丙酮打浆后抽滤。滤饼用丙酮淋洗，得化合物A177-4(4g,粗品)。
化合物A177-5的合成
将A177-4(4g,11.9mmol)溶于70mL THF/DMF(1:1)中，向其中加入(Boc)2O(3.08g,13.9mmol)和兰尼镍(10.0g)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A177-5(700mg,产率15％)。
化合物A177-6的合成
将A177-5(700mg,1.81mmol)溶于HCl/EtOAc(7mL,4M)中。常温反应30min后，TLC显示反应毕。旋干溶剂得A177-6(700mg,粗品)。
化合物A177的合成
将A177-2(30mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，再依次加入A177-6(37mg，0.11mmol)，三乙胺(38mg,0.38mmol)和HATU(55mg,0.14mmol)。室温搅拌反应1h后，TLC显示原料完全反应完全。加水(10mL)，用二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，旋干溶剂。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)后再经中压制备色谱法色谱纯化得化合物A177(7mg,产率13％)。ESI-MS(M+H)+:589.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.18(t,J＝5.9Hz,1H),8.70(t,J＝5.9Hz,1H),8.15–8.07(m,1H),7.97–7.86(m,2H),7.86–7.75(m,5H),7.58–7.49(m,2H),7.49–7.40(m,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),5.14(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.64(d,J＝5.8Hz,2H),4.35(d,J＝5.9Hz,2H),3.99(s,2H),2.95-2.84(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.11–1.99(m,1H).
化合物A178合成方法同A177。
化合物A178
Figure BDA0003126903680001721
ESI-MS(M+H)+:629.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.19(t,J＝5.9Hz,1H),8.81(t,J＝6.0Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.47(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.91-7.80(m,5H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.55–7.46(m,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.32–7.21(m,2H),5.20(s,2H),5.15(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.64(d,J＝5.8Hz,2H),4.37(d,J＝5.8Hz,2H),2.94-2.83(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.09–2.03(m,1H).实施例12:
化合物A179
Figure BDA0003126903680001731
化合物A179-1的合成
取萘乙胺盐酸盐(207mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，再依次加入4-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]苯甲酸(250mg,1.0mmol)，三乙胺(305uL,2.2mmol)和HATU(418mg,1.1mmol)。室温搅拌反应1h后，TLC显示原料完全反应完全。加水(30mL)，用二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，旋干溶剂。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝30:1)得化合物A179-1(144mg,产率36％)。
化合物A179-2的合成
将A179-1(144mg,0.356mmol)溶于10mL二氯甲烷中，向其中加入3mL三氟乙酸。常温反应1h后，TCL显示反应毕。溶剂旋干，得A179-2(240mg,粗品)。
化合物A179的合成
将A179-2(240mg,0.36mmol)A175-4(100mg,0.28mmol)和三乙胺(120mg,1.1mmol)溶于5mL DMF中。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。向其中加入20mL乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)后再经中压制备色谱法纯化得化合物A179(12mg,产率7％)。ESI-MS(M+H)+:575.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.65(t,J＝5.6Hz,1H),8.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(t,J＝3.5Hz,2H),7.90–7.75(m,5H),7.61-7.49(m,2H),7.49–7.36(m,4H),5.15(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.87(s,2H),3.74(s,2H),3.57(dd,J＝14.7,6.1Hz,2H),3.41–3.35(m,1H),3.29-3.26(m,1H),2.96–2.83(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.11-2.01(m,1H).
化合物A180合成方法同A179。
化合物A180
Figure BDA0003126903680001751
ESI-MS(M+H)+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.61(t,J＝5.7Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.94–7.81(m,3H),7.70-7.63(m,3H),7.48(t,J＝7.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.29–7.20(m,2H),5.15(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.65(t,J＝6.3Hz,2H),3.85(s,2H),3.76–3.61(m,4H),2.97–2.82(m,1H),2.66-2.53(m,2H),2.11-2.01(m,1H).
实施例13:
化合物A181
Figure BDA0003126903680001752
化合物A181-1的合成
将化合物A105-1(68mg,0.40mmol)溶于5mL甲醇中，向其中加入化合物A71-1(100mg,0.40mmol)和氰基硼氢化钠(60mg,0.8mmol)。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。加水(30mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)后，有机相合并干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)得化合物A181-1(90mg,产率47％)。
化合物A181-2的合成
将化合物A181-1(90mg,0.22mmol)溶于4mL二氯甲烷中，向其中加入1mL三氟乙酸。常温反应1h后，TCL显示反应毕。溶液旋干，得A181-2(100mg,粗品)。
化合物A181的合成
将A181-2(100mg,0.22mmol)A175-4(77mg,0.22mmol)和三乙胺(133mg,1.32mmol)溶于5mL DMF中。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。向其中加入20mL乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)后再经中压制备色谱法纯化得化合物A181(80mg,产率63％)。ESI-MS(M+H)+:575.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.05-7.96(m,2H),7.93–7.86(m,3H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.55–7.30(m,8H),5.16(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.02(s,2H),3.88-3.72(m,4H),3.59–3.42(m,2H),2.97–2.73(m,3H),2.66-2.52(m,2H),2.42(s,3H),2.11–2.02(m,1H).
化合物A182-A185合成方法同A181。
化合物A182
Figure BDA0003126903680001771
ESI-MS(M+H)+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.42(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.93–7.84(m,2H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.29–7.15(m,2H),7.06(d,J＝7.9Hz,2H),6.90(d,J＝7.9Hz,2H),5.15(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.60(t,J＝6.5Hz,2H),3.81(s,2H),3.59(s,2H),3.47(s,2H),2.96–2.84(m,1H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),2.66–2.52(m,2H),2.24(s,3H),2.09–2.01(m,1H).
化合物A183
Figure BDA0003126903680001772
ESI-MS(M+H)+:576.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.89(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.36–8.29(m,1H),7.92(s,1H),7.84(dd,J＝19.4,7.9Hz,3H),7.63(d,J＝6.8Hz,1H),7.56–7.46(m,2H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),7.15(d,J＝7.9Hz,2H),5.15(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.85(s,2H),3.64(s,2H),3.54(s,3H),3.44-3.39(m,2H),2.95–2.83(m,1H),2.78–2.56(m,4H),2.23(s,3H),2.11-2.02(m,1H).
化合物A184
Figure BDA0003126903680001781
ESI-MS(M+H)+:593.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.91(s,1H),7.87-7.81(m,2H),7.51-7.48(m,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),5.14(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.87(s,2H),3.67(s,2H),3.48(s,2H),2.96-2.83(m,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.65–2.52(m,4H),2.15(s,3H),2.10–2.04(m,1H).
化合物A185
Figure BDA0003126903680001782
ESI-MS(M+H)+:593.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.91(s,1H),7.87-7.81(m,2H),7.52(d,J＝1.9Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),5.14(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.85(s,2H),3.66(s,2H),3.49(s,2H),2.94-2.81(m,3H),2.65–2.51(m,4H),2.19(s,3H),2.11–2.01(m,1H).
实施例14:
化合物A191
Figure BDA0003126903680001791
化合物A191-1的合成
将化合物4-甲基苯酐(20.0g,123.4mmol)溶于200mL甲醇中，向其中滴加浓硫酸(12.0g,123.4mmol)。80℃反应过夜后，TLC显示反应毕。加入冰水(200mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(50mL*3)后有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为PE：EA＝10：1)纯化得到化合物A191-1(25.5g,产率99％)。
化合物A191-2的合成
将A191-1(25.5g,122.5mmol)溶于550mL四氯化碳中，向其中加入NBS(21.4g,122.5mmol)和AIBN(5.91g,36.7mmol)。80℃反应1h后，TLC显示反应毕。加入150mL二氯甲烷稀释后，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30mL*3)。有机相干燥旋干，溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝9:1)得化合物A191-2(29g,产率82％)。
化合物A191-3的合成
将4-羟甲基苯甲腈(13.3g,100.4mmol)溶于200mL DMF中。冰浴下向其中分批加入钠氢(4.0g,100.4mmol)，冰浴反应0.5h后，加入A191-2(13.3g,50.2mmol)的DMF溶液(20mL)。继续0℃反应1h后，TLC显示反应毕。在冰浴下缓慢加冰水(200mL)淬灭后，用乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并有机相用饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析色谱纯化(展开剂PE:EA＝10:1)得到A191-3(6.3g，产率37％)。
化合物A191-4的合成
将A191-3(6.3g,18.6mmol)溶于60mL无水四氢呋喃中，冰浴下向其中滴加硼烷/THF溶液(96mL,1M,96mmol)。0℃反应1h后，TLC显示反应毕。加入冰水淬灭(20mL)反应。再用6M稀盐酸调节溶液pH＝2～3。加入(Boc)2O(10.1g,46.5mmol)，再室温反应1h。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)后有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为MeOH:DCM＝1:30)得化合物A191-4(1.71g,产率20％)。
化合物A191-5的合成
将化合物A191-4(1.71g,3.9mmol)溶于18mL四氢呋喃/H2O(3 1:1)中，向其中加入水合氢氧化锂(970mg,23.4mmol)。50℃反应2h后，TLC显示反应毕。用稀盐酸调节pH至3～4,后，水相用乙酸乙酯萃取(40mL*3)。有机相合并干燥旋干，溶质用柱层析分离(流动相为MeOH:DCM＝1:10)得化合物A191-5(1.2g,产率75％)。
化合物A191-6的合成
将化合物A191-5(1.1g,2.6mmol)溶于10mL吡啶中，向其中加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(430mg,2.6mmol)。110℃反应过夜后，TLC显示反应毕。加乙酸乙酯稀释(50mL)。有机相依次用0.5M稀盐酸(10mL*2)和饱和食盐水洗(10mL*2)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为MeOH:DCM＝1:10)得化合物A191-6(633mg,产率47％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.95–7.83(m,3H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),5.15(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.72(s,2H),4.57(s,2H),4.12(d,J＝6.2Hz,2H),2.90(dd,J＝22.7,8.6Hz,1H),2.68–2.52(m,2H),2.13–2.02(m,1H),1.39(s,9H).
化合物A191-7的合成
将A191-6(100mg,0.2mmol)溶于10mL二氯甲烷中，向其中加入3mL三氟乙酸。常温反应1h后，TCL显示反应毕。溶剂旋干，得A191-7(120mg,粗品)。
化合物A191的合成
将A191-7(60mg,0.1mmol)萘乙酸(20mg,0.1mmol)和三乙胺(30mg,0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷中，向其中加入HATU(51mg,0.15mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。向其中加入20mL乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)后再经中压制备色谱法纯化得化合物A191(15mg,产率26％)。ESI-MS(M+H)+:576.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.66(t,J＝5.9Hz,1H),8.14–8.07(m,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.89–7.79(m,3H),7.56–7.47(m,2H),7.48–7.42(m,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),5.16(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.71(s,2H),4.57(s,2H),4.29(d,J＝5.9Hz,2H),3.97(s,2H),2.90(ddd,J＝17.4,14.1,5.3Hz,1H),2.67–2.53(m,2H),2.08–2.02(m,1H).
化合物A192合成方法同A191。
化合物A192
Figure BDA0003126903680001821
ESI-MS(M+H)+:616.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.77(t,J＝5.8Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.98–7.80(m,3H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.41–7.21(m,6H),5.25–5.10(m,3H),4.72(s,2H),4.58(s,2H),4.31(d,J＝5.8Hz,2H),2.95–2.79(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.11-2.02(m,1H).
实施例15:
化合物A193
Figure BDA0003126903680001831
化合物A193-1的合成
将NH(Boc)2(5.0g,23mmol)溶于80mL无水四氢呋喃中，冰浴下向其中加入KHMDS(28mL,1M,28mmol)。0℃反应0.5h后，向其中加入2-溴-4-溴甲基苯甲酸甲酯(8.5g,27.6mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。加水(20mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(50mL*2)后有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为PE：EA＝2：1)纯化得到化合物A193-1(9.1g,产率89％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(s,2H),3.85(s,3H),1.40(s,18H).
化合物A193-2的合成
将A193-1(9.1g,20.5mmol)溶于60mLDMF中，依次向其中加入碳酸钾(5.67g,41mmol)，甲基硼酸(6.1g,102mmol)和PddppfCl2(1.5g,2mmol)。氮气保护下，90℃反应2h后，TLC显示反应毕。加水(100mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(50mL*2)。有机相合并后用饱和食盐水洗(20mL*3)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为PE：EA＝2：1)纯化得到化合物A193-2(6.3g,产率81％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),4.70(s,2H),3.81(s,3H),2.50(s,3H),1.40(s,18H).
化合物A193-3的合成
将A193-2(6.3g,16.6mmol)溶于100mL四氯化碳中，向其中加入NBS(2.96g,16.6mmol)和BPO(400mg,1.6mmol)。80℃反应2h后，TLC显示反应毕。加入130mL二氯甲烷稀释后，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30mL*3)。有机相干燥旋干，溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得化合物A193-3(1.68g,产率22％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),5.02(s,2H),4.73(s,2H),3.86(s,3H),1.40(s,18H).
化合物A193-4的合成
将A193-3(1.68g,3.7mmol)溶于25mL DMF中，向其中加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(660mg,4mmol)和DIPEA(1.4g,11mmol)。80℃反应过夜后，TLC显示反应毕。用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用饱和食盐水洗(20mL*4)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)得化合物A193-4(1.05g,产率60％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.80(s,2H),4.39(dd,J＝58.0,17.4Hz,2H),2.93–2.89(m,1H),2.66–2.54(m,1H),2.43–2.31(m,1H),2.07–2.00(m,1H),1.40(s,18H).
化合物A193-5的合成
将A193-4(950mg,2mmol)溶于HCl/EtOAc(10mL,4M)中。常温反应30min后，TLC显示反应毕。旋干溶剂得A193-5(950mg,粗品)。
化合物A193-6的合成
将4-(氨基甲基)苯甲醛(88mg,0.64mmol)萘乙酸(100mg,0.1mmol)和三乙胺(220mg,2.1mmol)溶于15mL二氯甲烷中，向其中加入HATU(350mg,0.80mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。向其中加入20mL乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝30:1)后得化合物A193-6(140mg,产率86％)。
化合物A193的合成
将A193-5(70mg,0.23mmol)和A193-6(70mg,0.23mmol)溶于8mL甲醇中，向其中加入氰基硼氢化钠(30mg,0.46mmol)。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。加水(30mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)后，有机相合并干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)后再用中压制备色谱法色谱纯化得化合物A193(4mg,产率3％)。ESI-MS(M+H)+:561.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.67(t,J＝5.9Hz,1H),8.13–8.09(m,1H),7.96–7.90(m,1H),7.85–7.79(m,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.56-7.49(m,3H),7.45(d,J＝5.2Hz,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50–4.24(m,4H),3.97(s,2H),3.91(s,2H),3.79(s,2H),2.97–2.87(m,1H),2.67-2.51(m,1H),2.44–2.32(m,1H),2.05–1.98(m,1H).
化合物A194-A195合成方法同A193。
化合物A194
Figure BDA0003126903680001861
ESI-MS(M+H)+:601.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.77(t,J＝5.8Hz,1H),8.56(d,J＝7.6Hz,1H),8.46(d,J＝3.6Hz,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,2H),7.51(t,J＝7.9Hz,2H),7.34-7.23(m,6H),5.22–5.08(m,3H),4.52–4.27(m,4H),3.95-3.64(m,4H),3.00–2.86(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.46–2.31(m,1H),2.06–1.96(m,1H).
化合物A195
Figure BDA0003126903680001871
ESI-MS(M+H)+:579.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),8.74(t,J＝5.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),8.00–7.90(m,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.62–7.54(m,2H),7.49(dd,J＝13.3,6.9Hz,2H),7.44(t,J＝9.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54–4.23(m,4H),4.01(s,2H),3.83(s,2H),3.72(s,2H),2.99–2.86(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.46-2.32(m,1H),2.06–1.94(m,1H).
实施例16:
化合物A196
Figure BDA0003126903680001872
化合物A196-1的合成
将A103-2(230mg,0.90mmol)溶于10mL二氯甲烷中，向其中加入3mL三氟乙酸。常温反应1h后，TCL显示反应毕。溶剂旋干，得A196-1(240mg,粗品)。
化合物A196-2的合成
将A196-1(240mg,0.90mmol)萘乙酸(185mg,1.0mmol)和三乙胺(370mg,3.6mmol)溶于15mL二氯甲烷中，向其中加入HATU(520mg,1.4mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。向其中加入20mL乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)后得化合物A196-2(280mg,产率96％)。
化合物A196-3的合成
将A196-2(280mg,0.87mmol)溶于20mL二氯甲烷中。冰浴下向其中滴加甲磺酰氯(360mg,3.6mmol)。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液用二氯甲烷稀释(20mL)。有机相用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝30:1)后得化合物A196-3(115mg,产率39％)。
化合物A196的合成
将A196-3(115mg,0.34mmol)溶于9mL DMF中，向其中加入A193-5(125mg,0.4mmol)和DIPEA(175mg,1.4mmol)。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。加入水用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相，拉干溶剂后，用中压制备色谱法纯化粗产品得到化合物A196(14mg产率7％)。ESI-MS(M+H)+:579.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.69(t,J＝5.9Hz,1H),8.16–8.04(m,1H),7.96–7.89(m,1H),7.85–7.79(m,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝9.4Hz,1H),7.54-7.45(m,5H),7.41(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝11.2Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.47–4.23(m,4H),3.98(s,2H),3.79(s,2H),3.68(s,2H),2.98–2.87(m,1H),2.65–2.53(m,1H),2.45-2.33(m,1H),2.04–1.95(m,1H).
实施例17:
化合物A10
Figure BDA0003126903680001891
化合物A10-1的合成
化合物9-氨基芴(651mg,3mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，再加入三乙胺(303mg,3mmol)搅拌几分钟，冰浴下加入三光气(355mg,1.2mmol)。室温反应1h后，再加入N-(6-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(712mg,3.3mmol)和三乙胺(360mg,3.6mmol)。室温反应1h后，TLC监测显示原料反应完全。加水(25mL)后，用二氯甲烷萃取(25mL*3)。合并有机相，拉干溶剂，经厚制备板分离纯化，展开剂DCM：MeOH＝15:1，得到黄色固体化合物A10-1(380mg,产率30％)。
化合物A10-2的合成
取化合物A10-1(380mg,0.9mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入(DCM:TFA＝3:1)溶液4mL。室温反应1.5h后，TLC监测显示原料反应完全。拉干溶剂，得到粗品油状混合物A10-2(450mg)，直接投入下一步。
化合物A10的合成
化合物A10-2(155mg,0.48mmol)和化合物A1-5(120mg,0.4mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，再加入HATU(182mg,0.48mmol)和三乙胺(121mg,1.2mmol)。室温反应2h后，TLC监测显示原料反应完全。加水(20mL)后，用二氯甲烷萃取(20mL*3)。合并有机相，拉干溶剂，经厚制备板分离纯化(展开剂DCM:MeOH＝15:1)，得到化合物A10(10mg,产率4％)。ESI-MS(M+H)+:608.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.88(t,J＝5.5Hz,1H),8.40–8.29(m,2H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,2H),7.52(d,J＝7.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.3Hz,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,2H),6.35(d,J＝8.7Hz,1H),5.86(t,J＝5.6Hz,1H),5.81(d,J＝8.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.33–3.25(m,2H),3.11(dd,J＝12.7,6.5Hz,2H),2.94–2.85(m,1H),2.68–2.53(m,2H),2.12–2.05(m,1H),1.63–1.50(m,2H),1.49–1.40(m,2H),1.39–1.30(m,4H).
化合物A12合成方法同A10。
化合物A12
Figure BDA0003126903680001911
ESI-MS(M+H)+:594.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.88(t,J＝5.4Hz,1H),8.37–8.31(m,3H),8.17(d,J＝7.6Hz,2H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(dd,J＝11.4,4.1Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.39(dd,J＝11.7,5.5Hz,2H),3.35–3.30(m,2H),2.97–2.83(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.13–2.02(m,1H),1.74–1.55(m,4H),1.50–1.36(m,4H).
实施例18:
化合物A15
Figure BDA0003126903680001912
化合物A15-1的合成
化合物N-(6-氨基辛基)氨基甲酸叔丁酯(106mg,0.43mmol)和化合物2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮(100mg,0.36mmol)溶于NMP(4mL)中，向其中加入DIPEA(185mg,1.44mmol)。微波150℃反应3h后，TLC显示原料反应完全。加水(35mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取后合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(20mL)后拉干溶剂。经厚制备板分离纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)，得到化合物A15-1(170mg,产率94％)。
化合物A15-2的合成
取化合物A15-1(170mg,0.34mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入(DCM:TFA＝3:1)溶液4mL，室温25℃反应2h，TLC显示原料反应完全。拉干溶剂，得到粗品油状混合物A15-2(200mg,crude)，直接用于下一步反应。
化合物A15的合成
化合物萘乙酸(66mg,0.36mmol)和化合物A15-2(200mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入HATU(118mg,0.31mmol)和三乙胺(79mg,0.78mmol)。室温反应2h后，TLC监测显示原料反应完全。加水(25mL)后，用二氯甲烷萃取(30mL*3)。合并有机相后拉干溶剂，经厚制备板分离纯化(展开剂DCM：MeOH＝10:1)，再用中压制备色谱法纯化得化合物A15(20mg,产率9.7％)。ESI-MS(M+H)+:569.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),8.13–8.05(m,2H),7.92-7.89(m,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(d,J＝6.7Hz,1H),7.53–7.47(m,2H),7.46–7.38(m,2H),7.10(t,J＝5.2Hz,1H),6.94(s,1H),6.83(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.03(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.87(s,2H),3.13(dd,J＝12.4,6.5Hz,2H),3.05(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),2.92-2.82(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.04-1.93(m,1H),1.58-1.51(m,2H),1.45-1.36(m,2H),1.34-1.29(m,2H),1.24-1.17(m,6H).
化合物A16，A27-A28合成方法同A15。
化合物A16：
Figure BDA0003126903680001931
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),8.53(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.25–8.15(m,2H),7.58-7.46(m,3H),7.30–7.22(m,2H),7.09(t,J＝5.3Hz,1H),6.94(d,J＝1.7Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.07(s,2H),5.02(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.14(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),3.07(dd,J＝12.7,6.6Hz,2H),2.92-2.82(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.01-1.95(m,1H),1.61-1.51(m,2H),1.47–1.31(m,4H),1.30-1.23(m,6H).
化合物A27
Figure BDA0003126903680001932
ESI-MS(M+H)+:567.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),8.14(t,J＝5.6Hz,1H),8.11–8.05(m,1H),7.94–7.87(m,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.52–7.47(m,2H),7.47–7.36(m,2H),7.15(t,J＝5.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),5.03(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.89(s,2H),3.01(t,J＝6.0Hz,2H),2.92(t,J＝6.1Hz,2H),2.89–2.81(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.03–1.95(m,1H),1.85-1.79(m,2H),1.75-1.56(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.41-1.31(m,1H),0.98–0.79(m,4H).
化合物A28
Figure BDA0003126903680001941
ESI-MS(M+H)+:499.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(t,J＝5.3Hz,1H),6.94(s,1H),6.88–6.77(m,2H),5.02(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.01(t,J＝5.9Hz,2H),2.94–2.81(m,1H),2.76(t,J＝6.3Hz,2H),2.63–2.51(m,2H),2.04–1.93(m,1H),1.81(d,J＝11.2Hz,2H),1.70(d,J＝10.9Hz,2H),1.51(d,J＝9.6Hz,1H),1.36(s,9H),1.31(s,1H),1.01–0.77(m,4H).
实施例19:
化合物A17
Figure BDA0003126903680001951
化合物A17-1的合成
化合物4-羟基沙利度胺(50mg,0.18mmol)和化合物(8-溴辛基)氨基甲酸叔丁酯(67mg,0.21mmol)溶于DMF(3mL)中，加入碳酸钾(50mg,0.36mmol)，室温反应2h。TLC监测原料反应完全后，加水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。经厚制备板纯化(展开剂PE:EA＝1:1)得到化合物A17-1(40mg，产率44％)。
化合物A17-2的合成
化合物A17-1(40mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入TFA(1mL)，室温反应2h。TLC监测原料反应完全后，拉干溶剂，得到粗品油状化合物A17-2(50mg,粗品)，直接用于下一步反应。
化合物A17的合成
化合物A17-2(30mg,0.08mmol)和萘乙酸(13mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入HATU(53mg,0.14mmol)和三乙胺(21mg,0.21mmol)。室温反应2h后，TLC监测原料反应完全。加水(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水(25mL)，无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。经厚制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)后，再用中压制备色谱法纯化得化合物A17(7mg，产率18％)。ESI-MS(M+H)+:570.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),8.08(d,J＝6.4Hz,2H),7.93-7.88(m,1H),7.81(t,J＝9.0Hz,2H),7.55–7.46(m,2H),7.46-7.40(m,3H),7.34(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),3.87(s,2H),3.05(q,J＝6.6Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.65–2.51(m,2H),2.08-2.00(m,1H),1.81–1.68(m,2H),1.45-1.33(m,4H),1.30-1.17(m,6H).
化合物A18合成方法同A17。
化合物A18
Figure BDA0003126903680001961
ESI-MS(M+H)+:610.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.53(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.26-8.18(m,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.41(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.30–7.21(m,2H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.07(s,2H),4.15(t,J＝6.5Hz,2H),3.07(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),2.93-2.84(m,1H),2.64–2.51(m,2H),2.10–1.99(m,1H),1.81–1.67(m,2H),1.50-1.35(m,4H),1.33-1.22(m,6H).
实施例20:
化合物A19
Figure BDA0003126903680001971
化合物A19-1的合成
将8-(Boc-氨基)羊脂酸(9.9g,38.2mmol)溶于无水THF(200ml)，氩气保护下零下5度滴加BH2-BH2(114.59ml,114.59mmol in THF)。在零下5度至零度内反应1h后，低温加十水硫酸钠和少许无水硫酸钠淬灭反应。加毕常温搅拌30min后，硅藻土过滤，滤饼用THF洗几遍。滤液旋干后经柱层析纯化(展开剂石油醚:乙酸乙酯＝10:1)后得化合物A19-1(9.07g，产率97％)。
化合物A19-2的合成
将A19-1(4g,11.86mmol)溶于DCM(180ml)，0℃加入中戴斯马丁(18.8g,44.35mmol)，而后，0℃反应半小时。反应结束后，低温加入170ml饱和碳酸氢钠溶液，然后用二氯甲烷萃取(50mL*2)。有机相合并干燥后旋干。滤液旋干后经柱层析纯化(展开剂石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物A19-2(6.5g，产率70％)。
化合物A19-3的合成
将A19-2(1g,4.11mmol)，(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.18g,6.164mmol)溶于MeOH(15ml)，室温加K2CO3(853mg,6.16mmol)。室温搅拌4h。反应结束后，加水(20mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。有机相合并干燥后旋干。溶质后经柱层析纯化(展开剂石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物A19-3(680mg，产率69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50(s,1H),3.15–3.01(m,2H),2.17(td,J＝7.0,2.6Hz,2H),1.93(t,J＝2.6Hz,1H),1.56–1.34(m,15H),1.34–1.25(m,4H)。
化合物A19-4的合成
将4-溴沙利度胺(734mg,3.066mmol)，中间体A19-3(679mg,3.986mmol)加入到DMF(33ml)中，常温加入CuI(41.5mg,0.306mmol)，三乙胺(1.1g,15.33mmol)，PdCl2(PPh3)2(153mg,0.31mmol)。氮气保护下50℃反应过夜。反应结束后，加100ml水稀释。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。有机相合并用饱和食盐水洗(10mL*2)后干燥旋干。溶质后经柱层析纯化(展开剂石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得化合物A19-4(720mg，产率67％)。
化合物A19-5的合成
将A19-4(730mg,3.07mmol)加入到MeOH(12ml)中，加入Pd/C(150mg,5％)。氢气氛围下，室温搅拌过夜。反应结束后，硅藻土过滤。滤饼用甲醇洗几遍，滤液旋干。溶质后经柱层析纯化(展开剂石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A19-5(278mg，产率38％)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),6.72(t,J＝5.5Hz,1H),5.13(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),2.94–2.84(m,3H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.64–2.51(m,2H),2.11–2.00(m,1H),1.60(s,2H),1.33(d,J＝14.4Hz,11H),1.30–1.15(m,10H).
化合物A19-6的合成
将A19-5(90mg,0.18mmol)溶于3mL二氯甲烷中，向其中加入1mL三氟乙酸。常温反应1h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得化合物A19-6(100mg，粗品)。
化合物A19的合成
化合物A19-6(1000mg,0.18mmol)和萘乙酸(34mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入HATU(03mg,0.27mmol)和三乙胺(55mg,0.50mmol)。室温反应2h后，TLC监测原料反应完全。加水(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水(25mL)，无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。经厚制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)后，再用中压制备色谱法纯化得化合物A19(36mg，产率35％)。ESI-MS(M+H)+:568.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),8.11–8.04(m,2H),7.91-7.88(m,1H),7.84–7.74(m,3H),7.70(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.53–7.46(m,2H),7.45–7.38(m,2H),5.13(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.86(s,2H),3.04(dd,J＝12.6,6.7Hz,2H),2.95-2.83(m,1H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.64–2.51(m,2H),2.07–2.01(m,1H),167-1.54(m,2H),1.41–1.33(m,2H),1.30-1.14(m,10H).
化合物A20合成方法同A19。
化合物A20
Figure BDA0003126903680002001
ESI-MS(M+H)+:608.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),8.53(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.23-8.17(m,2H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.69(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.54–7.45(m,2H),7.29-7.23(m,2H),5.13(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.07(s,2H),3.06(dd,J＝12.7,6.7Hz,2H),2.93-2.84(m,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.65–2.51(m,2H),2.10–2.00(m,1H),1.66-1.54(m,2H),1.44–1.33(m,2H),1.32-1.16(m,10H).
实施例21:
化合物A21
Figure BDA0003126903680002011
化合物A21-1的合成
将二苄胺(400mg,2mmol)和6-庚炔酸(277mg,2.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(606mg,6mmol)和HATU(912mg,2.4mmol)。室温反应1.5h后，TLC显示原料完全反应完全。加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，拉干，过柱纯化，展开剂体系为(PE:EA＝20:1～2:1),得化合物A21-1(420mg,产率69％)。
化合物A21-2的合成
将化合物A21-1(305mg,1mmol)和化合物4-溴沙利度胺(372mg,1.1mmol)溶于DMF(5mL)中，加入三乙胺(505mg,5mmol),碘化亚铜(19mg,0.1mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(70mg,0.1mmol)。在氮气保护下于55℃反应12h后，TLC显示原料完全反应完全。加水20mL，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，拉干后，用厚制备板纯化(展开剂为PE:EA＝1:1)，得到化合物A21-2(220mg,产率39％)。
化合物A21的合成
化合物A21-2(100mg,0.6mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入Pd/C(40mg,5％)。在氢气保护下，于室温反应36h后，TLC显示原料完全反应完全。过滤，滤液拉干，用厚制备板纯化(展开剂为PE:EA＝1:1)后，再用中压制备色谱法纯化得到化合物A21(10mg,产率10％)。ESI-MS(M+H)+:566.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.39–7.22(m,6H),7.18(dd,J＝14.3,7.2Hz,4H),5.14(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.50(s,4H),2.94-2.84(m,1H),2.79–2.69(m,2H),2.64–2.51(m,2H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.07–1.99(m,1H),1.64–1.46(m,4H),1.35–1.15(m,4H).
实施例22:
化合物A75
Figure BDA0003126903680002021
化合物A75-1的合成
化合物2-萘乙醇(150mg,0.87mmol)溶于无水THF(4mL)中，在冰浴下加入NaH(209mg，60％，5.2mmol)。加完5min后撤去冰浴，在室温下搅拌反应一个小时。向其中滴加化合物4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(261mg,0.87mmol)的THF(2mL)溶液后，室温下再搅拌反应一个小时。TLC监测原料反应完全后，在冰浴下缓慢加水(10ml)稀释，用EA萃取(10mL*3)。合并有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤后，无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。经厚制备板纯化(展开剂PE:EA＝5:1)得化合物A75-1(90mg，收率为26％)。
化合物A75-2的合成
化合物A75-1(90mg，0.23mmol)溶于DCM(3ml)中，在搅拌下加入TFA(1ml)。室温反应1h后，TLC监测原料反应完全后。拉干溶剂，得到化合物A75-2(100mg，粗品)，直接用于下一步反应。
化合物A75的合成
化合物A75-2(60mg,0.23mmol)和化合物A1-5(74mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入HATU(160mg,0.42mmol)和TEA(63mg,0.63mmol)。室温下搅拌反应2h后，TLC监测原料反应完全。加水(10ml)稀释，用二氯甲烷萃取(10mL*3)。合并有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩至干燥。经厚制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)后再用中压制备色谱法纯化粗品得化合物A75(27mg,产率22％)。ESI-MS(M+H)+:576.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.43–8.32(m,2H),8.07-8.02(m,2H),7.93–7.86(m,1H),7.81–7.73(m,1H),7.54-7.46(m,2H),7.45–7.37(m,2H),7.33–7.26(m,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.56–4.41(m,4H),3.74(t,J＝7.0Hz,2H),3.33(t,J＝7.0Hz,2H),2.94-2.84(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.16–2.06(m,1H).
化合物A76合成方法同A75。
化合物A76
Figure BDA0003126903680002041
ESI-MS(M+H)+:616.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.39(t,J＝5.8Hz,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.40–8.32(m,2H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.30–7.21(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.68(t,J＝5.5Hz,2H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),4.41(s,2H),3.86(t,J＝5.5Hz,2H),2.97-2.82(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.14–2.06(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
Figure BDA0003126903680002042
化合物A76-1的合成
化合物9H-吡啶并[2,3-B]吲哚(1.68g,10mmol)溶于无水DMF(15mL)中，在冰浴下加入氢化钠(1g,60％，25mmol)。室温反应0.5h后，加入化合物苄基2-溴乙基醚(2.78g,13mmol)的DMF(8mL)溶液。室温下再反应4h后，TLC监测原料反应完全。在冰浴下缓慢加冰水(60mL)淬灭后，用乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析色谱纯化(展开剂PE:EA＝100:1～15:1)得到化合物A76-1(1.1g，产率36％)。
化合物A76-2的合成
化合物A66-1(1.1g,3.64mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入Pd/C(250mg,5％)。在氢气保护下室温反应18h后，TLC监测原料反应完全。过滤，滤液浓缩至干燥。经柱层析色谱纯化(展开剂PE:EA＝40:1～2:1)得到化合物A76-2(550mg，产率71％)。
实施例23:
化合物A85
Figure BDA0003126903680002051
化合物A85-1的合成
化合物A73-1(40mg,0.10mmol)和丙酮(45mg,0.74mmol)溶于甲醇(4mL)中，室温反应2h。再向其中加入氰基硼氢化钠(50mg,0.74mmol)。室温反应16h后，TLC监测显示原料反应完全。加水(20mL)，用二氯甲烷(25mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。用厚制备板(DCM:MeOH＝10:1)纯化粗品，得到化合物A85-1(25mg，产率57％)。
化合物A85-2的合成
化合物A85-1(25mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入TFA(0.8mL)。室温反应1h后，TLC监测显示原料反应完全。拉干溶剂，得到粗品油状化合物A85-2(25mg,粗品)，直接用于下一步反应。
化合物A85的合成
化合物A85-2(25mg,0.05mmol)和化合物A1-5(14mg,0.046mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入HATU(21mg,0.055mmol)和三乙胺(14uL，0.1mmol)。室温反应2h后，TLC监测原料反应完全。加水(20ml)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)。合并有机相用饱和食盐水(25ml)洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。经厚制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)，再用中压制备色谱法纯化得到化合物A85(18mg，产率64％)。ESI-MS(M+H)+:617.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.44(t,J＝5.9Hz,1H),8.44–8.35(m,2H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.77–7.69(m,2H),7.43–7.34(m,3H),7.33-7.27(m,5H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),3.63(s,2H),3.13–2.82(m,4H),2.70–2.52(m,4H),2.13–2.04(m,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).
化合物A86-A87合成方法同A85。
化合物A86
Figure BDA0003126903680002061
ESI-MS(M+H)+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.37(t,J＝5.9Hz,1H),8.52–8.46(m,1H),8.43–8.33(m,3H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.45–7.35(m,2H),7.23–7.15(m,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.47-4.43(m,4H),3.58(s,2H),2.98–2.75(m,4H),2.68–2.52(m,2H),2.13-2.03(m,1H),0.78(d,J＝6.8Hz,6H).
化合物A87
Figure BDA0003126903680002071
ESI-MS(M+H)+:635.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.41(t,J＝5.9Hz,1H),8.40-8.35(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.30-7.16(m,6H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),3.57(s,2H),2.96–2.77(m,4H),2.68–2.51(m,5H),2.14–2.04(m,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例24:
化合物A171
Figure BDA0003126903680002081
化合物A171-1的合成
将2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.6g,5.84mmol)溶于15mL DMF中，向其中加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1.0g,6.4mmol)和DIPEA(1.g,11.7mmol)。80℃反应过夜后，TLC显示反应毕。用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用饱和食盐水洗(20mL*4)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)得化合物A171-1(1.05g,产率59％)。
化合物A171-2的合成
将A171-1(1.05g,3.46mmol)溶于30mL四氢呋喃/甲醇(1：1)中，向其中加入Pd/C(300mg,5％)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤饼用THF淋洗。滤液旋干得化合物A171-2(800mg,产率89％)。
化合物A171-3的合成
取N-叔丁氧羰基-(4-氨基甲基苯基)乙酸(132mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，再依次加入A171-2(130mg，0.5mmol)，三乙胺(76mg,0.75mmol)和HATU(228mg,0.6mmol)。室温搅拌反应过夜后，TLC显示原料完全反应完全。加水(10mL)，用二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，旋干溶剂。溶质用柱层析纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A171-3(190mg,产率75％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.95(s,1H),10.50(s,1H),7.96(s,1H),7.66–7.58(m,2H),7.35(dd,J＝10.5,4.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),5.07(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.41(d,J＝17.3Hz,1H),4.33–4.22(m,1H),4.15–4.04(m,2H),3.66(s,2H),2.96–2.81(m,1H),2.63–2.53(m,1H),2.42–2.27(m,1H),2.03–1.91(m,1H),1.36(s,9H).
化合物A171-4的合成
将A171-3(190mg，0.38mmol)溶于5mL二氯甲烷中，向其中加入1mL三氟乙酸。常温反应1h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得得化合物A171-4(250mg,粗品)。
化合物A171的合成
取2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-9-乙酸(40mg,0.09mmol)溶于6mL二氯甲烷中，再依次加入HATU(38mg,0.10mmol)和TEA(20mg,0.20mmol)化合物A171-4(66mg,0.10mmol)。室温搅拌反应2h后，TLC监测反应完全。加水(20mL淬灭，水相加二氯甲烷萃取(40mL*3)。合并有机相，干燥，浓缩，用厚制备板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇＝10:1，后再经中压制备色谱法纯化得化合物A171(4mg,6％)。ESI-MS(M+H)+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),10.49(s,1H),8.74(t,J＝5.6Hz,1H),8.54(d,J＝6.8Hz,1H),8.45(d,J＝4.9Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.69–7.54(m,3H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.32–7.21(m,6H),5.16(s,2H),5.07(dd,J＝13.0,5.0Hz,1H),4.46–4.22(m,4H),3.67(s,2H),2.96-2.84(m,1H),2.70–2.57(m,1H),2.41–2.31(m,1H),2.03–1.92(m,1H).
化合物A172-A173合成方法同A171。
化合物A172
Figure BDA0003126903680002101
ESI-MS(M+H)+:576.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),10.50(s,1H),8.70(t,J＝6.0Hz,1H),8.41(d,J＝5.7Hz,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.78-7.71(m,2H),7.68-7.58(m,3H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),5.08(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.4Hz,1H),4.30-4.25(m,3H),4.22(s,2H),3.67(s,2H),2.97–2.84(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.03–1.96(m,1H).
化合物A173
Figure BDA0003126903680002102
ESI-MS(M+H)+:576.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),10.47(s,1H),8.92(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.47(t,J＝6.0Hz,1H),8.36(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.90–7.84(m,1H),7.69-7.63(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.58–7.50(m,2H),7.28-7.21(m,4H),5.07(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.3Hz,1H),4.31–4.24(m,3H),4.12(s,2H),3.66(s,2H),2.97–2.84(m,1H),2.68-2.54(m,1H),2.43–2.29(m,1H),2.03–1.92(m,1H).
实施例25:
化合物A174
Figure BDA0003126903680002111
化合物A174-1的合成
取2-氟-4-甲基苯乙酸(200mg,1.19mmol)溶于5mL甲苯/甲醇(1:4)中，冰浴下向其中滴加TMSCH2N2(2.4mL,2M,4.8mmol)。0℃下搅拌反应1.5h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得化合物A174-1(220mg,粗品)。
化合物A174-2的合成
取A174-1(220mg,1.19)溶于6mL乙腈中，向其中加入NBS(233mg,1.31mmol)和AIBN(39mg,0.24mmol)。60℃下搅拌反应2h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，溶质用厚制备板分离，展开剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1，得化合物A174-1(178mg,58％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.36–7.23(m,3H),4.69(s,2H),3.73(s,2H),3.62(s,3H).
化合物A174-3的合成
取A174-2(85mg,0.33mmol)和胺(67mg,0.33mol)溶于5mL DMF中，向其中加入DIPEA(128mg,0.99mmol)。常温反应3h后，TLC显示反应毕。用乙酸乙酯(20mL)稀释，有机层用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用厚制备板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇＝10:1，得化合物A174-3(93mg,74％)。
化合物A174-4的合成
将化合物A174-3(93mg,0.24mmol)溶于4mL甲醇/H2O(3:1)中，向其中加入水合氢氧化锂(20mg,0.48mmol)。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。用稀盐酸调节pH至3～4,后，水相用乙酸乙酯萃取(40mL*3)。有机相合并干燥旋干，得化合物A174-4(75mg,产率84％)。
化合物A174的合成
化合物A174-4(75mg,0.20mmol)和化合物A171-2(58mg,0.22mmol)溶于DCM(5mL)中，加入HATU(85mg,0.22mmol)和TEA(45mg,0.45mmol)。室温反应过夜后，TLC监测原料反应完全。加水(10ml)稀释，用DCM萃取(10mL*3)。合并有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩至干燥。经厚制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)后，再用中压制备色谱法纯化粗品得化合物A174(6mg，产率5％)。ESI-MS(M+H)+:611.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),10.53(s,1H),7.97(s,1H),7.69–7.62(m,1H),7.60(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝11.0Hz,1H),5.08(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.4Hz,1H),4.28(d,J＝17.4Hz,1H),3.75(s,2H),3.50(s,2H),2.98–2.85(m,1H),2.77(t,J＝7.1Hz,2H),2.63-2.53(m,3H),2.43-2.31(m,1H),2.18(s,3H),2.04-1.93(m,1H).
活性测试例
一、活性测试1：化合物对HL60细胞c-Myc蛋白降解的能力：
1.细胞铺板
处于指数生长期的HL60细胞离心后用新鲜培养基稀释至6×104个/100μL,铺到96孔板中，每孔100μL。
2细胞加药
受试化合物配制:称取化合物，用DMSO稀释化合物浓度为10mM储液备用。根据实验需求，将药物用细胞培养基稀释，由10μM十倍稀释3个浓度梯度：:10μM,1μM,100nM，最终向每孔加入1μL药物(DMSO含量0.01％)，空白对照组同样用细胞培养基稀释DMSO,最终每孔加入1μL对照试剂(DMSO含量0.01％)。
3 ELISA法测药物对细胞中c-Myc的影响药物作用24h后，除去培养基，并用冰冷的1X PBS冲洗细胞一次。除去PBS，向每个孔板中加入100μL冰冷的1X Cell Lysis Buffer加上1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)，并在冰上孵育20min。4000RPM 4℃离心10min后备用。
4 ELISA kit中试剂及抗体准备
1X洗涤缓冲液
1).用384mL去离子或蒸馏水稀释16mL ELISA洗涤缓冲液浓缩液(25X)。标记为1XWash Buffer。2).将浓缩液和1X Wash Buffer储存在冰箱中。在14天内使用稀释的缓冲液。
细胞提取缓冲液
细胞提取缓冲液包含10mM Tris(pH 7.4)，100mM NaCl，1mM EDTA，1mM EGTA，1mMNaF，20mM Na4P2O7、2mM Na3VO4、1％TritonTMX-100、10％甘油，0.1％SDS和0.5％脱氧胆酸盐。即将使用前，将PMSF(在DMSO中为0.3M的储备液)添加到缓冲液中使其终浓度为1mM。
标准曲线配置：使用玻璃或塑料管稀释标准液。
1).用标准稀释液将Huc-Myc(总)标准液(Invitrogen,KHO2041)重新配制为1000pg/mL。有关说明，请参阅标准样品瓶标签。轻轻旋转或混合，让内容物静置10分钟，以确保完全复原。标记为1,000pg/mL人c-Myc。重新配制后的1小时内使用标准液。
2.将250μL标准稀释缓冲液添加到7个标有以下标签的试管中，分别标记为：500、250、125、62.5、31.25、15.63和0pg/mL。
3.从1000pg/ml的标准品原液中取250μL加入到第一个EP管中至浓度为500pg/mL，涡旋混匀后继续吸出250μL加入到第二个EP管中至浓度为250pg/mL，依次稀释至第六个EP管至浓度为15.63pg/mL，最后一个EP管不进行稀释。
4.剩余的重组标准液应丢弃或等分冷冻在-80℃下以便进一步使用。标准品只能冷冻和融化一次，而不会丧失免疫反应性。
1X抗兔IgG HRP溶液:注意：在使用后15分钟内准备1X抗兔IgG HRP溶液。抗兔IgGHRP(100X)含50％粘性甘油。为确保准确稀释，请执行以下操作：1.对于测定中使用的每个8孔试纸条，用移液管吸取10μL抗兔IgG HRP(100X)溶液，用干净的吸水纸擦拭移液管吸头以除去多余的溶液，然后将溶液分配到装有1mL HRP稀释剂的试管。彻底混合。2.将未使用的抗兔IgG HRP(100X)放回冰箱保存。
5 ELISA
5.1
将50μL标准液，添加到适当的孔中。空白对照不需要加。
向每个孔中加入50μL Hu c-Myc(总)检测抗体溶液，除了空白对照。点击板的侧面进行混合。用板盖盖住板，并在室温下孵育3小时。
彻底吸出溶液，并用1X Wash Buffer洗涤孔4次。
5.2
除空白对照外，向每个孔中加入100μL 1X抗兔IgG HRP溶液。
用板盖盖住板，并在室温下孵育30分钟。
彻底吸出溶液，并用1X Wash Buffer洗涤孔4次。
5.3
向每个孔中添加100μL Stabilized Chromogen。底物溶液开始变蓝。
在黑暗中于室温下孵育30分钟。
5.4
向每个孔中添加100μL终止液。点击板的侧面进行混合。孔中的溶液从蓝色变为黄色，进行检测。
6结果分析：
试验结果所得到的数据Tsample，不加细胞的培养基组为空白组Blank，只加DMSO不加药的细胞组为对照组Control。降解率％＝(1-(Tsample-Blank)/(Control-Blank))*100％。
二、活性测试2，化合物对HL60细胞抗增殖能力：
1.细胞铺板
将处于对数生长期的HL60细胞计数，并均匀铺在96孔透明底白板中，细胞数量为每孔20000个，每孔100μL。
2细胞加药
称取一定量化合物，用DMSO稀释至浓度为10mM的母液。取细胞对应的培养基，将药物稀释至实验要求的浓度，并轻轻振荡混匀。将稀释好的化合物梯度稀释液每孔取50μL加入到铺好的细胞中，对照组加入50μL0.1％DMSO，均轻轻振荡混匀。放入细胞培养箱，孵育3天。
3 CTG检测
3.1.提前将CellTiter-GloTM(CTG)试剂从-20℃冰箱中取出避光平衡至室温。(白瓶+棕瓶，1：1混均于棕瓶中，待使用)。
3.2 96孔板取出，显微镜镜检。看生长情况。
3.3取出的96孔板板底用白纸贴上，之后用锡箔纸保住，于37℃、300r,10min，震荡摇匀。
3.4.每孔加入50ul CTG检测试剂，酶标仪检测Luminescence信号，计算抑制率。通过XLfit软件计算化合物IC50值，评估HL60细胞抑制增殖活性。
活性测试结果，见表1所示：
表1活性测试结果
Figure BDA0003126903680002171
Figure BDA0003126903680002181
Figure BDA0003126903680002191
Figure BDA0003126903680002201
Figure BDA0003126903680002211
1:活性数据A代表降解率在60～90％，B代表降解率在30～60％，C代表降解率在10～30％
本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims (32)

1.式(I)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
Figure FDA0003126903670000011
其中，
R1选自：RaC(＝O)-、RaCH2C(＝O)-、RaCH2CH2C(＝O)-、Ra-、RaCH2-、RaCH2CH2-、RaNHC(＝O)-、RaCH2NHC(＝O)-、RaCH2CH2NHC(＝O)-、RaOC(＝O)-、RaCH2OC(＝O)-、RaCH2CH2OC(＝O)-、RaS(＝O)2-、RaCH2S(＝O)2-或RaCH2CH2S(＝O)2-，所述“CH2”任选被一个或更多个C1-C4烷基取代，或者任选被-CH2CH2-取代，所述“NH”任选被C1-C4烷基取代；
Q选自：-NR2-、-O-；
R2选自：氢、Rb-、RbC(＝O)-、RbS(＝O)2-；
Ra、Rb分别独立地选自：C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10桥环基、-NR11R12、C3-C10任含O、S、SO2、N或NHC(＝O)R22的杂环基、芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基杂环基、芳基-环烷基、芳基-杂环基、环烷基-杂环基、杂环基-杂环基，Ra、Rb可任选的被一个或多个R9取代；
T、U、Z分别独立地选自：化学键、羰基、C1-C6亚烷基、C3-C10亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基，所述亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基可任选的被一个或多个R9取代；
Y选自：化学键、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NHCH2-、-NHC(＝O)CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-，所述“CH2”任选被一个或更多个C1-C4烷基取代，或者任选被-CH2CH2-取代，所述“NH”任选被C1-C4烷基取代；
L选自：-(CR7R8)o-、-C(＝O)-；
R3-R5、R7-R9分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-R21NHC(＝O)R22、-R21C(＝O)OR22、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷胺基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的基团取代；当R3-R5、R7-R9为多个的情况下，任意相邻两个可结合形成环；
R6选自：氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的基团取代；
R11、R12分别独立地选自：氢、C1-C4烷基、芳基；
R21选自：C1-C4烷基；
R22选自：氢、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、烯丙基或苄基，所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、烯丙基或苄基任选的被芳基、-C(＝O)OR21所取代；
n选自：0、1、2或3；
m选自：0、1、2、3或4；
o选自：1或2。
2.权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述R1选自：RaC(＝O)-、RaCH2C(＝O)-、RaCH2CH2C(＝O)-、Ra-、RaCH2-、RaCH2CH2-、RaNHC(＝O)-、RaCH2NHC(＝O)-、RaCH2CH2NHC(＝O)-、RaOC(＝O)-或RaCH2OC(＝O)-、RaCH2CH2OC(＝O)-，所述“CH2”任选被一个或更多个C1-C4烷基取代，或者任选被-CH2CH2-取代，所述“NH”任选被C1-C4烷基取代，所述Ra选自：C1-C8烷基、-NR11R12、芳基、杂芳基，Ra可任选的被一个或多个R9取代。
3.权利要求1或2所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述Ra选自：C2-C6烷基、咔唑基、1-氮杂咔唑基、2-氮杂咔唑基、1,8-二氮杂咔唑基、吲哚基、吩噁嗪基、萘基、芴基、二苯胺基、二苄基胺基、叔丁基、喹啉基、异喹啉基或苯基，Ra可任选的被一个或多个R9取代，所述R9选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6烷基、任选被1-3个选自卤素的基团取代的C1-C6烷基。
4.权利要求1-3任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述Ra选自叔丁基、咔唑-1-基、1-氮杂咔唑-9-基、2-氮杂咔唑-9-基、1,8-二氮杂咔唑-9-基、吲哚-1-基、吩噁嗪-10-基、萘-1-基、萘-2-基、芴-9-基、二苯胺基、二苄基胺基、叔丁基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基或苯基，Ra可任选的被一个或多个R9取代，所述R9选自F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基。
5.权利要求1-4任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述Ra选自以下基团：
Figure FDA0003126903670000041
6.权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述Q选自：-NR2-；所述R2选自：氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、芳基、C1-C8烷基C(＝O)-或C1-C8烷基S(＝O)2-，所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基、芳基以及C1-C8烷基C(＝O)-或C1-C8烷基S(＝O)2-的烷基部分任选的被一个或多个R9取代，所述R9选自：氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基。
7.权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述Q选自：-NH-、-O-、-N(CH3)-、-N(SO2CH3)-、-N(COCH3)-、-N(CO-异丙基)-、-N(CO-环丙基)-、-N(异丙基)-、-N(环丙基)-、-N(2-甲氧基乙基)-、-N(2-氰基乙基)-、-N(苯基)-或-N(苄基)-。
8.权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述T、Z分别独立地选自：化学键、羰基、C1-C6亚烷基或C3-C10亚环烷基，所述C1-C6亚烷基、C3-C10亚环烷基可任选的被一个或多个R9取代，所述R9选自氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；优选的，所述T、Z分别独立地选自：化学键、羰基、亚甲基、1,2-亚乙基、1,1-亚环丙基或2,2-亚丙基。
9.权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述U选自：C1-C6亚烷基、C3-C10亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基，所述亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基可任选的被一个或多个R9取代；优选的，所述U选自：C2-C6亚烷基、C5-C6亚环烷基、C6-C10亚芳基、5-6元单环亚杂芳基，所述亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基可任选的被一个或多个R9取代。
10.权利要求1或9所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述U选自：1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基、1,3-亚环戊基、1,3-亚环己基、1,4-亚环己基、1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、2,5-亚吡啶基、2,5-亚嘧啶基、2,5-亚噻唑基或2,4-亚噻唑基，所述1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、2,5-亚吡啶基、2,5-亚嘧啶基、2,5-亚噻唑基、2,4-亚噻唑基可任选的被一个或多个R9取代。
11.权利要求9或10所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述R9选自：氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；优选的，所述R9选自：F、Cl、Br、甲基、甲氧基或三氟甲基。
12.权利要求1，9-11任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述U选自以下基团：
Figure FDA0003126903670000061
13.权利要求1，8-12任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述-T-U-Z-一起形成选自以下的基团：
Figure FDA0003126903670000071
14.权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述Y选自：化学键、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NHCH2-、-NHC(＝O)CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-NH-、-NHCH2-、-N(CH3)CH2-；优选的，所述Y选自-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHCH2-。
15.权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述L选自：-CH2-、-CH2CH2-、-C(＝O)-；优选的，所述L选自：-CH2-、-C(＝O)-。
16.根据前述权利要求任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(II)或式(III)所示的化合物：
Figure FDA0003126903670000081
其中，R1、R3-R6、Q、T、U、Z、Y、L、n、m定义同前。
17.根据前述权利要求任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(IV)或式(V)所示的化合物：
Figure FDA0003126903670000082
其中，Ra、L定义同前；
R91-R95分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-R21NHC(＝O)R22、-R21C(＝O)OR22、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷胺基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的基团取代；当R92-R94中任意相邻两个可结合形成环。
18.根据权利要求17所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述R91选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷胺基、C3-C8环烷基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的基团取代；所述R92-R94分别独立地选自：氢、C1-C6烷基，或者R92-R94中任意相邻两个可结合形成环烷基；优选地，所述R92-R94分别独立地选自：氢、甲基或乙基，或者R92与R93一起形成-CH2CH2-，或者R94与R95一起形成-CH2CH2-。
19.根据权利要求1-15任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(IV’)或式(V’)所示的化合物：
Figure FDA0003126903670000091
Figure FDA0003126903670000101
其中Ra、R91定义同前。
20.根据权利要求1-15任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(VI)所示的化合物：
Figure FDA0003126903670000102
其中Ra、R91、L定义同前。
21.根据权利要求1-15任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(VI’)所示的化合物：
Figure FDA0003126903670000103
其中Ra、R91定义同前。
22.根据权利要求1-15任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(VII)所示的化合物：
Figure FDA0003126903670000111
其中Ra、R2、L定义同前。
23.根据权利要求22所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述R2选自：氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、芳基、C1-C8烷基C(＝O)-或C1-C8烷基S(＝O)2-，所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基、芳基以及C1-C8烷基C(＝O)-或C1-C8烷基S(＝O)2-的烷基部分任选的被一个或多个R9取代，所述R9选自：氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基；优选的，所述R2选自：氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-SO2CH3、-CO环丙基、2-甲氧基乙基、2-氰基乙基、苯基或苄基。
24.根据权利要求1-15任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(VII’)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
Figure FDA0003126903670000112
其中Ra、R2定义同前。
25.权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于具有如下结构:
Figure FDA0003126903670000121
Figure FDA0003126903670000131
Figure FDA0003126903670000141
Figure FDA0003126903670000151
Figure FDA0003126903670000161
Figure FDA0003126903670000171
Figure FDA0003126903670000181
Figure FDA0003126903670000191
Figure FDA0003126903670000201
Figure FDA0003126903670000211
Figure FDA0003126903670000221
Figure FDA0003126903670000231
Figure FDA0003126903670000241
Figure FDA0003126903670000251
Figure FDA0003126903670000261
Figure FDA0003126903670000271
Figure FDA0003126903670000281
Figure FDA0003126903670000291
Figure FDA0003126903670000301
Figure FDA0003126903670000311
Figure FDA0003126903670000321
Figure FDA0003126903670000331
Figure FDA0003126903670000341
Figure FDA0003126903670000351
Figure FDA0003126903670000361
26.一种药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的载体和权利要求1-25任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还可以包含MYC抑制剂，所述MYC抑制剂为OMO-103、APTO-253、PLX-51107、DCR-M1711、Oncomyc-NG、INX-3280、PU-27、GSK-3179106、胆固醇丁酸酯和NSC-165563中任意一种。
28.权利要求1-25任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药在制备c-Myc蛋白降解剂中的用途。
29.权利要求1-25任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药在制备治疗c-Myc蛋白失调相关疾病药物中的用途。
30.根据权利要求25所述的用途，其特征在于，所述c-Myc蛋白失调选自c-Myc蛋白过表达。
31.根据权利要求29所述的用途，其特征在于，所述c-Myc蛋白失调相关疾病选自：癌症、心脑血管疾病、病毒感染相关疾病。
32.根据权利要求31所述的用途，其特征在于，所述癌症选自：白血病、淋巴瘤、恶性胶质瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肝癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、口腔癌、胃癌、食道癌、喉癌、鼻咽癌、皮肤癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤、成骨肉瘤、软骨肉瘤；所述病毒感染相关疾病选自:HIV、乙肝、丙肝、甲肝、流感、流行性乙脑炎、疱疹。
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