JP6522646B2 - ＲＯＳ１阻害剤としての置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−α］ピラジン誘導体および５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−α］［１，４］ジアゼピン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、ＲＯＳ１阻害剤として有用な、置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾ
ロ［１，５−α］ピラジン誘導体および５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ
［１，５−α］［１，４］ジアゼピン誘導体に関する。本発明はさらに、そのような化合
物を調製する方法、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物ならびに前記化合物の薬
剤としての使用に関する。

Ｒｏｓ１は、キナーゼドメインの配列類似性に基づいてＡＬＫおよびＬＴＫキナーゼと
密接に関連する受容体チロシンキナーゼである。Ｒｏｓ１蛋白質は、幾つかのフィブロネ
クチン様の繰返し構造を含む細胞外ドメインおよび細胞質キナーゼドメインから構成され
る。Ｒｏｓ１の機能は、完全に解明されていないが、フィブロネクチンドメインの存在が
、細胞接着または細胞外基質との相互作用における役割を示唆している。しかしながら、
内因性Ｒｏｓ１リガンドは、まだ特定されていない。成人におけるその発現が、腎臓、小
脳、および胃腸管などの幾つかの組織中で検出されているが、他の組織中では少ないかま
たは存在しないようである。腎臓および腸を発達させる際のその発現は、それが上皮間葉
移行における役割を果たし得ることを示唆している。ＲＯＳ１欠損マウスは、健常で生存
可能であるが、雄は、不完全な精母細胞成熟につながる、精巣上体の欠陥により生殖能力
がない。

ＲＯＳ１に関与する幾つかの異なるゲノム再編成が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膠
芽細胞腫、胆管癌、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、黒色腫、
および炎症性筋線維芽細胞性腫瘍を含む様々な癌で検出されている。これらの再編成は、
幾つかの異なる非関連蛋白質のＮ末端ドメインに融合されたＲｏｓ１のＣ末端キナーゼド
メインを含む蛋白質をもたらす。これらの融合蛋白質の幾つかは、発癌性であることが示
されている。線維芽細胞中での発現は、それらの増殖、軟寒天中での成長、およびマウス
における腫瘍を形成する能力を促進する。マウスＢａ／Ｆ３細胞中での発現は、それらを
成長のためのＩＬ−３から独立させ、マウスにおける腫瘍を形成するそれらの能力を促進
する（Ｔａｋｅｕｃｈｉ Ｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１２，１８：３７８
−８１；Ｇｕ ＴＬ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１１，６：ｅ１５６４０）
。発癌性Ｒｏｓ１融合の割合は、一般に低く、ＮＳＣＬＣでは１〜２％の範囲であるが（
Ｋｉｍ ＭＨ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２０１４，８３：３８９−９５
；Ｔａｋｅｕｃｈｉ Ｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１２，１８：３７８−８
１；Ｄａｖｉｅｓ ＫＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２，
１８：４５７０−９；Ｌｉ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１１，６：ｅ２
８２０４；Ｒｉｍｋｕｎａｓ ＶＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．
２０１２，１８：４４４９−５７）、他の癌では比較的高いことがあり、胆管癌では最大
で９％（Ｇｕ ＴＬ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１１，６（１）：ｅ１５６
４０）およびスピッツ母斑様（ｓｐｉｔｚｏｉｄ）（黒色腫）腫瘍では１７％である（Ｗ
ｉｅｓｎｅｒ Ｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１４，５：３１１６）。

ＡＬＫおよびＲｏｓ１キナーゼドメインの間の類似性のため、多くのＡＬＫ阻害剤は、
Ｒｏｓ１も阻害する。Ｒｏｓ１の阻害は、Ｒｏｓ１融合蛋白質を発現する改変された（ｅ
ｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）Ｂａ／Ｆ３細胞の増殖ならびにＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１融合を有
するＮＳＣＬＣ患者由来のＨＣＣ７８細胞の増殖に悪影響を与える。Ｒｏｓ１の阻害は、
マウスにおけるＲｏｓ１融合蛋白質を含む改変されたＢａ／Ｆ３およびＨＥＫ２９３腫瘍
の成長にも悪影響を与える。

最近、Ｒｏｓ１に対する活性を有することが示される幾つかの阻害剤が臨床試験を受け
ている。まず、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標））が、ＲＯＳ１再編成を有す
る患者の腫瘍を抑制し、生存期間をかなり延長することが示された。しかしながら、初期
反応の後、耐性が見られ、１つの報告書では、これは、クリゾチニブ結合に影響を与える
ことが予測されるＲｏｓ１キナーゼドメインにおけるＧ２０３２Ｒ突然変異に関連付けら
れている。

国際公開第２００４／０５８１７６号パンフレットは、マイトジェン活性化プロテイン
キナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２の阻害のための非環式ピラゾール化合物を開示
している。

Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，５４，５８２０−５８３５は、ホスホジエステラ
ーゼ１０型サブタイプ阻害剤としてのピラゾロ誘導体を開示している。

したがって、癌、特に非小細胞肺癌（具体的に腺癌）、胆管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、
胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌およ
び慢性骨髄性白血病の治療または予防のための新しい道を拓く、新規なＲｏｓ１キナーゼ
阻害剤が極めて必要とされている。特定の実施態様において、Ｒｏｓ１阻害剤の第一波の
阻害を抑止する突然変異によって影響されないＲｏｓ１キナーゼ阻害剤が必要とされてい
る。

したがって、本発明の目的は、このような化合物を提供することである。

本発明の化合物は、ＲＯＳ１阻害剤として有用なことが判明している。本発明による化
合物およびその組成物は、癌、特に非小細胞肺癌（具体的に腺癌）、胆管癌、膠芽細胞腫
、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍
、乳癌および慢性骨髄性白血病などの治療または予防、特に治療に有用であり得る。

本発明は、式（Ｉ）

の化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
ｙ_１は、ＣＲ_７ａまたはＮであり；
ｙ_２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ_７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ_７は、水素、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、メチル、−ＣＨ_２Ｏ
Ｈ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ_１がＣＲ_７ａを表す場合、このＲ_７ａは、隣接する炭素原子上のＲ_７と一緒にな
って、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ_１Ｒ_１ａ−、−ＣＨ_２−ＣＨＲ_１−であり；
Ｒ_１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_１ａは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置
換されたＣ_１〜６アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ_９ｂであり；
Ｒ_２ａは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；または−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、シ
アノおよびＣ_１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換された
Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_２ｂは、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；または
Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ
_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ
_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ_２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ_２ｃは、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４ア
ルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；１つのシ
アノ基で置換されたＣ_１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１
〜６アルキルであり；
Ｒ_３は、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまた
は２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル
基および１つのＣ_１〜６アルキルオキシで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つ
のヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルカルボニル−；モノハロま
たはポリハロＣ_１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ_１０ａＲ_１０ｂＮ−Ｃ_１〜６アルキルカ
ルボニル−；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ
−；１つのＲ_１１で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂで任意選
択的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_２〜６アルケニル；Ｃ_２〜６アルキニル；
ヒドロキシＣ_２〜６アルケニル；ヒドロキシＣ_２〜６アルキニル；Ｃ_１〜６アルキルオキ
シＣ_２〜６アルケニル；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_２〜６アルキニル；１つの−ＮＲ_１０
ａＲ_１０ｂで置換されたＣ_２〜６アルケニル；１つの−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂで置換された
Ｃ_２〜６アルキニル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ_１０ａ Ｒ_１０ｂ
で置換されたＣ_１〜６アルキル；−Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ（Ｒ_１３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_１３；
−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；１つの−（Ｃ＝
Ｏ）−Ｒ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１
つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル
；１つのＲ_１４で置換されたＣ_２〜６アルケニル；１つのＲ_１４で置換されたＣ_２〜６ア
ルキニル；またはＲ_１４であり；
Ｒ_４ａは水素であり；
Ｒ_４ｂは水素であり；または
Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ_６−または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ_６は、水素；Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜４アルキル；１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換され
たＣ_１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ_９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前
記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリル
は、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ_１〜４ア
ルキルまたはハロであり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ_８置換基は、ＺのＲ_６置換基と一
緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）
、（ａ−３）または（ａ−４）：

の二環を形成し、Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハ
ロＣ_１〜４アルキル；Ｃ_１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−カルボニ
ル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；またはＣ_１〜４
アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノからな
る群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキル；シアノＣ_１〜６
アルキル；１つのＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意
選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル
（ここで、各Ｃ_１〜６アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換
される）；Ｒ_１４；１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１４
；Ｃ_１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルカルボニル−
；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキ
ル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルカルボニル−；１つの−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３
で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された
−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；１つの−Ｓ（＝
Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキルで置換されたＣ_１〜６アルキル（ここで、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ
_１〜６アルキルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−
Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ
）_２−Ｃ_１〜６アルキルで置換されたＣ_１〜６アルキル（ここで、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２
−Ｃ_１〜６アルキルは、炭素原子上で、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換
される）；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル
；モノハロまたはポリハロＣ_１〜４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で
置換されたＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ_１１は、シアノ；−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択
的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｓ（＝
Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；−ＮＲ_１３−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−ＮＲ_１３−
Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；−ＣＯＯＨ；−Ｐ（＝Ｏ
）（ＯＨ）_２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル）_２であり；
Ｒ_１２は、−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ_１３は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ_１４は、Ｃ_３〜８シクロアルキル；またはオキソ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン、シア
ノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキルオキシおよびＮＲ_９ａＲ_９ｂからなる群から選択さ
れる１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロ
シクリルであり；
ｘ_１は、ＣＲ_５ａまたはＮであり；
ｘ_２は、ＣＲ_５ｂまたはＮであり；
ｘ_３は、ＣＲ_５ｃまたはＮであり；
各Ｒ_１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ_１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシル
からなる群から選択され；
Ｒ_５ａおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ_１〜６
アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；モノハロま
たはポリハロＣ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；１つ
の−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６
アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル（Ｃ_１〜６アルキル基のそれぞれは
、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ_２〜６アルケニル；
Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒド
ロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アル
キルオキシ（ここで、Ｃ_１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル
基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；お
よび１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキルオキシからなる群から選択さ
れ；
Ｒ_５ｂは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ_３〜６シ
クロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ
；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換さ
れたＣ_１〜４アルキル；Ｃ_２〜６アルケニル；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ_３
）_３；１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル
−；または１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシである］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

本発明はまた、本発明の化合物の調製方法およびこれを含む医薬組成物にも関する。

本発明の化合物は、ＲＯＳ１を阻害することが判明し、したがって癌、特に非小細胞肺
癌（具体的に腺癌）、胆管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮
型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病などの治療また
は予防、特に治療に有用であり得る。本発明の化合物は、男性の避妊（ｃｏｎｔｒａｃｅ
ｐｔｉｏｎ）にも有用性があり得る。

上記の、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、お
よび溶媒和物の薬理作用に鑑みて、これらは医薬品として使用するのに好適であり得ると
いうことになる。

特に、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、およ
び溶媒和物は、癌の治療または予防、特に治療に好適であり得る。

本発明はまた、癌を治療または予防するための、ＲＯＳ１阻害するための薬剤を製造す
るための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、お
よび溶媒和物の使用にも関する。

本発明をここでさらに説明する。以下の節において、本発明の様々な態様がより詳細に
定義される。そのように定義される各態様は、明白に否定されない限り、他の任意の１つ
または複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示さ
れている任意の特徴を、好ましいまたは有利であると示されている他の任意の１つまたは
複数の特徴と組み合わせることができる。

本発明の化合物を記述するとき、使用される用語は、文脈上別段の指示がない限り、以
下の定義に従って理解されるべきである。

任意の変数が、任意の構成要素中または任意の式（例えば式（Ｉ））中で２回以上現れ
る場合、その定義は、それぞれ、あらゆる他の場合のその定義と無関係である。

用語「置換された」が本発明で使用されるときは常に、別段の指示がないかまたはそう
ではないことが前後関係から明白でない限り、「置換された」を使用した表現で示される
原子または基の１個または複数の水素、特に１〜３個の水素、好ましくは１〜２個の水素
、より好ましくは１個の水素が、指示された群から選択されるものと置き換えられている
ことを示すが、但し通常の原子価は超えず、置換の結果として化学的に安定な化合物、す
なわち反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および治療薬への製剤に耐え抜く十
分に安定した化合物が得られることを意味する。

基（ｒａｄｉｃａｌ ｏｒ ｇｒｏｕｐ）が、本発明で「任意選択的に置換された」と
定義されるときは常に、前記基が、置換されていないかまたは置換されていることを意味
する。

置換基から環系へと引かれた線は、結合が、好適な環原子のいずれかに結合され得るこ
とを示す。

本明細書で使用されるとき、接頭語「Ｃ_ｘ−ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）
は、所与の基における炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ_１〜６アルキル基は、１〜６
個の炭素原子を含み、Ｃ_３〜６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含み、Ｃ_１〜
４アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含むなどである。

基または基の一部としての用語「ハロ」は、そうではないことが示されていない限り、
または文脈上、明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。

本明細書で使用されるとき、基または基の一部としての用語「モノハロまたはポリハロ
Ｃ_１〜４アルキル」または「モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル」は、１個または
２個以上の水素原子がハロゲンで置換された、本明細書において定義されるＣ_１〜４アル
キルまたはＣ_１〜６アルキル基を指す。１、２、３個またはそれ以上の水素原子が、ハロ
ゲンで置換されてもよく、それによって、「モノハロまたはポリハロＣ_１〜４アルキル」
または「モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル」は、１、２、３個またはそれ以上の
ハロゲンを有し得る。そのような基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、ト
リフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが挙げられる。

基または基の一部としての用語「Ｃ_１〜６アルキル」は、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１（式中、ｎ
は、１〜６の範囲の数である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ_１〜６アルキル基は、１〜
６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、
さらにより好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でも
よく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素
原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。
したがって、例えば、Ｃ_１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する全ての直鎖状、
または分枝状のアルキル基を含み、したがって、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イ
ソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異
性体などを含む。

基または基の一部としての「Ｃ_１〜４アルキル」という用語は、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１のヒ
ドロカルビル基を指し、ｎは１〜４の範囲の数である。Ｃ_１〜４アルキル基は、１〜４個
の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む
。Ｃ_１〜４アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換
されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は
、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。
Ｃ_１〜４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する全ての直鎖状または分枝状のアルキル
基を含み、したがって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エ
チル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチ
ル）などを含む。

基または基の一部としての用語「Ｃ_１〜６アルキルオキシ」は、式−ＯＲ^ｂ（式中、Ｒ
^ｂはＣ_１〜６アルキルである）を有する基を指す。好適なアルキルオキシの非限定的な例
としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチル
オキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチル
オキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。

基または基の一部としての用語「Ｃ_１〜４アルキルオキシ」は、式−ＯＲ^ｃ（式中、Ｒ
^ｃはＣ_１〜４アルキルである）を有する基を指す。好適なＣ_１〜４アルキルオキシの非限
定的な例としては、メチルオキシ（メトキシとも称する）、エチルオキシ（エトキシとも
称する）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ
ｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。

基または基の一部としての用語「Ｃ_１〜６アルキルカルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｃ_１〜６アルキルを指す。基または基の一部としての用語「Ｃ_１〜４アルキルカルボニル
」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキルを指す。

用語「Ｃ_３〜８シクロアルキルは、単独でまたは組み合わせて、３〜８個の炭素原子を
有する環状飽和炭化水素基を指す。好適なＣ_３〜８シクロアルキルの非限定的な例として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
およびシクロオクチルが挙げられる。

用語「Ｃ_３〜６シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、３〜６個の炭素原子
を有する環状飽和炭化水素基を指す。好適なＣ_３〜６シクロアルキルの非限定的な例とし
ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられ
る。

本明細書で使用されるとき、基または基の一部としての用語「Ｃ_２〜４アルケニル」ま
たは「Ｃ_２〜６アルケニル」は、２〜４個または２〜６個の炭素原子を含み、限定はされ
ないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１−プロペン−２−イル、ヘキ
セニルなどの炭素炭素二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指す。

本明細書で使用されるとき、基または基の一部としての用語「Ｃ_２〜４アルキニル」ま
たは「Ｃ_２〜６アルキニル」は、２〜４個または２〜６個の炭素原子を有し、炭素炭素三
重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指す。

用語「シアノＣ_１〜６アルキル」は、１つのシアノで置換されたＣ_１〜６アルキルを意
味する。

用語「ヒドロキシＣ_２〜６アルケニル」は、１つのヒドロキシで置換されたＣ_２〜６ア
ルケニルを意味する。

用語「ヒドロキシＣ_２〜６アルキニル」は、１つのヒドロキシで置換されたＣ_２〜６ア
ルキニルを意味する。

特に、（例えば、Ｒ_１４の定義中の）４、５または６員の飽和ヘテロシクリルは、Ｏ、
ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子、特にＯおよびＮから選択され
る、特に１個または２個のヘテロ原子を含む。

４、５または６員の飽和ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、ピロリジニ
ル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルなどが挙
げられる。

（例えば、環Ａの定義中の）１個または２個の窒素原子を含む６員の芳香族ヘテロシク
リルの例としては、限定はされないが、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルなどが挙
げられる。

（例えば、環Ａの定義中の）１個または２個の窒素原子を含む６員の部分的に飽和した
ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリ
ジニルなどが挙げられる。特定の実施態様において、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピ
リジニルは、その窒素原子によって変数Ｙに結合される。

（例えば、環Ａの定義中の）１個または２個の窒素原子を含む６員の飽和ヘテロシクリ
ルの例としては、限定はされないが、ピペリジニルなどが挙げられる。特定の実施態様に
おいて、ピペリジニルは、その窒素原子によってピラゾリル環に結合される。

Ｒ_７ａが、隣接する炭素原子上のＲ_７と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成する
場合、位置α

におけるＣＨが、以下に明確に示されるようにｙ１の位置で炭素原子に結合されることが
意図される：

Ｒ_７ａが、隣接する炭素原子上のＲ_７と一緒になって−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成する場
合、位置α

における窒素が、以下に明確に示されるようにｙ１の位置で炭素原子に結合されることが
意図される：

Ｘが−ＣＨ_２−ＣＨＲ_１−である場合、Ｒ_１置換基を有する炭素原子が、ピラゾール環
の窒素原子に結合されることが意図される。

Ｚが−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−である場合、ＣＨ_２基が、変数Ｙに結合されることが意図され
る。

Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ_８置換基が、ＺのＲ_６置換基と一緒に
なって、式（Ｉ−ａ−１）、（Ｉ−ａ−２）、（Ｉ−ａ−３）および（Ｉ−ａ−４）：

の化合物が形成されることが明らかであろう。

本明細書で使用されるとき、用語「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、治療、観察または実
験の対象（ｏｂｊｅｃｔ）である、または対象となってきた、動物、好ましくは哺乳動物
、最も好ましくはヒトを指す。

本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、治療される疾病または障害の症状
の緩和を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織系、動物、またはヒ
トにおける生物学的または医学的反応を引き起こす活性化合物または医薬品の量を意味す
る。

用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の量の特定の成分
の組み合わせから、直接的または間接的に得られる製品を包含するものとする。

用語「治療」は、本明細書で使用されるとき、疾病の進行を遅延、中断、阻止又は停止
し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものでは
ない。

本明細書で使用されるとき、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、ならびに
そのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、および溶媒和物を含むものとする。

本明細書で使用されるとき、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてでは
なく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１つまたは複数の原子
の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示される化学式は、
それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を熟考している。

環系の１つが、１つまたは複数の置換基で置換されているときは常に、こうした置換基
は、環系の炭素原子または窒素原子に結合した任意の水素原子と置き換わることが可能で
ある。

上記および下記で、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その立体異性体およびその互変異性
体型を含むものとする。

上記または下記の、用語「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」、「立体異性
体型（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）」または「立体化学的異性体型（ｓ
ｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）」は、互換的に使用
される。

本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本
発明の化合物の全ての立体異性体を含む。

鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である
。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。

ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体で
あり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配
置またはＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置または
トランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、
置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能
な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異
性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。

こうした全ての用語、すなわち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体
、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に公知
である。

絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って明記される。不斉原子の
立体配置は、ＲまたはＳのいずれかによって明記される。絶対配置が不明の分割立体異性
体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができ
る。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応
じて（＋）または（−）で示すことができる。

特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質
的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好
ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１
％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）と
明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（
Ｉ）の化合物が、例えばＥと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含ま
ないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと明記されるとき、これは、化合物
がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。

式（Ｉ）の化合物の一部は、互変異性体型でも存在し得る。このような型は、存在する
限りは、本発明の範囲に含まれるものとする。

したがって、１つの化合物が、立体異性体でも互変異性体型でも存在し得るということ
になる。

治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩、そのＮ−オキシドおよび溶媒和物は、対イオン
が薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸塩および塩基塩も、
例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途がある場合がある。薬学的に
許容されるか否かにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。

上記および下記の薬学的に許容される付加塩は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド
および溶媒和物を生じることができる、治療上有効な非毒性の酸付加塩形および塩基付加
塩形を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形をこのような適切な酸で
処理することにより便利に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、
塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；または有
機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すな
わちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸
、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パ
モン酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離
塩基形態に変換することができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシドおよび溶媒和物はまた、
適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属付加塩形ま
たはアミン付加塩形に変換することもできる。適切な塩基塩形態には、例えば、アンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、第一級、第
二級および第三級の、脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジ
エチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ
−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン；
ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸との
塩、例えばアルギニン、リシンなどが含まれる。逆に、塩形態は、酸で処理することによ
り遊離酸形態に変換することができる。

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物を生じることができる水和物および溶媒付加
形、ならびにＮ−オキシドおよび薬学的に許容されるその塩を含む。そのような形の例は
、例えば、水和物、アルコラート等々である。

下記のプロセスで調製される本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物、特に鏡像異性体
のラセミ混合物で合成することが可能であり、当技術分野で公知の分割手順に従って相互
に分離できる。式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加
塩、および溶媒和物の鏡像異性体型を分割する方法は、キラル固定相を使用する液体クロ
マトグラフィーを含む。反応が立体特異的に起こるのであれば、前記純粋な立体化学的異
性体を、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学異性体から誘導することも可能である
。好ましくは、特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法
で合成されることになるであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を使用
することが有利であろう。

本出願の枠組みの中で、特に式（Ｉ）の化合物に関連して記述するとき、元素は、天然
存在度であれ同位体濃縮形であれ、天然起源または合成的に製造された、この元素の全て
の同位体および同位体混合物を含む。放射標識した式（Ｉ）の化合物は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１
１Ｃ、^１８Ｆ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂ
ｒおよび^８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含んでもよい。好ましくは、放射性
同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃおよび^１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射
性同位体は^２Ｈである。

特に、重水素化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「１つの（ａ）」、「
１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上、明らかにそうではないことが示
されていない限り、複数の指示対象も含む。例えば、「１つの化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕ
ｎｄ）」は、１つの化合物または２つ以上の化合物を意味する。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体
異性体型、［式中、
ｙ_１は、ＣＲ_７ａまたはＮであり；
ｙ_２はＣＨであり；
Ｒ_７ａは水素であり；
Ｒ_７は、水素、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、メチル、−ＣＨ_２Ｏ
Ｈ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ_１がＣＲ_７ａを表す場合、このＲ_７ａは、隣接する炭素原子上のＲ_７と一緒にな
って、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ_１Ｒ_１ａ−、−ＣＨ_２−ＣＨＲ_１−であり；
Ｒ_１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_１ａは水素であり；
Ｒ_２ａは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；または−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、シ
アノおよびＣ_１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換された
Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_２ｂは水素であり；または
Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ
_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ
_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ_２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ_２ｃは、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４ア
ルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；１つのシ
アノ基で置換されたＣ_１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１
〜６アルキルであり；
Ｒ_３は、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまた
は２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル
基および１つのＣ_１〜６アルキルオキシで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つ
のヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルカルボニル−；モノハロま
たはポリハロＣ_１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ_１０ａＲ_１０ｂＮ−Ｃ_１〜６アルキルカ
ルボニル−；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ
−；１つのＲ_１１で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂで任意選
択的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つ
の−ＮＲ_１０ａ Ｒ_１０ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキ
ル；−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１４で置換されたＣ_１〜
６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６
アルキル；１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；またはＲ_１４であり；
Ｒ_４ａは水素であり；
Ｒ_４ｂは水素であり；または
Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；特にＹは−Ｏ−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ_６−または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ_６は、水素；Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜４アルキル；１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換され
たＣ_１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ_９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリル、特に、フ
ェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２
個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ_８置換基で
任意選択的に置換され；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ_１〜４ア
ルキルまたはハロであり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ_８置換基は、ＺのＲ_６置換基と一
緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）
、（ａ−３）または（ａ−４）の二環を形成し；
Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ_１〜４アルキ
ル；
Ｃ_１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つ
のヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；またはＣ_１〜４アルキルオキシ、シア
ノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１
つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキル；シアノＣ_１〜６
アルキル；
１つのＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ
_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置
換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；
Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル（ここで、各Ｃ_１〜６アルキルは、１つまたは
２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ_１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ
_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；
１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル
カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ
_１〜６アルキル；
モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ_１〜
４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキルを表
し；
Ｒ_１１は、シアノ；−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択
的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｓ（＝
Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；−ＮＲ_１３−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−ＮＲ_１３−
Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；−ＣＯＯＨ；
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル）_２であり；
Ｒ_１２は、−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ_１３は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ_１４は、オキソ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アル
キルオキシおよびＮＲ_９ａＲ_９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で
任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ_１は、ＣＲ_５ａまたはＮであり；
ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；
ｘ_３は、ＣＲ_５ｃまたはＮであり；
各Ｒ_１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ_１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシル
からなる群から選択され；
Ｒ_５ａおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ_１〜６
アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；モノハロま
たはポリハロＣ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；１つ
の−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６
アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル（ここで、Ｃ_１〜６アルキル基のそ
れぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ_２〜６アル
ケニル；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１
〜６アルキルオキシ（ここで、Ｃ_１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒド
ロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６アルキルオ
キシ；および１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキルオキシからなる群か
ら選択され；
Ｒ_５ｂは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ_３〜６シ
クロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ
；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換さ
れたＣ_１〜４アルキル；Ｃ_２〜６アルケニル；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ_３
）_３；
１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；ま
たは１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシである］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体
異性体型、［式中、
ｙ_１は、ＣＲ_７ａまたはＮであり；
ｙ_２はＣＨであり；
Ｒ_７ａは水素であり；
Ｒ_７は、水素、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、メチル、−ＣＨ_２Ｏ
Ｈ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ_１がＣＲ_７ａを表す場合、このＲ_７ａは、隣接する炭素原子上のＲ_７と一緒にな
って、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ_１Ｒ_１ａ−、−ＣＨ_２−ＣＨＲ_１−であり；
Ｒ_１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_１ａは水素であり；
Ｒ_２ａは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；または−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、シ
アノおよびＣ_１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換された
Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_２ｂは水素であり；または
Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ
_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ
_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ_２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ_２ｃは、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４ア
ルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；１つのシ
アノ基で置換されたＣ_１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１
〜６アルキルであり；
Ｒ_３は、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまた
は２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル
基および１つのＣ_１〜６アルキルオキシで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つ
のヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルカルボニル−；モノハロま
たはポリハロＣ_１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ_１０ａＲ_１０ｂＮ−Ｃ_１〜６アルキルカ
ルボニル−；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ
−；１つのＲ_１１で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂで任意選
択的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つ
の−ＮＲ_１０ａ Ｒ_１０ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキ
ル；−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１４で置換されたＣ_１〜
６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６
アルキル；１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；またはＲ_１４であり；
Ｒ_４ａは水素であり；
Ｒ_４ｂは水素であり；または
Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；特にＹは−Ｏ−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ_６−または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ_６は、水素；Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜４アルキル；１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換され
たＣ_１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ_９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１
個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ
_８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロ
であり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ_８置換基は、ＺのＲ_６置換基と一
緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）
、（ａ−３）または（ａ−４）の二環を形成し；
Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ_１〜４アルキ
ル；
Ｃ_１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つ
のヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；またはＣ_１〜４アルキルオキシ、シア
ノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１
つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキル；シアノＣ_１〜６
アルキル；
１つのＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ
_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置
換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；
Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル（ここで、各Ｃ_１〜６アルキルは、１つまたは
２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ_１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ
_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；
１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル
カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ
_１〜６アルキル；
モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ_１〜
４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキルを表
し；
Ｒ_１１は、シアノ；−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択
的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｓ（＝
Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；−ＮＲ_１３−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−ＮＲ_１３−
Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；−ＣＯＯＨ；
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル）_２であり；
Ｒ_１２は、−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ_１３は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ_１４は、オキソ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アル
キルオキシおよびＮＲ_９ａＲ_９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で
任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ_１は、ＣＲ_５ａまたはＮであり；
ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；
ｘ_３は、ＣＲ_５ｃまたはＮであり；
各Ｒ_１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ_１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシル
からなる群から選択され；
Ｒ_５ａおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ_１〜６
アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；モノハロま
たはポリハロＣ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；１つ
の−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６
アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル（ここで、Ｃ_１〜６アルキル基のそ
れぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ_２〜６アル
ケニル；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１
〜６アルキルオキシ（ここで、Ｃ_１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒド
ロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６アルキルオ
キシ；および１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキルオキシからなる群か
ら選択され；
Ｒ_５ｂは、Ｃ_１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロア
ルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ_１
〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；Ｃ_２〜６アルケニ
ル；−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３；１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキル；またはＣ_１〜６
アルキル−Ｏ−カルボニル−である］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体
異性体型、［式中、
ｙ_１は、ＣＲ_７ａまたはＮであり；
ｙ_２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ_７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ_７は、水素、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、メチル、−ＣＨ_２Ｏ
Ｈ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ_１がＣＲ_７ａを表す場合、このＲ_７ａは、隣接する炭素原子上のＲ_７と一緒にな
って、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ_１Ｒ_１ａ−、−ＣＨ_２−ＣＨＲ_１−であり；
Ｒ_１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_１ａは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置
換されたＣ_１〜６アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ_９ｂであり；
Ｒ_２ａは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；または−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、シ
アノおよびＣ_１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換された
Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_２ｂは、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；または
Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ
_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ
_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ_２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ_２ｃは、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４ア
ルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；１つのシ
アノ基で置換されたＣ_１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１
〜６アルキルであり；
Ｒ_３は、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまた
は２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル
基および１つのＣ_１〜６アルキルオキシで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つ
のヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルカルボニル−；モノハロま
たはポリハロＣ_１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ_１０ａＲ_１０ｂＮ−Ｃ_１〜６アルキルカ
ルボニル−；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ
−；１つのＲ_１１で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂで任意選
択的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_２〜６アルケニル；Ｃ_２〜６アルキニル；
ヒドロキシＣ_２〜６アルケニル；ヒドロキシＣ_２〜６アルキニル；Ｃ_１〜６アルキルオキ
シＣ_２〜６アルケニル；
Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_２〜６アルキニル；１つの−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂで置換された
Ｃ_２〜６アルケニル；１つの−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂで置換されたＣ_２〜６アルキニル；１
つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ_１０ａ Ｒ_１０ｂで置換されたＣ_１〜６ア
ルキル；−Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ（Ｒ_１３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_１３；−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜
６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１４で置換され
たＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ_１４で置換された
Ｃ_１〜６アルキル；１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つのＲ_１４で置換さ
れたＣ_２〜６アルケニル；１つのＲ_１４で置換されたＣ_２〜６アルキニル；またはＲ_１４
であり；
Ｒ_４ａは水素であり；
Ｒ_４ｂは水素であり；または
Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；特にＹは−Ｏ−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ_６−または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ_６は、水素；Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜４アルキル；１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換され
たＣ_１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ_９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前
記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリル
は、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換され；特に環Ａは、フェニルまたは
６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子
を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に
置換され；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロ
であり；
Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ_１〜４アルキ
ル；
Ｃ_１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つ
のヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；またはＣ_１〜４アルキルオキシ、シア
ノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１
つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキル；シアノＣ_１〜６
アルキル；
１つのＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ
_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置
換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；
Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル（ここで、各Ｃ_１〜６アルキルは、１つまたは
２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｒ_１４；１つのＲ_１４で置換された
Ｃ_１〜６アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１４；
Ｃ_１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つ
のヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルカルボニル−；
１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル
；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルカルボニル−；１つの−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で
置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された−
Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；１つの−Ｓ（＝Ｏ
）_２−Ｃ_１〜６アルキルで置換されたＣ_１〜６アルキル（ここで、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１
〜６アルキルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；
１つの−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；
１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキルで置換されたＣ_１〜６アルキル（ここで
、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキルは、炭素原子上で、１つまたは複数のハロ置
換基で任意選択的に置換される）；
１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；
モノハロまたはポリハロＣ_１〜４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置
換されたＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ_１１は、シアノ；−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択
的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｓ（＝
Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；−ＮＲ_１３−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−ＮＲ_１３−
Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；−ＣＯＯＨ；
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル）_２であり；
Ｒ_１２は、−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ_１３は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ_１４は、Ｃ_３〜８シクロアルキル；またはオキソ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン、シア
ノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキルオキシおよびＮＲ_９ａＲ_９ｂからなる群から選択さ
れる１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロ
シクリルであり；
ｘ_１は、ＣＲ_５ａまたはＮであり；
ｘ_２は、ＣＲ_５ｂまたはＮであり；
ｘ_３は、ＣＲ_５ｃまたはＮであり；
各Ｒ_１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ_１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシル
からなる群から選択され；
Ｒ_５ａおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ_１〜６
アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；モノハロま
たはポリハロＣ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；１つ
の−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６
アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル（ここで、Ｃ_１〜６アルキル基のそ
れぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ_２〜６アル
ケニル；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１
〜６アルキルオキシ（ここで、Ｃ_１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒド
ロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６アルキルオ
キシ；および１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキルオキシからなる群か
ら選択され；
Ｒ_５ｂは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ_３〜６シ
クロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ
；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換さ
れたＣ_１〜４アルキル；Ｃ_２〜６アルケニル；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ_３
）_３；
１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；ま
たは１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシである］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学
的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそ
れらの任意の亜群に関し、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）および（ａ−４）の二
環は、以下の構造：

を有する式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）および（ａ−４ｂ
）の二環に限定される。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体
異性体型、［式中、
ｙ_１は、ＣＲ_７ａまたはＮであり；
ｙ_２はＣＨであり；
Ｒ_７ａは水素であり；
Ｒ_７は、水素、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ_１がＣＲ_７ａを表す場合、このＲ_７ａは、隣接する炭素原子上のＲ_７と一緒にな
って、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ_１Ｒ_１ａ−、−ＣＨ_２−ＣＨＲ_１−であり；
Ｒ_１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_１ａは水素であり；
Ｒ_２ａは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキ
ル；または１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_２ｂは水素であり；または
Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ
_２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ_２ｃは、水素；または１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_３は、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜
６アルキル；
１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ_１〜６アルキルオキシで置換されたＣ_１
〜６アルキル；Ｒ_１０ａＲ_１０ｂＮ−Ｃ_１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ_１〜６アルキル
−Ｏ−カルボニル−；１つのＲ_１１で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｒ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；または１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６アル
キルであり；
Ｒ_４ａは水素であり；
Ｒ_４ｂは水素であり；または
Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ_６−または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ_６は、水素；Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜４アルキル；１つのヒドロ
キシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜４
アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ_９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前
記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリル
は、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；シアノ；Ｃ_１〜４アルキルまたはハ
ロであり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ_８置換基は、ＺのＲ_６置換基と一
緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２
ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）または（ａ−４ｂ）：

の二環を形成し、Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、それぞれ独立に、水素；１つのヒドロキシル基
で置換されたＣ_１〜４アルキル；またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキル；Ｃ_１〜６アルキ
ル−Ｏ−カルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ_１〜４アルキル；または１つのヒドロ
キシル基で置換されたＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ_１１は、シアノ；−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換さ
れたＣ_１〜６アルキルオキシ；
−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ
）−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；−ＣＯＯＨ；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル）_２
であり；
Ｒ_１２は、−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ_１３は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ_１４は、オキソおよびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの
置換基で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ_１は、ＣＲ_５ａまたはＮであり；
ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；
ｘ_３は、ＣＲ_５ｃまたはＮであり；
各Ｒ_１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、およびＣ_１〜４アルキルオキシからなる群か
ら選択され；
Ｒ_５ａおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；１つまた
は２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換
されたＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキル
オキシ；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_１〜６アルキル
オキシＣ_１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ_５ｂは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ_３〜６シ
クロアルキル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；モノハロまた
はポリハロＣ_１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；Ｃ
_２〜６アルケニル；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３；１つのＲ_１２で置換
されたＣ_１〜６アルキル；またはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体
異性体型、［式中、
ｙ_１は、ＣＨまたはＮであり；
ｙ_２はＣＨであり；
Ｒ_７は、水素または−ＮＨ_２であり；
ＸはＣＨ_２であり；
Ｒ_２ａは水素であり；
Ｒ_２ｂは水素であり；または
Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ
_２−を形成し；
Ｒ_３は、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜
６アルキル；
１つのＲ_１１で置換されたＣ_１〜６アルキル；または１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６
アルキルであり；
Ｒ_４ａは水素であり；
Ｒ_４ｂは水素であり；または
Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｚは−ＣＨＲ_６−であり；
Ｒ_６は水素であり；
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり；フェニルまたはピリジニルは、１つまたは２
つのＲ_８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ_８置換基は、ＺのＲ_６置換基と一
緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−３ａ）の二環を形
成し；
Ｒ_１１は、１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；ま
たは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂであり；
Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ_１４は、Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意
選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ_１は、ＣＲ_５ａまたはＮであり；
ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；
ｘ_３はＣＲ_５ｃであり；
各Ｒ_１５は水素であり；
Ｒ_５ａは、水素またはＣ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_５ｂは、Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜
６アルキルオキシ；Ｃ_２〜６アルケニル；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６アルキル；
Ｃ_１〜４アルキルオキシ；またはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；
Ｒ_５ｃは水素である］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体
異性体型、［式中、
ｙ_１はＣＨであり；
ｙ_２はＣＨであり；
Ｒ_７は水素であり；
ＸはＣＨ_２であり；
Ｒ_２ａは水素であり；
Ｒ_２ｂは水素であり；
Ｒ_３は、水素；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキルで
あり；
Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｚは−ＣＨ_２−であり；
環Ａは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはＦであり；
ｘ_１はＣＨであり；
ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；
ｘ_３はＣＨであり；
各Ｒ_１５は水素であり；
Ｒ_５ｂは、Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜
６アルキルオキシ；Ｃ_２〜６アルケニル；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６アルキル；
またはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；特にＲ_５ｂは、イソプロピルまたは
シクロプロピルである］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学
的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそ
れらの任意の亜群に関し、以下の条件の１つまたは複数が適用される：
（ｉ）ｙ_２はＣＨであり；
（ｉｉ）Ｒ_７ａは水素であり；
（ｉｉｉ）Ｒ_７は、水素、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ_１がＣＲ_７ａを表す場合、このＲ_７ａは、隣接する炭素原子上のＲ_７と一緒にな
って、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
（ｉｖ）Ｒ_１ａは水素であり；
（ｖ）Ｒ_２ａは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６
アルキル；または
１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_２ｂは水素であり；または
Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ
_２−または＝Ｏを形成し；
（ｖｉ）Ｒ_２ｃは、水素；または１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル
であり；
（ｖｉｉ）Ｒ_３は、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換さ
れたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ_１〜６アルキル
オキシで置換されたＣ_１〜６アルキル；Ｒ_１０ａＲ_１０ｂＮ−Ｃ_１〜６アルキルカルボニ
ル−；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つのＲ_１１で置換されたＣ_１〜６アルキ
ル；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；または１つのＲ_１４で
置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
（ｖｉｉｉ）Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ_６−または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ_６は、水素；Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜４アルキル；１つのヒドロ
キシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜４
アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ_９ｂであり；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；シアノ；Ｃ_１〜４アルキルまたはハ
ロであり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ_８置換基は、ＺのＲ_６置換基と一
緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２
ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）または（ａ−４ｂ）：

の二環を形成し、
（ｉｘ）Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、それぞれ独立に、水素；１つのヒドロキシル基で置換さ
れたＣ_１〜４アルキル；またはＣ_１〜４アルキルを表し；
（ｘ）Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキル；Ｃ_１〜６
アルキル−Ｏ−カルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ_１〜４アルキル；または１つの
ヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキルを表し；
（ｘｉ）Ｒ_１１は、シアノ；−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；１つのヒドロキシル基で任意選択的
に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６ア
ルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；−ＣＯＯＨ；または−
Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル）_２であり；
（ｘｉｉ）Ｒ_１４は、オキソおよびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される１、２ま
たは３つの置換基で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
（ｘｉｉｉ）Ｒ_６は、水素；Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜４アルキル；
１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換さ
れたＣ_１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ_９ｂであり；
（ｘｉｖ）ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；
（ｘｖ）各Ｒ_１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、およびＣ_１〜４アルキルオキシから
なる群から選択され；
（ｘｖｉ）Ｒ_５ａおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ
；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−ＮＲ_９ａＲ
_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜
６アルキルオキシ；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_１〜
６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
（ｘｖｉｉ）Ｒ_５ｂは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換され
たＣ_３〜６シクロアルキル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；
モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４
アルキル；Ｃ_２〜６アルケニル；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３；１つの
Ｒ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキル；またはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であ
る。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学
的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそ
れらの任意の亜群に関し、以下の条件の１つまたは複数が適用される：
（ｉ）ｙ_１は、ＣＨまたはＮであり；
（ｉｉ）ｙ_２はＣＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ_７は、水素または−ＮＨ_２であり；
（ｉｖ）ＸはＣＨ_２であり；
（ｖ）Ｒ_２ａは水素であり；
Ｒ_２ｂは水素であり；または
Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ
_２−を形成し；
（ｖｉ）Ｒ_３は、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換され
たＣ_１〜６アルキル；１つのＲ_１１で置換されたＣ_１〜６アルキル；または１つのＲ_１４
で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ_４ａは水素であり；
Ｒ_４ｂは水素であり；または
Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
（ｖｉｉｉ）Ｙは−Ｏ−であり；
Ｚは−ＣＨＲ_６−であり；
Ｒ_６は水素であり；
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり；フェニルまたはピリジニルは、１つまたは２
つのＲ_８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ_８置換基は、ＺのＲ_６置換基と一
緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−３ａ）の二環を形
成し；
（ｉｘ）Ｒ_１１は、１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルオ
キシ；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂであり；
Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
（ｘ）Ｒ_１４は、Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの置換基
で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
（ｘｉ）ｘ_１は、ＣＲ_５ａまたはＮであり；
ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；
ｘ_３はＣＲ_５ｃであり；
（ｘｉｉｉ）各Ｒ_１５は水素であり；
（ｘｉｖ）Ｒ_５ａは、水素またはＣ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルであり；
（ｘｖ）Ｒ_５ｂは、Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハ
ロＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_２〜６アルケニル；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６ア
ルキル；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；またはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；
（ｘｖｉ）Ｒ_５ｃは水素である。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学
的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそ
れらの任意の亜群に関し、以下の条件の１つまたは複数が適用される：
（ｉ）ｙ_１はＣＨであり；
（ｉｉ）ｙ_２はＣＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ_７は水素であり；
（ｉｖ）ＸはＣＨ_２であり；
（ｖ）Ｒ_２ａは水素であり；
（ｖｉ）Ｒ_２ｂは水素であり；
（ｖｉｉ）Ｒ_３は、水素；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６
アルキルであり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
（ｉｘ）環Ａは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり
；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはＦであり；
（ｘ）Ｙは−Ｏ−であり；
（ｘｉ）Ｚは−ＣＨ_２−であり；
（ｘｉｉ）ｘ_１はＣＨであり；
ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；
ｘ_３はＣＨであり；
（ｘｉｉｉ）各Ｒ_１５は水素であり；
（ｘｉｖ）Ｒ_５ｂは、Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリ
ハロＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_２〜６アルケニル；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６
アルキル；またはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；特にＲ_５ｂは、イソプロ
ピルまたはシクロプロピルである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、ＹはＯである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロ
であり；または
Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ_８置換基は、ＺのＲ_６置換基と一緒にな
ってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ
−３）または（ａ−４）の二環を形成する。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和
または芳香族ヘテロシクリル、特に、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり
、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシク
リルは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ_１〜４ア
ルキルまたはハロである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和
または芳香族ヘテロシクリル、特に、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり
、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシク
リルは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロ
である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和
または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子
を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上
の１つのＲ_８置換基で置換され、前記Ｒ_８置換基は、Ｚ（Ｚは−ＣＨＲ_６−である）のＲ
_６置換基と一緒になって、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ
−２）、（ａ−３）または（ａ−４）の二環を形成する。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシク
リルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたは
ヘテロシクリルは、Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上の１つのＲ_８置換基で置
換され、前記Ｒ_８置換基は、Ｚ（Ｚは−ＣＨＲ_６−である）のＲ_６置換基と一緒になって
、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ
）、（ａ−４ａ）または（ａ−４ｂ）の二環を形成する。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシク
リルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み、特に環Ａはフェ
ニルであり；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択
的に置換される。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシク
リルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含む。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａはフェニルである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキ
シ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロ
であり；または
Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ_８置換基は、ＺのＲ_６置換基と一緒にな
ってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、
（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）、または（ａ−４ｂ）の二環を形成する。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｚは−ＣＨＲ_６−であり、ＹはＯである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_８はＣ_１〜４アルキル以外である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシク
リルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたは
ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロ
であり；または
Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ_８置換基は、ＺのＲ_６置換基と一緒にな
ってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ
−３）または（ａ−４）の二環を形成し；
Ｙは−Ｏ−である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａが、Ｙ−Ｚと一緒に二環を形成する場合、こ
の二環は、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）；特に（ａ−１ａ）
、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）、または（ａ−４ｂ）である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_１４は、オキソ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン
、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキルオキシおよびＮＲ_９ａＲ_９ｂからなる群から
選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された５員の飽和複素環であり
；特にＲ_１４は、オキソまたはＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは２
つの置換基で置換された５員の飽和複素環である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_１４は、１−ピロリジニル、１，３−ジオキソ
ラン−４−イル、５−オキサゾリジニル、３−オキセタニルおよびテトラヒドロ−２−フ
ラニルから選択される５員の飽和複素環であり、それぞれが、オキソ、Ｃ_１〜４アルキル
、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキルオキシおよびＮＲ_９ａＲ_９ｂから
なる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換され；特にＲ_１４は
、１−ピロリジニル、１，３−ジオキソラン−４−イル、５−オキサゾリジニル、３−オ
キセタニルおよびテトラヒドロ−２−フラニルから選択される５員の飽和複素環であり、
それぞれが、オキソおよびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの
置換基で置換される。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_１ａは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロま
たはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６
アルキル；または１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキルである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
Ｒ_２ａは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；または−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、シ
アノおよびＣ_１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換された
Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_２ｂは、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；または
Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ
_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ
_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ_２−を形成する。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_５ｂは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つのシア
ノで任意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロ
またはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１
つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；Ｃ_２〜６アルケニル；Ｃ
_１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３；１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキ
ル；または１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_５ｂは、Ｃ_１〜６アルキル；１つのシアノで任
意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキ
ルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換され
たＣ_１〜４アルキル；Ｃ_２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３；１つのＲ_１２で置換さ
れたＣ_１〜６アルキル；またはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_５ｂは、Ｃ_１〜６アルキル；１つのシアノで任
意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキ
ルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換され
たＣ_１〜４アルキル；Ｃ_２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３；１つのＲ_１２で置換さ
れたＣ_１〜６アルキル；またはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；Ｒ_８はＣ_１
〜４アルキル以外である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１
個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ
_８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロ
であり；または
Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ_８置換基は、ＺのＲ_６置換基と一緒にな
ってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ
−３）または（ａ−４）の二環を形成し；
ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；Ｒ_５ｂは、Ｃ_１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換
されたＣ_３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；モノ
ハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アル
キル；Ｃ_２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３；１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６ア
ルキル；またはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１
個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ
_８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；または
Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ_８置換基は、ＺのＲ_６置換基と一緒にな
ってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、
（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）または（ａ−４ｂ）の二環を形成し；
ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；Ｒ_５ｂは、Ｃ_１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換
されたＣ_３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；モノ
ハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アル
キル；Ｃ_２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３；１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６ア
ルキル；またはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１
個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ
_８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロ
であり；特に、各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロ
であり；
ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；Ｒ_５ｂは、Ｃ_１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換
されたＣ_３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；モノ
ハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アル
キル；Ｃ_２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３；１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６ア
ルキル；またはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｘは、−ＣＲ_１Ｒ_１ａ−；特にＣＨ_２である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_１およびＲ_１ａは水素である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、−Ｙ−Ｚ−は−Ｏ−ＣＨ_２−である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｚは、ＣＨＲ_６、特にＣＨ_２である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_６はＨである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_３は、水素または１つまたは２つ、特に１つの
ヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキルである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは水素である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_４ａは水素であり；Ｒ_４ｂは水素であり；また
はＲ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成する。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは水素である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成
する。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、ｘ_１およびｘ_３はＣＨであり；ｘ_２はＣＲ_５ｂで
ある。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；Ｒ_５ｂは、Ｃ_１〜６アル
キル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；
モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アル
キル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；Ｃ_２〜６アルケ
ニル；−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３；１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アル
キル−Ｏ−カルボニル−；１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_５ｂは、Ｃ_１〜６アルキル；１つのシアノで任
意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；モノハロまたはポリハロ
Ｃ_１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つの
ヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；Ｃ_２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ_３）
_３；１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−
；１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_５ａおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立に、水素；
ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置
換されたＣ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；モノハロまたは
ポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル（ここで、
Ｃ_１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換
される）；Ｃ_２〜６アルケニル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシ
ル基で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオ
キシ（ここで、Ｃ_１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任
意選択的に置換される）からなる群から選択される。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_３は、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまた
はポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６ア
ルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ_１〜６アルキルオキシで置換さ
れたＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ−；１つのＲ_１１で置換され
たＣ_１〜６アルキル；１つの−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂで任意選択的に置換されたＣ_１〜６ア
ルキルオキシ；Ｃ_２〜６アルケニル；Ｃ_２〜６アルキニル；
ヒドロキシＣ_２〜６アルケニル；ヒドロキシＣ_２〜６アルキニル；Ｃ_１〜６アルキルオキ
シＣ_２〜６アルケニル；
Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_２〜６アルキニル；１つの−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂで置換された
Ｃ_２〜６アルケニル；１つの−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂで置換されたＣ_２〜６アルキニル；１
つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ_１０ａ Ｒ_１０ｂで置換されたＣ_１〜６ア
ルキル；−Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ（Ｒ_１３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_１３；−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜
６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１４で置換され
たＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ_１４で置換された
Ｃ_１〜６アルキル；１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つのＲ_１４で置換さ
れたＣ_２〜６アルケニル；１つのＲ_１４で置換されたＣ_２〜６アルキニル；またはＲ_１４
である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_１５は水素である。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_１５は、水素またはＦ、特にＦである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
Ｒ_７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ_７は、水素、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、メチル、−ＣＨ_２Ｏ
Ｈ、ハロまたはシアノである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_７ａは水素であり；Ｒ_７は、水素、−ＮＨ_２、
−ＣＨ_２ＯＨ、ハロまたはシアノである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択
的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
Ｙは−Ｏ−であり；Ｚは−ＣＨ_２−であり；Ｒ_１５はＨであり；ｘ_１およびｘ_３はＣＨで
あり；ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；Ｒ_５ｂはイソプロピルである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
ｙ_１およびｙ_２はＣＨであり；Ｒ_７はＨであり；ＸはＣＨ_２であり；Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂ
はＨであり；
Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
環Ａは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
Ｙは−Ｏ−であり；Ｚは−ＣＨ_２−であり；Ｒ_１５はＨであり；ｘ_１およびｘ_３はＣＨで
あり；ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；Ｒ_５ｂはイソプロピルである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
ｙ_１およびｙ_２はＣＨであり；Ｒ_７はＨであり；ＸはＣＨ_２であり；Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂ
はＨであり；
Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
環Ａはフェニルであり；Ｙは−Ｏ−であり；Ｚは−ＣＨ_２−であり；Ｒ_１５はＨであり；
ｘ_１およびｘ_３はＣＨであり；ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；Ｒ_５ｂはイソプロピルである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、ｘ_１およびｘ_３はＣＨであり；ｘ_２はＣＲ_５ｂで
あり；Ｒ_５ｂはイソプロピルである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、ｙ_１およびｙ_２はＣＨである。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学
的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそ
れらの任意の亜群に関し、以下の条件の１つまたは複数が適用される：
（ｉ）ｙ_１およびｙ_２はＣＨであり；
（ｉｉ）Ｒ_７はＨであり；
（ｉｉｉ）ＸはＣＨ_２であり；
（ｉｖ）Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂはＨであり；
（ｖ）Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
（ｖｉ）環Ａは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり
；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
（ｖｉｉ）Ｙは−Ｏ−であり；
（ｖｉｉｉ）Ｚは−ＣＨ_２−であり；
（ｉｘ）Ｒ_１５はＨであり；
（ｘ）ｘ_１およびｘ_３はＣＨであり；
（ｘｉ）ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；Ｒ_５ｂはイソプロピルである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；Ｒ_５ｂはイソプロピルで
ある。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
Ｃ_１〜６アルキルは、Ｃ_１〜４アルキルに限定される。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
Ｒ_７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ_７は、水素、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、メチル、−ＣＨ_２Ｏ
Ｈ、ハロまたはシアノである。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_８は、二環を形成するように、ＺのＲ_６置換基
と一緒にならない。

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ_１４は、オキソ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン
、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキルオキシおよびＮＲ_９ａＲ_９ｂからなる群から
選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和
ヘテロシクリルである。

一実施態様において、本発明は、一般的な反応スキーム中で規定される、式（Ｉ）の亜
群ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、

その互変異性体および立体異性体型、
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から
選択される。

一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、

である。

一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、

である。

上記の実施態様のあらゆる可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包まれると考えられ
る。

式（Ｉ）の化合物の調製方法
この項では、全ての他の項と同様に、文脈上、そうではないことが示されていない限り
、式（Ｉ）への言及は、本明細書において定義される全ての他の亜群およびその例も含む
。

式（Ｉ）の化合物の幾つかの典型的な例の一般的な調製が、以下に、具体例で記載され
、市販されているか、または当業者によく使用される標準合成プロセスによって調製され
る出発材料から一般に調製される。以下のスキームは、本発明の例を表すことを意図して
いるに過ぎず、決して本発明の限定であることを意図していない。

あるいは、本発明の化合物はまた、有機化学技術における当業者によく使用される標準
合成プロセスと組み合わされた、以下の一般的なスキームに記載される類似の反応プロト
コルによって調製することもできる。

スキームに記載される反応の際、最終生成物でこれらの官能基が望まれる場合、反応へ
の不必要な関与を避けるために、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、またはカル
ボキシ基を保護する必要があり得ることを当業者は理解するであろう。標準的技術に従っ
て、従来の保護基を使用することができる。

スキームに記載される反応の際、例えばＮａＨが反応に使用されるとき、反応を、例え
ばＮ_２ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で行うことが望ましいかまたは必要であり得る
ことを当業者は理解するであろう。

反応の後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）（例えば、クエンチ、カラムクロマトグラフィー、抽
出などの化学反応の生成物を単離および精製するために必要とされる一連の操作を指す）
の前に反応混合物を冷却する必要があり得ることが、当業者には明らかであろう。

撹拌下で反応混合物を加熱することで、反応結果が向上され得ることを当業者は理解す
るであろう。全反応時間を短縮するために、一部の反応では、従来の加熱の代わりにマイ
クロ波加熱を使用できる。

以下のスキームに示される中間体および最終化合物が、当業者に周知の方法に従ってさ
らに官能化され得ることを当業者は理解するであろう。

全ての変数は、そうではないことが示されていない限り、または文脈上、明らかでない
限り、本明細書において上述されるように定義される。

１）スキーム１：
一般に、式（Ｉａ１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）（Ｉｆ）
および（Ｉｇ）の化合物は、反応スキーム１に従って調製され得る。スキーム１では、以
下の定義が適用される：
Ｙ_ｘは、Ｏとして定義され；
環Ａ１は、フェニルまたは１個または２個の窒素原子を含む６員の芳香族ヘテロシクリル
であり；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に
置換され；
各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ_１〜４ア
ルキルまたはハロであり；
またはＹ_ｘ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上の環Ａ１のＲ_８置換基は、ＺのＲ_６
置換基と一緒になって、それによって、環Ａ１は、Ｙ_ｘ−Ｚと一緒に二環を形成し；
Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、範囲の限度内の官能基であり；
スキーム１中の全ての他の変数は、本発明の範囲に従って定義される。

１：式（ＩＩ）の中間体が、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）または［１，１’−ビス（ジ
フェニルホスフィノ−ｋＰ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ）な
どの好適な触媒、例えばリン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）または炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ
_３）などの好適な塩基、ならびに例えばジメチルホルムアミドまたはジオキサンおよび水
などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＩＶ）の中間体と反応されて、式
（Ｉａ）の化合物が得られる。このタイプの反応は、例えばトリシクロヘキシルホスフィ
ンなどの好適なリガンドの存在下で行うこともできる。

２：式（ＩＩ）の中間体が、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）などの好適な塩基、例
えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの好適な触媒および例えばテトラヒド
ロフランなどの好適な溶媒の存在下で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（Ｂｏｃ_２
Ｏ）と反応されて、式（ＩＩＩ）の中間体が得られる。

３：式（ＩＩＩ）の中間体が、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−ｋＰ）
フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ）などの好適な触媒、リン酸カリ
ウム（Ｋ_３ＰＯ_４）などの好適な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの好適な
溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＩＶ）の中間体と反応されて、式（Ｉａ１）の化
合物が得られる。

４：式（Ｉａ１）の化合物が、例えばＨＣｌなどの好適な酸および例えばアセトニトリル
またはアルコール、例えばメタノールなどの好適な溶媒を用いて、式（Ｉａ）の化合物へ
と脱保護され得る。

５：式（Ｉａ）の化合物が、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基、および例えばＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒の存在下で、
式Ｒ_３−Ｗ（式中、Ｗは、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物またはトシレートなどの好適
な脱離基を表す）の中間体と反応されて、式（Ｉｂ）の化合物が得られる。

６：式（Ｉｂ）の化合物が、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下で、水
素化アルミニウムリチウムとの反応によって、式（Ｉｄ）の化合物へと転化され得る。

７：式（Ｉａ）の化合物が、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下で、水
素化アルミニウムリチウムとの反応によって、式（Ｉｃ）の化合物へと転化され得る。

８：式（Ｉｃ）の化合物が、例えば水素化ナトリウム、Ｅｔ_３ＮまたはＫ_２ＣＯ_３などの
好適な塩基、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドな
どの好適な溶媒の存在下で、式Ｒ_３−Ｗ（式中、Ｗは、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物
またはトシレートなどの好適な脱離基を表す）の中間体と反応されて、式（Ｉｄ）の化合
物が得られる。

９：式（Ｉｃ）の化合物が、例えば２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ
）またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの好適なペプチド結合剤、例えば、ジ
イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの好適な塩基、および例えばジクロロメタ
ンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下で、式Ｒ−ＣＯＯＨの中間体と反
応されて、式（Ｉｅ）の化合物が得られる。あるいは、式（Ｉｃ）の化合物が、例えばＤ
ＩＰＥＡなどの好適な塩基、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下で、
式Ｒ−ＣＯ−Ｃｌの中間体と反応され得る。

１０：式（Ｉｆ）の化合物が、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基、および、例え
ばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｉａ）の化合物および式（Ｖ
）の中間体を反応させることによって調製され得る。

１１：式（Ｉａ）の化合物が、例えばメタクロロ過安息香酸（ｍＣｐＢＡ）などの好適な
酸化剤、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｉｇ）の化合物
へと転化され得る。

２）スキーム１ａ：第２の方法の最終化合物（Ｉａ）
式（Ｉａ）（式中、全ての変数は、既に定義される通りである）の化合物はまた、以下
の反応スキーム１ａに従って調製され得る。

スキーム１ａでは、式（ＩＩ）の中間体が、イソプロピルマグネシウムクロリドおよび
例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒の存在下で、２−イソプロポキシ
−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応されて、式（Ｖ
Ｉ）の中間体が得られる。

式（ＶＩ）の中間体が、例えば（ＳＰ−４−４）−［２’−（アミノ−κＮ）［１，１
’−ビフェニル］−２−イル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−ト
リス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン］−パラジ
ウム（Ｘ−Ｐｈｏｓアミノビフェニルパラジウムクロリドプレ触媒；Ｘ−Ｐｈｏｓ Ｐｄ
Ｇ２）などの好適なプレ触媒、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）などの好適な塩基、なら
びに例えばＴＨＦおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＶＩＩ
）（式中、Ｗ１は、例えば臭化物などの好適なハロゲンを表す）の中間体と反応されて、
式（Ｉａ）の化合物が得られる。

３）スキーム１ｂ：中間体（ＩＩ）
式（ＩＩ）（式中、全ての変数は、既に定義される通りである）の中間体は、以下の反
応スキーム１ｂに従って調製され得る。

スキーム１ｂでは、式（ＶＩＩＩ）の中間体が、例えばＤＣＭまたはＤＭＦなどの好適
な溶媒の存在下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応されて、式（ＩＸ）の中
間体が得られ、それが、次の工程において、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）、例え
ばアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＢＡＤ）などの好適な光延試薬および例え
ばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｘ）の中間体と反応されて、式（ＸＩ）の中
間体が得られる。

次に、式（ＸＩ）の中間体が、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの好適な酸およ
び例えばＤＣＭなどの好適な溶媒の存在下で脱保護され得る。得られた中間体は、例えば
炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）または炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）などの好適な
塩基および例えばＭｅＯＨまたは水などの好適な溶媒の存在下で、式（ＩＩ）の中間体へ
と転化され得る。

４）スキーム１ｃ：中間体（ＩＶａ）
式（ＩＶ）（式中、環Ａ１はＡ１’に限定される）の中間体（Ｙ_ｘ−Ｚと共に二環を形
成しない）（本明細書において式（ＩＶａ）の中間体と呼ばれる）が、以下の反応スキー
ム１ｃに従って調製され得る。環Ａ１’は、任意選択的に置換されたフェニルまたは１個
または２個の窒素原子を含む任意選択的に置換された６員の芳香族ヘテロシクリル（した
がって、Ｙ_ｘ−Ｚにより二環式環を形成しない）であり、全ての他の変数は、既に定義さ
れる通りである。

１：式（ＸＩＩ）の中間体が、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）、例えばＤＢＡＤな
どの好適な光延試薬および例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）またはＴＨＦなどの好適な溶
媒の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＩＶ）の中間体が得られる。

２：式（ＸＩＶａ）の中間体が、例えばＫ_２ＣＯ_３またはＡｇ_２ＣＯ_３などの好適な塩基
、および例えばＣＨ_３ＣＮまたはＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の
中間体と反応されて、式（ＩＶａ）の中間体が得られる。

３：式（ＸＩＩ）の中間体が、例えば水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの好適な塩基およ
び例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＶ）（式中、Ｗ１は、例えばヨウ化
物または臭化物などの好適なハロゲンを表し、Ｗ２は、例えば塩化物、フッ化物または臭
化物などの好適な脱離基を表す）の中間体と反応されて、式（ＶＩＩａ）の中間体が得ら
れる。

４：式（ＸＩＶａ）の中間体が、例えばＫ_２ＣＯ_３またはＡｇ_２ＣＯ_３などの好適な塩基
、および例えばＣＨ_３ＣＮまたはＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）
（式中、Ｗ１は、例えばヨウ化物または臭化物などの好適なハロゲンを表す）の中間体と
反応されて、式（ＶＩＩａ）の中間体が得られる。

５：式（ＶＩＩａ）の中間体が、例えばｎＢｕＬｉまたは酢酸カリウム（ＡｃＯＫ）など
の好適な塩基、および例えばＴＨＦまたはジオキサンなどの好適な溶媒の存在下で、式（
ＸＩＸ）または（ＸＸ）の中間体と反応されて、式（ＩＶａ）の中間体が得られる。

５）スキーム１ｄ：式（ＩＶ）の中間体（二環）
式（ＩＶ）（式中、Ｙ_ｘ−Ｚは、式（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）の中間体
において示される環Ａ１と共に二環を形成する）の中間体が、以下の反応スキーム１ｄ−
１に従って調製され得る。スキーム１ｄ−１では、全ての変数は、既に定義される通りで
ある：

１：式（ＸＸＩ）の中間体が、ＰＰｈ_３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例
えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｗ_３はヒドロキシルを
表す）の中間体と反応されて、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体が得られる。式（ＸＸＩ）の中
間体がまた、例えばＮａＨなどの好適な塩基および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在
下で、式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｗ_３は臭化物を表す）の中間体と反応されて、式（ＸＸＩ
ＩＩ）の中間体が得られる。

２：式（ＸＸＩＩＩ）の中間体が、例えば酢酸（ＡｃＯＨ）などの好適な溶媒の存在下で
、Ｆｅとの反応によって、式（ＶＩＩｂ）の中間体へと転化され得る。

３：式（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）または（ＶＩＩｄ）の中間体が、例えば酢酸カリウム
（ＡｃＯＫ）などの好適な塩基、例えばＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）などの好適な触媒および
例えば１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの好適な溶媒の存在下で、ビス（ピナコ
ラト）ジボロンと反応されて、それぞれ式（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の中
間体が得られる。

４：式（ＶＩＩｂ）の中間体が、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、ＬＡＨとの
反応によって、式（ＶＩＩｃ）の中間体へと還元され得る。

５：式（ＶＩＩｃ）の中間体が、例えばＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基および例えばＤＭＦ
などの好適な溶媒の存在下で、式Ｒ_１３−Ｗ（式中、Ｗは、例えばヨウ化物などの好適な
脱離基を表す）の中間体と反応されて、式（ＶＩＩｄ）の中間体が得られる。

式（ＩＶ）（式中、Ｙ_ｘ−Ｚは、中間体（ＩＶｆ）において示されるように、環Ａ１と
共に二環を形成する）の中間体が、以下の反応スキーム１ｄ−２に従って調製され得る。
スキーム１ｄ−２では、全ての変数は、既に定義される通りである：

１：式（ＸＸＶＩ）の中間体が、例えばＥｔ_３Ｎなどの好適な塩基、および例えば２−プ
ロパノール（ｉＰｒＯＨ）などの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体と反
応されて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体と式（ＸＸＩＸ）の中間体との混合物が得られる
。

２：式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体と式（ＸＸＩＸ）の中間体との混合物が、例えばＴＨＦ
およびＭｅＯＨなどの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、ＮａＢＨ_４との反応に
よって、式（ＸＸＸ）の中間体へと転化され得る。

３：式（ＸＸＸ）の中間体が、ＰＰｈ_３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例
えばＤＣＭなどの好適な溶媒との反応によって、式（ＸＸＸＩ）の中間体へと転化され得
る。

４：式（ＸＸＸＩ）の中間体が、例えばＡｃＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、ＮＢＳと
反応されて、式（ＶＩＩｆ）の中間体が得られる。

５：式（ＶＩＩｆ）の中間体が、例えばＡｃＯＫなどの好適な塩基、例えばＰｄＣｌ_２（
ｄｐｐｆ）などの好適な触媒および例えばＤＭＥなどの好適な溶媒の存在下で、ビス（ピ
ナコラト）ジボロンと反応されて、式（ＩＶｆ）の中間体が得られる。

式（ＩＶ）（式中、Ｙ_ｘ−Ｚは、式（ＩＶｇ）の中間体において示されるように、環Ａ
１と共に二環を形成する）の中間体が、以下の反応スキーム１ｄ−３に従って調製され得
る。スキーム１ｄ−３では、全ての変数は、既に定義される通りである：

１：式（ＸＸＸＩＩ）の中間体が、例えばＫＯＨなどの好適な塩基、および例えばＥｔＯ
Ｈなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＸＸＸ
ＩＶ）の中間体が得られる。

２：式（ＸＸＸＩＶ）の中間体が、塩化インジウムおよび例えばアセトニトリルなどの好
適な溶媒の存在下で、ＮａＢＨ_４と反応によって、式（ＸＸＸＶ）の中間体へと転化され
得る。

３：式（ＸＸＸＶ）の中間体が、ＰＰｈ_３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および
例えばＤＣＭなどの好適な溶媒との反応によって、式（ＶＩＩｇ）の中間体へと転化され
得る。

４：式（ＶＩＩｇ）の中間体が、例えばＡｃＯＫなどの好適な塩基、例えばＰｄＣｌ_２（
ｄｐｐｆ）などの好適な触媒および例えばＤＭＥなどの好適な溶媒の存在下で、ビス（ピ
ナコラト）ジボロンと反応されて、式（ＩＶｇ）の中間体が得られる。

６）スキーム１ｅ：式（ＩＶｈ）の中間体（Ｙがカルボニルである）
式（ＩＶ）（式中、一般的なＹの定義は、カルボニルであり、ＺはＣＨＲ_６である）の
中間体（本明細書において式（ＩＶｈ）の中間体と呼ばれる）の誘導体を調製することに
よって、式（Ｉ）のさらなる化合物が、上記または以下に記載される類似の反応プロトコ
ルおよび／または当業者によって公知の反応プロトコルを用いて調製され得る。

式（ＩＶｈ）のこのような中間体は、以下の反応スキーム１ｅに従って調製され得、式
中、環Ａ１’は、任意選択的に置換されたフェニルまたは１個または２個の窒素原子を含
む任意選択的に置換された６員の芳香族ヘテロシクリルであり、全ての他の変数は、既に
定義される通りである：

１：式（ＸＩＶ）の中間体が、マグネシウムおよび例えばＴＨＦまたはジエチルエーテル
（Ｅｔ_２Ｏ）などの好適な溶媒との反応によって、式（ＸＶＩ）の中間体へと転化され得
る。このタイプの反応は、例えば１，２−ジブロモエタンなどの好適な試薬の存在下で行
うこともできる。

２：式（ＸＶＩ）の中間体が、例えばメチルテトラヒドロフラン（メチル−ＴＨＦ）また
はＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＶＩ
Ｉｈ）の中間体が得られる。

３：式（ＶＩＩｈ）の中間体が、例えばＡｃＯＫなどの好適な塩基、および例えばジオキ
サンなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸ）の中間体と反応されて、式（ＩＶｈ）の中
間体が得られる。

７）スキーム２：式（Ｉｃ）の化合物の代替例
式（Ｉｃ）および（Ｉｃ１）（式中、全ての変数は、既に定義される通りである）の化
合物がまた、以下の反応スキーム２に従って調製され得る。

１：式（ＶＩＩＩ）の中間体が、ＰＰｈ_３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および
例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｘ）の中間体と反応されて、式（ＸＸＸ
ＶＩ）の中間体が得られる。

２：式（ＸＸＸＶＩ）または（ＩＩ）の中間体が、例えばＴＦＡなどの好適な酸、および
例えばＤＣＭなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体へと転化され得
る。

３：式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体が、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、水素化
アルミニウムリチウムとの反応によって、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体へと転化され得
る。

４：式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体が、例えばＡｃＯＨまたはＡｃＯＨおよびＤＣＭなど
の、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、ＮＢＳと反応されて、式（ＸＸＸＩＸ）の
中間体が得られる。

５：式（ＸＸＸＩＸ）の中間体が、例えばＥｔ_３Ｎなどの好適な塩基、および例えばＤＣ
Ｍなどの好適な溶媒の存在下で、Ｂｏｃ_２Ｏと反応されて、式（ＸＸＸＸ）の中間体が得
られる。

６：式（ＩＶ）の中間体が、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−ｋＰ）フ
ェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ）などの好適な触媒、例えばリン酸
カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）などの好適な塩基ならびに例えばジオキサンおよび水などの、好
適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）または（ＸＸＸＩＸ）の中
間体と反応されて、式（Ｉｃ）の化合物が得られる。

７：式（Ｉｃ１）の化合物が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばＭｅＯＨなど
の好適な溶媒の存在下で、式（Ｉｃ）の化合物へと転化され得る。

８）スキーム３ａ：第３の方法の最終化合物
式（Ｉａ）および（Ｉｃ）（式中、環Ａ１は、Ａ１’に限定される）（二環なし）の化
合物（本明細書において式（Ｉａ−ａ）および（Ｉｃ−ａ）の化合物と呼ばれる）がまた
、スキーム３ａに記載される合成プロトコルによって調製され得、環Ａ１’および全ての
他の変数は、既に定義される通りである。

１：式（ＸＩＩ）の中間体が、ＰＰｈ_３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例
えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＸＩ）の中間体と反応されて、式（
ＸＸＸＸＩＩ）の中間体が得られる。

２：式（ＸＸＸＸＩＩ）の中間体が、例えばＬｉＨＭＤＳなどの好適な塩基、および例え
ばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の中間体と反応されて、式
（ＸＸＸＸＩＶ）の中間体が得られる。

３：式（ＸＸＸＸＩＶ）の中間体が、例えばＤＢＵなどの好適な塩基、および例えばＣＨ
_３ＣＮなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＸＶ）の中間体と反応されて、式（ＸＸ
ＸＸＶＩ）の中間体が得られる。

４：式（ＸＸＸＸＶＩ）の中間体が、ＰＰｈ_３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬お
よび例えばＴＨＦまたはＤＣＥなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｘ）の中間体と反応さ
れて、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の中間体が得られる。

５−６−７：式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の中間体が、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下
で、水素化アルミニウムリチウムと反応され得る。得られた中間体は、例えばＥｔ_３Ｎな
どの好適な塩基、および例えばＤＣＭなどの好適な溶媒の存在下で、メタンスルホニルク
ロリドと反応され得る。得られた中間体は、例えばＮａＨなどの好適な塩基、および例え
ばＤＭＦなどの好適な溶媒と反応されて、式（Ｉｃ１−ａ）の化合物が得られる。

８：式（Ｉｃ１−ａ）の化合物が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばＣＨ_３Ｃ
Ｎなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｉｃ−ａ）の化合物へと反応され得る。

９：式（ＸＸＸＸＶＩ）の中間体が、ＰＰｈ_３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬お
よび例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体と反応
されて、式（ＸＬＩＸ）の中間体が得られる。

１０：式（ＸＬＩＸ）の中間体が、ヒドラジン水和物および例えばＥｔＯＨなどの好適な
溶媒を用いて、式（Ｉａ−ａ）の化合物へと脱保護され得る。

１１：式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の中間体が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばジ
オキサンまたはＡＣＮなどの好適な溶媒を用いて脱保護され得る。得られた中間体は、例
えばＣｓ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基、および例えばＤＣＭまたはＭｅＯ
Ｈなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｉａ）の化合物へと転化され得る。

１２：式（Ｉａ−ａ）の化合物が、例えばテトラヒドロフランまたはＤＭＥなどの好適な
溶媒の存在下で、水素化アルミニウムリチウムとの反応によって、式（Ｉｃ−ａ）の化合
物へと転化され得る。

９）スキーム３ｂ：代替的な方法のアルキル化された最終化合物
式（Ｉｂ−ａ）（式中、環Ａ１’は、既に定義される通りであり（二環なし）、全ての
他の変数は、既に定義される通りである）の化合物が、スキーム３ｂに記載される合成プ
ロトコルによって調製され得る：

１：式（ＸＸＸＸＶＩ）の中間体が、ＰＰｈ_３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬お
よび例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｌ）（ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルで
ある）の中間体と反応されて、式（ＬＩ）の中間体が得られる。

２：式（ＬＩ）の中間体が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばジオキサンまた
はＡＣＮなどの好適な溶媒を用いて脱保護され得る。得られた中間体は、例えばＣｓ_２Ｃ
Ｏ_３などの好適な塩基、および例えばＤＣＭまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒の存在下で
、式（Ｉｂ−ａ）の化合物へと転化され得る。

１０）スキーム４：
式（Ｉｂ）（式中、Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成する）、および（
Ｉｄ）（式中、Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは水素である）の化合物がまた、以下の反応スキーム
４に従って調製され得る。

１：式（ＩＩ）（式中、Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成する）、または
（ＸＸＸＩＸ）（式中、Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは水素である）の中間体が、例えば水素化ナ
トリウム、Ｅｔ_３ＮまたはＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基、および例えばＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒の存在下で、式Ｒ_３−Ｗ（式
中、Ｗは、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物またはトシレートなどの好適な脱離基を表す
）の中間体と反応されて、式（ＬＩＩ−ａ）（式中、Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になっ
て＝Ｏを形成する）または（ＬＩＩ）（式中、Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは水素である）の中間
体が得られる。

２：式（ＬＩＩ−ａ）または（ＬＩＩ）の中間体が、例えば［１，１’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ−ｋＰ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ）などの好
適な触媒、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）などの好適な塩基、ならびに例えばジオキサン
および水などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＩＶ）の中間体と反応さ
れて、式（Ｉｂ）（式中、Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成する）または
（Ｉｄ）（式中、Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは水素である）の化合物が得られる。

１１）スキーム５：代替的な合成ピラゾールエステル
式（ＬＩ）（式中、全ての変数は、既に定義される通りである）（Ｅｔはエチルを意味
する）の中間体がまた、以下の反応スキーム５に従って調製され得る：

１：式（ＸＩＶａ）の中間体が、例えばＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基、および例えばＣＨ
_３ＣＮなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＩＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＬＩＶ
）の中間体が得られる。

２：式（（ＬＩＶ）の中間体が、例えばピペリジンなどの好適な塩基、および例えばＥｔ
ＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＶ）の中間体と反応されて、式（ＬＶＩ）の中
間体が得られる。

３：式（ＬＶＩ）の中間体が、例えばｎＢｕＬｉなどの好適な塩基および例えばＴＨＦな
どの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＶＩＩ）の中間体（＝トリメチルシリルジアゾメタン
）との反応によって、式（ＬＶＩＩＩ）の中間体へと転化され得る。

４：式（ＬＶＩＩＩ））の中間体が、例えばＡＣＮなどの好適な溶媒の存在下で、ＮＢＳ
と反応されて、式（ＬＩＸ）の中間体が得られる。

５：式（ＬＩＸ）の中間体が、ＰＰｈ_３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例
えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｌ）の中間体と反応されて、式（ＬＸ）の
中間体が得られる。

６：式（ＬＸ）の中間体が、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）などの好適な触
媒、例えばＰＣｙ_３などの好適なリガンド、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）などの好適な
塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下
で、式（ＬＸＩ）の中間体と反応されて、式（ＬＩ）の中間体が得られる。

１２）スキーム５ａ：代替的なＩＩ合成ピラゾールエステル
式（ＬＩ）の中間体がまた、以下の反応スキーム５ａに従って調製され得る：

１：式（ＬＸ）の中間体が、例えばＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）などの好適な触媒、例えばＡ
ｃＯＫなどの好適な塩基および例えばＤＭＥなどの好適な溶媒の存在下で、ビス（ピナコ
ラト）ジボロン（Ｂｉｓｐｉｎ）と反応されて、式（ＬＸＩＩ）の中間体が得られる。

２：式（ＬＸＩＩ）の中間体が、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）などの好適
な触媒、例えばトリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ_３）などの好適なリガンド、リン
酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）などの好適な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの
、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＬＸＩＩＩ）の中間体と反応されて、式
（ＬＩ）の中間体が得られる。

１３）スキーム５ｂ：代替的なＩＩＩ合成ピラゾールエステル
式（ＬＩ）の中間体がまた、以下の反応スキーム５ｂに従って調製され得る。

１：式（ＬＶＩａ）の中間体が、例えばｎＢｕＬｉなどの好適な塩基および例えばＴＨＦ
などの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＶＩＩ）の中間体との反応によって、式（ＬＶＩＩ
Ｉａ）の中間体へと変換され得る。

２：式（ＬＶＩＩＩａ）の中間体が、例えばＡＣＮなどの好適な溶媒の存在下で、ＮＢＳ
と反応されて、式（ＬＩＸａ）の中間体が得られる。

３：式（ＬＩＸａ）の中間体が、ＰＰｈ_３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および
例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｌ）の中間体と反応されて、式（ＬＸａ
）の中間体が得られる。

４：式（ＬＸａ）の中間体が、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）などの好適な
触媒、例えばＰＣｙ_３などの好適なリガンド、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）などの好適
な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在
下で、式（ＬＸＩ）の中間体と反応されて、式（ＬＩｂ）の中間体が得られる。

５：式（ＬＩｂ）の中間体が、例えばＰｄ／Ｃ １０％などの好適な触媒、および例えば
ＥｔＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、水素化によって式（ＬＸＩＩＩ）の化合物へと転
化され得る。

６：式（ＬＸＩＩＩ）の中間体が、ＰＰｈ_３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬およ
び例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＩＩ）の中間体と反応されて、式（
ＬＩ）の中間体が得られる。

１４）スキーム５ｃ：代替的なＩＶ合成ピラゾールエステル
スキーム５ｃにおける合成方法により、式（ＬＩ−ｘ）の中間体を調製することができ
、これは、環Ａ１がＺ−Ｙ_ｘと共に二環式環を形成する可能性も含む。スキーム５ｃにお
ける全ての変数は、上述されるように定義される。

１：式（ＩＸ）の中間体が、ＰＰｈ_３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例え
ばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｌ）の中間体と反応されて、式（ＬＸＩＶ）
の中間体が得られる。

２：式（ＩＶ）の中間体が、例えばＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆなどの好適な触媒、例えばリン酸
カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）などの好適な塩基ならびに例えばジオキサンおよび水などの、好
適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＬＸＩＶ）の中間体と反応されて、式（ＬＩ
−ｘ）の中間体が得られる。

１５）スキーム６：第４の方法の最終化合物
式（Ｉｂ−ａ）および（Ｉｂ−ｂ）（式中、全ての変数は、既に定義される通りである
）の化合物が、以下の反応スキーム６に従って調製され得る。

１：式（ＬＸａ）の中間体が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばジオキサンな
どの好適な溶媒との反応によって、式（ＬＸＶ）の中間体へと転化され得る。

２：式（ＬＸＶ）の中間体が、例えばＣｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基、および例えばＭｅ
ＯＨなどの好適な溶媒との反応によって、式（ＬＸＶＩ）の中間体へと転化され得る。

３：式（ＬＸＶＩ）の中間体が、例えばＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基、および例えばＤＭ
Ｆなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＩＶａ）の中間体と反応されて、式（ＬＸＶＩＩ
Ｉ）の中間体が得られる。このタイプの反応は、例えばＮａＩなどの好適な試薬の存在下
で行うこともできる。

４：式（ＬＸＶＩＩＩ）の中間体が、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）などの
好適な触媒、例えばＰＣｙ_３などの好適なリガンド、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）など
の好適な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物
の存在下で、式（ＬＸＩ）の中間体と反応されて、式（Ｉｂ−ａ）の化合物が得られる。

５：式（ＬＸａ）の中間体が、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）などの好適な
触媒、例えばＰＣｙ_３などの好適なリガンド、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）などの好適
な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在
下で、式（ＬＸＩ）の中間体と反応されて、式（ＬＩｂ）の中間体が得られる。

６：式（ＬＩｂ）の中間体が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばジオキサンま
たはＡＣＮなどの好適な溶媒を用いて脱保護され得る。得られた中間体は、例えばＣｓ_２
ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基、および例えばＤＣＭまたはＭｅＯＨなどの好
適な溶媒の存在下で、式（Ｉｂ−ｂ）の化合物へと転化され得る。

７：式（Ｉｂ−ｂ）の化合物が、例えばＴＦＡなどの好適な酸、および例えばトルエンな
どの好適な溶媒との反応によって、式（ＬＸＶＩＩ）の中間体へと転化され得る。

８：式（ＬＸＶＩＩ）の中間体が、例えばＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基、および例えばＤ
ＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＩＶａ）の中間体と反応されて、式（Ｉｂ−ａ
）の化合物が得られる。

１６）スキーム７：第５の方法の最終化合物
式（Ｉａ）の化合物（式中、環Ａ１は、Ａ１’に限定され（二環なし）、Ｒ_２ｂは水素
であり、ＸはＣＨ_２である）（本明細書において式（Ｉａ２）の化合物と呼ばれる）がま
た、以下の反応スキーム７に従って調製され得る。

１：式（ＸＸＸＸＶＩ）の中間体が、例えばＫＯＨなどの好適な塩基、ならびに例えばＥ
ｔＯＨおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物との反応によって、式（ＬＸＩＸ）
の中間体へと転化され得る。

２：式（ＬＸＩＸ）の中間体が、例えばＨＡＴＵなどの好適なペプチド結合剤、例えば、
ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基、および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｌ
ＸＸ）の中間体と反応されて、式（ＬＸＸＩ）の中間体が得られる。

３：式（ＬＸＸＩ）の中間体が、例えばメタンスルホン酸、ＨＣｌまたはＴＦＡなどの好
適な酸、および例えばアセトンまたはＤＣＭなどの好適な溶媒との反応によって、式（Ｌ
ＸＸＩＩ）の中間体へと転化され得る。

４：式（ＬＸＸＩＩ）の中間体が、例えばＰｄ／Ｃ １０％またはＰｔＯ_２などの好適な
触媒、および例えばＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、水素化によっ
て、式（Ｉａ２）の化合物へと転化され得る。

１７）スキーム８：別の代替例
式（Ｉａ３）（式中、全ての変数は、上述されるように定義される）の化合物がまた、
以下の反応スキーム８に従って調製され得る。

１：式（ＬＩＸ）の中間体が、例えばＫＯＨなどの好適な塩基、ならびに例えばＥｔＯＨ
および水などの、好適な溶媒または溶媒混合物との反応によって、式（ＬＸＸＩＩＩ）の
中間体へと転化され得る。

２：式（ＬＸＸＩＩＩ）の中間体が、例えばＨＡＴＵなどの好適なペプチド結合剤、例え
ば、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基、および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式
（ＬＸＸ）の中間体と反応されて、式（ＬＸＸＩＶ）の中間体が得られる。

３：式（ＬＸＸＩＶ）の中間体が、例えばメタンスルホン酸、ＨＣｌまたはＴＦＡなどの
好適な酸、および例えばアセトンまたはＤＣＭなどの好適な溶媒との反応によって、式（
ＬＸＸＶ）の中間体へと転化され得る。

４：式（ＬＸＸＶ）の中間体が、例えばＰｄ／Ｃ １０％またはＰｔＯ_２などの好適な触
媒、および例えばＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、水素化によって
、式（ＬＸＶＩＩＩａ）の化合物へと転化され得る。

５：式（ＬＸＶＩＩＩ）の中間体が、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）などの
好適な触媒、例えばＰＣｙ_３などの好適なリガンド、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）など
の好適な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物
の存在下で、式（ＬＸＩ）の中間体と反応されて、式（Ｉａ３）の化合物が得られる。

１８）スキーム９：環Ａが部分的に飽和した場合の最終化合物の合成：
式（Ｉ）（式中、ＹはＣ＝Ｏであり、環Ａは部分的に飽和しており、全ての他の変数は
、既に定義される通りである）の化合物（本明細書において式（Ｉ−ｊ）または（Ｉ−ｋ
）の化合物と呼ばれる）が、以下の反応スキーム９に従って調製され得る：

１：式（ＩＩ）または（ＸＸＸＩＸ）の中間体が、例えば酢酸パラジウム（ＰｄＣｌ_２ｄ
ｐｐｆ）などの好適な触媒、Ｎａ_２ＣＯ_３などの好適な塩基、および例えばジオキサンな
どの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＸＸＩＸ）の中間体と反応されて、式（ＬＸＸＸ）の
中間体が得られる。

２：式（ＬＸＸＸ）の中間体が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばＡＣＮなど
の好適な溶媒との反応によって、式（ＬＸＸＸＩ）の中間体へと脱保護され得る。

３：式（ＬＸＸＸＩ）の中間体が、例えばＥｔ_３Ｎなどの好適な塩基、および例えばＤＣ
Ｍなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＸＸＸＩＩ）の中間体と反応されて、式（Ｉｊ）
（式中、Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成する）の化合物、または式（Ｉ
ｋ）（式中、Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは水素である）の化合物が得られる。

１９）スキーム１０：環Ａが飽和している場合の最終化合物の合成：
式（Ｉ）（式中、ＹはＯであり、環Ａは飽和しており、全ての他の変数は、既に定義さ
れる通りである）の化合物（本明細書において式（Ｉｍ）または（Ｉｎ）の化合物と呼ば
れる）が、以下の反応スキーム１０に従って調製され得る：

１：式（ＬＸＸＸＩＩＩ）の中間体が、例えばＡＣＮなどの好適な溶媒の存在下で、例え
ばＨＣｌなどの好適な酸との反応によって、式（ＬＸＸＸＩＶ）の中間体へと脱保護され
得る。

２：式（ＩＩ）または（ＸＸＸＩＸ）の中間体が、例えば（ＳＰ−４−４）−［２−［２
−（アミノ−κＮ）エチル］フェニル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［３，６−ジメ
トキシ−２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２
−イル］ホスフィン−κＰ］−パラジウム（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクル）などの
好適な触媒、ＮａＯｔＢｕなどの好適な塩基、および例えばトルエンなどの好適な溶媒の
存在下で、式（ＬＸＸＸＩＶ）の中間体と反応されて、式（Ｉｍ）（式中、Ｒ_４ａおよび
Ｒ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成する）の化合物、および式（Ｉｎ）（式中、Ｒ_４ａお
よびＲ_４ｂは水素である）の化合物が得られる。

３：式（ＬＸＸＸＩＶ）の中間体が、例えばＣｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基、例えばＣｕ
Ｉおよび２−アセチルシクロヘキサノンなどの好適な触媒、および例えばＤＭＦなどの好
適な溶媒の存在下で、式（ＬＸＩＶ）の中間体と反応されて、式（ＬＸＸＸＶ）の中間体
が得られる。

４：式（ＬＸＸＸＶ）の中間体が、例えばＡＣＮなどの好適な溶媒の存在下で、例えばＨ
Ｃｌなどの好適な酸との反応によって脱保護され得る。得られた中間体は、例えば１−ヒ
ドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミドＨＣｌなどの好適なペプチド結合試薬、例えば、Ｅｔ_３Ｎなどの好適な塩
基、および例えばＤＣＭなどの好適な溶媒との反応によって、式（Ｉｍ）（式中、Ｒ_４ａ
およびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成する）の化合物へと転化され得る。

スキーム１１：式（Ｉｈ）（式中、全ての変数は、既に定義される通りである）の化合物
が、以下の反応スキーム１１に従って調製され得る：

１：式（ＸＸＸＸＶＩ）の中間体が、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、ＬＡＨ
との反応によって、式（ＬＸＸＶＩ）の中間体へと転化され得る。

２：式（ＬＸＸＶＩ）の中間体が、例えばＤＢＵなどの好適な塩基、および例えばＴＨＦ
などの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＩＶ）の中間体と反応されて、式（ＬＸＸＶＩＩ
）の中間体が得られる。

３：式（ＬＸＸＶＩＩ）の中間体が、例えばＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基、および例えば
ＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＶ）の中間体と反応されて、式（ＬＸＸＶ
ＩＩＩ）の中間体が得られる。

４：式（ＬＸＸＶＩＩＩ）の中間体が、例えばラネーニッケルなどの好適な触媒、および
例えばＥｔＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、水素化によって、式（Ｉｈ）の化合物へと
転化され得る。

全てのこれらの調製で、反応生成物を反応媒体から単離することが可能であり、また必
要に応じて、例えば、抽出、結晶化、研和およびクロマトグラフィーなどの技術分野で一
般に知られている方法に従って、さらに精製することが可能である。特に、立体異性体は
、多糖ベースのキラル固定を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによって、クロマトグ
ラフ的に単離され得る。

式（Ｉ）の化合物のキラル的に純粋な形態が、化合物の好ましい群を成す。したがって
、中間体のキラル的に純粋な形態およびそれらの塩形態が、式（Ｉ）のキラル的に純粋な
化合物の調製に特に有用である。この中間体の鏡像異性体混合物も、対応する構造を有す
る式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。

薬理
本発明の化合物は、ＲＯＳ１キナーゼ活性を阻害することが判明している。特に、本発
明の化合物は、強力な選択的Ｒｏｓ１阻害剤である。

ＲＯＳキナーゼを阻害する際の活性の結果として、化合物およびその組成物は、新生物
の成長を抑制するかまたは新生物のアポトーシスを誘導する手段を提供するのに有用であ
ろう。したがって、化合物またはその組成物は、癌などの増殖性疾患を治療または予防す
る、特に治療するのに有用であることが分かることが予想される。さらに、本発明の化合
物は、増殖、アポトーシスまたは分化の異常がある疾病の治療に有用であり得る。

治療（または阻害）され得る癌の例としては、限定はされないが、癌、例えば、膀胱癌
、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの大腸癌）、腎臓癌、尿路上皮癌
、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、扁平上
皮肺癌）、食道癌、頭頸部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、外分泌性膵臓癌）、胃
癌、消化管（胃腸としても知られている）癌（例えば、消化管間質腫瘍）、頸癌、子宮内
膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌（例えば扁平上皮細胞癌または隆起性皮膚線維
肉腫）；下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リ
ンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、Ｔ細胞リ
ンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、またはバーキット
リンパ腫；骨髄細胞系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性
骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群
、または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；濾胞性甲状腺癌；肝細胞癌、間葉に由来する
腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢または末梢神
経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（多形性膠芽腫など）または神経
鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；濾胞性甲状腺
癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。

治療（または阻害）され得る癌の具体例としては、非小細胞肺癌（具体的に腺癌）、胆
管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋
線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病が挙げられる。

一実施態様において、本発明の化合物およびその組成物は、非小細胞肺癌、胆管癌、お
よび多形性膠芽腫の治療または予防、特に治療に使用するのに有用であり得る。

一実施態様において、本発明の化合物およびその組成物の全てまたは幾つかが、Ｒｏｓ
１キナーゼドメインにおけるＧ２０３２Ｒ突然変異を有する患者の腫瘍を抑制するかまた
は生存期間を延長するのに使用するのに有用であり得る。

一実施態様において、本発明の化合物およびその組成物の全てまたは幾つかが、Ｒｏｓ
１キナーゼドメインにおけるＬ２０２６Ｍ突然変異を有する患者の腫瘍を抑制するかまた
は生存期間を延長するのに使用するのに有用であり得る。

本発明の化合物はまた、前癌状態かまたは安定状態かにかかわらず、骨髄増殖性疾患な
どの異常な細胞増殖の造血疾患の治療にも使用され得る。骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）
は、過剰な細胞が産生される骨髄の疾病群である。骨髄増殖性疾患は、骨髄異形成症候群
に関連し、骨髄異形成症候群に発展する可能性がある。骨髄増殖性疾患としては、真性赤
血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症が挙げられる。さらなる血液疾患
は、好酸球増加症候群である。Ｔ細胞リンパ増殖性疾患としては、ナチュラルキラー細胞
に由来するＴ細胞リンパ増殖性疾患が挙げられる。

したがって、異常な細胞増殖を含む疾病または状態を治療するための本発明の医薬組成
物、使用または方法において、一実施態様における異常な細胞増殖を含む疾病または状態
は癌である。

本発明の化合物およびその組成物は、２型糖尿病すなわちインスリン非依存型糖尿病、
自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病などの神経変性疾患、運
動ニューロン疾患、進行性核上まひ、大脳皮質基底核変性症およびピック病、例えば自己
免疫疾患および神経変性疾患などの、増殖の異常に起因する他の状態を治療するのに有用
であり得る。

ＲＯＳはまた、アポトーシス、増殖、分化および転写に役割を果たすことも知られてお
り、したがって、本発明の化合物はまた、癌以外の以下の疾病；慢性炎症性疾患、例えば
全身性エリテマトーデス、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾
患、自己免疫性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患；心
血管疾患、例えば心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、例えばア
ルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素
変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害に
伴う心筋梗塞、脳卒中および再かん流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素によ
るまたはアルコールに関連する肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧
血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎
、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病および癌疼痛の治療に有用であり得る。

本発明の化合物およびその組成物は、男性の避妊にも有用性があり得る。

本発明の化合物は、放射線療法および化学療法のために腫瘍細胞を増感する際の治療用
途もあり得る。

したがって、本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」とし
て使用されてもよく、または別の「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」と組み
合わせて与えられ得る。

本明細書で使用されるとき、用語「放射線増感剤」は、電離放射線に対する細胞の感受
性を高めるため、および／または電離放射線で治療可能な疾病の治療を促進するために、
治療有効量で動物に投与される、分子、好ましくは低分子量分子として定義される。

本明細書で使用されるとき、用語「化学増感剤」は、化学療法に対する細胞の感受性を
高めるため、および／または化学療法薬で治療可能な疾病の治療を促進するために、治療
有効量で動物に投与される、分子、好ましくは低分子量分子として定義される。

放射線増感剤の作用様式についての幾つかの機序が、文献において示唆されており、下
記のものを含む：低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物、お
よびベンゾトリアジンジオキシド化合物）は、低酸素下で酸素を模倣するか、あるいは生
体内還元剤のように作用し；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン
）は、ＤＮＡ塩基の類似物であり得、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、それによっ
て、ＤＮＡ分子の放射線による破壊を促進し、および／または通常のＤＮＡ修復機構を妨
げ；様々な他の可能性のある作用機序が、疾病の治療における放射線増感剤について仮定
されている。

多くの癌治療プロトコルは、現在、放射線増感剤をＸ線の照射と併用している。Ｘ線活
性化放射線増感剤の例としては下記のものが挙げられるが、その限りではない：メトロニ
ダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾー
ル、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ １０６９、ＳＲ ４２３３、ＥＯ９、Ｒ
Ｂ ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨード
デオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（
ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効な類似物お
よび誘導体。

癌の光線力学的療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線活性剤として可視光を用いる。光
線力学的放射線増感剤の例としては下記のものが挙げられるが、その限りではない：ヘマ
トポルフィリン誘導体、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポ
ルフィリン、フェオホルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フ
タロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療上有効な類似物および誘導体
。

放射線増感剤は、限定はされないが：標的細胞への放射線増感剤の組込みを促進する化
合物；標的細胞への治療薬、栄養、および／または酸素の流れを制御する化合物；追加の
放射線を用いるかまたは用いない、腫瘍に作用する化学療法剤；または癌または他の疾病
を治療するための他の治療上有効な化合物を含む、治療有効量の１つまたは複数の他の化
合物と共に投与され得る。

化学増感剤は、限定はされないが：標的細胞への化学増感剤の組込みを促進する化合物
；標的細胞への治療薬、栄養、および／または酸素の流れを制御する化合物；腫瘍に作用
する化学療法剤または癌または他の疾病を治療するための他の治療上有効な化合物を含む
、治療有効量の１つまたは複数の他の化合物と共に投与され得る。カルシウム拮抗薬、例
えばベラパミルが、認められた化学療法剤に耐性のある腫瘍細胞における化学療法剤感受
性を確立し、薬剤感受性悪性腫瘍におけるこのような化合物の有効性を高めるために、抗
腫瘍薬と組み合わせて有用であることが分かる。

本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、
薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

本発明はまた、ＲＯＳ、特にＲＯＳ１のキナーゼ活性の阻害に使用するための、式（Ｉ
）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも
関する。

本発明の化合物は、「抗癌剤」であることがあり、この用語は「抗腫瘍細胞増殖剤」お
よび「抗新生物剤」も含む。

本発明はまた、上記の疾病の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ
−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。

本発明はまた、前記疾病の、治療または予防のため、特に治療のための、式（Ｉ）の化
合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する
。

本発明はまた、ＲＯＳ、特にＲＯＳ１介在性疾病または状態の、治療または予防のため
の、特に治療における、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容され
る付加塩、および溶媒和物にも関する。

本発明はまた、薬剤製造のための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学
的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。

本発明はまた、ＲＯＳ、特にＲＯＳ１阻害のための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の
化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用に
も関する。

本発明はまた、前述の疾病状態のいずれか１つの治療または予防のため、特に治療のた
めの、薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許
容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。

本発明は、前述の疾病状態のいずれか１つを治療する医薬品を製造するための、一般式
（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物
の使用にも関する。

式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒
和物は、前述の疾病のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくは
ヒトに投与することができる。

式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒
和物の有用性を考えると、前述の疾病のいずれか１つに罹患している、ヒトを含む温血動
物の治療方法、またはヒトを含む温血動物が前述の疾病のいずれか１つに罹患するのを予
防する方法が提供される。

前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される
付加塩、または溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、すなわち全身投与また
は局所投与、好ましくは経口投与することを含む。

そのような疾病の治療における熟練者であれば、以下に示す試験結果から有効な治療１
日量を決定できるであろう。有効な治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／
ｋｇ、具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より具体的には０．０１ｍ
ｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、
より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．
０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋ
ｇ体重になるであろう。治療効果を達成するために必要な、ここで有効成分とも呼ばれる
本発明による化合物の量は、当然、個別的に、たとえば個々の化合物、投与経路、レシピ
エントの年齢および状態、治療される個々の障害または疾病によって変化するであろう。

治療方法は、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することも含んでもよ
い。これらの治療方法で、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。本
明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用
して、既知の手順で調製される。

癌または癌関連の状態を治療または予防するのに好適となり得る本発明の化合物は、単
独で投与してもよく、１つまたは複数の追加的治療薬と併用投与してもよい。併用療法は
、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物、
および１つまたは複数の追加的治療薬を含有する単一医薬品投与製剤の投与、ならびに式
（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物、およ
び独自の別個の医薬品投与製剤における各追加的治療薬の投与を含む。たとえば、式（Ｉ
）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物、および治
療薬は、患者に、たとえば錠剤またはカプセル剤等の単一経口投与組成物で一緒に投与し
てもよく、各薬剤を別個の経口投与製剤で投与してもよい。

有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供すること
が好ましい。

したがって、本発明はさらに、薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療
有効量の式（Ｉ）による化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容されるその付加塩また
は溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

担体または希釈剤は、組成物の他の成分と混合可能であり、そのレシピエントに有害で
ないという意味で、「許容される」ものでなければならない。

投与を容易にするために、対象化合物を投与するための様々な剤形に製剤化することが
できる。本発明による化合物、特に式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的
に許容される付加塩、および溶媒和物、あるいはそのいずれかの亜群または組み合わせは
、投与のための様々な剤形に製剤化することが可能である。適切な組成物として、全身投
与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げることが可能である。

本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての有効量の特定の化合物は、薬
学的に許容される担体との混和物で組み込まれるが、その担体は、投与に望ましい剤形に
応じて、多種多様な形態をとることが可能である。これらの医薬組成物は、特に、経口投
与、直腸内投与、経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤
形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、懸濁剤、シロップ
剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリ
コール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、または
散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠
剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が当然使
用される。非経口組成物の場合、担体は、例えば溶解性を補助する他の成分を含み得るが
、通常、少なくとも大部分、無菌水を含む。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶
液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。例え
ば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物
を含む注射液が調製され得る。式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容され
る付加塩、または溶媒和物を含有する注射液は、持続性作用のために油中で製剤すること
が可能である。この目的に適切な油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコ
シ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、およびこれらと他の油との混合
物である。注射縣濁液を調製することもでき、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤など
を使用してもよい。使用直前に液体形態製剤に変換することが意図される固体形態製剤も
含まれる。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意の性質の好適な添加剤を低率
で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含
むが、これらの添加剤は、重大な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は、皮膚へ
の投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に有用となり得る。こ
れらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン剤（ｓｐｏｔ
−ｏｎ）として、軟膏剤として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩または塩基付
加塩は、対応する塩基または酸の形態と比較して水に対する溶解性が高いため、より水性
組成物の調製に好適である。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を、単位剤形に製剤
化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適
な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬キャリアと共同して所望の治療効果
を生じるよう計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては
、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、
ウエハー、坐剤、注射液、または懸濁剤など、およびそれらを複数に分割したものがある
。

医薬組成物中の、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付
加塩、および溶媒和物の溶解性および／または安定性を高めるために、α−シクロデキス
トリン、β−シクロデキストリンもしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体
、特に、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−−ヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用すること
が有利であり得る。アルコールなどの補助溶媒も、医薬組成物中の本発明による化合物の
溶解性および／または安定性を改善する場合がある。

投与方法に応じて、医薬組成物は好ましくは、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、
薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物を、好ましくは０．０５〜９９重量％、より
好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％と、薬学的に
許容される担体を１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらに
より好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージは全て組成物の総
重量に基づく。

本発明の別の態様として、特薬剤として使用するために、より具体的には癌または関連
疾病に治療で使用するために、本発明の化合物と別の抗癌剤との組み合わせが想定される
。

上記の状態を治療するために、本発明の化合物は、１つまたは複数の他剤と組み合わせ
て、より具体的には、他の抗癌剤を含む癌治療における補助剤と組み合わせて、有利に使
用することが可能である。抗癌剤または補助剤（治療における支持剤）の例としては下記
のものが挙げられるが、その限りではない：
−白金配位化合物、例えばアミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意
選択的に組み合わせたシスプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセル蛋白質結合粒子（Ａｂｒａｘ
ａｎｅ^ＴＭ）またはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈ
ｃｌなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシまたはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、
リン酸エトポシドまたはテニポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレル
ビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタ
ビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレア、例えばメスナ、ピポブロマン、プロ
カルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシルと任意選択的に組み合わせたシ
クロホスファミド、クロランブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラ
ン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、
イホスファミドなどのアルキル化剤；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばデクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシ
ン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシンと任意選択的
に組み合わせたダウノルビシン、ドキソルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトラカルシンＡ；
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲム
ツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、パーツズマブ、ベバシズマブ
、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パ
ニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ ３２８；
−エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節剤あるいはエストロゲ
ン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシ
フェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾール
などのアロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸などの分化剤およびレチノイン酸代謝遮断
剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン；
−抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム；
−抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノ
マイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラ
マイシン；
−代謝拮抗剤、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメ
トトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオ
グアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤、例えばＹＣ １３７、ＢＨ ３１２、ＡＢＴ ７３７、ゴシポール
、ＨＡ １４−１、ＴＷ ３７またはデカン酸などの、アポトーシス誘導剤および抗血管
新生薬；
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチ
ターゲットキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール、メシル酸イ
マチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、トシル酸ラパチニブ
、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニ
リドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ ９０１２２８）、ＮＶＰ−Ｌ
ＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノス
タット；
−ユビキチン・プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１または
ボルテゾミブ；
−ヨンデリス（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、
プリノスタットまたはメタスタット；
−組換インターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インタ
ーフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ；
−ＭＡＰＫ阻害剤；
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−三酸化ヒ素；
−アスパラギナーゼ；
−ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロ
ン（ドカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレ
リン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド；
−サリドマイド、レナリドミド；
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、
ラスブリカーゼ
−ＢＨ３模倣物、例えばＡＢＴ−７３７；
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−コロニー刺激因子類似物、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラ
モスチム；エリスロポエチンまたはその類似物（例えば、ダルベポエチンアルファ）；イ
ンターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニル；
ビスホスホネート；パリフェルミン；
−ステロイド性チトクロームＰ４５０ １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアー
ゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン；
−２−オキシグルコースなどの解糖阻害剤；
−ラパマイシンおよびラパログ（ｒａｐａｌｏｇ）、およびｍＴＯＲキナーゼ阻害剤など
のｍＴＯＲ阻害剤
−ＰＩ３Ｋ阻害剤および二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤；
−クロロキンおよびヒドロキシ−クロロキンなどの自食作用阻害剤；
−アンドロゲン受容体拮抗薬、例えば、エンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９；
−腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えばニボルマブ（抗ＰＤ−１）、ラムブ
ロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＰＤ−１）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ
４）、およびＭＰＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤ−Ｌ１）。

本発明はさらに、癌に罹患している患者の治療において、同時に、別々に、または逐次
的に使用するための組み合わせ製剤として、第一の有効成分として本発明による化合物を
、またさらなる有効成分として１つまたは複数の抗癌剤を含有する製品に関する。

１つまたは複数の他剤および本発明による化合物は、同時に（たとえば、別個の組成物
または単位組成物で）投与されてもよく、どちらの順序で投与されてもよい。後者の場合
、有益な効果または相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間および量および方
法で、２種以上の化合物が投与される。好ましい投与方法および投与順序ならびに組み合
わせの各成分のそれぞれの投薬量および投薬計画は、投与される個々の他剤および本発明
の化合物、それらの投与経路、治療される個々の腫瘍および治療される個々の宿主によっ
て異なることは理解されよう。最適な投与方法および投与順序、投薬量量および投薬計画
は、本明細書に記載の情報を考慮すれば、従来の方法を使用して、当業者により容易に決
定され得る。

組み合わせとして与えられるとき、本発明による化合物と１つまたは複数の他の抗癌剤と
の重量比は、当業者により決定され得る。前記比率および正確な投薬量および投与頻度は
、当業者に周知な通り、使用する本発明による個々の化合物および他の抗癌剤、治療され
る個々の状態、治療される状態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時
期および全身の健康状態、投与方法ならびに個々人が受けている可能性がある他の治療に
よって異なる。さらに、治療される対象者の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物
を処方する医師の評価に応じて、有効な１日量を低減または増加できることは明白である
。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より具
体的には１／５〜５／１、さらにより具体的には１／３〜３／１であってもよい。

白金配位化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５００ｍｇ
（ｍｇ／ｍ^２）、たとえば５０〜４００ｍｇ／ｍ^２の投薬量、特にシスプラチンでは約７
５ｍｇ／ｍ^２の投薬量、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、有利に投与
される。

タキサン化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり５０〜４００（
ｍｇ／ｍ^２）、たとえば７５〜２５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、特にパクリタキセルでは約
１７５〜２５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ^２の投薬
量で、有利に投与される。

カンプトテシン化合物は、
一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、
たとえば１〜３００ｇ／ｍ^２の投薬量で、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／
ｍ^２の投薬量、トポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、有利に投与される。

抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当た
り３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、たとえば５０〜２５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、特に
エトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ^２の投薬量、テニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ
／ｍ^２の投薬量で、有利に投与される。

抗腫瘍ビンカアルカロイドは、
一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）の投薬量
で、特にビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ^２の投薬量で；ビンクリスチンでは約１
〜２ｍｇ／ｍ^２の投薬量で；ビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、有利
に投与される。

抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２０
０〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、たとえば７００〜１５００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、特
に５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２
００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ^２の投薬量
で、有利に投与される。

ナイトロジェンマスタードやニトロソウレア等のアルキル化剤は、一連の治療ごとに、
体表面積１平方メートル当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、たとえば１２０〜２
００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、特にシクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ^２の
投薬量で、クロランブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投薬量で、カルムスチンで
は約１５０〜２００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、ロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ^２
の投薬量で、有利に投与される。

抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当た
り１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、たとえば１５〜６０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、特にドキ
ソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍ
ｇ／ｍ^２の投薬量で、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、有利に投与
される。

抗エストロゲン剤は、個々の薬剤および治療される状態に応じて、毎日約１〜１００ｍ
ｇの投薬量で有利に投与される。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２
０ｍｇの投薬量で、１日２回、有利に経口投与され、治療効果を達成して維持するために
十分な期間、治療を継続する。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投薬量で、有利
に経口投与され、治療効果を達成して維持するために十分な期間、治療を継続する。アナ
ストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。ドロロキシフ
ェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。ラロキシフ
ェンは、１日１回、約６０ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。エキセメスタンは、
１日１回、約２５ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。

抗体は、体表面１平方メートル当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）の投薬量で、または
、異なる場合には、当技術分野で公知の通りに、有利に投与される。トラスツズマブは、
一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、具体的に
は２〜４ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、有利に投与される。

これらの投薬量は、一連の治療ごとに、たとえば１回、または２回以上投与されてもよく
、それがたとえば７日ごと、１４日ごと、２１日ごとまたは２８日ごとに繰り返されても
よい。

以下の実施例は、本発明を例示するものである。化合物の立体中心について具体的な立
体化学が示されていない場合、これは、化合物がＲおよびＳ鏡像異性体の混合物として得
られたことを意味する。

幾つかの化合物について、融点（ｍ．ｐ．）を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ製のＤ
ＳＣ １ ＳＴＡＲ^ｅ Ｓｙｓｔｅｍを用いて測定した。融点を、３５０℃まで１０℃／
分の温度勾配で測定した。融点は、ピーク値によって示される。

以下、用語「ＮａＨ」は、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を意味し；「ＤＣＭ」は
、ジクロロメタンを意味し；「ＴＢＡＦ」は、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味し
；「Ｐｄ（ｔＢｕ_３Ｐ）_２」は、ビス［トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスフィン］
−パラジウムを意味し；「ｑｕａｎｔ．」は、定量的を意味し；「Ａｃ」は、アセチルを
意味し；「ＭｅＩ」は、ヨードメタンを意味し；「ｓａｔ．」は、飽和を意味し；「ＤＢ
Ｕ」は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７を意味し；「ＬＡＨ」は
、水素化アルミニウムリチウムを意味し；「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを意
味し；「ｓｏｌ．」は、溶液を意味し；「ｐｒｅｐ．」は、分取を意味し；「ＭｅＭｇＣ
ｌ」は、メチルマグネシウムクロリドを意味し；「ｎＢｕＬｉ」は、ｎ−ブチルリチウム
を意味し；「ａｑ．」は、水溶液を意味し；「Ｉｎｔ．」は、中間体を意味し；「Ｃｏ．
」は、化合物を意味し；「ｒ．ｔ．」は、室温を意味し；「ｒ．ｍ．」は、反応混合物を
意味し；「ＫＯＡｃ」は、酢酸カリウムを意味し；「ＡｃＯＮＨ_４」は、酢酸アンモニウ
ムを意味し；「ＢｉｓＰｉｎ」は、ビス（ピナコラト）ジボロンを意味し；「ＤＣＥ」は
、１，２−ジクロロエタンを意味し；「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを意味し
；「Ｂｏｃ」または「ＢＯＣ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し；「ＣＤＩ」
は、１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し；「Ｎ−Ｂｏｃサルコシン」は、Ｎ−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−グリシンを意味し；「Ｂｏ
ｃ−グリシノール」は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミンを意味
し；「（ＢＯＣ）_２Ｏ」は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを意味し；「ＡＣＮ」は、アセ
トニトリルを意味し；「ＥＤＣＩ」は、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩を意味し；；「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し；「ＴＢＤＰＳ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリルを意味し；「ＯＴＢＤＰＳ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシを
意味し；「ＴＢＤＭＳ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味し；「ＴＢＤＭＳＯ
」または「ＯＴＢＤＭＳ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシを意味し；「Ｓ−
Ｐｈｏｓ」は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルを
意味し；「ＬｉＨＭＤＳ」は、リチウムヘキサメチルジシラザンを意味し；「ＤＭＡＰ」
は、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを意味し；「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し；
「ＰＣｙ_３」は、トリシクロヘキシルホスフィンを意味し；「ＬＣ」は、液体クロマトグ
ラフィーを意味し；「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し；「
ＨＡＴＵ」は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリア
ゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意
味し；「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ＴＦＡ」は、トリフル
オロ酢酸を意味し；「ｍ．ｐ．」は、融点を意味し；「Ｎ_２」は、窒素を意味し；「ＤＢ
ＡＤ」は、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを意味し；「ＲＰ」は、逆相を意味し
；「ｍｉｎ」は、分を意味し；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し；「Ｅｔ_３Ｎ」は
、トリエチルアミンを意味し；「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し；「ＴＨＦ」は、テ
トラヒドロフランを意味し；「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は、珪藻土を意味し；「ＤＭ
Ｆ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシ
ドを意味し；「ｉＰｒＯＨ」は、２−プロパノールを意味し；「ｉＰｒＮＨ_２」は、イソ
プロピルアミンを意味し；「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味し；「Ｄ
ＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し；「Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４」
は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し；「ｗ／ｖ」は、重量／
体積を意味し；「ＰＰｈ_３」は、トリフェニルホスフィンを意味し；「支持されたＰＰｈ
_３（ＰＰｈ_３ ｓｕｐｐ．）」は、支持された（ポリマー結合された）トリフェニルホス
フィンを意味し；「Ｅｔ_２Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味し；「Ｐｄ／Ｃ」は、パラジ
ウム炭素を意味し；「Ｐｔ／Ｃ」は、白金／炭素を意味し；「Ｐｄ（ＯＡｃ）_２」は、酢
酸パラジウム（ＩＩ）を意味し；「Ｅｔ」は、エチルを意味し；「Ｍｅ」は、メチルを意
味し；「ｈ」は、時間を意味し；「プレ触媒」は、（ＳＰ−４−４）−［２’−（アミノ
−κＮ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［２’
，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホス
フィン］−パラジウム（ＣＡＳ登録番号［１３１０５８４−１４−５］）を意味し；「Ｐ
ｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセ
ン］ジクロロパラジウムを意味する。

以下、「中間体１または１」は、「３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−
カルボン酸、エチルエステル」であり；「中間体６または６」は、「４−（１−メチルエ
チル）−ベンゼンメタノール」であり；「中間体７または７」は、「４−ヒドロキシベン
ゼンボロン酸ピナコールエステル」であり；「中間体８または８」は、「（１−（ブロモ
メチル）−４−（１−メチルエチル）−ベンゼン）」であり；「中間体９または９」は、
「４−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］メトキシ］−安息香酸、メチルエステル
」であり；「中間体１３または１３」は、「４−［［４−（１−メチルエチル）フェニル
］メトキシ］−ベンズアルデヒド」であり；「中間体１９または１９」は、「２−シアノ
−３−［４−［（４−メトキシフェニル）−メトキシ］フェニル］−２−プロペン酸、エ
チルエステル」であり；「中間体２９または２９」は、「６−シクロプロピル−３−ピリ
ジンメタノール」であり；「中間体３１または３１」は、「４−シクロプロピル−ベンゼ
ンメタノール」であり；「中間体３３または３３」は、「４−ヒドロキシ−安息香酸、メ
チルエステル」であり；「中間体３９または３９」は、「４−ヒドロキシ−２−フルオロ
フェニルボロン酸ピナコールエステル」である。

中間体および最終化合物の調製
実施例Ａ１：化合物１の調製（第１の手法）
ａ−中間体２の合成：

ＤＣＭ（４６４ｍＬ）中の１（３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カル
ボン酸、エチルエステル）（３４．７ｇ；１６０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（３１．３
ｇ；１７６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間処理した。粗混合物を真空中で濃縮し、
次に、Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に取り込み、ガラスフリット上で濾過した。固体を、Ｅ
ｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）でならびにＭｅＯＨおよびＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ／４０ｍＬ）で２回
洗浄した。固体を収集し、真空中で乾燥させて、４３．５７ｇの中間体２（９２％）を生
じた。

ｂ−中間体３の合成：

乾燥ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の、２（中間体２）（２５ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）、ｔｅ
ｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２０．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ
）と、支持されたＰＰｈ_３（３９．６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（２
９．２ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次に、ガラス
フリットに通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、７９．８ｇの残渣を生じ、それ
を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ ３５〜４０μｍ；３３０ｇ
；移動相：１００％のＤＣＭから９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ_４Ｏ
Ｈ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、３３．２ｇの中間体３（９０
％）を生じた。

ｃ−中間体４の合成：

ＴＦＡ（４９．５ｍＬ、６４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３２０ｍＬ）中の３（３５．５
ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合
物を、ＮａＨＣＯ_３（２０００ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、１０分間撹拌した。沈殿
物をガラスフリット上で濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、２３ｇの残渣
を白色の固体として生じた。残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で懸濁させ、Ｃｓ_２ＣＯ_３
（５．２７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。
粗混合物をガラスフリットに通して濾過した。白色沈殿物を、水（２×５０ｍＬ）、Ｍｅ
ＯＨ（２×１０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。白色沈殿物を収集し
、真空中で乾燥させて、１７．８ｇの中間体４を白色の固体として得た（７５％）。

ｄ−中間体５の合成：

乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の７（４−ヒドロキシベンゼンボロン酸ピナコールエステ
ル）（５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、６（４−（１−メチルエチル）−ベンゼンメタ
ノール）（５．１２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ_３（８．９４ｇ、３４．
１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（７．８５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合
物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物をガラスフリットに通して濾過し、Ｅｔ
ＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、残渣（２７ｇ）を黄色の油として生じた
。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１
５０ｇ、移動相：９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画
分を収集し、溶媒を蒸発させて、８．００ｇの５を白色のガム（定量的）として生じた。

中間体５の合成の代替的な方法：
ＡＣＮ（７５ｍＬ）中の７（７．００ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ_２Ｃ
Ｏ_３（５．２８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）および８（１−（ブロモメチル）−４−（１−メ
チルエチル）−ベンゼン）（６．０３ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物
を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過
し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を１００ｍＬの体積になるまで蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏおよびヘ
プタンを加えた。溶媒を真空中で蒸発させて、１２．３６ｇの残渣を黄色の固体として得
た。この残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ ５０μｍ、２２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相
勾配：ヘプタン１００％からヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％）によって精製した。画
分を収集し、溶媒を蒸発させて、９．８８ｇの中間体５を白色の粘性の固体（８８％）と
して生じた。

ｅ−化合物１の合成：

１，４−ジオキサン（１６５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）中の、４（９．５ｇ、３
２．４ｍｍｏｌ）と、５（２２．８ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（２７．５ｇ
、０．１３ｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（１．８ｇ、６
．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．７３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。粗材料を水に
注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾
過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを、ＤＣＭ＋ＭｅＯＨの高温溶液で２回洗浄
し、濾液を蒸発乾固させ、次に、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中で希釈し、シリカゲル上でのク
ロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４００ｇ、移動相勾配：１００％
のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製し
た。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、６．４ｇの第１の残渣および２．２５ｇの第
２の残渣を生じた。第１の残渣をＭｅＯＨで洗浄し、濾過し、乾燥させて、６．０７ｇの
化合物１（４３％）を得た。融点：２６４℃（ＤＳＣ）。第２の残渣をＭｅＯＨで洗浄し
、濾過し、乾燥させて、２．０２ｇの化合物１（９５％の純度）（１４％）を得た。

実施例Ａ２：化合物１の調製（第２の手法）
ａ−中間体１０の合成：

乾燥したフラスコ中、Ｎ_２下で、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の９（４−［［４−（１−メ
チルエチル）フェニル］メトキシ］−安息香酸、メチルエステル）（４５ｇ、０．１５８
ｍｏｌ）および４−ピコリン（１６．９ｍＬ、０．１７４ｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却
し、ＬｉＨＭＤＳ（３１６．５ｍＬ、０．３１７ｍｏｌ）で処理した（ゆっくりとした添
加）。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチした。Ｅ
ｔＯＡｃを加え、不溶性物質を濾過し、Ｈ_２Ｏ、次にＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、１
０（６２％）の３３．７ｇの第１のバッチを得た。有機層を抽出し、蒸発させた。残渣を
、Ｅｔ_２ＯおよびＨ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、中間体１０（３１％）の１
７．２２ｇの第２のバッチを生じた。有機層を抽出し、蒸発させて、５．８ｇの残渣を生
じた。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ ３５〜４０μｍ、８０
ｇ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ）によって精製
した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、中間体１０（２％）（全収率９５％）の１．１
４ｇの第３のバッチを得た。

ｂ−中間体１１の合成：

量を１０の４つの部分に分けた。ＡＣＮ（８３７ｍＬ）中の１０（９３ｇ、０．２６９
ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（６８．５ｍＬ、０．４５８ｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エチ
ル（４５．３ｍＬ、０．４３１ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合
物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物水溶液を濾過し
、濾液をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過残渣を乾燥させて、中間体１１（５６％）の６６．４
４ｇの第１のバッチを得た。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、７
５ｇの残渣を生じた。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ
３５〜４０μｍ、２×３３０ｇ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５
％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発さ
せて、２８．９５ｇの中間体１１（２４％）の第２のバッチを生じた。全収率：８０％。

ｃ−中間体１２の合成：

ＤＢＡＤ（３１．９ｇ、０．１３９ｍｏｌ）を、Ｎ_２流れ下で、室温で、ＴＨＦ（９６
０ｍＬ）中の１１（５１ｇ、０．１１６ｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシノール（２７．９ｇ、
０．１７３ｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（３６．４ｇ、０．１３９ｍｏｌ）の溶液に少しずつ加え
た。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ_２ＯおよびＫ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させて、１５４ｇの残渣を生じ
た。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ ３５〜４０μｍ、
３３０ｇ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９７％のＤＣＭ、３％のＣＨ_３ＯＨ、０．
１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１２６．
１ｇの残渣を生じた。残渣を、（２−エチルピリジン６μｍ １５０×２１．２ｍ、移動
相：９０％のＣＯ_２、１０％のＭｅＯＨ）上でのアキラルＳＦＣによって精製した。純粋
な画分を収集し、蒸発乾固させて、５９．６ｇの中間体１２（８８％）を生じた。

ｄ−化合物１の合成：
ＡＣＮ（１６００ｍＬ）中の１２（５４．６ｇ、０．０９３ｍｏｌ）およびＨＣｌ ３
Ｎ（１５５ｍＬ、０．４６５ｍｏｌ）の溶液を、を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発
させ、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を加え、混合物を室温で撹拌した。有機層をＤＣＭで抽
出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、室温でＭｅＯＨ（２７００ｍＬ）中
のＣｓ_２ＣＯ_３（６１ｇ、０．１８７ｍｏｌ）と共に３日間撹拌した。混合物を濾過し、
濾液をＭｅＯＨで洗浄し、濾過残渣を乾燥させて、３７．４ｇの化合物１（８８％）を生
じた。

実施例Ａ３：化合物１の調製（第３の手法）
ａ−中間体１４の合成：

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のシアノ酢酸エチル（２．６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、
１３（４−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］メトキシ］−ベンズアルデヒド）（
５．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４６．０μＬ；０．４６ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を２時間にわたって還流させ、次に、一晩、室温に冷ました。形成された沈殿
物をガラスフリット上で濾過し、真空中で乾燥させて、６．８ｇの中間体１４を白色の針
状物質（８４％）として生じた。

ｂ−中間体１５の合成：

Ｎ_２下で、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトリメチルシリルジアゾメタン（
４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（５０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下して
加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１４（１８．
６ｇ、５３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下して加えた。溶液を、−７８℃で１
時間、次に室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を、ＮａＨＣＯ_３の飽和
水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾去し、真空中で蒸発させて、褐色の残
渣を生じた。残渣を、９７％のＤＣＭと３％のＭｅＯＨとの混合物を用いたシリカ上での
濾過によって精製して、１６．６ｇの中間体１５を褐色の残渣（７１％）として生じた。

ｃ−中間体１６の合成：

ＡＣＮ（８０ｍＬ）中の１５（３．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＣＮ（４０ｍ
Ｌ）中のＮＢＳ（１．６３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加え、淡褐色の混合物を室温で１８時
間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃおよびＫ_２ＣＯ_３の飽和水溶液を残渣に
加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、４．
０４ｇの褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０
ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：８０％のヘプタン、２０％のＥｔＯＡｃ
から７０％のヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、
蒸発乾固させて、２．５ｇの中間体１６をベージュ色の発泡体（６５％）として生じた。

ｄ−中間体１７および中間体１８の合成

乾燥ＴＨＦ（５１ｍＬ）中の、１６（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、Ｂｏｃ−グリシ
ノール（０．７６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ_３（１．５ｇ、４．７ｍｍ
ｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で
４時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濃縮し、
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ；８０ｇ；移動相：７
０％のヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させ
て、２．３５ｇの中間体１７（そのまま次の工程で使用される）および０．２４ｇの中間
体１８を生じた。

ｅ−中間体１２の合成：

シュレンク管中で、１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中
の、１７（０．３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、４−（４，４，５，５−テトラメチルＬ−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３１４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と
、Ｋ_３ＰＯ_４（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深く脱気した。
ＰＣｙ_３（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１２ｍｇ、０．０５
４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩
撹拌した。粗材料を水（５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（
ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させた。この残渣を、シリカゲル上でのクロマトグ
ラフィー（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、２４ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配
：９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ_４ＯＨから９６％のＤＣＭ、４％の
ＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて
、０．１６６ｇの中間体１２を無色油（５６％）として生じた。

ｆ−化合物１の合成：
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の、１２（１６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、ＨＣｌ ３Ｎ（０
．４７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の水溶液との混合物を、８０℃で２時間加熱した。溶媒を
蒸発させ、Ｋ_２ＣＯ_３１０％の水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、
乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に取り込み、形成された白色の固体を濾過し、乾
燥させて、化合物１（２２％）の２７ｍｇの第１のバッチを生じた。濾液を濃縮し、残渣
を水で洗浄した。懸濁液中の白色の固体を濾過し、乾燥させて、化合物１の７４ｍｇの第
２のバッチをベージュ色の粉末（５９％）として得た。

実施例Ａ４：化合物１の調製（第４の手法）
ａ−中間体２０の合成：

Ｎ_２下で、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のトリメチルシリルジアゾメタン（１
７．１ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（２１．４ｍＬ、３４．２ｍｍｏ
ｌ）を滴下して加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の
１９（２−シアノ−３−［４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］−２−
プロペン酸、エチルエステル）（７．７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を−７８℃で滴
下して加えた。溶液を、−７８℃で１時間、次に室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを
加え、有機層を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾
去し、真空中で蒸発させて、褐色の固体を生じた。残渣をＥｔ_２Ｏ中で研和し、ガラスフ
リット上で濾過して、４．５９ｇの中間体２０を淡褐色の固体（４７％）として生じた。

ｂ−中間体２１の合成：

ＡＣＮ（１９０ｍＬ）中の２０（９．２ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡＣＮ
（９５ｍＬ）中のＮＢＳ（３．８６ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ）を加え、淡褐色の混合物を
室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ_３の飽和水
溶液を、残渣に加えた。有機層を分離し、Ｋ_２ＣＯ_３１０％の水溶液で２回洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ_４）、濾去し、真空中で蒸発させて、９．０７ｇの中間体２１を褐色の固
体（９７％）として生じた。

ｃ−中間体２２の合成：

乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２１（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシノー
ル（１．１ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスフィノポリスチレン（２．２ｇ
、７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（１．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を室温で４時間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、
ポリマーをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上での
クロマトグラフィー（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ
、移動相勾配：７５％のヘプタン、２５％のＥｔＯＡｃから７０％のヘプタン、３０％の
ＥｔＯＡｃ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、２．５８ｇの中間体２
２を黄色の固体として生じ、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

ｄ−中間体２３の合成：

１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）および蒸留水（４．）中の、２２（２．５ｇ、４．４
ｍｍｏｌ）と、４−（４，４，５，５−テトラメチルＬ−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ピリジン（２．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（３．７ｇ、１７ｍｍ
ｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深く脱気した。ＰＣｙ_３（２５６ｍｇ、０．９１ｍｍｏ
ｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１０３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、
Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。粗材料を水（１００ｍＬ）
に溶解させ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録
商標）のパッドに通して濾過し、真空中で蒸発させた。この残渣を、シリカゲル上でのク
ロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、８０ｇ、移動相：４０％のヘプタン、６
０％のＥｔＯＡｃから２０％のヘプタン、８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋
な画分を収集し、蒸発乾固させて、１．４９ｇの中間体２３をベージュ色の粉末（６０％
）として生じた。

ｅ−中間体２４の合成：

Ｐｄ／Ｃ（１０％）（５２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２８ｍＬ）中の
２３（１．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＮ_２で脱気された溶液に加えた。混合物を、室温で
一晩、４バールのＨ_２圧力下で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド
に通して濾過し、それをＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄した。組み合わされた
濾液を濃縮した。残渣（８６３ｍｇ）を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（規則性
ＳｉＯＨ；３０μｍ、４０ｇ、移動相勾配：９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ、０．１％
のＮＨ_４ＯＨから９６％のＤＣＭ、４％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精
製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１６０ｍｇの中間体２４を無色油（１４
％）として生じた。

ｆ−中間体１２の合成：

乾燥ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の、２４（１５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、６（７９ｍ
ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ_３（１６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）との混合物に、
ＤＢＡＤ（１２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混
合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を濃縮
した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ
、１２ｇ、移動相勾配：９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ_４ＯＨから９
４％のＤＣＭ、６％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、１４０ｍｇ
の中間体１２（６９％）を生じた。

最後に、実施例Ａ２．ｄまたはＡ３．ｅに記載のものと類似した方法によって、中間体
１２を反応させて化合物１にした。

実施例Ａ５：化合物７０および化合物１の調製（第５の手法）
ａ−中間体２５の合成：

ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の４（７．５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．８３ｇ
、６．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１４．３ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｂｏｃ
）_２Ｏを室温で少しずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。Ｈ_２ＯおよびＤＣ
Ｍを加えた。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、
分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３５〜４０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、
移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ ５％のＭｅＯＨ ０．１％のＮＨ_４
ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、１２．４ｇの中間体２５（９
２％）を生じた。

ｂ−化合物７０の合成：

１，４−ジオキサン（３８０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１２０ｍＬ）中の、２５（２９．４
ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）と、５（３４．２ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（６３
．５ｇ、３００ｍｍｏｌ）との混合物を、１０分間にわたってＮ_２でパージした。次に、
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（６．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間にわたってＮ_２
でパージした。反応物を、３時間にわたって７２℃に加熱した。混合物をＫ_２ＣＯ_３の水
溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾
固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ２２０ｇの３５〜４０μｍのＧｒａｃｅ
Ｒｅｓｏｌｖ^ＴＭ＋３００ｇの３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％の
ＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した
。画分を収集し、蒸発乾固させて、２つの画分：２８ｇの不純化合物７０および２０．６
ｇの化合物７０を生じた。不純画分（２８ｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ２２０ｇ
＋３３０ｇの３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：１００％のＤ
ＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。
純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１１．１４ｇの化合物７０を生じた。全収率：３
１．７ｇの化合物７０（７９％）。

ｃ−化合物１の合成：
ＡＣＮ（１７００ｍＬ）中の化合物７０（３４．６ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）およびＨＣ
ｌ ３Ｎ（２１５ｍＬ）の溶液を、１時間にわたって８０℃に加熱した。氷を加え、混合
物をＫ_２ＣＯ_３で塩基性化し、１０分間撹拌した。混合物を濾去し、Ｈ_２Ｏ、次にＡＣＮ
で洗浄し、乾燥させて、２４．５５ｇの化合物１（８７％）を生じた。融点：２６２℃（
ＤＳＣ）。

実施例Ａ６：化合物２の調製（第１の手法）
ａ−中間体２７の合成：

ＮａＨ（６０％）（１．６４ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２で、室温でＤＭＦ（１８０ｍ
Ｌ）中の化合物１（１２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を２時間撹拌
した。次に、（２−ブロモメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（７ｍＬ、３２
．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間撹拌した。反応物を水およびＫ_２ＣＯ_３に
注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに取り込み、Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形シリカゲル３
５〜４０μｍ、３３０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭ
から９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。画分
を収集し、蒸発させて、１５．５２ｇの中間体２７（９５％）を生じた。

ｂ−化合物２の合成：

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（３０．６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１
５０ｍＬ）中の２７（１５．２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物
を２日間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形シリカゲルＳｉＯＨ
３５〜４０μｍ、３３０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：１００％のＤ
ＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。
画分を収集し、蒸発乾固させて、１１．９ｇの化合物２（９７％）を生じた。

実施例Ａ７：化合物２の調製（第２の手法）
ａ−中間体２８の合成：

ＮａＨ（６０％）（４．９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２で、室温でＤＭＳＯ（４５０
ｍＬ）中の４（３０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を２時間撹拌した。
（２−ブロモメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２６．３５ｍＬ、１２３ｍ
ｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。混合物をＫ_２ＣＯ_３の飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに取り込み、濾過し、濾液を蒸発
乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形シリカゲル３５〜４０μｍ、３３０ｇのＧｒａｃ
ｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％
のＮＨ_４ＯＨの勾配）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、３７．３ｇの
中間体２８（８１％）を生じた。

ｂ−中間体２７の合成：

密閉された反応器中で、１，４−ジオキサン（２７０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（９１ｍＬ）
中の２８（２６ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）、５（２６．４ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）およびＫ
_３ＰＯ_４（４７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたってＮ_２でパージした。ＰｄＣ
ｌ_２（ｄｐｐｆ）（４．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間にわたってＮ_２でパー
ジした。混合物を、２０時間にわたって８２℃に加熱した。反応混合物をＫ_２ＣＯ_３の飽
和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸
発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３５〜４０μｍ、３３０ｇのＧｒａ
ｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、１００％のＤＣＭから９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ、０．１
％のＮＨ_４ＯＨの勾配）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、３２ｇの中
間体２７（９７％）を生じた。

ｃ−化合物２の合成：Ａ６ｂと同じ手順
実施例Ａ８：化合物３の調製
ａ−中間体３０の合成：

ＤＢＡＤ（２．０１ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、７（１．４
８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）と、２９（６−シクロプロピル−３−ピリジンメタノール）（
１．３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ_３（２．９１ｇ、８．７１ｍｍｏｌ
）との混合物に加えた。反応混合物を、室温で１７時間にわたって、Ｎ_２下で撹拌した。
溶液を濾過し、残留ポリマーをＤＣＭで洗浄した。次に、濾液を真空中で蒸発させて、４
．８０ｇの残渣を生じた。この残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５
０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ２０％、ヘプタン８０
％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．２２ｇの中間
体３０を白色の固体（９４％）として生じた。

ｂ−化合物３の合成：

シュレンク管中で、１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中
の、４（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、３０（１．０８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）と、
Ｋ_３ＰＯ_４（０．８６９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージし
た。ＰＣｙ_３（５７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２３ｍｇ、１
０２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。次に、シュレンク管を密
閉し、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。粗材料を水（７ｍＬ）に溶解させ、ガラ
スフリット上で濾過した。灰色の沈殿物を、水（２×２０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（２×４
０ｍＬ）で洗浄した。固体を収集して、３６０ｍｇの残渣を灰色の固体として得た。この
残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配
：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製して、２６０ｍｇの
化合物３を白色の固体（５８％）として生じた。融点：２７６℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ９：化合物４の調製
ａ−中間体３２の合成：

Ｎ_２下で、ＤＢＡＤ（１５．５ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の
３１（４−シクロプロピル−ベンゼンメタノール）（１０ｇ、６７ｍｍｏｌ）、７（１５
ｇ、６７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１７．７ｇ、６７ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。
反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させて、６４ｇの残渣を黄色の油として
生じた。粗残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ ２２０＋３３０ｇのＧｒａｃ
ｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し
た。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１９．７ｇの中間体３２を白色の固体（８
３％）として生じた。

ｂ−化合物４の合成：

１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（６．２ｍＬ）中の、４（１ｇ、３．４
ｍｍｏｌ）と、３２（２．３９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（２．９ｇ、１３．
６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０７７
ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ_３（０．１９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。混合物を水
に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を濾去し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。異な
る有機層を合わせて、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、２．５ｇの残
渣を生じた。この残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃ
ｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％
のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、残渣を生じ、それを
ＭｅＯＨから結晶化し、濾過し、乾燥させて、０．７０８ｇを生じた。生成物を、（不定
形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３０ｇのＭＥＲＣＫ、移動相：０．１％のＮＨ_４ＯＨ、９
８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し
、溶媒を蒸発乾固させて、６００ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾
燥させて、５８７ｍｇの化合物４（３９％）を生じた。融点：２６２℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１０：化合物５の調製
ａ−中間体３４の合成：

乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、３３（３．９４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）と、３１（４．
６０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）と、ジフェニルホスフィノポリスチレン（１０．３ｇ、３１
．０ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（７．１５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を室温で１８時間撹拌し、次に、ガラスフリット上で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗
浄した。濾液を真空中で蒸発させて、残渣を黄色の固体として生じた。残渣をＥｔ_２Ｏで
研和して、４．５０ｇの中間体３４をオフホワイトの固体（６２％）として生じた。

ｂ−中間体３５の合成：

Ｎ_２下の乾燥したフラスコ中で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３４（４．５０ｇ、１５．９
ｍｍｏｌ）および４−ピコリン（１．７１ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷
却し、ＬｉＨＭＤＳ（４７．８ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）で処理した（１０分間にわたる
ゆっくりとした添加）。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で
クエンチした。不溶性物質を濾去し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、４．５２
ｇの中間体３５を黄色の固体（８３％）として生じた。

ｃ−中間体３６の合成：

密閉管中で、ＡＣＮ（４５ｍＬ）中の３５（４．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液
に、ＤＢＵ（１．９６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エチル（２．３４ｍＬ
、２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱し、次に、室温に冷まし
た。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水
溶液および水で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させて
、褐色の残渣を生じた。残渣をＤＣＭに溶解させ、沈殿物を濾過して、２．８４ｇの中間
体３６を淡黄色の固体（４９％）として生じた。濾液を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １
５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、Ｍ
ｅＯＨ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、７５４ｍｇ
の中間体３６を黄色の固体（１３％）として生じた。全収率：６２％。

ｄ−中間体３７の合成：

乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の、３６（０．６１５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）と、１−（ｂ
ｏｃ−アミノ）シクロプロピルメタノール（０．２７５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と、ジフ
ェニルホスフィノポリスチレン（０．９３３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢ
ＡＤ（０．６４４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、次
に、ガラスフリットに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて
、１．５４ｇの黄色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ
、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ６０％、ＥｔＯＡｃ４０
％）によって精製して、６３６ｍｇの中間体３７を白色の発泡体（７５％）として生じた
。

ｅ−中間体３８の合成：

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の３７（０．６３６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に
、ジオキサン（２．１０ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ ４Ｍを加えた。溶液を室
温で１８時間撹拌し、次に、Ｅｔ_２Ｏに注いだ。沈殿物をガラスフリットに通して濾過し
て、５８４ｍｇの中間体３８を白色の固体（１００％）として生じた。

ｆ−化合物５の合成：

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３８（０．５８４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２
ＣＯ_３（１．７５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒
を真空中で除去し、水（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を残渣に加えた。層を分離
し、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濾去し、真空中で蒸発させて、４１９ｍｇの化合物５を白色の固体（８５％）とし
て生じた。融点：２３９℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１１：化合物６の調製
ａ−中間体４１の合成：

Ｎ_２下で、ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の４０（４−ブロモ−３−フルオロフェノール）（
１１ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（１６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）および８（４
−イソプロピルベンジルブロミド）（９．７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物
を、２時間にわたって還流させながら撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、１８．９ｇの
中間体４１、無色油（１００％）を生じ、それをそのまま次の工程で使用した。

ｂ−中間体４２の合成：

第１の方法：密閉管中で、ＤＭＥ（９ｍＬ）中の、４１（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏ
ｌ）と、ＫＯＡｃ（０．９１１ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（０．９４３ｇ
、３．７１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ
）（０．２５３ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした
。反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（
１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空
中で蒸発させて、２．００ｇの褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ、５０ｇ、ＭＥＲＣＫ、移動相勾配：１００％のヘプタンから８０％のヘ
プタン、２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ
て、９０３ｍｇの中間体４２、無色油（７９％）を生じた。

第２の方法：ＡＣＮ（４５ｍＬ）中の３９（４−ヒドロキシ−２−フルオロフェニルボ
ロン酸ピナコールエステル）（１．１０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、８（０．９８
５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．２８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を加えた
。反応物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷ました。混合物をガラスフリット上で濾過し
、真空中で蒸発させて、１．７８ｇの中間体４２、無色油を生じ、それを白色の固体（１
００％）として結晶化した。中間体４２を精製せずに次の工程で使用した。

ｃ−化合物６の合成

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（９．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３．２ｍ
Ｌ）中の、４（０．５９４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、４２（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）
と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．７２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージし
た。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１６６ｇ、２０２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、
Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。粗材料をＤＣＭ中で希釈し
、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空
中で蒸発させて、褐色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μ
ｍ、４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９７
％、ＭｅＯＨ３％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、９
０５ｍｇのベージュ色の固体を生じ、それをＭｅＯＨから結晶化し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、
濾過し、乾燥させて、５６０ｍｇの化合物６を白色の粉末（６１％）として生じた。融点
２７１℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１２：化合物７の調製
ａ−中間体４３の合成：

乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および２−（４−メチル
−２−ピリジニル）−イミド二炭酸、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
（２．１７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１４ｍＬ、１４ｍｍ
ｏｌ）で処理した（１０分間にわたる添加）。０℃で１時間撹拌した後、反応物を室温に
温め、１７時間撹拌した。反応物を、ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）の１０％の水溶液でクエン
チした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、真空中で蒸発させ、残渣を、分取
ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相
勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０から６０／４０）によって精製した。純粋な画
分を収集し、蒸発させて、１．９８ｇの中間体４３、白色の固体（６１％）を生じた。

ｂ−中間体４４の合成：

密閉管中で、ＡＣＮ（７．７ｍＬ）中の４３（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に
、ＤＢＵ（０．３３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エチル（０．３９ｍＬ、３
．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱し、次に、室温に冷ました。溶
媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中で希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水
溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させた。残渣を、分
取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動
相勾配、７０％のヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃから６０％のヘプタン、４０％のＥｔＯ
Ａｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５０４ｍｇの中
間体４４、ベージュ色の粉末（４２％）を生じた。

ｃ−中間体４５の合成：

乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、４４（０．４２８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と、Ｂｏｃ−
グリシノール（０．１４９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ_３（０．２４２ｇ、０．９
２ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（０．２１２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １
５〜４０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：７０％ヘプタン、３０％
のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．５
５ｇの中間体４５を白色の固体（１００％）として生じた。

ｄ−中間体４６の合成：

ＡＣＮ（１９ｍＬ）中の４５（０．７５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（３Ｎ）（１．
８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。ＡＣＮを濃縮し、Ｋ_２ＣＯ
_３１０％の水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ
、濾過し、真空中で蒸発させて、０．４９ｇの中間体４６、白色の固体（９２％）を生じ
た。

ｅ−化合物７の合成：

ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）中の４６（０．４９ｇ、０．９８ｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ
_３（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し
、白色の固体を収集し、乾燥させて、０．２８ｇの化合物７、白色の固体（６３％）を生
じた。融点：２６７℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１３：化合物８の調製
ａ−中間体４７の合成：

ＮａＨ６０％（０．２７５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、０℃で乾燥ＴＨＦ（
１６ｍＬ）中の６（０．９６７ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロ−
３−メトキシピリジン（０．９５５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。混合
物を、Ｎ_２下で、０℃で１０分間撹拌し、バイアルを密閉した。次に、１４０分間［一定
の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波
（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、反応混合物を１１０
℃で撹拌した。粗混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。固体残渣を、ＭｅＯ
Ｈによる研和、濾過およびＭｅＯＨでの洗浄によって精製して、０．７８５ｇの中間体４
７、白色の固体（５４％）を生じた。

ｂ−中間体４８の合成：

密閉管中で、ＤＭＥ（１２．５ｍＬ）中の、４７（７５１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）と
、ＢｉｓＰｉｎ（６８１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（６５８ｍｇ、６．７０
ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１８３
ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物
を１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５７２ｍｇの固
体を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇ、Ｍｅｒｃｋ
、移動相勾配：１００％のヘプタンから６０％のヘプタン、４０％のＥｔＯＡｃ）によっ
て精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３３５ｍｇの中間体４８、固
体（３９％）を生じた。

ｃ−化合物８の合成：

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の、４（１２８ｍｇ、０．４
３７ｍｍｏｌ）と、４８（３３５ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（３７１ｍ
ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（２５ｍｇ
、８７μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１０ｍｇ、４３．７μｍｏｌ）を加え、反応
混合物を、Ｎ_２で再度パージし、８０℃で１５時間撹拌した。粗材料を水で処理し、ＤＣ
Ｍで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発
させて、黒色の固体を生じた。固体を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ２４ｇのＧ
ｒａｃｅ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから８％のＭｅＯＨ、９２％のＤＣＭ）上での
分取ＬＣによって精製した。画分を組み合わせて、溶媒を真空中で除去して、１４６ｍｇ
の白色の固体を生じた。固体を、（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８ ５μｍ ３０^＊１５０ｍ
ｍ、移動相：４０％のギ酸０．１％、６０％のＭｅＯＨから１００％のＭｅＯＨの勾配）
上での逆相によって精製した。純粋な画分を単離し、真空中で濃縮して、１１０ｍｇの化
合物８、白色の固体（５４％）を生じた。融点１３５℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１４：化合物９ａおよび９の調製
ａ−中間体４９の合成：

ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の７（１．１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチ
ル）ベンゾエート（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）
を室温で８時間撹拌した。次に、混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、固体を生じた。固体を、分取Ｌ
Ｃ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅ、移動相：７０％のヘプタン
、３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１
．５ｇの中間体４９（８７％）を生じた。

ｂ−化合物９ａの合成：

密閉管中で、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の、４（４３８
ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、４９（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．１
ｇ、５．４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（８０ｍｇ、
０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。水およびＤＣ
Ｍを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾
固させて、０．８ｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３０
ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：０．１％のＮＨ_４ＯＨ、９６％のＤＣＭ、４％のＭｅＯＨ）上
での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２５０ｍ
ｇの化合物９ａを生じた。（４１％、ｄｓｃ融点：２５４℃）。

ｃ−化合物９の合成：

ＭｅＭｇＣｌ（０．５６７ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を、０℃で、Ｎ２下でＴＨＦ（５
ｍＬ）中の化合物９ａ（１５３ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。混合
物を０℃で５分間撹拌し、次に、それを室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、１
０％のＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物（９０
：１０）で処理した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮して、１４３ｍｇの白色の固体を得た。固体を、ＤＣＭによる研和、濾過
およびＤＣＭでの洗浄によって精製して、固体を生じ、それを真空中で乾燥させた。残渣
（１００ｍｇ）を、アキラルＳＦＣ（ジエチルアミノプロピル５μｍ １５０×２１．２
ｍｍ；移動相勾配：０．３％のｉＰｒＮＨ_２、８０％のＣＯ_２、２０％のＭｅＯＨから０
．３％のｉＰｒＮＨ_２、６０％のＣＯ_２、４０％のＭｅＯＨ）によって精製した。画分を
収集し、真空中で濃縮して、７４ｍｇを得て、それを、逆相（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８
５μｍ ３０^＊１５０ｍｍ；移動相勾配：８０％（ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．５％の水溶液）
、２０％のＡＣＮから１００％のＡＣＮ）によって精製した。画分を収集し、真空中で濃
縮して、２８ｍｇの固体残渣を生じた。得られた固体を、ＡＣＮおよび水（２０／８０）
中で懸濁させ、凍結し、真空中で乾燥させて、２０ｍｇの化合物９、白色の固体（１３％
）を得た。融点：２９０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１５：化合物１０の調製
ａ−中間体５１の合成：

乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の７（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、２−［４−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］−２−メチルプロパンニトリル（１．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）
、支持されたＰＰｈ_３（３．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（２．８ｇ
、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉ
ｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。残渣（７ｇ
）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３５〜４０μｍ、９０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^Ｔ
Ｍ、９５％のヘプタン、５％のＥｔＯＡｃから８０％のヘプタン、２０％のＥｔＯＡｃの
勾配）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、２．１ｇの中間体５１（５４
％）を生じた。

ｂ−化合物１０の合成：

１，４−ジオキサン（７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の、４（４００ｍｇ、１．３
６ｍｍｏｌ）と、５１（０．７７ｇ、２ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．１６ｇ、５．４
６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（８０．４ｍｇ、０．
２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。粗材料を水に注
ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。有機相
をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．５ｇの淡黄色の固体を生
じた。固体をＥｔ_２Ｏ中に取り込み、沈殿物を濾去し、真空中で乾燥させて、７００ｍｇ
の残渣を生じた。残渣を、（安定性シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：
ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．２／９８／２からＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
０．８／９２／８）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発
乾固させて、２５０ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２
１０ｍｇの化合物１０（３３％）を生じた。融点：２８０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１６：化合物１１の調製
ａ−中間体５２の合成：

Ｎ_２下で脱気された乾燥ＤＭＦ（３６ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（１−メチルエチル
）−安息香酸、メチルエステル（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３
）_４（２７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびアリルトリ−Ｎ−ブチルスズ（１．８５ｇ
、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５分間にわたってＮ_２で再度フラッシュし、８
０℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物を、ＥｔＯＡｃと塩水とに分液し、有機層を塩
水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮して、３．５ｇの黄色の油を生じた。この油を、分取Ｌ
Ｃ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾
配：９５％のヘプタン、５％のＥｔＯＡｃから９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃ）
によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、９００ｍｇの中間体５２、
無色油（８８％）を生じた。

ｂ−中間体５３の合成：

乾燥ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の５２（９００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０
℃で乾燥ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中のＬＡＨ（１８８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴
下して加えた。混合物を３０分間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）、次にＤＣＭを非常にゆっ
くりと加え、２０分間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し
、濾液をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、８４５ｍｇの中間体５３、
無色油（１００％）を生じた。

ｃ−中間体５４の合成：

乾燥ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の５３（６．５２ｇ、３４ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノ
ール（５．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（９．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に
、ＤＢＡＤ（７．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を
真空中で蒸発させて、３５ｇの黄色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、
３０μｍ、３３０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：９５％のヘプタン、５
％のＥｔＯＡｃから９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な
画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、９．６ｇの中間体５４、淡黄色の油（８１％）を
生じた。

ｄ−中間体５５の合成：

ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中の５４（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷
却した。赤色になるまで（１５分間）オゾンを溶液に通してバブリングした。過剰なオゾ
ンを、Ｎ_２パージにより除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃとＮＨ_４Ｃｌの１０％の水溶液とに
分液した。有機層を塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、２．２ｇの
無色油を生じた。粗生成物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅ
ｒｃｈｉｍ、移動相勾配：８０％のヘプタン、２０％のＥｔＯＡｃから７０％のヘプタン
、３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて
、１．２１ｇの中間体５５（６０％、無色油）を生じた。

ｅ−中間体５６の合成：

Ｎ_２下で、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（０．７７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥ＤＣＭ（
３３ｍＬ）中の５５（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．７０ｇ、１
０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で７５分間撹拌した。反応混合物を水でクエ
ンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、水、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上
で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１．６９ｇの中間体５６（１００％、無色油）を
生じた。生成物をそのまま次の工程に使用した。

ｆ−中間体５７の合成：

マイクロ波バイアル中で、ＤＭＥ（１１ｍＬ）中の、５６（１．６９ｇ、３．６ｍｍｏ
ｌ）と、ＫＯＡｃ（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（１．４ｇ、５．５ｍｍ
ｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．３０ｇ
、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を１０
０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３
回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで
濾過し、真空中で蒸発させて、３．３ｇの褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形
ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：９５％のヘプタ
ン、５％のＥｔＯＡｃから、９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した
。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．２ｇの中間体５７（６５％、無色油）を
生じた。

ｇ−中間体５８の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（８．６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３．１ｍ
Ｌ）中の、３（０．８６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、５７（１．２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）
と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした
。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ
_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希
釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、残渣を生じた。残渣
を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：６０
％ヘプタン、４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発
乾固させて、１．１ｇの中間体５８（７６％）を生じた。

ｈ−中間体５９の合成：

ＡＣＮ（２６ｍＬ）中の５８（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ ３Ｎ（２．５ｍ
Ｌ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３
の飽和水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。
有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、７８０ｍｇの中間体５９（１００％）を生じた。
この残渣をそのまま次の工程に使用した。

ｉ−化合物１１の合成：

ＭｅＯＨ（４２ｍＬ）中の５９（７８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ
_３（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し
、白色の固体を収集し、乾燥させて、１８０ｍｇを生じた。濾液を濃縮し、ＤＣＭ中に取
り込み、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取ＬＣ
（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１から９６／４／０．１）によって精製した。純粋な
画分を収集し、溶媒を蒸発させて、４６０ｍｇの白色の固体を生じた。固体をＥｔ_２Ｏ中
で洗浄し、乾燥させ、第１の固体に加えて、５００ｍｇを生じた。この固体をイソプロパ
ノールから結晶化し、濾過し、乾燥させて、４７０ｍｇの化合物１１、白色の固体（６６
％）を生じた。融点：１９５℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１７：化合物１２の調製
ａ−中間体６０の合成：

ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の４（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２で注意
深くパージした。ＴＨＦ（５．５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウ
ムクロリド２Ｍを０℃で加え、次に、反応混合物を室温で４時間撹拌した。イソプロポキ
シボロン酸ピナコールエステル（２．３ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混
合物を室温で９０分間撹拌した。溶液をＤＣＭおよび水中で希釈し、ＤＣＭで抽出した。
有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、９１５ｍｇの中間体６
０、白色の固体（９９％）を生じた。

ｂ−中間体６１の合成：

ＡＣＮ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（
８００ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ_２ＣＯ_３（７６３ｍｇ、５．５２ｍ
ｍｏｌ）および８（０．８３３ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温
で１６時間撹拌した。次に、水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、固体を得た。固体を、分取ＬＣ（不定
形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％から
ヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸
発乾固させて、８４０ｍｇの中間体６１（６０％）を生じた。

ｃ−化合物１２の合成：

ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の、６０（４１７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ
）と、６１（７５１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（７８１ｍｇ、３．６８ｍ
ｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。プレ触媒（９６ｍｇ、１２３μｍｏ
ｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を室温で１８時間撹拌し
た。粗材料を水（２０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機
層を分離し、真空中で蒸発させた。残渣（５００ｍｇの黄色の油）を、分取ＬＣ（不定形
ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣ
Ｍ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製して、２９０ｍｇの化合物１２、白色の固体（
５４％）を生じた。融点：８４℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１８：化合物１３の調製
ａ−中間体６２の合成：

２０ｍＬのマイクロ波管中で、ＤＭＥ（８ｍＬ）中の、１７（１．６７ｇ、２．８５ｍ
ｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（０．８４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（１．１ｇ、４
．３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２
３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合
物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩
水で（２回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の
パッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形
ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：７０％
のヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃから５０％のヘプタン、５０％のＥｔＯＡｃ）によって
精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発させて、６３０ｍｇの、中間体６２と別の生成物と
の混合物（Ｂｒなしの初期の１７）を生じた。この混合物をそのまま次の工程に使用した
。

ｂ−中間体６３の合成：

１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．１ｍＬ）中の、６２（不純）（
６３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４−ブロモピリミジン（１７３ｍｇ、
０．９９ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（６３３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ
_２で注意深く脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ
_３（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応
混合物を８０℃で一晩撹拌した。粗材料を水（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭで（２回）
抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通し
て濾過し、真空中で蒸発させて、８００ｍｇの黄色の油を生じた。この残渣を、分取ＬＣ
（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：９８％のＤＣ
Ｍ、２％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ_４ＯＨから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．
１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１７０
ｍｇの中間体６３、黄色の油（２８％）を生じた。

ｃ−中間体６４の合成：

ＡＣＮ（６ｍＬ）中の６３（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ ３Ｎ（０．５５
ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間加熱した。ＡＣＮを濃縮し、ＮａＨＣＯ
_３飽和水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、濃縮乾固して、１３５ｍｇの中間体６４（８１％）を生じた。この残渣をその
まま次の工程で使用した。

ｄ−化合物１３の合成：

ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の６４（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ
_３（０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を濃
縮し、ＤＣＭ中に取り込み、固体を濾過し、濾液を濃縮して、１６２ｍｇの残渣を生じた
。残渣を、（安定性シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ）、移動相（ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ ０．２／９８／２からＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／９０／１０の
勾配）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、
９ｍｇの化合物１３、白色の固体（７％）を生じた。

実施例Ａ１９：化合物１４の調製
ａ−中間体６５の合成：

Ｎ_２下で、ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノール（１
２ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（１６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）および８（９．
７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、２時間にわたって還流させながら撹拌
した。溶液を濾過し、濃縮して、２０ｇの中間体６５、無色油（１００％）を生じた。生
成物をそのまま次の工程で使用した。

ｂ−中間体６６の合成：

シュレンク管中で、乾燥ＤＭＥ（１５０ｍＬ）中の、６５（１０．０ｇ、２９ｍｍｏｌ
）と、ＫＯＡｃ（８．６ｇ、８８ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（１１ｇ、４４ｍｍｏｌ）
との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２．４ｇ、２．９
ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を１００℃で一晩
撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（２回）洗浄し
た。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この油
を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３３０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^Ｔ
Ｍ、移動相：ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集
し、溶媒を蒸発乾固させて、１０．９ｇの中間体６６、黄色の油（９６％）を生じた。

ｃ−化合物１４の合成：

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８ｍＬ）中の４（６６０ｍｇ、２．２
５ｍｍｏｌ）および６６（１．７４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_３ＰＯ_４（１．
４３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ_２でパージした。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ
）（１８４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で注意深くパージし
た。２５分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシング
ルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、
混合物を１２０℃で加熱した。粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて、褐色の残渣を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ
Ｈ １５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４
％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を組み合わせて、真空中
で蒸発させて、化合物１４、白色の固体（１３％）を得た。融点：２２６℃および２３１
℃（ＤＳＣ）。不純化合物１４を含む画分を組み合わせて、真空中で蒸発させて、２２１
ｍｇの化合物１４、褐色の固体（全収率：３３％）を得た。

実施例Ａ２０：化合物１５の調製
ａ−中間体６７の合成：

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール（１ｇ、４．７９
ｍｍｏｌ）、８（０．８４ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．７２７
ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水およびＤＣＭを加
え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
残渣を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：８０／２０
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒
を蒸発乾固させて、１．６２ｇの中間体６７（９９％）を生じた。

ｂ−中間体６８の合成：

密閉管中で、ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の、６７（１．６２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）と、Ｂ
ｉｓＰｉｎ（２．４１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ
）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１１７ｇ、
０．１４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。混合物を１００℃
で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を
分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３．２９ｇの残渣を生じた。残渣を、（不
定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相（９０／１０ ヘプタン／
ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、
１．０３ｇの中間体６８（５６％）を生じた。

ｃ−化合物１５の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．６ｍ
Ｌ）中の、４（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、６８（０．５１６ｇ、１．３３ｍｍｏ
ｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．９１１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深く
パージした。ＰＣｙ_３（６０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２４
ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を
８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、７５６ｍｇの残渣を生じた。残渣を、
（安定性シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ ０．２／９８／２からＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．８／９２／８）上での
分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、２１２ｍｇの残渣を生じ
、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１８９ｍｇの化合物１５（３９％
）を生じた。

実施例Ａ２１：化合物１６の調製
ａ−中間体６９の合成：

Ｎ_２下で、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（５．
００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（３．９７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）お
よび８（４．８０ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１８時間撹拌
し、次に、水およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で（２回）洗浄し、ＭｇＳＯ_４
上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、９．４９ｇの中間体６９、無色油（１００
％）を生じた。

ｂ−中間体７０の合成：

ＤＭＥ（９０ｍＬ）中の、６９（７．３０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（
７．３４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（５．６７ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）との混
合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１．５８ｇ、１．９３ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を１００℃で１８時
間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１５．０ｇの褐色の固体を生じた。
固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１５０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、移動相勾
配：ヘプタン１００％からヘプタン６０％、ＥｔＯＡｃ４０％）によって精製した。純粋
な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、６．６０ｇの中間体７０、無色油（８８％）を生じ
た。

ｃ−化合物１６の合成：

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（７．５ｍＬ）中の４（５５１ｍｇ、１．
８８ｍｍｏｌ）、７０（１．５４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（１．２ｇ、
５．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ_２でパージし、次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８４
ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、Ｎ_２で再度パージし、
３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモ
ードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、１２
０℃で撹拌した。ＤＣＭおよび水を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾
去し、真空中で蒸発させて、２．０７ｇの粘性の黒色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（
不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤ
ＣＭ９２％、ＭｅＯＨ８％）によって精製した。画分を収集し、真空中で蒸発させた。固
体（２７３ｍｇ、薄灰色の固体）をＭｅＯＨから結晶化し、濾去し、真空中で乾燥させて
、１１１ｍｇの化合物１６、白色の固体（１２％）を得た。融点：２１４℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ２２：化合物１７の調製
ａ−中間体７１の合成：

Ｎ_２下で、ＡＣＮ（３７ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノール（３．
０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）および８（
２．４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、２時間にわたって還流させな
がら撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、４．９ｇの中間体７１、無色油（１００％）を
生じた。生成物をそのまま次の工程で使用した。

ｂ−中間体７２の合成：

密閉管中で、ＤＭＥ（１３ｍＬ）中の、７１（１．３４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）と、Ｂ
ｉｓＰｉｎ（１．１５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１．１９ｇ、４．７０ｍｍ
ｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３２１ｍｇ
、０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を１
００℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水
で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、
２．５０ｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ
、５０ｇ、ＭＥＲＣＫ、移動相勾配：１００％のヘプタンから９０％のヘプタン、１０％
のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．１
０ｇの中間体７２、無色油（７２％）を生じた。

ｃ−中間体７３の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（５．７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．０ｍ
Ｌ）中の、３（５７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、７２（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と
、Ｋ_３ＰＯ_４（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。
プレ触媒（１００ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした
。１時間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモ
ードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、得ら
れた混合物を１２０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）およ
び塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標
）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、１．４ｇの黄色の油を生じた。この油を、分
取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４０ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９８／２／０．１から９６／４／０．１の勾配）によって精
製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、６５ｍｇの中間体７３（８％）を
生じた。

ｄ−中間体７４の合成：

ＡＣＮ（２ｍＬ）中の７３（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ ３Ｎ（０．１８
ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。ＡＣＮを濃縮し、ＮａＨＣ
Ｏ_３飽和水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＣＭで抽出し、
乾燥させ、濃縮して、６３ｍｇの中間体７４（定量的）を生じた。この残渣をそのまま次
の工程で使用した。

ｅ−化合物１７の合成：

ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の７４（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２Ｃ
Ｏ_３（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を
濃縮し、ＤＣＭ中に取り込み、水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗
生成物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ
、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８：２：０．１から９６／４／０．１
）によって精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３７ｍｇの白色の固体を生
じた。この固体を、（不定形１５〜４０μｍ ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：０．１％の
ＮＨ_４ＯＨ、９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ上での分取ＬＣによって再度精製した。純
粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２２ｍｇの化合物１７、白色の固体（３８％
）を生じた。融点：２３５℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ２３：化合物１８の調製
ａ−中間体７５の合成：

ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロフェノール（５ｇ、２６．１ｍｍｏ
ｌ）、８（４．６ｍＬ；２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．９８ｇ、２８．
８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加え、生成物を
ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、（不
定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：８０／２０ ヘプタン／
ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、
８．２ｇの中間体７５（９７％）を生じた。

ｂ−中間体７６の合成：

第１の方法：密閉管中で、ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の、７５（３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）と
、ＢｉｓＰｉｎ（４．７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（２．７３ｇ、２７．８ｍ
ｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．２２８ｇ、０．
２７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。混合物を１００℃で一
晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離
し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、６．７ｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形Ｓ
ｉＯＨ １５〜４０μｍ ９０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９０／１０ ヘプタン／ＥｔＯ
Ａｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、３．５
６ｇの中間体７６、１００％を得た。

第２の方法：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸
ピナコールエステル（０．９１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ_２ＣＯ_３（０
．６３４ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）および８（０．７２５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）で処理し
た。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、水およびＤＣＭを加え、有機層を塩水
で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１．４６ｇの
残渣を得た。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相
：９０／１０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を
収集し、蒸発乾固させて、６７７ｍｇの中間体７６、４８％を生じた。

ｃ−化合物１８の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．６ｍ
Ｌ）中の、４（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、７６（０．５３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ
）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．９１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパー
ジした。ＰＣｙ_３（６０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２４ｍｇ
、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８
０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、８８１ｍｇの残渣を生じた。残渣を
、（不定形１５〜４０μｍ ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ ０．３／９７／３）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を
蒸発乾固させて、３３０ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて
、３１７ｍｇの化合物１８（６８％）を生じた。融点：２４１℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ２４：化合物１９の調製
ａ−中間体７７の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．４ｍ
Ｌ）中の、２８（０．４ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）と、７６（０．４２７ｇ、１．１５ｍ
ｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．７８８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深
くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に
溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で
蒸発させて、８３８ｍｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ
５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９７％、ＭｅＯＨ３％）上
での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、３７０ｍｇの中
間体７７、６８％を生じた。

ｂ−化合物１９の合成：

ＴＢＡＦ（０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（４ｍＬ）中の７７（
０．４４２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌
した。混合物を水に注ぎ、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、４２２ｍｇの残渣を生じた。残渣を、
分取ＬＣ（固定相：安定性シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ）、移動相：ＮＨ_４ＯＨ
／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．２／９８／２からＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．９／９
０／９の勾配）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２３０ｍｇを
生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１９６ｍｇの化合物１９（５
４％）を生じた。融点：１７２℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ２５：化合物２０の調製
ａ−中間体７８の合成：

Ｎ_２下で、乾燥ＤＭＳＯ（１７ｍＬ）中の化合物１６（９１５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ
）の溶液を、ＮａＨ（６０％）（１１６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合
物を室温で２時間撹拌した。次に、（２−ブロモメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シラン（４９６μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１７時間撹拌した。粗
混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中
で蒸発させて、２９％の中間体７８を含む１．００ｇの粗混合物（褐色の残渣）を得た。
残渣をそのまま次の反応工程に使用した。

ｂ−化合物２０の合成：

ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の７８（１．００ｇ）との混合物の溶液を、ＴＢＡＦ（７９０μ
Ｌ、７９０μｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。次に、粗混合物をＤＣＭ中で希
釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて
、褐色の残渣を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇ、Ｇ
ｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６
％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１６２ｍｇの化合物２
０、白色の固体を生じた。融点：１３８℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ２６：化合物２１の調製
ａ−中間体７９の合成：

ＮａＨ（６０％）（０．５０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（４
９ｍＬ）中の化合物６（３．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合
物を２時間撹拌し、次に、（２−ブロモメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（
２．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物
を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で５回洗浄した。有機層をＭ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４．７ｇの、７９（５０％）と脱保護生成物
（３５％）との混合物を黄色の油として生じた。この粗混合物をそのまま次の工程で使用
した。

ｂ−化合物２１の合成：

ＴＢＡＦ（９．２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（７５ｍＬ）中の７９（４
．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）との混合物の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌
した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２０ｇのＧｒ
ａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１）
によって精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．５ｇの残渣を生じた。残
渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：ジエチルアミノプロピル５μｍ １５０×２１．２ｍｍ
、移動相：９０％のＣＯ_２、１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し
、溶媒を蒸発させて、２．１ｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させ
て、１．９ｇの化合物２１、白色の固体（５０％）を生じた。融点：１４１℃（ｄｓｃ）
。

実施例Ａ２７：化合物２２ａおよび化合物２２の調製
ａ−化合物２２ａの合成：

ＮａＨ（６０％）（７９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＦ（８ｍＬ
）中の化合物６（０．６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に
、（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルＰ−トル
エンスルホネート（０．５７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。水を
加え、混合物を、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で４回洗浄した。有機層をＭｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、白色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形
ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒
を蒸発乾固させて、２００ｍｇの化合物２２ａ（Ｓ）、無色油（２７％）を生じた。

ｂ−化合物２２の合成：

１，４−ジオキサン（７．８ｍＬ）中の化合物２２ａ（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）
およびＨＣｌ ３Ｎ（０．５８ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間にわたって加熱
還流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機
層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形Ｓｉ
ＯＨ １５〜４０μｍ、４ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
／ＮＨ_４ＯＨ、９７／３／０．１から９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分
を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１５０ｍｇの無色油を生じた。この油をＥｔ_２Ｏ中に
取り込み、研和し、形成された白色の固体を、徐々にＥｔ_２Ｏに溶解させた。溶液を室温
で一晩静置しておいた。次に、固体を濾過し、乾燥させて、１１０ｍｇの化合物２２（Ｓ
）、白色の粉末（５９％）を生じた。融点：１８８℃（ｄｓｃ）；［α］_ｄ：−１８．４
２°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２７１５ ｗ／ｖ ％、ＤＭＦ、２０℃）。

実施例Ａ２８：化合物２３ａおよび化合物２３の調製
ａ−化合物２３ａの合成：

ＮａＨ（６０％）（７９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＦ（８ｍＬ
）中の化合物６（０．６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に
、（Ｓ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルＰ−トル
エンスルホネート（０．５７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。水を
加え、混合物を、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で４回洗浄した。有機層をＭｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、０．８０ｇの白色の固体を生じた。残渣を、分取
ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相
：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を
収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１６５ｍｇの化合物２３ａ（Ｒ）、無色油（２２％）を
生じた。

ｂ−化合物２３の合成：

１，４−ジオキサン（６．４ｍＬ）中の化合物２３ａ（０．１６５ｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）およびＨＣｌ ３Ｎ（０．４８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたって
加熱還流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。
有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形
ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１から９５／５／０．１）によって精製した。純粋な
画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１１４ｍｇの無色油を生じた。この油をＥｔ_２Ｏ
から結晶化し、形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、９２ｍｇの化合物２３（Ｒ
）、白色の粉末（６０％）を生じた。融点：１９２℃（ｄｓｃ）；［α］_ｄ：＋１８．５
９°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２４７５ ｗ／ｖ ％、ＤＭＦ、２０℃）。

実施例Ａ２９：化合物２４の調製
ａ−中間体８２の合成：

ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロフェノール（２．００ｇ、９．６４ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ_２ＣＯ_３（１．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および８（１．８
３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。次に、
水およびＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、３．４３ｇの残渣を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からヘプタン８
５％、ＥｔＯＡｃ１５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させ
て、３．０７ｇの中間体８２、白色の固体（８８％）を生じた。

ｂ−中間体８３の合成：

ヘキサン（４．２５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）中のｎＢｕＬｉ １．６Ｎを、Ｎ_２下で、
−７８℃で無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の８２（２．３４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に、イソプロポキシボロン酸ピナコ
ールエステル（１．３６ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、−７８℃で加えた。反
応混合物を−７８℃で７５分間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した
。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．
３７ｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２０ｇ
のＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ２０％、ヘプタン８０％）
によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．９１ｇの固体を生じた
。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾
配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ２０％、ヘプタン８０％）によって精製した。純粋
な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．１２ｇの中間体８３（４５％）を生じた。

ｃ−化合物２４の合成：

密閉管中で、１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．２ｍＬ）中の４（
２５８ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、８３（７５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＫ_３
ＰＯ_４（６５５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２でパージした。プレ触媒（６９ｍ
ｇ、８８．２μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２で再度パージし、１５分間［一定の保持
時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉ
ｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、１３０℃で撹拌した。反応
混合物をＤＣＭおよび水で処理し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、真空中で蒸発させて
、１．５ｇの黄色の固体を得た。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ
３００ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：０．１％のＮＨ_４ＯＨ、９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯ
Ｈ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を真空中で除去して、９８ｍｇの淡黄
色の固体を生じ、それをペンタンで研和し、溶媒を真空中で除去して、６９ｍｇの化合物
２４、白色の固体（１７％）を得た。融点：２６７℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ３０：化合物２５の調製
ａ−中間体８４の合成：

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロフェノール（０．６ｇ、２．８９ｍｍｏ
ｌ）、８（０．５０８ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４４ｇ、３
．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、生
成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、９３３
ｍｇの中間体８４（９５％）を生じた。

ｂ−中間体８５の合成：

密閉管中で、ＤＭＥ（７ｍＬ）中の、８４（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と、Ｂｉｓ
Ｐｉｎ（０．４８６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（０．４３３ｇ、４．４２ｍｍ
ｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、
０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。混合物を１００℃
で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を
分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、８９２ｍｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形
ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：８０／２０ ヘプタン／Ｅｔ
ＯＡｃ上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、４３７ｍｇ
の中間体８５（７７％）を生じた。

ｃ−化合物２５の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５３
ｍＬ）中の、４（２５１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と、８５（４３０ｍｇ、１．１１ｍｍ
ｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（７６１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深く
パージした。ＰＣｙ_３（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２０ｍ
ｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８
０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、７６５ｍｇの残渣を生じた。残渣を
、（不定形１５〜４０μｍ ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ ０．３／９７／３）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を
蒸発乾固させて、２５０ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて
、１８８ｍｇの化合物２５（４６％）を生じた。融点：２５１℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ３１：化合物２６の調製
ａ−中間体８６の合成：

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（０．６ｇ、３．０
３ｍｍｏｌ）、８（０．５３２ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４
６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水およびＤＣＭを
加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて
、１ｇの中間体８６（１００％）を生じた。

ｂ−中間体８７の合成：

密閉管中で、ＤＭＥ（５ｍＬ）中の、８６（０．２９６ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）と、
ＢｉｓＰｉｎ（０．４５５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（０．２６４ｇ、２．６
９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２２
ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。混合物を１
００℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有
機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（６４４ｍｇ）を、（不定形ＳｉＯ
Ｈ １５〜４０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：８０／２０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ
）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、３７０ｍｇの中
間体８７（１００％）を生じた。

ｃ−化合物２６の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（２．７２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．９
１ｍＬ）中の、４（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、８７（０．３７１ｇ、０．８６
ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．５１６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注
意深くパージした。ＰＣｙ_３（３４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２
（１４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応
混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有
機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、３３２ｍｇの残渣を生じ
た。残渣を、（不定形１５〜４０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ ０．２／９６／４）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集
し、溶媒を蒸発乾固させて、８５ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾
燥させて、８４ｍｇの化合物２６（３１％）を生じた。融点：２３５℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ３２：化合物２７の調製
ａ−中間体８８の合成：

ＡＣＮ（９０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾ
ニトリル（６．２９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ_２ＣＯ_３（４．８３ｇ、
３４．９ｍｍｏｌ）および８（７．１１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物
を室温で１８時間撹拌した。次に、水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、
分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１１．４ｇの中間体８８
、白色の固体（定量的）を得た。

ｂ−中間体８９の合成：

ＤＭＥ（９０ｍＬ）中の、８８（４．７２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（
５．４５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（４．２１ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）との混
合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１．１７ｇ、１．４３ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を１００℃で１８時
間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を塩水および飽和Ｎａ
ＨＣＯ_３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、９．０
９ｇの黒色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、２２
０ｇ、Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ３０％、ヘプタン７０
％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３．２６ｇの中間
体８９、白色の固体（６０％）を生じた。

ｃ−化合物２７の合成：

密閉管中で、ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の４（０．８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、８９（１．
８５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．２２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶
液をＮ_２でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３１５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を、Ｎ_２で再度パージし、３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００
Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔ
ｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、１５０℃で撹拌した。粗混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶
液（９５／５）および塩水で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去
し、真空中で蒸発させて、１．８５ｇの粘性の褐色の固体を得た。固体を、分取ＬＣ（不
定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ
８５％、ＭｅＯＨ１５％）によって精製した。画分を収集し、真空中で蒸発させて、３３
３ｍｇの黄色の固体を生じた。この固体をペンタンで研和した。溶媒を真空中で除去し、
残っている固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅ、移動相
勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。画分を組
み合わせて、真空中で蒸発させて、１８０ｍｇの淡黄色の固体を生じ、それを、Ｅｔ_２Ｏ
／ＥｔＯＨの混合物（３／１）から結晶化した。溶媒を除去し、残っている固体をＥｔ_２
Ｏで研和した。固体を濾過し、乾燥させて、１３５ｍｇの化合物２７、淡黄色の固体（１
１％）を生じた。融点：２６８℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ３３：化合物２８の調製
ａ−中間体９０の合成：

密閉管中で、ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の２８（１．２０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、８９（
１．８１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．１７ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）
の溶液をＮ_２でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３０７ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を、Ｎ_２で再度パージし、３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４
００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉ
ａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、１５０℃で撹拌した。次に、さらなる８９（１．０
０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．８６６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＰ
ｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１５４ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２で再度
パージし、１５分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つの
シングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用
いて、１５０℃で撹拌した。粗混合物を真空中で濃縮し、次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液（
９５／５）および水で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾去し、真空中で蒸発させて、３．６９ｇの粘性の褐色の固体を得た。固体を、分取
ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％
からＤＣＭ９７％、ＭｅＯＨ３％）によって精製した。画分を収集し、真空中で蒸発させ
て、５１０ｍｇの中間体９０、７０％の純度を有する黄色の油を生じた。生成物をそのま
ま次の工程に使用した。

ｂ−化合物２８の合成：

ＴＢＡＦ（０．５８０ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の９
０（５１０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間
撹拌した。粗混合物を、水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６：４）の溶液で希釈した。有機
層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残
渣（７９０ｍｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、３０ｇのＧｒａｃｅ、移動
相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。画分を収
集し、真空中で蒸発させて、２３１ｍｇの白色の固体を生じた。この固体をＭｅＯＨ（１
ｍＬ）に溶解させた。溶媒をゆっくりと蒸発させて、２３０ｍｇの化合物２８、結晶質の
白色の固体（７９％）を生じた。融点：１８５℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ３４：化合物２９の調製：
ａ−中間体９１の合成：

ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の２，６−ジメチル−４−ヨードフェノール（２．４８ｇ、１０
ｍｍｏｌ）、８（１．７６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５２ｇ
、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加え、生成
物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３．４３
ｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、
移動相：９０／１０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な
画分を収集し、蒸発乾固させて、２．５ｇの中間体９１（６６％）を生じた。

ｂ−中間体９２の合成：

密閉管中で、ＤＭＥ（２５ｍＬ）中の、９１（２．４５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）と、Ｂ
ｉｓＰｉｎ（２．４５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１．８９ｇ、１９．３ｍｍ
ｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１５８
ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。混合物を１０
０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機
層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、４．０９ｇの残渣を生じた。残渣を、
（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ９０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９０／１０ ヘプタ
ン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させ
て、２．４３ｇの中間体９２（収率９９％；純度７５％）を得た。生成物をそのまま次の
反応工程に使用した。

ｃ−化合物２９の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（６．４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．１３
ｍＬ）中の、４（０．４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）と、９２（０．８４３ｇ、１．７７ｍｍ
ｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．２１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深く
パージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に
溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で
蒸発させて、１．１６ｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ ３００ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．
２／９７／３）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４７５ｍｇを
生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、４４３ｍｇの化合物２９（７
０％）を生じた。融点：２６０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ３５：化合物３０の調製
ａ−中間体９３の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（５．８４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ
）中の、２８（０．６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と、９２（０．７５８ｇ、１．６ｍｍｏｌ
）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．１３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージ
した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１０９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、水で（１回）および塩水で（２回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、１．３９ｇの油
を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉ
ｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１）によって精製した。純
粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１１１ｍｇの９３および６４８ｍｇの第２の残渣を
生じた。第２の残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈ
ｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１）によって精製した。
純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、５８８ｍｇの９３を生じた。両方の画分を組み合
わせて、６９９ｍｇの中間体９３（８４％）を得た。

ｂ−化合物３０の合成：

ＴＢＡＦ（１．４４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１２ｍＬ）中の９３
（０．７５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌
した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ
て、６２６ｍｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇ
のＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２
／０．１から９６／４／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させ
て、３１７ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２１８ｍｇ
の化合物３０（３５％）を生じた。融点：１７０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ３６：化合物３１の調製
ａ−中間体９４の合成：

ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルフェノール（２．５ｇ、１３．４ｍｍ
ｏｌ）、８（２．３５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０３ｇ、１４．
７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加え、生成物を
ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、４．３３ｇの
中間体９４（１００％）を生じた。

ｂ−中間体９５の合成：

密閉管中で、ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の、９４（３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉ
ｎ（３．５８ｇ、１４ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（２．７７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）との混
合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．２３０ｇ、０．２８
２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。混合物を１００℃で一晩加
熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、
乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、６ｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ ９０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９０／１０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上
での分取ＬＣによって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、１．３４ｇの第１の画
分および１．１１ｇの第２の画分を生じた。両方の画分を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４
０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９８／２ ヘプタン／ＥｔＯＡｃから９５／５
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発さ
せて、１．４６ｇの中間体９５（４２％）を生じた。

ｃ−中間体９６の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（６．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．４２
ｍＬ）中の、２８（０．７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、９５（０．７３８ｇ、２．０２ｍ
ｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．３２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深く
パージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．７３ｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ
（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ１００％か
らＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１）によって精製した。純粋な画分を
収集し、蒸発乾固させて、１．２ｇの中間体９６（１００％）を生じた。

ｄ−化合物３１の合成：

ＴＢＡＦ（２．３６ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９６
（１．２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌し
た。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて
、９８０ｍｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇの
ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ
_４ＯＨ、９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、
７８０ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、４９１ｍｇの化
合物３１（５０％）を生じた。

実施例Ａ３７：化合物３２の調製
ａ−中間体９７の合成：

フラスコに、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（１
．５０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、６（１．３５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、ジフェニルホス
フィノポリスチレン（３．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を充填
した。次に、ＤＢＡＤ（２．０７ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１
７時間撹拌した。ガラスフリット上での濾過の後、残留ポリマーをＤＣＭで洗浄した。濾
液を真空中で蒸発させて、黄色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５
〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、乾式充填、移動相勾配：１００％のヘプタンからヘプ
タン９０％、ＥｔＯＡｃ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾
固させて、１．６１ｇの中間体９７、白色の固体（７０％）を生じた。

ｂ−化合物３２の合成：

シュレンク管中で、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の、４（
２５０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）と、９７（８１５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３
ＰＯ_４（７２４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。Ｐ
ｄ（ＯＡｃ）_２（１９ｍｇ、８５．３μｍｏｌ）およびＰＣｙ_３（４８ｍｇ、１７１μｍ
ｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。次に、シュレンク管を密閉し、反
応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。次に、粗混合物をＤＣＭ中で希釈し、水（２×２
０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、
褐色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４０ｇのＭｅ
ｒｃｋ、移動相勾配：１００％のＤＣＭからＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製
して、３３０ｍｇの化合物３２、白色の固体（８３％）を生じた。融点：１８７℃（ＤＳ
Ｃ）。

実施例Ａ３８：化合物３３の調製
ａ−中間体９８の合成：

ＮａＨ（６０％）（６５５ｍｇ、２１６．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＳＯ
（５０ｍＬ）中の４（４．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を２時
間撹拌した。ＭｅＩ（１０２０μＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌し
た。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、蒸発乾固させて、５．００ｇの中間体９８、黄色の固体（定量的）を生じた。

ｂ−化合物３３の合成：

密閉管中で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の、９８（１５
４ｍｇ、５０１μｍｏｌ）と、９７（７６６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（
４２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（
２８ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１１ｍｇ、５０．１μｍｏｌ）を
加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した
。粗材料を水（２０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相
をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、８７４ｍｇの黒色の油を生じ
た。黒色の油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移
動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な
画分を収集し、蒸発乾固させて、２００ｍｇの白色の固体を生じ、それをＥｔ_２Ｏで研和
し、濾去し、乾燥させて、１９６ｍｇの化合物３３、白色の固体（８３％）を生じた。融
点：１５１℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ３９：化合物３４の調製
ａ−中間体９９の合成：

Ｎ_２下で、ＡＣＮ（１９ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシフェノール（４．００ｇ
、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（３．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）および８
（３．６３ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次
に、水およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で（２回）洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、７．９９ｇの黄色の油を生じた。この油をＥｔ_２
Ｏ中で希釈し、塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、真空中で蒸発させて、６．８ｇの中間体９９、黄色の油（定量的）を生じた。

ｂ−中間体１００の合成：

乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の９９（５．５７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２
で注意深くパージした。ヘキサン（１１．４ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）中のｎＢｕＬｉ
１．６Ｎを、−７８℃で加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。イソプロポキシ
ボロン酸ピナコールエステル（３．８ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応
混合物を−７８℃で３時間撹拌した。溶液をＤＣＭおよび水中で希釈した。有機層をＨＣ
ｌ １Ｎで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、７．７ｇの
無色油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅ
ｒｃｋ、移動相：ヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）によって精製した。純粋な画分を
収集し、溶媒を蒸発させて、６．６ｇの中間体１００（定量的）を生じた。

ｃ−化合物３４の合成：

密閉管中で、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．６ｍＬ）中の、４（５
００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と、１００（１．６３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３Ｐ
Ｏ_４（１．４５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣ
ｙ_３（９６ｍｇ、３４１μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（３８ｍｇ、１７１μｍｏｌ
）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌
した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ
、濾過し、真空中で蒸発させて、１．２０ｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（
不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％か
らＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発さ
せて、２０５ｍｇの白色の固体を生じた。固体をペンタン中で研和し、真空中で蒸発させ
て、１７５ｍｇの化合物３４、白色の固体（１６％）を生じた。融点：２７６℃（ＤＳＣ
）。

実施例Ａ４０：化合物３５の調製
ａ−中間体１０１の合成：

ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメトキシフェノール（２ｇ、８．６ｍ
ｍｏｌ）、８（１．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３１ｇ、９．４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加え、生成物をＤＣ
Ｍで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３．３７ｇの残渣
を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：
９０／１０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。画分を収集し、
蒸発乾固させて、２．８２ｇを生じ、それを、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ５０
ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９５／５ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって再
度精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１．８２ｇの中間体１０１（５８％
）を生じた。

ｂ−中間体１０２の合成：

密閉管中で、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の、１０１（１．８２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）と、
ＢｉｓＰｉｎ（１．９ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１．４７ｇ、１４．９ｍｍ
ｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１２２
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。混合物を１００
℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層
を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３．０５ｇの残渣を生じた。残渣を、（
不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９０／１０ ヘプタン
／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて
、１．７９ｇの中間体１０２（８７％；８０％の純度）を生じた。生成物をそのまま次の
工程に使用した。

ｃ−化合物３５の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．６ｍ
Ｌ）中の、４（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、１０２（０．６８６ｇ、１．３３ｍｍ
ｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．９１１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深
くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合
物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶
解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸
発させて、７５９ｍｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形１５〜４０μ
ｍ ２４ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％から０．１％のＮＨ_４ＯＨ、９５
％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて
、２９０ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏ中で結晶化し、濾過し、乾燥させて、２５５ｍｇの
化合物３５（５０％）を生じた。融点：１９２℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ４１：化合物３６の調製
ａ−中間体１０３の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（６．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．４２
ｍＬ）中の、２８（０．７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、１０２（０．９６ｇ、１．８６ｍ
ｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．３２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深く
パージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、１．３ｇ
の残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃ
ｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１
）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、０．５３８ｇの中間体１０
３（５３％）を生じた。

ｂ−化合物３６の合成：

ＴＢＡＦ（０．９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（８ｍＬ）中の１０３
（５０９ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹
拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固さ
せて、４６３ｍｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２
ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／
ＮＨ_４ＯＨ ９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させ
た。残渣（３３０ｍｇ）をＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、３０３ｍｇの化
合物３６（７２％）を生じた。融点：１７６℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ４２：化合物３７の調製
ａ−中間体１０４の合成：

ＤＢＡＤ（７．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル−３，４−
ジヒドロキシベンゾエート（４ｇ、２２ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ_３（１０．３ｇ、
３３ｍｍｏｌ）、６（４ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で５時
間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４
上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１４．２ｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形
ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：８５％のヘプタン、１５
％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾
固させて、２．２ｇの中間体１０４（３２％）を生じた。

ｂ−中間体１０５の合成：

ＡＣＮ（２０ｍｌ）中の１０４（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（
０．５ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で
１８時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ
４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：８５％のヘプタン、１５％のＥｔＯＡｃ）上での分
取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．１ｇの中間
体１０５（６５％）を生じた。

ｃ−中間体１０６の合成：

乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１０５（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および４−ピコリン（０
．３ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（５．６ｍｌ、５．６ｍｍ
ｏｌ）で処理した（１０分間にわたる添加）。０℃で１時間撹拌した後、反応物を室温に
温め、週末の間撹拌した。反応物を、ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）の１０％の水溶液でクエン
チした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し
、蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ８０ｇのＭＡＴＲ
ＥＸ、移動相：９５／５／０．１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。
純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、９００ｍｇの中間体１０６（８０％）を生じた
。

ｄ−中間体１０７の合成：

ＡＣＮ（５ｍＬ）中の１０６（９００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（
０．３３ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エチル（０．４ｍＬ、３．８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡ
ｃ中で希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾去し、真空中で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ
、４０ｇのＧｒａｃｅ、移動相：９７／３ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋
な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、４６０ｍｇの中間体１０７（４１％、ベージュ
色の粉末）を生じた。

ｅ−中間体１０８の合成：

乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、１０７（４６０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）と、Ｂｏｃ
−グリシノール（２２２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ_３（３６２ｍｇ、
１．４ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（３１８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、１．４ｇの残渣
を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３００ｇのＭｅｒｃｋ、移動相
：５９％のヘプタン、６％のＭｅＯＨ、３５％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精
製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３２０ｍｇの中間体１０８（５４
％）を生じた。

ｆ−中間体１０９の合成：

ＡＣＮ（５ｍＬ）中の１０８（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ ３Ｎ（
０．６５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３１０％お
よびＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、蒸発させて、２５０ｍｇの中間体１０９（１００％）を生じた。

ｇ−化合物３７の合成：

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０９（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２
ＣＯ_３（７５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を
濾過し、白色の固体を収集し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、１３８ｍｇを生じた。固
体を、Ｈ_２ＯおよびＤＣＭ中に取り込み、抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏ中に取り込み、沈殿物を濾去し、乾燥させ
て、９７ｍｇの化合物３７（４２％）を生じた。融点：２０６℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ４３：化合物３８および化合物３９の調製
ａ−中間体１２０の合成：

ＮａＨ６０％（２７４ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＳＯ（４
０ｍＬ）中の化合物１（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を
２時間撹拌した。次に、２−ブロモプロピオン酸メチル（１．０２ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ
）を加え、最終的な混合物を２０時間撹拌した。混合物を水およびＫ_２ＣＯ_３に注ぎ、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに取り込み、ＭｇＳＯ_４上
で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、２．６ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（８０ｇの
ＳｉＯＨ ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％の
ＤＣＭ ５％のＭｅＯＨ ０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集
し、蒸発乾固させて、２．４７ｇの中間体１２０（１００％）を生じた。

ｂ−化合物３８および化合物３９の合成：

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１２０（２．４７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬＡＨ（２６８ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加
えた。混合物を１．５時間撹拌した。氷水を滴下して加え、次に、ＤＣＭを加えた。混合
物を濾過し、濾液をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、２．６ｇを生じ
、それを、分取ＬＣ（８０ｇの不定形ＳｉＯＨ ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、１００
％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ ５％のＣＨ_３ＯＨ ０．１％のＮＨ_４ＯＨの勾配）によ
って精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、０．４６７ｇの残渣を生じた。この残渣
を、アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ）、移動相：８０％
のＣＯ_２、２０％のＭｅＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、２９
０ｍｇを生じ、それを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２
５０×２０ｍｍ）、移動相：６０％のＣＯ_２、４０％のｉＰｒＯＨ）によって精製した。
純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１３０ｍｇの第１の残渣および１３０ｍｇの第２
の残渣を生じた。第１の残渣をＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、９７ｍｇの
化合物３９（４％）を生じた。融点：１４４℃（ｄｓｃ）。第２の残渣をＥｔ_２Ｏから結
晶化し、濾過し、乾燥させて、１００ｍｇの化合物３８（４％）を生じた。融点：１４４
℃（ｄｓｃ）。
化合物３９：［α］_ｄ：＋１９．７４°（５８９ｎｍ、ｃ ０．３０９ ｗ／ｖ ％、Ｄ
ＭＦ、２０℃）；
化合物３８：［α］_ｄ：−１８．３６°（５８９ｎｍ、ｃ ０．３０５ ｗ／ｖ ％、Ｄ
ＭＦ、２０℃）。

実施例Ａ４４：化合物４０の調製

ＮａＨ６０％（０．８２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＦ（１６０
ｍＬ）中の化合物１（６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に
、（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルＰ−トル
エンスルホネート（５．９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１５時間撹拌した。
混合物を水およびＫ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。
残渣をＤＣＭに取り込み、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１４ｇを
生じ、それを、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４５０ｇのＭＡＴ
ＲＥＸ、移動相：０．１％のＮＨ_４ＯＨ、９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ）によって精
製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４．４ｇの残渣（５８％）を生じた。残
渣の一部をＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２５８ｍｇの化合物４０（Ｓ）
を生じた。
融点：１１３℃（ｄｓｃ）；［α］_ｄ：−１６．９５°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２９５
ｗ／ｖ ％、ｍｅＯＨ、２０℃）。

実施例Ａ４５：化合物４１の調製

１，４−ジオキサン（１４０ｍＬ）中の化合物４０（３．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、Ｈ
Ｃｌ ３Ｎ（１１．１ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を、０．５時間にわたって８０℃に加熱
した。混合物を室温に冷まし、水およびＫ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機
層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（８０ｇのＳ
ｉＯＨ ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９０％のＤ
ＣＭ １０％のＣＨ_３ＯＨ ０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、
蒸発乾固させて、残渣を生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２．
９７ｇの化合物４１（Ｓ）（８７％）を生じた。融点：１９１℃（ｄｓｃ）；［α］_ｄ：
−１８．８５°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２７０５ ｗ／ｖ ％、ＤＭＦ、２０℃）

実施例Ａ４６：化合物４２の調製

ＮａＨ６０％（０．６８４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＦ（１２
５ｍＬ）中の化合物１（５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、次
に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イルメチルＰ−トルエンスルホネート（４．９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下して
加え、室温で１５時間撹拌した。混合物を水およびＫ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出
した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに取り込み、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾
過し、蒸発乾固させて、９．７ｇを生じ、それを、分取ＬＣ（１２０ｇのシリカゲル３０
μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ ５％の
ＣＨ_３ＯＨ ０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、蒸発乾固
させて、２．１２ｇの第１の残渣および２．１ｇの第２の残渣を生じた。第２の残渣を、
分取ＬＣ（８０ｇのシリカゲル３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％の
ＤＣＭから９５％のＤＣＭ ５％のＣＨ_３ＯＨ ０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製し
た。画分を収集し、蒸発乾固させて、１．５８ｇの残渣を生じた。第１の残渣および最後
の残渣を合わせて、３．７ｇの化合物４２（５９％）を生じた。化合物４２の一部をＥｔ
_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２５０ｍｇの化合物４２（Ｒ）を生じた。融点
：１１４℃（ｄｓｃ）；［α］_ｄ：＋９．９８°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２４０５ ｗ／
ｖ ％、ｍｅＯＨ、２０℃）。

実施例Ａ４７：化合物４３の調製

１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中の化合物４２（３．１７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、
ＨＣｌ ３Ｎ（９．６ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって８０℃に加熱した
。混合物を室温に冷まし、水およびＫ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３．３６ｇを生じた。残渣を、分取
ＬＣ（８０ｇのＳｉＯＨ ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣ
Ｍから９０％のＤＣＭ １０％のＣＨ_３ＯＨ０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。
画分を収集し、蒸発乾固させて、２．７６ｇの残渣を生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し
、濾過し、乾燥させて、２．５６ｇの化合物４３（Ｒ）（８７％）を生じた。融点：１９
０℃（ｄｓｃ）；［α］_ｄ：＋１７．３９°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２８７５ ｗ／ｖ
％、ＤＭＦ、２０℃）。

実施例Ａ４８：化合物４４の調製

ＮａＨ６０％（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＳＯ（５ｍ
Ｌ）中の化合物１（０．４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物
を２時間撹拌し、次に、３−ブロモ−１，２−プロパンジオール（８８μＬ、１．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、一晩撹拌した。水を加え、混合物を濾過し、ＣＨ_３ＯＨと共にＤＣＭに溶
解させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、５３０ｍｇの残
渣を生じた。この残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇ、Ｉｎｔｅｒｃ
ｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／４／０．１から９２／８／
０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、無色油を生じ
た。この油をＥｔ_２Ｏ中に取り込み、研和した。形成された白色の固体を濾過し、乾燥さ
せて、２９４ｍｇの化合物４４、白色の固体（６３％）を生じた。融点：１９２℃（ｄｓ
ｃ）。

実施例Ａ４９：化合物４５の調製
ａ−中間体１２１の合成：

ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．４４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、室温で
ＤＣＭ（１９ｍＬ）中の１−クロロ−３−イソプロポキシ−２−プロパノール（０．３ｇ
、１．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。
反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層
をデカントし、Ｈ_２Ｏ、次に塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固
させて、０．５ｇの中間体１２１、無色油（純度７０％）を生じ、そのまま次の工程に使
用した。

ｂ−化合物４５の合成：

ＮａＨ６０％（７１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（７．１
ｍＬ）中の化合物１（０．５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合
物を２時間撹拌し、次に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１２１（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を
ＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で（５回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、濃縮して、０．４ｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒ
ｅシリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：７１％のヘプタン、１％のＭｅＯ
Ｈ（＋１０％のＮＨ_４ＯＨ）、２８％のＥｔＯＡｃから２０％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮ
Ｈ_４ＯＨ）、８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発
乾固させて、７２ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏ中に取り込み、研和した。形成された白色
の固体を濾過し、乾燥させて、４５ｍｇの化合物４５、白色の固体（７％）を生じた。融
点：１４８℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ５０：化合物４６および化合物４７の調製
ａ−中間体１２２の合成：

ＮａＨ６０％（１３７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＳＯ（２０ｍ
Ｌ）中の化合物１（１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２時間撹拌した
。（２−ブロモ−１−メトキシエトキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（
０．８７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３日間撹拌した。混合物を、水、Ｋ
_２ＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させて、１．２１ｇを生じた
。残渣をＤＣＭ中に取り込み、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１．
１ｇを生じた。残渣を、（２５ｇのＳｉＯＨ ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：
ＤＣＭ１００％から０．１％のＮＨ_４ＯＨ、９５％のＤＣＭ、５％のＣＨ_３ＯＨ）上での
分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．６８ｇの
中間体１２２（４９％）を生じた。

ｂ−化合物４６および化合物４７の合成：

ＴＢＡＦ（１．４９ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（７ｍＬ）中の１２２
（０．７６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を１５時間撹拌した
。混合物を蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（２５ｇのＳｉＯＨ ３０μｍのＩｎｔｅ
ｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ ５％のＭｅＯＨ ０．
１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、０．４７ｇのラ
セミ化合物を生じた。このラセミ化合物および０．５３ｇの別のバッチを組み合わせて、
１ｇのラセミ化合物を生じ、それを、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×２
０ｍｍ）、移動相（５０％のＣＯ_２、５０％のｉＰｒＯＨ）上でのキラルＳＦＣによって
精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、４８５ｍｇの第１の鏡像異性体および
４６７ｍｇの第２の鏡像異性体を生じた。第１の鏡像異性体を、（アミノ６μｍ １５０
×２１．２ｍｍ）、移動相（８０％のＣＯ_２、２０％のＭｅＯＨ）上でのアキラルＳＦＣ
によって再度精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３４０ｍｇの第１の鏡像
異性体を生じ、それをＥｔ_２Ｏ中で結晶化し、濾過し、乾燥させて、２８８ｍｇの化合物
４６（全収率：１３％）を生じた。融点：１７７℃（ｄｓｃ）。第２の鏡像異性体（４６
７ｍｇ）をＥｔ_２Ｏ中で結晶化し、濾過し、乾燥させて、３９５ｍｇの化合物４７（全収
率：１７％）を生じた。融点：１７７℃（ｄｓｃ）。
化合物４６：［α］_ｄ：−２７．３４°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２５６ ｗ／ｖ ％、Ｄ
ＭＦ、２０℃）；
化合物４７：［α］_ｄ：＋２７．０６°（５８９ｎｍ、ｃ ０．３５８５ ｗ／ｖ ％、
ＤＭＦ、２０℃）。

実施例Ａ５１：化合物４８の調製

密閉管中で、１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．３ｍＬ）中の、９
８（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、５（１．１５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３
ＰＯ_４（７２４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。Ｐ
Ｃｙ_３（４８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１９ｍｇ、０．０８
５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を１００℃で１
７時間撹拌した。粗材料を水（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出
した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．１０ｇの黄
色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅ
ｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製
した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２７０ｍｇの化合物４８、白色の固
体（７３％）を生じた。融点：１５５℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ５２：化合物４９の調製

ＮａＨ６０％（４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の
化合物１（０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間
撹拌し、次に、２−ヨードプロパン（０．１３７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、１７時
間撹拌した。水を加え、混合物を濾過し、水で洗浄した。残渣をＤＣＭに溶解させ、Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、０．３４ｇを生じ、それを、分取ＬＣ（
不定形ＳｉＯＨ １２ｇの３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：
１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ ５％のＭｅＯＨ ０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によっ
て精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、２０３ｍｇの化合物４９（６２％）を生じ
た。このバッチを別のバッチ（１２５ｍｇ）と組み合わせて、Ｅｔ_２Ｏから結晶化し、濾
過し、乾燥させて、２８９ｍｇの化合物４９（全収率４４％）を生じた。融点：１６８℃
（ｄｓｃ）。

実施例Ａ５３：化合物５０の調製

ＮａＨ６０％（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＳＯ（５ｍ
Ｌ）中の化合物１（０．４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物
を２時間撹拌し、次に、２−ブロモエチルメチルエーテル（９４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）
を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、不溶性物質を濾過し、次に、ＤＣＭに溶
解させ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて、５８０ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ
（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１から９７／３／０．１）によって精製した。純粋な
画分を収集し、溶媒を蒸発させて、３９０ｍｇの無色油を生じた。この油をＥｔ_２Ｏ中に
取り込み、形成された固体を濾過し、乾燥させて、３６０ｍｇの化合物５０、白色の固体
（７９％）を生じた。融点：１６７℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ５４：化合物５１の調製

ＮａＨ６０％（０．３４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＳＯ（３
１ｍＬ）中の化合物１（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加えた。混合物
を２時間撹拌し、次に、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール（０．６６ｍＬ、６
．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、不溶性物質を濾過し、次
に、ＤＣＭに溶解させ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、２．９ｇの白色の固
体を生じた。固体を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３００ｇの
ＭＥＲＣＫ、移動相）：０．１％のＮＨ_４ＯＨ、９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ）によ
って精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２９０ｍｇの２．１ｇの化
合物１および化合物５１、白色の固体（１０％）を生じた。融点：２１１℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ５５：化合物５２の調製

ＮａＨ６０％（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＳＯ（５ｍ
Ｌ）中の化合物１（０．３９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合
物を２時間撹拌し、次に、２−ブロモエチル−メチルスルホン（１８３ｍｇ、０．９８ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、不溶性物質を濾去し、次に、Ｄ
ＣＭおよびＭｅＯＨに溶解させ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、７８０ｍｇ
のベージュ色の固体を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇ、
Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ９７％、ＭｅＯＨ３％、ＮＨ_４ＯＨ０．１％）によ
って精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発させて、４５０ｍｇの無色油を生じた。残渣を
、（安定性シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭからＮ
Ｈ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．８／９２／８）上での分取ＬＣによって再度精製した
。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。得られた白色の固体をＥｔ_２Ｏ中で研和し、
濾過し、乾燥させて、２４５ｍｇの化合物５２、白色の粉末（５１％）を生じた。融点：
２１９℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ５６：化合物２および化合物５３の調製

ＴＢＡＦ（２３．３ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２
７（１１．５８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を１５時間撹拌
した。混合物を蒸発乾固させて、１８ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（３３０ｇのＳｉＯ
Ｈ ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから
９５％のＤＣＭ ５％のＭｅＯＨ ０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。画分を収
集し、蒸発乾固させて、８．７６ｇ（９４％）を生じた。別のバッチ（４ｇ）を、分取Ｌ
Ｃ（１２０ｇのＳｉＯＨ ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：
１００％のＤＣＭから９６％のＤＣＭ ４％のＭｅＯＨ ０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によっ
て精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、３．１１ｇの残渣を生じた。両方の残渣（
８．７６ｇおよび３．１１ｇ）を組み合わせて、１１．８ｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏから
結晶化し、濾過し、乾燥させて、１０．６４ｇの混合物（大部分の化合物２および８％の
化合物５３）を生じた。この混合物を、アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６μｍ １５０
×２１．２ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ_２、２０％のＭｅＯＨ）によって精製した。画分
を収集し、蒸発乾固させて、９．５ｇの化合物２および０．８１ｇの残渣を生じた。この
残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０
％のＣＯ_２、２０％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発さ
せて、６４１ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、５５７ｍ
ｇの化合物５３を生じた。融点：１２１℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ５７：化合物５４の調製

ＮａＨ６０％（５４．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＳＯ（５ｍ
Ｌ）中の化合物１（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を
２時間撹拌し、次に、２−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−エポキシプロパン（
０．１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。水を加え、不溶性
物質を濾去した。不溶性物質をＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶解させ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、蒸発乾固させて、０．４９ｇの残渣を生じた。残渣を、（安定性シリカ５μｍ １５
０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．２／９８／２から
ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／９０／１０）上での分取ＬＣによって精製した。純
粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、残渣（２７２ｍｇ）を生じ、それをＥｔ_２Ｏ
から結晶化し、濾過し、乾燥させて、２５６ｍｇの生成物（微量不純物）を生じた。生成
物（２５６ｍｇ）をＭｅＯＨに取り込み、濾過し、乾燥させて、２２１ｍｇの化合物５４
（４６％）を生じた。融点：２０４℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ５８：化合物５５の調製

ＮａＨ６０％（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（５．５
ｍＬ）中の化合物１（０．４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加えた。混合物
を２時間撹拌し、次に、テトラヒドロフルフリルブロミド（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ
）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物を、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで
希釈し、塩水で４回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣
（０．５５ｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲ
ｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９７／３／０．１）によって
精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１９５ｍｇの白色の固体を生じた。こ
の画分を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅシリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移
動相勾配：７１％のヘプタン、１％のＭｅＯＨ、２８％のＥｔＯＡｃから２０％のＭｅＯ
Ｈ、８０％のＥｔＯＡｃ）によって再度精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固
させて、１５０ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、９０ｍ
ｇの化合物５５、白色の固体（１９％）を生じた。融点：１６５℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ５９：化合物５６の調製

ＮａＨ６０％（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（８．
０ｍＬ）中の化合物１（０．６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混
合物を２時間撹拌し、次に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキシラニル−メチル）カルバ
メート（３５５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、
混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で洗浄した。有機層を
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．１３ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（
固定相：不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３００ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：４２％
のヘプタン、８％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ_４ＯＨ）、５０％のＥｔＯＡｃから４０％
のヘプタン、１０％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ_４ＯＨ）、５０％のＥｔＯＡｃ）によっ
て精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３９０ｍｇの化合物１および
２７ｍｇの白色の粉末残渣を生じた。残渣をＥｔ_２Ｏ中に取り込み、研和し、形成された
白色の固体を濾過し、乾燥させて、１７ｍｇの化合物５６（２．３％）を生じた。

実施例Ａ６０：化合物５７の調製

ＮａＨ６０％（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（５．５
ｍＬ）中の化合物１（０．４０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加えた。混合
物を２時間撹拌し、次に、３−ブロモプロピオニトリル（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）
を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を、１５０ｍＬのＥｔＯＡ
ｃで希釈し、塩水で４回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、
０．６２ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２ｇ、Ｇ
ｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９８／２／０．１
）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２１１ｍｇの無色油
を生じた。この油をＥｔ_２Ｏ中で研和した。形成された固体を濾過し、乾燥させて、１３
２ｍｇの化合物５７、白色の固体（２９％）を生じた。融点：１５８℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ６１：化合物５８ａおよび化合物５８の調製
ａ−化合物５８ａの合成

ＮａＨ６０％（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（７．０
ｍＬ）中の化合物１（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物
を２時間撹拌し、次に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモプロピル）カルバメート（５
４３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物を濃
縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮して、６８
０ｍｇの化合物５８ａ、白色の固体（１００％）を生じた。生成物をそのまま次の工程で
使用した。

ｂ−化合物５８の合成：

ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物５８ａ（６８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ ３Ｎ
（１．９ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｎ
ａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＣＭで
抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣（５５０ｍｇ）を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０
μｍ、１２ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ８８
／１２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３４
０ｍｇを油として生じた。この油をＥｔ_２Ｏ中に取り込んだ。形成された固体を濾過し、
乾燥させて、１９２ｍｇの化合物５８、白色の固体（３４％）を生じた。

実施例Ａ６２：化合物２３８、化合物５９ａおよび化合物５９の調製
ａ−化合物２３８の合成

ＮａＨ６０％（０．４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＳＯ（
４５ｍＬ）中の化合物１（３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物
を２時間撹拌し、次に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバメート（２．
３ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０時間撹拌した。混合物を水に注ぎ
、ＥｔＯＡｃを加えた。不溶性物質を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。Ｋ_２ＣＯ_３を濾液
に加え、有機層を抽出し、分離し、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに取り込み、ＭｇＳＯ
_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、２．０８ｇの残渣を生じた。残渣を、分取Ｌ
Ｃ（固定相：不定形ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：４０
％のヘプタン、１０％のＭｅＯＨ、５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分
を収集し、溶媒を蒸発させて、１．２ｇの化合物２３８（３０％）を生じた。

ｂ−化合物５９ａおよび化合物５９の合成：

ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物２３８（６５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ ３
Ｎ（１．９ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を７０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷ま
し、不溶性物質を濾過し、ＡＣＮおよびＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、３７９ｍｇの化
合物５９ａ（ＨＣｌ塩；．２ＨＣｌ．１．７８Ｈ_２Ｏ）（５８％）を生じた。化合物５９
ａの一部を、遊離塩基（化合物５９）に転化した。

実施例Ａ６３：化合物６０ａおよび化合物６０の調製
ａ−化合物６０ａの合成

ＮａＨ６０％（５０．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＦ（８ｍＬ
）中の化合物２３８（４８７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し
、次に、ＭｅＩ（６２．５μＬ、１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２．５時間撹拌した。混
合物を水およびＫ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．７ｇ）を、分取ＬＣ（４０ｇのＳｉＯＨ １
５μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９６％のＤＣＭ ４％
のＭｅＯＨ ０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて
、３０８ｍｇの化合物６０ａ（６２％）を生じた。

ｂ−化合物６０の合成：

ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物６０ａ（３０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ
３Ｎ（０．８６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、７０℃で１．５時間加熱し、室温に冷まし
、混合物を水およびＫ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．２２ｇ）を、アキラルＳＦＣ（固定相：アミ
ノ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：７０％のＣＯ_２、３０％のＭｅＯＨ（０．３
％のｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、
１８０ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１３１ｍｇの化
合物６０（５１％）を生じた。

実施例Ａ６４：化合物６１の調製

ホルムアルデヒド（４６．７μＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２ｍＬ）
およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物５９（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加え
た。混合物を１時間撹拌し、次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８８ｍｇ、
０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間撹拌した。混合物を水およびＫ_２Ｃ
Ｏ_３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固さ
せた。残渣（１０３ｍｇ）を、分取ＬＣ（固定相：不定形１５〜４０μｍ ３０ｇのＭｅ
ｒｃｋ、移動相：１％のＮＨ_４ＯＨ、６９％のトルエン、３０％のｉＰｒＯＨ）によって
精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３０ｍｇの化合物６１（２８％
）を生じた。

実施例Ａ６５：化合物６２の調製
ａ−中間体１２６の合成：

メタンスルホニルクロリド（４９μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下で、０℃
で乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２（２０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ
（１７８μＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を０℃で２時間撹
拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて、２８０ｍｇの中間体混合物１２６、黄色の固体を生
じた。固体をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。

ｂ−化合物６２の合成：

マイクロ波バイアル中で、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（６．３ｍＬ、８０
ｍｍｏｌ）中の１２６（２２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌し
た。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、溶媒を濃縮して、残渣（１２０ｍｇ）を得た。水層を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性
化し、ＤＣＭで３回抽出し、乾燥させ、濃縮した。この残渣を、先に生じた残渣（１２０
ｍｇ）と組み合わせて、２２０ｍｇの黄色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（固定相：
安定性シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相：１００％のＤＣＭからＮＨ_４ＯＨ
／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．９／９１／９の勾配）によって精製した。純粋な画分を収集し
、蒸発乾固させて、４６ｍｇの化合物６２、ベージュ色の固体（１７％）を生じた。

実施例Ａ６６：化合物６３の調製

ＮａＨ６０％（２７．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＳＯ（４
ｍＬ）中の化合物１（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２時間
撹拌した。２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミド（１０４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加
え、１５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０２ｍｇの最初の
反応剤、化合物１を含む別のバッチを、後処理のために組み合わせた）。有機層をＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、０．３５ｇを生じた。残渣を、（安定性シ
リカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．
２／９８／２からＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．８／９２／８）上での分取ＬＣに
よって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２９０ｍｇを生じ、それをＥ
ｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２３３ｍｇの化合物６３、（全収率：６６％
）を生じた。融点：１６１℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ６７：化合物６４の調製

ＮａＨ６０％（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（７．１
ｍＬ）中の化合物１（０．５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加えた。混合物
を２時間撹拌し、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロアセトアミド（０．１８ｍＬ、１．８ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で濃縮し
た。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、２５ｇ
、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９７／３／０．１）に
よって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．４６ｇの無色油を生
じた。この油をＥｔ_２Ｏ中で研和した。形成された固体を濾過し、乾燥させて、３９０ｍ
ｇの化合物６４、白色の固体（６３％）を生じた。

実施例Ａ６８：化合物６５の調製

ＮａＨ６０％（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（７．１
ｍＬ）中の化合物１（０．５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加えた。混合物
を２時間撹拌し、次に、Ｎ−イソプロピル−２−クロロアセトアミド（０．２４ｇ、１．
８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣
をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾
過し、濃縮して、０．７ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μ
ｍ、２５ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９
７／３／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５０
０ｍｇの無色油を生じた。この油をＥｔ_２Ｏ中で研和した。形成された固体を濾過し、乾
燥させて、３１２ｍｇの化合物６５、白色の固体（４９％）を生じた。

実施例Ａ６９：化合物６６の調製

ＮａＨ６０％（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＳＯ（６．
３ｍＬ）中の化合物１（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混
合物を２時間撹拌し、次に、ブロモ酢酸メチル（０．１２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加
え、一晩撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ中
で研和し、形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、４００ｍｇのベージュ色の固体
（７０％）を生じた。２９０ｍｇの固体を次の工程で使用し、他の１１０ｍｇを水中に取
り込み、水層をＨＣｌ ３Ｎで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、濾過し、蒸発させて、７５ｍｇの化合物６６、白色の固体を生じた。

実施例Ａ７０：化合物６７の調製
ａ−中間体１２７の合成：

ＮａＨ６０％（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（７．０
ｍＬ）中の化合物１（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物
を２時間撹拌し、次に、（２−ブロモエトキシ−１，１，２，２−ｄ_４）（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチル−シラン（５５４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一
晩撹拌した。水を加え、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で３回
洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７５０ｍｇの中間体１２７、黄色
の油を混合物として生じ、それをそのまま次の工程で使用した。

ｂ−化合物６７の合成：

ＴＢＡＦ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（８．５ｍＬ）中の１２７
（０．７５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し
た。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＧｒａｃ
ｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／４／０．１）によ
って精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３６０ｍｇの無色油を生じ
、それをＥｔ_２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、
０．２８６ｇの化合物６７、白色の固体（６７％）を生じた。融点：１７９℃（ｄｓｃ）
。

実施例Ａ７１：化合物６８の調製

ＮａＨ６０％（２７．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＳＯ（２
．８ｍＬ）中の化合物１（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌
し、次に、２−ブロモエチルホスホン酸ジエチル（０．１３ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物を２０時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、Ｋ_２ＣＯ_３を加え、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に取り込んだ。有機
層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（０．２７ｇ）を、分
取ＬＣ（２５ｇの不定形ＳｉＯＨ ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動
相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ ５％のＭｅＯＨ ０．１％のＮＨ_４ＯＨ
）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、０．２ｇを生じ、それをＤＩＰ
Ｅから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１３７ｍｇの化合物６８（５０％）を生じた。融
点：９０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ７２：化合物６９の調製

ＮａＨ６０％（４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（４７ｍ
Ｌ）中の化合物１（３．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を
２時間撹拌し、次に、（Ｒ）−（＋）プロピレンオキシド（１．１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）
を加え、一晩撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取
り込み、塩水で５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５
．９ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２０ｇのＧｒ
ａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭからＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５
％）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、１．２ｇの最初の反応剤化合物
１および残渣を生じ、それを、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３
００ｇのＭＥＲＣＫ、移動相：４２％のヘプタン、８％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ_４Ｏ
Ｈ）、５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて
、１．０２ｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏ中で研和し、形成された白色の固体を濾過し、乾燥
させて、４５０ｍｇの化合物６９（Ｒ）（１０％）を生じた。

実施例Ａ７３：化合物７１の調製
ａ−中間体１２８の合成：

乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＮａＨ
６０％（８１８ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、５−ブロモ
−２−フルオロピリジン（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間
撹拌した。反応混合物を、水２００ｍＬでクエンチし、形成された白色の固体を濾過した
。この固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５．
９ｇの中間体１２８、白色の固体（１００％）を生じた。

ｂ−中間体１２９の合成：

ＢｉｓＰｉｎ（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）
を、１，４−ジオキサン（５７ｍＬ）中の１２８（５．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に加
えた。溶液をＮ_２でパージし、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．６０ｇ、０．８５ｍｍｏ
ｌ）を充填した。得られた溶液を、Ｎ_２で再度パージし、８０℃で１７時間撹拌した。Ｅ
ｔＯＡｃ中での希釈の後、粗材料を水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、蒸発させて、１２ｇの褐色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡ
ｃ ８０／２０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、５．６ｇ
の中間体１２９、褐色の固体（９３％）を生じた。

ｃ−化合物７１の合成：

シュレンク管中で、１，４−ジオキサン（３．７５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）
中の、４（１５０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）と、１２９（４５２ｍｇ、１．２８ｍｍｏ
ｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（４３４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパ
ージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１１ｍｇ、５１．２μｍｏｌ）およびＰＣｙ_３（２９ｍｇ
、１０２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。次に、シュレンク管
を密閉し、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。次に、粗混合物をＤＣＭ中で希釈し
、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で
蒸発させて、褐色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、
５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：１００％のＤＣＭからＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）
によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１６９ｍｇの化合物７
１、白色の固体（７５％）を生じた。融点：１９９℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ７４：化合物７２の調製
ａ−中間体１３０の合成：

ＮＨ_３（水中２８％）（１８ｍＬ）中の５−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］
メトキシ］−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（２．８２ｇ、９．７８ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、９０℃で４時間撹拌した。次に、溶媒を真空中で蒸発させて、２．１３ｇ
の中間体１３０、褐色の固体（７６％）を得た。

ｂ−中間体１３１の合成：

ヘキサン（１０．４ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン
、２Ｍを、Ｎ_２下で、０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中の１３０
（１．０５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。粗混合物を、１時間にわたって
室温に温めながら撹拌し、次に、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を塩水で洗浄し、
分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、８３０ｍｇの褐色の固
体を得た。別のバッチ、４００ｍｇを８３０ｍｇと組み合わせて、混合物を、分取ＬＣ（
不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４５ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＥｔＯＡｃ１０％
、ヘプタン９０％からＥｔＯＡｃ７５％、ヘプタン２５％）によって精製した。純粋な画
分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３７０ｍｇの中間体１３１（全収率：２２％）を生
じた。

ｃ−中間体１３２の合成：

Ｎ_２下で、乾燥したフラスコ中で、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の１３１（２８３ｍｇ、０．８
９７ｍｍｏｌ）および４−ピコリン（０．１４０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、０
℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１．８０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物
を室温で２０時間撹拌した。粗混合物を、ＮＨ_４Ｃｌの水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ
を加えた。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ
て、２９５ｍｇの中間体１３２、褐色の固体（６６％）を得て、それをそのまま次の反応
工程で使用した。

ｄ−中間体１３３の合成：

ＡＣＮ（５ｍＬ）中の１３２（２８７ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＢＵ
（１０３μＬ、０．６８６ｍｍｏｌ）で、次に、ジアゾ酢酸エチル（９６μＬ、０．９１
５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃおよ
び水を加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中
で蒸発させて、３３０ｍｇの褐色の固体を得た。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １
５〜４０μｍ、２４ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％から
ＤＣＭ９３％、ＭｅＯＨ７％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固
させて、１６９ｍｇの中間体１３３、淡黄色の固体（６３％）を生じた。

ｅ−中間体１３４の合成：

ＤＢＡＤ（１２３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＣＥ（３ｍ
Ｌ）中の１３３（１４０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシノール（８６ｍｇ
、０．５３３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１４０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有
機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、４９０ｍ
ｇの黄色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ１５〜４０μｍ、２４ｇ、
ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＥｔＯＡｃ１００％）に
よって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２０３ｍｇの中間体１３
４、粘性の黄色の固体（１００％）を生じた。

ｆ−化合物７２の合成：

ＡＣＮ（５ｍＬ）中の１３４（１９０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ ３Ｎ
（０．５１４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で９０分間撹拌した。次に、Ｅ
ｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。
水およびさらなるＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣（１１４ｍｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ
Ｈ ５０μｍ、１０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９２％、Ｍ
ｅＯＨ８％）によって精製した。画分を収集し、真空中で蒸発させて、７９ｍｇの白色の
固体を生じた。この固体をＭｅＯＨに溶解させ、溶媒をゆっくりと蒸発させた。結晶化の
後、残っている溶媒を除去した。固体を４時間にわたって乾燥させて、７０ｍｇの化合物
７２、白色の固体（４８％）を得た。融点：２３１℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ７５：化合物７３の調製
ａ−中間体１３５の合成：

ＡＣＮ（２３ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−フルオロピリジン（１．０ｇ、８．８ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、暗所で、室温でＡＣＮ（２３ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（
１．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を室温で３日間撹拌した。溶媒を真
空中で除去した。ＥｔＯＡｃおよび塩水の飽和水溶液を残渣に加え、有機層を洗浄し、分
離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．４４ｇの白色の固体
を生じた。この固体をＤＣＭ中に取り込み、固体を濾過した。濾液を濃縮し、分取ＬＣ（
Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、４０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９６／４／０．
１）によって精製を行った。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５４０ｍｇの
中間体１３５、白色の固体（３２％）を生じた。

ｂ−中間体１３６の合成：

８（０．４９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の１３５（０．５４ｇ
、２．０ｍｍｏｌ）およびＡｇ_２ＣＯ_３（２．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。
混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾液
を濃縮して、０．７６ｇの白色の油を生じた。この油をＤＣＭ中に取り込み、白色の固体
を濾去した。濾液を濃縮し、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、２５
ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０から
９３／７）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３５０ｍｇ
の中間体１３６、無色油（３９％）を生じた。

ｃ−中間体１３７の合成：

マイクロ波バイアル中で、ＢｉｓＰｉｎ（０．３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡ
ｃ（０．２１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）中の１３６（
０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液をＮ_２でパージし、ＰｄＣｌ_２（ｄ
ｐｐｆ）（３８ｍｇ、５４μｍｏｌ）を充填した。得られた溶液を、Ｎ_２で再度パージし
、８０℃で１７時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ中での希釈の後、粗材料を水および塩水で洗浄
した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて、６８０ｍｇの暗色の油を得た。こ
の油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ
^ＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）によって精製した。純粋な画分を収
集し、蒸発乾固させて、３９０ｍｇの中間体１３７、無色油（９７％）を生じた。

ｄ−化合物７３の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．４ｍ
Ｌ）中の、４（０．２６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と、１３７（０．３９ｇ、１．１ｍｍｏ
ｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．７４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパー
ジした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７２ｍｇ、８８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ
_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希
釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、５５０ｍｇの褐色の
固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（固定相：球状未修飾シリカ５μｍ １５０×３０．０
ｍｍ、移動相勾配：ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．１／９９／１からＮＨ_４ＯＨ／
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．７／９３／７）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を
蒸発乾固させて、６１ｍｇの無色の生成物を生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化した。固体
を濾過し、乾燥させて、３３ｍｇの化合物７３、白色の固体（８％）を生じた。融点：２
０７℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ７６：化合物７４の調製
ａ−中間体１３８の合成：

乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の６（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＮａＨ
６０％（０．９９ｇ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、２，６−ジ
フルオロ−ピリジン（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。反応混合物を、水２００ｍＬでクエンチし、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層
を乾燥させ、濃縮して、５．７ｇの中間体１３８、無色油（１００％、純度８９％）を生
じ、それをそのまま次の工程に使用した。

ｂ−中間体１３９の合成：

ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の１３８（４．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＡＣＮ（
６０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え
た。溶液を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込
み、飽和ＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、濾過し、乾燥させた。残渣および混合物を、
分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９８／２）によって精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発させて
、３．０ｇを生じた。この画分を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４０ｇ
のＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９８／２）によって精製した。
純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．６ｇの中間体１３９、無色油（４７％
、純度：８０％）を生じ、それをそのまま次の工程に使用した。

ｃ−中間体１４０の合成：

ＢｉｓＰｉｎ（０．９４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．６１ｇ、６．２ｍ
ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１３９（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶
液に加えた。溶液をＮ_２でパージし、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１１ｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）を充填した。得られた溶液を、Ｎ_２で再度パージし、８０℃で１７時間撹拌した
。ＥｔＯＡｃ中での希釈の後、粗材料を水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上
で乾燥させ、蒸発させて、暗色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５
〜４０μｍ、２５ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９
０／１０）によって精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．１ｇの中間体
１４０、黄色の油（４８％、純度５０％）を生じ、それをそのまま次の工程で使用した。

ｄ−化合物７４の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中
の、４（０．７２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、１４０（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ
_３ＰＯ_４（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣ
ｌ_２（ｄｐｐｆ）（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度
パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水
で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉ
ｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の固体を生じた。それを
、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、
移動相：ＤＣＭ９６％、ＭｅＯＨ４％）によって精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発乾
固させて、６１０ｍｇの白色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（固定相：球状未修飾シ
リカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．
２／９８／２からＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．９／９１／９）によって精製した
。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１５２ｍｇの白色の固体を生じ、それを
Ｅｔ_２Ｏで研和した。固体を濾過し、乾燥させて、０．１２９ｇの化合物７４、白色の固
体（１１％、融点：２７５℃）を生じた。

実施例Ａ７７：化合物７５の調製
ａ−中間体１４１の合成：

乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６（４．６６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ
６０％（１．２９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。次に、５
−ブロモ−２−クロロピリミジン（５．００ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を室温で１７時間撹拌した。次に、反応混合物を７０℃でさらに５時間加熱し、真空中で
濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃに取り込み、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、真空中で蒸発させて、黄色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填、移動相：ヘプタン８０％からＥｔＯＡ
ｃ２０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、５．９２ｇの中
間体１４１、白色の固体（７５％）を生じた。

ｂ−中間体１４２の合成：

シュレンク管中で、ＤＭＥ（６０ｍＬ）中の１４１（３．０ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、
ＢｉｓＰｉｎ（４．９６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．８８ｇ、２９．３
ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２でパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８００ｍｇ、０．９７
７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を再度Ｎ_２でパージした。反応物を１１０℃で１７
時間加熱し、次に、ＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上
で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黒色の残渣を生じた。残渣を、シリカゲル（溶離剤：
ＥｔＯＡｃ１００％）の短いパッドに通して濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、褐色の
固体を生じた。この固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｇｒ
ａｃｅ、乾式充填、移動相：ヘプタン８０％からＥｔＯＡｃ２０％）によって精製した。
純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２．２０ｇの中間体１４２、白色の固体（６４
％）を生じた。

ｃ−化合物７５の合成：

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の４（４００ｍｇ、１．３７
ｍｍｏｌ）および１４２（９６７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_３ＰＯ_４（８６
９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ_２でパージした。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ
）（１１２ｍｇ、１３７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。
２０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモ
ードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、混合
物を１２０℃で加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）に注ぎ、水およ
び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黒色の残渣
を生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４５ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾
式充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９２％、ＭｅＯＨ８％）によって精製し
た。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１７０ｍｇのオフホワイトの固体を生
じた。固体をＥｔＯＨから結晶化し、ガラスフリット上で濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。
固体を収集し、真空中で乾燥させて、１４５ｍｇの白色の固体を生じ、それをＭｅＯＨに
溶解させた。溶媒を一晩ゆっくりと蒸発させた。固体をＥｔ_２Ｏ中で研和し、濾過し、真
空中で乾燥させて、１３２ｍｇの化合物７５（白色の固体；２２％）を生じた。融点：１
２６℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ７８：化合物７６の調製
ａ−中間体１４３の合成：

Ｎ_２下で、乾燥ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の２，５−ジブロモピラジン（１．９７ｇ、８．
２８ｍｍｏｌ）および６（１．５７ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ６０％（
３９７ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔ
ＯＡｃおよび水に注ぎ、有機層を塩水で（２回）洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、真空中で蒸発させて、２．８３ｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形
ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ヘプ
タン１００％からヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）によって精製した。純粋な画分を
収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．２５ｇの中間体１４３、黄色の油（８８％）を生じ
た。

ｂ−化合物７６の合成：

ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の、６０（３０４ｍｇ、０．８９４ｍｍｏ
ｌ）と、１４３（５４９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（５６９ｍｇ、２．６
８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。プレ触媒（７０ｍｇ、８９．４
μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を室温で６６時間
撹拌し、次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５の溶液および水を加えた。有機層を塩水で洗
浄し、分離し、真空中で蒸発させて、３．００ｇの固体を得た。固体を、ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ ５０：５０の溶液中で希釈し、濾去した。濾液を真空中で蒸発させて、９３０ｍｇの
淡黄色の固体を得た。この固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、４０ｇのＧｒ
ａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９１％、ＭｅＯＨ９％）によって精製し
た。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、１８８ｍｇの白色の固体を生じた。残渣
を、アキラルＳＦＣ（固定相：２−エチルピリジン６μｍ １５０×３０ｍｍ、移動相：
８５％のＣＯ_２、１５％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ_２）によって精製した。純粋
な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１２６ｍｇを得て、それをＥｔＯＨから結晶化
した。固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、８１ｍｇの化合物７６、
白色の固体（２１％）を得た。融点：２２５℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ７９：化合物７７の調製
ａ−中間体１５３の合成：

１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）中の４（１．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（２ｇ、６．
５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）をＮ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２
（ｄｐｐｆ）（０．５３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、２０時間にわたって密閉管中で
１１０℃に加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上
で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３．５ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（８０ｇの
ＳｉＯＨ ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９０／１
０／０．１ ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し
、蒸発乾固させて、２．３ｇの中間体１５３（８９％）を生じた。

ｂ−中間体１５４の合成：

ＨＣｌ ３Ｎ（９．７ｍＬ、２９．０８ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の１５
３（２．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を８０℃で３０分間加熱し、水に注ぎ
、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、蒸発乾固させて、０．６２ｇの中間体１５４（３６％）を生じた。

ｃ−化合物７７の合成：

ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−（１−メチルエチル）−ベンゼンアセチルクロリド（０．３
１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、５℃でＤＣＭ（１１ｍＬ）中の１５４（３８４ｍｇ、１．
３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。
混合物を１５時間撹拌し、水に注いだ。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、蒸発させて、残渣（０．６３ｇ）を生じ、それを、分取ＬＣ（４０ｇのＳｉＯＨ １
５μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９０％のＤＣＭ １０
％のＭｅＯＨ ０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させ
て、３１５ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２４６ｍｇ
の化合物７７（４１％）を生じた。

実施例Ａ８０：化合物７８ａおよび化合物７８の調製
ａ−中間体１５５の合成：

乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２−メチル−４−（１−メチルエチル）−ベンゼンメタノ
ール（０．９７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、７（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１
．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＡＤ（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を水に注ぎ、有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、６ｇを生じた。残渣をヘプタン中で研和し、形成さ
れた固体を濾去した。濾液を濃縮し、分取ＬＣ（８０ｇの不定形ＳｉＯＨ ３５〜４０μ
ｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：１００％のヘプタンから８０％のヘプタ
ン２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製するように注入した。画分を収集し、蒸発乾固させ
て、１．７ｇの中間体１５５（７８％）を生じた。

ｂ−化合物７８ａの合成：

１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３．５ｍＬ）中の２５（０．９７ｇ、
２．５ｍｍｏｌ）、１５５（０．９４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２．１ｇ、９
．８ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたってＮ_２でパージした。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ
）（０．２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間にわたってＮ_２でパージした。混合
物を、１５時間にわたって７５℃に加熱し、室温に冷まし、水およびＫ_２ＣＯ_３に注ぎ、
ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、乾燥させて、１．９
ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（４０ｇの不定形ＳｉＯＨ ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅ
Ｒｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９０％のＤＣＭ １０％のＭｅＯ
Ｈ ０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固さ
せて、５１０ｍｇの化合物７８ａ（３７％）を生じた。

ｃ−化合物７８の合成：

化合物７８ａ（５１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（２４ｍＬ）、ＨＣｌ ３Ｎ
（３ｍＬ）を、１時間にわたって８０℃に加熱した。混合物を室温に冷まし、水に注ぎ、
Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃを加えた。不溶性物質を濾過し、有機層を分離し、
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（４０ｇのＳｉＯ
Ｈ ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９０％のＤＣＭ
１０％のＭｅＯＨ ０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、
蒸発乾固させて、１５３ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて
、１３６ｍｇの化合物７８（３３％）を生じた。融点：２４７℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ８１：化合物７９の調製
ａ−中間体１５７の合成：

乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（アセトキシ）−４−（１−メチルエチル）−ベンゼ
ンメタノール（４９８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、７（６３２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）
、支持されたＰＰｈ_３（６６１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（８９７
ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。不溶性物質を
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水を加え、有機層を分離
し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．６６ｇを生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ ３
０μｍ ４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ヘプタン９５／ＥｔＯＡｃ５からヘ
プタン９０／ＥｔＯＡｃ１０）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、
蒸発乾固させて、４１３ｍｇの中間体１５７（４２％）を生じた。

ｂ−中間体１５８および中間体１６０の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．４３ｍＬ
）中の、２８（０．４１３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と、１５７（０．４１３ｇ、１ｍｍｏ
ｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．７８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパー
ジした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で蒸発させて、７９２ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形Ｓｉ
ＯＨ ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ
／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９５／５／０．１）によって精製した。画分を収集し、溶媒を
蒸発乾固させて、２７０ｍｇの中間体１５８（純度５０％）および２７１ｍｇの中間体１
６０（純度７９％）を生じた。１５８および１６０をそのまま次の工程に使用した。

ｃ−中間体１６０の合成：

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１５８（２７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（
６９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱した。水およびＤＣ
Ｍを加え、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、２３５ｍｇの中間体１６
０を（粗）混合物として生じ、それをそのまま次の工程に使用した。

ｄ−化合物７９の合成：

ＴＢＡＦ（１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（８．５ｍＬ）中の１
６０（５０６ｍｇ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡ
ｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３９５ｍｇ
を生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏ
ｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９５／５／
０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２９１ｍｇを生じ、
それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２６５ｍｇの化合物７９を生じた。
融点：２３６℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ８２：化合物８０の調製
ａ−中間体１６１の合成：

乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−イソプロピルベンゼンメタノール（０．
２９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、７（０．４２５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（０．４
５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、支持されたＰＰｈ_３（０．６ｇ、１．９３ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。不溶性物質をＣｅｌｉｔｅ（登録商
標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し
、濃縮乾固して、１．０７ｇを生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３
０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９０／１０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによっ
て精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４１１ｍｇの中間体１６１（６７％
）を生じた。

ｂ−化合物８０の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．３３ｍＬ
）中の、４（０．２５ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）と、１６１（０．３９１ｇ、１．０２３
ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．７６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意
深くパージした。ＰＣｙ_３（５０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（
２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混
合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機
相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５０６ｍｇを生じた。残渣
を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３００ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：４０％のヘプ
タン、１０％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ_４ＯＨ）、５０％のＥｔＯＡｃ）上での分取Ｌ
Ｃによって精製した。所望の画分を組み合わせて、溶媒を真空中で除去して、８０ｍｇを
生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、７０ｍｇの化合物８０（１８
％）を生じた。融点：２３２℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ８３：化合物８１の調製
ａ−中間体１６２の合成：

乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、７（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と、６−（１−メ
チルエチル）−３−ピリジンメタノール（１．９７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ_３
（３．４１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）との混合物を、ＤＢＡＤ（２．９９ｇ、１３．０ｍｍ
ｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水およびＤＣＭに注いだ。有機層
を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黄色の油を得た
。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ Ｒｅｓ
ｏｌｖ、固体充填、移動相勾配：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％からヘプタン６０％
、ＥｔＯＡｃ４０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、
４．０８ｇの中間体１６２、無色油（定量的）を生じた。

ｂ−中間体１６３の合成：

１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５．５ｍＬ）中の２８（８００ｍｇ、
１．７７ｍｍｏｌ）および１６２（１．２５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_３ＰＯ
_４（１．１３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ_２でパージした。次に、ＰｄＣｌ_２（
ｄｐｐｆ）（１４５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で注意深く
パージした。３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つ
のシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を
用いて、混合物を１２０℃で加熱した。粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機
層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて、褐色の残渣を得た。褐色の残渣を、分取ＬＣ
（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、固体充填、
移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。純粋
な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．３０ｇの中間体１６３、黄色の油を生じ、それ
をそのまま次の工程に使用した。

ｃ−化合物８１の合成：

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１６３（１．３０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ
（１．７４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ
_２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
真空中で蒸発させて、黄色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４
０μｍ、８０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、固体充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％
からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発
させて、５４０ｍｇの化合物８１、白色の固体（５１％）を生じた。融点：９３℃（ＤＳ
Ｃ）。

実施例Ａ８４：化合物８２の調製
ａ−中間体１６４の合成：

Ｅ（１５ｍＬ）中の５５（１．０２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＢｉｓＰｉｎ（１．１１
ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８６０ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を
、Ｎ_２で注意深くパージし、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２３９ｍｇ、２９２μｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を、Ｎ_２で再度パージし、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真
空中で蒸発させた。黒色の残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４０ｇ
、Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％からヘプタン６０％、Ｅ
ｔＯＡｃ４０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．１０
ｇの中間体１６４（９５％）を生じた。

ｂ−化合物８２の合成：

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（６ｍＬ）中の、９８（６００ｍｇ、１
．９５ｍｍｏｌ）と、１６４（１．１６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１．０４
ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）
（１６０ｍｇ；１９５μｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２で再度パージし、２５分間［
一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイク
ロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、１２０℃で加熱
した。次に、反応混合物をＤＣＭおよび水に注いだ。有機層を分離した。水層をＤＣＭで
再度抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。
褐色の残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓ
ｏｌｖ^ＴＭ、乾式充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９６％、ＭｅＯＨ４％）
によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、７４４ｍｇの残渣、ベ
ージュ色の発泡体を生じた。この残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、
４５ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾式充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯ
Ｈ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、４６０ｍｇの残渣
を生じ、それを、逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８ ５μｍ ３０^＊１５０ｍｍ
；移動相勾配：８０％（ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．５％の水溶液）、２０％のＡＣＮから１００
％のＡＣＮ）によって再度精製した。純粋な生成物を含む画分を組み合わせて、真空中で
蒸発させて、３４０ｍｇの白色の発泡体を生じた。残渣を、最後に少量のＭｅＯＨに溶解
させ、Ｅｔ_２Ｏを加えながら研和した。白色の固体をガラスフリット上で濾過し、Ｅｔ_２
Ｏで洗浄した。固体を収集し、真空中で乾燥させて、２２５ｍｇの化合物８２、白色の固
体（２３％）を得た。

実施例Ａ８５：化合物８３の調製
ａ−中間体１６５の合成：

１，４−ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の、２８（０．６８０ｇ、１
．５１ｍｍｏｌ）と、１６４（０．９６３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．
９５９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐ
ｐｆ）（０．１００ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２で再度パージし
、２５分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングル
モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、１
２０℃で撹拌した。次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９４：６）の溶液および水を加えた。有機
層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、暗色の固体
を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相
勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。所望の画分
を真空中で蒸発させて、１．１０ｇの中間体１６５、油（９７％、純度８５％）を生じ、
そのまま次の工程に使用した。

ｂ−化合物８３の合成：

ＴＢＡＦ（１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を、０℃で１，４−ジオキサン（１４ｍ
Ｌ）中の１６５（１．１０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温
で１８時間撹拌した。粗混合物を、水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６／４）の溶液で希釈
した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、
７９０ｍｇの固体を得た。この固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、５０ｇの
Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精
製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、２５３ｍｇを生じ、それをＭｅＯＨ
（１ｍＬ）に溶解させた。溶媒をゆっくりと蒸発させて、２４６ｍｇの化合物８３、結晶
質の白色の固体（３２％）を得た。融点：１７６℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ８６：化合物８４の調製
ａ−中間体１６６の合成：

ＮａＨ６０％（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＴＨＦ（５．０ｍＬ
）中の５５（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２
時間撹拌し、次に、ＭｅＩ（０．０８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。水
を加え、混合物をＤＣＭで（３回）抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させ、３
３４ｍｇの黄色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、
１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５／５）によ
って精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２５３ｍｇの中間体１６６（７
９％）を生じた。

ｂ−中間体１６７の合成：

マイクロ波バイアル中で、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の、１６６（０．２５ｇ、０．６９ｍｍ
ｏｌ）と、ＫＯＡｃ（０．２０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（０．２６ｇ、１
．０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５
６ｍｇ、６９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を１
００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（
３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド
で濾過し、真空中で蒸発させて、５３０ｍｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（
不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ヘプ
タン／ＥｔＯＡｃ、９５／５から９０／１０の勾配）によって精製した。純粋な画分を収
集し、溶媒を蒸発乾固させて、３０７ｍｇの中間体１６７、無色油（１００％）を生じた
。

ｃ−化合物８４の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．８９
ｍＬ）中の、４（１６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、１６７（０．２８ｇ、０．６８ｍ
ｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深く
パージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４７ｍｇ、５７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を
、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、２９５ｍｇの褐
色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇ、Ｉｎｔｅｒ
ｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１）によって精製し
た。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２３０ｍｇの白色の固体を生じた。こ
の固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、濾過し、乾燥させて、２１０ｍｇの化合物８４、白色の固体
（７４％）を生じた。融点：２０８℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ８７：化合物８５および化合物８６の調製
ａ−中間体１６８の合成：

ＬＡＨ（５．５２ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を、−２０℃でＴＨＦ（６００ｍＬ）中のメチ
ル−３−ブロモ−４−イソプロピルベンゾエート（３４．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に加えた。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５．２
６ｍＬ）、ＮａＯＨ ３Ｎ（５．５２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１６ｍＬ）でクエンチした。
ケーキを濾過し、洗浄した（ＤＣＭ）。濾液を真空中で蒸発させて、２０．０ｇの中間体
１６８、黄色の油（６６％）を生じた。

ｂ−中間体１６９の合成：

Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、密閉管中で、ＤＭＦ（１０ｍＬ
）中の、１６８（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１．７ｇ、１４ｍｍｏ
ｌ）との混合物に加えた。０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ
波（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて、混合物を１２０℃で６０分間加熱した。反応混合物を室
温に冷まし、氷水に注ぎ、抽出した（ＤＣＭ）。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて、２．６ｇを生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ １
５〜４０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：７０／３０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上で
の分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させ、１．４ｇの中間体１６９
（５７％）を生じた。

ｃ−中間体１７０の合成：

ＤＢＡＤ（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６９（０．８
ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、７（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ_３（１．７
ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を
濾過した。濾液を蒸発させて、３．７ｇの黄色の油を生じた。粗残渣を、分取ＬＣ（不定
形ＳｉＯＨ ３０μｍ ８０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ
９０／１０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．０ｇ
の中間体１７０、無色油を生じ、それを白色の固体（５８％）中で結晶化した。

ｄ−化合物８５の合成：

１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の、４（８６７ｍｇ、２．
９６ｍｍｏｌ）と、１７０（０．９３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．５７ｇ
、７．４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）
（２０１．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。
反応混合物を、密閉管中で、８０℃で８時間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、混合物を
抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、（不
定形１５〜４０μｍ ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ）
上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５７０
ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、沈殿物を濾去し、乾燥させて、４５３ｍｇの
化合物８５（４０％）を生じた。融点：２４０℃（ｄｓｃ）。

ｅ−化合物８６の合成：

化合物８５（２８０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（１０ｍＬ）、ラ
ネーＮｉ（３００ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を、室温で一晩、
３バールの圧力下で水素化した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、
濾液を蒸発させ、残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇ、Ｉｎｔｅｒｃ
ｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／４／０．１から９２／８／
０．１）によって精製した。純粋な画分を組み合わせて、蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏ中
に取り込み、濾過し、乾燥させて、１５ｍｇの化合物８６（５％）を生じた。

実施例Ａ８８：化合物８７の調製
ａ−中間体１７１の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．９ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．７ｍ
Ｌ）中の、２８（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、１７０（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）
と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．９４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージし
た。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ
_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希
釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、残渣を生じた。残渣
を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し
、溶媒を蒸発乾固させて、０．７２ｇの中間体１７１、ベージュ色の固体（１００％）を
生じた。

ｂ−化合物８７の合成：

ＴＢＡＦ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１１ｍＬ）中の１７１（
０．７２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。
混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＧｒａｃｅＲ
ｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１）によって
精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．３８ｇを生じ、それをＥｔ
_２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、０．３２ｇの化合物８
７（５５％）を生じた。融点：１６０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ８９：化合物８８ａおよび化合物８８の調製
ａ−中間体１７２の合成：

ＤＢＡＤ（９９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＴＨＦ（３．３ｍＬ）
中の５５（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（６３ｍｇ、０．４３ｍｍｏ
ｌ）、ジフェニルホスフィノポリスチレン（１３４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に少
しずつ加えた。混合物を３日間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド
に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。粗残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
３５〜４０μｍ １２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ヘプタン／Ｅｔ
ＯＡｃ ９０／１０から８５／１５）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸
発乾固させて、６３ｍｇの中間体１７２（４６％）を生じた。

ｂ−中間体１７３の合成：

マイクロ波バイアル中で、ヒドラジン水和物（２３０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ
ＯＨ（５ｍＬ）中の１７２（３８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を
７０℃で１時間加熱した。白色の固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、２９５ｍｇの中間
体１７３を生じた（そのまま次の工程で使用される）。

ｃ−中間体１７４の合成：

Ｂｏｃ_２Ｏ（２０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５
ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の１７３（２９５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の懸
濁液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水でクエンチし
た。有機層をデカントし、水、ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し
、蒸発させて、３００ｍｇの中間体１７４、無色油（７９％）を生じた。

ｄ−中間体１７５の合成：

マイクロ波バイアル中で、ＤＭＥ（５．１ｍＬ）中の、１７４（０．３０ｇ、０．６７
ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（０．２６ｇ
、１．０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）
（５５ｍｇ、６７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物
を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水
で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパ
ッドで濾過し、真空中で蒸発させて、５４０ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形Ｓ
ｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ヘプタン
／ＥｔＯＡｃ、８５／１５から８０／２０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶
媒を蒸発乾固させて、３３３ｍｇの中間体１７５、無色油（１００％）を生じた。

ｅ−化合物８８ａの合成

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．８ｍ
Ｌ）中の、４（１６４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と、１７５（３３３ｍｇ、０．６７ｍｍ
ｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（３５７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深く
パージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４６ｍｇ、５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を
、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、３９０ｍｇを生
じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ
^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１から９７／３／０
．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２２０ｍｇの化
合物８８ａ、白色の固体（６８％）を生じた。

ｆ−化合物８８の合成：

ＡＣＮ（６．７ｍＬ）中の化合物８８ａ（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ
３Ｎ（０．６３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮
し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物をＤＣＭ
で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、２１３ｍｇの固体を生じた。この固体をＥｔ_２
Ｏ中で研和し、濾過し、乾燥させて、１２７ｍｇの化合物８８、ベージュ色の粉末（７０
％）を生じた。融点：１８１℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ９０：化合物８９の調製
ａ−中間体１７７の合成：

ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエート（２．５ｇ、
１０．８ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．
５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、８
０℃で一晩撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、Ｍ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０
μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相：８０／２０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精
製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３．２ｇの中間体１７７（７６％
）を生じた。

ｂ−中間体１７８の合成：

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１７７（３．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔＢｕ_３Ｐ）_２
（２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）、２−イソプロペ
ニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｇ、９ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、一晩還流させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を、Ｃｅｌｉｔ
ｅ（登録商標）パッド上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を抽出し、有機層を分
離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３．４ｇを生じた。残渣を、
（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、９０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：８０／２
０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸
発乾固させて、２．５ｇの中間体１７８（８７％）を得た。

ｃ−中間体１７９の合成：

ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１７８（２．５ｇ、７．１ｍｍｏ
ｌ）、ギ酸アンモニウム（２．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ １０％（３７９ｍｇ、
０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０分間にわたって還流させた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登
録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して、３．８ｇを生じた。水
およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、乾燥させて、２．２ｇの中間体１７９（８７％）を生じ、そのまま次の工程に使
用した。

ｄ−中間体１８０の合成：

ＬＡＨ（３１０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１７９（２．４ｇ
、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で注意深く加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。
水を５℃で注意深く加え、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、２．４ｇの中間体１８０（定量的）を生じ
た。

ｅ−中間体１８１の合成：

ＤＢＡＤ（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１８０（６４０ｍ
ｇ、２ｍｍｏｌ）、７（５２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ_３（０．９ｇ
、３ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。支持されたＰＰｈ_３を
濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、（安定性シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移
動相勾配：８５％のヘプタン、１５％のＥｔＯＡｃから１００％のＥｔＯＡｃ）上での分
取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２６０ｍｇの中間体
１８１（２５％）を生じた。

ｆ−中間体１８２の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中
の、４（７６８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、１８１（１．１５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、
Ｋ_３ＰＯ_４（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。Ｐ
ｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１７９ｍｇ、２１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再
度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、
水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅｌ
ｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（固定相
：不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３００ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：４３％のヘプタン
、７％のＭｅＯＨ、５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発
乾固させて、６４０ｍｇの中間体１８２（４８％）を生じた。

ｇ−化合物８９の合成：

ＴＢＡＦ（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中の１８２
（２３０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で９０分間
撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾
過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのｇｒａ
ｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７／３／０．１から９４／６／０
．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１７０ｍｇを生
じ、それを、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ２５０^＊２０ｍｍ、移動相：５０％
のＣＯ_２、５０％のＭｅＯＨ）上でのアキラルＳＦＣによって精製した。純粋な画分を収
集し、蒸発乾固させて、１０５ｍｇを生じた。生成物をＥｔ_２Ｏから結晶化した。固体を
濾去し、乾燥させて、９１ｍｇの化合物８９（４９％）を生じた。

実施例Ａ９１：化合物９０の調製
ａ−中間体１８３の合成：

８０℃で一晩、ＡＣＮ（４０ｍｌ）中のメチル４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエー
ト（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．９ｍＬ、９．５ｍ
ｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物
を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、（
不定形ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：８５％のヘプタン
、１５％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を
蒸発乾固させて、２．１ｇの中間体１８３（８４％）を生じた。

ｂ−中間体１８４の合成：

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１８３（１．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２．２ｇ、１
４．４ｍｍｏｌ）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔＢｕ_３Ｐ）_２（１６８ｍｇ、
０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩還流させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物をＣｅ
ｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４
上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４０
ｇのＧｒａｃｅ、移動相：８５％のヘプタン、１５％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによ
って精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５６０ｍｇの中間体１８４
（３４％）を生じた。

ｃ−中間体１８５の合成：

ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１８４（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏ
ｌ）、ギ酸アンモニウム（６５８ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（９５ｍ
ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって還流させた。混合物（別のバッチ
と組み合わされた）を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し
、濾液を濃縮乾固して、５９０ｍｇの中間体１８５（全収率１００％）を生じた。

ｄ−中間体１８６の合成：

ＬＡＨ（１０６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１８５（５９０ｍ
ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で注意深く加えた。混合物を室温で１時間撹拌した
。水を５℃で注意深く加え、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、４５０ｍｇの中間体１８６（８６％）を
生じた。

ｅ−中間体１８７の合成：

ＤＢＡＤ（６９２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１８６（４５０ｍｇ
、２ｍｍｏｌ）、７（５２９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ_３（０．９４ｇ
、３ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。支持されたＰＰｈ_３を
濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、（安定性シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移
動相勾配：８５％のヘプタン、１５％のＥｔＯＡｃから１００％のＥｔＯＡｃ）上での分
取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３５０ｍｇの第
１の残渣および３００ｍｇの第２の残渣を生じた。最後の残渣を、（安定性シリカ５μｍ
１５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：８５％のヘプタン、１５％のＥｔＯＡｃから１０
０％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発
させて、１６０ｍｇの中間体１８７を生じた。両方の画分（３５０ｍｇおよび１６０ｍｇ
）を組み合わせて、５１０ｍｇの中間体１８７（６０％）を生じた。

ｆ−化合物９０の合成：

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．２ｍＬ）中の、４（２６５ｍｇ、０
．９ｍｍｏｌ）と、１８７（０．３５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．７ｇ
、３．３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（４８ｍｇ、０
．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を、密閉管中で、８０℃で８時間撹拌した
。水およびＤＣＭを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、蒸発乾固させて、５３０ｍｇを生じた。残渣を、（不定形１５〜４０μｍ ３０
ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：０．１％のＮＨ_４ＯＨ、９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ）上
での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１３０ｍ
ｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏ中に取り込んだ。固体を濾去し、乾燥させて、９０ｍｇの化合
物９０（２１％）を生じた。融点：２０９℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ９２：化合物９１の調製
ａ−中間体１８８の合成：

Ｎ_２雰囲気下で、アセトン（１６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の５４（０．７５ｇ
、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン−４−オキシド（３０５ｍｇ、２．
６ｍｍｏｌ）およびブタノール（１．５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中２．５％のＯｓＯ_４
を連続して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ_２ＳＯ_３溶液の水溶液（７．５ｍ
Ｌ、１０％）を、反応混合物に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、溶媒を真
空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を塩水（３×１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、有機層を、ＭｇＳＯ_４上での乾燥および濾過の後、蒸発乾固させて、１ｇ
の褐色の油を生じた。この油および別のバッチを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ
、２５ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６０／４０）によって
精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、８２０ｍｇの中間体１８８、白
色の固体（全収率：８８％）を生じた。

ｂ−中間体１８９の合成：

Ｎ_２下で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．９７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）
を、室温で乾燥ＤＣＭ（２１ｍＬ）中の１８８（０．８２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびイ
ミダゾール（０．８７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し
た。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、水、次に塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１．２９ｇの中間体１８９
、無色油（９９％）を生じた。

ｃ−中間体１９０の合成：

マイクロ波バイアル中で、ＤＭＥ（６．２ｍＬ）中の、１８９（１．３ｇ、２．１ｍｍ
ｏｌ）と、ＫＯＡｃ（０．６３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（０．８２ｇ、３
．２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０
．１８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合
物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩
水で（３回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の
パッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形
ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４０ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ヘプタン／Ｅｔ
ＯＡｃ、９５／５から９０／１０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発
乾固させて、０．６ｇの中間体１９０、無色油（５２％）を生じた。

ｄ−中間体１９１の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍ
Ｌ）中の、３（０．４１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と、１９０（０．６０ｇ、１．１ｍｍｏ
ｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．５９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパー
ジした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７５ｍｇ、９２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ
_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で３日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ
、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、１．２ｇの褐色の
油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈ
ｉｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６０／４０から４５／５５）によって精製し
た。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．５ｇの中間体１９１、無色油（７
０％）を生じた。

ｅ−中間体１９２の合成：

ＡＣＮ（１１ｍＬ）中の１９１（０．５０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ ３Ｎ（１
．１ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨ
ＣＯ_３の飽和水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固
させて、０．３６ｇの中間体１９２（定量的）を生じた。この残渣をそのまま次の工程で
使用した。

ｆ−化合物９１の合成：

ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の１９２（３６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２
ＣＯ_３（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃
縮し、ＤＣＭ中に取り込み、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮乾固して
、５２０ｍｇの白色の固体を生じた。粗生成物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ
、１２ｇのｇｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ
９７：３：０．１から９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒
を蒸発乾固させて、１９０ｍｇの白色の固体を生じ、それを、分取ＬＣ（固定相：安定性
シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：４７％のＥｔＯＡｃ、３％のＭｅＯ
Ｈ（＋０．２％のＮＨ_４ＯＨ）、５０％のヘプタンから７５％のＥｔＯＡｃ、２５％のＭ
ｅＯＨ（＋０．２％のＮＨ_４ＯＨ））によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸
発乾固させて、１３０ｍｇを生じた。この残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：ジエチルア
ミノプロピル５μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＭｅＯＨ（０．３％のｉ
ＰｒＮＨ_２））、続いて分取ＬＣ（固定相：不定形１５〜４０μｍ ３０ｇのＭｅｒｃｋ
、移動相：０．５％のＮＨ_４ＯＨ、９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ）によって精製した
。１０８ｍｇの白色の固体を収集し、それをＥｔ_２Ｏで洗浄した。白色の固体を濾過し、
乾燥させて、９０ｍｇの化合物９１（２７％）を生じた。

実施例Ａ９３：化合物９２の調製
ａ−中間体１９３の合成：

Ｎ_２下で、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキ
シ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室
温でＴＨＦ（４７．０ｍＬ、９４．０ｍｍｏｌ）中２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロ
リドで処理した。次に、反応混合物をＮ_２でパージし、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１．５
４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２で再度パージし、５０℃で５時
間撹拌した。水でクエンチした後、反応混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、水で（１回）および
塩水で（２回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、褐色
の残渣を得た。残渣を、シリカゲル上に担持し、シリカの短いパッド（移動相：ヘプタン
９０％、Ｅｔ_２Ｏ１０％）に通して精製した。濾液を収集し、真空中で蒸発させて、５．
０ｇの中間体１９３、黄色の油（９４％）を生じた。

ｂ−中間体１９４の合成：

ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１９３（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷
却し、ＴＢＡＦ（２１．２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で９
０分間撹拌し、濃縮し、Ｅｔ_２Ｏに注いだ。有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黄色の油（３．３ｇ）を得て、それを、分取
ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相
勾配：ヘプタン１００％からヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）によって精製した。純
粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２．１８ｇの中間体１９４（無色油；７３％）を
生じた。

ｃ−中間体１９５の合成：

０℃で乾燥Ｅｔ_２Ｏ（１９ｍＬ）中の１９４（１．１２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液
に、三臭化リン（０．６２６ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を除去し
、反応物を３時間撹拌した。次に、水を混合物に注意深く加え、層を分離した。有機層を
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、１．４９ｇの中
間体１９５、無色の液体（９７％）を得た。

ｄ−中間体１９６の合成：

ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の１９５（１．４９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ
_２ＣＯ_３（１．１０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）および７（１．１７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）
で処理した。反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。ＤＭＦ（１１ｍＬ）を加え、反応
混合物を室温で９０時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、
分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２．０７ｇの淡色の油を
得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾
配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡＣ１０％、ヘプタン９０％）によって精製した。画分
を収集し、真空中で蒸発させて、３６０ｍｇの中間体１９６、無色油を生じ、それを固体
（６８％）中で結晶化した。

ｅ−中間体１９７の合成：

ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１４１ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で
１，４−ジオキサン（１０．６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５．３ｍＬ）中の２８（０．７７８
ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、１９６（１．３３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（
１．１０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。３０分間［一定の保持時間］にわ
たって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ
Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、得られた混合物を１２０℃で撹拌した
。粗材料をＤＣＭおよび水で希釈し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、真空中で蒸発させて、２．４ｇの暗色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定
形ＳｉＯＨ ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＥｔＯＡ
ｃ６０％、ＤＣＭ４０％）によって精製した。画分を収集し、真空中で蒸発させて、１．
０３ｇの中間体１９７、淡黄色の油（８９％）を生じた。

ｆ−化合物９２の合成：

ＴＢＡＦ（１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１９
７（１．０３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を０℃で９０分間撹
拌した。粗混合物を塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ
、濾過し、真空中で蒸発させて、７９０ｍｇの粘性の固体を得た。この固体を、分取ＬＣ
（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤ
ＣＭ９２％、ＭｅＯＨ８％）によって精製した。画分を収集し、真空中で蒸発させて、７
３５ｍｇの無色の粘性の油を生じた。この油をペンタンで研和し、溶媒を真空中で除去し
て、６４０ｍｇの白色の非晶質固体を得た。そのため、それをＭｅＯＨから結晶化し、溶
媒を真空中で蒸発させて、５６０ｍｇの白色の固体を得た。この固体を、分取ＬＣ（不定
形ＳｉＯＨ ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９
５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。画分を収集し、真空中で蒸発させて、５５５ｍ
ｇの白色の固体を生じた。残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ
−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％のＣＯ_２、ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５
０／５０ ｖ／ｖの３０％の混合物）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸
発乾固させて、無色油を生じ、それをＡＣＮから結晶化し、濾過し、乾燥させて、３３１
ｍｇの化合物９２、白色の固体（４３％）を生じた。融点：１３２℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ９４：化合物９３の調製
ａ−中間体１９８の合成：

イソプロパノール（１４ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−フルオロベンゾエート（＝
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸メチルエステル）（１．２２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）
およびイソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．６０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の
溶液を、Ｅｔ_３Ｎ（２．９２ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ_２でパージした。次
に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２１５ｍｇ、２６２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ
_２で注意深くパージした。３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の
出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸ
Ｐ ６０）を用いて、混合物を１２０℃で加熱した。粗混合物を組み合わせて、ＥｔＯＡ
ｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて、
４．５３ｇの中間体１９８、褐色の油（定量的だが、不純物）を得て、そのまま次の工程
に使用した。

ｂ−中間体１９９の合成：

触媒量のＰｄ／Ｃ １０％（６００ｍｇ、５６４μｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）
中の１９８（４．５３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。反応混合物を、室温で
３時間にわたって水素化した（７バール）。溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパ
ッドに通して濾過し、蒸発させ、赤色の残渣を得た。残渣を、シリカゲル（移動相：Ｅｔ
_２Ｏ）のパッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固させて、２．７９ｇの中間体１９９、
黄色の油（６１％）を得た。

ｃ−中間体２００の合成：

Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）中の１９９（２．６９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に
冷却し、ＬＡＨ（１．０４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で９０
分間撹拌し、次に、水（１．０ｍＬ）、ＮａＯＨの３Ｎの溶液（１．０ｍＬ）および水（
３ｍＬ）でクエンチした。溶液をガラスフリット上で濾過し、濾液を蒸発させた。黄色の
油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：
ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％からヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ３０％）によって精
製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．２５ｇの中間体２００、無色油（
５２％）を生じた。

ｄ−中間体２０１の合成：

乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７（１．３６ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）および２００（１．
２５ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＰｈ_３（１．９５ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）およ
びＤＢＡＤ（１．７１ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１７時間
撹拌し、次に、真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４
上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ、４５ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾式充填、移動相勾配：ヘプタン９０％、Ｅｔ
ＯＡｃ１０％からヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ３０％）によって精製した。純粋な画分を
収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．２５ｇの中間体２０１、白色の固体（９８％）を生
じた。

ｅ−中間体２０２の合成：

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（６ｍＬ）中の２８（１．２０ｇ、２．
６６ｍｍｏｌ）および２０１（１．９７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_３ＰＯ_４（
１．６９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ_２でパージした。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐ
ｐｆ）（２１８ｍｇ、２６６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で注意深くパージし
た。３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシング
ルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、
混合物を１２０℃で加熱した。粗混合物をＤＣＭおよび水に注いだ。有機層を分離し、Ｍ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黒色の残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（
不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣ
Ｍ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させ
て、１．５３ｇの中間体２０２、白色の固体（９４％）を生じた。

ｆ−化合物９３の合成：

ＴＢＡＦ（２．５１ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２０
２（１．５３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を０℃で９０分間撹
拌した。粗混合物を、水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）の溶液で希釈した。有機層
を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．５２ｇを
得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配
：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９２％、ＭｅＯＨ８％）によって精製した。所望の画分を収
集し、真空中で蒸発させて、５７２ｍｇの粘性の油を生じ、それをＥｔＯＨから結晶化し
、濾過し、乾燥させて、２２４ｍｇの白色の固体を生じた。濾液および固体を組み合わせ
て、真空中で蒸発させて、４１７ｍｇの残渣を生じた。この残渣を、アキラルＳＦＣ（固
定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ２５０^＊２０ｍｍ、移動相：７０％のＣＯ_２
、ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ ｖ／ｖ）の３０％の混合物によって精製した。純
粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２６７ｍｇを生じ、それをＥｔＯＨから結晶
化し、濾過し、乾燥させて、２５６ｍｇの化合物９３、白色の固体（４５％）を生じた。
融点：１８３℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ９５：化合物９４の調製
ａ−中間体２０３の合成：

ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（４．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を、室温でＤ
ＣＭ（１０６ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジルアルコール（２．５ｇ
、１１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合
物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカン
トし、水、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、７．
５ｇの無色油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ １２０ｇのＧ
ｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／１５から８５／
１５／０．１）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、６．２ｇの
中間体２０３、無色油を生じ、そのまま次の工程に使用した。

ｂ−中間体２０４の合成：

マイクロ波バイアル中で、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、２０３（２．０ｇ、４．３ｍ
ｍｏｌ）と、ＣｓＦ（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と、２−イソプロペニル−４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）と
の混合物をＮ_２でパージした。Ｐｄ（ｔＢｕ_３Ｐ）_２（１１１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を、Ｎ_２で再度パージし、８０℃で一晩加熱した。水およびＥｔＯＡｃを
加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商
標）で濾過し、蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、８０ｇのＧ
ｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５）によって精製し
た。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．８ｇの中間体２０４、黄色の油（９８
％）を生じた。

ｃ−中間体２０５の合成：

ＴＨＦ（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の２０４（１．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ
）、ギ酸アンモニウム（１．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ １０％（２２６ｍｇ、０
．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって還流させた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登
録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、水とＥｔＯＡ
ｃとに分液した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、
１．７ｇの中間体２０５、無色油（９４％）を生じた。

ｄ−中間体２０６の合成：

ＴＢＡＦ（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（３９ｍＬ）中の２０５（
１．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で１０時間撹拌した
。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅ
Ｒｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）によって精製した。純
粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．２ｇの粗中間体２０６を生じ、そのまま
次の工程で使用した。

ｅ−中間体２０７の合成：

Ｎ_２下で、ＤＢＡＤ（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２
０６（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、７（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰ
ｈ_３（１．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で３日間
撹拌した。支持されたＰＰｈ_３を濾過し、濾液を蒸発させて、５．０ｇの黄色の油を生じ
た。粗残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ ８０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ
^ＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）によって精製した。純粋な画分を収
集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．４５ｇの中間体２０７、黄色の固体（７２％）を生じ
た。

ｆ−中間体２０８の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．７ｍ
Ｌ）中の、２８（０．４８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、２０７（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ
）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．９１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージ
した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、
Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ
、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、１ｇの褐色の油を
生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ
、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １００／０／０から９８／２／０．１）
によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．４４ｇの中間体２
０８、黄色の油を生じ、そのまま次の工程で使用した。

ｇ−化合物９４の合成：

ＴＢＡＦ（０．８４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（７ｍＬ）中の２０８
（０．４４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し
た。混合物を濃縮した。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇのＧｒａ
ｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１）に
よって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２１０ｍｇを生じ、それ
をＥｔ_２Ｏ中で研和した。白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、１４５ｍｇの化合
物９４、白色の固体（４０％）を生じた。融点：１９４℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ９６：化合物９５ａおよび化合物９５の調製
ａ−中間体２０９の合成：

ＮａＨ６０％（２．５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＳＯ（１２０
ｍＬ）中の４（１２ｇ、４１ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、（Ｒ）
−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルｐ−トルエンスル
ホネート（１４ｇ；４９．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１５時間撹拌した
。混合物を水およびＫ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた
。残渣をＤＣＭおよび水に取り込んだ。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、蒸発させて、１５ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（１２０ｇの不定形ＳｉＯＨ ３５
〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％の
ＤＣＭ ５％のＣＨ_３ＯＨ ０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、
蒸発させ、８ｇの中間体２０９（Ｓ）（４８％）を生じた。

ｂ−化合物９５ａの合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．７ｍ
Ｌ）中の、２０９（０．４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、２０７（０．５ｇ、１．３ｍｍｏ
ｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．９１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパー
ジした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、０．８５ｇの褐
色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒ
ｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １００／０／０から９８／２／
０．１）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、０．３ｇの化合物９５ａ（
Ｓ）、黄色の油（４７％）を生じた。

ｃ−化合物９５の合成：

１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中の化合物９５ａ（０．３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）お
よびＨＣｌ ３Ｎ（０．８５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって加熱還
流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層
をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ
Ｈ １５〜４０μｍ、４ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ_４ＯＨ、９７／３／０．１から９５／５／０．１）によって精製した。所望の画
分を収集し、蒸発乾固させて、１４１ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形
ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３００ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：４０％のヘプタン、１０％
のＭｅＯＨ、５０％のＥｔＯＡｃ）によって再度精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を
蒸発させて、１０３ｍｇの白色の固体を生じた。固体をＥｔ_２Ｏ中で研和し、濾過し、乾
燥させて、９９ｍｇの化合物９５（Ｓ）、白色の粉末（３５％）を生じた。融点：２２７
℃（ｄｓｃ）；［α］_ｄ：−１８．２４°（５８９ｎｍ、ｃ ０．３４ ｗ／ｖ ％、Ｄ
ＭＦ、２０℃）

実施例Ａ９７：化合物９６ａおよび化合物９６の調製
ａ−中間体２１１の合成：

ＮａＨ６０％（１．６４ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＳＯ（８０ｍＬ
）中の４（８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、（Ｓ）−
（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルＰ−トルエンスルホ
ネート（９．４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１５時間撹拌した
。混合物を水およびＫ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた
。残渣をＤＣＭおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、蒸発乾固させて、１０．７５ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（１２０ｇの不定形Ｓｉ
ＯＨ ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭか
ら９５％のＤＣＭ ５％のＣＨ_３ＯＨ ０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。画分
を収集し、蒸発乾固させて、５．５５ｇの中間体２１１（Ｒ）（５０％）を生じた。

ｂ−化合物９６ａの合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．６ｍ
Ｌ）中の、２１１（０．４１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、２０７（０．４７ｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．８６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパ
ージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、１．１ｇの褐
色の油を生じた。混合物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒ
ｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１）によって精製し
た。画分を収集し、蒸発乾固させて、０．２ｇの化合物９６ａ（Ｒ）、無色油を生じた。

ｃ−化合物９６の合成：

１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）中の化合物９６ａ（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）
およびＨＣｌ ３Ｎ（０．５７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって加熱
還流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機
層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１９０ｍｇの無色油を生じた。
この油を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅシリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移
動相勾配：０．２％のＮＨ_４ＯＨ、９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨから１％のＮＨ_４Ｏ
Ｈ、９０％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒
を蒸発乾固させて、６３ｍｇの白色の固体を生じた。この固体をＥｔ_２Ｏ中で研和し、濾
過し、乾燥させて、５０ｍｇの化合物９６（Ｒ）、白色の固体（２７％）を生じた。融点
：２２８℃（ｄｓｃ）；［α］_ｄ：＋１７．２２°（５８９ｎｍ、ｃ ０．３０２ ｗ／
ｖ ％、ＤＭＦ、２０℃）

実施例Ａ９８：化合物９７の調製
ａ−中間体２１３の合成：

マイクロ波バイアル中で、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の、メチル４−ブロモ−２，５−
ジフルオロベンゾエート（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）と、ＣｓＦ（２．０ｇ、１３ｍｍ
ｏｌ）と、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。Ｐｄ（ｔＢｕ
_３Ｐ）_２（１５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２で再度パージし、８
０℃で一晩加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、蒸発させて、２ｇを生じた
。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相
：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸
発乾固させて、１ｇの中間体２１３、黄色の油（７９％）を生じた。

ｂ−中間体２１４の合成：

乾燥ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の２１３（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、０
℃で乾燥ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のＬＡＨ（０．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下
して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（１．４ｍＬ）、次にＤＣＭ（７５ｍＬ）
を非常にゆっくりと加え、混合物を２０分間撹拌した。ＭｇＳＯ_４を加え、不溶性物質を
、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、蒸発乾固させて、０．８９ｇの中間体２
１４、淡褐色の油（１００％）を生じた。

ｃ−中間体２１５の合成：

ＴＨＦ（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の２１４（０．８９ｇ、４．８ｍｍｏ
ｌ）、ギ酸アンモニウム（１．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ １０％（２５８ｍｇ、
０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって還流させた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（
登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、水とＥｔＯ
Ａｃとに分液した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて
、０．８３ｇの中間体２１５、無色油（９２％）を生じた。

ｄ−中間体２１６の合成：

Ｎ_２下で、ＤＢＡＤ（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２
１５（０．８３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、７（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、支持されたＰ
Ｐｈ_３（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌
した。支持されたＰＰｈ_３を濾過し、濾液を蒸発させて、４．０ｇの黄色の油を生じた。
粗残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ １２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖｅ
^ＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）によって精製した。純粋な画分を収
集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．２６ｇの中間体２１６、淡黄色の油（７３％）を生じ
た。

ｅ−中間体２１７の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍ
Ｌ）中の、２８（０．４２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、２１６（０．４ｇ、１．０ｍｍｏ
ｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパー
ジした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、０．９ｇの褐色
の油を生じた。粗生成物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇのＧｒａｃｅ
Ｒｅｓｏｌｖｅ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１）によ
って精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．５５ｇの中間体２１７
、淡黄色の油（９３％）を生じた。

ｆ−化合物９７の合成：

ＴＢＡＦ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（８．５ｍＬ）中の２１７
（０．５５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し
た。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＧｒａｃ
ｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１か
ら９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、
３７０ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄
し、乾燥させて、０．２３ｇの白色の固体を生じた。白色の固体および濾液を組み合わせ
て、蒸発させて、残渣を生じた。残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６μｍ １５
０×２１．２ｍｍ、移動相：８５％のＣＯ_２、１５％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ
_２））によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２８７ｍｇを生
じ、それをＥｔ_２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、１９９
ｍｇの化合物９７、白色の固体（４４％）を生じた。融点：１４７℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ９９：化合物９８ａおよび化合物９８の調製
ａ−化合物９８ａの合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍ
Ｌ）中の、２０９（０．３８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、２１６（０．４ｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパ
ージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油（１
ｇ）を生じた。粗生成物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒ
ｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１）によって精製し
た。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．４３ｇの化合物９８ａ（Ｓ）、ベ
ージュ色の粉末（７８％）を生じた。

ｂ−化合物９８の合成：

１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の化合物９８ａ（０．４３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）
およびＨＣｌ ３Ｎ（１．２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって加熱還
流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層
をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ
Ｈ １５〜４０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９６／４／０．１から９５／５／０．１）によって精製した。純粋な
画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３５０ｍｇの無色油を生じた。この油をＥｔ_２Ｏ
から結晶化し、形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、３１８ｍｇを生じた。固体
を、アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％の
ＣＯ_２、２０％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分
を収集し、溶媒を蒸発させて、２４１ｍｇの白色の固体を生じ、それをＥｔ_２Ｏ中で研和
し、濾過し、乾燥させて、２１５ｍｇの化合物９８（Ｓ）、白色の固体（５４％）を生じ
た。融点：１８４℃（ｄｓｃ）；［α］_ｄ：−１７．９９°（５８９ｎｍ、ｃ ０．３３
９ ｗ／ｖ ％、ＤＭＦ、２０℃）。

実施例Ａ１００：化合物９９ａおよび化合物９９の調製
ａ−化合物９９ａの合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍ
Ｌ）中の、２１１（０．３８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、２１６（０．４ｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパ
ージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生
じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、
移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１）によって精製した。純粋な
画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．３２ｇの化合物９９ａ（Ｒ）、無色油（５８
％）を生じた。

ｂ−化合物９９の合成：

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の化合物９９ａ（０．３２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）
およびＨＣｌ ３Ｎ（０．９１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって加熱
還流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機
層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３００ｍｇを生じた。残渣を、
アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ
_２、２０％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を収
集し、溶媒を蒸発乾固させて、１９１ｍｇの白色の固体を生じた。この固体をＥｔ_２Ｏ中
で研和し、濾過し、乾燥させて、１６０ｍｇの化合物９９（Ｒ）、白色の固体（５４％）
を生じた。融点：１８３℃（ｄｓｃ）；［α］_ｄ：＋１７．８２°（５８９ｎｍ、ｃ ０
．３３１ ｗ／ｖ ％、ＤＭＦ、２０℃）。

実施例Ａ１０１：化合物１００の調製
ａ−中間体２２０の合成：

Ｈ_２ＳＯ_４（１．１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−
２，３−ジフルオロ安息香酸（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた
。混合物を５０℃で３日間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃと水
とに分液し、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、２．６ｇの中間体２２０、無色油を生じ
、それを白色の固体（９８％）中で結晶化した。

ｂ−中間体２２１の合成：

シュレンク管中で、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の、２２０（２．５ｇ、）と、ＣｓＦ（
３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）と、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン（２．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージし
た。Ｐｄ（ｔＢｕ_３Ｐ）_２（２５４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２で
再度パージし、８０℃で一晩加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、蒸発させ
た。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^Ｔ
Ｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５）によって精製した。純粋な画分を収集し
、溶媒を蒸発させて、１．８ｇの中間体２２１、黄色の油（８５％）を生じた。

ｃ−中間体２２２の合成：

乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の２２１（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、０℃
で乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のＬＡＨ（０．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して
加えた。混合物を３０分間撹拌した。水（１．４ｍＬ）、次にＤＣＭ（７５ｍＬ）を非常
にゆっくりと加え、一晩撹拌した。ＭｇＳＯ_４を加え、不溶性物質を、Ｃｅｌｉｔｅ（登
録商標）のパッドで濾過し、濾液を蒸発乾固させて、１．５ｇの中間体混合物２２２、褐
色の油を生じた。混合物をそのまま次の工程で使用した。

ｄ−中間体２２３の合成：

２２２（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）
、Ｐｄ／Ｃ １０％（４３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１４ｍＬ）およびＭｅ
ＯＨ（４４ｍＬ）を３０分間にわたって還流させた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）
に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、塩水とＥｔＯＡｃとに
分液した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１．４
７ｇの中間体２２３、無色油（９７％）を生じた。

ｅ−中間体２２４の合成：

Ｎ_２下で、ＤＢＡＤ（２．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２
２３（１．４７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、７（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、支持されたＰ
Ｐｈ_３（３．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で３日間撹
拌した。支持されたＰＰｈ_３を濾過し、濾液を蒸発させて、８ｇの黄色の油を生じた。粗
残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ １２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ
、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）によって精製した。純粋な画分を収集し
、溶媒を蒸発乾固させて、２．３６ｇの中間体２２４、淡黄色の油を生じ、それをベージ
ュ色の固体（７７％）中で結晶化した。

ｆ−中間体２２５の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍ
Ｌ）中の、２８（０．４２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、２２４（０．４ｇ、１．０ｍｍｏ
ｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパー
ジした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、１ｇの残渣を生
じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^Ｔ
Ｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１）によって精製した。純
粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．６ｇの中間体２２５、黄色の油（１００
％）を生じた。

ｇ−化合物１００の合成：

ＴＢＡＦ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（９．３ｍＬ）中の２２５
（０．６０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し
た。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＧｒａｃ
ｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／４／０．１か
ら９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、
４５０ｍｇを生じた。この残渣を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ Ｘｂｒ
ｉｄｇｅ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：７０％（ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．５
％の水溶液）、３０％のＡＣＮから１００％のＡＣＮ）によって精製した。２９５ｍｇを
収集し、Ｅｔ_２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、
２５７ｍｇの化合物１００、白色の固体（５２％）を生じた。融点：１７２℃（ｄｓｃ）
。

実施例Ａ１０２：化合物１０１ａおよび化合物１０１の調製
ａ−化合物１０１ａの合成

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍ
Ｌ）中の、２０９（０．３８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、２２４（０．４ｇ、１．）と、
Ｋ_３ＰＯ_４（０．８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で
再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅ
ｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この
油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：Ｄ
ＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１）によって精製した。所望の画分を収集
し、溶媒を蒸発乾固させて、０．３３ｇの化合物１０１ａ（Ｓ）、ベージュ色の粉末（６
０％）を生じた。

ｂ−化合物１０１の合成：

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の化合物１０１ａ（０．３２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ
）およびＨＣｌ ３Ｎ（０．９１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって加
熱還流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有
機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、０．４ｇの無色油を生じた。
この油を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ Ｘｂｒｉｄｇｅ ５μｍ １５
０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：７０％（ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．５％の水溶液）、３０％の
ＡＣＮから１００％のＡＣＮ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固
させて、２１０ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過
し、洗浄し、乾燥させて、０．１８ｇの化合物１０１（Ｓ）、白色の固体（６１％）を生
じた。融点：１９２℃（ｄｓｃ）；［α］_ｄ：−１９．８８°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２
５１５ ｗ／ｖ ％、ＤＭＦ、２０℃）

実施例Ａ１０３：化合物１０２ａおよび化合物１０２の調製
ａ−化合物１０２ａの合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍ
Ｌ）中の、２１１（０．３８ｇ、０．）と、２２４（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ
_３ＰＯ_４（０．８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。Ｐ
ｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再
度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、
水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ｃｅｌ
ｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。粗混合
物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：Ｄ
ＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集
し、溶媒を蒸発乾固させて、０．４８ｇの化合物１０２ａ（Ｒ）、無色油（８７％）を生
じた。

ｂ−化合物１０２の合成：

１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の化合物１０２ａ（０．４８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ
）およびＨＣｌ ３Ｎ（１．４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって加熱
還流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機
層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、５２０ｍｇの無色油を生じた。
粗生成物を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ Ｘｂｒｉｄｇｅ ５μｍ １
５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：７０％（ＮＨ_４ＨＣＯ_３ ０．５％の水溶液）、３０
％のＡＣＮから１００％のＡＣＮ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発
乾固させて、２４１ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を
濾過し、洗浄し、乾燥させて、２１５ｍｇの化合物１０２（Ｒ）、白色の固体（４８％）
を生じた。融点＝１９１℃（ｄｓｃ）；［α］_ｄ：＋１９．２８°（５８９ｎｍ、ｃ ０
．２４９ ｗ／ｖ ％、ＤＭＦ、２０℃）。

実施例Ａ１０４：化合物１０３の調製
ａ−中間体２２８の合成：

ＤＢＡＤ（４４６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ_２下でＴＨＦ（７ｍＬ）中
の７（３０５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、（２−イソプロピルピリミジン−５−イル）メ
タノール（２９５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および支持されたＰＰｈ_３（６０６ｍｇ、１
．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、さらな
る支持されたＰＰｈ_３（１３０ｍｇ；０．４１６ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（９６ｍｇ、
０．４１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。粗混合物を
濾去し、濾液を真空中で蒸発させて、油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ
５０％、ヘプタン５０％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させ
て、８００ｍｇの固体を生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３
０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ４０％、ヘプタン６０
％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５９０ｍｇの中間
体２２８、固体（９０％、純度７５％）を生じ、そのまま次の工程に使用した。

ｂ−化合物１０３の合成：

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の、４（１５０ｍｇ、０．５
１２ｍｍｏｌ）と、２２８（５９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（４３４ｍ
ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（２９ｍｇ
、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１１ｍｇ、５１．２μｍｏｌ）を加え
、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージし、８０℃で６８時間撹拌した。粗材料を水で処理し
、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中
で蒸発させて、黒色の固体を生じた。固体を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ２４
ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＭｅＯＨ１０％、ＤＣＭ９０％）上で
の分取ＬＣによって精製した。所望の画分を組み合わせて、溶媒を真空中で除去して、１
７５ｍｇの白色の固体を生じた。固体を、（２−エチルピリジン６μｍ １５０×２１．
２ｍｍ；移動相：０．３％のｉＰｒＮＨ_２、８０％のＣＯ_２、２０％のＭｅＯＨ）上での
アキラルＳＦＣによって精製した。純粋な画分を収集し、真空中で濃縮して、１６１ｍｇ
の化合物１０３、白色の固体（７１％）を得た。融点：２３５℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１０５：化合物１０４の調製
ａ−中間体２２９の合成：

８０℃で一晩、ＡＣＮ（４０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエー
ト（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．５ｍＬ、１６．
５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）。水およびＥｔＯＡｃを加え
、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残
渣を、（不定形ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４０ｇのＧＲＡＣＥ、移動相勾配：１００％
のＤＣＭから９９／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画
分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．８ｇの中間体２２９（７８％）を生じた。

ｂ−中間体２３０の合成：

ＬＡＨ（２８７ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２２９（１．５ｇ
、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で注意深く加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。
水を５℃で注意深く加え、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を抽出し、有機層を分離し、Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１．２ｇの中間体２３０（９７％）を生じた
。

ｃ−中間体２３１の合成：

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２３０（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、７（１．６ｇ、７．３
ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ_３（２．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）。ＤＢＡＤ（２．１ｇ、
９．２ｍｍｏｌ）を、室温で少しずつ加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水およびＥｔ
ＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸
発させた。残渣を、（不定形１５〜４０μｍ ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：６０／４０
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒
を蒸発乾固させて、１．２ｇの中間体２３１（４９％）を生じた。

ｄ−化合物１０４の合成：

１，４−ジオキサン（７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の、４（４００ｍｇ、１．３
６ｍｍｏｌ）と、２３１（０．７１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．１６ｇ、
５．４６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（８０．４ｍｇ
、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。粗材料を
水およびＤＣＭに注ぎ、残渣をＤＣＭ中に取り込み、沈殿物を濾去した。母液層（ｍｏｔ
ｈｅｒ ｌａｙｅｒ）を蒸発させ、残渣を、（不定形ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４０ｇ
のＭＡＴＲＥＸ、移動相：９７／３ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上での分取ＬＣによって精製し
た。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１５０ｍｇの残渣を生じ、それをＥｔ
_２Ｏ中に取り込み、沈殿物を濾去し、乾燥させて、７９ｍｇの化合物１０４（１２％）を
生じた。融点：１９０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１０６：化合物１０５の調製
ａ−中間体２３２の合成：

ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の４−メチルベンジルブロミド（１．０６ｇ、４．８１ｍｍｏｌ
）の溶液を、室温でＫ_２ＣＯ_３（０．７９８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および７（０．９８
ｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、水およ
びＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮して、１．６ｇの中間体２３２（１００％）を生じた。

ｂ−化合物１０５の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．６ｍ
Ｌ）中の、４（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、２３２（４３１ｍｇ、１．３３ｍｍ
ｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（９１１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深く
パージした。ＰＣｙ_３（６０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２４
ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物
を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５３０ｍｇの粗残渣を生じた。
残渣を、（安定性シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：０．２％のＮＨ_４
ＯＨ、９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨから１％のＮＨ_４ＯＨ、８９％のＤＣＭ、１０％
のＭｅＯＨ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた
。２５５ｍｇを白色の固体として得た。固体をＥｔ_２Ｏ中に取り込み、濾過し、乾燥させ
て、２２５ｍｇの化合物１０５、白色の粉末（５４％）を生じた。融点：２５９℃（ｄｓ
ｃ）。

実施例Ａ１０７：化合物１０６の調製
ａ−中間体２３３の合成：

ＤＢＡＤ（３．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、４−
（１−メチルプロピル）−ベンゼンメタノール（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、７（２．
４ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ_３（５．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）との混合
物に少しずつ加えた。混合物を１５時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を
水およびＫ_２ＣＯ_３に注いだ。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ
て、７ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（１２０ｇのＳｉＯＨ ３５〜４０μｍのＧｒａｃ
ｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：９５％のヘプタン５％のＥｔＯＡｃから８０％のヘプ
タン２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、３．３ｇ
を生じ、それをヘプタンから結晶化し、濾過し、乾燥させて、０．７２６ｇの中間体２３
３（１８％）を生じた。濾液を蒸発乾固させて、２．６ｇを生じた。この残渣を、分取Ｌ
Ｃ（固定相：不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３００ｇのＭＥＲＣＫ、移動相：９５％
のヘプタン、０．３％のＭｅＯＨ、５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の画分を
収集し、蒸発乾固させて、１．７５ｇの中間体２３３を生じた。両方の画分を組み合わせ
て、２．４７ｇの中間体２３３（全収率：６２％）を生じた。

ｂ−化合物１０６の合成：

１，４−ジオキサン（７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）中の、４（３８０ｍｇ、１
．３ｍｍｏｌ）と、２３３（７２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．１ｇ、５．
２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（７２．７ｍｇ、０．
２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２９．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。水およびＫ
_２ＣＯ_３、次にＥｔＯＡｃを加えた。混合物を濾過し、有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（４０ｇの不定形ＳｉＯＨ ３５
〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％の
ＤＣＭ ５％のＣＨ_３ＯＨ ０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、
蒸発乾固させた。生成物をＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１８８ｍｇの化
合物１０６（３２％）を生じた。融点：２２９℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１０８：化合物１０７の調製
ａ−中間体２３４の合成：

ＮａＨ６０％（０．１１５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＦ（１５ｍ
Ｌ）中の化合物１０６（１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を２時間撹
拌した。（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．５７ｍＬ、２
．６５ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌した。混合物を水およびＫ_２ＣＯ_３に注ぎ、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を
、分取ＬＣ（１２０ｇの不定形ＳｉＯＨ ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ
、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９７％のＤＣＭ３％のＣＨ_３ＯＨ０．１％のＮＨ_４
ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発させ、１．０７ｇの中間体２３４（７９％
）を生じた。

ｂ−化合物１０７の合成：

ＴＢＡＦ（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１７ｍＬ）中の２３４（
１．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混
合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈ
ｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１から９６／４／０
．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、無色油を生じ、
それをＥｔ_２Ｏから結晶化した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、
０．６４ｇの化合物１０７（７４％）を生じた。融点：１６３℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１０９：化合物１０８の調製
ａ−中間体２３５の合成：

ＤＢＡＤ（３．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、４−
イソ−ブチルベンジルアルコール（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、７（２．４ｇ、１１ｍ
ｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ_３（５．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）との混合物に少しずつ
加えた。混合物を１５時間撹拌した。不溶性物質を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液
を水およびＫ_２ＣＯ_３に注いだ。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸
発乾固させて、７．９ｇを生じた。ヘプタンを加え、不溶性物質を濾過した。濾液を、分
取ＬＣ（１２０ｇのＳｉＯＨ ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾
配：１００％のヘプタンから９０％のヘプタン１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。
画分を収集し、蒸発乾固させて、２．８ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形
ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３００ｇのＭＥＲＣＫ、移動相：９５％のヘプタン、０．３
％のＭｅＯＨ、５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発
乾固させて、１．８ｇの中間体２３５（３７％）を生じた。

ｂ−化合物１０８の合成：

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）中の、４（０．９６ｇ、
３．３ｍｍｏｌ）と、２３５（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（２．８ｇ、
１３．１ｍｍｏｌ）との混合物を、密閉管中で、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（
１８４ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（７３．６ｍｇ、０．３３ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１８時間
撹拌した。水およびＫ_２ＣＯ_３、次にＥｔＯＡｃを加えた。混合物を濾過し、有機層を抽
出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、２ｇを生じた。残渣をＭｅＯ
Ｈから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１．３３ｇを生じ、それを、分取ＬＣ（４０ｇの
ＳｉＯＨ ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％の
ＤＣＭ、５％のＣＨ_３ＯＨ、０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収
集し、蒸発乾固させて、０．８８ｇを生じ、それをＭｅＯＨから結晶化し、濾過し、乾燥
させて、２４９ｍｇの化合物１０８（１７％）を生じた。融点：２３３℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１１０：化合物１０９の調製
ａ−中間体２３６の合成：

ＮａＨ６０％（７８．１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＦ（１０ｍ
Ｌ）中の化合物１０８（０．６８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を２時
間撹拌した。（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．３９ｍＬ
、１．８ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌した。混合物を水およびＫ_２ＣＯ_３に注ぎ、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣
を、分取ＬＣ（１２０ｇの不定形ＳｉＯＨ ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^Ｔ
Ｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９７％のＤＣＭ、３％のＣＨ_３ＯＨ、０．１％の
ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、０．７５ｇの中間体２
３６（８６％）を生じた。

ｂ−化合物１０９の合成：

ＴＢＡＦ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２３６（
０．７５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。
混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃ
ｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９８／２／０．１）によって精製した
。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．６０ｇの無色油を生じ、それをＥｔ
_２Ｏから結晶化した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、０．３８ｇ
の化合物１０９（６２％）を生じた。

実施例Ａ１１１：化合物１１０の調製
ａ−中間体２３７の合成：

乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（３−イソプロピルフェニル）メタノール（５８６ｍｇ、
２．６６ｍｍｏｌ）、７（５２０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ_３（２．
８６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（７９７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物をガラスフリットに通し
て濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、１．８８ｇを生じた。残
渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、固体充填、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移
動相：ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶
媒を蒸発乾固させて、７１０ｍｇの中間体２３７、無色油（７６％）を生じた。

ｂ−化合物１１０の合成：

密閉管中で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の、４（１９７
ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）と、２３７（７１０ｍｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３Ｐ
Ｏ_４（５７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。ＰＣｙ_３（３８
ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１５ｍｇ、６７．２μｍｏｌ）を
加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。次に、管を密閉し、反応混合物を８０℃で
１８時間撹拌した。粗材料を水（３０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で
抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、６００ｍｇ
の褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇの
Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精
製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２６９ｍｇの白色の固体を生じた
。固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、濾過し、乾燥させて、２０２ｍｇの化合物１１０、白色の固
体（６９％）を生じた。融点：２６８℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１１２：化合物１１１の調製
ａ−中間体２３８の合成：

乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（１−メチルエテニル）−ベンゼンメタノール（０．
６７５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、７（１．２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（１．２
６ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、支持されたＰＰｈ_３（１．７ｇ、５．４７ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。不溶性物質をＣｅｌｉｔｅ（登録商
標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し
、濃縮乾固して、２．７６ｇを生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ５
０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ヘプタン９０／ＥｔＯＡｃ１０）上での分取ＬＣによって精
製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、６４８ｍｇの中間体２３８（４０％、純度７０
％）を生じた。化合物をそのまま次の工程に使用した。

ｂ−中間体２３９の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（６．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．３ｍ
Ｌ）中の、２８（０．６６３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と、２３８（０．６１７ｇ、１．７
６ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．２５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注
意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ
_４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、１
．３９ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３０
０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：０．１％のＮＨ_４ＯＨ、９９％のＤＣＭ、１％のＭｅＯＨ）
によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、７３６ｍｇを生じた。
この残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：
９０％のＣＯ_２、１０％のＭｅＯＨ）によって再度精製した。純粋な画分を収集し、溶媒
を蒸発乾固させて、３８５ｍｇの中間体２３９（４４％）を生じた。

ｃ−化合物１１１の合成：

ＴＢＡＦ（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（６ｍＬ）中の２３９
（０．３８５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹
拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固さ
せて、３５６ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇのＧ
ｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４
ＯＨ ９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２
８２ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２３５ｍｇの化合
物１１１（７６％）を生じた。融点：１６５℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１１３：化合物１１２の調製

シュレンク管中で、１，４−ジオキサン（１０．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３．５ｍＬ）
中の、４（７００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）と、４−（４’−メトキシベンジルオキシ）
フェニルボロン酸（１．８５ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（２．０３ｇ、９．
５５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（１３４ｍｇ、０．
４７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（５４ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を加え、反応混
合物を、Ｎ_２で再度パージした。次に、シュレンク管を密閉し、反応混合物を８０℃で１
７時間撹拌した。粗材料を水（１７ｍＬ）に溶解させ、ガラスフリット上で濾過した。灰
色の沈殿物を、水（２×２０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。固体を
収集して、１．４０ｇを得て、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５
０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ８５％、ＭｅＯＨ１５％）に
よって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、７００ｍｇの化合物１１２、
白色の固体（６９％）を生じた。

実施例Ａ１１４：化合物１１３の調製
ａ−中間体２４０の合成：

ＡＣＮ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の７（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の
溶液を、室温でＫ_２ＣＯ_３（３７７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および３−メトキシベンジ
ルブロミド（３６０μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で５４時間
撹拌した。次に、水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ
_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、８００ｍｇの中間体２４０、無色油（定量
的収率）を得た。

ｂ−化合物１１３の合成：

密閉管中で、１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．２ｍＬ）中の、４
（２３０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）と、２４０（８００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と、
Ｋ_３ＰＯ_４（６６５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした
。ＰＣｙ_３（４４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１８ｍｇ、７８
．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。次に、密閉管を密閉し、
反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。粗材料を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡ
ｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸
発させて、６４０ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、
３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）
によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５０ｍｇの白色の固体
を生じ、それをＥｔ_２Ｏで洗浄し、濾過し、乾燥させて、３６ｍｇの化合物１１３、白色
の固体（１１％）を生じた。融点：２４２℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１１５：化合物１１４の調製
ａ−中間体２４１の合成：

乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７（７００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキ
シベンジルアルコール（７９３ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１．２５ｇ、
４．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＢＡＤ（１．１０ｇ；４．７７ｍｍｏｌ）で処理し、室
温で１８時間撹拌した。粗混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｍ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５９０ｍｇの残渣を生じ、それを
、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣ
Ｍ１００％からＭｅＯＨ３％、ＤＣＭ９７％）によって精製した。所望の画分を収集し、
溶媒を蒸発乾固させて、５９０ｍｇの固体を生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ、２４ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ４
０％、ヘプタン６０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、４
７２ｍｇの中間体２４１（固体；４０％）を生じた。

ｂ−化合物１１４の合成：

１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．７ｍＬ）中の、４（１２０ｍｇ
、０．４０９ｍｍｏｌ）と、２４１（４７１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（
３４８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（
２３ｍｇ、８１．９μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（９ｍｇ、４０．９μｍｏｌ）を
加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージし、８０℃で１７時間撹拌した。粗材料を水に溶
解させ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発さ
せて、４４７ｍｇの褐色の固体を生じた。粗残渣を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ
３００ｇのＭＥＲＣＫ、移動相：９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ）上での分取ＬＣに
よって精製した。所望の画分を組み合わせて、溶媒を真空中で除去して、１００ｍｇの化
合物１１４、白色の固体（５４％）を生じた。融点：２５２℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１１６：化合物１１５の調製
ａ−中間体２４２の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（７．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．８ｍ
Ｌ）中の、２８（０．８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）と、４９（０．８４８ｇ、２．３ｍｍｏ
ｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．５１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパー
ジした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合
物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真
空中で蒸発させて、１．６６ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ
、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｎ
Ｈ_４ＯＨ ９７／３／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて
、１．１１ｇの中間体２４２（１００％）を生じた。

ｂ−中間体２４３の合成：

ＭｅＭｇＣｌ（３．０５ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）を、０℃で、Ｎ_２下でＴＨＦ（１７
ｍＬ）中の２４２（１．１１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を０
℃で５分間撹拌し、次に、それを室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、１０％の
ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１．０９ｇの中間体２４３（定量
的）を得て、そのまま次の工程に使用した。

ｃ−化合物１１５の合成：

ＴＢＡＦ（２．０２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１７ｍＬ）中の２４
３（１．０３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹
拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固さ
せて、７１２ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇのＧ
ｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４
ＯＨ ９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４
９０ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、４１３ｍｇの化合
物１１５、白色の固体（４９％）を生じた。融点：１９３℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１１７：化合物１１６の調製
ａ−中間体２４４の合成：

ＤＢＡＤ（２．０４ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、７（１．５
０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）と、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコール（１．
２８ｍＬ；８．８６ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ_３（２．９５ｇ；８．８６ｍｍｏｌ
）との混合物に加え、反応混合物を、室温で１７時間にわたってＮ_２下で撹拌した。次に
、反応混合物をガラスフリットに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の濃縮の後
、残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、固体充填、３０ｇのＭｅｒｃｋ
、移動相：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％）によって精製した。純粋な画分を収集し
、溶媒を蒸発乾固させて、２．００ｇの中間体２４４、黄色の油（７４％）を生じた。

ｂ−化合物１１６の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．８ｍ
Ｌ）中の、４（１５０ｍｇ、５１２μｍｏｌ）と、２４４（５０４ｍｇ、１．２８ｍｍｏ
ｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（４５５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパ
ージした。ＰＣｙ_３（３０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１２ｍｇ、
５３．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃
で１７時間撹拌した。粗材料を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）
で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、４００ｍ
ｇの褐色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇ
のＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によっ
て精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１８０ｍｇの化合物１１６、
白色の固体（７３％）を生じた。融点：２６０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１１８：化合物１１７の調製
ａ−中間体２４５の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（６．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．４２
ｍＬ）中の、２８（０．７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、２４４（０．９３５ｇ、２ｍｍｏ
ｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．３２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパー
ジした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１２７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合
物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．１７ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形
ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ
／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、
蒸発乾固させて、９２３ｍｇの中間体２４５（９３％、純度８５％）を生じ、そのまま次
の工程に使用した。

ｂ−化合物１１７の合成：

ＴＢＡＦ（１．７３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１４ｍＬ）中の２４
５（９２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹
拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固さ
せて、８６５ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇのＧ
ｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４
ＯＨ ９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、３
４５ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、３１９ｍｇの化合
物１１７（４２％）を生じた。融点：１３４℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１１９：化合物１１８の調製
ａ−中間体２４６の合成：

ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の７（０．７６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ_２Ｃ
Ｏ_３（０．５７２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）および４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルブ
ロミド（０．９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した
。次に、水およびＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して、１．２９ｇを生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ １５
〜４０μｍ ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＤＣＭ１００％）上での分取ＬＣによって精
製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、０．７３ｇの中間体２４６（５６％）を
生じた。

ｂ−化合物１１８の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．６ｍ
Ｌ）中の、４（０．３ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）と、２４６（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏ
ｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．９１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパ
ージした。ＰＣｙ_３（６０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２４ｍ
ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８
０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、７４５ｍｇを生じた。残渣を、（不
定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３００ｇのＭＥＲＣＫ、移動相：４０％のヘプタン、１
０％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ_４ＯＨ）、５０％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによっ
て精製した。所望の画分を組み合わせて、溶媒を真空中で除去して、２９５ｍｇを生じ、
それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２８７ｍｇの化合物１１８（６１％
）を生じた。融点：２５０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１２０：化合物１１９の調製
ａ−中間体２４７の合成：

ＤＢＡＤ（２．０４ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、７（１．５
０ｇ；６．８２ｍｍｏｌ）と、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（１．２
１ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ_３（２．９５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）
との混合物に加え、反応混合物を、室温で１７時間にわたってＮ_２下で撹拌した。次に、
反応混合物をガラスフリットに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を濃縮して、
５．５０ｇの黄色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、
固体充填、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％）によって
精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．２３ｇの中間体２４７、黄
色の油（８７％）を生じた。

ｂ−化合物１１９の合成：

密閉管中で、１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．８ｍＬ）中の、４
（１５０ｍｇ、５１２μｍｏｌ）と、２４７（４８４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３
ＰＯ_４（４５５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。Ｐ
Ｃｙ_３（３０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１２ｍｇ、５３．６μｍ
ｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１７時間撹
拌した。粗材料を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。
有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、４００ｍｇの褐色の固
体を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ
、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。
純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１０９ｍｇの化合物１１９、白色の固体（
４６％）を生じた。融点：２８０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１２１：化合物１２０の調製
ａ−中間体２４８の合成：

Ｋ_２ＣＯ_３（０．４５５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベ
ンジルアルコール（０．４７９ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（７．８４ｍＬ）中
の７（０．３４５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に連続して加えた。反応混合物を室温で
１８時間撹拌した。次に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１３０ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）および３−
（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（０．１２０ｍＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）を
再度連続して加えた。室温で３時間後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮
乾固した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、５０
ｇ、移動相勾配：シクロヘキサン／ＤＣＭ ５０／５０から０／１００）によって精製し
た。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．５６０ｇの中間体２４８、白色の
固体（９４％）を生じた。

ｂ−化合物１２０の合成：

１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ、３／１（２．９ｍＬ）中の４（０．１４３ｇ、０．４８
８ｍｍｏｌ）、２４８（０．５５４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．４１
４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間にわたってＡｒ流れで脱気し、次に、Ｐｄ
（ＯＡｃ）_２（０．０１１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ_３（０．０２７ｇ、０
．０９８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を、８０℃で１６時間および１２０℃
で２０時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ
）で抽出した。組み合わされた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過
し、濃縮乾固した。組み合わされた水層を混合物ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３×５０ｍ
Ｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を組み合わせ
て、０．５１７ｇの白色の粉末を得た。この粉末を、シリカゲル上でのカラムクロマトグ
ラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７／３から９５
／５）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、０．１１５ｇの白色
の粉末を得て、それをペンタン（２ｍＬ）中で研和し、濾過し、ペンタン（２ｍＬ）およ
びＥｔ_２Ｏ（２×１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、０．１０４ｇの化合物１２０、白色の
固体（４６％）を生じた。融点：２９３℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１２２：化合物１２１の調製

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１０（２１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎｉ（２１０
ｍｇ）を、室温で４時間にわたって３バール下で水素化した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ（登
録商標）パッド上で濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３
５〜４０μｍ ４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：９０／１０／０．１ Ｄ
ＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発させ、１０６ｍｇ
の最初の化合物、化合物１０および４９ｍｇの残渣を生じた。この残渣を、Ｅｔ_２Ｏ中に
取り込み、沈殿物を濾去し、乾燥させて、３９ｍｇを生じ、それを、分取ＬＣ（不定形Ｓ
ｉＯＨ ３５〜４０μｍ ４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：９５／５／０
．１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって再度精製した。画分を収集し、蒸発させ
、１５ｍｇの化合物１２１（７％）を生じた。融点：２３３℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１２３：化合物１２２の調製
ａ−中間体２４９の合成：

ＮａＨ６０％（３３．６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＳＯ（５．
０ｍＬ）中の化合物１０（２６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた
。混合物を２時間撹拌し、次に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ラン（１２８μｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加え、
混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、
４４０ｍｇの中間体２４９（化合物１２２との混合物）を生じた。混合物をそのまま最後
の工程に使用した。

ｂ−化合物１２２の合成：

ＴＢＡＦ（０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２４
９（４４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で９０分間
撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発
乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのｇｒａｃｅ、移動
相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１から９４／６／０．１）によ
って精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１５０ｍｇを生じた。残渣
をＥｔ_２Ｏから結晶化し、固体を濾去し、乾燥させて、１２０ｍｇの化合物１２２（３３
％）を生じた。融点：１９９℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１２４：化合物１２３の調製
ａ−中間体２５０の合成：

支持されたＰＰｈ_３（１．５５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（１．１５ｇ、
４．９７ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ_２下で無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７（９１２ｍｇ、
４．１４ｍｍｏｌ）および１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］シクロプロパン−
１−カルボニトリル（９７０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物
を室温で２時間撹拌し、次に、粗混合物を濾去し、濾液をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３
で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、
２．８１ｇの褐色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、１２
０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ４０％、ヘプタン６０％からＤＣＭ１００％）に
よって精製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、９１０ｍｇの中間体２５０
（固体）を生じ、それをそのまま次の反応工程に使用した。

ｂ−化合物１２３の合成：

１，４−ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の、４（０．４６４ｇ、１．
５８ｍｍｏｌ）と、２５０（０．９００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．０
１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（８９ｍ
ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（３６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。
粗材料を水に溶解させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．２９ｇの黄色の固体を生じた。固体を、分取Ｌ
Ｃ（不定形ＳｉＯＨ１５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％
からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発
させて、２５３ｍｇの白色の固体を生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇ
ｅ−Ｃ１８ ５μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、移動相勾配：７０％（ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．５％
の水溶液）、３０％のＡＣＮから１００％のＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を単
離し、真空中で蒸発させて、７０ｍｇの化合物１２３、白色の固体（１０％）を得た。融
点：２６０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１２５：化合物１２４の調製
ａ−中間体２５１の合成：

ＡＣＮ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の７（１．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の
溶液を、室温でＣ（１．１３ｇ；８．１８ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）ベンゾ
ニトリル（１．５５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３６時間撹
拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．６３ｇの中間体２５１（定量的収率）を得た
。

ｂ−化合物１２４の合成：

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の、４（０．８７ｇ、２．
９８ｍｍｏｌ）と、２５１（２．６３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（２．５３
ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（１６７ｍ
ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（６７ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。
粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、固体を生じた。この固体を、分取ＬＣ（不定形
ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤ
ＣＭ８９％、ＭｅＯＨ１１％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固
させて、１．０９ｇの白色の固体を得た。固体をＤＣＭで研和し、濾過し、乾燥させて、
５７６ｍｇの化合物１２４、白色の固体（４６％）を得た。融点：２３８℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１２６：化合物１２５の調製
ａ−中間体２５２の合成：

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−安息香酸、
エチルエステル（０．５１３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリド（０．５２２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．４７ｇ、６．９
２ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、混合物をＤＣＭで抽出し
た。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６６７ｍｇの中間体２５２（８６％）を生
じた。

ｂ−中間体２５３の合成：

ＬＡＨ（３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２５２（２１０ｍｇ
、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で注意深く加えた。混合物を室温で１時間撹拌した
。水を５℃で注意深く加え、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を抽出し、有機層を分離し、Ｍ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１８０ｍｇの中間体２５３（９８％）を生
じた。

ｃ−中間体２５４の合成：

乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２５３（０．５１５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、７（０．４６
２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（０．４８３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、支持
されたＰＰｈ_３（０．６５６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間
撹拌した。不溶性物質をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。
水を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、１．２９ｇを生じた。残
渣を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：１００％
のヘプタンから９５／５ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純
粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、６２５ｍｇの中間体２５４（７２％）を生じた。

ｄ−中間体２５５の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．２ｍ
Ｌ）中の、４（０．２１８ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）と、２５４（０．６ｇ、０．９６７
ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．６６２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注
意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（６１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料
を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真
空中で蒸発させて、８２８ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形１５〜４０
μｍ ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．４／９６／４
）によって精製して、１８０ｍｇの中間体２５５（４２％）を生じた。

ｅ−化合物１２５の合成：

ＴＢＡＦ（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２
５５（０．１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で２時間
撹拌した。１当量のＴＢＡＦを加え、反応が完了するまで、反応物を室温で一晩放置した
。混合物を蒸発乾固させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２ｇ、Ｇｒａ
ｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９６／４／０．１）に
よって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１１０ｍｇの白色の固体
を生じた。固体をＥｔ_２Ｏ中で研和し、濾過し、乾燥させて、９７ｍｇの化合物１２５、
白色の固体（６７％）を生じた。融点：２８０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１２７：化合物１２６の調製
ａ−中間体２５６の合成：

ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−安息香酸、
エチルエステル（０．５４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（０．７６ｍＬ、１
２．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ６０％（０．１４６ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機
層を分離し、Ｋ_２ＣＯ_３１０％で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、
５６６ｍｇの中間体２５６を生じた（９９％、エチルおよびメチルエステル８８／１２の
混合物が観察された）。

ｂ−中間体２５７の合成：

ＬＡＨ（０．１１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２５６（０．４
６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃で注意深く加えた。冷却された浴を直ちに除
去し、混合物を室温で１時間撹拌した。水を５℃で注意深く加え、ＥｔＯＡｃを加え、混
合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３７０
ｍｇの中間体２５７（９８％）を生じた。

ｃ−中間体２５８の合成：

乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２５７（０．３７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、７（０．５０４
ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ_３（０．７１６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の懸
濁液に、ＤＢＡＤ（０．５２８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８
時間撹拌した。不溶性物質をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、ＤＣＭで
洗浄した。水を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、１．４５ｇを
生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配
：９５／５ ヘプタン／ＥｔＯＡｃから９０／１０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取
ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４２１ｍｇの中間体２５
８（５６％）を生じた。

ｄ−化合物１２６の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）
中の、４（０．２ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）と、２５８（０．４３９ｇ、０．８８７ｍｍ
ｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．６０７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深
くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水
に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中
で蒸発させて、６８０ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：安定性シリカ５μｍ
１５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：０．２％のＮＨ_４ＯＨ、９８％のＤＣＭ、２％のＭ
ｅＯＨから１％のＮＨ_４ＯＨ、８９％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。
純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、８５ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶
化し、濾過し、乾燥させて、４６ｍｇの化合物１２６（１４％）を生じた。融点：２１２
℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１２８：化合物１２７の調製
ａ−中間体２５９の合成：

乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、２−フェニル−１−プロパノールアセテート（３．０ｇ
、１６．８ｍｍｏｌ）と、α，αジクロロメチルメチルエーテル（３．８７ｇ、３３．７
ｍｍｏｌ）との混合物を、０℃に冷却し、１５分間にわたってＤＣＭ（８４ｍＬ、８４．
２ｍｍｏｌ）中１Ｍの塩化チタン（ＩＶ）で処理した。次に、反応混合物を室温に温め、
室温で１７時間撹拌した。粗混合物を氷に注いだ。ＤＣＭを加え、有機層を分離し、塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、３．８ｇの中間体２５９、黒
色の油（定量的）を得て、そのまま次の工程に使用した。

ｂ−中間体２６０の合成：

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２５９（３．７０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ
_４（１．３６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。水およびＤＣＭ
の添加の後、有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発さ
せて、３．６ｇを生じた。粗混合物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１
２０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、固体充填、移動相勾配：ヘプタン６０％、ＥｔＯ
Ａｃ４０％からヘプタン２０％、ＥｔＯＡｃ８０％）によって精製した。純粋な画分を収
集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．１９ｇの中間体２６０、黄色の油（５９％）を生じた
。

ｃ−中間体２６１の合成：

乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、２６０（２．１９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と、７（１．
７８ｇ；８．０９ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ_３（２．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）との混合物
を、ＤＢＡＤ（２．４２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間３０分撹拌した
。次に、反応混合物をＤＣＭに注ぎ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸
発させて、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２０ｇ
、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、固体充填、移動相勾配：ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ１
０％からヘプタン６０％、ＥｔＯＡｃ４０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、
溶媒を蒸発乾固させて、３．１８ｇの中間体２６１、無色油（９６％）を生じた。

ｄ−化合物１２７の合成：

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の、４（５００ｍｇ、１．
７１ｍｍｏｌ）と、２６１（１．４０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．２７
ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）
（１４０ｍｇ、１７１μｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２で再度パージし、３０分間［
一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイク
ロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、１２０℃で加熱
した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に注ぎ、１００℃で２時間撹拌し、ＤＣＭおよ
び水に注いだ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発
させた。褐色の残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｇｒａｃ
ｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９２％、ＭｅＯＨ８％）に
よって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、７２０ｍｇのオフホワイトの
固体を生じた。固体をＭｅＯＨ中で研和した。濾過の後、白色の固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し
、収集し、真空中で乾燥させて、５５８ｍｇの化合物１２７、白色の固体（７２％）を得
た。融点：２５９℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１２９：化合物１２８の調製
ａ−中間体２６２の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（７．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．８ｍ
Ｌ）中の、２８（０．８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）と、２６１（０．９４５ｇ、２．３ｍｍ
ｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．５１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深く
パージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し
、真空中で蒸発させて、２．５ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜
４０μｍ、８０ｇのｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｎ
Ｈ_４ＯＨ ９７／３／０．１）によって精製した。所望の画分を収集し、蒸発乾固させて
、１．３ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅ
ｒｃｈｉｍ、液体充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９７％、ＭｅＯＨ３％）
によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、９９６ｍｇの中間体２
６２（収率８６％；純度１００％）および２２９ｍｇの不純中間体２６２（収率２０％；
純度７８％）を生じた。両方の画分を組み合わせて、そのまま一緒に次の工程に使用した
。全収率：１．２ｇの中間体２６２。

ｂ−中間体２６３の合成：

ＴＢＡＦ（２．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１８ｍＬ）中の２６
２（１．２３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹
拌し、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ
て、１．０４ｇの中間体２６３（１００％）を生じた。

ｃ−化合物１２８の合成：

ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の２６３（１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウ
ム（３９９ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱した。形成さ
れた固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏから洗浄し、次に、水に注ぎ、ＤＣＭおよびわずかなＭｅＯ
Ｈで数回抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、７６４ｍｇを
生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、２４ｇのｇｒａｃｅ、移
動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９４／６／０．１）によ
って精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、６４８ｍｇを生じ、それをＥｔ_２
Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、５３８ｍｇを生じた。この残渣を、アキラルＳＦ
Ｃ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ２５０^＊２０ｍｍ、移動相：５５％の
ＣＯ_２、４５％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分
を収集し、蒸発乾固させて、４００ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾去し、
乾燥させて、３８４ｍｇの化合物１２８（４２％）を生じた。

実施例Ａ１３０：化合物１２９の調製
ａ−中間体２６４の合成：

シュレンク管中で、１，４−ジオキサン（３９ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１４ｍＬ）中の、
２８（４．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）と、３２（３．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ
_４（７．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（
ｄｐｐｆ）（７２６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージ
した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１
回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（
登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、７．５ｇの中間体２６４、褐色の油
（定量的、純度７０％）を生じた。化合物をそのまま次の工程で使用した。

ｂ−化合物１２９の合成：

ＴＢＡＦ（１０．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（８６ｍＬ）中の２６
４（７．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ、７０％）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩
撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２０ｇの
ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／４／０．
１）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、４．０ｇの無色油
を生じ、それをＥｔ_２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥さ
せて、３．２２ｇの白色の固体（３％のＴＢＡＦ）を生じた。残渣を前の濾液に加え、蒸
発させて、４．０ｇの灰色の固体を生じ、それを、アキラルＳＦＣ（固定相：２−エチル
ピリジン６μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ_２、２０％のＭｅＯＨ（
０．３％のｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固さ
せて、２．９６ｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し
、乾燥させて、２．８５ｇの化合物１２９、白色の固体（６７％）を生じた。融点：１９
４℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１３１：化合物１３０の調製
ａ−中間体２６５の合成：

乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７（０．３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール
（０．１６９ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ_３（０．４３ｇ、１．６３ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（０．３７７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を室温で１８時間撹拌した。不溶性物質をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、Ｄ
ＣＭで洗浄した。水を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、７５６
ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３０ｇのＭｅｒｃ
ｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９８％、ＭｅＯＨ２％）によって精製した。
画分を収集し、蒸発乾固させて、２１７ｍｇの中間体２６５（５１％）を生じた。

ｂ−化合物１３０の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（２．１９ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．７
３ｍＬ）中の、４（０．１３７ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）と、２６５（０．２１７ｇ、０
．７ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．４１５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２
で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（２７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ
）_２（１１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。
反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した
。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２７２ｍｇを生じた
。残渣を、（Ｓｕｎｆｉｒｅシリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：７０％
のヘプタン、２％のＭｅＯＨ、２８％のＥｔＯＡｃから２０％のＭｅＯＨ、８０％のＥｔ
ＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４２
ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、４０ｍｇの化合物１３
０（２２％）を生じた。融点：２６０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１３２：化合物１３１の調製
ａ−中間体２６６の合成：

７（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させた。Ｋ_２ＣＯ
_３（１．５１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（
２．１９ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、
追加の量のメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．２０８ｇ、０．９０９ｍｍｏ
ｌ）ならびにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。粗混合
物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水および塩水（３回）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、３．８２ｇの中間体２６６、薄いピンク色の油
（定量的）を得た。

ｂ−化合物１３１の合成：

１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の、４（８００ｍｇ、２
．７３ｍｍｏｌ）と、２６６（２．０１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．７
４ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（１５３
ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（６１ｍｇ、２７３μｍｏｌ）を加
え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。粗
材料を水に溶解させ、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ
、濾過し、真空中で蒸発させて、固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １
５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、乾式充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ
９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて
、７８２ｍｇの白色の固体を生じた。固体をペンタン中で研和し、上清を除去した。この
操作を２回繰り返し、固体を真空中で乾燥させて、７００ｍｇの化合物１３１、白色の固
体（５６％）を生じた。融点：２２２℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１３３：化合物１３２および化合物１３３の調製
ａ−中間体２６７の合成：

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、７（３３７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と、（３−ヒドロキシ
メチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、１．８４ｍ
ｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ_３（５２３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）との混合物を、ＤＢ
ＡＤ（４５９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間撹拌した。シリカゲル
を加え、粗混合物を真空中で直接蒸発させて、シリカ担持材料を得た。この材料を、分取
ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＤＣＭ１００％
）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、４７０ｍｇの中間体２６
７、無色油（７０％）を生じた。

ｂ−化合物１３２の合成：

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の、４（１８０ｍｇ、０．
６１４ｍｍｏｌ）と、２６７（４７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（３９１
ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（３４ｍ
ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１４ｍｇ、６１．４μｍｏｌ）を加
え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。粗
材料を水に溶解させ、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ
、濾過し、真空中で蒸発させて、固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １
５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、Ｍ
ｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３００ｍ
ｇの白色の固体を生じた。この固体をペンタン中で研和し、上清を除去した。この操作を
２回繰り返し、固体を真空中で乾燥させて、２８０ｍｇの化合物１３２、白色の固体（８
７％）を得た。融点：１８６℃および１９４℃（ｄｓｃ）。

ｃ−化合物１３３の合成：

ＨＣｌ ３Ｎ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１３２（２３０ｍｇ、０
．４３８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ中で希釈し
、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で塩基性化した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ
、真空中で蒸発させて、１８０ｍｇを得た。固体をＥｔ_２Ｏ中で研和し、上清を除去した
。この操作を２回繰り返し、白色の粉末を真空中で乾燥させて、１５０ｍｇを得た。この
固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配
：ＤＣＭ９８％、ＭｅＯＨ２％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ４．８％、ＮＨ_４ＯＨ０．２
％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１３２ｍｇの化合
物１３３、白色の固体（７１％）を生じた。融点：１５４℃および２３８℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１３４：化合物１３４の調製

ＮａＨ（８２５ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ
）中の化合物４（６ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２
時間撹拌し、次に、（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシド（１．９２ｍＬ、２７．５ｍｍ
ｏｌ）を加え、一晩撹拌した。混合物を水およびＫ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機層を蒸発乾固させて、６．７ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（１２０ｇのＳｉＯ
Ｈ ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから
９０％のＤＣＭ、１０％のＣＨ_３ＯＨ、０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。所望
の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、残渣（２．９６ｇ）を生じ、それをＥｔ_２Ｏから結
晶化し、濾過し、乾燥させて、２．７１ｇの化合物１３４（Ｒ）（４０％）を生じた。融
点：１９６℃（ｄｓｃ）；［α］_ｄ：−２５．８７°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２４３５
ｗ／ｖ ％、ＤＭＦ、２０℃）

実施例Ａ１３５：化合物１３５の調製

ＮａＨ（０．８２５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＦ（８０ｍＬ）
中の化合物４（６ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加えた。混合物を２時間
撹拌した。（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（１．９２ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を
滴下して加え、２０時間撹拌した。混合物を水およびＫ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽
出した。有機層を蒸発乾固させて、６．６ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（１２０ｇのＳ
ｉＯＨ ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭ
から９０％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。所
望の画分を収集し、蒸発させて、残渣（２．９６ｇ）を生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化
し、濾過し、乾燥させて、２．７４ｇの化合物１３５（Ｓ）（４０％）を生じた。融点：
１９７℃；（ｄｓｃ）；［α］_ｄ：＋２３．７６°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２５２５ ｗ
／ｖ ％、ＤＭＦ、２０℃）

実施例Ａ１３６：化合物１３６の調製
ａ−中間体２６８の合成：

マイクロ波バイアル中で、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の、メチル４−ブロモ−２−フ
ルオロベンゾエート（１．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルボロン酸（１．
１ｇ、１３ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（０．７５ｇ、１３ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージ
した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２で
再度パージし、１５０℃で２時間加熱した。粗混合物を、ＤＣＭと水とに分液した。有機
層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、シリカゲルのパッドに通して濾過し、真空中で蒸
発させて、１．０ｇの中間体２６８（定量的）を生じ、そのまま次の工程で使用した。

ｂ−中間体２６９の合成：

乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の２６８（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、０℃で
乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中のＬＡＨ（０．２４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加
えた。混合物を３０分間撹拌した。水（０．９ｍＬ）、次にＤＣＭ（７５ｍＬ）を非常に
ゆっくりと加え、２０分間撹拌した。ＭｇＳＯ_４を加え、不溶性物質を、Ｃｅｌｉｔｅ（
登録商標）のパッドで濾過し、蒸発乾固させて、０．８２ｇの中間体２６９、無色油を生
じ、そのまま次の工程で使用した。

ｃ−中間体２７０の合成：

ＤＢＡＤ（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２６９（０．
８２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、７（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ_３（１
．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。支持
されたＰＰｈ_３を濾過し、濾液を蒸発させて、黄色の油を生じた。粗残渣を、分取ＬＣ（
不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ ８０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡ
ｃ ９０／１０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．
７５ｇの中間体２７０、淡黄色の固体（４１％）を生じた。

ｄ−中間体２７１の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．７ｍ
Ｌ）中の、２８（０．７７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、２７０（０．７５ｇ、２．０ｍｍｏ
ｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージ
した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の固体を生
じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移
動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１）によって精製した。所望の画
分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．８ｇの中間体２７１、無色油（７７％）を生じ
た。

ｅ−化合物１３６の合成：

ＴＢＡＦ（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１３ｍＬ）中の２７１（
０．８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混
合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈ
ｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１）によって精製した。
純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、０．２９ｇの無色油を生じ、それをＥｔ_２Ｏか
ら結晶化した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、２７６ｍｇの化合
物１３６、白色の固体（４２％）を生じた。融点：１８３℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１３７：化合物１３７の調製
ａ−中間体２７２の合成：

マイクロ波バイアル中で、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の、メチル４−ブロモ−３−フ
ルオロベンゾエート（１．００ｇ ４．３ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルボロン酸（１．
１ｇ、１３ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（０．７５ｇ、１３ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージ
した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２で
再度パージし、１５０℃で２時間加熱した。粗生成物を、ＤＣＭと水とに分液した。有機
層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、シリカゲルのパッドに通して濾過し、真空中で蒸
発させて、０．８５ｇの中間体２７２（定量的）を生じ、それをそのまま次の反応工程で
使用した。

ｂ−中間体２７３の合成：

乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の２７２（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、０℃で
乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中のＬＡＨ（０．、６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。
混合物を３０分間撹拌した。水（０．９ｍＬ）、次にＤＣＭ（７５ｍＬ）を非常にゆっく
りと加え、２０分間撹拌した。ＭｇＳＯ_４を加え、不溶性物質を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商
標）のパッドで濾過し、蒸発乾固させて、０．８８ｇの中間体２７３、褐色の油（定量的
）を生じ、そのまま次の工程で使用した。

ｃ−中間体２７４の合成：

ＤＢＡＤ（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２７３（０．
８２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、７（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ_３（１
．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。残渣
を濾過し、濾液を蒸発させて、４．３ｇの黄色の油を生じた。粗残渣を、分取ＬＣ（不定
形ＳｉＯＨ ３０μｍ ８０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ヘプタン／Ｅｔ
ＯＡｃ ９０／１０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、
１．５ｇの中間体２７４を淡黄色の油として生じ、そのまま次の反応工程に使用した。

ｄ−中間体２７５の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３．７ｍＬ
）中の、２８（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と、２７４（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）と
、Ｋ_３ＰＯ_４（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２
で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃ
ｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。こ
の油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、８０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９９／１／０．１）によって精製した。所望の画分を収
集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．５２ｇの中間体２７５、無色油（１００％）を生じた
。

ｅ−化合物１３７の合成：

ＴＢＡＦ（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（２４ｍＬ）中の２７５（
１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混
合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅＲｅ
ｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１から９６
／４／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、白色の発泡
体を生じ、それをＥｔ_２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥
させて、０．８４ｇの化合物１３７、白色の固体（６９％）を生じた。融点：１８５℃（
ｄｓｃ）。

実施例Ａ１３８：化合物１３８の調製

密閉管中で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の、３０（２０
０ｍｇ、６５１μｍｏｌ）と、９８（９１５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（
５７９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（
３８ｍｇ、１３６μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１５ｍｇ、６８．２μｍｏｌ）を
加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した
。粗材料を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相
をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．１８ｇの黄色の油を生じ
た。粗混合物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移
動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。純粋
な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２３０ｍｇを生じた。残渣を、（２−エチルピ
リジン６μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ_２、２０％のＭｅＯＨ）上
でのアキラルＳＦＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２
１６ｍｇの化合物１３８、白色の固体（７３％）を生じた。融点：１７５℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１３９：化合物１３９の調製
ａ−中間体２７６の合成：

ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１０９ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジ
オキサン（７．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）中の２８（０．６００ｇ、１．３３
ｍｍｏｌ）、３０（０．９８３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．８４６ｇ
、３．９９ｍｍｏｌ）の、Ｎ_２でパージされた撹拌溶液に加えた。得られた混合物を、Ｎ
_２で再度パージし、３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で
、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６
０）を用いて、１２０℃で撹拌した。粗材料を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）の溶液お
よび水で希釈し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸
発させて、褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、８０ｇ
のＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＭｅＯＨ６％、ＤＣＭ９４％）によって
精製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、６６７ｍｇの中間体２７６（７６
％）を生じた。

ｂ−化合物１３９の合成：

０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２７６（６６７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、ＴＢＡＦ（１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１７時間にわた
って室温に温めながら撹拌した。混合物を、水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）の溶
液で希釈した。有機層をで洗浄し（塩水）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で
蒸発させて、油（５９０ｍｇ）を得て、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、
８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９３％、ＭｅＯＨ７％）に
よって精製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、粘性の油を生じた。この油
をＥｔ_２Ｏ／ＥｔＯＨの混合物（３／１）で研和し、固体を形成した。溶媒を真空中で除
去して、２６６ｍｇの化合物１３９、白色の固体（５５％）を得た。融点：９７℃（ｄｓ
ｃ）。

実施例Ａ１４０：化合物１４０ａおよび化合物１４０の調製
ａ−中間体２７７の合成：

ＮａＨ６０％（４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の
４（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルｐ−トルエンスルホネート（０．２９ｇ
、１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を２日間撹拌した。混合物を水およびＫ_２Ｃ
Ｏ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに取り込み
、２０分間撹拌し、次に、濾過した。濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固
させて、０．２６ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（２４ｇのＳｉＯＨ ３５〜４０μｍの
ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％
のＣＨ_３ＯＨ、０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発させ、１
９４ｍｇの中間体２７７（７０％）を生じた。

ｂ−化合物１４０ａの合成

密閉管中で、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の２７７（８０
０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、３０（１．０４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１
．２５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたってＮ_２でパージした。次に、ＰｄＣ
ｌ_２（ｄｐｐｆ）（１６１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ
_２で再度パージし、３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で
、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６
０）を用いて、１２０℃で撹拌した。混合物を水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有
機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１．０８ｇの化合物１４０ａ、褐
色の油（定量的）を生じた。粗化合物１４０ａをそのまま次の工程に使用した。

ｃ−化合物１４０の合成：

１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の化合物１４０ａ（１．０８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ
）、ＨＣｌ ３Ｎ（３．３ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって８０
℃に加熱した。混合物を、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％の溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、８００ｍ
ｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇ
、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）
によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３５０ｍｇの灰色の固
体を生じた。この固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４５ｇ、Ｍｅｒ
ｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した
。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３１０ｍｇの白色の固体（３１％）を生
じた。白色の固体をＭｅＯＨに溶解させ、真空中で濃縮して、高粘度の油を得た。Ｅｔ_２
Ｏを徐々に加えることでこの油を研和して、白色沈殿物を生じた。沈殿物を濾去し、Ｅｔ
_２Ｏで洗浄した。固体を収集し、真空中で乾燥させて、２９２ｍｇを生じた。この２９２
ｍｇを、一晩、ＥｔＯＨ中で（２回）再結晶化して、１５８ｍｇの化合物１４０、白色の
固体（１５％）を生じた。

実施例Ａ１４１：化合物１４１の調製
ａ−中間体２７９の合成：

Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．７８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、密閉管中で、ＤＭＦ（１５
ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロベンジルアルコール（１．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）
と、Ｚｎ（ＣＮ）_２（０．４０４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。０〜４０
０Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて、混
合物を１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、氷水に注ぎ、ＤＣＭで
抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。
残渣を（別のバッチ、最初の反応剤０．２ｇと共に）、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μ
ｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９７％、ＭｅＯＨ３％
）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．
１５ｇの中間体２７９（８９％）を生じた。

ｂ−中間体２８０の合成：

乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２７９（０．６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、７（０．９４５ｇ
、４．３ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（０．９８９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、支持され
たＰＰｈ_３（１．３４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し
た。不溶性物質をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水を加
え、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、２．４ｇを生じた。残渣を、（
不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＤＣＭ１００％）上で
の分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、６７９ｍｇの中間
体２８０（５１％）を生じた。

ｃ−化合物１４１の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．６ｍ
Ｌ）中の、４（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、２８０（０．４９２ｇ、１．３３ｍｍ
ｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．９１１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深
くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合
物をＮ_２でパージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ
、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ
て、６８０ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形１５〜４０μｍ ３０ｇの
Ｍｅｒｃｋ、移動相：０．５％のＮＨ_４ＯＨ、９４．５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ）に
よって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、３３０ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏ
中で結晶化し、濾過し、乾燥させて、２７５ｍｇの化合物１４１（５９％）を生じた。融
点：２５７℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１４２：化合物１４２の調製
ａ−中間体２８１の合成：

Ａｒ雰囲気下で、無水条件で、反応を行った。Ｋ_２ＣＯ_３（０．２４０ｇ、１．７３ｍ
ｍｏｌ）および（３−ブロモ−１−プロピニル）ベンゼン（トルエン中７５％）（０．２
９３ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（７．２２ｍＬ）中の７（０．３４５ｇ、１．
５７ｍｍｏｌ）の溶液に連続して加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、
Ｋ_２ＣＯ_３（０．３７２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−１−プロピニル）
ベンゼン（０．３００ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を、再度連続して加えた。室温で２２時
間後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮乾固した。残渣を、分取ＬＣ（１
５〜４０μｍ、５０ｇ、移動相勾配：シクロヘキサン／ＤＣＭ：８０／２０から０／１０
０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、０．４３５ｇの中間体
２８１、黄色の固体（９０％）を生じた。

ｂ−化合物１４２の合成：

シュレンク管中で、１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．６ｍＬ）中
の、４（１２５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）と、２８１（４２７ｍｇ、１．）と、Ｋ_３Ｐ
Ｏ_４（３６２ｍｇ、１．）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（２４ｍ
ｇ、８５．２μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１０ｍｇ、４２．６μｍｏｌ）を加え
、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。次に、シュレンク管を密閉し、反応混合物を８
０℃で１７時間撹拌した。粗材料を水（２０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、３０
０ｍｇの黄色の油を生じた。粗混合物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、
３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ６０％、アセトン４０％）
によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、９０ｍｇの化合物１４２、
白色の固体（５０％）を生じた。融点：２４５℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１４３：化合物１４３の調製
ａ−中間体２８２の合成：

ＤＢＡＤ（１．０５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ_２下でＴＨＦ（１８ｍＬ）
中の１−（４−イソ−プロピルフェニル）エタノール（５００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）
、７（１．０１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）および支持されたＰＰｈ_３（１．５２ｇ、４．５
７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。粗混合物を濾去し、
濾液を真空中で蒸発させて、油を生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０
μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ３０％、ヘ
プタン７０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、５５４ｍｇ
の中間体２８２、固体（５０％）を生じた。

ｂ−化合物１４３の合成：

１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．８ｍＬ）中の、４（１５０ｍｇ
、０．５１２ｍｍｏｌ）と、２８２（４６９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（
４３４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（
２９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１１ｍｇ、５１．２μｍｏｌ
）を加え、反応混合物をＮ_２でパージした。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。次
に、さらなる２８２（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ_３（１４ｍｇ、４９．
８μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（６ｍｇ、２５．６μｍｏｌ）を、室温で、Ｎ_２下
で加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＤＣＭで抽出し
た。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、固体を生じ、それ
を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：Ｄ
ＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶
媒を蒸発させて、１５３ｍｇの白色の固体を生じた。固体をＥｔ_２Ｏで研和し、溶媒を分
離した。固体をＥｔ_２Ｏで２回洗浄し、真空中で乾燥させて、１０５ｍｇの化合物１４３
、白色の固体（４５％）を得た。融点：２１７℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１４４：化合物１４４および化合物１４５の調製
ａ−中間体２８３の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（１０．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３．７
ｍＬ）中の、２８（１．０７８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）と、２８２（２．１ｇ、２．８７
ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（２．０３ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意
深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４
上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、３．
４１ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３００
ｇのＭＥＲＣＫ、移動相：０．１％のＮＨ_４ＯＨ、９９％のＤＣＭ、１％のＭｅＯＨ）に
よって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、８５０ｍｇの中間体２８３（５
８％）を生じた。

ｂ−化合物１４４および化合物１４５の合成：

ＴＢＡＦ（１．６７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１４ｍＬ）中の２８
３（０．８５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹
拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固さ
せて、８４５ｍｇを生じた。粗混合物を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅシリカ５μ
ｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：０．２％のＮＨ_４ＯＨ、９８％のＤＣＭ、２％
のＭｅＯＨから１．１％のＮＨ_４ＯＨ、８９％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ）によって精
製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、５１２ｍｇを生じた。残渣を、キラルＳ
ＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７
５％のＣＯ_２、２５％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋
な画分を収集し、蒸発乾固させて、２３８ｍｇの第１の化合物および２４７ｍｇの第２の
化合物を生じた。第１の化合物をＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１８２ｍ
ｇの化合物１４４（２６％）を生じた。融点：１４８℃（ｄｓｃ）。第２の化合物をＤＩ
ＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１８８ｍｇの化合物１４５（２７％）を生じた
。融点：多形：１４８℃および１６２℃（ｄｓｃ）；化合物１４４：［α］_ｄ：−４８．
１９°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２４９ ｗ／ｖ ％、ＤＭＦ、２０℃）；化合物１４５：
［α］_ｄ：＋４７．７９°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２４９ ｗ／ｖ ％、ＤＭＦ、２０℃
）

実施例Ａ１４５：化合物１４６ａおよび化合物１４６の調製
ａ−中間体２８４の合成：

乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のメチル２−ヒドロキシ−２−［（４−（プロパン−２−イ
ル）］アセテート（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、７（６８７ｍｇ、３．１２ｍｍｏ
ｌ）およびＰＰｈ_３（７５６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＢＡＤ（６６３ｍｇ
、２．８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１９時間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃおよび塩水
を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、３．
０３ｇの淡黄色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１
２０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／Ｅ
ｔＯＡｃ ７０／３０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて
、７６０ｍｇの中間体２８４、粘性の無色の固体（７７％）を生じた。

ｂ−化合物１４６ａの合成

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、４（０．２９８ｇ、
１．０２ｍｍｏｌ）と、２８４（０．７５０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０
．５３９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄ
ｐｐｆ）（７１ｍｇ、８６．３μｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２で再度パージし、２
０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモー
ドマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、１２０
℃で撹拌した。次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）の溶液および水を加えた。有機層を
分離し、塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて
、５７０ｍｇの固体を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、４０ｇのＧ
ｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９３％、ＭｅＯＨ７％）によって精製
した。所望の画分を真空中で蒸発させて、２２６ｍｇの化合物１４６ａ、白色の固体（４
５％）を生じた。

ｃ−化合物１４６の合成：

ＮａＢＨ_４（７６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ
）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）中の化合物１４６ａ（１６６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏ
ｌ）の撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次に、ＮａＨＣＯ_３の
飽和溶液およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１９８ｍｇの白色の固体を得た。残渣を、分取Ｌ
Ｃ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％から
ＤＣＭ９１％、ＭｅＯＨ９％）によって精製した。所望の画分を真空中で蒸発させて、６
６ｍｇの白色の固体を生じた。固体をＭｅＯＨ中で研和し、溶媒をゆっくりと蒸発させた
。得られた固体を収集し、５０℃で１時間にわたって真空中で乾燥させて、６５ｍｇの化
合物１４６、白色の固体（４１％）を得た。融点：２２８℃および２３８℃（ｄｓｃ−多
形性化合物）。

実施例Ａ１４６：化合物１４７の調製
ａ−中間体２８６の合成：

ＢＯＣ−無水物（１２２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６８ｍｇ、０．
５５８ｍｍｏｌ）を、室温でＡＣＮ（３ｍＬ）中の２−アミノ−１−（４−イソプロピル
フェニル）エタノール（１００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混
合物を室温で２時間撹拌した。別のバッチ（７１７ｍｇの最初の反応剤）をこの反応物と
組み合わせて、溶液をＤＣＭ中で希釈し、ＨＣｌ １Ｎおよび飽和ＮａＨＣＯ_３で連続し
て洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、
分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ
／ＭｅＯＨ、１００／０から８０／２０によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を
蒸発乾固させて、５００ｍｇの中間体２８６、白色の固体（全収率：３９％）を生じた。

ｂ−中間体２８７の合成：

ＤＢＡＤ（４９５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、７（４７３ｍ
ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）と、２８６（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と、支持されたＰ
Ｐｈ_３（５６３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）との混合物に加え、反応混合物を、室温で１７
時間にわたって、Ｎ_２下で撹拌した。溶液を濾過し、残留ポリマーをＤＣＭで洗浄した。
濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０
ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ１０％、ヘプタン９０％
）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２００ｍｇの中間体２８
７、白色のガム（２９％）を生じた。

ｃ−化合物１４７の合成：

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の４（８２ｍｇ、０．２７７
ｍｍｏｌ）および２８７（２００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_３ＰＯ_４（１
７６ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ_２でパージした。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐ
ｐｆ）（２３ｍｇ、２７．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で注意深くパージし
た。３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシング
ルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、
混合物を１２０℃で加熱した。次に、ＨＣｌ ３Ｎ（２．５ｍＬ）をゆっくりと加え、溶
液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で
（２回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２
６０ｍｇの褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５
０ｇ、ＭＥＲＣＫ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ９５％）に
よって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、７５ｍｇの化合物１４７
、白色の固体を生じた。融点：１７８℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１４７：化合物１４８の調製
ａ−中間体２８８の合成：

酢酸（４３ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（プロパン−２−イ
ル）フェニル］エタン−１−オン（６．２６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１４
ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）中５７％のヨウ化水素酸を加えた。溶液を７２時間にわたって還
流させ、０℃に冷却した。水を注意深く加え、沈殿物をガラスフリット上で濾過した。得
られた褐色の固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、７９８ｍｇのベージュ色の
固体（１３％）を生じた。Ｅｔ_２Ｏ濾液を真空中で蒸発させ、（３回）トルエンと同時蒸
発させた。残渣をＤＣＭ中に取り込み、沈殿物をガラスフリット上で濾過し、ＤＣＭで洗
浄し、真空中で乾燥させて、２．０７ｇの淡褐色の固体（３５％）を生じた。ＤＣＭ濾液
を再度蒸発させ、残渣を最小限のＤＣＭ中に取り込み、沈殿物をガラスフリット上で濾過
し、真空中で乾燥させて、６８７ｍｇの淡褐色の固体（１２％）を生じた。３つの固体を
組み合わせて、３．５５ｇの中間体２８８（６０％）を生じた。

ｂ−中間体２８９の合成：

ＤＣＭ（７ｍＬ）中の２８８（７９８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（
３８．３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．３１ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）お
よびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．６８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）
を加えた。溶液を室温で９０分間撹拌し、次に、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＬＣ（
不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、固体堆積物、移動相勾配：ヘプ
タン１００％からヘプタン８０、ＥｔＯＡｃ２０％）によって精製した。純粋な画分を収
集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．１７ｇの中間体２８９、黄色の油を生じ、それを結晶
化した（９７％）。

ｃ−中間体２９０の合成：

シュレンク管中で、ＤＭＥ（１２ｍＬ）中の２８９（１．１０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＢｉｓＰｉｎ（１．０８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８３８ｍｇ
、８．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２で注意深くパージし、ＰｄＣｌ_２（ｄｐ
ｐｆ）（２３３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２で再度パージし、
８０℃で１８時間加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上
で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この油をＥｔ_２Ｏ中で研
和し、沈殿物をガラスフリット上で濾去した。濾液を真空中で蒸発させて、黒色の残渣を
生じた。この残渣をＭｅＯＨに溶解させ、水を加え、混合物を真空中で蒸発させた（プロ
セスを３回繰り返した）。残渣をＤＣＭ中で希釈し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、
真空中で蒸発させて、９４２ｍｇの中間体２９０、黒色の固体（９１％）を生じた。

ｄ−化合物１４８の合成：

シュレンク管中で、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の、
４（２．９４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と、２９０（３．６５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と、
Ｋ_３ＰＯ_４（８．５１ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。ＰｄＣｌ
_２（ｄｐｐｆ）（８２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２で再度パージ
し、８０℃で１８時間加熱した。別のバッチ（同じ条件における反応剤、０．３ｇの４）
を、この反応物と組み合わせた。混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、有機層を分離し、Ｍ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、１５ｇの褐色の油を生じた。この
油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３３０ｇのＧｒａｃｅ、固体堆積物
、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ｉＰｒＯＨ５％）によって精製した。
純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、ベージュ色の固体を生じ、それをＥｔ_２Ｏ
中で研和した。沈殿物をガラスフリット上で濾過して、３．２０ｇの化合物１４８、オフ
ホワイトの固体（全収率６４％、純度９７％）を生じた。４０５ｍｇの３．２ｇを、アキ
ラルＳＦＣ（固定相：ジエチルアミノプロピル５μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：
８５％のＣＯ_２、１５％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純
粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２８９ｍｇを生じ、それをｉＰｒＯＨから結
晶化した。沈殿物をガラスフリット上で濾過し、固体をＥｔ_２Ｏで２回洗浄し、次に、５
０℃で１８時間にわたって高真空中で乾燥させて、１７８ｍｇの化合物１４８、白色の固
体を生じた。融点：２５９℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１４８：化合物１４９の調製
ａ−中間体２９１の合成：

Ｎ_２下で、乾燥ＤＣＭ（４８ｍＬ）中のバニリン酸メチル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）
、４−イソプロピルベンジルアルコール（１．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰ
ｈ_３（３．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加
え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに
通して濾過し、真空中で蒸発させて、無色油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形Ｓｉ
ＯＨ ３０μｍ、１２０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、
９０／１０から８０／２０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて
、２．２２ｇの中間体２９１、白色の固体（６４％）を生じた。

ｂ−中間体２９２の合成：

乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２９１（２．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および２−（４−メ
チル−２−ピリジニル）−イミド二炭酸、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エス
テル（２．１７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１４ｍＬ、１４
ｍｍｏｌ）で処理した（１０分間にわたる添加）。０℃で１時間撹拌した後、反応物を室
温に温め、１７時間撹拌した。反応物を、ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）の１０％の水溶液でク
エンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、真空中で蒸発させ、残渣をＥ
ｔ_２Ｏ中に取り込み、形成された固体を濾過し、乾燥させて、１．５９ｇの中間体２９２
、ベージュ色の粉末（４６％）を得た。

ｃ−中間体２９３の合成：

ＡＣＮ（１２ｍＬ）中の２９２（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，８−ジ
アザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（０．４９ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）およ
びジアゾ酢酸エチル（０．５８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２
時間加熱し、次に、室温に冷ました。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中で希釈
した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し
、真空中で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇの
ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０から６０
／４０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、６７０ｍｇの
中間体２９３、ベージュ色の粉末（３５％）を生じた。

ｄ−中間体２９４の合成：

乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の、２９３（３３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と、Ｂｏｃ−グ
リシノール（１３６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ_３（７０３ｍｇ、０
．８４ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（１９４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して
濾過し、濃縮し、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、
移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５／２５から７０／３０）によって精製した。純
粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２５１ｍｇの中間体２９４、白色の固体（６
１％）を生じた。

ｅ−化合物１４９の合成：

８０℃で３時間にわたって、ＡＣＮ（６．１ｍＬ）中の２９４（２５０ｍｇ、０．３４
ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ ３Ｎ（０．５７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）。混合物を濃縮し、Ｋ_２Ｃ
Ｏ_３１０％の水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮した
。混合物をＤＣＭに入れ、濾過し、濾液を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ
、１２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ
９８／２／０．１から９５／５／０．１）によって精製して、５８ｍｇの化合物１４９、
白色の固体（３５％）を生じた。融点：１７９℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１４９：化合物１５０の調製
ａ−中間体２９５の合成：

乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中の、２９３（２６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、２−（Ｎ−
Ｂｏｃ−メチルアミノ）エタノール（１１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と、支持されたＰ
Ｐｈ_３（５５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（１５３ｍｇ、０．６
６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、ｃｅｌｉｔｅ（登録
商標）パッドに通して濾過し、濃縮し、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇの
Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５／２５から７０／３０）
によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２７０ｍｇの中間体２
９５、白色の固体（８２％）を生じた。

ｂ−化合物１５０の合成：

８０℃で２時間にわたって、ＡＣＮ（６．４ｍＬ）中の２９５（２７０ｍｇ、０．３６
ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ ３Ｎ（０．６１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）。混合物を濃縮し、Ｋ_２Ｃ
Ｏ_３１０％の水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＤ
ＣＭで（２回）抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を
、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、
移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１から９５／５／０．１）
によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１０５ｍｇの化合物１
５０、白色の粉末（５８％）を生じた。

実施例Ａ１５０：化合物１５１の調製
第１の方法：
ａ−中間体２９６の合成：

密閉管中で、トルエン（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の
１７（８００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ピリジンボロン酸ピナコー
ルエステル（６０８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（４３４ｍｇ、４．０
９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２でパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１１２ｍｇ、０．１
３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２で再度パージし、５分間［一定の保持時間］にわ
たって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ
Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、１３０℃で加熱した。混合物をＤＣＭ
で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で
蒸発させて、１．５４ｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １
５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ア
セトン１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、７２０
ｍｇの中間体２９６、黄色の油（７８％）を生じた。

ｂ−化合物１５１の合成：

ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の２９６（７２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ
３Ｎ（２．００ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で２時間加熱し、室温
に冷まし、溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を残渣に加
え、混合物を室温で１０分間撹拌し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し
、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じ、それを結晶化した。粗混合物を、分取ＬＣ（不
定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、２５ｇのＭｅｒｃｋ、固体堆積物、移動相勾配：ＤＣＭ
１００％からＤＣＭ８０％、アセトン２０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、
溶媒を蒸発乾固させて、３６３ｍｇの化合物１５１、白色の固体（６７％）を生じた。融
点：２２８℃、２３５℃（ｄｓｃ−多形性化合物）。

第２の方法：
ａ−中間体２９７の合成：

ＨＣｌ ３Ｎ（８．３７ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ
）中の２２（３．９１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、溶液を５０℃で６０時間撹
拌した。形成された沈殿物をガラスフリット上で濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して、２．７５
ｇの中間体２９７、白色の固体（定量的収率）を生じた。

ｂ−中間体２９８の合成：

ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２９７（２．７５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２
ＣＯ_３（９．６６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒
を真空中で除去し、得られた黄色の固体を、最小限の水に溶解させ、ＨＣｌの１Ｎの水溶
液を用いてｐＨ３になるまで酸性化した。形成された白色沈殿物をガラスフリット上で濾
過し、Ｅｔ_２Ｏで（３回）洗浄し、乾燥させて、１．８６ｇの中間体２９８、白色の固体
（定量的収率）を生じた。

ｃ−中間体２９９の合成：

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２９８（１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ
_３（６７３ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２４．３ｍｇ、１６２μｍｏｌ）および
４−イソプロピルベンジルブロミド（５４３μＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を１５０℃で１８時間加熱し、４−イソプロピルベンジルブロミド（５４３μＬ、３．２
５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で２０時間加熱し、室温に冷ました。水および
ＤＣＭを粗混合物に加えた。沈殿物をガラスフリット上で濾去して、白色の固体を生じた
。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、白色の固体
を生じた。両方の固体を組み合わせて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に溶解させ、分取ＬＣ
（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、２５ｇのＭｅｒｃｋ、固体堆積物、移動相勾配：Ｄ
ＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、アセトン１０％）によって精製した。純粋な画分を収集
し、溶媒を蒸発させて、１．００ｇの中間体２９９、白色の固体（７０％）を生じた。

ｄ−化合物１５１の合成：
密閉管中で、１，４−ジオキサン（１．４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の
、２９９（１３０ｍｇ、２９５μｍｏｌ）と、３−フルオロ−４−ピリジンボロン酸ピナ
コールエステル（１３２ｍｇ、５９０μｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（２５１ｍｇ、１．１８
ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（１６．６ｍｇ、５９．
１μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（６．６３ｍｇ、２９．５μｍｏｌ）を加え、反応
混合物を、Ｎ_２で再度パージし、１００℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、Ｅｔ
ＯＡｃおよび水を粗混合物に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し
、真空中で蒸発させて、１３７ｍｇの褐色の油を生じた。この１３７ｍｇを、別のバッチ
からの１０３ｍｇと組み合わせて、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１０ｇ
のＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ８０％、アセトン２０％）によっ
て精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、６５ｍｇの化合物１５１、白
色の固体（２７％）を生じた。融点：２２２℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１５１：化合物１５２の調製
ａ−中間体３００の合成：

ＡＣＮ（３４ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．３ｇ、
９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）および８（２．１ｇ
、９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。次に、混合物を室温
に冷まし、濾過し、濃縮して、２．６７ｇの中間体３００、無色油を生じ、それを素早く
白色の固体（１００％）中で結晶化した。

ｂ−中間体３０１の合成：

ＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）中のシアノ酢酸エチル（１．１ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶
液に、３００（２．６７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１９μＬ、０．２０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間にわたって還流させ、次に、一晩、室温に冷ました。
形成された沈殿物をガラスフリット上で濾過して、２．６８ｇの中間体３０１、淡黄色の
粉末（７４％）を生じた。

ｃ−中間体３０２の合成：

Ｎ_２下で、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のトリメチルシリルジアゾメタン（５
．４７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（６．８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中１．６
Ｍのｎ−ＢｕＬｉを滴下して加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（１
５ｍＬ）中の３０１（２．６８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下して加えた
。溶液を、−７８℃で１時間、次に室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層
を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中
で蒸発させて、褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０
ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７５／２５から６５／３
５）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．０ｇの中間体
３０２、オレンジ色の固体（６０％）を生じた。

ｄ−中間体３０３の合成：

ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の３０２（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＣＮ（２０
ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（０．８２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して
加え、淡褐色の混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃお
よびＫ_２ＣＯ_３の飽和水溶液を残渣に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ
、濾去し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０／
２０から７０／３０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、５１
０ｍｇの中間体３０３、黄色の固体（２５％）を生じた。

ｅ−中間体３０４の合成：

乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の、３０３（０．５１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、Ｂｏｃ−グ
リシノール（２６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ_３（０．５２ｇ、１．
７ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（０．３８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を室温で３日間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、
濃縮し、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾
配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０／２０から６０／４０）によって精製した。所望の画分
を収集し、溶媒を蒸発乾固させて７３５ｍｇの中間体３０４、白色の固体を生じた。これ
は、６０％の中間体３０４と、４０％の二臭素化化合物との混合物６０／４０であった。
この混合物をそのまま次の反応工程で使用した。

ｆ−中間体３０５の合成：

１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の、３０４（０．３
５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、３−フルオロ−４−ピリジンボロン酸ピナコールエステル
（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．４９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）との混
合物を、Ｎ_２下で注意深く脱気した。ＰＣｙ_３（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰ
ｄ（ＯＡｃ）_２（１４ｍｇ、６１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージし
た。反応混合物を、１日、８０℃で一晩撹拌した。粗材料を水（５０ｍＬ）に溶解させ、
ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッ
ドに通して濾過し、真空中で蒸発させた。この残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０
μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８
／２／０．１から９７／３／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸
発乾固させて、１００ｍｇの中間体３０５、淡黄色の油（２８％）を生じた。

ｇ−中間体３０６の合成：

ＡＣＮ（２．９ｍＬ）中の３０５（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ ３Ｎ（
０．２７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨ
ＣＯ_３飽和水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＣＭで抽出し
、乾燥させ、濾過し、濃縮して、３３ｍｇの中間体３０６を生じた。この残渣をそのまま
さらに精製せずに環化工程で使用した。

ｈ−化合物１５２の合成：

ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中の３０６（３３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ
_２ＳＯ_４（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合
物を濃縮し、水中に取り込み、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃
縮して、１７ｍｇを生じた。残渣を、（安定性シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移
動相勾配：ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．２／９８／２からＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／
ＭｅＯＨ ０．８／９２／８）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、
溶媒を蒸発乾固させて、１２ｍｇの化合物１５２、白色の固体（４０％）を生じた。融点
：２６２℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１５２：化合物１５３の調製
ａ−中間体３０７の合成：

密閉管中で、トルエン（６．３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３．２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．３
ｍＬ）中の１７（５５３ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、３−シアノピリジン−４−ボロン
酸ピナコールエステル（４３４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（３００ｍ
ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２でパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７７．２
ｍｇ、９４．３μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２で再度パージし、５分間［一定の保持
時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉ
ｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、１３０℃で加熱した。粗生
成物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去
し、真空中で蒸発させて、１．１６ｇを生じた。粗生成物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ８０％
、ＥｔＯＡｃ２０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、
８４ｍｇの中間体３０７、無色油（１８％）を生じた。

ｂ−中間体３０８の合成：

ＡＣＮ（２ｍＬ）中の３０７（１０８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ
３Ｎ（２９５μＬ、０．）を加えた。溶液を８０℃で１０分間加熱し、次に、室温で１０
分間撹拌した。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を残渣に加え、混合物を室温で１
０分間撹拌し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて
、９５ｍｇの中間体３０８、淡黄色の油（定量的収率）を生じた。

ｃ−化合物１５３の合成：

ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の３０８（１２０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ
ｓ_２ＣＯ_３（３８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した
。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭおよび水に溶解させた。有機層を分離し、ＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、９６ｍｇの薄いベージュ色の固体を生
じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１０ｇのＭｅｒｃｋ、移動
相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９８％、ＭｅＯＨ２％）によって精製した。純粋な画
分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、７９ｍｇの化合物１５３、白色の固体（７２％）を
生じた。融点：２２５℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１５３：化合物１５４の調製
ａ−中間体３０９の合成：

密閉管中で、トルエン（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の
、１７（８００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ピリジンボロン酸ピナコー
ルエステル（６５３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（４３４ｍｇ、４．０
９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２でパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１１２ｍｇ、０．１
３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２で再度パージし、５分間［一定の保持時間］にわ
たって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ
Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、１３０℃で加熱した。混合物をＤＣＭ
で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で
蒸発させて、２．０７ｇの褐色の油を生じた。粗生成物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、
アセトン１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、９０
０ｍｇの中間体３０９、黄色の油（９５％）を生じた。

ｂ−化合物１５４の合成：

ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の３０９（９００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ
３Ｎ（２．４２ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で２時間加熱し、室温
に冷まし、溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を残渣に加
え、混合物を室温で１０分間撹拌し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し
、真空中で蒸発させた。褐色の油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０
ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ８０％、アセトン２０％）によ
って精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、４５８ｍｇの化合物１５４、白
色の固体（６７％）を生じた。融点：２０７℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１５４：化合物１５５の調製
ａ−中間体３１０の合成：

密閉管中で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．２ｍＬ）中の、１７（
６５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と、７−アザインドール−４−ボロン酸ピナコールエス
テル（３２５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（９４１ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ
）との混合物をＮ_２でパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（９１．０ｍｇ、０．１１１
ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２で再度パージし、８０℃で１８時間加熱した。この混
合物および別のバッチ（同じ条件における１４２ｍｇの１７を含む）を組み合わせて、Ｄ
ＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空
中で蒸発させて、褐色の油を生じた。粗生成物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４
０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ８０％、アセトン
２０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、４７８ｍｇの
中間体３１０、オレンジ色の発泡体（５７％）を生じた。

ｂ−中間体３１１の合成：

ＡＣＮ（６ｍＬ）中の３１０（４７８ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ
３Ｎ（１．２８ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で３時間加熱し、次に
、室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を加えた。有機層を
分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、３９８ｍｇの中間体３
１１、褐色の油（９９％）を生じた。

ｃ−化合物１５５の合成：

ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の３１１（３９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２Ｃ
Ｏ_３（１．２４ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒
を真空中で除去し、残渣をＤＣＭおよび水に溶解させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上
で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、ベージュ色の固体を生じた。この固体を、分
取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅ、ＤＣＭ１００％からＤ
ＣＭ９５％、ｉＰｒＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固
させて、２８９ｍｇの白色の固体（８０％）を生じた。２４９ｍｇのこの白色の固体をＭ
ｅＣＮから結晶化した。沈殿物をガラスフリット上で濾過し、濾液を真空中で蒸発させた
。残渣をＡＣＮから再結晶化し、沈殿物をガラスフリット上で濾過した（プロセスを２回
繰り返した）。固体を組み合わせて、５５℃で３時間にわたって高真空中で乾燥させて、
１８５ｍｇの化合物１５５、白色の固体（５１％）を生じた。融点：２６６℃（ｄｓｃ）
。

実施例Ａ１５５：化合物１５６の調製
ａ−中間体３１２の合成：

Ｎ_２下で、室温でＤＭＳＯ（ ）中の２９９（２６４ｍｇ、６００μｍｏｌ）の懸濁液
に、ＮａＨ６０％（２８．８ｍｇ、７１９μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹
拌し、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１５４μＬ、７１９
μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた
。有機層を分離し、ＮａＣｌの飽和水溶液で（３回）洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、真空中で蒸発させて、３６８ｍｇの中間体３１２、黄色の油（定量的）を生じた
。粗中間体３１２をそのまま精製せずに次の反応工程で使用した。

ｂ−中間体３１３の合成：

密閉管中で、１，４−ジオキサン（２．２５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４５０μＬ）中の、
３１２（１５０ｍｇ、２５１μｍｏｌ）と、７−アザインドール−４−ボロン酸ピナコー
ルエステル（７３．４ｍｇ、３０１ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（２１３ｍｇ、１．００ｍ
ｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２０．５ｍｇ、２５
．１μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２で再度パージし、８０℃で１８時間加熱した。Ｄ
ＣＭおよび水を粗混合物に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、
真空中で蒸発させて、３００ｍｇの褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ
Ｈ １５〜４０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５
％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１
０７ｍｇの中間体３１３、黄色の油（６７％）を生じた。

ｃ−化合物１５６の合成：

０℃でＴＨＦ（４ｍＬ）中の３１３（１０７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ
ＢＡＦ（２５２μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１時間
撹拌した。粗混合物を水およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濾去し、真空中で蒸発させて、９０ｍｇの淡黄色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ
（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％か
らＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾
固させて、７２ｍｇの無色油（８２％）を生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、真空中で
乾燥させて、５６ｍｇの化合物１５６、白色の固体（６４％）を生じた。融点：２１９℃
（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１５６：化合物１５７の調製
ａ−中間体３１４の合成：

乾燥したフラスコ中、Ｎ_２雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル４−（４−
メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート（２．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）および４−メ
チルピリミジン（７２３ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤ
Ｓ（１４．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）で処理した（１０分間にわたるゆっくりとした添
加）。添加の終了の後、反応混合物を室温に温め、１７時間撹拌した。次に、反応混合物
を、ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）の１０％の水溶液に注いだ。混合物をガラスフリット上で
濾過した。沈殿物を、水（２×５０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。
固体をＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物に溶解させた。有機溶液をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
真空中で蒸発させて、２．１４ｇの中間体３１４、白色の固体（９２％）を生じた。

ｂ−中間体３１５の合成：

密閉管中で、ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の３１４（５．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の懸濁
液に、ＤＢＵ（２．２４ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エチル（２．６７ｍ
Ｌ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、次に、室温に冷まし
た。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ中で希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３の飽和
水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、５．３２
ｇの褐色の油を生じた。この実験および別のバッチ（同じ条件における５００ｍｇの３１
４を含む）を組み合わせて、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、２２０ｇのＧ
ｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製
した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３．５４ｇを生じた。残渣をＤＣＭ
に溶解させ、沈殿物を濾過して、２．３０ｇの中間体３１５、黄色の固体を生じた。濾液
を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：Ｄ
ＣＭ１００％からＤＣＭ５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）によって精製した。純粋な画分を収
集し、溶媒を蒸発させて、７８４ｍｇの中間体３１５、黄色の固体（全収率：４．３２ｇ
、４４％）を生じた。

ｃ−中間体３１６の合成：

乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３１５（３．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）フタルイミド（１．６０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホス
フィノポリスチレン（２．７９ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（１．９３
ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、次に、ガラスフリッ
トに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、８．２０ｇの黄
色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１５０ｇのＭｅ
ｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ７０％、アセトン３０％）によって精製
した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．８２ｇの中間体３１６、オフホ
ワイトの固体（６７％）を生じた。

ｄ−化合物１５７の合成：

ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の３１６（２．８２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒド
ラジン水和物（６６８μＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で４時間加熱し
た。形成された沈殿物をガラスフリット上で濾過して、１．８４ｇの白色の固体を生じ、
それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの混合物に溶解させ、沈殿物をガラスフリット上で
濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、９８６ｍｇの化合物１５７、白色の固
体（４９％）を生じた。融点：２６４℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１５７：化合物１５８の調製
第１の方法：
ａ−中間体３１７の合成：

トリフルオロ酢酸塩
密閉管中で、トルエン（８ｍＬ）中の化合物１５７（２００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で５時
間加熱した。黄色の溶液を真空中で蒸発させ、３回トルエンと同時蒸発させた。黄色の残
渣をＥｔ_２Ｏ中で研和し、ガラスフリット上で濾過して、２２２ｍｇの中間体３１７、黄
色の固体（定量的収率、トリフルオロ酢酸塩）を生じた。

ｂ−化合物１５８の合成：

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３１７（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ
_３（９８．４ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）および８（４１．７μＬ、０．２４９ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を５０℃で１８時間加熱し、１８時間還流させた。８（２０．０μＬ
、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１６．４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え
、混合物を６０時間還流させた。次に、８（２０．０μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）および
Ｋ_２ＣＯ_３（１６．４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間還流させた
。ＤＣＭを残渣に加え、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中
で蒸発させて、１２５ｍｇの黄色の残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ、１０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ５０％、
アセトン５０％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、４６
ｍｇのオフホワイトの残渣を生じた。この残渣を、（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、
３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９６％のＤＣＭ、４％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ_３水溶
液）上での分取ＬＣによって再度精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて
、２４ｍｇの化合物１５８、白色の固体（２３％）を生じた。融点：２５２℃（ＤＳＣ）
。

第２の方法：
ａ−中間体３１８の合成：

乾燥したフラスコ中、Ｎ_２雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（１１８ｍＬ）中の９（１６．８ｇ
、５９ｍｍｏｌ）および４−メチルピリミジン（６．１ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液を、０
℃に冷却し、滴下によるＬｉＨＭＤＳ（１１８ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応
混合物を（１時間にわたって）室温に温め、この温度で１７時間撹拌した。次に、反応混
合物を、ＮＨ_４Ｃｌの１０％の水溶液（３００ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し
、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ中に取り込み、形成された固体を
濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、１９．２ｇの中間体３１８、金色の固体（９４
％）を生じた。

ｂ−中間体３１９の合成：

ＡＣＮ（４００ｍＬ）中の３１８（２３．７ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＢ
Ｕ（１７．４ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）で、次に、ジアゾ酢酸エチル（１１．５ｍＬ、１０
９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ
_３の飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、真空中で蒸発させて、黒色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ、２２０ｇ、Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９８
％、ＭｅＯＨ２％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２
１．１ｇの中間体３１９（収率：７０％）を生じた。

ｃ−中間体３２０の合成：

乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の３１９（１３．８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ
−グリシノール（７．２４ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジフェニルホスフィノポ
リスチレン（１４．６ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）で、次に、ＤＢＡＤ（１０．８ｇ、４６．
８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、Ｎ_２下で、室温で１７時間撹拌した。粗混合物
をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で蒸発させて、黒色の油を生じた。
この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、２２０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充
填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９６％、ＭｅＯＨ４％）によって精製した。
画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１６．６ｇの褐色の油（これは２つの異性体を含
んでいた）を生じた。この油を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ
４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ ０．２／９８／２
からＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ ０．３／９７／３の勾配）によって精製した。純
粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、８．４０ｇの中間体３２０、オレンジ色の固
体（４６％）を生じた。

ｄ−中間体３２１の合成：

ＡＣＮ（１１０ｍＬ）中の、３２０（３．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と、ＨＣｌ ３Ｎ（
１０．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、
ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＣＭ
で抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させて、３．０５ｇの中間体３２１（９９％）を生じた。
得られた黄色の固体を、同様に次の工程で使用した。

ｅ−化合物１５８の合成：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３２１（１．６２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２
ＣＯ_３（５．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を濾
過し、白色の固体を収集し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、１．０７ｇの化合物１５８
（７３％）を生じた。融点：２５９℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１５８：化合物１５９の調製
ａ−中間体３２２の合成：

ＮａＨ６０％（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＦ（６．８ｍＬ
）中の化合物１５８（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合
物を２時間撹拌し、次に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（
０．２８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物
を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で５回洗浄した。有機層を乾
燥させ、濾過し、濃縮して、０．６８ｇの中間体３２２（黄色の油；定量的）を生じ、そ
のまま次の工程で使用した。

ｂ−化合物１５９の合成：

ＴＢＡＦ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１１ｍＬ）中の３２２（
０．６８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。
混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＧｒａｃｅＲ
ｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９５／５／０．１）によって
精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、４５０ｍｇの無色油を生じ、そ
れをＥｔ_２Ｏから結晶化した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、０
．４２ｇの化合物１５９、白色の固体（７７％）を生じた。融点：１６０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１５９：化合物１６０の調製

ＮａＨ６０％（４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＳＯ（３．８ｍ
Ｌ）中の化合物１５８（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。
混合物を２時間（溶液がフラスコ中で観察されるまで）撹拌し、次に、２−ヨードプロパ
ン（７５μＬ；０．７５ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。水を加え、不溶性物質を濾過
し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶解させ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、３０
０ｍｇの白色の固体を生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇの
Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９８／２／０．１か
ら９６／４／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、
１２５ｍｇの無色油を生じた。この油をＥｔ_２Ｏ中に取り込み、濃縮し、乾燥させて、１
２１ｍｇの化合物１６０、白色の固体（３７％）を生じた。融点：１６６℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１６０：化合物１６１ａおよび化合物１６１の調製
ａ−化合物１６１ａの合成

ＤＭＳＯ（５．４ｍＬ）中の化合物１５８（３００ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）の懸濁
液に、ＮａＨ６０％（４１．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時
間撹拌して、透明の黄色の溶液を得て、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イルメチルｐ−トルエンスルホネート（２１５ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を加えた。溶
液を５０℃で２０時間加熱した。ＤＣＭおよび水を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濾
去し、真空中で蒸発させた。残渣（６７０ｍｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜
４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯ
Ｈ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２６０ｍｇの化合
物１６１ａ（６０％）を生じた。

ｂ−化合物１６１の合成：

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の化合物１６１ａ（２１０ｍｇ、３７９μｍｏｌ）お
よびＨＣｌ ３Ｎ（６３２μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。
混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１９０ｍｇの化合物１６１、白色の
固体（９８％）を生じた。融点：２０９℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１６１：化合物１６２の調製
ａ−中間体３２４の合成：

Ｎ_２下で、室温でＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の化合物１５８（１５０ｍｇ、３４１μｍｏｌ
）の懸濁液に、ＮａＨ６０％（２０．５ｍｇ、５１２μｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混
合物を、完全に溶解するまで、室温で２時間撹拌し、次に、ＤＭＳＯ（５００μＬ）中の
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）ジメチルシラン（２４５ｍｇ
、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で１８時間加熱し、次に、室温に冷まし、
水およびＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で
蒸発させて、６４０ｍｇの中間体３２４を生じ、そのまま精製せずに次の工程で使用した
。

ｂ−化合物１６２の合成：

０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３２４（２２０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＴＢＡＦ（５１４μＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、０℃で２時間、次に室温
で１８時間撹拌した。溶液を水およびＤＣＭで希釈し、有機層を分離し、ＮａＣｌの飽和
水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、２６６ｍｇを
生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：安定性シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動
相勾配：５０％のヘプタン、３％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ_４ＯＨ）、４７％のＥｔＯ
Ａｃから２５％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ_４ＯＨ）、７５％のＥｔＯＡｃ）によって精
製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１１９ｍｇの無色油（６６％）を生じ
た。化合物を最小限のＤＣＭ中で希釈し、沈殿するまでペンタンを加えた。混合物を真空
中で蒸発させて、１１４ｍｇの化合物１６２、オフホワイトの固体（６３％）を生じた。

実施例Ａ１６２：化合物１６３の調製

ＮａＨ６０％（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＳＯ（５．０ｍ
Ｌ）中の化合物１５８（０．４０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。
混合物を２時間（完全に溶解するまで）撹拌し、次に、２−（クロロメチル）−２−メチ
ル−１，３−エポキシプロパン（１１０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一
晩撹拌した。水を加え、不溶性物質を濾過し、ＤＣＭに溶解させ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、蒸発乾固させて、６２０ｍｇの白色の固体を生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性Ｓｉ
ＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４
ＯＨ、９８／２／０．１から９６／４／０．１）によって精製した。所望の画分を収集し
、溶媒を蒸発乾固させて、４５０ｍｇの無色油を生じた。この残渣を、（不定形１５〜４
０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：０．１％のＮＨ_４ＯＨ、９７％のＤＣＭ、３％の
ＭｅＯＨ）上での分取ＬＣによって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させ
て、３００ｍｇを生じ、それを、（２−エチルピリジン６μｍ １５０×２１．２ｍｍ、
移動相：８５％のＣＯ_２、１５％のＭｅＯＨ）上でのアキラルＳＦＣによって精製した。
純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２６０ｍｇの化合物１６３、白色の固体（
５５％）を生じた。

実施例Ａ１６３：化合物１６４の調製

Ｎ_２雰囲気下で、室温でＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物１５８（３００ｍｇ、０．６８３
ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ６０％（４１．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物が完全に溶解するまで（２時間）混合物を室温で撹拌した。次に、２−ブロモ−Ｎ−
メチルアセトアミド（１２４ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間撹
拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、有機層を分離し、ＮａＣｌの飽和水溶液で（２回）
洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させた。残渣（３８２ｍｇ）を
、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣ
Ｍ１００％からＤＣＭ８０％、ｉＰｒＯＨ２０％）によって精製した。純粋な画分を収集
し、溶媒を蒸発乾固させて、２２２ｍｇの無色のフィルムを生じ、それを静置して結晶化
した。沈殿物をガラスフリット上で濾過して、化合物１６４（４６％）の白色の固体（１
５９ｍｇ）を生じた。融点：９７℃および１５７℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１６４：化合物１６５ａおよび化合物１６５の調製
ａ−化合物１６５ａの合成

ＮａＨ６０％（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＳＯ（５ｍ
Ｌ）中の化合物１５８（０．４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混
合物を２時間撹拌し、次に、Ｂｏｃ−１−アミノ−２−ブロモエタン（２２４ｍｇ、１．
０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３日間撹拌した。水を加え、不溶性物質を濾過し、Ｄ
ＣＭおよびＭｅＯＨに溶解させ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、５５０ｍｇ
の化合物１６５ａを粗生成物（出発材料との混合物）として生じ、それをそのまま次の反
応工程で使用した。

ｂ−化合物１６５の合成：

ＡＣＮ（１７ｍＬ）中の、化合物１６５ａ（５５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、ＨＣ
ｌ ３Ｎ（１．６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物
を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌
し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ
、３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ
、９５／５／０．１から８０／２０／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、
溶媒を蒸発乾固させて、２５８ｍｇの無色油を生じた。この油をＥｔ_２Ｏ中に取り込み、
濃縮し、乾燥させて、２１０ｍｇの化合物１６５、白色の固体（４６％）を生じた。

実施例Ａ１６５：化合物１６６の調製
ａ−中間体３２６の合成：

乾燥したフラスコ中、Ｎ_２雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の３４（１２．６ｇ
、４５ｍｍｏｌ）および４−メチルピリミジン（４．６ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液を、０
℃に冷却し、滴下によるＬｉＨＭＤＳ（９０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合
物を（１時間にわたって）室温に温め、この温度で１７時間撹拌した。次に、反応混合物
を、ＮＨ_４Ｃｌの１０％の水溶液（４００ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｍ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ中に取り込み、固体を濾過し、Ｅｔ_２
Ｏで洗浄し、乾燥させて、１３ｇの中間体３２６、黄色の固体（８５％）を生じた。

ｂ−中間体３２７の合成：

ＡＣＮ（１３５ｍＬ）中の３２６（１３ｇ、３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（５．
６ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エチル（６．７ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を６０℃で３時間加熱し、次に、室温に冷ました。溶媒を真空中で除去し、残渣
をＥｔＯＡｃ中で希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２^＊５００ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、１９ｇの褐色の残渣を
生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３３０ｇのＧｒａｃｅＲ
ｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１００／０／０から９７
／３／０．１）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、７．１６ｇ
の中間体３２７、褐色の固体（４３％）を生じ、そのまま次の工程に使用した。

ｃ−中間体３２８の合成：

乾燥ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の３２７（７．１６ｇ、１６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシ
ノール（３．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスフィノポリスチレン（７．６ｇ
、２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（５．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
室温で一晩撹拌した。溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ポリ
マーをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（規則性Ｓｉ
ＯＨ、３０μｍ、３３０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ_４ＯＨ、１００／０／０から９７／３／０．１）によって精製した。所望の画分
を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、４．１３ｇの中間体３２８、褐色の固体（粗生成物）
を生じた。

ｄ−中間体３２９の合成：

ＡＣＮ（１２５ｍＬ）中の３２８（４．１３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ ３Ｎ（１
１．８ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨ
ＣＯ_３飽和水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＣＭで抽出
し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、３．４４ｇの中間体３２９、オレンジ色の油（定量的
）を生じた。この残渣をそのまま次の工程で使用した。

ｅ−化合物１６６の合成：

ＭｅＯＨ（２０３ｍＬ）中の３２９（３．４４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２
ＣＯ_３（４．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過
した。白色の固体を収集し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、１．６６ｇの化合物１６６
、白色の固体（５３％）を生じた。融点：２６８℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１６６：化合物１６７の調製
ａ−中間体３３０の合成：

ＮａＨ６０％（７７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＦ（７．６ｍＬ
）中の化合物１６６（０．５６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合
物を２時間撹拌し、次に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（
０．３２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で濃
縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．７６ｇの中間体３３０、黄色の油（定量的：８０％の
中間体３３０および２０％の化合物１６７）を生じた。この混合物をそのまま脱保護工程
で使用した。

ｂ−化合物１６７の合成：

ＴＢＡＦ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中の３３
０（０．７６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し
た。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＧｒａｃ
ｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９５／５／０．１）によ
って精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、無色油を生じ、それをＥｔ
_２Ｏから結晶化した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、０．４９ｇ
の化合物１６７（８０％）を生じた。

実施例Ａ１６７：化合物１６８の調製
ａ−中間体３３１の合成：

Ｎ_２雰囲気下で、ＴＨＦ（２７５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（
６．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）、２９（６．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１１．８ｇ、
４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＡＤ（１０．３ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて、無色油（４０ｇ）を生じ、それを、
分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３３０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、
移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）によって精製した。所望の画分を収集し、
溶媒を蒸発させて、２０．２ｇの白色の固体を生じた。この固体を、分取ＬＣ（固定相：
不定形ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：６５％のヘプタン
、２％のＭｅＯＨ、３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒
を蒸発させて、７．５ｇの中間体３３１、白色の固体（５９％）を生じた。

ｂ−中間体３３２の合成：

乾燥したフラスコ中、Ｎ_２雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（５３ｍＬ）中の３３１（７．５ｇ
、２６ｍｍｏｌ）および４−メチルピリミジン（２．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を、０
℃に冷却し、滴下によるＬｉＨＭＤＳ（５３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合
物を（１時間にわたって）室温に温め、この温度で１７時間撹拌した。次に、反応混合物
を、ＮＨ_４Ｃｌの１０％の水溶液（３００ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｍ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ中に取り込み、固体を濾過し、Ｅｔ_２
Ｏで洗浄し、乾燥させて、８．０ｇの中間体３３２、金色の固体（８７％）を生じた。

ｃ−中間体３３３の合成：

ＡＣＮ（７３ｍＬ）中の３３２（８．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（５．
９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エチル（３．９ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を室温で１時間撹拌し、次に、室温に冷ました。溶媒を真空中で除去し、残渣を
ＤＣＭ中で希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、濾去し、真空中で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０
μｍ、２２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４
ＯＨ、１００／０／０から９５／５／０．１）によって精製した。所望の画分を収集し、
溶媒を蒸発させて、７．７ｇの中間体３３３、褐色の油（不純物を含む）を生じた。

ｄ−中間体３３４の合成：

ＴＨＦ（２２６ｍＬ）中の３３３（７．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシノール
（３．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスフィノスチレン（６．０ｇ、１９ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（４．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩
撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ポリマーをＥｔＯ
Ａｃで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μ
ｍ、２２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４Ｏ
Ｈ、１００／０／０から９７／３／０．１）によって精製した。所望の画分を収集し、溶
媒を蒸発乾固させて、６．０ｇの中間体３３４、黄色の油（５９％）を生じた。

ｅ−中間体３３５の合成：

ＡＣＮ（１８２ｍＬ）中の３３４（６．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ ３Ｎ（１７ｍ
Ｌ、５１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３飽
和水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＣＭで抽出し、乾燥
させ、濾過し、濃縮して、４．２ｇの中間体３３５（混合物中間体３３５および化合物１
６８）を生じた。得られた赤色の固体をそのまま次の工程で使用した。

ｆ−化合物１６８の合成：

ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の３３５（４．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２Ｃ
Ｏ_３（１４ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過した
。白色の固体を収集し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、２．６ｇの白色の固体（６８％
）を生じた。３００ｍｇの２．６ｇをＤＣＭ中に取り込み、塩水で２回洗浄した。次に、
有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体を生じ、それをＥｔ_２
Ｏ中で研和した。白色の固体を濾過し、乾燥させて、２５０ｍｇの化合物１６８、白色の
固体を生じた。融点：２５４℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１６８：化合物１６９の調製
ａ−中間体３３６の合成：

ＮａＨ６０％（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（５．４
ｍＬ）中の化合物１６８（０．４０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた
。混合物を２時間撹拌し、次に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ラン（０．２３ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、
混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で５回洗浄した。有機
層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．４７ｇの中間体３３６（中間体３
３６（３０％）と化合物１６９（７０％）との混合物）を生じた。この粗混合物をそのま
ま脱保護工程で使用した。

ｂ−化合物１６９の合成：

ＴＢＡＦ（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（７．７ｍＬ）中の混
合物３３６（０．４７ｇ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合
物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＧｒａｃｅＲｅｓ
ｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／４／０．１）によって精製
した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、３４０ｍｇの無色油を生じた。この油を
、アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％のＣ
Ｏ_２、２０％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、
２０６ｍｇの白色の固体を生じた。固体をＥｔ_２Ｏ中で研和し、濾過し、洗浄し、乾燥さ
せて、０．１９ｇの化合物１６９、白色の固体（５０％）を生じた。融点：１４３℃（ｄ
ｓｃ）。

実施例Ａ１６９：化合物１７０の調製

０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１（１３３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に
、３−クロロペルオキシ安息香酸（１５７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。
反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３の１０
％の溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。
残渣（２２５ｍｇ）を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ ５０μｍ、２４ｇのＧｒａｃｅ、乾
式充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製
した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、８８ｍｇの化合物１７０、白色の固
体（６４％）を生じた。

実施例Ａ１７０：化合物１７１の調製

ＬＡＨ（９８．５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、乾燥エチレングリコールジメチルエー
テル（８ｍＬ）中の化合物５（２００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応
混合物を６０℃で８時間加熱し、水（１００μＬ、非常にゆっくりとした添加）およびＮ
ａＯＨの３Ｎの溶液（１００μＬ）でクエンチした。Ｅｔ_２Ｏを加え、粗混合物をガラス
フリット上で濾過した。沈殿物をＥｔ_２Ｏで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させて、３３０
ｍｇの黄色の残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４
ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ５０％、アセトン５０％）によ
って精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１１８ｍｇの化合物１７１
、白色の固体（４９％）を生じた。融点：１５２℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１７１：化合物１７２の調製
第１の方法

乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物４（１５０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液を、
ＬＡＨ（５２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し
、次に、水（７５μＬ、非常にゆっくりとした添加）、ＮａＯＨの３Ｎの溶液（７５μＬ
）および水（２５０μＬ）の添加によってクエンチした。粗混合物をガラスフリット上で
濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ中に取り込み、乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１３
０ｍｇの白色の固体を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０
ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によ
って精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、８２ｍｇの化合物１７２、
白色の固体（５６％）を生じた。融点：２１５℃（ＤＳＣ）。

第２の方法
ａ−中間体３３７の合成：

ＨＯＡｃ（８０ｍＬ）中の２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピ
ラゾロ［１，５−α］ピラジン（３．９８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド（３．８９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。粗
混合物を、Ｋ_２ＣＯ_３１０％の溶液中に取り込み、ＤＣＭ中で希釈した。有機相をＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物を（２回）トルエンと同時蒸
発させて、８．１１ｇの黄色の油を生じた。この油をＤＣＭに溶解させ、形成された沈殿
物を濾過して、７６０ｍｇの中間体３３７、黄色の固体（１４％）を生じた。濾液を真空
中で濃縮し、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相
勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。純粋な画
分を収集し、溶媒を蒸発させて、３．３０ｇの中間体３３７、黄色の固体（５９％）を生
じた。（全収率：７３％）。

ｂ−化合物１７２の合成：
密閉管中で、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．４ｍＬ）中の、３３７
（３７９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と、３２（９５１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３
ＰＯ_４（１．１５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。Ｐ
ｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１１１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２
で再度パージした。次に、密閉管を密閉し、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。反
応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（２回）洗浄した。有機相を
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．３０ｇの褐色の油を生じた
。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾
配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。所望の画分を
収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３５０ｍｇの白色の固体を生じ、それをＥｔ_２Ｏ中で研
和した。上清を除去し、固体を真空中で乾燥させて、３２０ｍｇを生じた。生成物を、分
取ＬＣ（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ １０μｍ ６０ｇのＰｈａｒｍＰｒｅｐ Ｍｅ
ｒｃｋ上、移動相勾配：ＤＣＭ９８％、ＭｅＯＨ２％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）
によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２１０ｍｇの化合物１
７２、白色の固体（３７％）を生じた。融点：２０９℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１７２：化合物１７３の調製

乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の化合物１（３３０ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＬＡＨ（１１４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌し、
次に、水（２１４μＬ、非常にゆっくりとした添加）、ＮａＯＨの３Ｎの溶液（２１４μ
Ｌ）および水（６４２μＬ）の添加によってクエンチした。粗混合物をガラスフリット上
で濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させて、３００ｍｇの白色
の固体を得て、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃ
ｋ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９０／１０）によって精製した。純
粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１８５ｍｇの化合物１７３、白色の固体（５８％
）を生じた。融点：１９４℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１７３：化合物１７４の調製

２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．２５２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、室温で
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物１７３（０．４ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３
（０．２５５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌
し、次に、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５７４ｍｇを生じた。残渣を、別のバッチ（同
じ条件における０．２ｇの化合物１７３）と組み合わせて、（不定形１５〜４０μｍ ３
０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：０．５％のＮＨ_４ＯＨ、９６％のＤＣＭ、４％のＭｅＯＨ）
上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を真空中で除去して、３４
０ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２７９ｍｇの化合物
１７４（４０％）を生じた。融点：１８５℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１７４：化合物１７５の調製
ａ−中間体３３８の合成：

ブロモ酢酸エチル（２７６μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（９ｍＬ）中の
化合物１７３（６００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３８３ｍｇ、２．７
７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、次に、水およ
びＥｔＯＡｃを加えた。有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、８５０ｍｇの中間体３３８、赤色の油（粗生成物）を得て、それ
をそのまま次の反応工程で使用した。

ｂ−化合物１７５の合成：

密閉管中で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、３３８（８５０ｍｇ、１．６７ｍ
ｍｏｌ）と、エタノールアミン（５．０ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）と、塩化マグネシウム
水和物（４７５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）との混合物を、１時間［一定の保持時間］にわ
たって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ
Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、１８０℃で加熱した。水およびＥｔＯ
Ａｃを混合物に加えた。有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、真空中で蒸発させた。残渣（５００ｍｇの褐色の油）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９２％
、ＭｅＯＨ８％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２８０ｍ
ｇの黄色の油を生じ、それを最小量のＭｅＯＨ中で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ中で研和した。上清
を除去し、形成された固体を真空中で乾燥させて、２５０ｍｇの化合物１７５、白色の固
体を生じた。融点：１８９℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１７５：化合物１７６の調製
第１の方法

（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．１３３ｍＬ、０．６
１２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の化合物１７３（２００ｍｇ、０．４
７１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１３１ｍＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加
えた。反応混合物を６０℃で４３時間撹拌した。次に、さらなる（２−ブロモエトキシ）
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３１μＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反
応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。
有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２５０
ｍｇの油を生じた。次に、この油をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（０．９４２
ｍＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。粗材
料を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ８／９２の混合物中で希釈し、水を加えた。有機相を分離し、
塩水で（２回）洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣（
３４８ｍｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅ、移
動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ８８％、ＭｅＯＨ１２％）によって精製した。所望
の画分を組み合わせて、溶媒を真空中で除去した。残渣（３０７ｍｇ）を、ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ２／９８の混合物に溶解させ、水を加えた。有機相を分離し、塩水で（２回）洗浄し
、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１０８ｍｇの淡褐色の固体を
生じた。固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、水を加えた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、油を生じた。この油を、ペンタン
／ＭｅＯＨ ７０／３０の溶液で研和し、溶媒を真空中で除去して、１０５ｍｇの化合物
１７６、淡褐色の固体（４８％）を得た。

第２の方法
ａ−中間体３３９の合成：

（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．２ｍＬ、５．７３ｍ
ｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３３７（１．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）お
よびＥｔ_３Ｎ（１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を６０℃で
１８時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．００ｇの褐色の油を生
じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇのＧｒａｃｅ、移動
相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画
分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．００ｇの無色油を生じた。この油を水に溶解さ
せ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で（２回）洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、真空中で蒸発させて、６９０ｍｇの中間体３３９、無色油（４４％）を生じた。

ｂ−中間体３４０の合成：

密閉管中で、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．４ｍＬ）中の、３３９
（４００ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）と、５（６４４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３
ＰＯ_４（７７７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。Ｐ
ｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７５ｍｇ、９１．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再
度パージした。次に、密閉管を密閉し、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。反応混
合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（２回）洗浄した。有機相をＭｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．５０ｇの褐色の油を生じた。残
渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：
ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。所望の画分を収集
し、溶媒を蒸発乾固させて、５７０ｍｇの中間体３４０、オレンジ色の油（定量的）を生
じた。生成物をそのまま次の工程に使用した。

ｃ−化合物１７６の合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３４０（５７０ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡ
Ｆ（１．２０ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で４時間撹拌した。粗材料を水に
溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾
過し、真空中で蒸発させて、６００ｍｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定
形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤ
ＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固さ
せて、２７５ｍｇの黄色の油を生じた。この油をＥｔ_２Ｏ中で研和し、沈殿物を真空中で
乾燥させて、２７５ｍｇの白色の固体を生じた。白色の固体をＤＣＭおよびＥｔ_２Ｏ中で
希釈し、溶液を４時間にわたって蒸発させ、白色の固体を真空中で乾燥させて、２７５ｍ
ｇの化合物１７６、オレンジ色の固体を生じた。融点：１５０℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１７６：化合物１７７の調製

２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２６８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、室
温でＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の化合物１７３（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＫ
_２ＣＯ_３（３１９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を５５℃で２時
間撹拌した。次に、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、褐色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定
形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣ
Ｍ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。純粋な画分を収集し、
溶媒を蒸発乾固させて、１７０ｍｇの黄色の固体を生じた。この固体を別のバッチ（同じ
条件における最初の反応剤としての０．４ｇの化合物１７３）と組み合わせて、ＥｔＯＨ
に溶解させ、真空中で蒸発させて、黄色の発泡体を生じ、それをｉＰｒＯＨ（２００μＬ
）に溶解させて、高粘度の油を得た。高粘度の油を、Ｅｔ_２Ｏをゆっくりと加えながら研
和した。形成された固体をガラスフリット上で濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥
させて、１９０ｍｇの化合物１７７、淡黄色の固体（全収率：１５％）を生じた。融点：
９５℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１７７：化合物１７８の調製

２−ブロモ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１５０ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を、
室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１７３（３００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）およびＫ
_２ＣＯ_３（１９１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を５５℃で２時
間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとの混合物に注いだ。有機層を分離し、塩水で（３回）洗浄し
、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、オレンジ色の油を生じた。この油を、
分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ、移動
相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。純粋な画
分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１８０ｍｇの白色の固体を生じた。固体をＭｅＯＨ
（１ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨを一晩ゆっくりと蒸発させた。固体を破砕し、真空中で
乾燥させて、１８０ｍｇの化合物１７８、白色の固体（５０％）を生じた。融点：１８８
℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１７８：化合物１７９の調製

ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（１−ピロリジニル）−エタノン（１３７
ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の化合物１７３（
１７２ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１１０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ
）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃを加えた。
有機層を塩水で洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させた
。残渣（２０４ｍｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２ｇのＧｒａ
ｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製し
た。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、粘性の固体を生じた。固体をペンタンで研
和し、濾去し、乾燥させて、７１ｍｇの化合物１７９、淡黄色の固体（３３％）を得た。

実施例Ａ１７９：化合物１８０の調製

乳酸８５％（６１μＬ、０．６９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＣＭ（３．５ｍ
Ｌ）中のＨＡＴＵ（２９８ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４３μＬ、
０．８３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で６５分間撹拌した。次に、化
合物１７３（２００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加え、粗混合物を１７時間撹拌した。
乳酸８５％（４０μＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１１ｍｇ、０．５５５ｍｍ
ｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１９μＬ、０．６９３ｍｍｏｌ）のさらなる添加を、Ｎ_２下
で、室温で行い、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、水およびＭｅＯＨ／ＤＣＭの
混合物（４／９６）を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２５６ｍｇを得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形
ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣ
Ｍ９１％、ＭｅＯＨ９％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、
１７１ｍｇの白色の固体を生じた。この白色の固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５
〜４０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９１％、Ｍｅ
ＯＨ９％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１２８ｍｇの白
色の固体を生じた。この残渣を、アキラルＳＦＣ（ジエチルアミノプロピル５μｍ １５
０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ_２、２０％のＭｅＯＨ）によって精製した。所
望の画分を組み合わせて、溶媒を真空中で除去して、無色油を生じた。この油をペンタン
で研和し、溶媒を真空中で蒸発させて、９０ｍｇの白色の固体を得た。残渣を、逆相（Ｘ
−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８ ５μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、移動相：７０％（ＮＨ_４ＨＣＯ_３
の０．５％の水溶液）、３０％のＡＣＮから１００％のＡＣＮの勾配）によって精製した
。純粋な画分を収集し、溶媒を真空中で除去して、無色油を生じた。この油をＤＣＭに溶
解させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残っている粘性の固体をペンタンで研和し、溶媒を
真空中で蒸発させて、５０ｍｇの化合物１８０、白色の固体（２２％）を得た。

実施例Ａ１８０：化合物１８１の調製

ＤＩＰＥＡ（０．２０３ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、０℃でＤＣＭ（２ｍ
Ｌ）中の化合物１７３（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。次に、
２−（ジメチルアミノ）−アセチルクロリド、塩酸塩（８８ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）
を、Ｎ_２下で、０℃で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。粗材料を水でクエンチし
、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中
で蒸発させて、固体を生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ １２
ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ８８％、ＭｅＯＨ１２％）によ
って精製した。所望の画分を組み合わせて、溶媒を真空中で除去して、８３ｍｇの白色の
固体を生じた。残渣を、逆相（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８ ５μｍ ３０^＊１５０ｍｍ；
移動相勾配：５０％（ＮＨ_４ＨＣＯ_３の０．５％の水溶液）、５０％のＭｅＯＨから１０
０％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、５５ｍｇ
の淡色の油を得た。この油をＥｔ_２Ｏで希釈し、次に、真空中で濃縮して、５３ｍｇの化
合物１８１、ろう状の固体（４４％）を生じた。

実施例Ａ１８１：化合物１８２の調製

Ｎ−Ｂｏｃ−サルコシン（１５２ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾
燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＣＤＩ（１３０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混
合物を室温で９０分間撹拌し、次に、Ｎ_２下で、室温でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の化合物
１７３（２００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の溶液に、２５分間にわたって加えた。反応
混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のさらなるＮ−Ｂｏｃ−
サルコシン（１５２ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１３０ｍｇ、０．８０１
ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｔ
ＦＡ（１ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を２２時間撹拌した。次に
、さらなるＴＦＡ（１ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した
。次に、反応混合物８０℃で加熱し、８０℃で１６０分間撹拌した。粗材料を水に溶解さ
せ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、
真空中で蒸発させて、油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μ
ｍ、１２ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ９％
、ＮＨ_３１％の水溶液）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１
５８ｍｇの化合物１８２、白色の固体（８０％）を生じた。

実施例Ａ１８２：化合物１８３の調製
ａ−中間体３４１の合成：

乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３６（３９６ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−３
−（Ｂｏｃ−アミノ）アゼチジン−３−メタノール（３００ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）
およびジフェニルホスフィノスチレン（６０１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｄ
ＢＡＤ（４１５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。
ＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、５０℃で２０時間加熱
し、６８時間還流させた。次に、粗混合物をガラスフリットに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ
で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、１．２６ｇの黄色の油を生じた。残渣を、分取
ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１０
０％からＤＣＭ５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶
媒を蒸発乾固させて、５９６ｍｇの中間体３４１、オフホワイトの発泡体（９１％）を生
じた。

ｂ−中間体３４２の合成：

１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の３４１（５９６ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）の溶液
に、ジオキサン（１．６５ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌを加えた。混合物を
室温で１８時間撹拌し、ジオキサン（０．８２３ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣ
ｌを加えた。混合物を４時間撹拌し、次に、Ｅｔ_２Ｏに注いだ。沈殿物をガラスフリット
に通して濾過して、４７０ｍｇの中間体３４２、オフホワイトの固体（ＨＣｌ塩、定量的
収率）を生じた。

ｃ−化合物１８３の合成：

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３４２（４７０ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２
ＣＯ_３（１．３７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶
媒を真空中で除去し、水およびＤＣＭを加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。
有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、３３４
ｍｇの白色の固体を生じた。１２０ｍｇのこの固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５
〜４０μｍ、２４ｇのＧｒａｃｅ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（水溶液）９０／
１０／０．５）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１０８ｍｇ
の化合物１８３、白色の固体を生じた。融点：１７３℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１８３：化合物１８４ａおよび化合物１８４の調製
ａ−中間体３４３の合成：

０℃で乾燥Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の３１（１ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ
Ｂｒ_３（６２０μＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を除去し、反応混合物
を２時間撹拌した。次に、水を混合物に注意深く加え、層を分離した。有機層をＮａＣｌ
の飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、１．３８ｇの中間
体３４３、無色の液体（９９％）を得た。

ｂ−中間体３４４の合成：

Ｎ_２下で、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロフェノール（１．１４ｇ、
５．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（９０３ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）および３４
３（１．３８ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。
追加の量の１−（ブロモメチル）−４−シクロプロピル−ベンゼン（０．１２５ｇ、０．
５９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間撹拌し、次に、水およびＥｔＯＡｃで抽出
した。有機層を塩水で（２回）洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾去し、真空中で蒸発
させて、２．４０ｇの無色油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０
μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＤＣＭ１００％）によって精製した。純粋な画分を
収集し、溶媒を蒸発させて、１．２０ｇの中間体３４４、白色の固体（６３％、純度９０
％）を生じた。

ｃ−中間体３４５の合成：

密閉管中で、ＤＭＥ（１１ｍＬ）中の、３４４（１．２０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）と、
ＢｉｓＰｉｎ（１．１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１．１４ｇ、４．４８ｍ
ｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３０６ｍ
ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を
１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩
水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて
、２．００ｇの褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ
、５０ｇ、ＭＥＲＣＫ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から９０／１０の勾
配）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．０３ｇの中間
体３４５、無色油（７５％）を生じた。

ｄ−中間体３４６の合成：

Ｅｔ_３Ｎ（１８０μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３３７（３０
０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と、Ｂｏｃ_２Ｏ（２８１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）との混合
物に加えた。次に、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水
で（１回）およびＫ_２ＣＯ_３１０％で（２回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で蒸発させて、４００ｍｇの中間体３４６、オレンジ色の油（９８％
）を生じた。

ｅ−化合物１８４ａの合成

密閉管中で、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．７ｍＬ）中の、３４６
（３３０ｍｇ、８７０μｍｏｌ）と、３４５（６４１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３
ＰＯ_４（７３９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。Ｐ
ｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７１ｍｇ、８７．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ_２でパー
ジした。次に、密閉管を密閉し、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（２回）洗浄した。有機相を乾燥させ（
ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させて、９００ｍｇの褐色の油を生じた。残渣を、
分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ
１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶
媒を蒸発させて、３７０ｍｇの化合物１８４ａ、黄色の油（７９％）を生じた。

ｆ−化合物１８４の合成：

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ ３Ｎ（５ｍＬ）中の化合物１８４ａ（３７０ｍｇ
、６８４μｍｏｌ）の溶液を、４５℃で１時間３０分撹拌した。次に、溶液を飽和ＮａＨ
ＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真
空中で蒸発させて、２５０ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４
０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ
５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１２７ｍｇの化合物
１８４、ピンク色の固体（４２％）を生じた。融点：１９５℃および３３９℃、多形（Ｄ
ＳＣ）。

実施例Ａ１８４：化合物１８５の調製

乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物４８（１２０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液を、
ＬＡＨ（４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し
、次に、水（７５μＬ、非常にゆっくりとした添加）、ＮａＯＨの３Ｎの溶液（７５μＬ
）および水（１９０μＬ）の添加によってクエンチした。粗混合物をガラスフリット上で
濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、
１６０ｍｇを得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅ
ｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製し
た。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、７１ｍｇの無色油を生じ、それをＥｔ
_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、７１ｍｇの化合物１８５、白色の固体（６１％
）を生じた。融点：１２０℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１８５：化合物１８６の調製

乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物３（１１２ｍｇ、２５６μｍｏｌ）の溶液を、ＬＡＨ
（５８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に
、連続して、水（６０μＬ、非常にゆっくりとした添加）、ＮａＯＨの３Ｎの溶液（６０
μＬ）および水（１８０μＬ）の添加によってクエンチした。粗混合物をガラスフリット
上で濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させて、８０ｍｇを得
た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相
勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。純粋な画
分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、７５ｍｇの化合物１８６、白色の固体（６９％）を
生じた。融点：１９５℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１８６：化合物１８７の調製
ａ−中間体３４８の合成：

密閉管中で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．２ｍＬ）中の、３３９
（２４０ｍｇ、５４９μｍｏｌ）と、４２（４０６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３Ｐ
Ｏ_４（４６６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。Ｐｄ
Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ）（４５ｍｇ、５４．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度
パージした。次に、密閉管を密閉し、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合
物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（２回）洗浄した。有機相をＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５００ｍｇの褐色の油を生じた。残渣
を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：Ｄ
ＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。所望の画分を収集し
、溶媒を蒸発乾固させて、３２０ｍｇの中間体３４８、オレンジ色の油を生じた。混合物
をそのままさらに精製せずに次の工程に使用した。

ｂ−化合物１８７の合成：

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３４８（３２０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ
（６４０μＬ、０．６３９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間撹拌した。粗材料を水に溶
解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、真空中で蒸発させて、３５０ｍｇの褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形Ｓ
ｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ
９８％、ＭｅＯＨ２％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１
２３ｍｇの黄色の油を生じた。この油をペンタン中で希釈し、真空中で蒸発させて、１２
３ｍｇの化合物１８７、白色の固体（４６％）を生じた。

実施例Ａ１８７：化合物１８８の調製

乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の化合物１１２（１９５ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の溶液
を、ＬＡＨ（６９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹
拌し、次に、水（１００μＬ、非常にゆっくりとした添加）、ＮａＯＨの３Ｎの溶液（１
００μＬ）および水（３００μＬ）の添加によってクエンチした。粗混合物をガラスフリ
ット上で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ中に取り込み、真空中で蒸発させて、２００ｍｇの白
色の固体を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒ
ｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製し
た。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１３０ｍｇの白色の固体を生じた。固
体をＥｔ_２Ｏ中で研和し、真空中で蒸発させて、１１５ｍｇの化合物１８８、白色の固体
（６１％）を生じた。融点：１９２℃および３４２℃（ＤＳＣ−多形性化合物）。

実施例Ａ１８８：化合物１８９の調製
ａ−中間体３４９の合成：

乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の、３６（７００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−Ｂｏｃ
−２−アミノ−１−プロパノール（５５８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）と、ジフェニルホス
フィノポリスチレン（１．０６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（７３４
ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に、ガラスフリッ
トに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、２．００ｇの黄
色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒ
ａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９８％、ＭｅＯＨ２％）によって精製し
た。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．２０ｇの淡黄色の油を生じた。残渣を
、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣ
Ｍ１００％からＤＣＭ６０％、ＥｔＯＡｃ４０％）によって再度精製した。純粋な画分を
収集し、溶媒を蒸発させて、７５３ｍｇの中間体３４９、白色の発泡体（７９％）を生じ
た。

ｂ−中間体３５０の合成：

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３４９（７５３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液
に、ジオキサン（２．５０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌを加えた。溶液を室
温で１８時間撹拌し、次に、Ｅｔ_２Ｏを注いだ。上清を除去し、残っている固体を真空中
で乾燥させた。残渣をＥｔ_２Ｏ中で３回研和して、６８６ｍｇの中間体３５０、淡黄色の
固体（ＨＣｌ塩、定量的収率）を生じた。

ｃ−化合物１８９の合成：

ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の３５０（６８６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２Ｃ
Ｏ_３（２．１０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を
真空中で除去し、水（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を残渣に加えた。層を分離し
、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾去し、真空中で蒸発させて、５０７ｍｇの白色の固体を生じた。残渣をＥｔ_２Ｏ中
で研和し、固体をガラスフリット上で濾過して、５０３ｍｇの白色の固体を生じた。固体
を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９０／１０の混合物で研和し、ガラスフリット上で濾去し、乾
燥させて、３１５ｍｇの化合物１８９、白色の固体（５４％）を生じた。融点：２４９℃
（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１８９：化合物１９０の調製

ＬＡＨ（８８．５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１
８９（１７５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間
撹拌し、次に、ＬＡＨ（４４．２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさら
に１８時間撹拌し、水（１４５μＬ、非常にゆっくりとした添加）およびＮａＯＨの３Ｎ
の溶液（１４５μＬ）の添加によってクエンチした。Ｅｔ_２Ｏを加え、粗混合物をガラス
フリット上で濾過した。沈殿物をＥｔ_２Ｏで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させて、２８０
ｍｇの黄色の残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４
ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ５０％、アセトン５０％）によ
って精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１３７ｍｇの化合物１９０
、白色の固体（６９％）を生じた。融点：１６６℃および１７７℃（多形、ＤＳＣ）。

実施例Ａ１９０：化合物１９１および化合物１９２の調製
ａ−中間体３５１の合成：

（２−ブロモ−１−メトキシエトキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（
２．５９ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３３７（１．００ｇ
、３．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた
。反応混合物を６０℃で７日間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した
。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、３５
０ｍｇの褐色の油を生じた。追加の量の、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の（２−ブロモ−１−メ
トキシエトキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（２．５９ｇ、７．１７ｍ
ｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。次に、反応混
合物を６０℃で１週間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相
を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、４．４７ｇの
褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇのＧｒ
ａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％から、ＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製
した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、６４０ｍｇの無色油を生じた。この
油を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で（２回）洗浄し、ＭｇＳＯ_４
上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５３０ｍｇの中間体３５１、無色油（３３
％）を生じた。

ｂ−中間体３５２の合成：

密閉管中で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．８ｍＬ）中の、３５１
（５３０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、５（８２７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３Ｐ
Ｏ_４（９９７ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。Ｐｄ
Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ）（９６ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パ
ージした。次に、密閉管を密閉し、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで（１回）および塩水で（２回）洗浄した。有機相を乾燥
させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させて、１．２０ｇの褐色の油を生じた。残
渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：
ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集
し、溶媒を蒸発させて、５７０ｍｇの中間体３５２、オレンジ色の油（８２％）を生じた
。

ｃ−化合物１９１および化合物１９２の合成

ＴＨＦ（９ｍＬ）中の３５２（５７６ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ
（１．２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間撹拌し、次に、室温で１８時
間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、４００ｍｇを生じた。残渣を、分
取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１
００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒
を蒸発させて、３０５ｍｇの白色の固体を生じた。固体を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈ
ｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％のＣＯ_２、Ｅｔ
ＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ ｖ／ｖの３０％の混合物）によって精製した。純粋な画
分を収集し、溶媒を蒸発させて、１１７ｍｇの化合物１９１を白色の固体（２５％、融点
：１４８℃（ＤＳＣ））として生じ、１１６ｍｇの化合物１９２を白色の固体（２５％、
融点：１５１℃（ＤＳＣ））として生じた。化合物１９１：［α］_ｄ：−６．４４°（５
８９ｎｍ、ｃ ０．３１０５ ｗ／ｖ ％、ＤＭＦ、２０℃）。化合物１９２：［α］_ｄ
：＋６．８５°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２９２ ｗ／ｖ ％、ＤＭＦ、２０℃）。

実施例Ａ１９１：化合物１９３の調製
ａ−中間体３５３の合成：

ＤＢＡＤ（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＴＨＦ（５３ｍＬ）中の
１１（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）セリノール（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ジフェニル
ホスフィノ−ポリスチレン（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合
物を室温で一晩撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し
、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して、４．７ｇを生じた。粗残渣を、分取ＬＣ（不定形Ｓｉ
ＯＨ ３５〜４０μｍ １２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ヘプタン／Ｅ
ｔＯＡｃ ８０／２０から７０／３０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を
蒸発乾固させて、２．４１ｇの中間体３５３を無色油（７３％）として生じた。

ｂ−中間体３５４の合成：

ＡＣＮ（６．７ｍＬ）中の３５３（２７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ ３
Ｎ（０．６３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｎａ
ＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。続いて、混
合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１９７ｍｇの中間体３５４（１
００％）を生じた。

ｃ−化合物１９３の合成：

ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の３５４（１９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２
ＣＯ_３（０．６２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を
濃縮し、ＤＣＭ中に取り込み、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃
縮した。粗生成物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓ
ｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１から９５／
５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１４６ｍ
ｇの白色の固体を生じた。固体をＥｔ_２Ｏ中で洗浄し、濾過し、乾燥させて、１３６ｍｇ
の化合物１９３、白色の固体（７６％）を生じた。融点：２５４℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ１９２：化合物１９４の調製
ａ−中間体３５５の合成：

メタンスルホニルクロリド（６４μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下で、室温
で乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１９３（２６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＥｔ
_３Ｎ（２３２μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で１時
間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、３００ｍｇの中間体３５５、無色油（９９％）を生じ
た。

ｂ−化合物１９４の合成：

マイクロ波バイアル中で、２ＭのＴＨＦ（４．４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）中の、メチル
アミン中の３５５（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３日間撹拌した
。混合物を濃縮して、４４０ｍｇの黄色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定
形１５〜４０μｍ ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：０．５％のＮＨ_４ＯＨ、９６％のＤＣ
Ｍ、４％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、
４６ｍｇを生じ、それをＥｔ_２Ｏ中で研和し、形成された白色の固体を濾過し、乾燥させ
て、２３ｍｇの化合物１９４、白色の粉末（１１％）を生じた。融点：２３０℃（ｄｓｃ
）。

実施例Ａ１９３：化合物１９５の調製

マイクロ波バイアル中で、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の３５５（３００ｍｇ、０．５５ｍ
ｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エタノール（０．８８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液
を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、１．３ｇの黄色の油を生じた。残渣を、
分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３００ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：
０．５％のＮＨ_４ＯＨ、９６％のＤＣＭ、４％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画
分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１０５ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、
濾過し、乾燥させて、８２ｍｇの化合物１９５（２８％）を生じた。融点：１９３℃（ｄ
ｓｃ）。

実施例Ａ１９４：化合物１９６の調製
ａ−中間体３５６の合成：

Ｎ_２下で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．１２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ
）を、室温で乾燥ＤＣＭ（５．１ｍＬ）中の化合物１９３（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏ
ｌ）およびイミダゾール（０．１１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温
で４時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、
水、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３２０ｍｇ
の粗中間体３５６、白色の発泡体（定量的）を生じた。粗中間体３５６をそのまま次の工
程で使用した。

ｂ−中間体３５７の合成：

ＮａＨ６０％（３３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＴＨＦ（３．
１ｍＬ）中の３５６（０．３２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、８０％）の懸濁液にゆっくりと加
えた。混合物を２時間撹拌し、次に、ＭｅＩ（５１μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室
温で３日間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで（３回）抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、蒸発乾固させ、０．３３ｇの中間体３５７、淡黄色の油（定量的）を生じた。残渣
をそのまま次の工程で使用した。

ｃ−化合物１９６の合成：

ＴＢＡＦ（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１８ｍＬ）中の３５７（
１．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混
合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈ
ｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９８／２／０．１から９７／３／０
．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３８０ｍｇの無
色油を生じた。この油を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅシリカ５μｍ １５０×３
０．０ｍｍ、移動相勾配：ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．２／９８／２からＮＨ_４
ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／９０／１０）によって再度精製した。純粋な画分を収集し
、溶媒を蒸発乾固させて、２３０ｍｇの白色の固体を生じ、それをＤＩＰＥ中で研和した
。白色の固体を濾過し、乾燥させて、１７５ｍｇの化合物１９６（２０％）を生じた。

実施例Ａ１９５：化合物１９７ａおよび化合物１９７の調製
ａ−中間体３５８の合成：

乾燥ＴＨＦ（６．５０ｍＬ）中の、３６（３５０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）と、１−
（Ｂｏｃ−アミノ）−２−プロパノール（２７９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と、ジフェニ
ルホスフィノスチレン（５３１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（３６
７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に、ガラスフリ
ットに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、１．００ｇの
黄色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅ
ｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９９％、ＭｅＯＨ１％）によって精製し
た。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２９０ｍｇの中間体３５８、無色油（
６１％）を生じた。

ｂ−中間体３５９の合成：

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の３５８（２９０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の溶液
に、ジオキサン（０．９７０ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌを加えた。溶液を
室温で１８時間撹拌した。次に、Ｅｔ_２Ｏを加えた。上清を除去し、残っている固体を真
空中で乾燥させた。残渣をＥｔ_２Ｏ中で３回研和して、濾過し、乾燥させて、２４８ｍｇ
の中間体３５９、淡黄色の固体（９６％）を生じた。

ｃ−化合物１９７ａの合成：

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３５９（２４８ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２
ＣＯ_３（７５８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒
を真空中で除去し、水およびＤＣＭを残渣に加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し
た。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、１
９０ｍｇの白色の固体を生じた。固体をＥｔ_２Ｏ中で研和し、固体をガラスフリット上で
濾過して、１４０ｍｇの化合物１９７ａ、白色の固体（６７％）を生じた。

ｄ−化合物１９７の合成：

ＬＡＨ（５５．６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の化合物１
９７ａ（１１０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時
間撹拌し、水（６０μＬ、非常にゆっくりとした添加）およびＮａＯＨの３Ｎの溶液（６
０μＬ）でクエンチした。Ｅｔ_２Ｏを加え、粗混合物をガラスフリット上で濾過した。沈
殿物をＥｔ_２Ｏで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させて、１２７ｍｇの白色の残渣を生じた
。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾
配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。所望の画分を
収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１１７ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ
Ｈ、１５〜４０μｍ、１０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ５０
％、アセトン５０％）によって再度精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させ
て、１１５ｍｇの白色の固体を生じた。白色の固体を、（ジエチルアミノプロピル５μｍ
１５０×２１．２ｍｍ、移動相：ｉＰｒＮＨ_２／ＣＯ_２／ＭｅＯＨ ０．３／７０／３
０）上でのアキラルＳＦＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、
６５ｍｇの無色油を生じ、それを結晶化して、化合物１９７を黄色の固体（４８％）とし
て生じた。融点：１５３℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ１９６：化合物１９８の調製
ａ−中間体３６１の合成：

１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０
０ｍＬ）中のＮａＨ６０％（２．８ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を室
温で１０分間撹拌し、８（８．６ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１
６時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を
分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ ２
０〜４５μｍ ４０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：７０％のヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃ
）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１２
．４ｇの中間体３６１（９４％）を生じた。

ｂ−中間体３６２の合成：

ＡＣＮ（４ｍＬ）中の、３６１（０．２２３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、ＨＣｌ ３Ｎ
（０．８９ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で１時間加熱した。Ｋ_２ＣＯ
_３１０％およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１５０ｍｇの中間体３６２（９６％）を生じた。

ｃ−中間体３６３の合成：

密閉管中で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４ｍｇ
、２２８μｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、３６２（６１０ｍｇ
、２．６ｍｍｏｌ）をＮ_２で（３回）パージした。次に、２−アセチルシクロヘキサノン
（５９．２μｌ、４５５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。水お
よびＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、蒸発させて、５４０ｍｇの第１の残渣を生じた。水層をＨＣｌ ３Ｎによって酸
性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸
発させて、２２０ｍｇの第２の残渣を生じた。第１の残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
２０〜４５μｍ ４０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：８５／１５／１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２２ｍｇの
中間体３６３（１．７％）を生じた。第２の残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ２０〜
４５μｍ ４０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：８５／１５／１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４
ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２２ｍｇの中間
体３６３（１．７％）を生じた。両方の画分を次の工程のために組み合わせた（４４ｍｇ
の中間体３６３；３．４％）。

ｄ−中間体３６４の合成：

ＡＣＮ（２ｍＬ）中の、３６３（２７ｍｇ、４７．９μｍｏｌ）と、ＨＣｌ ３Ｎ（０
．１６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で４時間加熱した。Ｋ_２Ｃ０_３１
０％を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分
離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１６ｍｇの粗中間体３６４を
生じ、それをそのまま次の工程に使用した。

ｅ−化合物１９８の合成：

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３６４（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８ｍｇ、０
．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１４μｌ、０．
１ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加え、混合物を抽出した。有機層
を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ
２０〜４５μｍ ４ｇのＧＲＡＣＥ、移動相：９７／３、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上での分取
ＬＣによって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、８ｍｇを生じ、そ
れを、（不定形ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４ｇのＧＲＡＣＥ、移動相：９７／３、ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固
させて、２ｍｇの化合物１９８（１３％）を生じた。

実施例Ａ１９７：化合物１９９の調製
ａ−中間体３６５の合成：

Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）中のＫＯＨ６０％を、０℃でＥｔＯＨ（３０ｍＬ
）中の４’−イソプロピルアセトフェノン（１０．００ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）および５
−ブロモサリチルアルデヒド（１３．６ｇ；６７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。次
に、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ中で希釈し、ＨＣｌ １Ｎ
でクエンチした。沈殿物を濾過し、水およびＤＣＭで洗浄した。ケーキを真空中で乾燥さ
せて、１９．８ｇの中間体３６５、赤色の固体（９３％）を生じた。

ｂ−中間体３６６の合成：

３６５（１０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を、室温でＡＣＮ（１２０ｍＬ）中のＮａＢＨ_４
（１．６４ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）および塩化インジウム（３．２０ｇ、１４．５ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に加えた。次に、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３０ｍ
Ｌ）およびＮａＢＨ_４（２．２ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。次に、溶液を
室温で１時間撹拌した。次に、溶液を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏに溶解させ、
水で（２回）洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させて
、９．００ｇの中間体３６６（８９％）を生じた。

ｃ−中間体３６７の合成：

ＤＢＡＤ（５．９３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（７０ｍＬ）中の３６６
（６．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）および支持されたＰＰｈ_３（８．０５ｇ、２５．８ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水を混合物に加え
、溶液をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発さ
せた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、移動
相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５／５）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を
蒸発乾固させて、３．１４ｇの中間体３６７、白色の固体（５５％）を生じた。

ｄ−中間体３６８の合成：

ＤＭＥ（４５ｍＬ）中の、３６７（３．１４ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ
（３．６１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（２．７９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）との
混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７７６ｍｇ、０．９４
８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を１００℃で１
８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の固体を生じた。残渣を、
分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、移動相：ＤＣＭ１０
０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、４．１５ｇの中
間体３６８、黄色の固体（定量的）を生じた。

ｅ−化合物１９９の合成：

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の４（５００ｍｇ、１．７
１ｍｍｏｌ）および３６８（１．２９ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_３ＰＯ_４（１
．０９ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ_２でパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（
１４０ｍｇ、１７１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。３０
分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモード
マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、混合物を
１２０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（２
回）洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を
、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣ
Ｍ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％によって精製した。純粋な画分を収集し、溶
媒を蒸発乾固させて、９００ｍｇの黄色の固体を生じ、それをＥｔＯＨ中で再結晶化した
。冷却後に形成された沈殿物を濾過し、収集し、真空中で乾燥させて、５００ｍｇの化合
物１９９を白色の固体（６３％）として生じた。

実施例Ａ１９８：化合物２００の調製
ａ−中間体３６９の合成：

ＮａＨ６０％（２８ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＦ（３．５
ｍＬ）中の化合物１９９（２２０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加え
た。混合物を２時間撹拌し、次に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シラン（１２１μＬ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。水およびＫ_２Ｃ
Ｏ_３を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し
、真空中で蒸発させて、３００ｍｇの中間体３６９を生じ、そのまま次の工程に使用した
。

ｂ−化合物２００の合成：

ＴＢＡＦ（７２２μＬ、７２２μｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中の３６９（３
００ｍｇ、４８２μｍｏｌ、８０％）の溶液に滴下して加え、溶液を１８時間撹拌した。
混合物を真空中で蒸発させて、２５０ｍｇの褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定
形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇ、ＭＥＲＣＫ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤ
ＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、
１５６ｍｇの化合物２００を白色の固体（６４％）として生じた。

実施例Ａ１９９：化合物２０１の調製
ａ−中間体３７０の合成：

ｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中の、２−ブロモ−１−（４−イソプロピルフェニル）エタノ
ン（４．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）と、１，２−ベンゼンジオール（１．８３ｇ、１６．
６ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ_３Ｎ（２．８ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で４時
間撹拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、１ＭのＨＣｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形
ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、乾式充填、移動相：
ＤＣＭ１００％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．
５８ｇの中間体混合物３７０、黄色の油（３５％；混合物１／２）を生じた。混合物をそ
のまま次の反応工程に使用した。

ｂ−中間体３７１の合成：

乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３７０（１．５８ｇ、５．８５
ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ_４（８８４ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４
時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌの１Ｍの水溶液中で希釈した。有
機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、１．６６ｇ
の中間体３７１、黄色の油（定量的）を生じた。

ｃ−中間体３７２の合成：

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３７１（１．６６ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（２
．２４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＢＡＤ（１．９７ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）で
処理し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌの１Ｍの水溶液に注いだ。有機
層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、５．２ｇの黄色の油を生じ
た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２０ｇ、Ｇｒａｃｅ、移動
相：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒
を蒸発乾固させて、１．５９ｇの中間体３７２を黄色の油（定量的）として生じた。

ｄ−中間体３７３の合成：

ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）中の３７２（１．４２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ
（０．９９４ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物
をＤＣＭ中で希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％の溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真
空中で蒸発させて、１．７７ｇの中間体３７３（９５％；不純）を生じ、そのまま精製せ
ずに次の工程で使用した。

ｅ−中間体３７４の合成：

ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の３７３（１．７７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、ＢｉｓＰｉｎ（２
．０２ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．５６ｇ、１５．）の撹拌溶液を、Ｎ
_２で注意深くパージし、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３４８ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を、Ｎ_２で再度パージし、１０５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥ
ｔＯＡｃおよび水に注いだ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、空中で蒸発させて、黒色の
残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｇｒａｃ
ｅ、乾式充填、移動相勾配：ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ１０％からヘプタン８０％、Ｅ
ｔＯＡｃ２０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．
８９ｇの中間体３７４（９４％；不純）を生じ、そのまま精製せずに次の工程で使用した
。

ｆ−化合物２０１の合成

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（６ｍＬ）中の４（８９９ｍｇ、３．０
７ｍｍｏｌ）および３７４（１．７５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_３ＰＯ_４（１
．３０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ_２でパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（
２０１ｍｇ、２４５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。２５
分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモード
マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、混合物を
１２０℃で加熱した。反応混合物を、水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）に注いだ。
有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黒色の油を生じた。こ
の油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、２２０ｇ、Ｇｒａｃｅ、移動相勾
配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９６％、ＭｅＯＨ４％）によって精製した。所望の画分を
収集し、溶媒を蒸発させて、１．４７ｇの黄色の発泡体（２つの異性体の混合物）を生じ
た。残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ２５０^＊２
０ｍｍ、移動相：５５％のＣＯ_２、４５％のｉＰｒＯＨ）によって精製した。純粋な画分
を組み合わせて、真空中で蒸発させて、４１０ｍｇの生成物を生じ、それをＥｔＯＨから
再結晶化した。白色の固体を濾過によって収集し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させ
て、３００ｍｇの化合物２０１、白色の固体（２１％）を得た。融点：２９０℃（ＤＳＣ
）。

実施例Ａ２００：化合物２０３の調製
第１の方法：
ａ−中間体３７５の合成：

Ｎ_２下で、乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の化合物１４（２１１ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ
）の溶液を、ＮａＨ６０％（２７ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を
室温で２時間撹拌した。次に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラ
ン（０．１１４ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１７時間撹拌した。
次に、ＴＢＡＦ（０．２２２ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２
時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に注ぎ、塩水（５×４０ｍＬ）で洗浄
した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、２２０ｍｇの中間体３７
５を褐色の残渣として得て、それをそのまま次の工程に使用した。

ｂ−化合物２０３の合成：

ＴＨＦ（８ｍＬ）中の混合物３７５（２２０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔ
ＢＡＦ（０．１７４ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で７２時間撹拌した。次
に、粗混合物をＤＣＭ中で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、真空中で蒸発させて、褐色の残渣を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ、３０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％か
らＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾
固させて、１１５ｍｇの化合物２０３をオフホワイトの固体（６４％）として生じた。融
点：１９３℃（ＤＳＣ）。

第２の方法：
ａ−中間体３７５の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（３３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１１ｍＬ）
中の、２８（３．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）と、６６（３．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ
_３ＰＯ_４（６．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣ
ｌ_２（ｄｐｐｆ）（６２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度
パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水
で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉ
ｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この油を
、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動
相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９９／１／０．１）によって精製した。純粋な画分
を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３．０ｇの中間体３７５、淡黄色の油（６３％）を生
じた。

ｂ−化合物２０３の合成：
ＴＢＡＦ（５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（４６ｍＬ）中の３７５（
３．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混
合物を濃縮し（５．１ｇ）、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、８０ｇのＧ
ｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１
）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、無色油を生じ、それをＥ
ｔ_２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、１．２６ｇ
の化合物２０３を白色の固体（５１％の第１のバッチ）として生じた。融点：１９５℃（
ｄｓｃ）。濾液を濃縮し、残渣をＥｔ_２Ｏ中で研和し、濾過し、乾燥させて、０．２７ｇ
の化合物２０３を白色の固体（１１％、第２のバッチ）として生じた。融点：１９７℃（
ｄｓｃ）。

実施例Ａ２０１：化合物２０４の調製
ａ−中間体３７６の合成：

乾燥ＤＣＭ（２６５ｍＬ）中の５３（１０．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）および４−ブロ
モ−３−フルオロフェノール（１０．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰＰｈ
_３（１５．２ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（１３．３ｇ、５７．８ｇ）を加え
た。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃおよび塩水を加え、有機層
をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５０．９ｇの残渣を得て、そ
れを、溶液ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０：７０）で洗浄しながらシリカ上で濾過して、３
６．９ｇの粘性の褐色の固体を生じた。この固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μ
ｍ、７５０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン９０％、ＤＣＭ１０％からヘプタン６
０％、ＤＣＭ４０％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空中で蒸発させ
て、１３．８ｇの中間体３７６の淡色の油を混合物として生じ、それをそのまま次の工程
に使用した。

ｂ−中間体３７７の合成：

ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の混合物３７６（３．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、−
７８℃に冷却した。Ｏ_３を、溶液に通してバブリングした（１０分間）。過剰のＯ_３を除
去し（Ｎ_２パージ）、ＮａＢＨ_４（１．２５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２
０ｍＬ）を加えた。溶液を室温に温め、４時間撹拌した。次に、水およびＤＣＭを加え、
有機層を洗浄し（塩水）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣
（３．２ｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相
勾配：ヘプタン１００％からヘプタン６０％、ＥｔＯＡｃ４０％）によって精製した。所
望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、１．０７ｇの中間体３７７、無色油（３５％）
を生じた。

ｃ−中間体３７８の合成：

ＤＭＥ（８０ｍＬ）中の、３７７（２．８５ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ
（３．９４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（２．２９ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）との
混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．６３５ｇ、０．７
７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ_２でパージした。反応混合物を１００℃で１８時
間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、７．２ｇの黒色の固体を生じた。残
渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、２２０ｇ、Ｇｒａｃｅ、移動相勾配
：ＥｔＯＡｃ１０％、ヘプタン９０％からＥｔＯＡｃ４０％、ヘプタン６０％）によって
精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．９３ｇの中間体３７８を粘性の
油（６０％）として生じた。

ｄ−化合物２０４の合成：

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、４（２８０ｍｇ、０
．９５５ｍｍｏｌ）と、３７８（０．６５２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０
．５０７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄ
ｐｐｆ）（７８ｍｇ、９５．５μｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２で再度パージし、２
５分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモー
ドマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、１２０
℃で撹拌した。次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）の溶液および水を加えた。有機層を
分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、６２０
ｍｇの褐色の固体を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、４０ｇのＧｒ
ａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製し
た。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、２８９ｍｇの薄いベージュ色の固体を得
た。残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：２−エチルピリジン６μｍ １５０×３０ｍｍ、
移動相：７５％のＣＯ_２、２５％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、
溶媒を蒸発乾固させて、２２０ｍｇの化合物２０４を白色の固体（４６％）として得た。
融点：２２３℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ２０２：化合物２０５の調製
ａ−中間体３７９の合成：

１，４−ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３．５ｍＬ）中の、２８（０．６８０ｇ
、１．５０６ｍｍｏｌ）と、３７８（１．０３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（
０．９５９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。次に、ＰｄＣｌ_２（
ｄｐｐｆ）（０．１２３ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２で再度パー
ジし、２５分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシン
グルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて
、１２０℃で撹拌した。次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）の溶液および水を加えた。
有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．２
０ｇの褐色の固体を得て、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ５０μｍ、８０ｇのＧｒａ
ｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した
。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、８００ｍｇの中間体３７９を生じ、そのま
ま次の工程に使用した。

ｂ−化合物２０５の合成：

ＴＢＡＦ（０．８５８ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１１ｍＬ）中の
３７９（８００ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で２時
間撹拌した。粗混合物を、水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨの溶液（９６／４）で希釈した。有
機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、６９０ｍ
ｇの固体を得た。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、３０ｇのＧｒａｃｅ、
移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９１％、ＭｅＯＨ９％）によって精製した。所望
の画分を収集し、真空中で蒸発させて、４１２ｍｇの白色の固体を生じた。固体をＤＩＰ
Ｅで研和し、濾去し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、３８５ｍｇの白色の固体
を得て、それをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。溶媒をゆっくりと蒸発させて、３７４
ｍｇの化合物２０５、結晶質の白色の固体（８１％）を生じた。融点：１５１℃（ＤＳＣ
）。

実施例Ａ２０３：化合物２０６の調製
ａ−中間体３８０の合成：

乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアルコール（１
ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロフェノール（１．５８ｇ、８．２
８ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（１．９ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、支持されたＰＰｈ
_３（２．５９ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。不
溶性物質をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水を加え、有
機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（４．２４ｇ）を、（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ ８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９８／２）上
での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１．７６ｇの中
間体３８０（７０％）を生じた。

ｂ−中間体３８１の合成：

密閉管中で、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の、３８０（１．８２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）と、
ＢｉｓＰｉｎ（１．９ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１．４７ｇ、１４．９ｍｍ
ｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１２２
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。混合物を１００
℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層
を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３．３ｇを生じた。残渣を、（不定形Ｓ
ｉＯＨ １５〜４０μｍ ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９０／１０ ヘプタン／ＥｔＯ
Ａｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４９５
ｍｇの中間体３８１（２４％）を生じた。

ｃ−中間体３８２の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（６．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．４ｍ
Ｌ）中の、２８（０．７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、３８１（０．７９９ｇ、１．９４ｍ
ｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．３２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深く
パージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．６５ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定
形ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ１００％からＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し
、蒸発乾固させて、７１７ｍｇの中間体３８２（７０％）を生じた。

ｄ−化合物２０６の合成：

ＴＡＢＦ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１１ｍＬ）中の３８２（
７１５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌し
た。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて
、６４６ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇのＧｒａ
ｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ
９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４２１
ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、３９０ｍｇの化合物２
０６（６６％）を生じた。融点：１４０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ２０４：化合物２０７の調製
ａ−中間体３８３の合成：

ＤＢＡＤ（３．１４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の、３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル（２．５０ｇ、１０．５ｍ
ｍｏｌ）と、６−シクロプロピル−３−ピリジンメタノール（２．０４ｇ、１３．６ｍｍ
ｏｌ）と、ＰＰｈ_３（３．５８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）との混合物に加え、反応混合物を
、室温で２０時間にわたってＮ_２下で撹拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し
、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１２
．８ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３３０ｇのＧｒ
ａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ４０％、ヘプタン６０％）によっ
て精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３．１ｇの中間体３８３、無
色油（７６％）を生じた。

ｂ−中間体３８４の合成：

ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１０９ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で
１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）中の２８（０．６００ｇ
、１．３３ｍｍｏｌ）、３８３（１．０３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（０
．８４６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。３０分間［一定の保持時間］にわ
たって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ
Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、得られた混合物を１２０℃で撹拌した
。粗材料をＤＣＭおよび水で希釈し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、
濾過し、真空中で蒸発させて、１．９ｇの暗色の油を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形Ｓ
ｉＯＨ ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ ８／９２）によって精製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、７９６
ｍｇの中間体３８４、油を生じ、そのまま次の工程に使用した。

ｃ−化合物２０７の合成：

０℃でＣ（１０ｍＬ）中の３８４（７９６ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
ＴＢＡＦ（０．９８２ｍＬ、０．９８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３時間撹
拌した。粗混合物を、水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）の溶液で希釈した。有機層
を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、４９
０ｍｇの油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、４０ｇのＧｒａｃ
ｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９２％、ＭｅＯＨ８％）によって精製した。
所望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、４１０ｍｇの粘性の桜色の固体を生じ、それ
をＭｅＯＨから結晶化し、Ｅｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物（３／１）中で研和した。溶媒を
真空中で蒸発させ、固体を、５５℃で、高真空中で乾燥させて、３６０ｍｇの白色の固体
を得て、それをＥｔＯＨ中で再結晶化し、ガラスフリット上で濾過し、真空中で乾燥させ
て、２３４ｍｇの白色の固体を生じ、それをＥｔ_２Ｏで研和し、溶媒を真空中で蒸発させ
て、１５６ｍｇの白色の固体を得て、それを、５０℃で２０時間にわたって真空中で乾燥
させて、１４５ｍｇの化合物２０７を白色の固体（３０％）として得た。

実施例Ａ２０５：化合物２０８ａおよび化合物２０８の調製
ａ−化合物２０８ａの合成

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の２７７（８００ｍｇ、１．
９６ｍｍｏｌ）、３８３（１．０４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．２５ｇ、
５．８９ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたってＮ_２でパージした。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐ
ｐｆ）（１６１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間にわたってＮ_２でパージし
た。３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシング
ルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、
得られた混合物を１２０℃で撹拌した。混合物を水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１．２０ｇの化合物２０８ａ、
褐色の油（定量的）を生じた。生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。

ｂ−化合物２０８の合成：

１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の化合物２０８ａ（１．０８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ
）、ＨＣｌ ３Ｎ（３．１６ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって８０℃に
加熱した。混合物を、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％の溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。
有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、８８０ｍｇの
褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｇｒ
ａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、乾式充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９２％、Ｍ
ｅＯＨ８％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、５７０ｍｇの
褐色の固体（５７％）を生じた。固体をＥｔＯＨ中で再結晶化して、４５０ｍｇの灰色の
固体を生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｇｒａｃｅ
Ｒｅｓｏｌｖ^ＴＭ、乾式充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９２％、ＭｅＯＨ
８％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、４１０ｍｇの白色の
固体を生じた。固体を、３回ＥｔＯＨ中で再結晶化して、２２８ｍｇの化合物２０８を白
色の固体（２３％）として生じた。融点：１１６℃および１２６℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ２０６：化合物２０９の調製
ａ−中間体３８６の合成：

ＤＭＦ（８ｍＬ）中の、３３７（６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−Ｎ
−メチル−アセトアミド（３９２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（７４３ｍｇ
、５．３７ｍｍｏｌ）との混合物を、５５℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣ
Ｍおよび水に注いだ。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、
褐色の油を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４０ｇのＧｏｔ
ｅｃｈ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製し
た。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３１４ｍｇの中間体３８６、黄色の固
体（４２％）を生じた。

ｂ−化合物２０９の合成：

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の、３８６（３１４ｍｇ、０
．８９７ｍｍｏｌ）と、４２（６６４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（５７１
ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ
）（７３ｍｇ、９３．８μｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２で再度パージし、３５分間
［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイ
クロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、１２０℃で加
熱した。次に、反応混合物をＤＣＭおよび水に注いだ。有機層を分離した。水層をＤＣＭ
で再度抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて
、褐色の残渣を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｇ
ｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、乾式充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９２％、
ＭｅＯＨ８％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２４０ｍｇ
の灰色の固体を生じた。固体を、別のバッチ（同じ反応条件における最初の反応剤３８６
、２８０ｍｇ）と組み合わせて、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４０ｇ、
Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精
製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２８０ｍｇのオフホワイトの固体を生
じた。固体を少量のＭｅＯＨに溶解させ、一晩、ゆっくりと蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏ
中で掻き集めて（ｓｃｒａｔｃｈｅｄ）、懸濁液中の白色の固体を得た。懸濁液を濾去し
、白色沈殿物をＥｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、２３８ｍｇの化合物２０９を白
色の固体（全収率：２７％）として生じた。融点：１７５℃、１５９℃（多形、ＤＳＣ）
。

実施例Ａ２０７：化合物２１０ａおよび化合物２１０の調製
ａ−化合物２１０ａの合成：

ブロモアセトニトリル（４３μＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（３ｍＬ）
中の化合物１７３（２５０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１０４ｍｇ、
０．７５１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に
、それをＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上
で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２８９ｍｇの化合物２１０ａ、淡黄色の固体
（定量的、純度８５％）を得た。生成物をそのまま次の工程に使用した。

ｂ−化合物２１０の合成：

ＬＡＨ（５９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、０℃で、Ｎ_２下でＴＨＦ（４．５ｍＬ）中
の化合物２１０ａ（２４０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物
を室温で２時間撹拌した。次に、粗混合物を、水（６０μＬ、非常にゆっくりとした添加
）、ＮａＯＨの３Ｎの溶液（６０μＬ）および水（１９０μＬ）の添加によってクエンチ
した。粗混合物をガラスフリット上で濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空
中で蒸発させて、１９４ｍｇの油を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４
０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ
９％、ＮＨ_４ＯＨ１％）によって精製した。画分を組み合わせて、溶媒を真空中で除去し
て、１０８ｍｇの淡黄色の油を生じた。次に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびフマル酸（２５
ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を真空中で除去して、粘性の固体を得た。固体
をＥｔ_２Ｏで研和し、溶媒を真空中で除去して、１３０ｍｇの化合物２１０、淡褐色の固
体（４５％；フマル酸塩（０．７９当量のフマル酸塩））を得た。融点：１９７℃（ＤＳ
Ｃ）。

実施例Ａ２０８：化合物２１１の調製

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の、９８（１５２ｍｇ、０．
４９５ｍｍｏｌ）と、１２９（３５０ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（４２
０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰＣｙ_３（２８
ｍｇ、９９．０μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１１ｍｇ、４９．５μｍｏｌ）を加
え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で６７時間撹拌した。粗
材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ_４）、濾過し、真空中で蒸発させて、固体を生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ、２４ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０か
ら９１／９）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、２６１ｍｇの固体を
生じた。固体を、ペンタンによる研和によって精製して、２０６ｍｇの固体を得た。この
固体を、アキラルＳＦＣ（２−エチルピリジン６μｍ １５０×２１．２ｍｍ。移動相：
８０％のＣＯ_２、２０％のＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を単離し、真空中で
蒸発させて、１６１ｍｇの化合物２１１を白色の固体（７２％）として得た。融点：５７
℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ２０９：化合物２１２の調製
ａ−中間体３８８の合成：

ＮａＨ６０％（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（４．７
ｍＬ）中の化合物７１（０．３５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。
混合物を２時間撹拌し、次に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラ
ン（０．２０ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。水を加え、混合物を減圧
下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ
_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．４５ｇの中間体３８８、黄色の油を生じた。こ
の粗混合物をそのまま次の工程で使用した。

ｂ−化合物２１２の合成：

ＴＢＡＦ（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（７．４ｍＬ）中の３８８
（０．４５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し
た。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＧｒａｃ
ｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／４／０．１）によ
って精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３５０ｍｇの無色油を生じ
、それをＥｔ_２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、
１７５ｍｇの化合物２１２を白色の固体（４８％）として生じた。融点：多形１３８℃、
１６１℃（多形、ｄｓｃ）。

実施例Ａ２１０：化合物２１３の調製

ＮａＨ６０％（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（４．７
ｍＬ）中の化合物７１（０．３５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。
混合物を２時間撹拌し、次に、２−ブロモエチル−メチルスルホン（１６４ｍｇ、０．８
８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ
ＯＡｃ中に取り込み、塩水で５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、
濃縮して、０．３０ｇを生じた。得られた白色の固体をＥｔ_２Ｏ中で研和し、濾過し、乾
燥させて、２９６ｍｇの化合物２１３を白色の粉末（６８％）として生じた。融点：２０
０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ２１１：化合物２１４の調製

ＮａＨ６０％（５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温でＤＭＳＯ（５．２ｍ
Ｌ）中の化合物１５８（０．４２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。
混合物を２時間撹拌し、次に、ＭｅＩ（６５μＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。
水を加え、不溶性物質を濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶解させ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＩｎｔ
ｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１から９６
／４／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、３７２ｍｇ
の無色油を生じ、それをＥｔ_２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２８３ｍｇの化合
物２１４を白色の固体（６５％）として生じた。融点：１６０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ２１２：化合物２１５の調製

（ＳＰ−４−４）−［２−［２−（アミノ−κＮ）エチル］フェニル−κＣ］クロロ［
ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル
）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン−κＰ］−パラジウム（Ｂｒｅｔｔ
Ｐｈｏｓパラダサイクル）（２６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）
中の９８（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４−［（４−イソプロピルフェニル）メトキ
シ］ピペリジン（３６２）（４１７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（４６９ｍｇ
、４．９ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液に加えた。反応混合物を、週末の間、９０℃で加熱
した。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過
した。濾液を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：
７０／２９／１ トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し
、溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形１５〜４０μｍ ３０ｇのＭｅｒｃ
ｋ、移動相：９９％のＤＣＭ、１％のＭｅＯＨ）によって再度精製した。純粋な画分を収
集し、蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏから結晶化し、固体を濾去し、乾燥させて、４０ｍｇ
の化合物２１５（５．３％）を生じた。融点：１４０℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ２１３：化合物２１６の調製
ａ−中間体３９１の合成：

乾燥ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−イソプロピル−ベンゼンメタノール
（３．１４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、７（３．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（５
ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＡＤ（４．４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水に注いだ。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４
上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をヘプタン中に取り込み、１．５時間撹拌
し、濾過した。濾液を、分取ＬＣ（１２０ｇの不定形ＳｉＯＨ ３５〜４０μｍのＧｒａ
ｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：１００％のヘプタンから８０％のヘプタン２０％の
ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２．２６ｇの中
間体３９１（３４％）を生じた。

ｂ−化合物２１６の合成：

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．７ｍＬ）中の、４（０．５ｇ、１
．７ｍｍｏｌ）と、３９１（０．７２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１．４５ｇ
、６．８ｍｍｏｌ）との混合物を、１５分間にわたってＮ_２でパージした。次に、ＰｄＣ
ｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間にわたって再度パ
ージした。混合物を、１５時間にわたって８０℃に加熱し、室温に冷ました。混合物を水
に注ぎ、Ｋ_２ＣＯ_３およびＥｔＯＡｃを加えた。不溶性物質を濾過し、有機層を抽出し、
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（４０
ｇの不定形ＳｉＯＨ ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：１０
０％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ ５％のＣＨ_３ＯＨ ０．１％のＮＨ_４ＯＨ）によって
精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、５１０ｍｇを生じ、それをＭｅＯＨか
ら結晶化し、濾過し、乾燥させて、４３９ｍｇの化合物２１６（５５％）を生じた。融点
：２００℃（ｄｓｃ）。

実施例Ａ２１４：化合物２１７の調製
ａ−中間体３９２の合成：

ＥＤＣＩ（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のα−ヒドロキシ−
４−（１−メチルエチル）ベンゼン酢酸（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．
８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）メチルアミン（０．４
６ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。水およびＤ
ＣＭを加え、混合物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸
発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、２４ｇ、ＧｒａｃｅＲ
ｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：９８／２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分
を収集し、蒸発乾固させて、５００ｍｇの中間体３９２（５９％）を生じた。

ｂ−中間体３９３の合成：

乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３９２（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、７（６９０ｍ
ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（７５９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄ
ＢＡＤ（６６６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１９時間撹拌した。次に、Ｅ
ｔＯＡｃおよび塩水を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中
で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２０ｇ、Ｇｒａ
ｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ヘプタン１００％からヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ
３０％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３２０ｍｇの
中間体３９３を生じ、そのまま次の工程に使用した。

ｃ−化合物２１７の合成：

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、４（３２７ｍｇ、１
．１２ｍｍｏｌ）と、３９３（３０５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（３９５ｍ
ｇ、１．９ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７１ｍ
ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２でパージし、２０分間［一定の保持時間］に
わたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇ
ｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、１２０℃で撹拌した。次に、ＤＣＭ
／ＭｅＯＨ ９５／５の溶液および水を加えた。有機層を分離し、洗浄し（塩水）、分離
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形
ＳｉＯＨ ５０μｍ、２４ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９３
％、ＭｅＯＨ７％）によって精製した。所望の画分を真空中で蒸発させて、１１０ｍｇを
生じた。残渣をＥｔ_２Ｏから結晶化し、沈殿物を濾去し、乾燥させて、９２ｍｇの化合物
２１７（２５％）を生じた。

実施例Ａ２１５：化合物２１８の調製
ａ−中間体３９４の合成：

ＥＤＣＩ（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）
を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の、ヒドロキシ（４−イソプロピルフェニル）酢酸（０．８ｇ
、４．１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）と、エタノールアミン（
０．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）との混合物にゆっくりと加えた。混合物を室温で２４時間
撹拌した。水およびＤＣＭを加えた。混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、
２４ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相：９８／２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって
精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４００ｍｇの中間体３９４（４１％）
を生じた。

ｂ−中間体３９５の合成：

ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．２８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ
（５ｍＬ）中の３９４（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．１５ｇ、２
．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加え、
混合物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残
渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、２４ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^Ｔ
Ｍ、移動相：ヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ３０％）によって精製した。純粋な画分を収集
し、蒸発乾固させて、２２０ｍｇの中間体３９５（３７％）を生じた。

ｃ−中間体３９６の合成：

乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３９５（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、７（１５０ｍｇ、
０．７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（２０７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下で脱
気し、次に、ＤＢＡＤ（１８１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１９時間撹拌し
た。ＤＣＭおよび塩水を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空
中で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２ｇ、Ｇｒａ
ｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ヘプタン１００％からヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ
３０％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１３０ｍｇの
中間体３９６（４５％、純度８０％）を生じた。生成物をそのまま次の工程に使用した。

ｄ−中間体３９７の合成：

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．６ｍＬ）中の、４（１０３ｍｇ、０
．３ｍｍｏｌ）と、３９６（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（１２４ｍ
ｇ、０．６ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（
２３ｍｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２で再度パージし、１１０℃で一晩撹
拌した。水およびＤＣＭを加え、混合物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、濾過し、蒸発させて、８１ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：球状未修
飾シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：７０％のヘプタン、２％のＭｅＯ
Ｈ（＋１０％のＮＨ_４ＯＨ）、２８％のＥｔＯＡｃから２０％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮ
Ｈ_４ＯＨ）、８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて
、２１ｍｇの中間体３９７（１４％）を生じた。

ｅ−化合物２１８の合成：

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３９７（２１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（４９μｌ
、０．０４９ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、分取ＬＣ（固定
相：不定形ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ２４ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：９５／５／０．
１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を組み合わせて、蒸
発乾固させて、１５ｍｇを生じた。残渣を、逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８
５μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、移動相勾配：９０％（ＮＨ_４ＨＣＯ_３ ０．５％の水溶液）
、１０％のＡＣＮから１００％のＡＣＮ）によって精製した。純粋な画分を組み合わせて
、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ_２Ｏ中に取り込み、沈殿物を濾去し、乾燥させて、１４ｍ
ｇの化合物２１８（８１％）を生じた。

実施例Ａ２１６：化合物２１９ａおよび化合物２１９の調製
ａ−中間体３９８の合成：

トルエン（１５．９ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）中のＬＡＨビス（ＴＨＦ）を、−５０℃
で、Ｎ２下で乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の３２０（４．６５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の撹
拌懸濁液に加えた。反応混合物を−５０℃で２０分間撹拌し、次に、水（３ｍＬ）、Ｎａ
ＯＨの３Ｍの溶液（３ｍＬ）および水（９ｍＬ）で注意深くクエンチした。ＥｔＯＡｃを
加え、粗混合物をガラスフリット上で濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空
中で蒸発させて、４．３０ｇの中間体３９８、淡褐色の固体（１００％）を得た。

ｂ−中間体３９９の合成：

Ｅｔ_３Ｎ（０．６７９ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０
．３５４ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を、０℃で乾燥ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の３９８（１．
６６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した
。次に、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液およびＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．７６ｇの中間体３９９、褐
色の固体（定量的）を得た。

ｃ−化合物２１９ａの合成

ＮａＨ６０％（２５０ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、０℃で乾燥ＤＭＦ（３
２ｍＬ）中の３９９（１．７６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物
を室温で２時間撹拌した。次に、水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．５９ｇの化合物２１９ａ、褐
色の固体を得た。生成物をそのまま次の工程に使用した。

ｄ−化合物２１９の合成：

ＨＣｌ ３Ｎ（４ｍＬ）を、室温でＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物２１９ａ（１．５９
ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。Ｅ
ｔＯＡｃおよび水を加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真
空中で蒸発させて、９１０ｍｇの褐色の固体を得た。９１０ｍｇのうちの３１０ｍｇを、
分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ ５０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅ、移動相：ＤＣＭ１００％か
らＤＣＭ８８％、ＭｅＯＨ１２％）によって精製した。所望の化合物を含む画分を真空中
で蒸発させて、６０ｍｇの粘性の淡黄色の固体を得た。固体をペンタン／Ｅｔ_２Ｏの混合
物（１：１）中で研和し、溶媒を除去して、４８ｍｇの化合物２１９を白色の固体として
得た。融点：１５０℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ２１７：化合物２２０の調製

（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．２１４ｍＬ、０．９
８７ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物２１９（２８０ｍｇ、０．６５８
ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１８３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。
反応混合物を６０℃で２２時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した
。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、３８
６ｍｇの油を生じた。この油をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（１．３２ｍ
Ｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗材料
を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（９２／８）中で希釈し、水を加えた。有機相を分離し、
塩水で（２回）洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させて、２６０
ｍｇの褐色の固体を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２
ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９２％、ＭｅＯＨ８％）によっ
て精製した。所望の画分を組み合わせて、溶媒を真空中で除去して、１８ｍｇの化合物２
２０を粘性の固体（６％）として生じた。

実施例Ａ２１８：化合物２２１の調製
ａ−中間体４０１の合成：

ブロモ酢酸エチル（０．１１７ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（４．５ｍ
Ｌ）中の化合物２１９（３００ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１７５ｍ
ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、反応混合物を５５℃で４時間撹拌し、次
に、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮して、３１２ｍｇの中間体４０１、赤色の油（７４％、純度
８５％）を得た。生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。

ｂ−化合物２２１の合成：

トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）（５１ｍｇ、０．３５７ｍ
ｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．６６８ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）中２Ｍのメチルアミンを、
室温で乾燥トルエン（８ｍＬ）中の４０１（２２８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に加えた。反応混合物を５０℃で８０分間撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ_４
Ｃｌ溶液を加えた。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で
蒸発させて、１９８ｍｇの褐色の固体を得た。固体を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ ５０
μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅ、液体充填、移動相：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ８０％、Ｍｅ
ＯＨ１５％、ＮＨ_３５％の水溶液）によって精製した。所望の画分を真空中で蒸発させて
、４０ｍｇの粘性の赤色の固体を得た。この固体を、アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６
μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ_２、２０％のＭｅＯＨ（０．３％の
ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、１７ｍ
ｇの化合物２２１を粘性の黄色の固体（８％）として得た。

実施例Ａ２１９：化合物２２２の調製
ａ−中間体４０２の合成：

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−メチル−７Ｈ−ピラゾロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．
１１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＮａＨ６０％（１．４０ｇ、３５
．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に、２−（トリメチル
シリル）エトキシメチルクロリド（４．９６ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ中で希釈した。有機層を、水および塩水（２回）
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この油を
、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣ
Ｍ１００％からＤＣＭ９６％、ＭｅＯＨ４％）によって精製した。所望の画分を収集し、
溶媒を蒸発乾固させて、３．５３ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５
〜４０μｍ、８０ｇ、Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９６％、Ｍｅ
ＯＨ４％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．５６ｇ
の中間体４０２を褐色の油（２５％）として生じた。

ｂ−中間体４０３の合成：

ＡＣＮ（１５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル−４−ヒドロキシベンゾエ
ート（１０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（１０．０ｇ、７２．２ｍｍｏ
ｌ）および８（１３．５ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で１７
時間撹拌した。濃縮の後、溶液をＥｔＯＡｃに注ぎ、水（５０ｍＬ）、塩水（４×５０ｍ
Ｌ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて、
黄色の油を生じた。この油を冷ペンタン中で研和して、固体を得た。ガラスフリット上で
の濾過の後、固体を冷ペンタンで洗浄し、収集し、真空中で乾燥させて、１６．２ｇの中
間体４０３を白色の固体（９０％）として生じた。

ｃ−中間体４０４の合成：

乾燥したフラスコ中、Ｎ_２雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４０２（１．５６
ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）および４０３（１．７７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃
に冷却し、１０分間にわたってＬｉＨＭＤＳ（１１．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）で処理
した。反応混合物を室温に温め、この温度で１７時間撹拌した。次に、反応混合物を、Ｎ
Ｈ_４Ｃｌの１０％の水溶液に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ
、真空中で濃縮して、ベージュ色の固体を生じた。固体をペンタン中で研和し、濾過し、
真空中で乾燥させて、１．９６ｇの中間体４０４を黄色の固体（６４％）として生じた。

ｄ−中間体４０５の合成：

ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の４０４（１．５５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エ
チル（０．５０６ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＢＵ（０．７６４ｍＬ、５．１
１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよびＮａ
ＨＣＯ_３の飽和溶液中で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、真空中で蒸発させて、褐色の残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
１５μｍ、８０ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％
、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．
１３ｇの中間体４０５を赤みがかった油（６１％）として生じた。

ｅ−中間体４０６の合成：

乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、４０５（１．１３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４４７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ
）と、支持されたＰＰｈ_３（０．８６６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）との混合物を、ＤＢＡ
Ｄ（６３８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、赤色の残渣を生
じた。残渣を、分取ＬＣ（球状のＳｉＯＨ ５０μｍ、８０ｇ、Ｇｒａｃｅ、移動相勾配
：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収
集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．６１ｇの中間体４０６を赤みがかった油（定量的）と
して生じた。

ｆ−中間体４０７の合成：

ＡＣＮ（３５ｍＬ）中の４０６（１．６１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ
３Ｎ（３．５５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で４時間撹拌した。反応混合
物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、真空中で蒸発させて、黄色の油を生じた。この油をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解さ
せ、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．０８ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。
反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで希釈した。有機層を水で洗浄し、真空中で直接蒸
発させた。沈殿物を、水およびＥｔ_２Ｏで洗浄し、収集し、真空中で乾燥させて、７００
ｍｇの中間体４０７を灰色の固体（５４％）として生じた。

ｇ−化合物２２２の合成：

ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の４０６（３００ｍｇ、４９３μｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷
却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２４３μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）で処理し
た。反応混合物を、０℃で２時間、次に室温で２時間撹拌した。追加の量の三フッ化ホウ
素ジエチルエーテラート（１２２μＬ、０．９８６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それを室
温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液でクエンチし、ＤＣ
Ｍを真空中で蒸発させた。ＭｅＯＨを加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合
物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、真空中で蒸発させて、白色の残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １
５〜４０μｍ、４０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾式充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％から、ＤＣ
Ｍ９０℃、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固さ
せて、１４１ｍｇの白色の固体を生じた。固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ １
Ｎ（１ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、水中で希釈した。混合
物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）で２回抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ_４
上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、７５ｍｇの白色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ
（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、１２ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填、移動相勾配：ＤＣ
Ｍ１００％から、ＤＣＭ９０℃、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集
し、溶媒を蒸発乾固させて、６４ｍｇの化合物２２２、白色の固体（２７％）を生じた。
融点：２３８℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ２２０：化合物２２３の調製
ａ−中間体４０８の合成：

ＮａＨ６０％（０．２７２ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（７５ｍＬ）中の
メチル２−ヒドロキシ−２−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アセテート（１．
５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を５分間撹拌し、次に、５−ブロモ
−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．７１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。
混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層
を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、３ｇを生じ、
それをＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾去し、真空中で乾燥させて、１．２９ｇの中
間体４０８（４４％）を得た。

ｂ−中間体４０９の合成：

Ｆｅ（０．７ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）を、密閉管中で、Ｎ_２下で、酢酸（１５ｍＬ）
中の４０８（１．２８５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を６０℃で
８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通し
て濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層
を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、０．６ｇの中
間体４０９（５５％）を得た。

ｃ−中間体４１０の合成：

１ＭのＴＨＦ（４．９ｍＬ、４．８９６ｍｍｏｌ）中のＬＡＨを、Ｎ_２下で、−７８℃
でＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４０９（０．８５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反
応物を−７８℃で５分間撹拌し、次に、ゆっくりと室温に温め、室温で４時間撹拌した。
ＥｔＯＡｃ、続いて水を、−５℃で混合物に滴下して加えた。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登
録商標）のパッドに通して濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し
、溶媒を蒸発させて、０．４ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４
０μｍ ２５ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：１００％のＤＣＭから９８％のＤＣＭ２％のＭｅ
ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、０．１９ｇの中間体
４１０（２３％）を生じた。生成物をそのまま次の工程に使用した。

ｄ−中間体４１１の合成：

ＤＭＥ（３．６ｍＬ）中の、４１０（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉ
ｎ（０．１８３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（０．１４１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ
）との混合物を、Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３１ｍｇ、０．
０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を１００℃
で４時間撹拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過
した。濾液を水および塩水で洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し
、真空中で蒸発させて、０．２７ｇの中間体４１１を生じ、精製せずに次の工程で使用し
た。

ｅ−化合物２２３の合成：

１，４−ジオキサン（２．７５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．３７５ｍＬ）中の、４１１（
０．２７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と、４（０．１３８ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３
ＰＯ_４（０２５１ｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。次に、Ｐｄ
Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ）（３１ｍｇ、３７μｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２で再度パージ
し、２０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシング
ルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、
１２０℃で撹拌した。粗混合物を、ＤＣＭの溶液および水で希釈した。有機層を分離し、
塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５７０
ｍｇを得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３０ｇのＭｅｒｃｋ
、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ）によって精製し
た。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿
物を濾去し、乾燥させて、１５ｍｇの化合物２２３（７％）を生じた。

実施例Ａ２２１：化合物２２４、化合物２２５および化合物２２６の調製
ａ−中間体４１２の合成：

乾燥ＴＨＦ（７７ｍＬ）中のメチル２−ヒドロキシ−２−［４−（プロパン−２−イル
）フェニル］アセテート（３．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ニトロフ
ェノール（４．０８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（４．５３ｇ、１７．３ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、ＤＢＡＤ（３．９８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間
撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を、塩水、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％の
溶液および塩水で洗浄し、次に、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸
発させて、１６．３ｇのオレンジ色の油を得て、それを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（７０／
３０）の溶液で溶離しながら、シリカ上で濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、９．０
２ｇの黄色の固体を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３３０
ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ^ＴＭ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０から
５０／５０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、５．３０ｇの
中間体４１２を淡黄色の油（８５％）として生じた。

ｂ−中間体４１３の合成：

Ｆｅ（１．９１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を、室温で酢酸（１５ｍＬ）中の４１２（７２
０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌し
た。粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。水を
濾液に加え、次に、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５２０ｍｇの中間体４１３、白色の固体（８８
％）を得た。

ｃ−中間体４１４の合成：

ＬＡＨ（６５８ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ
）中の４１３（１．５０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を５０
℃で２時間撹拌した。溶液を、水（６６０μＬ、非常にゆっくりとした添加）、ＮａＯＨ
の３Ｎの溶液（６６０μＬ）および水（１．９８ｍＬ）の添加によってクエンチした。粗
混合物をガラスフリット上で濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で蒸発
させて、１．３６ｇの中間体４１４を淡褐色の固体（９４％）として得た。

ｄ−中間体４１５の合成：

ＤＭＥ（３８ｍＬ）中の、４１４（１．６８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ
（１．９３ｇ、７．）と、ＫＯＡｃ（１．４９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ
_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３３１ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）
を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した
。粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過した。濾液を水お
よび塩水で洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発さ
せて、３．３４ｇの黒色の固体を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ５０μｍ、
１２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からヘプタン６５％、ＥｔＯＡｃ
３５％）によって精製した。所望の画分を真空中で蒸発させて、１．５２ｇの中間体４１
５、淡黄色の固体（７９％）を生じた。

ｅ−化合物２２４、化合物２２５および化合物２２６の合成

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２Ｌ）中の、４（０．２ｇ、０．６８８
ｍｍｏｌ）と、４１５（０．４７ｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．３６５
ｇ、１．７２１ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ
）（４５ｍｇ、５５μｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２で再度パージし、２０分間［一
定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ
波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、１２０℃で撹拌し
た。粗混合物を、ＤＣＭの溶液および水で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、分
離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、０．９６ｇを得て、それ
を、５０ｍｇの４）の結果として得られる別のバッチと組み合わせた。残渣を、分取ＬＣ
（固定相：球状未修飾シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：ＮＨ_４ＯＨ／
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．２／９８／２から１．３／８７／１３によって精製した。純粋な
画分を収集し、溶媒を蒸発させて、０．０８８ｇの化合物２２６（２２％）を生じ、それ
を、鏡像異性体分離のために、化合物２２６の別のバッチ（０．０８ｇ）と組み合わせた
。化合物２２６を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ５μｍ ２
５０×２０ｍｍ、移動相：７０％のＣＯ_２、３０％のＥｔＯＨ）によって精製した。純粋
な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させた。第１の残渣（０．０７８ｇ）をＤＩＰＥから結
晶化した。沈殿物を濾去し、乾燥させて、０．０６８ｇの化合物２２４（ＳまたはＲ；８
％）を生じた。第２の残渣（０．０８５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾去し
、乾燥させて、０．０６８ｇの化合物２２５（ＲまたはＳ；８％）を生じた。化合物２２
４：［α］_ｄ：−２８．３５°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２５４ ｗ／ｖ ％、ＤＭＦ、２
０℃）；化合物２２５：［α］_ｄ：＋２７．２３°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２３５ ｗ／
ｖ ％、ＤＭＦ、２０℃）。

実施例Ａ２２２：化合物２２７の調製
ａ−中間体４１６の合成：

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、４１４（０．３８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と、ヨードメタン
（０．７５２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４７４ｇ、３．４３ｍｍｏ
ｌ）との混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、氷水に注ぎ、Ｄ
ＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶
媒を蒸発乾固させて、０．４５ｇの中間体４１６を生じ、それを精製せずに次の工程で使
用した。

ｂ−化合物２２７の合成：

マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．０５
ｍＬ）中の、６０（０．３５ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）と、４１６（０．１４８ｇ、０．
４２９ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（０．３６４ｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）との混合物を、
Ｎ_２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）
を加え、反応混合物を、Ｎ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反
応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾去し、ＥｔＯＡ
ｃで洗浄した。有機層を、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、０．４ｇを生じた。残渣を、別のバッ
チ（同じ条件における０．１ｇの反応剤６０）と組み合わせて、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ
Ｈ １５〜４０μｍ、４０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９８％の
ＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ_４Ｃｌによって精製した。所望の画分を収集し
、溶媒を蒸発乾固させて、０．０９ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：球状未修飾
シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０
．２／９８／２からＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．８／９２／８）によって精製し
た。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０４ｇ）をＤＩＰＥから結晶化
した。沈殿物を濾去し、乾燥させて、０．０２３ｇの化合物２２７（全収率：９％）を生
じた。融点：２９１℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ２２３：化合物２２８の調製
３−（ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノールを用いて、中間体３６から出発して、化合
物１９７について記載されるのと類似の反応プロトコルを用いて調製される。収率：９１
％；融点：２３５℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ２２４：化合物２２９の調製

（２−メトキシ−５−ピリミジンメタノールを用いて、中間体７から出発して、中間体
３２について記載されるのと類似の反応プロトコルを用いて調製される）

を用いて、中間体４から出発して、化合物３について記載されるのと類似の反応プロトコ
ルを用いて調製される。収率：５３％；融点：２４８℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ２２５：化合物２３０の調製

（３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボニトリルを用いて、中
間体７から出発して、中間体３０について記載されるのと類似の反応プロトコルを用いて
調製される）

を用いて、中間体４から出発して、化合物３について記載されるのと類似の反応プロトコ
ルを用いて調製される。収率：１８％；融点：２７７℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ２２６：化合物２３１の調製

（中間体４１３から出発して、中間体４１５について記載されるのと類似の反応プロト
コルを用いて調製される）

を用いて、中間体４から出発して、化合物２２６について記載されるのと類似の反応プロ
トコルを用いて調製される。収率：５３％；融点：２９１℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ２２７：化合物２３２の調製

（４−（トリメチルシリル）−ベンゼンメタノールを用いて、中間体７から出発して、
中間体３２について記載されるのと類似の反応プロトコルを用いて調製される）

を用いて、中間体４から出発して、化合物６について記載されるのと類似の反応プロトコ
ルを用いて調製される。収率：６２％。

実施例Ａ２２８：化合物２３３の調製
ａ−中間体４１７の合成：

密閉管中で、ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の、１７（３００ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）と、
メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ピコリネート（２０２ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４（４３４ｍｇ、２．
０５ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２でパージした。Ｐｄ_２ｄｂａ_３（２３．４ｍｇ、２５．
６μｍｏｌ）およびＰｔＢｕ_３．ＢＦ_４（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフ
ルオロボレート）（１４．８ｍｇ、５１．２μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２で再度パ
ージし、４５分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシ
ングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用い
て、１２０℃で加熱した。粗混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離
し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、黄色の油を生じた。残渣（
３６８ｍｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、２４ｇのＧｒａｃｅ、Ｄ
ＣＭ堆積物、移動相：ヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）によって精製した。純粋な画
分を収集し、溶媒を蒸発させて、２１０ｍｇの中間体４１７を白色の残渣（６０％）とし
て生じた。

ｂ−中間体４１８の合成：

ＡＣＮ（２．５０ｍＬ）中の４１７（２１０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ
Ｃｌ ３Ｎ（５４５μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、溶液を６０℃で１時間加
熱した。室温に冷ました後、ＤＣＭとＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液との混合物を加えた。有
機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、１５４ｍｇの中
間体４１８を白色の固体（８７％）として生じた。

ｃ−中間体４１９および中間体４２０の合成

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４１８（１５４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２
ＣＯ_３（４６２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒
を真空中で除去した。残渣を水およびＤＣＭに取り込んだ。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４
上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、中間体４２０の３３ｍｇの第１のバッチを
白色の固体（２３％）として生じた。水層を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９０／１０の混合物で
再度抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、中間体
４２０の８ｍｇの第２のバッチを白色の固体（６％）として生じた。水層を、ｐＨ６〜７
になるまでＨＣｌの１Ｎの水溶液で酸性化し、ＤＣＭで再度抽出した。有機層をＭｇＳＯ
_４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、８７ｍｇの中間体４１９を淡黄色の固体
（６４％）として生じた。

ｄ−化合物２３３の合成：

ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中の中間体４２０（３３ｍｇ、６６．
５μｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ_４（１５ｍｇ、３９９μｍｏｌ）で処理し、６０℃で１
７時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水に注いだ。有機層を分離した。水層をＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ（９５／５）で２回抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、真空中で蒸発させて、２７ｍｇの化合物２３３を白色の固体（８７％）として生じ
た。融点：２３２℃（ＤＳＣ）。

実施例Ａ２２９：化合物２３４の調製
ａ−中間体４２１の合成：

ＬｉＡｌＨ_４（５．５２ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を、−２０℃でＴＨＦ（６００ｍＬ）中
のメチル−３−ブロモ−４−イソプロピルベンゾエート（３４．０ｇ；１３２ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に加えた。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を、５
．２６ｍＬのＨ_２Ｏ、５．５２ｍＬのＮａＯＨ ３Ｎおよび１６ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチ
した。混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、２０．０ｇの中
間体４２１を黄色の油（６６％）として生じた。

ｂ−中間体４２２の合成：

ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１５．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、室温で
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の４２１（２０．０ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール
（８．９１ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混
合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、水、次に塩水で洗浄し
、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色の油を生じた。この残渣
（２９．８５ｇ）を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４５０ｇの
ＭＡＴＲＥＸ、移動相：１００％のヘプタン）によって精製した。純粋な画分を収集し、
溶媒を蒸発乾固させて、１５．０ｇの中間体４２２を白色の固体として生じた。生成物を
さらに精製せずに次の工程に使用した。

ｃ−中間体４２３：

および４２４：

の合成
ペンタン（７ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）中１．６Ｍのｔ−ブチルリチウムを、Ｎ_２下で
、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４２２（２．００ｇ；３．５０ｍｏｌ）の撹拌
溶液に加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に、ＤＭＦ（３．８ｍＬ、５１．
７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を、１８時間にわたって−７８℃から室温
で撹拌し、次に、水でクエンチした。ＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４
上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．００ｇの、中間体４２３と中間体４２
４との混合物（４２３／４２４＝２／１）を黄色の油として生じた。この混合物をさらに
精製せずに次の工程に使用した。

ｄ−中間体４２５の合成：

ＡｃＯＮＨ_４（３１６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３−ＮＯ_２（５１７ｍＬ）中
の４２３および４２４の混合物（２．００ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。
混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭを加えた。有
機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、オレンジ
色の油を生じた。この残渣（１．８ｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ
、５０ｇ、ＭＥＲＣＫ、移動相：ヘプタン１００％からヘプタン９５％、ＥｔＯＡｃ５％
）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、７５０ｍｇの中間体
４２５を黄色の油（３３％）として生じた。

ｅ−中間体４２６の合成：

ＬｉＡｌＨ_４（２８３ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を、０℃でＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）中の
４２５（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、溶液を０℃で１時間撹拌した
。溶液に、２８０μＬのＨ_２Ｏ、ＮａＯＨ ３Ｎの２８０μＬの水溶液および８４０μＬ
のＨ_２Ｏを加えた。沈殿物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、黄色の油を生じた。こ
の残渣（０．９ｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇ、ＭＥＲＣ
Ｋ、移動相：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ８０％、ＭｅＯＨ（１０％のＮＨ_３）２０％）に
よって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２５０ｍｇの中間体４２
６を無色油として生じた。

ｆ−中間体４２７の合成：

Ｂｏｃ_２Ｏ（２６６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．１６９ｍＬ、１．２１
９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、８１．３μｍｏｌ）を、室温でＡＣＮ（４ｍＬ
）中の４２６（２５０ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室
温で７２時間撹拌し、溶液をＤＣＭ中で希釈した。有機層を、ＨＣｌ １Ｎの水溶液およ
び飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、真空中で蒸発させて、２１０ｍｇの中間体４２７（６３％）を生じた。

ｇ−中間体４２７（代替例）の合成：

トルエン（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の中間体４２２（１．０ｇ、２．９１
ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブチル−２−Ｎ（２−トリフルオロボラヌイジル）エチ
ルカルバメート（９５１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．８５ｇ、８．７
４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ_２で注意深くパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３３ｍｇ、１
４６μｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を混合物に加えた。
反応混合物を、Ｎ_２で再度パージし、１１０℃で１７時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ中での希
釈の後、有機層を、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させ
た。残渣を、分取ＬＣ（球状のＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、乾式
充填、移動相勾配：ヘプタン１００％からヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％）によって
精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、６５０ｍｇの中間体４２７を無
色油（５５％）として生じた。

ｈ−中間体４２８の合成：

ＮａＨ（鉱油中６０％の分散体）（６５０ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ
（４０ｍＬ）中の４２７（４．４４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合
物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（１．４ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を、溶液
に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液をＤＣＭ中で希釈し、水で洗浄した。有
機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、４．３０ｇの中間体４２
８を赤色の油（９４％）として生じた。

ｉ−中間体４２９の合成：

ＴＨＦ（２０．４ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）中１ＭのＴＢＡＦの溶液を、ＴＨＦ（５０
ｍＬ）中の４２８（４．３０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を室温
で１７時間撹拌した。溶液をＤＣＭ中で希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、赤色の油を生じた。この油（４．７１ｇ）を、
分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＥｔＯ
Ａｃ２０％、ヘプタン８０％からＥｔＯＡｃ５０％、ヘプタン５０％）によって精製した
。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２．５０ｇの中間体４２９を白色のガムとし
て生じた。

ｊ−中間体４３０の合成：

中間体４２９（６０％）を用いて、中間体７から出発して、中間体３０について記載さ
れるのと類似の反応プロトコルを用いて調製される。

ｋ−化合物２３４の合成：

中間体４３０を用いて、中間体４から出発して、化合物３１について記載されるのと類
似の反応プロトコルを用いて調製される。収率：５７％；融点：１６６℃および２００℃
（多形、ＤＳＣ）。

実施例Ａ２３０：化合物２３５の調製

中間体４３０を用いて、中間体２８から出発して、化合物３１について記載されるのと
類似の反応プロトコルを用いて調製される。収率：５６％。

実施例Ａ２３１：化合物２３６の調製

中間体４３０を用いて、中間体９８から出発して、化合物３１について記載されるのと
類似の反応プロトコルを用いて調製される。収率：６２％。

実施例Ａ２３２：化合物２３７の調製
ａ−中間体４３１の合成：

ＬｉＡｌＨ_４（０．１７２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で、０℃でＴＨＦ（２３
ｍＬ）中の１１（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。得られた溶
液を室温で３日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ、続いてＨ_２Ｏを加えることによって、反応混合
物をクエンチした。有機層を、「ロッシェル塩」および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で
乾燥させ、濾去し、濃縮して、黄色の固体を得た。この残渣（０．８０３ｇ）をＭｅＯＨ
中で研和し、濾過して、０．７５５ｇの黄色の固体を生じた。この第２の残渣を、ＤＣＭ
と同時蒸発させ、真空中で乾燥させて、０．６６５ｇの中間体４３１をオフホワイトの固
体（７３％）として生じた。

ｂ−中間体４３２の合成：

Ａｒ下で、室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４３１（０．６６５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）
の懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．４００ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）および
ＤＢＵ（０．２９７ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時
間撹拌した。追加の量のジフェニルホスホリルアジド（０．２００ｍＬ、０．９１６ｍｍ
ｏｌ）およびＤＢＵ（０．１５０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時
間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（３０ｍＬ）を加えることによって、反応混合物
をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで２回（２×３０ｍＬ）抽出し、組み合わされた有機
層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾去し、濃縮乾固して、黄色のガムを得た。この残渣
（１．２６ｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ９
８％、ＭｅＯＨ２％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を
収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．３７０ｇの中間体４３２をオフホワイトの固体（５
２％）として生じた。

ｃ−中間体４３３の合成：

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４３２（３４７ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（
２４９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でブロモ酢酸エチル（０．１０８ｍＬ、
０．９８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、粗混合物
をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、真空中で蒸発させて、粘性のオレンジ色の固体を得た。この残渣（０．４３ｇ）を、
分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ ５０μｍ、液体充填、２４ｇのＧｒａｃｅ、ＤＣＭ１００％
からＤＣＭ３０％のＥｔＯＡｃ７０％）によって精製して、２４７ｍｇの中間体４３３を
クリーム色の固体（６６％）として生じた。

ｄ−化合物２３７の合成：

ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の４３３（２５４ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室
温でラネーニッケル（２９ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間
にわたって大気圧下で、室温で水素化した。粗混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパ
ッドに通して濾去し、それをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させた。残渣（０
．１８５ｇ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中で希釈し、追加の量
のラネーニッケル（５５５ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間に
わたって大気圧下で、室温で水素化した。粗混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッ
ドに通して濾去し、それを、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で蒸発さ
せた。残渣（０．１３０ｇ）をＥｔ_２Ｏ中で研和し、溶媒を除去した。固体を真空中で乾
燥させて、１０５ｍｇの化合物２３７を白色の固体（４８％）として得た。融点：２８１
℃（ＤＳＣ）。

以下の表１に列挙される化合物を調製した。本明細書において提供される化合物中の塩
の化学量論または酸含量の値は、実験により得られるものであり、使用される分析方法（
化合物２１０の場合、^１Ｈ ＮＭＲを使用し；化合物５９ａの場合、^１Ｈ ＮＭＲおよび
元素分析を使用した）に応じて変化し得る。

塩形態が示されていない場合、化合物は、遊離塩基として得られた。遊離塩基の塩形態
は、当業者に公知の典型的な手順を用いて容易に得ることができる。例えば化合物１（遊
離塩基）を、ＨＣｌ塩、メタンスルホン酸塩および硫酸塩へと転化した。

分析部分
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
ＬＣＭＳの基本手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（Ｄ
ＡＤ）またはＵＶ検出器および各方法で明記されるカラムを使用して実施した。必要に応
じて、さらなる検出器が含まれていた（下記の方法の表を参照）。

カラムからの流れを、大気圧イオン源を備えるように構成された質量分析計（ＭＳ）に
送った。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得
るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間・・・）を設定することは、当
業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ収集を行った。

化合物は、それらの実験保持時間（Ｒ_ｔ）およびイオンによって説明される。データの
表中で別段に規定されていない場合、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン
化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］⁻（脱プロトン化分子）に対応する。化合物が直接イ
オン化可能でない場合、付加物のタイプは規定される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［
Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻など・・・）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌ．．）を有する分子
の場合、報告される値は、最低同位体質量に対して得られるものである。全ての結果は、
使用される方法に通常伴う実験の不確かさを伴って得られた。

以下、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は、室温を意味し、「
ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は、高強
度シリカを意味し、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器を意味する。

融点
幾つかの化合物について、融点（ｍ．ｐ．）を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ製のＤ
ＳＣ １ ＳＴＡＲ^ｅ Ｓｙｓｔｅｍを用いて測定した。融点を、３５０℃まで１０℃／
分の温度勾配で測定した。融点は、ピーク値によって示される。

化合物１、１５１、１５８、１７２、２０３および２０４の融点は、実験部分（「ｅｘ
ｐ」）で報告される。

分析測定の結果を表３に示す。

ＮＭＲ
勾配逆三重共鳴（^１Ｈ、^１３Ｃ、^１５Ｎ ＴＸＩ）プローブヘッドを備え、プロトンに
ついて５００ＭＨｚおよび炭素について１２５ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎ
ｃｅ ５００分光計を用いて、またはｚ勾配逆共鳴（^１Ｈ、^１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘ
ッドを備え、プロトンについて４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ４００分光計を用
いて、ＮＭＲ実験を行った。

薬理
Ａ）インビトロ試験
Ｒｏｓ１酵素アッセイ
化合物を、白色３８４ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ ｐｌｕｓプレート（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ）に配置し、それに５μｌの酵素混合物（０．５μｇ／ｍｌのＲｏｓ１酵素
、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、
０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０）および５μｌの基質混合物（６μｇ／ｍｌのＩＲＳ−Ｔ
ｉｄｅ［Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ］、２０μＭのＡＴＰ、１
３．３３μＣｉ／ｍｌのＡＴＰ（アデノシン５’−三リン酸）Ｐ^３３、５０ｍＭのトリス
−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ（エチレングリコール−ビス（２−アミノエチ
ルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％のＴ
ｗｅｅｎ−２０）を加えた。室温で１２０分間のインキュベーションの後、２ｍｇ／ｍｌ
のストレプトアビジン結合ポリスチレンイメージングビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含有する１０μｌの反応停止緩衝液（５ｍＭのＥＤＴＡ、５０μＭ
のＡＴＰ、０．１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１
００、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ
_２、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０）を加え、室温で１５分間インキュベートした。プレ
ートを、１５００ｒｐｍで３分間遠心分離し、ＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒイメージングシステ
ム（ＧＥ）でシグナルを検出した。

このアッセイにおいて、（１０μＭ〜０．３ｎＭの範囲である）異なる化合物濃度の阻
害効果を測定し、それを用いて、ＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）
値を計算した。

Ｂａ／Ｆ３−Ｒｏｓ１細胞増殖アッセイ
３つの異なる形態のＲｏｓ１：野生型蛋白質、ゲートキーパー残基に突然変異を有する
蛋白質（Ｌ２０２６Ｍ）、およびクリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標））による治
療に対して耐性になった患者に由来する腫瘍中で特定された突然変異を有する蛋白質（Ｇ
２０３２Ｒ）を含有するＢａ／Ｆ３細胞を用いて、このアッセイを行った。化合物を、１
００％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解させ、ポリスチレン製の、組織培養処
理された３８４ウェルプレートに噴霧した。２００００個のＢａ／Ｆ３−Ｒｏｓ１細胞を
含有する５０μｌの体積の細胞培養培地（フェノールレッドフリーのＲＰＭＩ−１６４０
、１０％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清）、２ｍＭのＬ−グルタミン）を各ウェルに加え、プレ
ートを３７℃および５％のＣＯ_２で培養器に入れた。２４時間後、１０μｌのＡｌａｍａ
ｒ Ｂｌｕｅ溶液（０．５ｍＭのＫ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．５ｍＭのＫ_４Ｆｅ（ＣＮ）_６
、０．１５ｍＭのＲｅｓａｚｕｒｉｎおよび１００ｍＭのリン酸緩衝液）をウェルに加え
、３７℃および５％のＣＯ_２で４時間インキュベートしてから、ＲＦＵ（相対蛍光単位）
（ｅｘ．５４０ｎｍ．、ｅｍ．５９０ｎｍ．）を蛍光プレートリーダーで測定した。

このアッセイにおいて、（１０μＭ〜０．３ｎＭの範囲である）異なる化合物濃度の阻
害効果を測定し、それを用いて、ＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）
値を計算した。

カウンタースクリーニング（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｓｃｒｅｅｎ）として、同じ実験を、１
０ｎｇ／ｍｌのマウスＩＬ−３の存在下で野生型蛋白質について行った。

ＨＣＣ７８細胞増殖アッセイ
１８０μｌの細胞培養培地（ＲＰＭＩ−１６４０、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グル
タミン、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌのグルコ
ース、１．５ｇ／Ｌの炭酸水素ナトリウム、２５μｇ／ｍｌのゲンタマイシン）中の約１
０００個のＨＣＣ７８非小細胞肺癌細胞を、９６ウェルのポリスチレン製の、組織培養処
理されたプレートの各ウェルに播種し、３７℃および５％のＣＯ_２でインキュベートした
。２４時間後、化合物を、細胞培養培地中で希釈し、そこから２０μｌを、細胞を含有す
るウェルに加え、３７℃および５％のＣＯ_２で４日間インキュベートした。テトラゾリウ
ム色素ＭＴＴの５ｍｇ／ｍｌの溶液を、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中で調製し、２
５μｌを各ウェルに加えた。２時間後、培地を除去し、１２５μＬの４／１ ＤＭＳＯ／
グリシン緩衝液（０．１Ｍのグリシン、０．１ＭのＮａＣｌ、ｐＨ１０．５）と取り替え
てから、吸光度を５３８ｎｍで測定した。

このアッセイにおいて、（１０μＭ〜３０ｎＭの範囲である）異なる化合物濃度の阻害
効果を測定し、それを用いて、ＥＣ_５０（Ｍ）およびｐＥＣ_５０（−ｌｏｇＥＣ_５０）値
を計算した。

ＨＣＣ７８細胞中のｐＲＯＳ１免疫蛍光アッセイ
１８０μｌの細胞培養培地（ＲＰＭＩ−１６４０、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グル
タミン、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌのグルコ
ース、１．５ｇ／Ｌの炭酸水素ナトリウム、２５μｇ／ｍｌのゲンタマイシン）中の約２
００００個のＨＣＣ７８非小細胞肺癌細胞を、９６ウェルのポリスチレン製の、ポリ−Ｄ
−リジンで被覆されたプレートの各ウェルに播種し、３７℃および５％のＣＯ_２でインキ
ュベートした。２４時間後、化合物を細胞培養培地中で希釈し、そこから２０μｌを、細
胞を含有するウェルに加え、３７℃および５％のＣＯ_２で４時間インキュベートした。培
地を除去し、ＴＢＳ（トリス−緩衝生理食塩水）（５０ｍＭのトリス．ＨＣｌ、ｐＨ７．
４、１５０ｍＭのＮａＣｌ）中の１００μｌの５％のホルムアルデヒドを加え、室温で１
５分間インキュベートすることによって、細胞を固定した。ホルムアルデヒドを除去し、
室温で１０分間にわたってメタノールと取り替え、その後、細胞を１％のＴｒｉｔｏｎ
Ｘ−１００を含有するＴＢＳで３回洗浄し、室温で１時間にわたってＯｄｙｓｓｅｅ（Ｌ
ｉ−Ｃｏｒ）ブロッキングバッファー中でインキュベートした。次に、細胞を、室温で２
４時間にわたって、ブロッキングバッファー中で１／２００に希釈されたＲｏｓ ｐＹ２
２７４（ｃｓｔ−３０７８）に対する一次ウサギ抗体と共にインキュベートした。細胞を
、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有するＴＢＳで３回洗浄し、室温で１時間に
わたって、ブロッキングバッファー中の蛍光色素Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ ６８０にコンジ
ュゲートされた二次抗ウサギ抗体と共にインキュベートした。細胞を、０．１％のＴｒｉ
ｔｏｎ Ｘ−１００を含有するＴＢＳで３回洗浄し、乾燥させた後、蛍光撮像装置（ｆｌ
ｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍａｇｅｒ）を用いて７００ｎｍでＲＦＵ（相対蛍光単位）を
測定した。

Ｒｏｓ１ ｐＹ２２７４抗体の代わりに１／１０００に希釈した全Ｒｏｓ１抗体（ｓｃ
−６３４７）および二次抗体としてＩＲＤｙｅ８００ｃｗにコンジュゲートされた抗ヤギ
抗体を用いて、同じ実験を行った。ＲＦＵを８００ｎＭで測定した。全Ｒｏｓ１検出から
のシグナルを用いて、Ｒｏｓ１ｐＹ２２７４値を正規化した。

このアッセイにおいて、（１０μＭ〜３ｎＭの範囲である）異なる化合物濃度の阻害効
果を測定し、それを用いて、ＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を
計算した。

上記のインビトロ試験の結果を表５に示す。

Ｂ）インビボ試験
Ｂａ／Ｆ３−Ｒｏｓ１腫瘍を有するマウスにおける有効性試験
野生型、Ｌ２０２６ＭまたはＧ２０３２Ｒ突然変異体Ｒｏｓ１のいずれかを含有する約
２×１０^６個のＢａ／Ｆ３細胞を、ＮＭＲＩヌードマウスの鼠径部に接種した。結果とし
て生じる腫瘍が２５０〜３５０ｍｍ^３の大きさに達したら、マウスを、異なる治療群（群
当たり８〜１２匹のマウス）に無作為に割り当てた。２０％のシクロデキストリン中で製
剤化された化合物を、１０日間にわたって１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）、
様々な用量で強制経口投与によってマウスに投与した。通常、下式を用いて、治療の１日
前および次に試験の期間にわたって週に２回、腫瘍の大きさを、測径器による測定によっ
て測定した：腫瘍容積（ｍｍ^３）＝（ａ×ｂ^２／２）であり；式中、「ａ」は腫瘍の長さ
を表し、「ｂ」は腫瘍の幅を表す。治療／対照（Ｔ／Ｃ）比を、最終的な相対的な腫瘍容
積の変化に基づいて、試験の終了時に計算した。

組成物の例
これらの例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、その任意の互変異性
体または立体異性体型を含む式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容
される付加塩もしくは溶媒和物；特に例示した化合物のいずれか１つに関する。

本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。
１．錠剤
有効成分 ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
タルカム １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
馬鈴薯デンプン 加えて２００ｍｇとする

２．懸濁剤
水性懸濁液を、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇ
のナトリウムカルボキシメチルセルロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇの
ソルビトールおよび水１ｍｌまでを含有するように調製する。

３．注射剤
非経口組成物を、０．９％のＮａＣｌ溶液またはプロピレングリコールの１０体積％の
水溶液中、１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌して調製する。

４．軟膏
有効成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水 加えて１００ｇとする

この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。

以下の態様が提供され得る。
［１］ 式（Ｉ）
の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、［式中、
ｙ _１ は、ＣＲ _７ａ またはＮであり；
ｙ _２ は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ _７ａ は、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ _７ は、水素、−ＮＨ _２ 、−ＮＨＣＨ _３ 、−ＮＨ（ＣＨ _２ ＣＨ _３ ）、メチル、−ＣＨ _２ ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ _１ がＣＲ _７ａ を表す場合、このＲ _７ａ は、隣接する炭素原子上のＲ _７ と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ _１ Ｒ _１ａ −、−ＣＨ _２ −ＣＨＲ _１ −であり；
Ｒ _１ は、水素またはＣ _１〜６ アルキルであり；
Ｒ _１ａ は、水素；Ｃ _１〜６ アルキル；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つの−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ であり；
Ｒ _２ａ は、水素；Ｃ _１〜６ アルキル；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜６ アルキル；または−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ 、シアノおよびＣ _１〜４ アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ _１〜６ アルキルであり；
Ｒ _２ｂ は、水素またはＣ _１〜６ アルキルであり；または
Ｒ _２ａ およびＲ _２ｂ は、一緒になって、−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ −ＮＲ _２ｃ −ＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ −Ｏ−ＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −ＣＨ _２− ＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −ＮＲ _２ｃ −ＣＨ _２ −または＝Ｏを形成し；
Ｒ _２ｃ は、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ _１〜４ アルキル；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキル；Ｃ _１〜６ アルキルオキシ；１つのシアノ基で置換されたＣ _１〜６ アルキル；または１つの−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキルであり；
Ｒ _３ は、水素；Ｃ _１〜６ アルキル；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ _１〜６ アルキルオキシで置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ _１〜６ アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキルカルボニル−；Ｒ _１０ａ Ｒ _１０ｂ Ｎ−Ｃ _１〜６ アルキルカルボニル−；Ｃ _１〜６ アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ _１〜６ アルキルカルボニルオキシ−；１つのＲ _１１ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つの−ＮＲ _１０ａ Ｒ _１０ｂ で任意選択的に置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシ；Ｃ _２〜６ アルケニル；Ｃ _２〜６ アルキニル；ヒドロキシＣ _２〜６ アルケニル；ヒドロキシＣ _２〜６ アルキニル；Ｃ _１〜６ アルキルオキシＣ _２〜６ アルケニル；Ｃ _１〜６ アルキルオキシＣ _２〜６ アルキニル；１つの−ＮＲ _１０ａ Ｒ _１０ｂ で置換されたＣ _２〜６ アルケニル；１つの−ＮＲ _１０ａ Ｒ _１０ｂ で置換されたＣ _２〜６ アルキニル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ _１０ａ Ｒ _１０ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；−Ｃ _１〜６ アルキル−Ｃ（Ｒ _１３ ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ _１３ ；
−Ｓ（＝Ｏ） _２ −Ｃ _１〜６ アルキル；−Ｓ（＝Ｏ） _２ −ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ _１４ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ _１４ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つのＲ _１４ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つのＲ _１４ で置換されたＣ _２〜６ アルケニル；１つのＲ _１４ で置換されたＣ _２〜６ アルキニル；
またはＲ _１４ であり；
Ｒ _４ａ は水素であり；
Ｒ _４ｂ は水素であり；または
Ｒ _４ａ およびＲ _４ｂ は、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ _６ −または−ＣＨ _２ −Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ _６ は、水素；Ｃ _１〜４ アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ _１〜４ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜４ アルキル；１つの−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ で置換されたＣ _１〜４ アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ であり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ _８ 置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ _８ は、独立に、水素；Ｃ _１〜４ アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ _１〜４ アルキルまたはハロであり；
または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ _８ 置換基は、Ｚの前記Ｒ _６ 置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）：
の二環を形成し、Ｒ _９ａ およびＲ _９ｂ は、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ _１〜４ アルキル；Ｃ _１〜４ アルキルカルボニル−；Ｃ _１〜４ アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜４ アルキル；またはＣ _１〜４ アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ _１〜４ アルキル）アミノからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ _１〜４ アルキルを表し；
Ｒ _１０ａ およびＲ _１０ｂ は、それぞれ独立に、水素；Ｃ _１〜４ アルキル；シアノＣ _１〜６ アルキル；１つのＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ _９ ａＲ _９ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシ；Ｃ _１〜６ アルキルオキシＣ _１〜６ アルキル（ここで、各Ｃ _１〜６ アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｒ _１４ ；１つのＲ _１４ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ _１４ ；Ｃ _１〜６ アルキルカルボニル−；Ｃ _１〜６ アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキルカルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキル；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキルカルボニル−；１つの−Ｓｉ（ＣＨ _３ ） _３ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された−Ｓ（＝Ｏ） _２ −Ｃ _１〜６ アルキル；−Ｓ（＝Ｏ） _２ −ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ ；１つの−Ｓ（＝Ｏ） _２ −Ｃ _１〜６ アルキルで置換されたＣ _１〜６ アルキル（ここで、−Ｓ（＝Ｏ） _２ −Ｃ _１〜６ アルキルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−Ｓ（＝Ｏ） _２ −ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ） _２ −Ｃ _１〜６ アルキルで置換されたＣ _１〜６ アルキル（ここで、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ） _２ −Ｃ _１〜６ アルキルは、炭素原子上で、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ） _２ −ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；モノハロまたはポリハロＣ _１〜４ アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜４ アルキルを表し；
Ｒ _１１ は、シアノ；−ＮＲ _１０ａ Ｒ _１０ｂ ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ） _２ −Ｃ _１〜６ アルキル；−Ｓ（＝Ｏ） _２ −ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ ；−ＮＲ _１３ −Ｓ（＝Ｏ） _２ −Ｃ _１〜６ アルキル；−ＮＲ _１３ −Ｓ（＝Ｏ） _２ −ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ ；Ｃ _１〜６ アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ _１０ａ Ｒ _１０ｂ ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ _１０ａ Ｒ _１０ｂ ；−ＣＯＯＨ；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ） _２ ；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ _１〜４ アルキル） _２ であり；
Ｒ _１２ は、−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ 、Ｃ _１〜６ アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ _１３ は、水素またはＣ _１〜４ アルキルであり；
Ｒ _１４ は、Ｃ _３〜８ シクロアルキル；またはオキソ、Ｃ _１〜４ アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ _１〜６ アルキルオキシおよびＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ からなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ _１ は、ＣＲ _５ａ またはＮであり；
ｘ _２ は、ＣＲ _５ｂ またはＮであり；
ｘ _３ は、ＣＲ _５ｃ またはＮであり；
各Ｒ _１５ は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ _１〜４ アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ _５ａ およびＲ _５ｃ は、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜６ アルキル；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキル；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキルオキシ；１つの−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つのシアノで置換されたＣ _１〜６ アルキル；Ｃ _１〜６ アルキルオキシＣ _１〜６ アルキル（ここで、前記Ｃ _１〜６ アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ _２〜６ アルケニル；Ｃ _１〜６ アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ _１〜６ アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシ；Ｃ _１〜６ アルキルオキシＣ _１〜６ アルキルオキシ（ここで、前記Ｃ _１〜６ アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシ；および１つの−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ _５ｂ は、水素；Ｃ _１〜６ アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ _３〜６ シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜４ アルキル；Ｃ _２〜６ アルケニル；Ｃ _１〜４ アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ _３ ） _３ ；
１つのＲ _１２ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；Ｃ _１〜６ アルキル−Ｏ−カルボニル−；または１つのＲ _１２ で置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシである］
またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
［２］ ｙ _１ は、ＣＲ _７ａ またはＮであり；
ｙ _２ はＣＨであり；
Ｒ _７ａ は水素であり；
Ｒ _７ は、水素、−ＮＨ _２ 、−ＮＨＣＨ _３ 、−ＮＨ（ＣＨ _２ ＣＨ _３ ）、メチル、−ＣＨ _２ ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ _１ がＣＲ _７ａ を表す場合、このＲ _７ａ は、隣接する炭素原子上のＲ _７ と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ _１ Ｒ _１ａ −、−ＣＨ _２ −ＣＨＲ _１ −であり；
Ｒ _１ は、水素またはＣ _１〜６ アルキルであり；
Ｒ _１ａ は水素であり；
Ｒ _２ａ は、水素；Ｃ _１〜６ アルキル；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜６ アルキル；または−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ 、シアノおよびＣ _１〜４ アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ _１〜６ アルキルであり；
Ｒ _２ｂ は水素であり；または
Ｒ _２ａ およびＲ _２ｂ は、一緒になって、−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ −ＮＲ _２ｃ −ＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ −Ｏ−ＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −ＣＨ _２− ＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −ＮＲ _２ｃ −ＣＨ _２ −または＝Ｏを形成し；
Ｒ _２ｃ は、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ _１〜４ アルキル；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキル；Ｃ _１〜６ アルキルオキシ；１つのシアノ基で置換されたＣ _１〜６ アルキル；または１つの−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキルであり；
Ｒ _３ は、水素；Ｃ _１〜６ アルキル；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ _１〜６ アルキルオキシで置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ _１〜６ アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキルカルボニル−；Ｒ _１０ａ Ｒ _１０ｂ Ｎ−Ｃ _１〜６ アルキルカルボニル−；Ｃ _１〜６ アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ _１〜６ アルキルカルボニルオキシ−；１つのＲ _１１ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つの−ＮＲ _１０ａ Ｒ _１０ｂ で任意選択的に置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ _１０ａ Ｒ _１０ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；−Ｓ（＝Ｏ） _２ −Ｃ _１〜６ アルキル；−Ｓ（＝Ｏ） _２ −ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ _１４ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ _１４ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つのＲ _１４ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；またはＲ _１４ であり；
Ｒ _４ａ は水素であり；
Ｒ _４ｂ は水素であり；
またはＲ _４ａ およびＲ _４ｂ は、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ _６ −または−ＣＨ _２ −Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ _６ は、水素；Ｃ _１〜４ アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ _１〜４ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜４ アルキル；１つの−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ で置換されたＣ _１〜４ アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ であり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ _８ 置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ _８ は、独立に、水素；Ｃ _１〜４ アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ _１〜４ アルキルまたはハロであり；
または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ _８ 置換基は、Ｚの前記Ｒ _６ 置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）の二環を形成し；
Ｒ _９ａ およびＲ _９ｂ は、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ _１〜４ アルキル；Ｃ _１〜４ アルキルカルボニル−；Ｃ _１〜４ アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜４ アルキル；またはＣ _１〜４ アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ _１〜４ アルキル）アミノからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ _１〜４ アルキルを表し；
Ｒ _１０ａ およびＲ _１０ｂ は、それぞれ独立に、水素；Ｃ _１〜４ アルキル；シアノＣ _１〜６ アルキル；１つのＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ _９ ａＲ _９ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシ；Ｃ _１〜６ アルキルオキシＣ _１〜６ アルキル（ここで、各Ｃ _１〜６ アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ _１〜６ アルキルカルボニル−；Ｃ _１〜６ アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキルカルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキル；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ _１〜４ アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜４ アルキルを表し；
Ｒ _１１ は、シアノ；−ＮＲ _１０ａ Ｒ _１０ｂ ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ） _２ −Ｃ _１〜６ アルキル；−Ｓ（＝Ｏ） _２ −ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ ；−ＮＲ _１３ −Ｓ（＝Ｏ） _２ −Ｃ _１〜６ アルキル；−ＮＲ _１３ −Ｓ（＝Ｏ） _２ −ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ ；Ｃ _１〜６ アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ _１０ａ Ｒ _１０ｂ ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ _１０ａ Ｒ _１０ｂ ；−ＣＯＯＨ；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ） _２ ；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ _１〜４ アルキル） _２ であり；
Ｒ _１２ は、−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ 、Ｃ _１〜６ アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ _１３ は、水素またはＣ _１〜４ アルキルであり；
Ｒ _１４ は、オキソ、Ｃ _１〜４ アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ _１〜６ アルキルオキシおよびＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ からなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ _１ は、ＣＲ _５ａ またはＮであり；
ｘ _２ はＣＲ _５ｂ であり；
ｘ _３ は、ＣＲ _５ｃ またはＮであり；
各Ｒ _１５ は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ _１〜４ アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ _５ａ およびＲ _５ｃ は、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜６ アルキル；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキル；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキルオキシ；１つの−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つのシアノで置換されたＣ _１〜６ アルキル；Ｃ _１〜６ アルキルオキシＣ _１〜６ アルキル（ここで、前記Ｃ _１〜６ アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ _２〜６ アルケニル；Ｃ _１〜６ アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ _１〜６ アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシ；Ｃ _１〜６ アルキルオキシＣ _１〜６ アルキルオキシ（ここで、前記Ｃ _１〜６ アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシ；および１つの−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ _５ｂ は、水素；Ｃ _１〜６ アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ _３〜６ シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜４ アルキル；Ｃ _２〜６ アルケニル；Ｃ _１〜４ アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ _３ ） _３ ；１つのＲ _１２ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；Ｃ _１〜６ アルキル−Ｏ−カルボニル−；または１つのＲ _１２ で置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシである、上記［１］に記載の化合物。
［３］ ｙ _１ は、ＣＲ _７ａ またはＮであり；
ｙ _２ はＣＨであり；
Ｒ _７ａ は水素であり；
Ｒ _７ は、水素、−ＮＨ _２ 、−ＣＨ _２ ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ _１ がＣＲ _７ａ を表す場合、このＲ _７ａ は、隣接する炭素原子上のＲ _７ と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ _１ Ｒ _１ａ −、−ＣＨ _２ −ＣＨＲ _１ −であり；
Ｒ _１ は、水素またはＣ _１〜６ アルキルであり；
Ｒ _１ａ は水素であり；
Ｒ _２ａ は、水素；Ｃ _１〜６ アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜６ アルキル；または１つの−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ 置換基で置換されたＣ _１〜６ アルキルであり；
Ｒ _２ｂ は水素であり；または
Ｒ _２ａ およびＲ _２ｂ は、一緒になって、−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ −ＮＲ _２ｃ −ＣＨ _２ −または＝Ｏを形成し；
Ｒ _２ｃ は、水素；または１つの−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキルであり；
Ｒ _３ は、水素；Ｃ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ _１〜６ アルキルオキシで置換されたＣ _１〜６ アルキル；Ｒ _１０ａ Ｒ _１０ｂ Ｎ−Ｃ _１〜６ アルキルカルボニル−；Ｃ _１〜６ アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つのＲ _１１ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ _１４ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；または１つのＲ _１４ で置換されたＣ _１〜６ アルキルであり；
Ｒ _４ａ は水素であり；
Ｒ _４ｂ は水素であり；または
Ｒ _４ａ およびＲ _４ｂ は、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ _６ −または−ＣＨ _２ −Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ _６ は、水素；Ｃ _１〜４ アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ _１〜４ アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜４ アルキル；１つの−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ で置換されたＣ _１〜４ アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ であり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ _８ 置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ _８ は、独立に、水素；Ｃ _１〜４ アルキルオキシ；シアノ；Ｃ _１〜４ アルキルまたはハロであり；
または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ _８ 置換基は、Ｚの前記Ｒ _６ 置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）または（ａ−４ｂ）：
の二環を形成し、Ｒ _９ａ およびＲ _９ｂ は、それぞれ独立に、水素；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜４ アルキル；またはＣ _１〜４ アルキルを表し；
Ｒ _１０ａ およびＲ _１０ｂ は、それぞれ独立に、水素；Ｃ _１〜４ アルキル；Ｃ _１〜６ アルキル−Ｏ−カルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ _１〜４ アルキル；または１つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜４ アルキルを表し；
Ｒ _１１ は、シアノ；−ＮＲ _１０ａ Ｒ _１０ｂ ；１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ） _２ −Ｃ _１〜６ アルキル；Ｃ _１〜６ アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ _１０ａ Ｒ _１０ｂ ；−ＣＯＯＨ；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ _１〜４ アルキル） _２ であり；
Ｒ _１２ は、−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ 、Ｃ _１〜６ アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ _１３ は、水素またはＣ _１〜４ アルキルであり；
Ｒ _１４ は、オキソおよびＣ _１〜４ アルキルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ _１ は、ＣＲ _５ａ またはＮであり；
ｘ _２ はＣＲ _５ｂ であり；
ｘ _３ は、ＣＲ _５ｃ またはＮであり；
各Ｒ _１５ は、独立に、水素、メチル、ハロ、およびＣ _１〜４ アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ _５ａ およびＲ _５ｃ は、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つの−ＮＲ _９ａ Ｒ _９ｂ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；Ｃ _１〜６ アルキルオキシＣ _１〜６ アルキル；Ｃ _１〜６ アルキルオキシ；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシ；Ｃ _１〜６ アルキルオキシＣ _１〜６ アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ _５ｂ は、水素；Ｃ _１〜６ アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ _３〜６ シクロアルキル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜４ アルキル；Ｃ _２〜６ アルケニル；Ｃ _１〜４ アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ _３ ） _３ ；１つのＲ _１２ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；またはＣ _１〜６ アルキル−Ｏ−カルボニル−である、上記［１］に記載の化合物。
［４］ ｙ _１ は、ＣＨまたはＮであり；
ｙ _２ はＣＨであり；
Ｒ _７ は、水素または−ＮＨ _２ であり；
ＸはＣＨ _２ であり；
Ｒ _２ａ は水素であり；
Ｒ _２ｂ は水素であり；
またはＲ _２ａ およびＲ _２ｂ は、一緒になって、−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −または−ＣＨ _２ −ＮＨ−ＣＨ _２ −を形成し；
Ｒ _３ は、水素；Ｃ _１〜６ アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜６ アルキル；１つのＲ _１１ で置換されたＣ _１〜６ アルキル；または１つのＲ _１４ で置換されたＣ _１〜６ アルキルであり；
Ｒ _４ａ は水素であり；
Ｒ _４ｂ は水素であり；または
Ｒ _４ａ およびＲ _４ｂ は、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｚは−ＣＨＲ _６ −であり；
Ｒ _６ は水素であり；
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり；前記フェニルまたはピリジニルは、１つまたは２つのＲ _８ 置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ _８ は、独立に、水素；Ｃ _１〜４ アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ _８ 置換基は、Ｚの前記Ｒ _６ 置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−３ａ）の二環を形成し；
Ｒ _１１ は、１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ _１〜６ アルキルオキシ；
または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ _１０ａ Ｒ _１０ｂ であり；
Ｒ _１０ａ およびＲ _１０ｂ は、それぞれ独立に、水素またはＣ _１〜４ アルキルを表し；
Ｒ _１４ は、Ｃ _１〜４ アルキルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ _１ は、ＣＲ _５ａ またはＮであり；
ｘ _２ はＣＲ _５ｂ であり；
ｘ _３ はＣＲ _５ｃ であり；
各Ｒ _１５ は水素であり；
Ｒ _５ａ は、水素またはＣ _１〜６ アルキルオキシＣ _１〜６ アルキルであり；
Ｒ _５ｂ は、Ｃ _１〜６ アルキル；Ｃ _３〜６ シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ _１〜６ アルキルオキシ；Ｃ _２〜６ アルケニル；１つのシアノで置換されたＣ _１〜６ アルキル；Ｃ _１〜４ アルキルオキシ；またはＣ _１〜６ アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；
Ｒ _５ｃ は水素である、上記［１］に記載の化合物。
［５］ ｙ _１ はＣＨであり；
ｙ _２ はＣＨであり；
Ｒ _７ は水素であり；
ＸはＣＨ _２ であり；
Ｒ _２ａ は水素であり；
Ｒ _２ｂ は水素であり；
Ｒ _３ は、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ _１〜６ アルキルであり；
Ｒ _４ａ およびＲ _４ｂ は、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｚは−ＣＨ _２ −であり；
環Ａは、１つまたは２つのＲ _８ 置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ _８ は、独立に、水素；Ｃ _１〜４ アルキルオキシ；シアノ；またはＦであり；
ｘ _１ はＣＨであり；
ｘ _２ はＣＲ _５ｂ であり；
ｘ _３ はＣＨであり；
各Ｒ _１５ は水素であり；
Ｒ _５ｂ は、イソプロピルまたはシクロプロピルである、上記［１］に記載の化合物。
［６］ 環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ _８ 置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ _８ は、独立に、水素；Ｃ _１〜４ アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロである、上記［１］に記載の化合物。
［７］ 環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ _８ 置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ _８ は、独立に、水素；Ｃ _１〜４ アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロである、上記［６］に記載の化合物。
［８］ 環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上の１つのＲ _８ 置換基で置換され、前記Ｒ _８ 置換基は、Ｚの前記Ｒ _６ 置換基と一緒になって、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）の二環を形成する、上記［１］に記載の化合物。
［９］ ｘ _１ およびｘ _３ はＣＨであり；ｘ _２ はＣＲ _５ｂ であり；Ｒ _５ｂ はイソプロピルである、上記［１］に記載の化合物。
［１０］ ｙ _１ およびｙ _２ はＣＨである、上記［１］に記載の化合物。
［１１］ 前記化合物が、
からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物、その互変異性体および立体異性体型、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物。
［１２］ 薬学的に許容される担体と、有効成分として、治療有効量の、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
［１３］ 薬剤として使用するための、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］ 非小細胞肺癌（具体的に腺癌）、胆管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病から選択される疾病または状態の治療または予防に使用するための、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１５］ 前記疾病または状態が、非小細胞肺癌、胆管癌、および多形性膠芽腫から選択される、上記［１４］に記載の化合物。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）
   の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、［式中、
   ｙ_１は、ＣＲ_７ａまたはＮであり；
   ｙ_２は、ＣＨまたはＮであり；
   Ｒ_７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
   Ｒ_７は、水素、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、メチル、−ＣＨ_２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
   またはｙ_１がＣＲ_７ａを表す場合、このＲ_７ａは、隣接する炭素原子上のＲ_７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
   Ｘは、−ＣＲ_１Ｒ_１ａ−、−ＣＨ_２−ＣＨＲ_１−であり；
   Ｒ_１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ_１ａは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ_９ｂであり；
   Ｒ_２ａは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；または−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、シアノおよびＣ_１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ_２ｂは、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；または
   Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ_２−または＝Ｏを形成し；
   Ｒ_２ｃは、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；１つのシアノ基で置換されたＣ_１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ_３は、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ_１〜６アルキルオキシで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ_１０ａＲ_１０ｂＮ−Ｃ_１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ−；１つのＲ_１１で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂで任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_２〜６アルケニル；Ｃ_２〜６アルキニル；ヒドロキシＣ_２〜６アルケニル；ヒドロキシＣ_２〜６アルキニル；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_２〜６アルケニル；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_２〜６アルキニル；１つの−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂで置換されたＣ_２〜６アルケニル；１つの−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂで置換されたＣ_２〜６アルキニル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ_１０ａ Ｒ_１０ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；−Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ（Ｒ_１３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_１３；
   −Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つのＲ_１４で置換されたＣ_２〜６アルケニル；１つのＲ_１４で置換されたＣ_２〜６アルキニル；
   またはＲ_１４であり；
   Ｒ_４ａは水素であり；
   Ｒ_４ｂは水素であり；または
   Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
   Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
   Ｚは、−ＣＨＲ_６−または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であり；
   Ｒ_６は、水素；Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜４アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ_９ｂであり；
   環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換され；
   各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ_１〜４アルキルまたはハロであり；
   または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ_８置換基は、Ｚの前記Ｒ_６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）：
   の二環を形成し、Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ_１〜４アルキル；Ｃ_１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；またはＣ_１〜４アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルを表し；
   Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキル；シアノＣ_１〜６アルキル；１つのＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル（ここで、各Ｃ_１〜６アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｒ_１４；１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１４；Ｃ_１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルカルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルカルボニル−；１つの−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；１つの−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキルで置換されたＣ_１〜６アルキル（ここで、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキルで置換されたＣ_１〜６アルキル（ここで、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキルは、炭素原子上で、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキルを表し；
   Ｒ_１１は、シアノ；−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；−ＮＲ_１３−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−ＮＲ_１３−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；−ＣＯＯＨ；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル）_２であり；
   Ｒ_１２は、−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
   Ｒ_１３は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
   Ｒ_１４は、Ｃ_３〜８シクロアルキル；またはオキソ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキルオキシおよびＮＲ_９ａＲ_９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルであり；
   ｘ_１は、ＣＲ_５ａまたはＮであり；
   ｘ_２は、ＣＲ_５ｂまたはＮであり；
   ｘ_３は、ＣＲ_５ｃまたはＮであり；
   各Ｒ_１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ_１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
   Ｒ_５ａおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル（ここで、前記Ｃ_１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ_２〜６アルケニル；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ（ここで、前記Ｃ_１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；および１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
   Ｒ_５ｂは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；Ｃ_２〜６アルケニル；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３；
   １つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；または１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシである］
   またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
2. ｙ_１は、ＣＲ_７ａまたはＮであり；
   ｙ_２はＣＨであり；
   Ｒ_７ａは水素であり；
   Ｒ_７は、水素、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、メチル、−ＣＨ_２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
   またはｙ_１がＣＲ_７ａを表す場合、このＲ_７ａは、隣接する炭素原子上のＲ_７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
   Ｘは、−ＣＲ_１Ｒ_１ａ−、−ＣＨ_２−ＣＨＲ_１−であり；
   Ｒ_１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ_１ａは水素であり；
   Ｒ_２ａは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；または−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、シアノおよびＣ_１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ_２ｂは水素であり；または
   Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ_２−または＝Ｏを形成し；
   Ｒ_２ｃは、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；１つのシアノ基で置換されたＣ_１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ_３は、水素；Ｃ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ_１〜６アルキルオキシで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ_１０ａＲ_１０ｂＮ−Ｃ_１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ−；１つのＲ_１１で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂで任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ_１０ａ Ｒ_１０ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；またはＲ_１４であり；
   Ｒ_４ａは水素であり；
   Ｒ_４ｂは水素であり；
   またはＲ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
   Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
   Ｚは、−ＣＨＲ_６−または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であり；
   Ｒ_６は、水素；Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜４アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ_９ｂであり；
   環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換され；
   各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ_１〜４アルキルまたはハロであり；
   または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ_８置換基は、Ｚの前記Ｒ_６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）の二環を形成し；
   Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ_１〜４アルキル；Ｃ_１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；またはＣ_１〜４アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルを表し；
   Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキル；シアノＣ_１〜６アルキル；１つのＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル（ここで、各Ｃ_１〜６アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ_１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルカルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ_１〜４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキルを表し；
   Ｒ_１１は、シアノ；−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；−ＮＲ_１３−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；−ＮＲ_１３−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ；Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；−ＣＯＯＨ；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル）_２であり；
   Ｒ_１２は、−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
   Ｒ_１３は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
   Ｒ_１４は、オキソ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキルオキシおよびＮＲ_９ａＲ_９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルであり；
   ｘ_１は、ＣＲ_５ａまたはＮであり；
   ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；
   ｘ_３は、ＣＲ_５ｃまたはＮであり；
   各Ｒ_１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ_１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
   Ｒ_５ａおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル（ここで、前記Ｃ_１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ_２〜６アルケニル；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ（ここで、前記Ｃ_１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；および１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
   Ｒ_５ｂは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；Ｃ_２〜６アルケニル；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３；１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；または１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシである、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
3. ｙ_１は、ＣＲ_７ａまたはＮであり；
   ｙ_２はＣＨであり；
   Ｒ_７ａは水素であり；
   Ｒ_７は、水素、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
   またはｙ_１がＣＲ_７ａを表す場合、このＲ_７ａは、隣接する炭素原子上のＲ_７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
   Ｘは、−ＣＲ_１Ｒ_１ａ−、−ＣＨ_２−ＣＨＲ_１−であり；
   Ｒ_１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ_１ａは水素であり；
   Ｒ_２ａは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ_２ｂは水素であり；または
   Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＲ_２ｃ−ＣＨ_２−または＝Ｏを形成し；
   Ｒ_２ｃは、水素；または１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ_３は、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ_１〜６アルキルオキシで置換されたＣ_１〜６アルキル；Ｒ_１０ａＲ_１０ｂＮ−Ｃ_１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つのＲ_１１で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキル；または１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ_４ａは水素であり；
   Ｒ_４ｂは水素であり；または
   Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
   Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
   Ｚは、−ＣＨＲ_６−または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であり；
   Ｒ_６は、水素；Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ_１〜４アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９ａＲ_９ｂであり；
   環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換され；
   各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；シアノ；Ｃ_１〜４アルキルまたはハロであり；
   または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ_８置換基は、Ｚの前記Ｒ_６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）または（ａ−４ｂ）：
   の二環を形成し、Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、それぞれ独立に、水素；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；またはＣ_１〜４アルキルを表し；
   Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキル；Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ_１〜４アルキル；または１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキルを表し；
   Ｒ_１１は、シアノ；−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂ；−ＣＯＯＨ；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル）_２であり；
   Ｒ_１２は、−ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
   Ｒ_１３は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
   Ｒ_１４は、オキソおよびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
   ｘ_１は、ＣＲ_５ａまたはＮであり；
   ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；
   ｘ_３は、ＣＲ_５ｃまたはＮであり；
   各Ｒ_１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、およびＣ_１〜４アルキルオキシからなる群から選択され；
   Ｒ_５ａおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つの−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで置換されたＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
   Ｒ_５ｂは、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜４アルキル；Ｃ_２〜６アルケニル；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３；１つのＲ_１２で置換されたＣ_１〜６アルキル；またはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
4. ｙ_１は、ＣＨまたはＮであり；
   ｙ_２はＣＨであり；
   Ｒ_７は、水素または−ＮＨ_２であり；
   ＸはＣＨ_２であり；
   Ｒ_２ａは水素であり；
   Ｒ_２ｂは水素であり；
   またはＲ_２ａおよびＲ_２ｂは、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−を形成し；
   Ｒ_３は、水素；Ｃ_１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキル；１つのＲ_１１で置換されたＣ_１〜６アルキル；または１つのＲ_１４で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ_４ａは水素であり；
   Ｒ_４ｂは水素であり；または
   Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
   Ｙは−Ｏ−であり；
   Ｚは−ＣＨＲ_６−であり；
   Ｒ_６は水素であり；
   環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり；前記フェニルまたはピリジニルは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換され；
   各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
   または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ_８置換基は、Ｚの前記Ｒ_６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−３ａ）：
   の二環を形成し；
   Ｒ_１１は、１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルオキシ；
   または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０ａＲ_１０ｂであり；
   Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
   Ｒ_１４は、Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
   ｘ_１は、ＣＲ_５ａまたはＮであり；
   ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；
   ｘ_３はＣＲ_５ｃであり；
   各Ｒ_１５は水素であり；
   Ｒ_５ａは、水素またはＣ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ_５ｂは、Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；Ｃ_２〜６アルケニル；１つのシアノで置換されたＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；またはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；
   Ｒ_５ｃは水素である、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
5. ｙ_１はＣＨであり；
   ｙ_２はＣＨであり；
   Ｒ_７は水素であり；
   ＸはＣＨ_２であり；
   Ｒ_２ａは水素であり；
   Ｒ_２ｂは水素であり；
   Ｒ_３は、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
   Ｙは−Ｏ−であり；
   Ｚは−ＣＨ_２−であり；
   環Ａは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
   各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはＦであり；
   ｘ_１はＣＨであり；
   ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；
   ｘ_３はＣＨであり；
   各Ｒ_１５は水素であり；
   Ｒ_５ｂは、イソプロピルまたはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
6. 環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換され；
   各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロである、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
7. 環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ_８置換基で任意選択的に置換され；
   各Ｒ_８は、独立に、水素；Ｃ_１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロである、請求項６に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
8. 環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上の１つのＲ_８置換基で置換され、前記Ｒ_８置換基は、Ｚの前記Ｒ_６置換基と一緒になって、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）の二環を形成する、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
9. ｘ_１およびｘ_３はＣＨであり；ｘ_２はＣＲ_５ｂであり；Ｒ_５ｂはイソプロピルである、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
10. ｙ_１およびｙ_２はＣＨである、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
11. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
12. 以下：
    からなる群から選択される化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
13. 薬学的に許容される担体と、有効成分として、治療有効量の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物。
14. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
15. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物を含む、非小細胞肺癌、胆管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病から選択される疾病または状態の治療または予防に使用するための医薬組成物。
16. 前記疾病または状態が、非小細胞肺癌、胆管癌、および多形性膠芽腫から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。