EA032255B1 - ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНА И ПРОИЗВОДНЫЕ 5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[1,5-a][1,4]ДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Ros1 - Google Patents
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНА И ПРОИЗВОДНЫЕ 5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[1,5-a][1,4]ДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Ros1 Download PDFInfo
- Publication number
- EA032255B1 EA032255B1 EA201691930A EA201691930A EA032255B1 EA 032255 B1 EA032255 B1 EA 032255B1 EA 201691930 A EA201691930 A EA 201691930A EA 201691930 A EA201691930 A EA 201691930A EA 032255 B1 EA032255 B1 EA 032255B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- alkyloxy
- substituted
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 21
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical class N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 title abstract 2
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 title abstract 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical class C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 373
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 403
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 223
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 219
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 180
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 177
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 158
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 145
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 121
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 110
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 109
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 71
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 69
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 61
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 60
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 54
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 46
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 46
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007207 Epithelioid hemangioendothelioma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 29
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 457
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 381
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 303
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 221
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 151
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 150
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 149
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 140
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- -1 acyclic pyrazole compounds Chemical class 0.000 description 118
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 105
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 103
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 97
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 66
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 54
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 47
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 40
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 37
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 25
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 13
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 12
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910017976 MgO 4 Inorganic materials 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- 101100369915 Drosophila melanogaster stas gene Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 5
- 239000006114 chemosensitizer Substances 0.000 description 5
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 5
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 5
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 4
- KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-fluoro-2-[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H]([C@@]2([H])C[C@@]1(C=C2)[H])C(N)=O)C(C(=CN=1)F)=NC=1NC(C=C1C)=CC=C1N1CCN(C)CC1 KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N 0.000 description 4
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 4
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- OIGWAXDAPKFNCQ-UHFFFAOYSA-N 4-isopropylbenzyl alcohol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CO)C=C1 OIGWAXDAPKFNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]-2-pyrrolidinyl]methanol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(CN3[C@H](CCC3)CO)=CC=2)=CC(C)=CC=1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 4
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 4
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 4
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 4
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 4
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 4
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 4
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-amino-3-[4-[5-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC(=NO2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](C(=O)O)N)C4=CC=C(C=C4)O DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- YXTHBZLABLYGEE-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CBr)C=C1 YXTHBZLABLYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 3
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 3
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- SZNGISRDKLUUNN-YLXLXVFQSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O SZNGISRDKLUUNN-YLXLXVFQSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- OUUVDKAYACQKRO-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropylphenyl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1CC1 OUUVDKAYACQKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- ASYQJYIEVNXWDV-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(O)C=C1F ASYQJYIEVNXWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOGKXAWZILGOBA-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine Chemical class C1NCCN2N=CC=C21 OOGKXAWZILGOBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USZGRWRGEUZTKG-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-propan-2-ylphenyl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C=O)C=C1 USZGRWRGEUZTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- WBYKOBVKGFBQMM-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepine Chemical class C1CCNCC2=CC=NN21 WBYKOBVKGFBQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical class CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical class CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- KBPUBCVJHFXPOC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,4-dihydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 KBPUBCVJHFXPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical compound N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroimidazol-1-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CCCCC1 WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIEGKADUBXVLHF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylsulfonylethane Chemical compound CS(=O)(=O)CCBr NIEGKADUBXVLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHSHUOLKMUNSD-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropan-2-yloxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound BrCC(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C KZHSHUOLKMUNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNOZGFXJZQXOSU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCl JNOZGFXJZQXOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQPJSBQMFFGZAU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-propan-2-yloxypropan-2-ol Chemical compound CC(C)OCC(O)CCl GQPJSBQMFFGZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- FOOWHNPJGAMJDX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpentylcarbamoyl n-cyclohexylcarbamoperoxoate Chemical compound CCCC(C)(C)CNC(=O)OOC(=O)NC1CCCCC1 FOOWHNPJGAMJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethylsulfanylphosphonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.NCCCNCCSP(O)(O)=O TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOHILFSOWRNVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)oxolane Chemical compound BrCC1CCCO1 VOHILFSOWRNVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBMXRLPHIQBBHW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=C(CO)C=C1 MBMXRLPHIQBBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 2-acetylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(=O)C1CCCCC1=O OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJDCULZDFWMJC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-bromo-4-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl)-4H-1-benzopyran-3-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(C#N)C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=C(N)OC2=C1 SXJDCULZDFWMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXJNUEMHAJZKFW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(C#N)=C1 IXJNUEMHAJZKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMLXGCAZONOZKO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(O)C(F)=C1 LMLXGCAZONOZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFSJROCEOJANPD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 WFSJROCEOJANPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004959 2-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGLIYXAARVRPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroimidazol-1-yl)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O NUGLIYXAARVRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCZYEFODKAZWIH-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-3-methyloxetane Chemical compound ClCC1(C)COC1 MCZYEFODKAZWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLOPEDMMJXCNSH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1Br VLOPEDMMJXCNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CBr SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICZJRAGTCRORZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(O)C=C1 BICZJRAGTCRORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITJOVDVQZDQJDF-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)piperidine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1CCNCC1 ITJOVDVQZDQJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLTIETZTDSJANS-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC=C1 NLTIETZTDSJANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJPCWFVDMPJKPE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-propan-2-ylphenyl)methoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HJPCWFVDMPJKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 4-amino-5-bromo-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- JZAVCMMYGSROJP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,3-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(F)=C1F JZAVCMMYGSROJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYZMZJIWCQTYSR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-difluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=C(Br)C=C1F BYZMZJIWCQTYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRPSJPFAAGLCA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C=C(Br)C=C1F GPRPSJPFAAGLCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKXCKVRDDDEQOG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(OC)=C1O VKXCKVRDDDEQOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYVOZMPTISNBDB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1F RYVOZMPTISNBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWJGMJHAIUBWKT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1O IWJGMJHAIUBWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHGOLZGZHXELSW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-difluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=C(Br)C(F)=C1 HHGOLZGZHXELSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQEYHIPPYOSPLF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 FQEYHIPPYOSPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRQYTJXVULSNIS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(F)=C1 MRQYTJXVULSNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYDZUCNMZXCLJI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1Br UYDZUCNMZXCLJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MINURGGJJKMQQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(Br)=N1 MINURGGJJKMQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUNIMCCAGNBDF-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2,6-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(I)=CC(C)=C1O HUUNIMCCAGNBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- GFJMOZYIDADKLJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC(Br)=CN=C1Cl GFJMOZYIDADKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVCONXMDUZOPJH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C#N PVCONXMDUZOPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTEFNEALEPSHLC-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(Br)N=C1 PTEFNEALEPSHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010070075 Bacteriochlorophyll A Proteins 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001124532 Bubalus depressicornis Species 0.000 description 1
- RRTBOYFNFJKBGR-UHFFFAOYSA-N C(#N)C(C(=O)O)=CC1=CC=C(C=C1)OCC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C(#N)C(C(=O)O)=CC1=CC=C(C=C1)OCC1=CC=C(C=C1)OC RRTBOYFNFJKBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAJYHKRSEVHEGX-HCQSHQBASA-N C1[C@@]([N+]([O-])=O)(C)[C@@H](NC(=O)OC)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/[C@@H]2[C@@H](O)CC(C=O)=CC2(C2=O)OC(O)=C2C(=O)[C@@]2(C)[C@@H]3[C@@H](C)C[C@H](C)[C@H](O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]5O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]6O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]7O[C@@H](C)[C@H](O)CC7)[C@H](O)C6)CC5)C4)[C@H]3C=C[C@H]2\C(C)=C/C1 Chemical compound C1[C@@]([N+]([O-])=O)(C)[C@@H](NC(=O)OC)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/[C@@H]2[C@@H](O)CC(C=O)=CC2(C2=O)OC(O)=C2C(=O)[C@@]2(C)[C@@H]3[C@@H](C)C[C@H](C)[C@H](O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]5O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]6O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]7O[C@@H](C)[C@H](O)CC7)[C@H](O)C6)CC5)C4)[C@H]3C=C[C@H]2\C(C)=C/C1 KAJYHKRSEVHEGX-HCQSHQBASA-N 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 229940127462 Estrogen Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001095320 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase PP1-beta catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102100030694 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N Merphalan Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 101710092489 Protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037764 Serine/threonine-protein phosphatase PP1-beta catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108091033399 Telomestatin Proteins 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UJQAHAANAPEYLR-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-6-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]-dicyclohexylphosphane Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UJQAHAANAPEYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 1
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 1
- DCQLZTSRKLWEAB-UHFFFAOYSA-N ac1ndudu Chemical compound O1C(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(OCC(C)O)C2OCC(C)O)C(COCC(O)C)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC2C(OCC(C)O)C(OCC(C)O)C1OC2COCC(C)O DCQLZTSRKLWEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000028505 alcohol-related disease Diseases 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000003976 antineoplastic alkaloid Substances 0.000 description 1
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 1
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 239000012822 autophagy inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M bacteriochlorophyll a Chemical compound C1([C@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@@H](CC)[C@@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001370 bioreducing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 208000029499 cancer-related condition Diseases 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N chembl2104970 Chemical compound C([C@H]1C2)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2CC(O)=C(C(=O)N)C1=O ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical class CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N histrelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)Br ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 108010050062 mutacin GS-5 Proteins 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PGIBXNLSUXQITJ-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(dimethylamino)propyl]propanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=NCCCN(C)C PGIBXNLSUXQITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- REACBNMPQDINOF-YBBIQVIJSA-N nandrolone cyclotate Chemical compound C1CC(C)(C=C2)CCC12C(=O)O[C@H]1CC[C@H]2[C@H](CCC=3[C@@H]4CCC(=O)C=3)[C@@H]4CC[C@@]21C REACBNMPQDINOF-YBBIQVIJSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 1
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001218 pegademase Drugs 0.000 description 1
- 108010027841 pegademase bovine Proteins 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N phenindione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C1=CC=CC=C1 NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010456 pimonidazole Drugs 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- QDLYEPXRLHYMJV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxyboronic acid Chemical compound CC(C)OB(O)O QDLYEPXRLHYMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012440 retinoic acid metabolism blocking agent Substances 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N telomestatin Chemical compound N=1C2=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(=C(O1)C)N=C1C(=C(O1)C)N=C1[C@@]1([H])N=C2SC1 YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 1
- 208000011479 upper respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940004212 yondelis Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к замещенным производным 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина и производным 5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-а][1,4]диазепина формулы (I), где переменные имеют значения, определенные в формуле изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов Ros1. Изобретение, кроме того, относится к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.
Description
Изобретение относится к замещенным производным 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина и производным 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,4]диазепина формулы (I), где переменные имеют значения, определенные в формуле изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов Ко§1. Изобретение, кроме того, относится к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к замещенным производным 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразина и производным 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,4]диазепина, применяемым в качестве ингибиторов Ко81. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.
Предпосылки изобретения
Кок 1 представляет собой рецепторную тирозинкиназу, тесно связанную с киназами АЬК и ЬТК на основе сходства последовательностей их киназных доменов. Белок Кок 1 состоит из внеклеточного домена, содержащего несколько фибронектин-подобных повторов, и цитоплазматического киназного домена. Функция Кок 1 не полностью изучена, но наличие фибронектиновых доменов свидетельствует о его роли в адгезии или взаимодействиях клеток с внеклеточным матриксом. Однако эндогенные лиганды Кок 1 еще не были идентифицированы. Его экспрессия у взрослых людей была обнаружена в нескольких тканях, как, например, в почке, мозжечке и желудочно-кишечном тракте, но оказывается она является низкой или отсутствует в других тканях. Его экспрессия в развивающейся почке и кишечном тракте свидетельствует о том, что он может играть роль в эпителиально-мезенхимальном переходе. Мыши с недостатком Кок 1 являются здоровыми и жизнеспособными, но самцы являются бесплодными вследствие дефектов в придатке яичка, что в результате приводит к неполному созреванию сперматоцитов. Несколько отличающихся перестроек генома, включающих Кок 1, были обнаружены в ряде видов рака, в том числе при немелкоклеточном раке легкого Щ8СЬС), глиобластоме, холангиокарциноме, колоректальном раке, аденокарциноме желудка, раке яичников, ангиосаркоме, эпителиоидной гемангиоэндотелиоме, меланоме и воспалительных миофибробластических опухолях. Данные перестройки приводят в результате к белкам, которые содержат С-концевой киназный домен Кок 1, слитый с Ν-концевыми доменами ряда различных неродственных белков. Было показано, что несколько из данных слитых белков являются онкогенными. Экспрессия в фибробластах содействует их пролиферации, росту в мягком агаре и способности образовывать опухоли у мышей. Экспрессия в клетках Ва/Р3 мышей обеспечивает их независимость от 1Ь-3 для роста и содействует их способности образовывать опухоли у мышей (ТакеисЫ К., е! а1., Ναι. Меб. 2012, 18:378-81; Си Т.Ь., е! а1., РЬо8 Опе, 2011, 6:е15640). Доля онкогенных слияний с Кок 1, как правило, является низкой, в диапазоне 1-2% при Ν80Έ·0’ (К1ш М.Н., е! а1., Ьипд Сапсег, 2014, 83:389-95; ТакеисЫ К., е! а1., Ν;·ιΓ Меб. 2012, 18:378-81; ЭпИек К.Э., е! а1., С11п. Сапсег Кек. 2012, 18:4570-9; Ь1 С., е! а1., РЬо8 Опе, 2011, 6:е28204; К1шкипак У.М., е! а1., С1т. Сапсег Кек. 2012, 18:4449-57), но может быть относительно высокой при других видах рака, вплоть до 9% при холангиокарциноме (Си Т.Ь., е! а1., РЬо8 Опе, 2011, 6(1):е15640) и 17% при (меланоме) опухолях по типу невуса Шпица (^1екпег Т., е! а1., Ν;·ιΓ Соттип. 2014, 5:3116).
Вследствие сходства между киназными доменами АЬК и Кок 1 многие ингибиторы АЬК также ингибируют Кок 1. Ингибирование Кок 1 отрицательно влияет на пролиферацию сконструированных клеток Ва/Р3, экспрессирующих слитые белки с Кок 1, а также пролиферацию полученных от пациента с N8010 клеток НСС78, которые содержат слияние 8ЬС34А2-Кок 1. Ингибирование Кок 1 также отрицательно влияет на рост опухолей, содержащих слитые белки с Кок 1, в сконструированных клетках Ва/Р3 и НЕК293 у мышей.
Недавно прошел клиническое испытание ряд ингибиторов, описанных как обладающие активностью относительно Кок 1. Было показано, что первый ингибитор, кризотиниб (Ха1коп®), уменьшает опухоли и значительно продлевает жизнь пациентов с перестройками Кок 1. Однако после первоначальной реакции наблюдается устойчивость, и в одном докладе показано, что это связано с мутацией С2032К в киназном домене Кок 1, который, как ожидается, влияет на связывание кризотиниба.
В документе \¥О 2004/058176 раскрыты ациклические пиразольные соединения для ингибирования протеинкиназы-2, активируемой митоген-активируемой протеинкиназой. В 1. Меб. СНет. 2011, 54, 58205835 раскрыты пиразоло-производные в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10 подтипа.
Таким образом, существует острая потребность в новых ингибиторах киназы Кок 1, что открывает тем самым новые пути для лечения или предупреждения рака, в частности немелкоклеточного рака легкого (конкретно, аденокарциномы), холангиокарциномы, глиобластомы, колоректального рака, аденокарциномы желудка, рака яичников, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, воспалительных миофибробластических опухолей, рака молочной железы и хронического миелоидного лейкоза. В конкретном варианте осуществления существует потребность в ингибиторах киназы Кок 1, на которые не влияют мутации, которые нейтрализуют ингибирование первой волны ингибиторов Кок 1.
Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение таких соединений.
- 1 032255
Краткое описание изобретения
Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов Ко8 1. Соединения согласно настоящему изобретению и композиции с ними могут быть пригодны для лечения или предупреждения, в частности для лечения, рака, в частности немелкоклеточного рака легкого (конкретно, аденокарциномы), холангиокарциномы, глиобластомы, колоректального рака, аденокарциномы желудка, рака яичников, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, воспалительных миофибробластических опухолей, рака молочной железы, хронического миелоидного лейкоза и т.п. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
их таутомерам и стереоизомерным формам, где у1 представляет собой СК7а или Ν;
у2 представляет собой СН или Ν;
К7а представляет собой водород, галоген, трифторметил или циано;
К7 представляет собой водород, -ΝΗ2, -ΝΗ№3, -ΝΗ^Η^Η3), метил, -СН2ОН, галоген или циано; или если у1 представляет собой СК7а, то данный К7а может быть взят вместе с К при смежном атоме углерода с образованием ^Η^Η-ΝΗ- или -Ν^Η-ΝΗ-;
X представляет собой -СК1К1а-, -СШ-СЖ^;
К1 представляет собой водород или С1-6алкил;
К1а представляет собой водород; С1-6алкил; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкил, замещенный одним -ΝΚ9ηΚ9Ι:ι; или -С(=О)-ИК9аК.9ь;
К2а представляет собой водород; С1-6алкил; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или С1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ХВ9аК9Ь, циано и С1-4алкилокси;
К2Ь представляет собой водород или С1-6алкил или
К2а и К2Ь взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -ί.Ή2-ΝΚ2ί.’-ί.Ή2-. -ί.Ή2-ί.Ή2-ί.Ή2-. -ί.Ή2-ϋ-ί.Ή2-. -СН2-СН2-СН2-СН2-, ^Η2^Η2-ΝΚ2ϋ^Η2- или =О;
К2с представляет собой водород; С1-4алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкил, замещенный одной цианогруппой; или С1-6алкил, замещенный одним -ΝΚ93Κ9Ι;
К3 представляет собой водород; С1-6алкил; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним С1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонил-, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-; В1ОнВ1о1Х-С1-6алкилкарбонил-; С1-6алкил-О-карбонил-; С1-6алкилкарбонилокси-; С1-6алкил, замещенный одним К11; С1-6алкилокси, необязательно замещенный одним -ΝΚ^Κ^; С2-6алкенил; С2-6алкинил; гидрокси-С2-6алкенил; гидроксиС2-6алкинил; С1-6алкилокси-С2-6алкенил; С1-6алкилокси-С2-6алкинил; С2-6алкенил, замещенный одним -ΝΚ К ·.; С2-6алкинил, замещенный одним -ΝΚ10ηΚ10|1; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним -ΝΚ10Κ10Ι; -С1-6алкил-С(К13)=Ы-О-К13; -§(=О)2-С1-6алкил; -8(=Ο)2-ΝΚ9ηΚ9Ι1; С1-6алкил, замещенный одним -(С=О)-В14; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним Κ14; С1-6алкил, замещенный одним Κ14; С2-6алкенил, замещенный одним Κ14; С2-6алкинил, замещенный одним Κ14; или Κ14;
К4а представляет собой водород;
К4| представляет собой водород или
К4а и К4Ь взяты вместе с образованием =О;
Υ представляет собой -ϋ- или -С(=О)-;
Ζ представляет собой -ί.ΉΚ6- или -СШ-САС-;
Кб представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-4алкил, замещенный одним -ЫК9аК9Ь; или -С(=О)-НВ9аК9Ь;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями К8;
- 2 032255 каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано; С1-4алкил или галоген; или заместитель К8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, может быть взят вместе с заместителем Кб из Ζ, посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4):
каждый из К9а и К9Ь независимо представляет собой водород; моно- или полигалоген-С1-4алкил; С1-4алкилкарбонил-; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или С1-4алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкилокси, циано, амино и моно- или ди(С1-4алкил)амино;
каждый из К10а и К10Ь независимо представляет собой водород; С1-4алкил; циано-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одним ΝΚ9,Κ9Ι; С1-6алкил, замещенный одним -С(=О)-ИК9аК9ь; С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами; К14; С1-6алкил, замещенный одним К14; -(С=О)-К14; С1-6алкилкарбонил-; С1-6алкил-О-карбонил-; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-; С1-6алкил, замещенный одним -81(СН3)3; -8(=О)2-С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галоген-заместителями; -8(=О)2-ИИ9аК9Ь; С1-6алкил, замещенный одним -8(=О)2-С1-6алкилом, где -8(=О)2-С1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими галогензаместителями; С1-6алкил, замещенный одним -8(=О)2-ИК9аК9Ь; С1-6алкил, замещенный одним -NН-8(=Ο)2-С1-6алкилом, где -NН-8(=Ο)2-С1-6алкил необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими галоген-заместителями; С1-6алкил, замещенный одним -ΝΗ-8(=Ο)2-ΝΚ9αΚ96; моно- или полигалоген-С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
К11 представляет собой циано; -ΝΚ10,Κ10Ι; С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; -8(=О)2-С1-6алкил; -8(=О)2-№.9аК9Ь; -МК13-8(=О)2-С1-6алкил; -ΝΚ13-8(=Ο)2-ΝΚ9αΚ96; С1-6алкилкарбонилокси-; -С(=О)-МК10аК10Ь; -О-С(=О)-МК10аК10Ь; -СООН;
-Р(=О)(ОН)2 или -Р(=О)(О-С1-4алкил)2;
К12 представляет собой -ΝΚ9,Κ9Ι, С1-6алкилокси или циано;
К13 представляет собой водород или С1-4алкил;
К14 представляет собой С3-8циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, С1-4алкила, галогена, циано, гидроксила, С1-6алкилокси и ΝΚ9,Κ9Ι;
х1 представляет собой СК5а или Ν;
х2 представляет собой СК5| или Ν;
х3 представляет собой СК5с или Ν;
каждый К15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена, С1-4алкилокси и гидроксила;
каждый из К5а и К5с независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкила; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; С1-6алкила, замещенного одним -ΝΚ9,Κ9Ι; С1-6алкила, замещенного одним циано; С1-6алкилокси-Сьбалкила, где каждая из С1-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенила; С1-6алкил-Окарбонила-; С1-6алкилокси; С1-6алкилокси, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилокси-С1-6алкилокси, где каждая из С1-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилокси, замещенного одним циано; и С1-6алкилокси, замещенного одним -№.9аК9ь;
К5Ь представляет собой водород; С1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенил; С1-4алкилокси; -81(СН3)3;
- 3 032255
С1_балкил, замещенный одним К12; С1_балкил-О-карбонил- или С1_балкилокси, замещенный одним К12, и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений согласно настоящему изобретению и фармацевтическим композициям, содержащим их.
Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют Ко8 1 и, следовательно, могут быть пригодны в лечении или предупреждении, в частности в лечении, рака, в частности немелкоклеточного рака легкого (конкретно, аденокарциномы), холангиокарциномы, глиобластомы, колоректального рака, аденокарциномы желудка, рака яичников, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, воспалительных миофибробластических опухолей, рака молочной железы, хронического миелоидного лейкоза и т.п. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть применимы для мужской контрацепции.
Из вышеупомянутой фармакологии соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов следует, что они могут быть подходящими для применения в качестве лекарственного препарата.
В частности, соединения формулы (I) и их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты могут быть подходящими в лечении или предупреждении, в частности в лечении, рака.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для ингибирования Кок 1, для лечения или предупреждения рака.
Настоящее изобретение будет описано далее. В следующих параграфах более подробно определены различные аспекты настоящего изобретения. Каждый аспект, определенный таким образом, может быть объединен с любым(и) другим(и) аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как являющийся предпочтительным или преимущественным, может быть объединен с любым(и) другим(и) признаком или признаками, указанным(и) как являющийся(иеся) предпочтительным(и) или преимущественным(и).
Подробное описание
При описании соединений согласно настоящему изобретению используемые термины следует толковать в соответствии со следующими определениями, если в контексте не указано иное.
Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любом компоненте или любой формуле (например, формуле (I)), то ее определение в каждом случае зависит от ее определения в каждом последующем случае.
Предполагается, что термин замещенный во всех случаях использования в настоящем изобретении означает, если иное не указано или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, предпочтительно 1 или 2 атома водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, при атоме или радикале, обозначенном с использованием выражения замещенный, замещены выбранным из указанной группы при условии, что не превышается нормальная валентность и что замещение обеспечивает в результате химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и составление в терапевтическое средство.
Всякий раз, когда радикал или группа определены как необязательно замещенные в настоящем изобретении, это означает, что указанные радикал или группа являются незамещенными или замещенными.
Линии, проведенные от заместителей к кольцевым системам, указывают на то, что такая связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца.
Приставка Сх-У (где х и у представляют собой целые числа), применяемая в данном документе, относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, С1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и т. д.
Термин галоген как группа или часть группы является общим названием для фтора, хлора, брома, йода, если иное не указано или четко не следует из контекста.
Термины моно- или полигалоген-С1-4алкил или моно- или полигалоген-С1-6алкил, применяемые в данном документе как группа или часть группы, относятся к С1-4алкилу или С1-6алкильной группе, как определено в данном документе, где один или более чем один атом водорода замещен галогеном. Могут быть представлены один, два, три или более атомов водорода, замещенных галогеном, так что моноили полигалоген-С1-4алкил или моно- или полигалоген-С1-6алкил могут иметь один, два, три или более галогенов. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и т.п.
Термин С1-6алкил как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы СпН2п+1, где η представляет собой число в диапазоне от 1 до 6; С1-6алкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном
- 4 032255 документе применяется нижний индекс после атома углерода, то он означает число атомов углерода, которые может содержать названная группа. Таким образом, например, С1-6алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода и, следовательно, включает такие как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и т.п.
Термин С1-4алкил как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы СпН2п+1, где η представляет собой число в диапазоне от 1 до 4; С1-4алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода; С1-4алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе применяется нижний индекс после атома углерода, то он означает число атомов углерода, которые может содержать названная группа.
С1-4алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода и, следовательно, включает метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и т.п. Термин С3-6алкилокси как группа или часть группы относится к радикалу, характеризующемуся формулой -ОКЬ, где Кь представляет собой С1-6алкил.
Неограничивающие примеры подходящего алкилокси включают метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси и гексилокси.
Термин С1-4алкилокси как группа или часть группы относится к радикалу формулы -ОЕС. где Вс представляет собой С1-4алкил. Неограничивающие примеры подходящего СВ4алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.
Термин С1-6алкилкарбонил как группа или часть группы относится к радикалу -С(=О)-С1-6алкил. Термин С1-4алкилкарбонил как группа или часть группы относится к радикалу -С(=О)-С1-4алкил.
Термин С3-8циклоалкил отдельно или в комбинации относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу с 3-8 атомами углерода. Неограничивающие примеры подходящего С3-8циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Термин С3-6циклоалкил отдельно или в комбинации относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу с 3-6 атомами углерода. Неограничивающие примеры подходящего С3-6циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термины С2-4алкенил или С2-6алкенил, применяемые в данном документе, как группа или часть группы относятся к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь, такой как, без ограничения, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, 1-пропен-2-ил, гексенил и т.п.
Термины С2-4алкинил или С2-6алкинил, применяемые в данном документе, как группа или часть группы относятся к линейной или разветвленной углеводородной группе, имеющей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.
Термин циано-С1-6алкил означает С1-6алкил, замещенный одним циано.
Термин гидрокси-С2-6алкенил означает С2-6алкенил, замещенный одним гидрокси.
Термин гидрокси-С2-6алкинил означает С2-6алкинил, замещенный одним гидрокси.
В частности, 4-, 5- или 6-членные насыщенные гетероциклилы (например, в определении К14) содержат 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, 8 и Ν, в частности 1 или 2 гетероатома, в частности, выбранные из О и Ν.
Примеры 4-, 5- или 6-членных насыщенных гетероциклилов включают, без ограничения, пирролидинил, диоксоланил, оксазолидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил и т.п.
Примеры 6-членных ароматических гетероциклилов, содержащих один или два атома азота (например, в определении кольца А), включают, без ограничения, пиримидинил, пиридинил, пиразинил и т.п.
Примеры 6-членных частично насыщенных гетероциклилов, содержащих один или два атома азота (например, в определении кольца А), включают, без ограничения, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил и т.п. В конкретном варианте осуществления 1,2,3,6-тетрагидропиридинил присоединен со своим атомом азота к переменной Υ.
Примеры 6-членных насыщенных гетероциклилов, содержащих один или два атома азота (например, в определении кольца А), включают, без ограничения, пиперидинил и т.п. В конкретном варианте осуществления пиперидинил присоединен со своим атомом азота к пиразолильному кольцу.
В случае, если В7а взят вместе с В7 при смежном атоме углерода с образованием -Ο^ίΉ-ΝΗ-, а предполагается, что СН в положении α —οη=οη-νη- присоединен к атому углерода в положении уь как четко показано ниже:
- 5 032255
В случае, если К7а взят вместе с К- при смежном атоме углерода с образованием -Ν=ΟΗ-ΝΗ-, преда полагается, что атом азота в положении α четко показано ниже:
присоединен к атому углерода в положении уь как —Ν=ΟΗ-ΝΗ—
В случае, если X представляет собой -СН;-СНК|-. предполагается, что атом углерода с заместителем К! присоединен к атому азота пиразольного кольца.
В случае, если Ζ представляет собой -СН2-С=С-, предполагается, что группа СН2 присоединена к переменной Υ.
Будет очевидно, что если заместитель К8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, взят вместе с заместителем Кб из Ζ, то соединения формул (1-а-1), (1-а-2), (1-а-3) и (1-а-4) образованы следующим образом:
Термин субъект, применяемый в данном документе, относится к животному, предпочтительно млекопитающему (например, кошке, собаке, примату или человеку), более предпочтительно человеку, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин терапевтически эффективное количество, применяемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский эффект в системе тканей у животного или человека, желаемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, что включает облегчение или нивелирование симптомов заболевания или нарушения, лечение которого осуществляют.
Термин композиция предназначен для охвата продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который получают, прямо или опосредованно, из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.
Применяемый в данном документе термин лечение предназначен для обозначения всех способов, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение развития заболевания, но необязательно означает полное устранение всех симптомов.
Подразумевается, что термин соединения согласно настоящему изобретению, применяемый в данном документе, включает соединения формулы (I) и их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые со ли присоединения и сольваты.
Как применяется в данном документе, любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей или
- 6 032255 иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, Я, 8) вокруг одного или нескольких атомов, подразумевает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров. Всякий раз, когда одна из кольцевых систем замещена одним или несколькими заместителями, эти заместители могут замещать любой атом водорода, связанный с атомом углерода или азота кольцевой системы.
Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин соединение формулы (I) включает его стереоизомеры и его таутомерные формы.
Термины стереоизомеры, стереоизомерные формы или стереохимически изомерные формы выше или ниже в данном документе используются взаимозаменяемо. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.
Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отображения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е- или Ζ-конфигурации. Заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, трансизомеры и их смеси во всех случаях, когда это возможно с химической точки зрения. Значения всех этих терминов, т.е. энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, трансизомеры и их смеси, известны специалисту в данной области.
Абсолютную конфигурацию определяют согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация при асимметрическом атоме определяется либо как Я, либо 8. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых не известна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.
Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит другие изомеры, т.е. связан менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем с 10%, еще более предпочтительно менее чем с 5%, в частности менее чем с 2%, и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I) указывают, например, как (Я), это означает, что соединение практически не содержит изомер (8); если соединение формулы (I) указывают, например, как Е, это означает, что соединение практически не содержит Ζ-изомер; если соединение формулы (I) указывают, например, как цис-, это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер.
Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того что они могут существовать, включены в объем настоящего изобретения.
Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной формах.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I), их Ν-оксиды и сольваты являются такими, противоион которых является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения. Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения, упоминаемые выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты и основания, которые могут образовывать соединения формулы (I), их Ν-оксиды и сольваты. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в целях удобства можно получать путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная кислоты и т.п.; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая кислоты и т.п. И наоборот, указанные формы солей можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), их Ν-оксиды и сольваты, содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы их нетоксичных солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные формы солей
- 7 032255 включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п, соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатиновые, Ν-метил-Э-глюкаминовые, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. И наоборот, форму соли можно превратить путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.
Термин сольват включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их Ν-оксиды и фармацевтически приемлемые соли присоединения. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения согласно настоящему изобретению, полученные в описанных ниже способах, могут быть синтезированы в форме смесей энантиомеров, в частности рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга согласно известным в уровне техники процедурам разделения. Способ отделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если необходим определенный стереоизомер, то указанное соединение можно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В данных способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные материа лы.
В рамках данного изобретения элемент, в частности, при упоминании в отношении соединения формулы (I) включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента, либо встречающиеся в природе, либо полученные синтетическим путем, либо с природным изотопным составом, либо в изотопно обогащенной форме. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из 2Н, 3Н, С. 18Р, 122ф 12Т 125ф 131ф 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82 2 3 11 18
Вг. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из Н, Н, С и Р. Более предпочтительно радиоактивный изотоп представляет собой 2Н.
В частности, дейтерированные соединения предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Используемая в данном описании и прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа также включает объекты во множественном числе, если в контексте явно не указано иное. Например, соединение означает одно соединение или более чем одно соединение.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где у1 представляет собой СВ7а или Ν;
у2 представляет собой СН;
В7а представляет собой водород;
В7 представляет собой водород, -ΝΗ2, -ПНСН3, -ПН(СН2СН3), метил, -СН2ОН, галоген или циано;
или если у1 представляет собой СВ7а, то данный В7а может быть взят вместе с В при смежном атоме углерода с образованием -СН=СН-ПН- или -Л=СН-ПН-;
X представляет собой -СВ1В1а-, -СН2-СНВ1-;
В1 представляет собой водород или С1-6алкил;
В1а представляет собой водород;
В2а представляет собой водород; С1-6алкил; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или С1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ПВ^Вдь, циано и С1-4алкилокси;
В2Ь представляет собой водород или
В2а и В2Ь взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -СН2-ЛВ2С-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-О-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН;-СН;-\ВЛ.-СН;- или =О;
В2с представляет собой водород; С1-4алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкил, замещенный одной цианогруппой; или С1-6алкил, замещенный одним -ЛВ^В^;
В3 представляет собой водород; С1-6алкил; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним С1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонил-, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-; В10аВ10ь№С1-6алкилкарбонил-; С1-6алкил-О-карбонил-; С1-6алкилкарбонилокси-; С1-6алкил, замещенный одним В11; С1-6алкилокси, необязательно замещенный одним -ЛВ10аВ10Ь; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными груп
- 8 032255 пами и одним -ΝΚ10Κ10Ι; -8(=О)2-С1.6алкил; -8(=Θ)2-ΝΚ9ηΚ9ι,: С1_балкил, замещенный одним -(С=О)-К14; С1_балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним К14; С1-6алкил, замещенный одним К14; или К14;
К4а представляет собой водород;
К4Ь представляет собой водород или
К4а и К4Ь взяты вместе с образованием =О;
Υ представляет собой -О- или -С(=О)-; в частности Υ представляет собой -О-;
Ζ представляет собой -СНКб- или -СН2-С=С-;
Кб представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-4алкил, замещенный одним -ИК9аК9Ь; или -Ο^Θ^ΝΚ^Κ,;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, в частности фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями К.х;
каждый К независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано; С1-4алкил или галоген или заместитель К8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, может быть взят вместе с заместителем К6 из Ζ, посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4);
каждый из К9а и К9Ь независимо представляет собой водород; моно- или полигалоген-С1-4алкил; С1-4алкилкарбонил-; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или С1-4алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкилокси, циано, амино и моно- или ди(С1-4алкил)амино;
каждый из К10а и К10, независимо представляет собой водород; С1-4алкил; циано-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одним ΝΚ9αΚ9Ι; С1-6алкил, замещенный одним -Ο^Θ^ΝΚ^Κ,; С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилкарбонил-; С1-6алкил-О-карбонил-; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-; моно- или полигалогенС1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
К11 представляет собой циано; -ΝΚ10αΚ10Ι; С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; -8(=О)2-С1-6алкил; -8(=О)2-№9аК9Ь; -№13-8(=О)2-С1-6алкил;
-№13-8(=О)2-№9аК9Ь; С1-6алкилкарбонилокси-; -С(=О)-№10аК10Ь; -О-С(=О)-№10аК10Ь; -СООН;
-Р(=О)(ОН)2 или -Р(=О)(О-С1-4алкил)2;
К12 представляет собой -№9аК9Ь, С1-6алкилокси или циано;
К13 представляет собой водород или С1-4алкил;
К14 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, С1-4алкила, галогена, циано, гидроксила, С1-6алкилокси и ΝΚ^,Κ^,;
х1 представляет собой СК5а или Ν;
х2 представляет собой СК5Ь;
х3 представляет собой СК5с или Ν;
каждый К15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена, С1-4алкилокси и гидроксила;
каждый из К5а и К5с независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкила; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; С1-6алкила, замещенного одним -№9аК9Ь; С1-6алкила, замещенного одним циано; С1-6алкилокси-С1-6алкила, где каждая из С1-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенила; С1-6алкил-Окарбонила-; С1-6алкилокси; С1-6алкилокси, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилокси-С1-6алкилокси, где каждая из С1-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилокси, замещенного одним циано; и С1-6алкилокси, замещенного одним -ΝΚ^Κ^,;
К5Ь представляет собой водород; С1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенил; С1-4алкилокси; -81(СН3)3; С1-6алкил, замещенный одним Κ12; С1-6алкил-О-карбонил- или С1-6алкилокси, замещенный одним Κ12;
и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где у1 представляет собой СК7а или Ν;
- 9 032255 у2 представляет собой СН;
К7а представляет собой водород;
К7 представляет собой водород, -ΝΗ2, -ΝΗ0Η3, -НН(СН2СН3), метил, -СН2ОН, галоген или циано; или если у1 представляет собой СК7а, то данный К7а может быть взят вместе с К7 при смежном атоме углерода с образованием -СΗ=СΗ-NΗ- или -N=СΗ-NΗ-;
X представляет собой -0^,^,,,-. -СЩ-СНК4-;
К! представляет собой водород или С1-6алкил;
К1а представляет собой водород;
К2а представляет собой водород; С1-6алкил; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или С1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ΝΚ^Κ» циано и С1-4алкилокси;
К2| представляет собой водород или
К2а и К2| взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -СН2-ЫК2С-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-О-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-ЫК2с-СН2- или =О;
К2с представляет собой водород; С1-4алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкил, замещенный одной цианогруппой; или С1-6алкил, замещенный одним -ΝΚ9ΗΚ911;
К3 представляет собой водород; С1-6алкил; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним С1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонил-, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-; К10аК10ьХ-С1-6алкилкарбонил-; С1-6алкил-О-карбонил-; С1-6алкилкарбонилокси-; С1-6алкил, замещенный одним К11; С1-6алкилокси, необязательно замещенный одним -ΝΚ1Ο,Κ1ΟΙ; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним -ΝΚ10Κ10|; -8(=О)2-С1-6алкил; -8(=Ο)2-ΝΚ9ΗΚ9|:ι; С1-6алкил, замещенный одним -(С=О)-К14; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним К14; С1-6алкил, замещенный одним К14; или К14;
К4а представляет собой водород;
К4| представляет собой водород или
К4а и К4| взяты вместе с образованием =О;
Υ представляет собой -О- или -С(=О)-; в частности Υ представляет собой -О-;
Ζ представляет собой -СНК6- или -СН2-С=С-;
Кб представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-4алкил, замещенный одним -ΝΚ^Κ^; или -С(=О)-ИК9аК9ь;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями К8;
каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген или заместитель К8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, может быть взят вместе с заместителем Кб из Ζ, посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4);
каждый из К9а и К9| независимо представляет собой водород; моно- или полигалоген-С1-4алкил; С1-4алкилкарбонил-; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или С1-4алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкилокси, циано, амино и моно- или ди(С1-4алкил)амино;
каждый из К10а и К10| независимо представляет собой водород; С1-4алкил; циано-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одним ΝΚ9,Κ9Ι; С1-6алкил, замещенный одним -С(=О)-ИК9аК9ь; С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилкарбонил-; С1-6алкил-О-карбонил-; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-; моно- или полигалогенС1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
К11 представляет собой циано; -ЫК10аК10Ь; С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; -8(=О)2-С1-6алкил; -8(=О)2-ХК9аК9Ь; -ХК13-8(=О)2-С1-6алкил; -ХК13-8(=О)2-ХК9аК9Ь; С1-6алкилкарбонилокси-; -С(=О)-ХК10аК10Ь; -О-С(=О)-ХК10аК10Ь; -СООН;
-Р(=О)(ОН)2 или -Р(=О)(О-С1-4алкил)2;
К12 представляет собой -ΝΚ9,Κ9Ι, С1-6алкилокси или циано;
К13 представляет собой водород или С1-4алкил;
К14 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, С1-4алкила,
- 10 032255 галогена, циано, гидроксила, С1-6алкилокси и ХК9аК9Ь;
х1 представляет собой СК5а или Ν;
х2 представляет собой СК5Ь;
х3 представляет собой СК5с или Ν;
каждый К15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена, С1-4алкилокси и гидроксила;
каждый из К5а и К5с независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкила; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; С1-6алкила, замещенного одним -ΝΚ9ηΚ9|:ι; С1-6алкила, замещенного одним циано; С1-6алкилокси-С1-6алкила, где каждая из С1-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенила; С1-6алкил-Окарбонила-; С1-6алкилокси; С1-6алкилокси, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилокси-С1-6алкилокси, где каждая из С1-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилокси, замещенного одним циано; и С1-6алкилокси, замещенного одним -ΝΚ9αΚ9Ι;
К5Ь представляет собой С1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моноили полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С2-6алкенил; -81(СН3)3; С1-6алкил, замещенный одним К12; или С1-6алкил-О-карбонил-;
и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где у1 представляет собой СК7а или Ν;
у2 представляет собой СН или Ν;
К7а представляет собой водород, галоген, трифторметил или циано;
К7 представляет собой водород, -ΝΗ2, -ΝΗί.Ή3. -ХН(СН2СН3), метил, -СН2ОН, галоген или циано или если у1 представляет собой СК7а, то данный К7а может быть взят вместе с К- при смежном атоме углерода с образованием -СН=СН-ДН- или -И=СН-ХН-;
X представляет собой -СК1К1а-, -СН2-СНК1-;
К1 представляет собой водород или С1-6алкил;
К1а представляет собой водород; С1-6алкил; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкил, замещенный одним -ΝΚ9ηΚ9Ι:ι; или -С(=О)-ХЙ9аК.9ь;
К2а представляет собой водород; С1-6алкил; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или С1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ХК9аК9|, циано и С1-4алкилокси;
К2| представляет собой водород или С1-6алкил или
К2а и К2Ь взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -СН2-ИК2С-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-О-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН;-СН;-ХН;с-СН;- или =О;
К2с представляет собой водород; С1-4алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкил, замещенный одной цианогруппой; или С1-6алкил, замещенный одним -ΝΚ9ηΚ9Ι1;
К3 представляет собой водород; С1-6алкил; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним С1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонил-, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-; К10аК10ьХ-С1-6алкилкарбонил-; С1-6алкил-О-карбонил-; С1-6алкилкарбонилокси-; С1-6алкил, замещенный одним К11; С1-6алкилокси, необязательно замещенный одним -ХК10аК10Ь; С2-6алкенил; С2-6алкинил; гидрокси-С2-6алкенил; гидрокси-С2-6алкинил; С1-6алкилокси-С2-6алкенил; С1-6алкилокси-С2-6алкинил; С2-6алкенил, замещенный одним -ΝΚ10.,Κ10|,; С2-6алкинил, замещенный одним -ΝΚ10ειΚ10|; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним -ΝΚ10Κ10Ι; -С1-6алкил-С(К13)=Х-О-Н13; -8(=О)2-С1-6алкил;
-8(=О)2-ХК9аК9Ь; С1-6алкил, замещенный одним -(С=О)-К14; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним К14; С1-6алкил, замещенный одним К14; С2-6алкенил, замещенный одним К14; С2-6алкинил, замещенный одним К14; или К14;
К4а представляет собой водород;
К4| представляет собой водород или
К4а и К4| взяты вместе с образованием =О;
Υ представляет собой -О- или -С(=О)-; в частности Υ представляет собой -О-;
Ζ представляет собой -СНК6- или -СН2-С=С-;
Кб представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-4алкил, замещенный одним -ΝΚ9ειΚ9|; или -С(=О)-ХК9аК9|;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или аро
- 11 032255 матический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями К8; в частности кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями К8;
каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген;
каждый из К9а и К9Ь независимо представляет собой водород; моно- или полигалоген-С1-4алкил; С1-4алкилкарбонил-; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или С1-4алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкилокси, циано, амино и моно- или ди(С1-4алкил)амино;
каждый из К10а и К10Ь независимо представляет собой водород; С1-4алкил; циано-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одним ΝΚ9ηΚ9Ι:ι; С1-6алкил, замещенный одним -С(=О)-МК.9аК9Ь; С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами; К14; С1-6алкил, замещенный одним К14; -(С=О)-К14; С1-6алкилкарбонил-; С1-6алкил-О-карбонил-; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-; С1-6алкил, замещенный одним -81(СН3)3; -8(=О)2-С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галоген-заместителями; -8(=О)2-ИК9аК9Ь; С1-6алкил, замещенный одним -8(=О)2-С1-6алкилом, где -8(=О)2-С1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими галогензаместителями; С1-6алкил, замещенный одним -8(=Ο)2-ΝΚ9αΚ9Ι; С1-6алкил, замещенный одним -Ж-8(=О)2-С1-6алкилом, где -ПН-8(=О)2-С1-6алкил необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими галоген-заместителями; С1-6алкил, замещенный одним -ΝΗ-8(=Ο)2-ΝΚ9αΚ9Ι; моно- или полигалоген-С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
К11 представляет собой циано; -ΝΚ10αΚ10Ι; С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; -8(=О)2-С1-6алкил; -8(=Ο)2-ΝΚ9αΚ9Ι; -МК13-8(=О)2-С1-6алкил; -ΝΚ13-8(=Ο)2-ΝΚ9αΚ9Ι; С1-6алкилкарбонилокси-; -С(=О)-МК10аК10Ь; -О-С(=О)-МК10аК10Ь; -СООН;
-Р(=О)(ОН)2 или -Р(=О)(О-С1-4алкил)2;
К12 представляет собой -МК9аК9Ь, С1-6алкилокси или циано;
К13 представляет собой водород или С1-4алкил;
К14 представляет собой С3-8циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, С1-4алкила, галогена, циано, гидроксила, С1-6алкилокси и ΝΚ9ειΚ9|;
х1 представляет собой СК5а или Ν;
х2 представляет собой СК5Ь или Ν;
х3 представляет собой СК5с или Ν;
каждый К15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена, С1-4алкилокси и гидроксила;
каждый из К5а и К5с независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкила; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; С1-6алкила, замещенного одним -МК9аК9Ь; С1-6алкила, замещенного одним циано; С1-6алкилокси-С1-6алкила, где каждая из С1-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенила; С1-6алкил-Окарбонила-; С1-6алкилокси; С1-6алкилокси, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилокси-С1-6алкилокси, где каждая из С1-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилокси, замещенного одним циано; и С1-6алкилокси, замещенного одним -МК9аК9Ь;
К5Ь представляет собой водород; С1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенил; С1-4алкилокси; -81(СН3)3; С1-6алкил, замещенный одним К12; С1-6алкил-О-карбонил- или С1-6алкилокси, замещенный одним К12;
и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где бициклы формул (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4) ограничены бициклами формул (а-1а), (а-2а), (а-3а), (а-4а) и (а-4Ь), имеющими следующие структуры:
- 12 032255
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где у1 представляет собой СВ-а или Ν;
у2 представляет собой СН;
В7а представляет собой водород;
В7 представляет собой водород, -ΝΗ2, -СН2ОН, галоген или циано или если у1 представляет собой СВ-а, то данный В7а может быть взят вместе с В- при смежном атоме углерода с образованием ^Η^Η-ΝΗ-;
X представляет собой -СВ1В1а-, ^Η^ΗΕ^;
В1 представляет собой водород или С1-6алкил;
В1а представляет собой водород;
В2а представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или С1-6алкил, замещенный одним заместителем -ΝΒζ,Βζι,;
В2Ь представляет собой водород или
В2а и В2Ь1 взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -СЩ-Ж^-СЩ- или =О;
В2с представляет собой водород или С1-6алкил, замещенный одним -ΝΒ9αΒ9Ι1;
В3 представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним С1-6алкилокси; В10аВ10Ь№С1-6алкилкарбонил-; С1-6алкил-О-карбонил-; С1-6алкил, замещенный одним В11; С1-6алкил, замещенный одним -(С=О)-В14; или С1-6алкил, замещенный одним В14;
В4а представляет собой водород;
В4Ь представляет собой водород или
В4а и В4Ь взяты вместе с образованием =О;
Υ представляет собой -О- или -С(=О)-;
Ζ представляет собой -ί.ΉΒ6- или -СЩ-С^С-;
Кб представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С1-4алкил, замещенный одним -ΝΒ^Β^; или -С(=О)-NΒ9аΒ9Ь;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями В8;
каждый В8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано; С1-4алкил или галоген или заместитель В8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, может быть взят вместе с заместителем В6 из Ζ, посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формул (а-1а), (а-2а), (а-3а), (а-4а) или (а-4Ь):
- 13 032255
каждый из Я9а и Я9Ь независимо представляет собой водород; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или С1-4алкил;
каждый из Я10а и Я10Ь независимо представляет собой водород; С1-4алкил; С1-6алкил-О-карбонил-; моно- или полигалоген-С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой;
Я11 представляет собой циано; -№10аЯ10Ь; С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; -8(=О)2-С1-6алкил; С1-6алкилкарбонилокси-; -С(=О)-№10аЯ10Ь; -СООН или -Р(=О)(О-С1-4алкил)2;
Я12 представляет собой -№9аЯ9Ь, С1-6алкилокси или циано;
Я13 представляет собой водород или С1-4алкил;
Я14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и С1-4алкила;
х1 представляет собой СЯ5а или Ν;
х2 представляет собой СЯ5Ь;
х3 представляет собой СЯ5с или Ν;
каждый Я15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена и С1-4алкилокси;
каждый из Я5а и Я5с независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; С1-6алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкила, замещенного одним -ХЯ9аЯ9Ь; С1-6алкилокси-С1-6алкила; С1-6алкилокси; С1-6алкилокси, замещенного одной гидроксильной группой; С1-6алкилокси-С1-6алкилокси;
Я5Ь представляет собой водород; С1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С2-6алкенил; С1-4алкилокси; -81(СН3)3; С1-6алкил, замещенный одним Я12; или С1-6алкил-О-карбонил-;
и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где у1 представляет собой СН или Ν;
у2 представляет собой СН;
Я7 представляет собой водород или -ΝΗ2;
X представляет собой СН2;
Я2а представляет собой водород;
Я2Ь представляет собой водород или
Я2а и Я2Ь взяты вместе с образованием -СН2-СН2- или -СН2-ХН-СН2-;
Я3 представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкил, замещенный одним Я11; или С1-6алкил, замещенный одним Я14;
Я4а представляет собой водород;
Я4Ь представляет собой водород или
Я4а и Я4Ь взяты вместе с образованием =О;
Υ представляет собой -О-;
Ζ представляет собой -СНЯ6-;
Я6 представляет собой водород;
кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; где фенил или пиридинил необязательно замещен одним или двумя заместителями Я§;
каждый Я§ независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или галоген или заместитель Я8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, может быть взят вместе с заместителем К,6 из Ζ, посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формулы (а-3а);
Я11 представляет собой С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой;
- 14 032255 или -С(=О)-ИК10аК10Ь;
К10а и Κ10| независимо представляют собой водород или С1-4алкил;
Κ14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила;
х1 представляет собой СК5а или Ν;
х2 представляет собой СК5Ь;
х3 представляет собой СК5с;
каждый Κ15 представляет собой водород;
К5а представляет собой водород или С1-6алкилокси-С1-6алкил;
Κ5| представляет собой С1-6алкил; С3-6циклоалкил; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; С2-6алкенил; С1-6алкил, замещенный одним циано; С1-4алкилокси или С1-6алкил-О-карбонил-;
К5с представляет собой водород;
и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где у1 представляет собой СН;
у2 представляет собой СН;
Κ7 представляет собой водород;
X представляет собой ί.’Η2;
В2а представляет собой водород;
Κ2| представляет собой водород;
Κ3 представляет собой водород или С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
В4а и Κ4| взяты вместе с образованием =О;
Υ представляет собой -О-;
Ζ представляет собой -ΟΗ2-;
кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями Κ8;
каждый Κ8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или Р;
х1 представляет собой СН;
х2 представляет собой СВ5Ь;
х3 представляет собой СН;
каждый Κ15 представляет собой водород;
Κ5| представляет собой С1-6алкил; С3-6циклоалкил; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; С2-6алкенил; С1-6алкил, замещенный одним циано; или С1-6алкил-О-карбонил-; в частности Κ5| представляет собой изопропил или циклопропил;
и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где применяются одно или несколько из следующих ограничений:
(ί) у2 представляет собой СН;
(ίί) В7а представляет собой водород;
(ίίί) Κ7 представляет собой водород, -ΝΗ2, -0Η2ΟΗ, галоген или циано или если у1 представляет собой СК7а, то данный В7а может быть взят вместе с Κ7 при смежном атоме углерода с образованием -ΟΗ=ίΉ-ΝΗ-;
(ίν) В1а представляет собой водород;
(ν) К2а представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или С1-6алкил, замещенный одним заместителем -ΝΚ^Κ^;
Κ2| представляет собой водород или
Κ.2ι., и Κ2| взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -ΟΗ2-ΝΚ2Ο-ίΉ2- или =О;
(νί) Κ2(. представляет собой водород или С1-6алкил, замещенный одним -ΝΚ^Κ^;
(νίί) Κ3 представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одной С1-6алкилокси; Κ10аΚ10ьN-С1-6алкилкарбонил-; С1-6алкил-О-карбонил-; С1-6алкил, замещенный одним Κ11; С1-6алкил, замещенный одним -(С=О)-Е14; или С1-6алкил, замещенный одним Κ14;
(νίίί) Υ представляет собой -ϋ- или -С(=О)-;
Ζ представляет собой -СЖб- или -СЩ-САС-;
Еб представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С1-4алкил, замещенный одним -ΝΚ9ειΚ9|; или -^=Ο)-ΝΚ9ειΚ9|;
каждый Κ8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано; С1-4алкил или галоген или
- 15 032255 заместитель К8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, может быть взят вместе с заместителем Кб из Ζ, посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формул (а-1а), (а-2а), (а-3а), (а-4а) или (а-4Ь):
(ίχ) каждый из К9а и К9Ь независимо представляет собой водород; С!-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или С1-4алкил;
(х) каждый из Кюа и К!0Ь независимо представляет собой водород; С1-4алкил; С1-6алкил-О-карбонил-; моно- или полигалоген-С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой;
(χί) Кп представляет собой циано; -ΝΚ.103Κ1(Λ; С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; -8(=О)2-С1-6алкил; С1-6алкилкарбонилокси-; -С(=О)-МК40аК10Ь; -СООН или -Р(=О)(О-С1-4алкил)2;
(χίί) Κ14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и С1-4алкила;
(χίίί) Ке представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С1-4алкил, замещенный одним -ИК9аК9Ь; или -С(=О)-NΚ9аΚ9Ь;
(χίν) χ2 представляет собой СК5Ь;
(χν) каждый Κ15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена и С1-4алкилокси;
(χνί) каждый из К5а и К5с независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; С1-6алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкила, замещенного одним -№9аК9Ь; С1-6алкилокси-С1-6алкила; С1-6алкилокси; С1-6алкилокси, замещенного одной гидроксильной группой; С1-6алкилокси-С1-6алкилокси;
(χνίί) К5Ь представляет собой водород; С!-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С2-6алкенил; С1-4алкилокси; -81(СН3)3; С1-6алкил, замещенный одним Κ12; или С1-6алкил-О-карбонил-.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где применяются одно или несколько из следующих ограничений:
(ί) γι представляет собой СН или Ν;
(ίί) у2 представляет собой СН;
(ίίί) Κ7 представляет собой водород или -ΝΗ2;
(ίν) X представляет собой СН2;
(ν) К2а представляет собой водород;
К2Ь представляет собой водород; или
К2а и К2Ь взяты вместе с образованием -СН2-СН2- или -СН2-ХН-СН2-;
(νί) Κ3 представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкил, замещенный одним Кп; или С1-6алкил, замещенный одним Κ14;
(νίί) К4а представляет собой водород;
К4Ь представляет собой водород или
К4а и К4Ь взяты вместе с образованием =О;
(νίίί) Υ представляет собой -О-;
Ζ представляет собой -СНКб-;
Кб представляет собой водород;
кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; где фенил или пиридинил необязательно замещен одним или двумя заместителями Κ8;
каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или галоген или заместитель К8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, может быть взят вместе с
- 16 032255 заместителем Кб из Ζ, посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формулы (а-3а);
(ίχ) Иц представляет собой С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; или -С(=О)-ИК10аК10Ь; К10а и К10Ь независимо представляют собой водород или С1-4алкил;
(χ) К14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила;
(χί) χ1 представляет собой СК5а или Ν;
х2 представляет собой СК5Ь;
х3 представляет собой СК5с;
(χίίί) каждый К15 представляет собой водород;
(χίν) К5а представляет собой водород или С1-6алкилокси-С1-6алкил;
(χν) К5Ь представляет собой С1-6алкил; С3-6циклоалкил; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; С2-6алкенил; С1-6алкил, замещенный одним циано; С1-4алкилокси или С1-6алкил-О-карбонил-;
(χνί) К5с представляет собой водород.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где применяются одно или несколько из следующих ограничений:
(ί) у1 представляет собой СН;
(ίί) у2 представляет собой СН;
(ίίί) К7 представляет собой водород;
(ίν) X представляет собой СН2;
(ν) К2а представляет собой водород;
(νί) К2Ь представляет собой водород;
(νίί) К3 представляет собой водород или С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
(νίίί) К4а и К4Ь взяты вместе с образованием =О;
(ίχ) кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями К8;
каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или Е;
(х) Υ представляет собой -О-;
(χί) Ζ представляет собой -СН2-;
(χίί) χ1 представляет собой СН;
χ2 представляет собой СК5Ь;
χ3 представляет собой СН;
(χίίί) каждый К15 представляет собой водород;
(χίν) К5Ь представляет собой С1-6алкил; С3-6циклоалкил; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; С2-6алкенил; С1-6алкил, замещенный одним циано; или С1-6алкил-О-карбонил-; в частности К5Ь представляет собой изопропил или циклопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Υ представляет собой О.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген или заместитель К8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, может быть взят вместе с заместителем Кб из Ζ, посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, в частности фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями К8;
каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано; С1-4алкил или галоген.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, в част
- 17 032255 ности фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота;
где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями К8;
каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил замещен одним заместителем К8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, и указанный заместитель К8 взят вместе с заместителем Кб из Ζ (Ζ представляет собой -СНК6-), посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил замещен одним заместителем К8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, и указанный заместитель К8 взят вместе с заместителем Кб из Ζ (Ζ представляет собой -СНК6-), посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формул (а-1а), (а2а), (а-3а), (а-4а) или (а-4Ь).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, в частности, кольцо А представляет собой фенил; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями К8.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген или заместитель К8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, может быть взят вместе с заместителем К6 из Ζ, посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формул (а-1а), (а-2а), (а-3а), (а-4а) или (а-4Ь).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Ζ представляет собой -СНК6- и Υ представляет собой О.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где К8 является отличным от С1-4алкила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями К8;
каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген или заместитель К8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, может быть взят вместе с
- 18 032255 заместителем Кб из Ζ, посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4);
Υ представляет собой -О-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где если кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл, то данный бицикл характеризуется формулой (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4); в частности (а-1а), (а-2а), (а-3а), (а- 4а) или (а-4Ь).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где К14 представляет собой
5-членный насыщенный гетероцикл, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, С1-4алкила, галогена, циано, гидроксила, С1-6алкилокси и ΝΚ9ειΚ9Ι; в частности, где К14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероцикл, который замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо или С1-4алкила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где К14 представляет собой
5-членный насыщенный гетероцикл, выбранный из 1-пирролидинила, 1,3-диоксолан-4-ила,
5-оксазолидинила, 3-оксетанила и тетрагидро-2-фуранила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, С1-4алкила, галогена, циано, гидроксила, С1-6алкилокси и ΝΚ^Κ^,; в частности, где К14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероцикл, выбранный из 1-пирролидинила, 1,3-диоксолан-4- ила, 5-оксазолидинила, 3-оксетанила и тетрагидро-2-фуранила, каждый из которых замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и С1-4алкила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где К1а представляет собой водород; С1-6алкил; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или С1-6алкил, замещенный одним -ХН9аК9Ь.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К2а представляет собой водород; С1-6алкил; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или С1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ΝΚ9ειΚ9Ι, циано и С1-4алкилокси;
К2Ь представляет собой водород или С1-6алкил или
К2а и К2Ь взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -СН2^К2С-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-О-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2^К2С-СН2-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где К5Ь представляет собой водород; С1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенил; С1-4алкилокси; -81(СН3)3; С1-6алкил, замещенный одним К12; или С1-6алкилокси, замещенный одним К12.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где К5Ь представляет собой С1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген- С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С2-6алкенил; -81(СН3)3; С1-6алкил, замещенный одним К12; или С1-6алкил-О-карбонил-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где К5Ь представляет собой С1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С2-6алкенил; -81(СН3)3; С1-6алкил, замещенный одним К12; или С1-6алкил-О-карбонил-; и где К8 является отличным от С1-4алкила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их под- 19 032255 группе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями В8;
каждый В8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген или заместитель В8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, может быть взят вместе с заместителем В6 из Ζ, посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4);
х2 представляет собой СВ5Ь; В5Ь представляет собой С1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С2-6алкенил; -8ί(0Η3)3; С1-6алкил, замещенный одним В12; или С1-6алкил-О-карбонил-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями В8;
каждый В8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или галоген или заместитель В8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, может быть взят вместе с заместителем В6 из Ζ, посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формул (а-1а), (а-2а), (а3а), (а-4а) или (а-4Ь);
х2 представляет собой СВ5Ь; В5Ь представляет собой С1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С2-6алкенил; -8ί(ΟΗ3)3; С1-6алкил, замещенный одним В12; или С1-6алкил-О-карбонил-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями В8;
каждый В8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген; в частности каждый В8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или галоген;
х2 представляет собой СВ5Ь;
В5Ь представляет собой С1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моноили полигалоген-С1-6алкилокси; моно-или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С2-6алкенил; -8ί(0Η3)3; С1-6алкил, замещенный одним В12; или С1-6алкил-О-карбонил-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где X представляет собой -СВ1В1а-; в частности СЩ.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где В1 и В1а представляют собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где -Υ-Ζ- представляет собой -О-СΗ2-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, как упомянуто в любом из других вариантов осуществления, где Ζ представляет собой СИВб, в частности СЩ.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где В6 представляет собой Н.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где В3 представляет собой водород или С1-6алкил, замещенный одной или двумя, в частности одной, гидроксильными группами.
- 20 032255
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Я2а и Я2Ь представляют собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Я4а представляет собой водород; Я4Ь представляет собой водород; или Я4а и Я4Ь взяты вместе с образованием =О.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Я4а и Я4ь представляют собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, как упомянуто в любом из других вариантов осуществления, где Я4а и Я4Ь взяты вместе с образованием =О.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где х1 и х3 представляют собой СН; и х2 представляет собой СЯ5Ь.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где х2 представляет собой СЯ5ь; Я5Ь представляет собой С1-6алкил; С3-6циклоалкил необязательно замещенный одним циано; гидроксил; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенил; -81(СН3)3; С1-6алкил, замещенный одним Я12; С1-6алкил-О-карбонил-; С1-6алкилокси, замещенный одним Я12.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Я5Ь представляет собой С1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; моно- или полигалогенС1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенил; -81(СН3)3; С1-6алкил, замещенный одним Я12; С1-6алкил-О-карбонил-; С1-6алкилокси, замещенный одним Я12.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где каждый из Я5а и Я5с независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкила; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; С1-6алкилокси-С1-6алкила, где каждая из С1-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенила; С1-6алкилокси; С1-6алкилокси, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилокси-С1-6алкилокси, где каждая из С1-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Я3 представляет собой водород; С1-6алкил; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним С1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонилокси-; С1-6алкил, замещенный одним Я11; С1-6алкилокси, необязательно замещенный одним -НК10аЯ10Ь; С2-6алкенил; С2-6алкинил; гидрокси-С2-6алкенил; гидрокси-С2-6алкинил; С1-6алкилокси-С2-6алкенил; С1-6алкилокси-С2-6алкинил; С2-6алкенил, замещенный одним -НК10аЯ10Ь; С2-6алкинил, замещенный одним -ЫЯ10аЯ10Ь; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним -ЫЯ10Я10Ь; -С1-6алкил-С(Я13)=№О-Я13; -8(=О)2-С1-6алкил; -8(=О)2-№Я9аЯ9Ь; С1-6алкил, замещенный одним -(С=О)-Я14; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним Я14; С1-6алкил, замещенный одним Я14; С2-6алкенил, замещенный одним Я14; С2-6алкинил, замещенный одним Я14; или Я14.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Я15 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их под- 21 032255 группе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где В15 представляет собой водород или Р, в частности Р.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
В7а представляет собой водород, галоген, трифторметил или циано;
В7 представляет собой водород, -ЯН2, -ННСН3, -ПН(СН2СН3), метил, -СН2ОН, галоген или циано.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где В7а представляет собой водород; В7 представляет собой водород, - Ν+, -СН2ОН, галоген или циано.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями В8;
каждый В8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или галоген;
Υ представляет собой -О-; Ζ представляет собой -СН2-;
В15 представляет собой Н;
х1 и х3 представляют собой СН; х2 представляет собой СВ5Ь;
В5Ь представляет собой изопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где у1 и у2 представляют собой СН; В7 представляет собой Н;
X представляет собой СН2; В2а и В2Ь представляют собой Н;
В4а и В4Ь взяты вместе с образованием =О;
кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями В8;
каждый В8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или галоген;
Υ представляет собой -О-;
Ζ представляет собой -СН2-;
В15 представляет собой Н;
х1 и х3 представляют собой СН;
х2 представляет собой СВ5Ь;
В5Ь представляет собой изопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где у1 и у2 представляют собой СН;
В7 представляет собой Н; X представляет собой СН2;
В2а и В2Ь представляют собой Н;
В4а и В4ь взяты вместе с образованием =О;
кольцо А представляет собой фенил;
Υ представляет собой -О-;
Ζ представляет собой -СН2-;
В15 представляет собой Н;
х1 и х3 представляют собой СН;
х2 представляет собой СВ5Ь;
В5Ь представляет собой изопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где х1 и х3 представляют собой СН;
х2 представляет собой СВ5Ь;
В5Ь представляет собой изопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где у1 и у2 представляют собой СН.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их под- 22 032255 группе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где применяются одно или несколько из следующих ограничений:
(ΐ) у1 и у2 представляют собой СН;
(ίί) К7 представляет собой Н;
(ίίί) X представляет собой СН2;
(ίν) К2а и К2Ь представляют собой Н;
(ν) К4а и К4Ь взяты вместе с образованием =О;
(νί) кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями К8;
каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или галоген;
(νίί) Υ представляет собой -О-;
(νίίί) Ζ представляет собой -СН2-;
(ίχ) К15 представляет собой Н;
(х) х1 и х3 представляют собой СН;
(χί) х2 представляет собой СК5Ь;
К5Ь представляет собой изопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где х2 представляет собой СК5Ь; К5Ь представляет собой изопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где С1-6алкил ограничен С1-4алкилом.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К7а представляет собой водород, галоген, трифторметил или циано;
К7 представляет собой водород, -ПН2, -ПНСН3, -ПН(СН2СН3), метил, -СН2ОН, галоген или циано.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где К8 не взят вместе с заместителем К6 из Ζ с образованием бицикла.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где К14 представляет собой 4-,
5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, С1-4алкила, галогена, циано, гидроксила, С1-6алкилокси и ΝΚ9ηΚ9Ι:ι.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к подгруппе формулы (I) и ее Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам, как определено в общих схемах реакций.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из он их таутомеров и стереоизомерных форм, а также их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой
- 23 032255
Предполагается, что все возможные комбинации вышеуказанных вариантов осуществления попадают в объем настоящего изобретения.
Способы получения соединений формулы (I)
В этом разделе, как и во всех других разделах, если контекст не указывает иное, ссылки к формуле (I) также включают все другие подгруппы и их примеры, как определено в данном документе.
Общие способы получения некоторых типичных примеров соединений формулы (I) описаны в данном документе и в конкретных примерах, и, как правило, их получают из исходных материалов, являющихся либо коммерчески доступными, либо получаемыми с помощью стандартных способов синтеза, широко применяемых специалистами в данной области. Последующие схемы направлены только на представление примеров настоящего изобретения и ни в коей мере не направлены на ограничение настоящего изобретения. Альтернативно, соединения согласно настоящему изобретению можно также получать с помощью протоколов реакций, аналогичных описанным на общих схемах ниже, в сочетании со стандартными способами синтеза, широко применяемыми специалистами в области органической химии.
Специалисту в данной области будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, может потребоваться защита реакционноспособных функциональных групп, например гидрокси-, амино- или карбоксигрупп, при этом они желательны в конечном продукте, во избежание нежелательного участия их в реакциях. Традиционные защитные группы можно применять в соответствии со стандартной практикой.
Специалисту в данной области будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, возможно будет целесообразно или необходимо проводить реакцию в инертной атмосфере, такой как, например, в атмосфере газа Ν2, например, при использовании №1Н в реакции.
Специалисту в данной области будет очевидно, что возможно будет необходимо охлаждать реакционную смесь перед исследованием реакции (касается ряда манипуляций, необходимых для выделения и очистки продукта(ов), полученных при химической реакции, таких как, например, гашение, колоночная хроматография, экстракция). Специалисту в данной области будет понятно, что нагревание реакционной смеси при перемешивании может увеличить выход реакции. В некоторых реакциях можно применять нагревание микроволнами вместо традиционного нагревания для сокращения общего времени реакции.
Специалисту в данной области будет понятно, что промежуточные соединения и конечные соединения, показанные на схемах ниже, могут быть дополнительно функционализированы в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области.
Все переменные определены, как упомянуто выше в данном документе, если не указано иное или четко не следует из контекста.
1) Схема 1.
В общем, соединения формул (^1), Ца), (Λ), (Ίο), (И), (К) (И) и Сд) могут быть получены в соответствии со схемой реакций 1. На схеме 1 применяют следующие определения:
Υχ определен как О;
кольцо А1 представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями К8;
каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано; С1-4алкил или галоген или заместитель К8 кольца А1 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υχ-Ζ, взят вместе с заместителем Кб из Ζ, посредством чего кольцо А1 вместе с Υχ-Ζ образует бицикл;
К, К' и К представляют собой функциональные группы в пределах объема;
и все другие переменные на схеме 1 определены в соответствии с объемом настоящего изобретения.
- 24 032255
1. Промежуточное соединение формулы (II) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(11) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино-кР)ферроцен]дихлорпалладий (РбС12брр£), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия (К3РО4) или карбонат цезия (Ск2СО3), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диметилформамид или диоксан и вода, в результате чего получают соединение формулы Да) Данный тип реакции также можно осуществлять в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, трициклогексилфосфин.
2. Промежуточное соединение формулы (II) можно вводить в реакцию с ангидридом третбутоксикарбонила (Вос2О) в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин (Ε!3Ν), подходящего катализатора, такого как, например, 4-диметиламинопиридин (ОМАР), и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (III).
3. Промежуточное соединение формулы (III) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино-кР)ферроцен]дихлорпалладий (РбС12брр£), подходящего основания, такого как фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают соединение формулы Ца1).
4. Из соединения формулы Ца1) можно удалить защитную группу с образованием соединения формулы Да) с помощью подходящей кислоты, такой как, например, НС1, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил или спирт, например метанол.
5. Соединение формулы Да) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы Κ3где представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, йодид, бромид, хлорид или тозилат, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид или диметилсульфоксид, в результате чего получают соединение формулы ДЬ).
6. Соединение формулы ДЬ) можно превращать в соединение формулы Дб) путем введения в реакцию с алюмогидридом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
- 25 032255
7. Соединение формулы (1а) можно превращать в соединение формулы (1с) путем введения в реакцию с алюмогидридом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
8. Соединение формулы (1с) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы Κ3-Α, где А представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, йодид, бромид, хлорид или тозилат, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, Εΐ3Ν или К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид или диметилсульфоксид, в результате чего получают соединение формулы (И).
9. Соединение формулы (1с) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы Е-СООК в присутствии подходящего конденсирующего средства для образования пептидной связи, такого как, например, 2-(7-аза-Ш-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-те1раметилурония гексафторфосфат (ΗΑΤυ) или карбонилдиимидазол (ί,ΌΙ), подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин (ΌΙΡΕΑ), и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или тетрагидрофуран, в результате чего получают соединение формулы (1е).
Или альтернативно, соединение формулы (1с) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы Р-СО-С1 в присутствии подходящего основания, такого как, например, ΌΙΡΕΑ, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
10. Соединение формулы (ΙΡ) можно получать путем введения в реакцию соединения формулы (1а) и промежуточного соединения формулы (V) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид.
11. Соединение формулы (1а) можно превращать в соединение формулы (1д) в присутствии подходящего окисляющего средства, такого как, например, метахлорпербензойной кислоты (тСрВА), и под ходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
2) Схема 1а.
Второй путь получения конечных соединений (1а).
Соединения формулы (1а), где все переменные определены выше, можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 1а.
Схема 1а
На схеме 1а промежуточное соединение формулы (II) можно вводить в реакцию с 2-изопропокси4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксобороланом в присутствии хлорида изопропилмагния и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран (ΤΗΡ), в результате чего получают промежуточное соединение формулы (VI). Промежуточное соединение (VI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (VII), где А1 представляет собой подходящий галоген, такой как, например, бромид, в присутствии подходящего предварительного катализатора, такого как, например, (8Ρ-4-4)-[2'(амино-κΝ) [1,1 '-бифенил] -2-ил-кС] хлор[дициклогексил[2',4',6'-трис-( 1 -метилэтил) [1,1 '-бифенил] -2ил]фосфин]палладий (предварительный катализатор, представляющий собой Χ-Ρ11Ο5 аминобифенилпалладия хлорид; Χ-Ρ11Ο5 Ρά 62), подходящего основания, такого как фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, ΤΗΡ и вода, в результате чего получают соединение формулы Ца).
3) Схема 1Ь.
Промежуточное соединение (II).
Промежуточные соединения формулы (II), где все переменные определены выше, можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 1Ь.
Схема 1Ь
На схеме 1Ь промежуточное соединение формулы (VIII) можно вводить в реакцию с Ν-бромсукцинимидом (ΝΒ8) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ИСМ или ΌΜΡ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IX), которое можно вводить в реакцию на следующей стадии с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии трифенил
- 26 032255 фосфина (РРк3), подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, ди-трет-бутилазодикарбоксилат (ΌΒΆΌ), и подходящего растворителя, такого как, например, ТНР, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XI).
Затем с промежуточного соединения (XI) можно удалить защитную группу в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (ТРЛ), и подходящего растворителя, такого как, например, ЭСМ. Полученное в результате промежуточное соединение можно превратить в промежуточное соединение формулы (II) в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия (Сз2СО3) или бикарбонат натрия (№1НСО3). и подходящего растворителя, такого как, например, МеОН или вода.
4) Схема 1с.
Промежуточное соединение ВУа).
Промежуточные соединения формулы (IV), где кольцо А1 ограничено до А1' (нет никаких бициклов, образованных с Υχ-Ζ), называемые в данном документе промежуточным соединением формулы ВУа), можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1с. Кольцо А1' представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий один или два атома азота (таким образом, не образует бициклическое кольцо с Υχ-Ζ), и все другие переменные определены выше.
Схема 1с
(XIV а) (XVIII)
1. Промежуточное соединение формулы (XII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XIII) в присутствии трифенилфосфина (РР113), подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, ΌΒΛΌ, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан (ЭСМ) или ТНР, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IV).
2. Промежуточное соединение формулы (КГУи) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XIII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3 или Лд2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, СН3СИ или ΌΜΡ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IV;·!).
3. Промежуточное соединение формулы (XII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XV), где ^1 представляет собой подходящий галоген, такой как, например, йодид или бромид, и где \У2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, хлорид, фторид или бромид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия (№Н), и подходящего растворителя, такого как, например, ΌΜΡ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (МПа).
4. Промежуточное соединение формулы ^Ша) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XVIII), где ^1 представляет собой подходящий галоген, такой как, например, йодид или бромид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3 или Лд2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, СН3СИ или ΌΜΡ, в результате чего получают промежуточ
- 27 032255 ное соединение формулы (УЛа).
5. Промежуточное соединение формулы (УЛа) можно вводить в реакцию с промежуточными соединениями формулы (XIX) или (XX) в присутствии подходящего основания, такого как, например, пБиЫ или ацетат калия (АсОК), и подходящего растворителя, такого как, например, ТНЕ или диоксан, в результате чего получают промежуточное соединение формулы ДУа).
5) Схема И.
Промежуточные соединения формулы (IV) (бициклы).
Промежуточные соединения формулы (IV), где Υχ-Ζ образует бицикл с кольцом А1, как показано в промежуточных соединениях формулы (РУф, ДУс) и (ГУф, можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1ά-1. На схеме И-1 все переменные определены выше.
Схема М
1. Промежуточное соединение формулы (XXI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXII), где Ш3 представляет собой гидроксил, в присутствии РРй3, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, ΌΒΑΌ, и подходящего растворителя, такого как, например, ТНЕ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXIII).
Промежуточное соединение формулы (XXI) можно также вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXII), где Ш3 представляет собой бромид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NаΗ, и подходящего растворителя, такого как, например, ТНЕ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXIII).
2. Промежуточное соединение формулы (XXIII) можно превратить в промежуточное соединение формулы (УЛЬ) путем введения в реакцию сЕе в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, уксусная кислота (АсОН).
3. Промежуточное соединение формул (УЛЬ), (УЛс) или (УЛф можно вводить в реакцию с бис-(пинаколато)дибором в присутствии подходящего основания, такого как, например, ацетат калия (АсОК), подходящего катализатора, такого как, например, Р4С12(4рр£), и подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-диметоксиэтан (ΌΜΕ), в результате чего получают промежуточное соединение формул (РУф, ВУс) или (ТУф соответственно.
4. Промежуточное соединение формулы (УЛЬ) можно восстанавливать до промежуточного соединения формулы (УЛс) путем введения в реакцию с ЛАН в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ТНЕ.
5. Промежуточное соединение формулы (УЛс) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы К13-Ш, где Ш представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, йодид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, ΌΜΡ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (УЛф.
- 28 032255
Промежуточные соединения формулы (IV), где Υχ-Ζ образует бицикл с кольцом А1, как показано в промежуточном соединении (IV!), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 1ά-2.
На схеме 1ά-2 все переменные определены выше.
Промежуточное соединение формулы (XXVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXVII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, Εΐ3Ν, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-пропанол (1РгОН), в результате чего получают смесь промежуточного соединения формулы (XXVIII) и промежуточного соединения формулы (XXIX).
Смесь промежуточного соединения формулы (XXVIII) и промежуточного соединения формулы (XXIX) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XXX) путем введения в реакцию с №1ВН-| в присутствии подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, ТНЕ и МеОН.
Промежуточное соединение формулы (XXX) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XXXI) путем введения в реакцию с РР113, подходящим реагентом Мицунобу, таким как, например, ΌΒΆΌ, и подходящим растворителем, таким как, например, ЭСМ.
Промежуточное соединение формулы (XXXI) можно вводить в реакцию с ΝΒ8 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, АсОН, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (VII!).
Промежуточное соединение формулы (VII!) можно вводить в реакцию с бис(пинаколато)дибором в присутствии подходящего основания, такого как, например, АсОК, подходящего катализатора, такого как, например, РйС12(брр1), и подходящего растворителя, такого как, например, ΌΜΕ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IV!).
Промежуточные соединения формулы (IV), где Υχ-Ζ образует бицикл с кольцом А1, как показано в промежуточном соединении ВУд), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 1ά-3.
На схеме 1ά-3 все переменные определены выше.
- 29 032255
1. Промежуточное соединение формулы (XXXII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXXIII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, КОН, и подходящего растворителя, такого как, например, ЕЮН, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXIV).
2. Промежуточное соединение формулы (XXXIV) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XXXV) путем введения в реакцию с Ν;·ιΒΠ·ι в присутствии хлорида индия и подходящего рас творителя, такого как, например, ацетонитрил.
3. Промежуточное соединение формулы (XXXV) можно превратить в промежуточное соединение формулы С9Ид) путем введения в реакцию с РРН3, подходящим реагентом Мицунобу, таким как, например, ΌΒΛΌ, и подходящим растворителем, таким как, например, ЭСМ.
4. Промежуточное соединение формулы (УПд) можно вводить в реакцию с бис(пинаколато)дибором в присутствии подходящего основания, такого как, например, АсОК, подходящего катализатора, такого как, например, Р4С12(4рр1), и подходящего растворителя, такого как, например, ΌΜΕ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (^д).
6) Схема 1е.
Промежуточные соединения формулы (IV!!) (Υ представляет собой карбонил).
Путем получения производных промежуточных соединений формулы (IV), где общее определение Υ представляет собой карбонил и где Ζ представляет собой СНК6, называемых в данном документе промежуточным соединением формулы (IV!), можно получить больше соединений формулы (I) с помощью протоколов реакций, аналогичных описанным выше или ниже, и/или протоколов реакций, известных специалисту в данной области техники.
Такое промежуточное соединение формулы (IV!) можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1е, где кольцо А1' представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий один или два атома азота, и где все другие переменные определены выше.
Схема 1е
1. Промежуточное соединение формулы (XIV) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XVI) путем введения в реакцию с магнием и подходящим растворителем, таким как, например, ТНЕ или диэтиловый эфир (Е12О). Данный тип реакции также можно осуществлять в присутствии подходящего реагента, такого как, например, 1,2-дибромэтан.
2. Промежуточное соединение формулы (XVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XVII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метилтетрагидрофуран (метил-ТНЕ) или ТНЕ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (VII!).
3. Промежуточное соединение формулы (VII!) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XX) в присутствии подходящего основания, такого как, например, АсОК, и подходя щего растворителя, такого как, например, диоксан, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (ΊΥ!).
- 30 032255
7) Схема 2.
Альтернативный вариант для соединения формулы Цс).
Соединения формулы Цс) и (^1), где все переменные определены выше, можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 2.
1. Промежуточное соединение формулы (VIII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии РРЬ3, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, ΌΒΆΌ, и подходящего растворителя, такого как, например, ТНР, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXVI).
2. Промежуточное соединение формулы (XXXVI) или (II) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XXXVII) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, ТРА, и подходящего растворителя, такого как, например, ЭСМ.
3. Промежуточное соединение формулы (XXXVII) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XXXVIII) путем введения в реакцию с алюмогидридом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ТНР.
4. Промежуточное соединение формулы (XXXVIII) можно вводить в реакцию с ΝΒ3 в присутствии подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, АсОН или АсОН и ЭСМ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXIX).
5. Промежуточное соединение формулы (XXXIX) можно вводить в реакцию с Вос2О в присутствии подходящего основания, такого как, например, Εΐ3Ν, и подходящего растворителя, такого как, например, ЭСМ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (ХХХХ).
6. Промежуточное соединение формулы (IV) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXXVIII) или (XXXIX) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,1'-бис-(дифенилфосфино-кР)ферроцен]дихлорпалладий (Р4С124рр1), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают соединение формулы Цс).
7. Соединение формулы (Ю1) можно превратить в соединение формулы Цс) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, НС1, и подходящего растворителя, такого как, например, МеОН.
- 31 032255
8) Схема 3 а.
Третий путь получения конечного соединения.
Соединения формул Да) и (к), где кольцо А1 ограничено до А1' (нет никаких бициклов), называемые в данном документе соединениями формул (к-а) и (к-а), можно также получить с помощью протокола синтеза, описанного на схеме 3а, где кольцо А1' и все другие переменные определены выше.
1. Промежуточное соединение формулы (XII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXXXI) в присутствии РР113, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, ОВЛО, и подходящего растворителя, такого как, например, ТНР, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXXII).
2. Промежуточное соединение формулы (XXXXII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (ХХХХШ) в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ь1НМ0§, и подходящего растворителя, такого как, например, ТНР, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXXIV).
3. Промежуточное соединение формулы (XXXXIV) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXXXV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, ЭВи, и подходящего растворителя, такого как, например, ί.Ή3ί.'Ν, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXXVI)
4. Промежуточное соединение формулы (XXXXVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии РР113, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, ОВАЛ, и подходящего растворителя, такого как, например, ТНР или ОСЕ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXXVII).
5-6-7. Промежуточное соединение формулы (XXXXVII) можно вводить в реакцию с алюмогидридом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ТНР. Полученное в результате промежуточное соединение можно вводить в реакцию с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, Εΐ3Ν, и подходящего растворителя, такого как, например, ЭСМ. Полученное в результате промежуточное соединение можно вводить в реакцию с подходящим основанием, таким как, например, №1Н, и подходящим растворителем, таким как, например, ΌΜΕ, в результате чего получают соединение формулы (к1-а).
8. Соединение формулы (к1-а) можно вводить в реакцию с соединением формулы (к-а) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, НС1, и подходящего растворителя, такого как, например, ΤΉ+’Ν.
- 32 032255
9. Промежуточное соединение формулы (ХХХХУ!) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (ХХХХУШ) в присутствии РР113. подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, ΌΒΑΌ, и подходящего растворителя, такого как, например, ТНР, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (ХЫХ).
10. С промежуточного соединения формулы (ХОХ) можно удалить защитную группу с образованием соединения формулы Ца-а) с помощью гидрата гидразина и подходящего растворителя, такого как, например, ЕЮН.
11. С промежуточного соединения формулы (ХХХХУП) можно удалить защитную группу с помощью подходящей кислоты, такой как, например, НС1, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или АСК Полученное в результате промежуточное соединение можно превратить в соединение формулы Ца) в присутствии подходящего основания, такого как, например, С§2СО3 или К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, ЭСМ или МеОН.
12. Соединение формулы Ца-а) можно превращать в соединение формулы Цс-а) путем введения в реакцию с алюмогидридом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или ΌΜΕ.
9) Схема 3Ь.
Альтернативный способ получения алкилированного конечного соединения.
Соединение формулы (!Ь-а), где кольцо А1' определено выше (нет никаких бициклов), и где все другие переменные определены выше, можно получить с помощью протокола синтеза, описанного на схеме 3Ь.
Схема 3Ь
1. Промежуточное соединение формулы (ХХХХУ!) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (Ь) (1Вц представляет собой трет-бутил) в присутствии РР113, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, ΌΒΑΌ, и подходящего растворителя, такого как, например, ТНР, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (Ы).
2. С промежуточного соединения формулы (Ы) можно удалить защитную группу с помощью подходящей кислоты, такой как, например, НС1, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или АСЫ. Полученное в результате промежуточное соединение можно превратить в соединение формулы (]Ъ-а) в присутствии подходящего основания, такого как, например, С§2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, ЭСМ или МеОН.
10) Схема 4.
Соединения формул^), где Ял,, и Я4Ь взяты вместе с образованием =О, и (И), где Я4а и Я4Ь представляют собой водород, можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 4.
Схема 4
- 33 032255
1. Промежуточное соединение формул (II), где К4а и К.41:, взяты вместе с образованием =О, или (XXXIX), где К4а и К4| представляют собой водород, можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы К3-Г, где Г представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, йодид, бромид, хлорид или тозилат, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, Εΐ3Ν или К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид или диметилсульфоксид, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (ЬП-а), где К4а и К4Ь взяты вместе с образованием =О, или (ЬП), где К4а и К4Ь представляют собой водород.
2. Промежуточное соединение формулы (ЬП-а) или (ЬП) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,1'-бис-(дифенилфосфино-кР)ферроцен]дихлорпалладий (РбСЕбррГ), подходящего основания, такого как фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают соединение формулы (II), где К4а и К4| взяты вместе с образованием =О, или (И), где К4а и К4| представляют собой водород.
11) Схема 5.
Альтернативный синтез сложного пиразолового эфира.
Промежуточные соединения формулы (Ы), где все переменные определены выше (Ε1 означает этил), можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 5.
Схема 5 о
1. Промежуточное соединение формулы ^Ша) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (ЬШ) в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, ίΉ,ί'Ν, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (ΕΕν).
2. Промежуточное соединение формулы ((^ν) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (Εν) в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиперидин, и подходящего растворителя, такого как, например, Е1ОН, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (Εν!).
3. Промежуточное соединение формулы (Ενί) можно превратить в промежуточное соединение формулы (ΕνίΠ) путем введения в реакцию с промежуточным соединением формулы (ΕνΉ) (представляющим собой триметилсилилдиазометаном) в присутствии подходящего основания, такого как, например, пВиЬ1, и подходящего растворителя, такого как, например, ТНЕ.
4. Промежуточное соединение формулы (ΕνΐΠ) можно вводить в реакцию с ΝΒ8 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ΛΕΝ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (ЬЕК).
5. Промежуточное соединение формулы (ЬЕК) можно вводить в реакцию с промежуточным соеди- 34 032255 нением формулы (Ь) в присутствии РР13, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, ΌΒΆΌ, и подходящего растворителя, такого как, например, ΤΗΡ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (ЬХ).
6. Промежуточное соединение формулы (ЬХ) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (ЬХ!) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Рб(ОЛс)2), подходящего лиганда, такого как, например, РСу3, подходящего основания, такого как фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (Ы).
12) Схема 5а.
Альтернативный синтез II пиразолового сложного эфира.
Промежуточные соединения формулы (Ы) можно также получить в соответствии со следующей схемой реакции 5а.
Схема 5а
1. Промежуточное соединение формулы (ЬХ) можно вводить в реакцию с бис-(пинаколато)дибором (Βίκρίη) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Р4С12(4рр£), подходящего основания, такого как, например, АсОК и подходящего растворителя, такого как, например, ΌΜΕ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (ЬХП).
2. Промежуточное соединение формулы (ЬХП) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (ЬХШ) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Р4(ОАс)2), подходящего лиганда, такого как, например, трициклогексилфосфин (РСу3), подходящего основания, такого как фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (Ы).
13) Схема 5Ь.
Альтернативный синтез III пиразолового сложного эфира.
Промежуточные соединения формулы (Ы) можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 5Ь.
- 35 032255
Схема 5Ь
1. Промежуточное соединение формулы (Ь^а) можно превратить в промежуточное соединение формулы (Ь'УШа) путем введения в реакцию с промежуточным соединением формулы (ΐνΐ) в присутствии подходящего основания, такого как, например, пВиЬ1, и подходящего растворителя, такого как, например, ТНЕ.
2. Промежуточное соединение формулы (Ь'УШа) можно вводить в реакцию с Νβ8 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, АСУ в результате чего получают промежуточное соединение формулы (ЫХа).
3. Промежуточное соединение формулы (ЫХа) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (Ь) в присутствии РРН3, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, ЭВАЭ, и подходящего растворителя, такого как, например, ТНЕ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (ЬХа).
4. Промежуточное соединение формулы (ЬХа) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (ЬХД в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Рб(ОАс)2), подходящего лиганда, такого как, например, РСу3, подходящего основания, такого как фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (НЬ).
5. Промежуточное соединение формулы (НЬ) можно превратить в соединение формулы (ЬХШ) путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рб/С 10%, и подходящего растворителя, такого как, например, Е!ОН.
6. Промежуточное соединение формулы (ЬХШ) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (ХП) в присутствии РРН3, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, ЭВАЭ, и подходящего растворителя, такого как, например, ТНЕ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (Ы).
14) Схема 5с.
Альтернативный синтез IV пиразолового сложного эфира.
С помощью способа синтеза на схеме 5 с можно получать промежуточные соединения формулы (Ы-χ), которые также включают возможность образования кольцом А1 бициклического кольца с Ζ-Υχ. Все переменные на схеме 5с определены, как упомянуто выше.
- 36 032255
Схема 5с
Промежуточное соединение формулы (IX) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (Ь) в присутствии РРН3, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, ΌΒΑΌ, и подходящего растворителя, такого как, например, ТНЕ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы ^^^)
Промежуточное соединение формулы (IV) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы ^^^) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Р4С12(4рр£), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (Ы-х).
15) Схема 6.
Четвертый путь получения конечного соединения.
Соединения формулы (И-а) и (И-Ь), где все переменные определены выше, можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 6.
Схема 6
- 37 032255
1. Промежуточное соединение формулы (^Xа) можно превратить в промежуточное соединение формулы (^XV) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, Ηί.Ί, и подходящим растворителем, таким как, например, диоксан
2. Промежуточное соединение формулы (^XV) можно превратить в промежуточное соединение формулы (^XVI) путем введения в реакцию с подходящим основанием, таким как, например, С§2СО3, и подходящим растворителем, таким как, например, МеОН
3. Промежуточное соединение формулы (^XVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы ^Ша) в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, ΌΜΡ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (^XVIII). Данный тип реакции также можно осуществлять в присутствии подходящего реагента, такого как, например, ΝηΕ
4. Промежуточное соединение формулы (^XVIII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы Н-КО в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Ρά(ΟΑ02), подходящего лиганда, такого как, например, ΡСу3, подходящего основания, такого как фосфат калия (Κ3ΡΟ4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают соединение формулы (И-а).
5. Промежуточное соединение формулы (ККа) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (^XI) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Ρά(ΟΑ^2), подходящего лиганда, такого как, например, ΡСу3, подходящего основания, такого как фосфат калия (Κ3ΡΟ4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (ЫЬ).
6. С промежуточного соединения формулы (ЫЬ) можно удалить защитную группу с помощью подходящей кислоты, такой как, например, Ηί.Ί, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или ΑСN. Полученное в результате промежуточное соединение можно превратить в соединение формулы (И-Ь) в присутствии подходящего основания, такого как, например, С§2СО3 или К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, ЭСМ или МеОН
7. Соединение формулы (И-Ь) можно превратить в промежуточное соединение формулы (^XVII) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, ΤΡΑ, и подходящим растворителем, таким как, например, толуол.
8. Промежуточное соединение формулы (^XVII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы ^Ша) в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, ЭМР, в результате чего получают соединение формулы ЦЬ-а).
16) Схема 7.
Пятый путь получения конечного соединения.
Соединение формулы Ца), где кольцо А1 ограничено до А1' (нет никаких бициклов), где Κ2| представляет собой водород и X представляет собой СН, называемое в данном документе соединением формулы Ца2), можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 7.
Схема 7
1. Промежуточное соединение формулы (XXXXVI) можно превратить в промежуточное соединение формулы (^XIX) путем введения в реакцию с подходящим основанием, таким как, например, КОН и подходящим растворителем или смесью растворителей, такой как, например, ΕΐΟΗ и вода.
- 38 032255
2. Промежуточное соединение формулы (РАШ) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (^XX) в присутствии подходящего конденсирующего средства для образования пептидной связи, такого как, например, НАТИ, подходящего основания, такого как, например, ΌΛΕΑ, и подходящего растворителя, такого как, например, ЭМР, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (^XXI).
3. Промежуточное соединение формулы (^XXI) можно превратить в промежуточное соединение формулы (^XXII) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, метансульфоновая кислота, НС1 или ТРА, и подходящим растворителем, таким как, например, ацетон или ЭСМ.
4. Промежуточное соединение формулы (^XXII) можно превратить в соединение формулы Ца2) путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, РЛС 10% или Р1О2, и подходящего растворителя, такого как, например, Е1ОН или МеОН.
17) Схема 8.
Другой альтернативный вариант.
Соединения формулы Ца3), где все переменные определены, как описано выше, можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 8.
1. Промежуточное соединение формулы (ЬК) можно превратить в промежуточное соединение формулы (^XXIII) путем введения в реакцию с подходящим основанием, таким как, например, КОН, и подходящим растворителем или смесью растворителей, такой как, например, Е1ОН и вода.
2. Промежуточное соединение формулы (^XXIII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (РУУ) в присутствии подходящего конденсирующего средства для образования пептидной связи, такого как, например, НАТИ, подходящего основания, такого как, например, ЭЛЕА, и подходящего растворителя, такого как, например, ОМЕ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (^XXIV).
3. Промежуточное соединение формулы (^XXIV) можно превратить в промежуточное соединение формулы (^XXV) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, метансульфоновая кислота, НС1 или ТРА, и подходящим растворителем, таким как, например, ацетон или ЭСМ.
4. Промежуточное соединение формулы (^XXV) можно превратить в соединение формулы (^XVIIIа) путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, РЛС 10% или Р1О2, и подходящего растворителя, такого как, например, Е1ОН или МеОН.
5. Промежуточное соединение формулы (^XVIII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (РАО в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Р4(ОАс)2), подходящего лиганда, такого как, например, РСу3, подходящего основания, такого как фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают соединение формулы (Е13).
18) Схема 9.
Синтез конечных соединений, если кольцо А является частично насыщенным.
Соединение формулы (I), где Υ представляет собой С=О и кольцо А является частично насыщенным, и где все другие переменные определены выше, называемое в данном документе соединением формулы (I-)) или (1-к), можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 9.
- 39 032255
Схема 9
(Ιί) или (1к)
1. Промежуточное соединение формулы (II) или (XXXIX) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (^XXIX) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (РйС12йрр1), подходящего основания, такого как Ыа2СОз, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (^XXX).
2. С промежуточного соединения формулы (^XXX) можно удалить защитную группу с образованием промежуточного соединения формулы (^XXXI) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, НС1, и подходящим растворителем, таким как, например, АСЫ.
3. Промежуточное соединение формулы (^XXXI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (^XXXII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, Εΐ3Ν, и подходящего растворителя, такого как, например, ЭСМ, в результате чего получают соединение формулы (I)), где Кд, и К4| взяты вместе с образованием =О, или соединение формулы (П<), где К^ и К-||:, представляют собой водород.
19) Схема 10.
Синтез конечных соединений, если кольцо А является насыщенным.
Соединение формулы (I), где Υ представляет собой О и кольцо А является насыщенным, и где все другие переменные определены выше, называемое в данном документе соединением формулы (Ии) или (Тп), можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 10.
- 40 032255
Схема 10
1) кислота
2) сочетание с образованием пептидной связи
1. С промежуточного соединения формулы (^XXXIII) можно удалить защитную группу с образованием промежуточного соединения формулы (^XXXIV) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, НС1, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ΛΟΝ.
2. Промежуточное соединение формулы (II) или (XXXIX) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (^XXXIV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, (8Р-4-4)-[2-[2-(амино-кЩэтил]фенил-кС]хлор[дициклогексил[3,6-диметокси-2',4',6'-трис-(1метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин-кР]палладий (ВгеИРйоз Ра11абасус1е), подходящего основания, такого как №1О1Ви, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол, в результате чего получают соединение формулы (Ии), где К4а и К4Ь взяты вместе с образованием =О, и соединение формулы (Зп), где К4а и К4Ь представляют собой водород.
3. Промежуточное соединение формулы (^XXXIV) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (^XIV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, Сз2СО3, подходящих катализаторов, таких как, например, СШ и 2-ацетилциклогексанон, и подходящего растворителя, такого как, например, ΌΜΡ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (1,.\.\.\\+
4. С промежуточного соединения формулы (^XXXV) можно удалить защитную группу путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, НС1, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ΛΌΝ. Полученное в результате промежуточное соединение можно превратить в соединение формулы (Чт), где К4а и К4Ь взяты вместе с образованием =О, путем введения в реакцию с подходящими конденсирующими реагентами для образования пептидной связи, такими как, например, 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид НС1, подходящего основания, такого как, например, Εΐ3Ν, и подходящего растворителя, такого как, например, ЭСМ.
20) Схема 11.
Соединение формулы (Ш)- где все переменные определены выше, можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 11.
- 41 032255
1. Промежуточное соединение формулы (XXXXV[) можно превратить в промежуточное соединение формулы (^XXVI) путем введения в реакцию с ЬАН в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ТНЕ.
2. Промежуточное соединение формулы (^XXVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXIV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, ΌΒυ, и подходящего растворителя, такого как, например, ТНЕ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы ^ККАЛ).
3. Промежуточное соединение формулы (^XXVII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, ИМБ, в результате чего получают промежуточное соединение формулы ^КЯМИ).
4. Промежуточное соединение формулы (^XXVIII) можно превратить в соединение формулы (I!) путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, никеля Ренея, и подходящего растворителя, такого как, например, ЕЮН.
Во всех этих способах получения продукты реакций можно выделить из реакционной среды и при необходимости дополнительно очистить в соответствии с методиками, как правило, известными из уровня техники, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография. В частности, стереоизомеры можно выделить хроматографическим способом посредством сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы на основе полисахаридов.
Хирально чистые формы соединений формулы (I) образуют предпочтительную группу соединений. Из этого следует, что хирально чистые формы промежуточных соединений и их солевые формы являются особо пригодными в получении хирально чистых соединений формулы (I). Также энантиомерные смеси промежуточных соединений являются пригодными в получении соединений формулы (I) с соответствующей конфигурацией.
Фармакология
Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют активность киназы Кок 1. В частности, соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными и селективными ингибиторами Кок 1.
Как следствие их активности в ингибировании киназ Кок, соединения и композиции с ними будут пригодны в получении средства для предупреждения роста или индуцирования апоптоза неоплазий. Таким образом, ожидается, что соединения или композиции с ними будут подтверждены как пригодные в лечении или предупреждении, в частности лечении, пролиферативных нарушений, таких как виды рака. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодными в лечении заболеваний, в которых присутствует нарушение пролиферации, апоптоза или дифференциации.
Примеры видов рака, которые можно лечить (или подавлять), включают, без ограничения, карциному, например карциному мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки (например, виды рака ободочной и прямой кишки, такие как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), рак почек, рак уротелия, рак матки, рак эпидермиса, рак печени, рак легкого (например, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легкого, плоскоклеточный рак легкого), рак пищевода, рак головы и шеи, рак желчного пузыря, рак яичников, рак поджелудочной железы (на
- 42 032255 пример, экзокринную карциному поджелудочной железы), рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта (также известный как рак желудка) (например, гастроинтестинальные стромальные опухоли), рак шейки матки, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак предстательной железы или рак кожи (например, эпидермоидный рак или выбухающую дерматофибросаркому); рак гипофиза, опухоль кроветворной ткани лимфоидного происхождения, например, лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лимфому), Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; опухоль кроветворной ткани миелоидного происхождения, например, виды лейкоза, острый и хронический виды миелоидного лейкоза, хронический миеломоноцитарный лейкоз (СММЬ), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркому Юинга), например, фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например астроцитому, нейробластому, глиому (такую как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; пигментную ксеродерму; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши.
В конкретных примерах виды рака, которые можно лечить (или подавлять), включают немелкоклеточный рак легкого (конкретно, аденокарциному), холангиокарциному, глиобластому, колоректальный рак, аденокарциному желудка, рак яичников, ангиосаркому, эпителиоидную гемангиоэндотелиому, воспалительные миофибробластические опухоли, рак молочной железы и хронический миелоидный лейкоз.
В одном варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению и композиции с ними могут быть пригодными для применения в лечении или предупреждении, в частности в лечении, немелкоклеточного рака легкого, холангиокарциномы и мультиформной глиобластомы.
В одном варианте осуществления все или некоторые из соединений согласно настоящему изобретению и композиций с ними могут быть пригодными для применения в уменьшении опухолей или продлении жизни пациентов с мутацией С2032К в киназном домене Кок 1.
В одном варианте осуществления все или некоторые из соединений согласно настоящему изобретению и композиций с ними могут быть пригодными для применения в уменьшении опухолей или продлении жизни пациентов с мутацией Л2026М в киназном домене Кок 1.
Соединения согласно настоящему изобретению можно также применять в лечении связанных с кроветворением заболеваний аномальной пролиферации клеток, либо предраковых, либо стабильных, таких как миелопролиферативные заболевания. Миелопролиферативные заболевания (ΜΡΌ) представляют собой группу заболеваний костного мозга, при котором продуцируется избыток клеток. Они связаны с миелодиспластическим синдромом и могут быть вовлечены в него. Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Дополнительное гематологическое нарушение представляет собой гиперэозинофильный синдром. Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают такие, происходящие от естественных клеток-киллеров.
Таким образом, при фармацевтических композициях, применениях или способах согласно настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток, заболевание или состояние, включающее аномальный рост клеток, в одном варианте осуществления представляет собой рак.
Соединения согласно настоящему изобретению и композиции с ними могут быть пригодны в лечении других состояний, которые являются результатом нарушений пролиферации, таких как сахарный диабет II типа или инсулиннезависимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, травма головы, инсульт, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание двигательных нейронов, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальная дегенерация и болезнь Пика, например аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания.
Также известно, что Кок участвует в апоптозе, пролиферации, дифференциации и транскрипции, и, таким образом, соединения согласно настоящему изобретению также могут быть пригодны в лечении следующих заболеваний, отличных от рака; хронических воспалительных заболеваний, например системной красной волчанки, опосредованного аутоиммунным ответом гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного сахарного диабета, реакций гиперчувствительности в виде экземы, астмы, СОРЭ, ринита и заболеваний верхних дыхательных путей; сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертрофии сердца, рестеноза, атеросклероза; нейродегенеративных нарушений, например болезни Альцгеймера, СПИД-ассоциированной деменции, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, пигментного ретинита, спинальной мышечной атрофии и мозжечковой дегенерации; гломерулонефрита; миелодиспластических синдромов, инфаркта миокарда, ассоциированного с ишемическим повреждением, инсульта и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, вызванных токсинами или связанных со злоупотреблением алкоголя заболеваний печени, заболеваний органов кроветворения, например хронической анемии и апластической анемии; дегенеративных заболеваний опорно-двигательной системы, например остеопороза и артрита, чув
- 43 032255 ствительного к аспирину риносинусита, муковисцидоза, рассеянного склероза, заболеваний почек и ассоциированной с раковым заболеванием боли.
Соединения согласно настоящему изобретению и композиции с ними также могут быть применимы для мужской контрацепции.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут иметь терапевтические применения в повышении чувствительности опухолевых клеток к лучевой терапии и химиотерапии.
Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению можно применять в качестве радиосенсибилизатора и/или хемосенсибилизатора или их можно давать в комбинации с другим радиосенсибилизатором и/или хемосенсибилизатором.
Термин радиосенсибилизатор, применяемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низким молекулярным весом, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению ионизирующим излучением.
Термин хемосенсибилизатор, применяемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низким молекулярным весом, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению химиотерапевтическими средствами.
В литературе были предложены несколько механизмов способа действия радиосенсибилизаторов, включающих радиосенсибилизаторы, приводящие к гипоксии клеток (например, 2-нитроимидазольные соединения и соединения, включающие бензотриазина диоксид), имитирующие кислород или, альтернативно, ведущие себя как биовосстановительные средства при гипоксии; радиосенсибилизаторы, не приводящие к гипоксии клеток (например, галогенированные пиримидины), могут быть аналогами оснований ДНК и преимущественно включатся в ДНК раковых клеток и, таким образом, они способствуют индуцированному облучением разрушению молекул ДНК и/или предупреждают нормальные механизмы репарации ДНК; и различные другие предполагаемые механизмы действия были выдвинуты в качестве гипотезы для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.
Во многих протоколах лечения рака в настоящее время применяют радиосенсибилизаторы совместно с облучением х-лучами. Примеры активируемых х-лучами радиосенсибилизаторов включают, без ограничения, метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, Я8и 1069, 8Я 4233, ЕО9, КВ 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (ВИЙЯ), 5-йоддезоксиуридин (ГОЙЯ), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (РийЯ), гидроксимочевину, цисплатин и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
При фотодинамической терапии (ΡΌΤ) видов рака применяют видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизатора. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают, без ограничения, производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феофорбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Радиосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе, без ограничения, соединений, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль при помощи дополнительного облучения или без него; или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или других заболеваний. Хемосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе, без ограничения, соединений, которые способствуют включению хемосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль, или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или другого заболевания. Обнаружено, что антагонисты кальция, например, верапамил, пригодны в комбинации с антинеопластическими средствами для придания чувствительности к химиотерапии опухолевым клеткам, устойчивым к общепринятым химиотерапевтическим средствам и для усиления эффективности таких соединений при чувствительных к лекарственному средству злокачественных новообразованиях.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в качестве лекарственного препарата.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в ингибировании киназной активности Яо8, в частности Яоз 1.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть противораковыми средствами, данный термин также охватывает средства против роста опухолевых клеток и антинеопластические средства.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в лечении вышеупомянутых забо
- 44 032255 леваний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в частности для лечения, указанных заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в частности для лечения, опосредованных Кок, в частности Кок 1, заболеваний или состояний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для ингибирования Кок, в частности Кок 1.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для лечения или предупреждения, в частности для лечения, любого из вышеупомянутых в данном документе болезненных состояний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для лечения любого из вышеупомянутых в данном документе болезненных состояний.
Соединения формулы (I) и их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний.
Ввиду применимости соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов представлен способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих любым из вышеупомянутых в данном документе заболеваний, или способ предупреждения у теплокровных животных, в том числе у людей, любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний.
Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I) или его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата теплокровным животным, включая людей.
Специалисты в области лечения таких заболеваний смогут определить эффективное суточное терапевтическое количество из результатов испытаний, представленных ниже в данном документе. Эффективное суточное терапевтическое количество будет составлять от приблизительно 0,005 до 50 мг/кг, в частности от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, более конкретно от 0,01 до 25 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 мг/кг веса тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого в настоящем документе как активный ингредиент, которое требуется для достижения терапевтического действия, будет, конечно, различным в каждом конкретном случае, например для определенного соединения, пути введения, возраста и состояния получающего лечения пациента, а также определенного нарушения или заболевания, лечение которого осуществляют.
Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех раз в сутки. В таких способах лечения соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составлены до введения. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением широко известных и общедоступных ингредиентов. Соединения согласно настоящему изобретению, которые могут быть подходящими для лечения или предупреждения рака или связанных с раковым заболеванием состояний, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия включает введение единого дозированного фармацевтического состава, который содержит соединение формулы (I), его Ν-оксид, фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и один или несколько дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения формулы (I), его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и каждого дополнительного терапевтического средства в своем собственном отдельном дозированном фармацевтическом составе. Например, соединение формулы (I), его Ν-оксид, фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и терапевтическое средство можно вводить пациенту вместе в единой дозированной композиции для перорального применения, такой как таблетка или капсула, или каждое средство можно вводить по отдельности в дозированных составах для перорального применения.
Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы он был представлен в виде фармацевтической композиции.
- 45 032255
Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата.
Носитель или разбавитель должны быть приемлемыми в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не должны быть вредными для пациентов, их получающих.
Для облегчения введения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены в различных фармацевтических формах для целей введения. Соединения согласно настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I) и их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты, или любая их подгруппа или комбинация могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств.
Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению эффективное количество определенного соединения в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения. Данные фармацевтические композиции являются желательными в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, путем парентеральной инъекции или путем ингаляции.
Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального введения, в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, например воду, гликоли, масла, спирты и т.п.; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и т.п, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы являются наиболее преимущественными единичными лекарственными формами для перорального введения, в этом случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель будет, как правило, по меньшей мере, в значительной степени содержать стерильную воду, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединение формулы (I), его Ν-оксид, фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват, могут быть составлены в масле для пролонгированного действия. Подходящими маслами для данных целей являются, например, ореховое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерина и длинноцепочечных жирных кислот, а также смеси этих и других масел. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых могут применяться подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает вещество, способствующее проникновению и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, в форме трансдермального пластыря, в форме точечного нанесения, в форме мази. Соли присоединения кислоты или основания соединений формулы (I) вследствие их повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующей формой основания или кислоты являются более подходящими при получении водных композиций.
Особенно предпочтительным является составление вышеуказанных фармацевтических композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, используемая в настоящем документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п, а также их отдельные множества.
Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов в фармацевтических композициях может быть предпочтительным использование α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности,
- 46 032255 замещенных гидроксиалкилом циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-в-циклодекстрина или сульфобутил-в-циклодекстрина. Сорастворители, такие как спирты, также могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений согласно настоящему изобретению в фармацевтических композициях.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 вес.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% соединения формулы (I), его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и от 1 до 99,95 вес.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 вес.%, еще более предпочтительно от 50 до 99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, при этом все процентные содержания приводятся в расчете на общий вес композиции.
В качестве другого аспекта настоящего изобретения предусмотрена комбинация соединения согласно настоящему изобретению с другим противораковым средством, в особенности для применения в качестве медикамента, более конкретно для применения в лечении рака или родственных заболеваний.
Для лечения вышеуказанных состояний соединения согласно настоящему изобретению можно преимущественно применять в комбинации с одним или несколькими другими медицинскими средствами, более конкретно, с другими противораковыми средствами или вспомогательными средствами при терапии рака. Примеры противораковых средств или вспомогательных средств (поддерживающих средств при терапии) включают, без ограничения:
координационные соединения платины, например цисплатин, необязательно комбинированный с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;
таксановые соединения, например паклитаксел, связанные с белком частицы паклитаксела (АЬгахапе™) или доцетаксел;
ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотециновые соединения, например иринотекан, 8Ν-38, топотекан, топотекан Нс1;
ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;
противоопухолевые алкалоиды барвинка, например винбластин, винкристин или винорелбин;
противоопухолевые нуклеозидные производные, например 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин 1с1, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;
алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месной, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, темозоломид, урацил;
противоопухолевые антрациклиновые производные, например даунорубицин, доксорубицин необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин Нс1, валрубицин;
молекулы, которые целенаправленно воздействуют на ЮР-1-рецептор, например пикроподофилин; производные тетракарцина, например тетрокарцин А;
глюкокортикоиды, например преднизон;
антитела, например трастузумаб (антитело ΗΕΗ2), ритуксимаб (антитело СЭ20), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, САТО 328;
антагонисты эстрогеновых рецепторов, или селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, или ингибиторы синтеза эстрогена, например тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фаслодекс, ралоксифен или летрозол;
ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол; способствующие дифференцировке средства, такие как ретиноиды, витамин Ό или ретиноевая кислота и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (ВАМВА), например аккутан;
ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например азацитидин или децитабин;
антифолаты, например преметрекседа динатрий;
антибиотики, например антиномицин Ό, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;
ингибиторы обмена веществ, например клофарабин, аминоптерин, цитозин-арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;
средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Вс1-2, например ΥС 137, ВН 312, АВТ 737, госсипол, НА 14-1, ТА 37 или декановая кислота;
тубулин-связывающие средства, например комбрестатин, колхицины или нокодазол;
ингибиторы киназ (например, ингибиторы Е6РВ (рецептора эпидермального фактора роста), МТК4 (многоцелевые ингибиторы киназ), тТОВ-ингибиторы), например флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дазатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниб малеат, темсиролимус;
- 47 032255 ингибиторы фарнезилтрансферазы, например типифарниб;
ингибиторы гистондеацетилазы (НОАС), например бутират натрия, субероиланилидгидроксамовая кислота (8АНА), депсипептид (ЕК 901228), ΝνΡ-1ΛΟ824, Κ306465, ΊΝ1-26481585, трихостатин А, вориностат;
ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например Р8-341, МР-Ν 41 или бортезомиб; йонделис;
ингибиторы теломеразы, например теломестатин;
ингибиторы матриксной металлопротеиназы, например батимастат, маримастат, приностат или метастат;
рекомбинантные интерлейкины, например альдеслейкин, денилейкин-дифтитокс, интерферональфа 2а, интерферон-альфа 2Ь, пегинтерферон-альфа 2Ь;
МАРК-ингибиторы;
ретиноиды, например алитретиноин, бексаротен, третиноин;
триоксид мышьяка;
аспарагиназа;
стероиды, например дромостанолон пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;
агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона, например абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат;
талидомид, леналидомид;
меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемаза, пегаспаргаза, расбуриказа;
миметики ВН3, например АВТ-737;
МЕК-ингибиторы, например ΡΌ98059, ΛΖ^6244. СК1040;
аналоги колониестимулирующего фактора, например филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин-альфа); интерлейкин-11; опрелвекин; золедронат, золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин;
стероидный ингибитор цитохрома Р450, 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы (ίΎΡ17), например абиратерон, абиратерона ацетат; ингибиторы гликолиза, такие как 2-дезоксиглюкоза;
тТОК-ингибиторы, такие как рапамицины и рапалоги, и ингибиторы тТОК-киназы; Р13Кингибиторы и двойные ингибиторы шТОК/РПК; ингибиторы аутофагии, такие как хлорохин и гидроксихлорохин; лекарственные средства-антагонисты андрогеновых рецепторов, например энзалутамид или АРН-509;
антитела, которые повторно активируют иммунную реакцию на опухоли, например ниволумаб (к ΡΌ-1), ламбролизумаб (к ΡΌ-1), ипилимумаб (к СТЬА4) и МРПЬ3280А (к ΡΌ-Ы).
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение согласно настоящему изобретению и в качестве дополнительного активного ингредиента одно или несколько противораковых средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих от рака.
Одно или несколько других медицинских средств и соединение согласно настоящему изобретению можно вводить одновременно (например, в отдельных или единых композициях) или последовательно в другом порядке. В последнем случае два или более соединения будут введены на протяжении периода и в количестве и способом, которые является достаточным для гарантирования того, что достигнут преимущественный или синергический эффект. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ и порядок введения и соответствующие величины доз и режимы для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого медицинского средства и соединения согласно настоящему изобретению, подлежащих введению, их пути введения, конкретной опухоли, подвергаемой лечению, и конкретного хозяина, подвергаемого лечению. Оптимальный способ, и порядок введения, и величины доз, и режим могут быть легко определены специалистами в данной области с применением традиционных способов и с учетом информации, изложенной в данном документе.
Весовое соотношение соединения согласно настоящему изобретению и одного другого противоракового средства или нескольких других противораковых средств, вводимых в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное соотношение, и точная доза, и частота введения зависят от конкретного соединения согласно настоящему изобретению и другого(их) противоракового(ых) средства(средств), которые применяют, конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, веса тела, пола, рациона, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также от другого медикаментозного лечения, которое индивидуум может получать, как хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное весовое соотношение для соединения формулы (I) по настоящему изобретению и другого противоракового средства может находиться в диа
- 48 032255 пазоне от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще более конкретно от 1/3 до 3/1.
Координационное соединение платины преимущественно вводят в дозе 1-500 мг/м2 площади поверхности тела, например 50-400 мг/м2, в частности, для цисплатина - в дозе приблизительно 75 мг/м2 и для карбоплатина - в дозе приблизительно 300 мг/м2 за курс лечения.
Таксановое соединение преимущественно вводят в дозе 50-400 мг/м2 площади поверхности тела, например 75-250 мг/м2, в частности, для паклитаксела - в дозе приблизительно 175-250 мг/м2 и для доцетаксела - в дозе приблизительно 75-150 мг/м2 за курс лечения.
Камптотециновое соединение преимущественно вводят в дозе 0,1-400 мг/м2 площади поверхности тела, например 1-300 мг/м2, в частности, для иринотекана - в дозе приблизительно 100-350 мг/м2 и для топотекана - в дозе приблизительно 1-2 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевое производное подофиллотоксина преимущественно вводят в дозе 30-300 мг/м2 площади поверхности тела, например 50-250 мг/м2, в частности, для этопозида - в дозе приблизительно 35-100 мг/м2 и для тенипозида - в дозе приблизительно 50-250 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевый алкалоид барвинка преимущественно вводят в дозе 2-30 мг/м2 площади поверхности тела, в частности, для винбластина - в дозе приблизительно 3-12 мг/м2, для винкристина - в дозе приблизительно 1-2 мг/м2 и для винорелбина - в дозе приблизительно 10-30 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевое нуклеозидное производное преимущественно вводят в дозе 200-2500 мг/м2 площади поверхности тела, например 700-1500 мг/м2, в частности, для 5-Еи - в дозе 200-500 мг/м2, для гемцитабина - в дозе приблизительно 800-1200 мг/м2 и для капецитабина - в дозе приблизительно 10002500 мг/м2 за курс лечения.
Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, преимущественно вводят в дозе 100-500 мг/м2 площади поверхности тела, например 120-200 мг/м2, в частности, для циклофосфамида - в дозе приблизительно 100-500 мг/м2, для хлорамбуцила - в дозе приблизительно 0,1-0,2 мг/кг, для кармустина - в дозе приблизительно 150-200 мг/м2 и для ломустина - в дозе приблизительно 100-150 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевое производное антрациклина преимущественно вводят в дозе 10-75 мг/м2 площади поверхности тела, например 15-60 мг/м2, в частности, для доксорубицина - в дозе приблизительно 4075 мг/м2, для даунорубицина - в дозе приблизительно 25-45 мг/м2 и для идарубицина - в дозе приблизительно 10-15 мг/м2 за курс лечения.
Антиэстрогенное средство преимущественно вводят в дозе приблизительно 1-100 мг ежесуточно в зависимости от конкретного средства и состояния, подлежащего лечению. Тамоксифен преимущественно вводят перорально в дозе 5-50 мг, предпочтительно 10-20 мг два раза в сутки, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического действия. Торемифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического действия. Анастрозол преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 1 мг один раз в сутки. Дролоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 20-100 мг один раз в сутки. Ралоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки. Эксеместан преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 25 мг один раз в сутки.
Антитела преимущественно вводят в дозе приблизительно 1-5 мг/м2 площади поверхности тела или, как известно из уровня техники, в другой дозе. Трастузумаб преимущественно вводят в дозе 1-5 мг/м2 площади поверхности тела, в частности 2-4 мг/м2, за курс лечения.
Данные дозы можно вводить, например, один раз, два раза или больше за курс лечения, который можно повторять, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. В случае, если не указывается конкретная стереохимия для стереоцентра соединения, то это означает, что соединение получали в виде смеси К- и 8-энантиомеров.
Для ряда соединений температуры плавления (т. пл) определяли с помощью системы Э8С 1 8ТАК6 от Ме111ег То1с4о. Температуры плавления измеряли с градиентом температуры 10 до 350°С/мин. Температуры плавления представлены пиковыми значениями.
- 49 032255
Примеры
Далее в данном документе термины обозначают следующее.
№1Н означает гидрид натрия (60% в минеральном масле);
ЬСМ означает дихлорметан;
ТВАЕ означает тетрабутиламмония фторид;
Рб(1Ви3Р)2 означает бис-[трис-(1,1-диметилэтил)фосфин]палладий;
колич. означает количественный;
Ас означает ацетил;
МеГ означает йодметан;
нас. означает насыщенный;
ΌΒυ означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7;
ЬАН означает алюмогидрид лития;
ΝΒ8 означает Ν-бромсукцинимид;
раств. означает раствор;
преп. означает препаративный;
МеМдС1 означает метилмагния хлорид;
пВиЬГ означает н-бутиллитий;
водн. означает водный;
пром. соед. означает промежуточное соединение;
соед. означает соединение;
к.т. означает комнатную температуру;
р. с. означает реакционную смесь;
КОАс означает ацетат калия;
АсОЯН4 означает ацетат аммония;
В18Р1п означает бис-(пинаколато)дибор;
ОСЕ означает 1,2-дихлорэтан;
ТОРЕ означает диизопропиловый эфир;
Вос или ВОС означает трет-бутоксикарбонил;
Ста означает 1,1'-карбонилдиимидазол;
Ν-Вос саркозин означает М-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-М-метилглицин;
Вос-глицинол означает М-(трет-бутоксикарбонил)этаноламин;
(ВОС)2О означает ди-трет-бутилдикарбонат;
АСМ означает ацетонитрил;
ЕЭСЛ означает N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиаминмоногидрохлорид;
НОВТ означает 1-гидрокси-1Н-бензотриазол;
ТВЬР8 означает трет-бутилдифенилсилил;
ОТВОР8 означает трет-бутилдифенилсилилокси;
ТВЬМ8 означает трет-бутилдиметилсилил;
ТВЬМ8О или ОТВЭМ8 означает трет-бутилдиметилсилилокси;
8-Р11О5 означает 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил;
ЫНМ08 означает лития гексаметилдисилазан;
ОМАР означает 4-(диметиламино)пиридин;
МеОН означает метанол;
РСу3 означает трициклогексилфосфин;
ЬС означает жидкостную хроматографию;
ЬСМ8 означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию;
НАТи означает 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ия 3-оксидгексафторфосфат;
НРЬС означает высокоэффективную жидкостную хроматографию;
ТЕА означает трифторуксусную кислоту;
т. пл. означает температуру плавления;
Ν2 означает азот;
ЬВАО означает ди-трет-бутилазодикарбоксилат;
о. ф. означает обращенную фазу;
мин означает минуту(ы);
ЕЮАс означает этилацетат;
Εΐ3Ν означает триэтиламин;
ЕЮН означает этанол;
ТНЕ означает тетрагидрофуран;
Се1йе® означает диатомовую землю;
ОМЕ означает Ν,Ν-диметилформамид;
ЬМ8О означает диметилсульфоксид;
- 50 032255 ιΡγΟΗ означает 2-пропанол;
ιΡγΝΗ2 означает изопропиламин;
8РС означает сверхкритическую флюидную хроматографию;
ΩΡΕΑ означает Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
Ρά(ΡΡ1ι3).·ι означает тетракис-(трифенилфосфин)палладий;
вес/'/об. означает вес/объем;
ΡΡ1ι3 означает трифенилфосфин;
нанес. ΡΡ1ι3 означает трифенилфосфин, нанесенный на подложку (связанный с полимером);
Εΐ2Ο означает диэтиловый эфир;
Ρά/С означает палладий на углеродной подложке;
Ρΐ/С означает платину на углеродной подложке;
Ρά(ΟΑ02 означает палладия(П) ацетат;
Εΐ означает этил;
Ме означает метил;
ч означает часы;
предварительный катализатор означает (8Ρ-4-4)-[2'-(амино-κN)[1,Γ-бифенил]-2-илкС] хлор[дициклогексил[2',4',6'-трис-( 1 -метилэтил) [1,1 '-бифенил] -2-ил] фосфин]палладий (регистрационный номер согласно СΑ8 [1310584-14-5]);
ΡάΟ2(άρρί) означает [1,1'-бис-(дифенилфосфино-кР)ферроцен]дихлорпалладий.
Далее в данном документе пром. соед. 1 представляет собой этиловый сложный эфир 3-(4-пиридинил)-Ш-пиразол-5карбоновой кислоты;
пром. соед. 6 представляет собой 4-(1-метилэтил)бензолметанол;
пром. соед. 7 представляет собой пинаколовый сложный эфир 4-гидроксибензолбороновой кислоты;
пром. соед. 8 представляет собой (1-(бромметил)-4-(1-метилэтил)бензол);
пром. соед. 9 представляет собой метиловый сложный эфир 4-[[4-(1метилэтил)фенил]метокси]бензойной кислоты;
пром. соед. 13 представляет собой 4-[[4-(1-метилэтил)фенил]метокси]бензальдегид;
пром. соед. 19 представляет собой этиловый сложный эфир 2-циано-3-[4-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты;
пром. соед. 29 представляет собой 6-циклопропил-3-пиридинметанол;
пром. соед. 31 представляет собой 4-циклопропилбензолметанол;
пром. соед. 33 представляет собой метиловый сложный эфир 4-гидроксибензойной кислоты;
пром. соед. 39 представляет собой пинаколовый сложный эфир 4-гидрокси-2фторфенилбороновой кислоты.
Получение промежуточных соединений и конечных соединений
Пример А1. Получение соединения 1 (1-й подход)
(а) Синтез промежуточного соединения 2
Раствор 1 (этилового сложного эфира 3-(4-пиридинил)-Ш-пиразол-5-карбоновой кислоты) (34,7 г; 160 ммоль) в ЭСМ (464 мл) обрабатывали с помощью ΝΒ8 (31,3 г; 176 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Неочищенную смесь концентрировали ίη νасиο и затем поглощали в Εΐ2Ο (200 мл) и фильтровали на стеклянной фритте. Твердое вещество промывали с помощью Εΐ2Ο (100 мл) и дважды с помощью ΜеОΗ и Εΐ2Ο (10 мл/40 мл). Твердое 43,57 г промежуточного соединения 2 (92%).
вещество собирали и сушили ίη νасиο с получением
(Ь) Синтез промежуточного соединения 3
К смеси 2 (промежуточное соединение 2) (25 г, 84,4 ммоль), трет-бутил-Ы-(2гидроксиэтил)карбамата (20,4 г, 126 ммоль) и нанес. ΡΡ1ι3 (39,6 г, 127 ммоль) в сухом ΤΗΡ (700 мл) добавляли ΩΒΑΩ (29,2 г, 126,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при к.т., затем фильтровали через стеклянную фритту. Фильтрат выпаривали ίη νасиο с получением 79,8 г остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (δίΟΗ с зернами неправильной формы 35-40 мкм; 330 г; подвижная фаза от 100 до 97% ЭСМ, 3% МеОН 0,1% ΝΗ4ΟΗ). Очищенные фракции собирали и выпаривали
- 51 032255 с получением 33,2 г промежуточного соединения 3 (90%).
(с) Синтез промежуточного соединения 4
ТРА (49,5 мл, 646 ммоль) добавляли к раствору 3 (35,5 г, 80,8 ммоль) в ЭСМ (320 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NаΗСΟз (2000 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Осадок отфильтровывали на стеклянной фритте и промывали с помощью Е12О и сушили ίη νасио с получением 23 г остатка в виде белого твердого вещества. Остаток помещали в суспензию в МеОН (150 мл) и обрабатывали с помощью С§2СО3 (5,27 г, 16,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Неочищенную смесь фильтровали через стеклянную фритту. Белый осадок промывали с помощью воды (2x50 мл), МеОН (2x10 мл) и Е12О (4x50 мл). Белый осадок собирали и сушили ίη νасио с получением 17,8 г промежуточного соединения 4 в виде белого твердого вещества (75%).
(ά) Синтез промежуточного соединения 5
К суспензии 7 (пинаколового сложного эфира 4-гидроксибензолбороновой кислоты) (5,00 г, 22,7 ммоль), 6 (4-(1-метилэтил)бензолметанола) (5,12 г, 34,1 ммоль), нанес. РРЬ3 (8,94 г, 34,1 ммоль) в сухом ЭСМ (150 мл), добавляли ЭВАЭ (7,85 г, 34,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выпаривали ίη νасио с получением остатка (27 г) в виде желтого масла. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 150 г, подвижная фаза: 90% гептана, 10% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 8,00 г 5 в виде белой смолы (колич.). Альтернативный способ синтеза промежуточного соединения 5.
Раствор 7 (7,00 г, 31,8 ммоль) в ΑСN (75 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (5,28 г, 38,2 ммоль) и 8 (1-(бромметил)-4-(1-метилэтил)бензола) (6,03 мл, 35,0 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали на подушке из СеЛе® и промывали с помощью ЭСМ. Растворители выпаривали до объема 100 мл и добавляли Е12О и гептан. Растворители выпаривали ίη νасио с получением 12,36 г остатка в виде желтого твердого вещества. Данный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами правильной формы 50 мкм, 220 г Стасе, градиент подвижной фазы от гептана 100% до гептана 80%, ЕЮАс 20%). Фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 9,88 г промежуточного соединения 5 в виде белого клейкого твердого вещества (88%).
(е) Синтез соединения 1
Смесь 4 (9,5 г, 32,4 ммоль), 5 (22,8 г, 64,7 ммоль), К3РО4 (27,5 г, 0,13 моль) в 1,4-диоксане (165 мл) и Н2О (60 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (1,8 г, 6,5 ммоль) и Р4(ОАс)2 (0,73 г, 3,2 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. Неочищенный материал выливали в воду и добавляли ЕЮАс. Данную смесь фильтровали через подушку из СеШе®. Подушку из СеШе® дважды промывали горячим раствором ЭСМ+МеОН и фильтрат выпаривали досуха, затем разбавляли в ЭСМ (500 мл) и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 400 г, подвижная фаза, градиент от 100 до 95% ЭСМ, 5% МеОН, 0,1% ПН4ОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 6,4 г первого остатка и 2,25 г второго остатка. Первый остаток промывали с помощью МеОН, фильтровали и сушили с получением 6,07 г соединения 1 (43%). Т.пл.: 264°С (Лс). Второй остаток промывали с помощью МеОН, фильтровали и сушили с получением 2,02 г соединения 1 (95% чистоты) (14%).
Пример А2. Получение соединения 1 (2-й подход)
(а) Синтез промежуточного соединения 10
В сухой колбе в атмосфере Ν2 охлаждали
4-[[4-(1 -метилэтил)фенил]метокси]бензойной кислоты) раствором 9 (метилового сложного эфира (45 г, 0,158 моль) и 4-пиколина (16,9 мл,
- 52 032255
0,174 моль) в ТНЕ (350 мл) до 0°С и обрабатывали с помощью ЬгНМОЗ (316,5 мл, 0,317 моль) (медленное добавление). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч и гасили насыщенным водным раствором ΝΚ-ιΟ. Добавляли Е1ОЛс и фильтровали нерастворимое вещество, промывали с помощью Н2О, затем Е12О и сушили с получением 33,7 г первой партии 10 (62%). Органический слой экстрагировали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из Е12О и Н2О, фильтровали и сушили с получением 17,22 г 2-й партии промежуточного соединения 10 (31%). Органический слой экстрагировали и выпаривали с получением 5,8 г остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН 35-40 мкм, 80 г, подвижная фаза, градиент от 100 до 98% ЭСМ, 2% МеОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 1,14 г третьей партии промежуточного соединения 10 (2%) (общий выход 95%).
(I) Синтез промежуточного соединения 11 Л .
Количества разделяли на четыре части 10.
К суспензии 10 (93 г, 0,269 моль) в АСМ (837 мл) добавляли ΌΒυ (68,5 мл, 0,458 моль) и этилдиазоацетат (45,3 мл, 0,431 моль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор №1НСО3, и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Водную смесь фильтровали, фильтр промывали с помощью ЕЮАс и остаток фильтра сушили с получением 66,44 г первой партии промежуточного соединения 11 (56%). Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали с получением 75 г остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 2x330 г, подвижная фаза, градиент от 100 до 95% ЭСМ, 5% МеОН, 0,1% ДНЮН). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 28,95 г второй партии промежуточного соединения 11 (24%). Общий выход: 80%.
(с) Синтез промежуточного соединения 12 Л .
К раствору 11 (51 г, 0,116 моль), Вос-глицинола (27,9 г, 0,173 моль), РРН3 (36,4 г, 0,139 моль) в ТНЕ (960 мл) при к.т. в потоке Ν2 порциями добавляли ΌΒΑΌ (31,9 г, 0,139 моль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т., выливали в Н2О и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали досуха с получением 154 г остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 330 г, подвижная фаза, градиент от 100 до 97% ЭСМ, 3% СН3ОН, 0,1% ДНЮН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 126,1 г остатка. Остаток очищали с помощью ахиральной 8ЕС на (2-этилпиридин, 6 мкм, 150x21,2 м, подвижная фаза 90% СО2, 10% МеОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 59,6 г промежуточного соединения 12 (88%).
(б) Синтез соединения 1.
Раствор 12 (54,6 г, 0,093 моль) и НС1 3н. (155 мл, 0,465 моль) в АСК (1600 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, добавляли насыщенный водный раствор №1НСО3 и смесь перемешивали при к.т. Органический слой экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток перемешивали в течение 3 дней с помощью Ск2СО3 (61 г, 0,187 моль) в МеОН (2700 мл) при к.т. Смесь фильтровали, фильтр промывали с помощью МеОН и остаток фильтра сушили с получением 37,4 г соединения 1 (88%).
Пример А3. Получение соединения 1 (3-й подход) (а) Синтез промежуточного соединения 14 ' .
К раствору этилцианоацетата (2,6 мл, 24 ммоль) в ЕЮН (15 мл) добавляли 13 (4-[[4-(1-метилэтил)фенил]метокси]бензальдегид) (5,9 г, 23 ммоль) и пиперидин (46,0 мкл; 0,46 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем обеспечивали ее охлаждение до к.т. в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывали на стеклянной фритте и сушили ίη уасио с получением 6,8 г промежуточного соединения 14 в виде белых игольчатых кристаллов (84%).
- 53 032255 (Ь) Синтез промежуточного соединения 15
К раствору триметилсилилдиазометана (40 мл, 80 ммоль) в сухом ТНР (100 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 каплями добавляли пВиЫ (50 мл, 80 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С и каплями добавляли раствор 14 (18,6 г, 53,33 ммоль) в сухом ТНР (100 мл) при -78°С. Раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем при к.т. в течение 16 ч. Добавляли ЕЮАс и органический слой дважды промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз, сушили (Мд8О4), отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением коричневого остатка. Остаток очищали посредством фильтрации на диоксиде кремния со смесью 97% ЭСМ 3% МеОН с получением 16,6 г промежуточного соединения 15 в виде коричневого остатка (71%).
(с) Синтез промежуточного соединения 16
К раствору 15 (3,8 г, 8,7 ммоль) в ΑСN (80 мл) добавляли ΝΒ8 (1,63 г, 9,1 ммоль) в ΑСN (40 мл) и бледно-коричневую смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Растворитель удаляли ίη уасио и к остатку добавляли ЕЮАс и насыщенный водный раствор К2СО3. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 4,04 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г СгасеКезок™, градиент подвижной фазы от 80% гептана, 20% ЕЮАс до 70% гептанов, 30% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,5 г промежуточного соединения 16 в виде бежевой пены (65%).
(б) Синтез промежуточного соединения 17 и промежуточного соединения 18
К смеси 16 (1,4 г, 3,2 ммоль), Вос-глицинола (0,76 г, 4,7 ммоль) и нанес. РРй3 (1,5 г, 4,7 ммоль) в сухом ТНР (51 мл) добавляли ΌΒΑΌ (1,1 г, 4,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Смесь фильтровали через подушку из Се1бе®, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм; 80 г; подвижная фаза 70% гептана, 30% ЕЮАс). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,35 г промежуточного соединения 17 (применяемого как такового на следующей стадии) и 0,24 г промежуточного соединения 18.
(е) Синтез промежуточного соединения 12
В сосуде Шленка смесь 17 (0,3 г, 0,51 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина (314 мг, 1,5 ммоль), К3РО4 (0,43 г, 2,0 ммоль) в 1,4-диоксане (1,4 мл) и Н2О (0,5 мл) осторожно дегазировали с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (30 мг, 0,11 ммоль) и Рб(ОАс)2 (12 мг, 0,054 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали ίη уасио. Данный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г ШегсЫт, градиент подвижной фазы от 98% 1)С\1, 2% МеОН, 0,1% Ν1О11 до 96% 1)С\1, 4% МеОН, 0,1% Ν1О11). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 0,166 г промежуточного соединения 12 в виде бесцветного масла (56%).
(1) Синтез соединения 1.
Смесь 12 (166 мг, 0,28 ммоль) и водн. раств. НС1 3н. (0,47 мл, 1,4 ммоль) в ΑСN (5 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и добавляли водный раствор К2СО3 10% (20 мл). Смесь
- 54 032255 экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили и концентрировали. Остаток поглощали с помощью МеОН и образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 27 мг первой партии соединения 1 (22%). Фильтрат концентрировали и остаток промывали с помощью воды. Белое твердое вещество в суспензии фильтровали и сушили с получением 74 мг 2-й партии соединения 1 в виде бежевого порошка (59%).
Пример А4. Получение соединения 1 (4ый подход) (а) Синтез промежуточного соединения 20
К раствору триметилсилилдиазометана (17,1 мл, 34,2 ммоль) в сухом ТНР (40 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 каплями добавляли иВиЫ (21,4 мл, 34,2 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин при
-78°С и каплями добавляли суспензию 19 (этилового сложного эфира 2-циано-3-[4-[(4метоксифенил)метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты) (7,7 г, 22,8 ммоль) в сухом ТНР (60 мл) при 78°С. Раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем при к.т. в течение 16 ч. Добавляли ЕЮАс и органический слой дважды промывали насыщенным водным раствором NаНСОз, сушили (Мд8О4), отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением коричневого твердого вещества. Остаток растирали в порошок в Е12О и фильтровали на стеклянной фритте с получением 4,59 г промежуточного соединения 20 в виде бледно-коричневого твердого вещества (47%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 21 'о
К суспензии 20 (9,2 г, 21,67 ммоль) в ΑСN (190 мл) добавляли ΝΒ8 (3,86 г, 21,67 ммоль) в ΑСN (95 мл) и бледно-коричневую смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Растворитель удаляли ίη уасио. К остатку добавляли ЭСМ и нас. води, раств. NаНСОз. Органический слой отделяли, промывали
2х с помощью водного раствора К2СО3 10%, сушили (Мд8О4), отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 9,07 г промежуточного соединения 21 в виде коричневого твердого вещества (97%).
_ Вг
АноА/Л
Л н (с) Синтез промежуточного соединения 22
К суспензии 21 (2,0 г, 4,6 ммоль), Вос-глицинола (1,1 мл, 7,0 ммоль) и дифенилфосфинополистирола (2,2 г, 7,0 ммоль) в сухом ТНР (60 мл) добавляли ΌΒΑΌ (1,6 г, 7,0 ммоль). Смесь перемешивали при
к.т. в течение 4 ч. Раствор фильтровали через подушку из СеШе®, полимер промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат выпаривали ίη уасио. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 80 г СгасеЯе§о1у™, градиент подвижной фазы от 75% гептана, 25% ЕЮАс до 70% гептана, 30% ЕЮАс). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,58 г промежуточного соединения 22 в виде желтого твердого вещества, применяемого без дополнительной очистки для следующей стадии.
X
(й) Синтез промежуточного соединения 23
Смесь 22 (2,5 г, 4,4 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиперидина (2,7 г, 13 ммоль), К3РО4 (3,7 г, 17 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) и дистиллированной воде (4,) осторожно дегазировали с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (256 мг, 0,91 ммоль) и Рй(ОАс)2 (103 мг, 0,46 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при
80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (100 мл) и экстрагировали с помощью ОСМ. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали через подушку из СеШе® и выпаривали ίη уасио. Данный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г, подвижная фаза от 40% гептана, 60% ЕЮАс до 20% гептана, 80% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,49 г промежуточного соединения 23 в виде бежевого порошка (60%).
- 55 032255
(е) Синтез промежуточного соединения 24
Р4/С (10%) (520 мг, 0,49 ммоль) добавляли к дегазированному с помощью Ν2 раствору 23 (1,4 г, 2,4 ммоль) в Е1ОН (28 мл). Смесь гидрогенизировали при 4 барах давления Н2 в течение ночи при к.т. Смесь фильтровали через подушку из Се1Ие®, которую промывали с помощью ЕЮАс, МеОН и ЭСМ. Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток (863 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами правильной формы; 30 мкм, 40 г, подвижная фаза, градиент от 98% ЭСМ, 2% МеОН, 0,1% НН4ОН до 96% ЭСМ, 4% МеОН, 0,1% НН4ОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 160 мг промежуточного соединения 24 в виде бесцветного масла (14%).
(1) Синтез промежуточного соединения 12
К смеси 24 (158 мг, 0,35 ммоль), 6 (79 мг, 0,53 ммоль) и РР1ц (164 мг, 0,53 ммоль) в сухом ТНЕ (11 мл) добавляли ЭВАЭ (121 мг, 0,53 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали через подушку из СеШе®, промывали с помощью ЭСМ и растворитель концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г, подвижная фаза, градиент от 98% ЭСМ, 2% МеОН, 0,1% NΗ4ОΗ до 94% ЭСМ, 6% МеОН, 0,1% НН4ОН) с получением 140 мг промежуточного соединения 12 (69%).
В конечном счете, промежуточное соединение 12 вводили в реакцию с соединением. 1 посредством способов, аналогичных описанным в примере А2.4 или А3.е.
Пример А5. Получение соединения 70 и соединения 1 (5-й подход)
(а) Синтез промежуточного соединения 25
К суспензии 4 (7,5 г, 34,1 ммоль), ОМАР (0,83 г, 6,8 ммоль), Εΐ3Ν (14,3 мл, 102 ммоль) в ТНЕ (170 мл) каплями добавляли (Вос)2О при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли Н2О и ЭСМ. Органический слой экстрагировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 120 г СгасеКекок™, градиент подвижной фазы от 100 до 95% ЭСМ 5% МеОН 0,1% НН4ОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 12,4 г промежуточного соединения 25 (92%).
(Ь) Синтез соединения 70
Смесь 25 (29,4 г, 74,8 ммоль), 5 (34,2 г, 97,2 ммоль), К3РО4 (63,5 г, 300 ммоль) в 1,4-диоксане (380 мл) и Н2О (120 мл) продували с помощью Ν2 в течение 10 мин. Затем добавляли Р4С12(4рр£) (6,1 г,
7,5 ммоль) и продували с помощью Ν2 в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 72°С в течение 3 ч. Смесь выливали в водный раствор К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 220 г 35-40 мкм СгасеКекок™ + 300 г 30 мкм ШегсЫт, градиент подвижной фазы от 100 до 95% ЭСМ, 5% МеОН, 0,1% ЫН4ОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением двух фракций: 28 г соединения 70 с примесями и 20,6 г соединения 70. Фракцию с примесями (28 г) очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 220 г + 330 г 35-40 мкм СгасеКекок™, градиент подвижной фазы от 100 до 95% ЭСМ, 5% МеОН, 0,1% ЫН4ОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 11,14 г соединения 70. Общий выход: 31,7 г соединения 70(79%).
(с) Синтез соединения 1.
Раствор соединения 70 (34,6 г, 64,2 ммоль) и НС1 3н. (215 мл) в ΑСN (1700 мл) нагревали до 80°С в течение 1 ч. Добавляли лед и повышали основность смеси с помощью К2СО3 и перемешивали в течение
- 56 032255 мин. Смесь отфильтровывали, промывали с помощью ЩО, затем АСN и сушили с получением 24,55 г
NаΗ (60%) (1,64 г, 41 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (12 г, 27,4 ммоль) в ΌΜΡ (180 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли (2-бромметокси)-трет-бутилдиметилсилан (7 мл, 32,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью ЭСМ, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (силикагель с зернами неправиль ной формы 35-40 мкм, 330 г 6гасеВеко1у™, градиент подвижной фазы от 100 до 95% ЭСМ, 5% МеОН
0,1% Ν^ΘΗ). Фракции собирали и выпаривали с получением 15,52 г промежуточного соединения 27 (95%).
(Ь) Синтез соединения 2
ТВАР (1М в ΤΗΡ) (30,6 мл, 30,6 ммоль) каплями добавляли к раствору 27 (15,2 г, 25,5 ммоль) в ΤΗΡ (150 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 дней. Смесь выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (силикагель 8ЮΗ с зернами неправильной формы 35-40 мкм,
330 г СгасеВекоК™, градиент подвижной фазы от 100 до 95% ЭСМ, 5% МеОН 0,1% ИЩОЮ. Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 11,9 г соединения 2 (97%).
Пример А7. Получение соединения 2 (2-й подход)
(а) Синтез промежуточного соединения 28
NаΗ (60%) (4,9 г, 123 ммоль) добавляли к суспензии 4 (30 г, 102 ммоль) в ЭМ8О (450 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли (2-бромметокси)-трет-бутилдиметилсилан (26,35 мл, 123 ммоль) и перемешивали в течение 24 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью ЭСМ, фильтровали и фильтрат выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (силикагель с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 330 г СгасеВекок™, градиент от 100 до 95% ЭСМ, 5% МеОН 0,1% ИЩОЮ. Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 37,3 г промежуточного соединения 28 (81%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 27
Соединения 28 (26 г, 57,6 ммоль), 5 (26,4 г, 74,9 ммоль) и К3РО4 (47 г, 230 ммоль) в 1,4-диоксане (270 мл) и ЩО (91 мл) в герметизированном реакторе продували с помощью Ν2 в течение 10 мин. Добавляли Р4С12(4ррГ) (4,7 г, 5,8 ммоль) и продували с помощью Ν2 в течение 10 мин. Смесь нагревали до 82°С в течение 20 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮΗ с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 330 г
- 57 032255
СгасеКеко1у™, градиент от 100 до 97% ИСМ, 3% МеОН, 0,1% ^Ж4ОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 32 г промежуточного соединения 27 (97%).
(с) Синтез соединения 2. Та же процедура, что и в примере А6(Ь).
Пример А8. Получение соединения 3 (а) Синтез промежуточного соединения 30 ' .
ИВАЭ (2,01 г, 8,71 ммоль) добавляли к смеси 7 (1,48 г, 6,70 ммоль), 29 (6-циклопропил-3пиридинметанола) (1,3 г, 8,71 ммоль) и нанес. РРН3 (2,91 г, 8,71 ммоль) в ЭСМ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 17 ч при к.т. Раствор фильтровали и остаточный полимер промывали с помощью ЭСМ. Затем фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 4,80 г остатка. Данный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 20%, гептана 80%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,22 г промежуточного соединения 30 в виде белого твердого вещества (94%).
сги н (Ь) Синтез соединения 3 н .
В сосуде Шленка смесь 4 (0,3 г, 1,02 ммоль), 30 (1,08 г, 3,07 ммоль), К3РО4 (0,869 г, 4,09 ммоль) в
1,4-диоксане (4,5 мл) и Н2О (1,5 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (57 мг,
0,205 ммоль) и Р4(ОАс)2 (23 мг, 102 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Затем сосуд Шленка герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (7 мл) и фильтровали на стеклянной фритте. Осадок серого цве-
лучением 360 мг остатка в виде твердого вещества серого цвета. Данный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ? МеОН 10%) с получением 260 мг соединения 3 в виде белого твердого вещества (58%). Т.пл.: 276°С (йкс).
Пример А9. Получение соединения 4 (а) Синтез промежуточного соединения 32 ' .
В атмосфере Ν2 ИВАЭ (15,5 г, 67 ммоль) порциями добавляли к раствору 31 (4-циклопропилбензолметанола) (10 г, 67 ммоль), 7 (15 г, 67 ммоль), РРН3 (17,7 г, 67 ммоль) в сухом ТНЕ (500 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. ТНЕ выпаривали с получением 64 г остатка в виде желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 30 мкм 220 + 330 г СгасеКеко1у™, подвижная фаза: 90% гептана, 10% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 19,7 г промежуточного соединения 32 в виде белого твердого вещества (83%).
(Ь) Синтез соединения 4 н .
Смесь 4 (1 г, 3,4 ммоль), 32 (2,39 г, 6,8 ммоль), К3РО4 (2,9 г, 13,6 ммоль) в 1,4-диоксане (17 мл) и
Н2О (6,2 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Р4(ОАс)2 (0,077 г, 0,34 ммоль) и РСу3 (0,19 г, 0,68 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при 80°С. Смесь выливали в воду и добавляли ЕЮАс. Смесь отфильтровывали и промывали с помощью ЭСМ и МеОН. Различные органические слои брали вместе, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2,5 г остатка. Данный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы 30 мкм, 40 г ШегсЫт, градиент подвижной фазы от 100 до 95% ИСМ, 5% МеОН, 0,1% ^Ж4ОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением остатка, который кристаллизовали из МеОН, фильтровали и сушили с получением 0,708 г. Продукт очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвиж
- 58 032255 ная фаза 0,1% ПН4ОН, 98% ЭСМ, 2% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 600 мг, которые кристаллизовали из Е12О, фильтровали и сушили с получением 587 мг соединения 4 (39%). Т.пл.: 262°С(йкс).
Пример А10. Получение соединения 5
(а) Синтез промежуточного соединения 34
К смеси 33 (3,94 г, 25,9 ммоль), 31 (4,60 г, 31,0 ммоль) и дифенилфосфинополистирола (10,3 г, 31,0 ммоль) в сухом ТНР (40 мл) добавляли ОВАЛ (7,15 г, 31,0 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, затем фильтровали на стеклянной фритте и твердое вещество промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выпаривали ίη уасио с получением остатка в виде желтого твердого вещества. Остаток растирали в порошок с помощью ЕьО с получением 4,50 г промежуточного соединения 34 в виде грязнобелого твердого вещества (62%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 35
В сухой колбе в атмосфере Ν2 раствор 34 (4,50 г, 15,9 ммоль) и 4-пиколина (1,71 мл, 17,5 ммоль) в ТНР (30 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью ЫНМЭ8 (47,8 мл, 47,8 ммоль) (медленное добавление в течение 10 мин). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч и гасили насыщенным водным раствором ПН4С1. Нерастворимое вещество отфильтровывали, промывали с помощью Е12О и сушили ίη уасио с получением 4,52 г промежуточного соединения 35 в виде желтого твердого вещества (83%).
(с) Синтез промежуточного соединения 36
К суспензии 35 (4,50 г, 13,1 ммоль) в АСN (45 мл) в герметизированной пробирке добавляли ЭВЬ (1,96 мл, 13,1 ммоль) и этилдиазоацетат (2,34 мл, 22,3 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч, затем охлаждали до к.т. Растворитель удаляли ίη уасио и остаток разбавляли с помощью ЭСМ. Органический слой последовательно промывали с помощью насыщенного водного раствора NаΗСОз и воды, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением коричневого остатка. Остаток растворяли в ЭСМ и осадок фильтровали с получением 2,84 г промежуточного соединения 36 в виде бледно-желтого твердого вещества (49%). Фильтрат очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 754 мг промежуточного соединения 36 в виде желтого твердого вещества (13%). Общий выход: 62%.
(й) Синтез промежуточного соединения 37
К смеси 36 (0,615 г, 1,40 ммоль), 1-(Ьос-амино)циклопропилметанола (0,275 г, 1,47 ммоль) и дифенилфосфинополистирола (0,933 г, 2,80 ммоль) в сухом ТНР (12 мл) добавляли ЭВАЭ (0,644 г, 2,80 ммоль). Смесь перемешивали в течение 72 ч при к.т., затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 1,54 г желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 60% ЭСМ, ЕЮАс 40%) с получением 636 мг промежуточного соединения 37 в виде белой пены (75%).
(е) Синтез промежуточного соединения 38
К раствору 37 (0,636 г, 1,05 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли НС1 4 М в диоксане (2,10 мл, 8,36 ммоль). Раствор перемешивали при к.т. в течение 18 ч и затем выливали в Е12О. Осадок фильтровали через стеклянную фритту с получением 584 мг промежуточного соединения 38 в виде белого твердого
- 59 032255 вещества (100%).
(ί) Синтез соединения 5
К раствору 38 (0,584 г, 1,07 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Ск2СО3 (1,75 г, 5,36 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли ίη уасио и к остатку добавляли воду (25 мл) и ЭСМ (25 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЭСМ (25 мл). Органический слои объединяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 419 мг со единения 5 в виде белого твердого вещества (85%). Т.пл.: 239°С (бкс).
Пример А11. Получение соединения 6
(а) Синтез промежуточного соединения 41
В атмосфере Ν2 раствор 40 (4-бром-3-фторфенола) (11г, 58 ммоль) в ЛСД (150 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (16 г, 117 ммоль) и 8 (4-изопропилбензилбромида) (9,7 мл, 58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор фильтровали и концентрировали с получением 18,9 г промежуточного соединения 41, бесцветного масла (100%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
(I) Синтез промежуточного соединения 42
Первый способ.
В герметизированной пробирке смесь 41 (1,00 г, 3,09 ммоль), КОАс (0,911 г, 9,28 ммоль), В1кР1п (0,943 г, 3,71 ммоль) в ОМЕ (9 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РбС12(бррГ) (0,253 г, 0,309 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 100°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3х). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 2,00 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г, Мегск, градиент подвижной фазы от 100 до 80% гептана, 20% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 903 мг промежуточного соединения 42, бесцветного масла (79%).
Второй способ.
К раствору 39 (пинаколового сложного эфира 4-гидрокси-2-фторфенилбороновой кислоты) (1,10 г, 4,62 ммоль) в АСН (45 мл) добавляли 8 (0,985 г, 4,62 ммоль) и К2СО3 (1,28 г, 9,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч и охлаждали до к.т. Смесь фильтровали на стеклянной фритте и выпаривали ίη уасио с получением 1,78 г промежуточного соединения 42, бесцветного масла, которое кристаллизовали в виде белого твердого вещества (100%). Промежуточное соединение 42 применяли без очистки на следующей стадии.
(с) Синтез соединения 6
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,594 г, 2,0 ммоль), 42 (1,5 г, 4,0 ммоль), К3РО4 (1,72 г, 8,1 ммоль) в 1,4-диоксане (9,0 мл) и Н2О (3,2 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РбС12(бррГ) (0,166 г, 202 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Неочищенный материал разбавляли в ЭСМ и промывали насыщенным раствором NаНСО3. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г ОгасеКеко1у™, градиент подвижной фазы: от 100 до 97% ЭСМ, МеОН 3%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 905 мг бежевого твердого вещества, которое кристаллизовали из МеОН, промывали с помощью Е12О, фильтровали и сушили с получением 560 мг соединения 6 в виде белого порошка (61%). Т.пл.: 271°С (бкс).
- 60 032255
Пример А12. Получение соединения 7
(а) Синтез промежуточного соединения 43
Раствор 9 (2,0 г, 7,0 ммоль) и 1,3-бис-(1,1-диметилэтилого) сложного эфира 2-(4-метил-2пиридинил)имидодикарбоновой кислоты (2,17 г, 7,0 ммоль) в сухом ТНЕ (20 мл) обрабатывали с помощью ЫНМО8 (14 мл, 14 ммоль) при 0°С (добавление в течение 10 мин). После перемешивания в течение 1 ч при 0°С обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и ее перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 10% водного раствора ΝΉ4α (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Органические слои собирали и выпаривали ΐπ νасиο и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г СгасеКекок™, градиент подвижной фазы: гептан/Е!ОАс от 80/20/ до 60/40). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 1,98 г промежуточного соединения 43, белого твердого вещества (61%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 44
К суспензии 43 (1,0 г, 2,1 ммоль) в ΛСN (7,7 мл) в герметизированной пробирке добавляли ЭВЬ (0,33 мл, 2,2 ммоль) и этилдиазоацетат (0,39 мл, 3,7 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч, затем охлаждали до к.т. Растворитель удаляли ш νасиο и остаток разбавляли в Е!ОАс. Органический слой промывали с помощью насыщенного водного раствора NаНСО3, воды, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ш νасиο. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г СгасеКекок™, градиент подвижной фазы от 70% гептана, 30% Е!ОАс до 60% гептана, 40% Е!ОАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 504 мг промежуточного соединения 44, бежевого порошка (42%).
(с) Синтез промежуточного соединения 45
К смеси 44 (0,428 г, 0,77 ммоль), Вос-глицинола (0,149 г, 0,92 ммоль) и РРН3 (0,242 г, 0,92 ммоль) в сухом ТНЕ (20 мл) добавляли ЭВАЭ (0,212 г, 0,92 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г СгасеКекок™, подвижная фаза: 70% гептана, 30% Е!ОАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,55 г промежуточного соединения 45 в виде белого твердого вещества (100%).
(б) Синтез промежуточного соединения 46
Раствор 45 (0,75 г, 1,1 ммоль), НС1 (3н.) (1,8 мл, 5,4 ммоль) в ΛСN (19 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. ΛСN концентрировали, добавляли 10% водного К2СО3 и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ш νасиο с получением 0,49 г промежуточного соединения 46, белого твердого вещества (92%).
(е) Синтез соединения 7
К раствору 46 (0,49 г, 0,98 моль) в МеОН (28 мл) добавляли Ск2СО3 (1,6 г, 4,9 ммоль) и смесь пере
- 61 032255 мешивали при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали, белое твердое вещество собирали и сушили с получением 0,28 г соединения 7, белого твердого вещества (63%). Т.пл.: 267°С (4§с).
Пример А13. Получение соединения 8
(а) Синтез промежуточного соединения 47 ' .
NаΗ 60% (0,275 г, 6,87 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии 6 (0,967 г, 6,44 ммоль) и
5-бром-2-хлор-3-метоксипиридина (0,955 г, 4,29 ммоль) в сухом ТНР (16 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали 10 мин при 0°С в атмосфере Ν2 и сосуд герметизировали. Затем реакционную смесь перемешивали при 110°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (В1о1аде ШйаШг ΕXР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 140 мин [фиксированное время выдерживания]. Неочищенную смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ίη νасио. Твердый остаток очищали путем растирания в порошок с МеОН, фильтрации и промывки с помощью МеОН, с получением 0,785 г промежуточного соединения 47, белого твердого вещества (54%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 48 \ .
В герметизированной пробирке смесь 47 (751 мг, 2,23 ммоль), ВщРт (681 мг, 2,68 ммоль) и КОАс (658 мг, 6,70 ммоль) в ОМЕ (12,5 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Р4С12(4рр1) (183 мг, 0,223 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 100°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и воды. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη νасио с получением 572 мг твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г, Мегск, градиент подвижной фазы: от 100% гептана до 60% гептана, 40% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получе-
Смесь 4 (128 мг, 0,437 ммоль), 48 (335 мг, 0,874 ммоль), К3РО4 (371 мг, 1,75 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и Н2О (1 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (25 мг, 87 мкмоль) и Р4(ОАс)2 (10 мг, 43,7 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали в течение ч при 80°С. Неочищенный материал обрабатывали с помощью воды и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη νасио с получением черного твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 8% МеОН, 92% ЭСМ). Фракции объединяли и растворитель удаляли ίη νасио с получением 146 мг белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью обратной фазы на (XВпйде-С18 5 мкм 30x150 мм, подвижная фаза: градиент от 40% муравьиной кислоты 0,1%, 60% МеОН до 100% МеОН). Очищенные фракции выделяли и концентрировали ίη νасио с получением 110 мг соединения 8, белого твердого вещества (54%). Т.пл.: 135°С (Шс).
Пример А14. Получение соединения 9а и 9
(а) Синтез промежуточного соединения 49 (1,1 г, 4,85 ммоль), метил 4-(бромметил)бензоат (1,1 г, 4,8 ммоль), К2СО3 (1 г, 7,2 ммоль) в ΑСN (20 мл) перемешивали при к.т. в течение 8 ч. Затем смесь обрабатывали с помощью воды и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη νасио с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Сгасе, подвижная фаза: 70% гептанов, 30% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,5 г промежуточного соединения 49 (87%).
- 62 032255
(Ь) Синтез соединения 9а
В герметизированной пробирке смесь 4 (438 мг, 1,5 ммоль), 49 (0,5 г, 1,3 ммоль), К^О4 (1,1 г,
5,4 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Η2Ο (2 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли ΡСу3 (80 мг, 0,28 ммоль) и Ρά(ΟΑ^2 (32 мг, 0,1 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°С. Добавляли воду и ЭСМ, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,8 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 1540 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: 0,1% ΝΗ4ΟΗ, 96% ЭСМ, 4% МеОЩ. Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 250 мг соединения 9а. (41%, Й5с т.пл.: 254°С).
(с) Синтез соединения 9
МеМдС1 (0,567 мл, 1,68 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии соединения 9а (153 мг, 0,337 ммоль) в ΤΗΡ (5 мл) в атмосфере Ν2 при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем ее нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 10% раствора ΝΗ4α и обрабатывали с помощью ΕΐОΑс и смеси МеОНОСМ (90:10). Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ίη νасиο с получением 143 мг белого твердого вещества. Твердое вещество очищали путем растирания в порошок с ЭСМ, фильтрации и промывки с помощью ЭСМ с получением твердого вещества, которое сушили ίη νасиο. Остаток (100 мг) очищали с помощью ахиральной 8РС (диэтиламинопропил, 5 мкм, 150x21,2 мм; подвижная фраза, градиент: от 0,3% ιΡγΝΗ2, 80% СО2, 20% ΜеОΗ до 0,3% ιΡγΝΗ2, 60% СО2, 40% МеОЩ. Фракции собирали и концентрировали ίη νасиο с получением 74 мг, которые очищали с помощью обратной фазы ^^114^-08, 5 мкм, 30x150 мм; подвижная фраза, градиент: от 80% (0,5% водного раствора ΝΗ4Η№3), 20% ΑСN до 100% ΑΟΝ). Фракции собирали и концентрировали ίη νасиο с получением 28 мг твердого остатка. Полученное в результате твердое вещество суспендировали в ΑСN и воде (20/80), замораживали и сушили ίη νасиο с получением 20 мг соединения 9, белого твердого вещества (13%). Т.пл.: 290°С (бзс).
Пример А15. Получение соединения 10
(а) Синтез промежуточного соединения 51
К суспензии 7 (2,5 г, 11,3ммоль), 2-[4-(гидроксиметил)фенил]-2-метилпропаннитрила (1,8 г, 10,3 ммоль), нанес. ΡΡΗ3 (3,8 г, 12,3 ммоль) в сухом ЭСМ (50 мл) добавляли ΌΒΑΌ (2,8 г, 12,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь фильтровали через СеШе®, промывали с помощью ЭСМ и фильтрат выпаривали досуха. Остаток (7 г) очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 90 г ОшсеЯе^ок™, градиент от 95% гептанов, 5% ΕΐОΑс до 80% гептанов, 20% ΕΐΟΑ^. Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,1 г промежуточного соединения 51 (54%).
(Ь) Синтез соединения 10 мс
Смесь 4 (400 мг, 1,36 ммоль), 51 (0,77 г, 2 ммоль), К^О4 (1,16 г, 5,46 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и Η2Ο (3 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли ΡСу3 (80,4 мг, 0,29 ммоль) и Ρά(ΟΑ^2 (32 мг, 0,14 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°С. Неочищенный материал выливали в воду и добавляли ΕιΟΑο Смесь фильтровали через СеШе®. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη νасиο с получением
1,5 г бледно-желтого твердого вещества. Твердое вещество поглощали с помощью Εΐ2Ο, осадок отфильтровывали и сушили ίη νасиο с получением 700 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от
- 63 032255
МН4ОН/ОСМ/МеОН 0,2/98/2 до ХН4ОН/ОСМ/МеОН 0,8/92/8). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 250 мг, которые кристаллизовали из Е12О, фильтровали и сушили с получением 210 мг соединения 10 (33%). Т.пл.: 280°С (йкс).
Пример А16. Получение соединения 11 (а) Синтез промежуточного соединения 52 К раствору метилового сложного эфира
3-бром-4-(1-метилэтил)бензойной кислоты (1,2 г, 4,7 ммоль) в сухом ЭМЕ (36 мл), дегазированном в атмосфере Ν2, добавляли Рй(РРй3)4 (270 мг, 0,23 ммоль) и аллилтри-И-бутилолово (1,85 г, 5,6 ммоль). Смесь снова продували с помощью Ν2 в течение 5 мин и нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения смесь разделяли между ЕЮАс и солевым раствором и органический слой дважды промывали с помощью солевого раствора, сушили и концентрировали с получением 3,5 г желтого масла Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, СгасеЯекок™, подвижная фраза, градиент: от 95% гептана, 5% ЕЮАс до 90% гептана, 10% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 900 мг промежуточного соединения 52, бесцветного масла (88%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 53
Смесь 52 (900 мг, 4,1 ммоль) в сухом ТНР (6,5 мл) каплями добавляли к суспензии ЬАН (188 мг, 4,9 ммоль) в сухом ТНР (6,5 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Н2О (1 мл), затем ЭСМ добавляли очень медленно и перемешивали в течение 20 мин. Смесь фильтровали на подушке из Се111е® и фильтрат сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 845 мг промежуточного соединения 53, бесцветного масла (100%).
(с) Синтез промежуточного соединения 54
К суспензии 53 (6,52 г, 34 ммоль), 4-бромфенола (5,9 г, 34 ммоль) и РР113, (9,0 г, 34 ммоль) в сухом ТНР (210 мл) добавляли ЭВАЭ (7,9 г, 34 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Раствор выпаривали ίη уасио с получением 35 г желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 330 г СгасеЯе§о1у™, градиент подвижной фазы: от 95% гептанов, 5% ЕЮАс до 90% гептана, 10% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 9,6 г промежуточного соединения 54, бледно-желтого масла (81%).
(й) Синтез промежуточного соединения 55
Раствор 54 (2,0 г, 5,8 ммоль) в МеОН (23 мл) охлаждали до -78°С. Барботировали озон через раствор до появления красного цвета (15 мин). Избыток озона удаляли с помощью продувки Ν2 и остаток разделяли между ЕЮАс и 10% водн. ΝΉ4Ο. Органический слой дважды промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением 2,2 г бесцветного масла. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г ЩетсЫт, градиент подвижной фазы от 80% гептана, 20% ЕЮАс до 70% гептанов, 30% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,21 г промежуточного соединения 55 (60%, бесцветное масло).
(е) Синтез промежуточного соединения 56
В атмосфере Ν2 ТВЭМ8-С1 (0,77 г, 5,1 ммоль) добавляли к раствору 55 (1,2 г, 3,4 ммоль) и имидазола (0,70 г, 10 ммоль) в сухом ЭСМ (33 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 75 мин. Реак- 64 032255 ционную смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, затем солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,69 г промежуточного соединения 56 (100%, бесцветное масло). Продукт применяли как таковой на следующей стадии.
(1) Синтез промежуточного соединения 57 отвомз .
В сосуде для микроволновой обработки смесь 56 (1,69 г, 3,6 ммоль), (1,1 г, 11 ммоль), ВЦРш (1,4 г,
5,5 ммоль) в ОМЕ (11 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РбС12(брр1) (0,30 г, 0,36 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильт- ровали на подушке из СеШе® и выпаривали ίη уасио с получением 3,3 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г ИегсЫт, градиент подвижной фазы от 95% гептана, 5% ЕЮАс до 90% гептана, 10% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,2 г промежуточного соединения 57 (65%, бесцветное масло).
(д) Синтез промежуточного соединения 58
В сосуде для микроволновой обработки смесь 3 (0,86 г, 2,0 ммоль), 57 (1,2 г, 2,35 ммоль), К3РО4 (1,2 г, 5,9 ммоль) в 1,4-диоксане (8,6 мл) и Н2О (3,1 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РбС12(брр1) (0,16 г, 0,20 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органический слой сушили над
Мд8О4, фильтровали на подушке из Се1йе® и выпаривали ίη уасио с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г, ШегсЫт, подвижная фаза: 60% гептана, 40% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,1 г промежуточного соединения 58 (76%).
(11) Синтез промежуточного соединения 59
Раствор 58 (1,1 г, 1,5 ммоль), НС1 3н. (2,5 мл, 7,4 ммоль) в ΑСN (26 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, и добавляли насыщенный водный NаНСΟ3 (25 мл) и смесь перемешивали при к.т. 15 мин и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили и концентрировали с получением 780 мг промежуточного соединения 59 (100%). Данный остаток применяли
К раствору 59 (780 мг, 1,5 ммоль) в МеОН (42 мл) добавляли Сз2СО3 (2,4 г, 7,4 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали и белое твердое вещество собирали и сушили с получением 180 мг. Фильтрат концентрировали и поглощали в ЭСМ и промывали один раз с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г киегсЫт, градиент подвижной фазы от ПСМ/МеОН/ЯН4ОН 97/3/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 460 мг белого твердого вещества. Твердое вещество промывали в Е12О, сушили и
- 65 032255 добавляли к первому твердому веществу с получением 500 мг. Данное твердое вещество кристаллизовали из изопропанола, фильтровали и сушили с получением 470 мг соединения 11, белого твердого веще ства (66%). Т.пл.: 195°С (бкс).
Пример А17. Получение соединения 12.
(а) Синтез промежуточного соединения 60
Смесь 4 (800 мг, 2,73 ммоль) в ТНЕ (16 мл) осторожно продували с помощью Ν2. При 0°С добавляли изопропилмагния хлорид 2 М в ТНЕ (5,5 мл, 10,9 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали 4 ч при к.т. Пинаколовый сложный эфир изопропоксибороновой кислоты (2,3 мл, 10,9 ммоль) добавляли при 0°С и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 90 мин. Раствор разбавляли в ЭСМ и воде и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 915 мг промежуточного соединения 60, белого твердого вещества (99%).
/=Ы /—А /)— — (Ь) Синтез промежуточного соединения 61 ' '—' .
Раствор 2-бром-5-гидроксипиридина (800 мг, 4,60 ммоль) в АСК (6 мл) и ОМЕ (2 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (763 мг, 5,52 ммоль) и 8 (0,833 мл, 4,83 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Затем добавляли воду и ЕЮАс, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 50%, ЕЮАс 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 840 мг промежуточного соединения 61 (60%).
(с) Синтез соединения 12
Смесь 60 (417 мг, 1,23 ммоль), 61 (751 мг, 2,45 ммоль), К3РО4 (781 мг, 3,68 ммоль) в ТНЕ (5 мл) и Н2О (5 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли предварительный катализатор (96 мг, 123 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Неочищенный материал растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x40 мл). Органический слой отделяли и выпаривали ίη уасио. Остаток (500 мг желтого масла) очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, МеОН 10%) с получением 290 мг соединения 12, белого твердого вещества (54%). Т.пл.: 84°С (бкс). Пример А18. Получение соединения 13.
(а) Синтез промежуточного соединения 62
В 20 мл пробирке для микроволновой обработки смесь 17 (1,67 г, 2,85 ммоль), КОАс (0,84 г,
8,5 ммоль), В18Р1П (1,1 г, 4,3 ммоль) в ОМЕ (8 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйСДйррГ) (233 мг, 0,29 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (дважды). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из Се1йе® и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы
15-40 мкм, 40 г, СтасеКе8о1у™, подвижная фраза, градиент: от 70% гептана, 30% ЕЮАс до 50% гептана, 50% ЕЮАс). Фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 630 мг смеси промежуточного соединения 62 и другого продукта (исходного 17 без Вг). Данную смесь применяли как таковую для следующей стадии.
- 66 032255
(Ь) Синтез промежуточного соединения 63
Смесь 62 (с примесями) (630 мг, 0,99 ммоль), 2-амино-4-бромпиримидин (173 мг, 0,99 ммоль), К3РО4 (633 мг, 2,98 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) и ЩО (1,1 мл) осторожно дегазировали с помощью Ν2. Добавляли Р4(ОАс)2 (47 мг, 0,21 ммоль) и РСу3 (29 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (30 мл) и экстрагировали с помощью ЭСМ (2х). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали через подушку из СеИе® и выпаривали ίη уасио с получением 800 мг желтого масла. Данный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8^ОΗ с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г ШегсЫт, градиент подвижной фазы: от 98% ЭСМ, 2% МеОН 0,1% ΝΗ^Η до 95% ЭСМ, 5% МеОН 0,1% ΝΗ^Η). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением
Раствор 63 (0,2 г, 0,33 ммоль), ΗΟ 3н. (0,55 мл, 1,7 ммоль) в АСN (6 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. АСN концентрировали и медленно добавляли насыщенный водный NаΗСОз (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили над Мд8О4 и концентрировали досуха с получением 135 мг промежуточного соединения 64 (81%). Данный остаток применяли как таковой на следующей стадии.
(ά) Синтез соединения 13
К раствору 64 (0,14 г, 0,28 ммоль) в ΜеОΗ (8 мл) добавляли Ск2СО3 (0,46 г, 1,4 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Смесь концентрировали и поглощали в ЭСМ, твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 162 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150x30,0 мм), подвижная фаза (градиент: от NΗ4ОΗ/^СΜ/ΜеОΗ 0,2/98/2 до NΗ4ОΗ/^См/меОΗ 1/90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 9 мг соединения 13, белого твердого вещества (7%).
Пример А19. Получение соединения 14.
(а) Синтез промежуточного соединения 65
В атмосфере Ν2 раствор 4-бром-2,5-дифторфенола (12 г, 58 ммоль) в АСN (150 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (16 г, 117 ммоль) и 8 (9,7 мл, 58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор фильтровали и концентрировали с получением 20 г промежуточного соединения 65, бесцветного масла (100%). Продукт применяли как таковой на следующей стадии.
(Ь) Синтез промежуточного соединения 66
В сосуде Шленка смесь 65 (10,0 г, 29 ммоль), КОАс (8,6 г, 88 ммоль), В1кРт (11 г, 44 ммоль) в сухом ОМЕ (150 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Р4С12(4ррГ) (2,4 г, 2,9 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (1х) и с помощью солевого раствора (2х). Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением
- 67 032255 коричневого масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г, СгасеКеко1у™, подвижная фаза: гептан 90%, ЕЮАс 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 10,9 г промежуточного соединения 66, желтого масла (96%).
(с) Синтез соединения 14
Раствор 4 (660 мг, 2,25 ммоль) и 66 (1,74 г, 4,50 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и Н2О (8 мл) обрабатывали с помощью К3РО4 (1,43 г, 6,76 ммоль) и продували с помощью Ν2. Затем добавляли РйС12(йррГ) (184 мг, 0,225 ммоль) и реакционную смесь осторожно продували с помощью Ν2. Смесь нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Вю1аде ШйаЮг ЕXР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь разбавляли с помощью ЭСМ и промывали с помощью воды. Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали с получением коричневого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Стасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% ИСМ, МеОН 6%). Фракции, содержащие очищенное соединение, объединяли и выпаривали ίη уасио с получением соединения 14, белого твердого вещества (13%). Т.пл.: 226 и 231°С (йкс). Фракции, содержащие соединение 14 с примесями, объединяли и выпаривали ίη уасио с получением 221 мг соединения 14, коричневого твердого вещества (общий выход: 33%).
Пример А20. Получение соединения 15.
(а) Синтез промежуточного соединения 67
К раствору 4-бром-2,6-дифторфенола (1 г, 4,79 ммоль), 8 (0,84 мл, 5,02 ммоль) в ИМБ (10 мл) добавляли К2СО3 (0,727 г, 5,26 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли воду и ЭСМ и продукт экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: 80/20 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,62 г промежуточного соединения 67 (99%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 68
В герметизированной пробирке смесь 67 (1,62 г, 4,75 ммоль), ВйРт (2,41 г, 9,5 ммоль), КОАс (1,4 г, 14,2 ммоль) в ЭМЕ (15 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йррГ) (0,117 г, 0,142 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли ЕЮАс и воду и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,29 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза (90/10 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,03 г промежуточного соединения 68 (56%).
(с) Синтез соединения 15
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,3 г, 1,02 ммоль), 68 (0,516 г, 1,33 ммоль), К3РО4 (0,911 г, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и Н2О (1,6 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (60 мг, 0,214 ммоль) и Рй(ОАс)2 (24 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Неочищенный материал помещали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 756 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от NН4ОН/^СΜ/ΜеОН
- 68 032255
0,2/98/2 до +Н4ОН/ОСМ/МеОН 0,8/92/8). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 212 мг остатка, который кристаллизовали из ЭРЕ, фильтровали и сушили с получением 189 мг соединения 15(39%).
Пример А21. Получение соединения 16.
(а) Синтез промежуточного соединения 69
В атмосфере Ν2 раств. 4-бром-2,3-Дифторфенола (5,00 г, 23,9 ммоль) в ЭМЕ (25 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (3,97 г, 28,7 ммоль) и 8 (4,80 мл, 28,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т., затем экстрагировали с помощью воды и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 9,49 г промежуточного соединения 69, бесцветного масла (100%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 70
Смесь 69 (7,30 г, 19,3 ммоль), ВЬРта (7,34 г, 28,9 ммоль) и КОАс (5,67 г, 57,8 ммоль) в ОМЕ (90 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йррГ) (1,58 г, 1,93 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и воды. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 15,0 г коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 150 г Мегск, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 60%, ЕЮАс 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 6,60 г промежуточного соединения 70, бесцветного масла (88%).
(с) Синтез соединения 16
Перемешанный раствор 4 (551 мг, 1,88 ммоль), 70 (1,54 г, 3,97 ммоль) и К3РО4 (1,2 г, 5,64 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (7,5 мл) продували с помощью Ν2 и затем добавляли РйС12(йррГ) (84 мг, 0,102 ммоль) при к.т. Полученную в результате смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Вю1аде ШИайг ΕXР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Добавляли ЭСМ и воду, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 2,07 г вязкого черного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 120 г Стасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% ЭСМ, МеОН 8%). Фракции собирали и выпаривали ίη уасио. Твердое вещество (273 мг, твердое вещество бледно-серого цвета) кристаллизовали из МеОН, отфильтровывали и сушили ίη уасио с получением 111 мг соединения 16, белого твердого вещества (12%). Т.пл.: 214°С (йкс).
Пример А22. Получение соединения 17.
(а) Синтез промежуточного соединения 71
В атмосфере Ν2 раствор 4-бром-3,5-дифторфенола (3,0 г, 14,4 ммоль) в АСN (37 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (4,0 г, 29 ммоль) и 8 (2,4 мл, 14,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор фильтровали и концентрировали с получением 4,9 г промежуточного соединения 71, бесцветного масла (100%). Продукт применяли как таковой на следующей стадии.
(Ь) Синтез промежуточного соединения 72
В герметизированной пробирке смесь 71 (1,34 г, 3,92 ммоль), В1кРт (1,15 г, 11,7 ммоль), КОАс (1,19 г, 4,70 ммоль) в ОМЕ (13 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йррГ) (321 мг, 0,392 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 100°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью во- 69 032255 ды (один раз) и с помощью солевого раствора (трижды). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη νасио с получением 2,50 г коричневого масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г, Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% гептана, 10% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,10 г промежуточного соединения 72, бесцветного масла (72%).
(с) Синтез промежуточного соединения 73
В сосуде для микроволновой обработки смесь 3 (570 мг, 1,3 ммоль), 72 (1,0 г, 2,6 ммоль), К3РО4 (1,1 г, 5,2 ммоль) в 1,4-диоксане (5,7 мл) и Н2О (2,0 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли предварительный катализатор (100 мг, 130 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (ВЮаде !п1(1а(ог ΕXΡ 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 1 ч [фиксированное время удерживания]. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3х). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из Се1|1е® и выпаривали ίη νасио с получением 1,4 г желтого масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, ЩегсЫт, подвижная фаза: ОСМ/МеОН/ЫН4ОН, градиент от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 65 мг промежуточного соединения 73 (8%).
(ά) Синтез промежуточного соединения 74
Раствор 73 (65 мг, 0,11 ммоль), НС1 3н. (0,18 мл, 0,53 ммоль) в ΑСN (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. ΑСN концентрировали и добавляли насыщенный водный NаΗСОз (25 мл) и смесь перемешивали при к.т. 15 мин, экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили и концентрировали с получением 63 мг промежуточного соединения 74 (колич.). Данный остаток применяли как таковой на следующей стадии.
(е) Синтез соединения 17
К раствору 74 (63 мг, 0,12 ммоль) в МеОН (3,5 мл) добавляли Ск2СО3 (0,20 г, 0,61 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали и поглощали в ЭСМ и промыли один раз с помощью воды, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 12 г СгасеРекок™, градиент подвижной фазы от ОСМ/МеОН/ЫН4ОН 98:2:0,1 до 96/4/0,1). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 37 мг, белого твердого вещества. Данное твердое вещество снова очищали с помощью препаративной ЬС (на зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: 0,1% ЫН4ОН, 97% ЭСМ, 3% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 22 мг соединения 17, белого твердого вещества (38%). Т.пл.: 235°С (бкс).
Пример А23. Получение соединения 18.
(а) Синтез промежуточного соединения 75
К раствору 4-бром-2-фторфенола (5 г, 26,1 ммоль), 8 (4,6 мл; 27,5 ммоль) в ΑСN (50 мл) добавляли К2СО3 (3,98 г, 28,8 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и ЭСМ и продукт экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: 80/20 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 8,2 г промежуточного соединения 75 (97%).
- 70 032255 р
(I) Синтез промежуточного соединения 76 Первый способ.
В герметизированной пробирке смесь 75 (3 г, 9,3 ммоль), В1кРш (4,7 г, 18,6 ммоль), КОАс (2,73 г, 27,8 ммоль) в ОМЕ (30 мл) продували с помощью Ν2. Добавляли РбСЦбррГ) (0,228 г,
0,278 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли ЕЮАс и воду и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 6,7 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 90 г Мегск, подвижная фаза: 90/10 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 3,56 г промежуточного соединения 76, 100%.
Второй способ.
Раствор пинаколового сложного эфира 3-фтор-4-гидроксифенилбороновой кислоты (0,91 г, 3,82 ммоль) в АСN (10 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (0,634 г, 4,56 ммоль) и 8 (0,725 мл, 4,2 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Затем добавляли воду и ЭСМ и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением 1,46 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: 90/10 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 677 мг промежуточного соединения 76, 48%.
(с) Синтез соединения 18 н .
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,3 г, 1,02 ммоль), 76 (0,53 г, 1,43 ммоль), К3РО4 (0,91 г, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и Н2О (1,6 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (60 мг, 0,214 ммоль) и Рб(ОАс)2 (24 мг, 0,107 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 881 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (на зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: NН4ОН/^СМ/МеОН 0,3/97/3). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 330 мг, которые кристаллизовали из ЦГРЕ, фильтровали и сушили с получением 317 мг соединения 18 (68%). Т.пл.: 241°С (бкс).
Пример А24. Получение соединения 19.
(а) Синтез промежуточного соединения 77
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,4 г, 0,886 ммоль), 76 (0,427 г, 1,15 ммоль), К3РО4 (0,788 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,2 мл) и Н2О (1,4 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РбС12(бррГ) (73 мг, 0,09 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 838 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 97% ЭСМ, МеОН 3%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 370 мг промежуточного соединения 77,68%.
- 71 032255
(Ь) Синтез соединения 19
ТВАЕ (0,86 мл, 0,86 ммоль) каплями добавляли к раствору 77 (0,442 г, 0,72 ммоль) в ТНЕ (4 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Смесь выливали в воду и повышали ее основность с помощью К2СОз, экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 422 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: устойчивый диоксид кремния 5 мкм, 150x30,0 мм), подвижная фаза: градиент от ХН4ОН/ЭСМ/МеОН 0,2/98/2 до ХН4ОН/ЭСМ/МеОН 0,9/90/9). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 230 мг, которые кристаллизовали из Е!2О, фильтровали и сушили с получением 196 мг соединения 19 (54%). Т.пл.: 172°С (бкс).
Пример А25. Получение соединения 20.
(а) Синтез промежуточного соединения 78
В атмосфере Ν2 раствор. соединения 16 (915 мг, 1,93 ммоль) в сухом ЭМ8О (17 мл) обрабатывали с помощью NаН (60%) (116 мг, 2,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем добавляли (2-бромметокси)-трет-бутилдиметилсилан (496 мкл, 2,31 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Неочищенную смесь выливали в Е!ОАс и промывали с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали ш νасиο с получением 1,00 г неочищенной смеси, содержащей 29% промежуточного соединения 78 (коричневого остатка). Остаток применяли как таковой для следующей стадии реакции.
(Ь) Синтез соединения 20
Раствор смеси с 78 (1,00 г) в ТНЕ (35 мл) обрабатывали с помощью ТВАЕ (790 мкл, 790 мкмоль) и перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Неочищенную смесь затем разбавляли в ЭСМ, промывали с помощью воды и солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали ш νасиο с получением коричневого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г СгасеКекок™, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% ЭСМ, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 162 мг соединения 20, белого твердого вещества. Т.пл.: 138°С (бкс).
Пример А26. Получение соединения 21.
(а) Синтез промежуточного соединения 79 №1Н (60%) (0,50 г, 12 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 6 (3,8 г, 8,3 ммоль) в сухом ОМЕ (49 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромметокси)-трет-бутилдиметилсилан (2,1 мл, 10 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью Е!ОАс и промывали пять раз с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 4,7 г смеси 79 (50%) и продукта с удаленной защитной группой (35%) в виде желтого масла. Данную неочищенную смесь применяли как таковую на следующей стадии.
- 72 032255
(Ь) Синтез соединения 21
ТВАР (9,2 мл, 9,2 ммоль) каплями добавляли к раствору смеси с 79 (4,7 г, 7,6 ммоль) в ТНР (75 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами правильной формы, 30 мкм, 120 г СгасеИе5о1у'™, подвижная фаза: ОСМ/МеОН/ПН4ОН 98/2/0,1). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,5 г остатка. Остаток очищали с помощью ахиральной 8РС (неподвижная фаза: диэтиламинопропил 5 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: 90% СО2, 10% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,1 г, которые кристаллизовали из Е12О, фильтровали и сушили с получением 1,9 г соединения 21, белого твердого вещества (50%). Т.пл.: 141°С (Шс).
Пример А27. Получение соединения 22а и соединения 22.
(а) Синтез соединения 22а
NаΗ (60%) (79 мг, 2,0 ммоль) добавляли к соединению 6 (0,60 г, 1,3 ммоль) в ЭМР (8 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (К)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4илметил-п-толуолсульфонат (0,57 г, 2,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь разбавляли с помощью 150 мл ЕЮАс и промывали 4х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали досуха с получением белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г СгасеКекоШ™, подвижная фаза: ПСМ/МеОН/ЯН4ОН, 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 200 мг соединения 22а (8), бесцветного масла (27%).
(Ь) Синтез соединения 22
Раствор соединения 22а (0,2 г, 0,35 ммоль) и НС1 3н. (0,58 мл, 1,7 ммоль) в 1,4-диоксане (7,8 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 3 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в насыщенный NаΗСΟз и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 4 г, СгасеКекоШ™, подвижная фаза: ПСМ/МеОН/ЯН4ОН, от 97/3/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 150 мг бесцветного масла. Данное масло поглощали в Е12О и растирали в порошок и образовавшееся белое твердое вещество постепенно солюбилизировали в Е12О. Раствор оставляли настаиваться при к.т. в течение ночи. Затем твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 110 мг соединения 22 (8), белого порошка (59%). Т.пл.: 188°С (Шс); [α]ά: -18,42° (589 нм, с 0,2715% вес./об., ЭМР, 20°С).
Пример А28. Получение соединения 23а и соединения 23.
NаΗ (60%) (79 мг, 2,0 ммоль) добавляли к соединению 6 (0,60 г, 1,3 ммоль) в ЭМР (8 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (8)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4илметил-п-толуолсульфонат (0,57 г, 2,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и
- 73 032255 смесь разбавляли с помощью 200 мл ЕЮАс и промывали четыре раза с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали досуха с получением 0,80 г, белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12
165 мг соединения 23а (Я), бесцветного масла (22%).
г СтасеЯе§о1у™, подвижная фаза: ПСМ/МеОН/НН4ОН, 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением
(Ь) Синтез соединения 23
Раствор соединения 23а (0,165 г, 0,29 ммоль) и НС1 3н. (0,4 8 мл, 1,5 ммоль) в 1,4-диоксане (6,4 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в насыщенный NаНСОз и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправиль ной формы 15-40 мкм, 4 г, СгасеЯе§о1у™, подвижная фаза: ПСМ/МеОН/НН4ОН от 97/3/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 114 мг бесцветного масла. Данное масло кристаллизовали из Е12О и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 92 мг соединения 23 (Я), белого порошка (60%). Т.пл.: 192°С (йкс); [а]й: +18,59° (589 нм, с 0,2475% вес./об., ЭМЕ, 20°С).
Пример А29. Получение соединения 24.
(а) Синтез промежуточного соединения 82.
Раствор 4-бром-3-хлорфенола (2,00 г, 9,64 ммоль) в ΑСN (25 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (1,6 г, 11,6 ммоль) и 8 (1,83 мл, 10,6 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при к.т. Затем добавляли воду и ЭСМ и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением 3,43 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 85% гептана, ЕЮАс 15%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,07 г промежуточного соединения 82, белого твердого вещества (88%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 83.
К перемешанному раствору 82 (2,34 г, 6,48 ммоль) в безводном ТНР (30 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 добавляли иВиЫ 1,6н. в гексане (4,25 мл, 6,8 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем при -78°С в атмосфере Ν2 добавляли пинаколовый сложный эфир изопропоксибороновой кислоты (1,36 мл, 6,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 75 мин. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 2,37 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 20%, гептана 80%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,91 г твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 20%, гептана 80%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,12 г промежуточного соединения 83 (45%).
- 74 032255 (с) Синтез соединения 24.
Раствор 4 (258 мг, 0,882 ммоль), 83 (750 мг, 1,94 ммоль) и К3РО4 (655 мг, 3,09 ммоль) в 1,4-диоксане (3,8 мл) и Н2О (1,2 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью Ν2. Добавляли предварительный катализатор (69 мг, 88,2 мкмоль), смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 130°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (ВюГаде ШЛаГот ЕXР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 15 мин [фиксированное время удерживания]. Реакционную смесь обрабатывали с помощью ЭСМ и воды и органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора и выпаривали ίη уасио с получением 1,5 г желтого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Мегск, подвижная фаза: 0,1% ^Ж4ОН, 97% ИСМ, 3% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель удаляли ίη уасио с получением 98 мг бледно-желтого твердого вещества, которое растирали в порошок с помощью пентана и растворитель удаляли ίη уасио с получением 69 мг соединения 24, белого твердого вещества (17%). Т.пл.: 267°С (бкс).
Пример А30. Получение соединения 25
(а) Синтез промежуточного соединения 84.
К раствору 4-бром-2-хлорфенола (0,6 г, 2,89 ммоль), 8 (0,508 мл, 3,04 ммоль) в ИМЕ (6 мл) добавляли К2СО3 (0,44 г, 3,18 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли воду и ЭСМ и продукт экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 933 мг промежуточного соединения 84 (95%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 85
В герметизированной пробирке смесь 84 (0,5 г, 1,47 ммоль), ВйРт (0,486 г, 1,91 ммоль), КОАс (0,433 г, 4,42 ммоль) в ЭМЕ (7 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Р4СЕ(4ррГ) (36 мг, 0,044 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли ЕГОАс и воду и смесь экстрагировали с помощью ЕГОАс. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали с получением 892 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: 80/20 гептан/ЕГОАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 437 мг промежуточного соединения 85 (77%).
(с) Синтез соединения 25
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (251 мг, 0,86 ммоль), 85 (430 мг, 1,11 ммоль), К3РО4 (761 мг, 3,59 ммоль) в 1,4-диоксане (1,6 мл) и Н2О (0,53 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (50 мг, 0,18 ммоль) и Р4(ОАс)2 (20 мг; 0,09 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 765 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (на зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: :Ж4ОН/ОСМ/МеОН 0,3/97/3). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 250 мг, которые кристаллизовали из ИГРЕ, фильтровали и сушили с получением 188 мг соединения 25 (46%). Т.пл.: 251°С(йкс).
Пример А31. Получение соединения 26.
(а) Синтез промежуточного соединения 86
К раствору 5-бром-2-гидроксибензонитрила (0,6 г, 3,03 ммоль), 8 (0,532 мл, 3,18 ммоль) в ИМБ (6 мл) добавляли К2СО3 (0,46 г, 3,33 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли воду и ЭСМ и продукт экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1 г промежуточного соединения 86(100%).
- 75 032255
(Ь) Синтез промежуточного соединения 87
В герметизированной пробирке смесь 86 (0,296 г, 0,896 ммоль), В1кРт (0,455 г, 1,79 ммоль), КОАс (0,264 г, 2,69 ммоль) в ОМЕ (5 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Р4С12(4ррГ) (22 мг, 0,027 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли ЕЮАс и воду и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток (644 мг) очищали с помощью препаративной ЬС (8^ОΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: 80/20 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 370 мг промежуточного соединения 87 (100%).
(с) Синтез соединения 26
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,17 г, 0,58 ммоль), 87 (0,371 г, 0,86 ммоль), К3РО4 (0,516 г, 2,43 ммоль) в 1,4-диоксане (2,72 мл) и Н2О (0,91 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (34 мг, 0,122 ммоль) и Р4(ОАс)2 (14 мг, 0,061 ммоль) и реакционную смесь снова продува ли с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 332 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (зернах неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: NΗ4ОΗ/^СΜ/ΜеОΗ 0,2/96/4). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 85 мг, которые кристаллизовали из ОГРЕ, фильтровали и сушили с получением 84 мг соединения 26 (31%). Т.пл.: 235°С (бкс).
Пример А32. Получение соединения 27.
(а) Синтез промежуточного соединения 88
Раствор 2-бром-5-гидроксибензонитрила (6,29 г, 31,8 ммоль) в АСN (90 мл) и ЭМР (10 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (4,83 г, 34,9 ммоль) и 8 (7,11 г, 33,4 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Затем добавляли воду и ЕЮАс, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, разделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением 11,4 г промежуточного соединения 88, белого твердого вещества (колич.).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 89
Смесь 88 (4,72 г, 14,3 ммоль), В1кРш (5,45 г, 21,4 ммоль) и КОАс (4,21 г, 42,9 ммоль) в ОМЕ (90 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Р4С12(4ррГ) (1,17 г, 1,43 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и воды. Органический слой промывали с помощью солевого раствора и насыщенного раствора NаΗСО3, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 9,09 г черного твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (8^ОΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г, Стасе, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 30%, гептана 70%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,26 г промежуточного соединения 89, белого твердого вещества (60%).
(с) Синтез соединения 27 н .
Раствор 4 (0,8 г, 2,73 ммоль), 89 (1,85 г, 4,91 ммоль) и Ск2СО3 (2,22 г, 6,82 ммоль) в ЭМР (16 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью Ν2. Добавляли Рб(РР13)4 (0,315 г, 0,273 ммоль) и смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 150°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (ВюЮде Илкиог ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь разбавляли с помощью раствора ^СΜ/ΜеОΗ (95/5) и солевого раствора. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4,
- 76 032255 отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 1,85 г клейкого коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 85% ЭСМ, МеОН 15%). Фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 333 мг желтого твердого вещества. Данное твердое вещество растирали в порошок с помощью пентана. Растворитель удаляли ίη уасио и оставшееся твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, МеОН 10%). Фракции объединяли и выпаривали ίη уасио с получением 180 мг бледно-желтого твердого вещества, которое кристаллизовали из смеси ЕЦО/ЕЮН (3/1). Растворители удаляли и оставшееся твердое вещество растирали в порошок с помощью ЕГО. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением 135 мг соединения 27, бледно-желтого твердого вещества (11%). Т.пл.: 268°С (бзс).
Пример А33. Получение соединения 28.
(а) Синтез промежуточного соединения 90
Раствор 28 (1,20 г, 2,66 ммоль), 89 (1,81 г, 4,79 ммоль) и Сз2СО3 (2,17 г, 6,65 ммоль) в ЬМР (16 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью Ν2. Добавляли Рб(РР13)4 (0,307 г, 0,266 ммоль), и смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 150°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Вю1аде ИлЦаЮг ЕУР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли дополнительное количество 89 (1,00 г, 2,66 ммоль), Сз2СО3 (0,866 г, 2,66 ммоль) и Рб(РР13)4 (0,154 г, 0,133 ммоль), и смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 150°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Вю1аде ИлЩЦог Е№ 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 15 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь концентрировали ίη уасио и затем разбавляли с помощью раствора ЭСМ/МеОН (95/5) и воды. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 3,69 г клейкого коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 120 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 97% ЬСМ, МеОН 3%). Фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 510 мг промежуточного соединения 90, желтого масла со степенью чистоты 70%. Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 28
ТВАР (0,580 мл, 0,580 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 90 (510 мг, 0,574 ммоль) в ТНР (5 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и раств. ЭСМ/МеОН (96:4). Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио. Остаток (790 мг) очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 30 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% ЭСМ, МеОН 6%). Фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 231 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество солюбилизировали в МеОН (1 мл). Обеспечивали медленное выпаривание растворителя с получением 230 мг соединения 28, кристаллического белого твердого вещества (79%). Т.пл.: 185°С (бзс).
Пример А34. Получение соединения 29.
(а) Синтез промежуточного соединения 91
К раствору 2,6-диметил-4-йодфенол (2,48 г, 10 ммоль), 8 (1,76 мл, 10,5 ммоль) в ΑСN (25 мл) добавляли К2СОз (1,52 г, 11 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и ЬСМ и продукт экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,43 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: 90/10 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,5 г промежуточного соединения 91 (66%).
- 77 032255
(I) Синтез промежуточного соединения 92
В герметизированной пробирке смесь 91 (2,45 г, 6,44 ммоль), В1кРт (2,45 г, 9,66 ммоль), КОАс (1,89 г, 19,3 ммоль) в ОМЕ (25 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РбС12(бррГ) (0,158 г, 0,193 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли ЕЮАс и воду и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 4,09 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 90 г Мегск, подвижная фаза: 90/10 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,43 г промежуточного соединения 92 (общий выход 99%; степень чистоты 75%). Продукт применяли как таковой для следующей стадии реакции.
(с) Синтез соединения 29
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,4 г, 1,37 ммоль), 92 (0,843 г, 1,77 ммоль), К3РО4 (1,21 г, 5,72 ммоль) в 1,4-диоксане (6,4 мл) и Н2О (2,13 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РбС12(бррГ) (112 мг, 0,14 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 1,16 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Мегск, подвижная фаза: NН4ОН/^СМ/МеОН 0,2/97/3). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 475 мг, которые кристаллизовали из Е12О, фильтровали и сушили с получением 443 мг соединения 29 (70%). Т.пл.: 260°С (бкс).
Пример А35. Получение соединения 30.
(а) Синтез промежуточного соединения 93
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,6 г, (1,13 г, 5,3 ммоль) в 1,4-диоксане (5,84 мл) и Н2О (2 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РбС12(бррГ) (109 мг, 0,13 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (дважды). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из Се1Це® и выпаривали ίη уасио с получением 1,39 г масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г, кЦегсЫт, подвижная фаза: ^СМ/МеОН/NН4ОН 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 111 мг 93 и 648 мг 2-го остатка. 2-й остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г, ИиегсЫт, подвижная фаза: ^СМ/МеОН/NН4ОН 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 588 мг 93. Обе фракции объединяли с получением 699 мг промежуточного соединения 93 (84%).
1,33 ммоль), 92 (0,758 г, 1,6 ммоль), К3РО4
(I) Синтез соединения 30
ТВАЕ (1,44 мл, 1,44 ммоль) каплями добавляли к раствору 93 (0,752 г, 1,2 ммоль) в ТНЕ (12 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 626 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г 6гасеКеко1у™, градиент подвижной фазы: ^СМ/МеОН/NН4ОН от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с
- 78 032255 получением 317 мг, которые кристаллизовали из Εΐ2Ο, фильтровали и сушили с получением 218 мг соединения 30 (35%). Т.пл.: 170°С (Шс).
Пример Α36. Получение соединения 31.
(а) Синтез промежуточного соединения 94
К раствору 4-бром-2-метилфенола (2,5 г, 13,4 ммоль), 8 (2,35 мл, 14 ммоль) в ΑСN (25 мл) добавляли К2СО3 (2,03 г, 14,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и ЭСМ и продукт экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 4,33 г промежуточного соединения 94 (100%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 95
В герметизированной пробирке смесь 94 (3 г, 9,4 ммоль), ΒίδΡίη (3,58 г, 14 ммоль), ΚОΑс (2,77 г, 28,2 ммоль) в ОМБ (30 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли ΡάΟ2(άρρί) (0,230 г, 0,282 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли ΕΐОΑс и воду и смесь экстрагировали с помощью ΕιΟΑο Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 6 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 90 г Мегск, подвижная фаза: 90/10 гептан/ΕΐОΑс). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,34 г первой фракции и 1,11 г второй фракции. Обе фракции очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: от 98/2 гептана/ΕΐОΑс до 95/5 гептана/ΕΐОΑс). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 1,46 г промежуточного соединения 95 (42%).
(с) Синтез промежуточного соединения 96
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,7 г, 1,55 ммоль), 95 (0,738 г, 2,02 ммоль), К^О4 (1,32 г, 6,2 ммоль) в 1,4-диоксане (6,8 мл) и Η2Ο (2,42 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли ΡάΟ2(άρρί) (127 мг, 0,16 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ΕΐОΑс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3х). Органическую фазу сушили над М^О4, фильтровали и выпаривали ίη νасиο с получением 1,73 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г ШегсЫт, подвижная фаза: от ЭСМ 100% до ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,2 г промежуточного соединения 96 (100%).
(ά) Синтез соединения 31
ΤΒΑΡ (2,36 мл, 2,36 ммоль) каплями добавляли к раствору 96 (1,2 г, 1,96 ммоль) в ΤΗΡ (20 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли ΕΐОΑс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 980 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами правильной формы, 30 мкм, 24 г Οπ^^δοίν™, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 100% до ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 780 мг, которые кристаллизовали из ΌΓΡΕ, фильтровали и сушили с получением 491 мг соединения 31 (50%).
Пример Α37. Получение соединения 32.
- 79 032255
(а) Синтез промежуточного соединения 97
Колбу загружали пинаколовым сложным эфиром 4-гидрокси-3-метоксифенилбороновой кислоты (1,50 г, 6,00 ммоль), 6 (1,35 г, 9,00 ммоль), дифенилфосфинополистиролом (3,00 г, 9,00 ммоль) и ЭСМ (40 мл). Затем добавляли ЭВАЭ (2,07 г, 9,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. После фильтрации на стеклянной фритте остаточный полимер промывали с помощью ЭСМ. Фильтрат выпаривали ίη νасио с получением желтого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Стасе, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100% гептана до гептана 90%, ЕЮАс 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,61 г промежуточного соединения 97, белого твердого вещества (70%).
(Ь) Синтез соединения 32
В сосуде Шленка смесь 4 (250 мг, 0,853 ммоль), 97 (815 мг, 2,13 ммоль), К3РО4 (724 мг, 3,41 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и Н2О (2 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Р4(ОАс)2 (19 мг, 85,3 мкмоль) и РСу3 (48 мг, 171 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Затем сосуд Шленка герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°С. Неочищенную смесь затем разбавляли в ЭСМ и промывали с помощью воды (2х20 мл). Органический слой собирали, сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη νасио с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%) с получением 330 мг соединения 32, белого твердого вещества (83%). Т.пл.: 187°С (бкс).
Пример А38. Получение соединения 33.
(а) Синтез промежуточного соединения 98 №1Н (60%) (655 мг, 216,4 ммоль) добавляли к суспензии 4 (4,00 г, 13,6 ммоль) в ЭМ8О (50 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли ΜеI (1020 мкл, 16,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали, используя ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 5,00 г промежуточного соединения 98, желтого твердого вещества (колич.).
(Ь) Синтез соединения 33
В герметизированной пробирке смесь 98 (154 мг, 501 мкмоль), 97 (766 мг, 2,00 ммоль), К3РО4 (425 мг, 2,00 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и Н2О (1 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (28 мг, 100 мкмоль) и Р4(ОАс)2 (11 мг; 50,1 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 100°С. Неочищенный материал растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х40 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη νасио с получением 874 мг черного масла. Черное масло очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 200 мг белого твердого вещества, которое растирали в порошок с ЕьО, отфильтровывали и сушили с получением 196 мг соединения 33, белого твердого вещества (83%). Т.пл.: 151°С (бкс).
Пример А39. Получение соединения 34.
(а) Синтез промежуточного соединения 99
В атмосфере Ν2 раствор 4-бром-3-метоксифенола (4,00 г, 19,7 ммоль) в ΑСN (19 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (3,00 г, 21,7 ммоль) и 8 (3,63 мл, 21,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в те
- 80 032255 чение 18 ч при к.т., затем экстрагировали с помощью воды и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 7,99 г желтого масла. Данное масло разбавляли в ЕьО и промывали с помощью солевого раствора (3x50 мл), органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 6,8 г промежуточного соединения 99, желтого масла (колич.).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 100 / .
Смесь 99 (5,57 г, 16,6 ммоль) в сухом ТНР (70 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли иВиЫ 1,6н. в гексане (11,4 мл, 18,3 ммоль) при -78°С и реакционную смесь перемешивали 2 ч при -78°С. Добавляли пинаколовый сложный эфир изопропоксибороновой кислоты (3,8 мл, 18,3 ммоль) при -78°С и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при -78°С. Раствор разбавляли в ЭСМ и воде. Органический слой промывали с помощью НС1 1н., сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 7,7 г бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: гептан 50%, ЕЮАс 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 6,6 г промежуточного соединения 100 (колич.).
(с) Синтез соединения 34
В герметизированной пробирке смесь 4 (500 мг, 1,71 ммоль), 100 (1,63 г, 4,26 ммоль), К3РО4 (1,45 г, 6,82 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (2,6 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (96 мг, 341 мкмоль) и Рй(ОАс)2 (38 мг; 171 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью
Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 1,20 г коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 205 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с пентаном и выпаривали ίη уасио с получением 175 мг соединения 34, белого твердого вещества (16%). Т.пл.: 276°С (йкс).
Пример А40. Получение соединения 35
(а) Синтез промежуточного соединения 101
К раствору 4-бром-2,6-диметоксифенола (2 г, 8,6 ммоль), 8 (1,5 мл, 9 ммоль) в АСN (25 мл) добавляли К2СО3 (1,31 г, 9,4 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и ЭСМ и продукт экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,37 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: 90/10 гептан/ЕЮАс). Фракцию собирали и выпаривали досуха с получением 2,82 г, которые снова очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: 95/5 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,82 г промежуточного соединения 101 (58%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 102
В герметизированной пробирке смесь 101 (1,82 г, 4,98 ммоль), В1кРт (1,9 г, 7,47 ммоль), КОАс (1,47 г, 14,9 ммоль) в ОМЕ (20 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йррГ) (0,122 г,
0,15 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли ЕЮАс и воду и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,05 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: 90/10
- 81 032255 гептан/ЕЮАс). Очищенную фракцию собирали и выпаривали досуха с получением 1,79 г промежуточного соединения 102 (87%; 80% степень чистоты). Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
(с) Синтез соединения 35
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,3 г, 1,02 ммоль), 102 (0,686 г, 1,33 ммоль), К3РО4 (0,911 г, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и Н2О (1,6 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(бррГ) (84 мг, 0,1 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 759 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 100% до 0,1% НН-ОН, 95% ЭСМ, 5% МеОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 290 мг, которые кристаллизовали в ЕьО, фильтровали и сушили с получением 255 мг соединения 35 (50%). Т.пл.: 192°С (08с).
Пример А41. Получение соединения 36.
(а) Синтез промежуточного соединения 103
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,7 г, 1,55 ммоль), 102 (0,96 г, 1,86 ммоль), К3РО4 (1,32 г, 6,2 ммоль) в 1,4-диоксане (6,8 мл) и Н2О (2,42 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(бррГ) (127 мг, 0,16 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3х). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из Се1йе® и выпаривали ίη уасио с получением 1,3 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г РиегсЫт, подвижная фаза: от ЭСМ 100% до ^СΜ/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и выпа-
ТВАЕ (0,93 мл, 0,93 ммоль) каплями добавляли к раствору 103 (509 мг, 0,775 ммоль) в ТНЕ (8 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 463 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г СгасеКе§о1у™, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 100% до ПСМ/МеОН/ЯН4ОН, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха. Остаток (330 мг) кристаллизовали из ОГРЕ, фильтровали и сушили с получением 303 мг соединения 36 (72%). Т.пл.: 176°С (бкс).
Пример А42. Получение соединения 37.
но (а) Синтез промежуточного соединения 104
ЭВАЭ (7,6 г, 33 ммоль) добавляли к раствору этил-3,4-дигидроксибензоата (4 г, 22 ммоль), нанес.
РР113 (10,3 г, 33 ммоль), 6 (4 мл, 26,3 ммоль) в ТНЕ (100 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 14,2 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г ΜАТΚΕX, подвижная фаза: 85% гептана, 15% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,2 г промежуточного соединения 104 (32%).
- 82 032255
(Ь) Синтез промежуточного соединения 105
Раствор 104 (1,5 г, 4,8 ммоль), 2-бромпропана (0,5 мл, 5,2 ммоль), К2СО3 (1 г, 7,1 ммоль) в ΑСN (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г МАТЯЕХ, подвижная фаза: 85% гептана, 15% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,1 г промежуточного соединения 105 (65%).
(с) Синтез промежуточного соединения 106
Раствор 105 (1 г, 2,8 ммоль) и 4-пиколина (0,3 мл, 3,1 ммоль) в сухом ТНР (30 мл) обрабатывали с помощью Ь1НМО8 (5,6 мл, 5,6 ммоль) при 0°С (добавление в течение 10 мин). После перемешивания в течение 1 ч при 0°С обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и ее перемешивали в течение выходных. Реакционную смесь гасили с помощью 10% водного раствора ΝΉ4Ο (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 80 г МАТЯЕХ, подвижная фаза: 95/5/0,1 ПСМ/МеОН/НН4ОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 900 мг промежуточного соединения 106 (80%).
(й) Синтез промежуточного соединения 107
К суспензии 106 (900 мг, 2,23 ммоль) в ΑСN (5 мл) добавляли ΌΒυ (0,33 мл, 2,23 ммоль) и этилдиазоацетат (0,4 мл, 3,8 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворитель удаляли ίη уасио и остаток разбавляли в ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью насыщенного водного раствора NаНСО3, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Сгасе, подвижная фаза: 97/3 ЭСМ/МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 460 мг промежуточного соединения 107 (41%, бежевый порошок).
(е) Синтез промежуточного соединения 108
К смеси 107 (460 мг, 0,921 ммоль), Вос-глицинола (222 мг, 1,4 ммоль) и нанес. РР113 (362 мг, 1,4 ммоль) в сухом ТНР (10 мл) добавляли ЭВАЭ (318 мг, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при к.т. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали досуха с получением 1,4 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Мегск, подвижная фаза: 59% гептана, 6% МеОН, 35% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 320 мг промежуточного соединения 108 (54%).
(ί) Синтез промежуточного соединения 109
Раствор 108 (250 мг, 0,39 ммоль) и НС1 3н. (0,65 мл, 1,9 ммоль) в ΑСN (5 мл) перемешивали при
- 83 032255
80°С в течение 2 ч. Добавляли К2СО3 10% и ЕЮАс и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали с получением 250 мг промежуточного соединения 109 (100%).
(д) Синтез соединения 37
К раствору 109 (250 мг, 0,46 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Ск2СО3 (750 мг, 2,3 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали, белое твердое вещество собирали, промывали с помощью ЕГО и сушили с получением 138 мг. Твердое вещество поглощали в Н2О и ЭСМ и экстрагировали. Органический слой отделяли, высушивали над Мд§О4, фильтровали и выпаривали. Остаток поглощали с помощью ЕГО, осадок отфильтровывали и сушили с получением 97 мг соединения 37 (42%). Т.пл.: 206°С (бкс).
Пример А43. Получение соединения 38 и соединения 39.
(a) Синтез промежуточного соединения 120 №1Н 60% (274 мг, 6,8 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (2 г, 4,6 ммоль) в сухом ЭМ8О (40 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли метил-2бромпропионат (1,02 мл, 9,1 ммоль) и конечную смесь перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью ЭСМ, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2,6 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (80 г 81ОН 30 мкм, [п1егсЫт, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, 5% МеОН, 0,1% ХН4ОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,47 г промежуточного соединения 120 (100%).
(b) Синтез соединения 38 и соединения 39
120 (2,47 г, 4,7 ммоль) в ТНЕ (20 мл) каплями добавляли к суспензии ЬАН (268 мг, 7,06 ммоль) в
ТНЕ (30 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Каплями добавляли ледяную воду, затем добавляли ЭСМ. Смесь фильтровали и фильтрат сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2,6 г, которые очищали с помощью препаративной ЬС (80 г 81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм Iηΐе^сй^т, градиент: от 100 до 95% ЭСМ, 5% СН3ОН, 0,1% ХН4ОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,467 г остатка. Данный остаток очищали с помощью ахиральной 8ЕС (неподвижная фаза: АМШО 6 мкм, 150x21,2 мм), подвижная фаза: 80% СО2, 20% МеОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 290 мг, которые очищали с помощью хиральной 8ЕС (неподвижная фаза: СЫга1рак ГС 5 мкм, 250x20 мм), подвижная фаза: 60% СО2, 40% 1РгОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 130 мг первого остатка и 130 мг вто рого остатка.
Первый остаток кристаллизовали из ЕГО, фильтровали и сушили с получением 97 мг соединения 39 (4%). Т.пл.: 144°С (бкс).
Второй остаток кристаллизовали из ЕГО, фильтровали и сушили с получением 100 мг соединения 38 (4%). Т.пл.: 144°С (бкс).
Соединение 39: [а]б: +19,74° (589 нм, с 0,309% вес./об., ОМЕ, 20°С).
Соединение 38: [а]б: -18,36° (589 нм, с 0,305% вес./об., ОМЕ, 20°С).
- 84 032255
Пример А44. Получение соединения 40
NаΗ 60% (0,82 г, 20,5 ммоль) добавляли к соединения 1 (6 г, 13,7 ммоль) в ЭМР (160 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем порциями добавляли (К)-(-)-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (5,9 г, 20,5 ммоль) и перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью ЭСМ, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 14 г, которые очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 8ЮН с зернами неправильной формы 20-45 мкм 450 г МΑТКΕX, подвижная фаза: 0,1% ПН4ОН, 98% ЭСМ, 2% МеОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 4,4 г остатка (58%). Часть остатка кристаллизовали из ЕуО, фильтровали и сушили с получением 258 мг соединения 40 (8).
Т.пл.: 113°С (дзс); [α]ά: -16,95° (589 нм, с 0,295% вес./об., теОН, 20°С).
Пример А45. Получение соединения 41
Соединение 40 (3,7 г, 6,7 ммоль), НС1 3н. (11,1 мл, 33,5 ммоль) в 1,4-диоксане (140 мл) нагревали до
80°С в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (80 г 8ЮН 30 мкм, р-иегсРии, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, 10% СН3ОН, 0,1% ПН4ОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением остатка, который кристаллизовали из ЕуО, фильтровали и сушили с получением 2,97 г соединения 41 (8) (87%). Т.пл.: 191°С (дзс); [α]ά: -18,85° (589 нм, с 0,2705% вес./об., ЭМР, 20°С).
Пример А46. Получение соединения 42
NаΗ 60% (0,684 г, 17,1 ммоль) добавляли к соединению 1 (5 г, 11,4 ммоль) в ЭМР (125 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем каплями добавляли (8)-(-)-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (4,9 г, 17,1 ммоль) в ЭМР (10 мл) и перемешивали в течение 15 ч при к.т. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью ЭСМ, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 9,7 г, которые очищали с помощью препаративной ЬС (120 г силикагеля, 30 мкм р-иегсРии, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, 5% СН3ОН, 0,1% ПН4ОН). Необходимые фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,12 г первого остатка и 2,1 г второго остатка. Второй остаток очищали с помощью препаративной ЬС (80 г силикагеля, 30 мкм ШегсШт, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, 5% СН3ОН, 0,1% ПН4ОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,58 г остатка. Первый остаток и последний остаток брали вместе с получением 3,7 г соединения 42 (59%). Часть соединения 42 кристаллизовали из ЕрО, фильтровали и сушили с получением
250 мг соединения 42 (К). Т.пл.: 114°С (Шс); [α]ά: +9,98° (589 нм, с 0,2405% вес./об., теОН, 20°С).
- 85 032255
Пример А47. Получение соединения 43
Соединение 42 (3,17 г, 5,7 ммоль), НС1 3н. (9,6 мл, 28,7 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) нагревали до 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕГОАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,36 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (80 г 81ОН 30 мкм, ШГегсЫт, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, 10% СН3ОН, 0,1% ХН4ОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,76 г остатка, который кристаллизовали из ЕГ2О, фильтровали и сушили с получением 2,56 г соединения 43 (К) (87%). Т.пл.: 190°С (йкс); [а]а: +17,39° (589 нм, с 0,2875% вес./об., ОМЕ, 20°С).
Пример А48. Получение соединения 44
№1Н 60% (55 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,4 г, 0,91 ммоль) в сухом ЭМ8О (5 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 3-бром1,2-пропандиол (88 мкл, 1,0 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь фильтровали, растворяли в ЭСМ с помощью СН3ОН. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и выпаривали досуха с получением 530 мг остатка. Данный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, ШГегсЫт, градиент подвижной фазы: ОСМ/МеОН/КН4ОН от 96/4/0,1 до 92/8/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением бесцветного масла. Данное масло поглощали в ЕГ2О и растирали в порошок. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 294 мг соединения 44, белого твердого вещества (63%). Т.пл.: 192°С (йкс).
Пример А49. Получение соединения 45.
(а) Синтез промежуточного соединения 121 трет-Бутилдиметилсилилхлорид (0,44 г, 2,9 ммоль) добавляли к раствору 1-хлор-3-изопропокси-2пропанола (0,3 г, 1,9 ммоль) и имидазола (0,4 г, 5,8 ммоль) в ЭСМ (19 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой декантировали, промывали с помощью Н2О, затем солевого раствора, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,5 г промежуточного соединения 121, бес-
N84 60% (71 мг, 1,8 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,52 г, 1,2 ммоль) в сухом ОМЕ (7,1 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 121 (500 мг, 1,3 ммоль) в сухом ОМЕ (4 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕГОАс и промывали (5х) с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 0,4 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: диоксид кремния 8иийге, 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от 71% гептана, 1% МеОН (+10% ХН4ОН), 28% ЕГОАс до 20% МеОН (+10% N ЕО11), 80% ЕГОАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 72 мг, которые поглощали с помощью ЕГ2О и растирали в порошок. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением
- 86 032255 мг соединения 45, белого твердого вещества (7%). Т.пл.: 148°С (бкс). Пример А50. Получение соединения 46 и соединения 47.
(а) Синтез промежуточного соединения 122
NаН 60% (137 мг, 3,4 ммоль) добавляли к раствору соединения 1 (1 г, 2,28 ммоль) в ЭМ8О (20 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли (2-бром-1-метилэтокси)-(1,1диметилэтил)диметилсилан (0,87 г, 3,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь выливали в воду, К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха с получением 1,21 г. Остаток поглощали с помощью ЭСМ, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,1 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (25 г ДОН, 30 мкм киегсЫт, подвижная фаза: от ЭСМ 100% до 0,1% NН4ОН, 95% ЭСМ, 5% СН3ОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,68 г промежуточного соединения 122 (49%).
(I) Синтез соединения 46 и соединения 47
ТВАЕ (1,49 мл, 1,49 ммоль) каплями добавляли к раствору 122 (0,76 г, 1,24 ммоль) в ТНЕ (7 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (25 г ДОН 30 мкм, киегсЫт, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, 5% МеОН, 0,1% ИНдОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,47 г рацемического соединения Данное рацемическое соединение и 0,53 г другой партии брали вместе с получением 1 г рацемического соединения, которое очищали с помощью хиральной 8ЕС на (СЫга1рак К.' 5 мкм, 250x20 мм), подвижная фаза (50% СО2, 50% 1РгОН). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 485 мг первого энантиомера и 467 мг второго энантиомера.
Первый энантиомер снова очищали с помощью ахиральной 8ЕС на (Атшо 6 мкм, 150x21,2 мм), подвижная фаза (80% СО2, 20% МеОН). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 340 мг первого энантиомера, который кристаллизовали в Е12О, фильтровали и сушили с получением 288 мг соединения 46 (общий выход: 13%). Т.пл.: 177°С (бкс).
Второй энантиомер (467 мг) кристаллизовали в ЕьО, фильтровали и сушили с получением 395 мг соединения 47 (общий выход: 17%). Т.пл.: 177°С (бкс).
Соединение 46: [а]б: -27,34° (589 нм, с 0,256% вес./об., ОМЕ, 20°С).
Соединение 47: [а]б: +27,06° (589 нм, с 0,3585% вес./об., ОМЕ, 20°С).
Пример А51. Получение соединения 48
В герметизированной пробирке смесь 98 (250 мг, 0,81 ммоль), 5 (1,15 г, 3,26 ммоль), К3РО4 (724 мг, 3,41 ммоль) в 1,4-диоксане (3,8 мл) и Н2О (1,3 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (48 мг, 0,171 ммоль) и Рб(ОАс)2 (19 мг, 0,085 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 100°С. Неочищенный материал растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали с помощью Е12О (2x40 мл). Органическую фазу сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 1,10 г желтого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (ДОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 270 мг соединения 48, белого твердого вещества (73%). Т.пл.: 155°С (бкс).
- 87 032255
Пример А52. Получение соединения 49
Ν;·ιΗ 60% (41 мг, 1 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,3 г, 0,68 ммоль) в ЭМ8О (4 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 2-йодпропан (0,137 мл, 1,4 ммоль) и перемешивали в течение 17 ч. Добавляли воду, смесь фильтровали и промывали с помощью воды. Остаток растворяли в ЭСМ, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,34 г, которые очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 12 г, 35-40 мкм, СгасеВекок™, градиент подвижной фазы от 100 до 95% ЭСМ, 5% МеОН 0,1% ΝΗ^Η). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 203 мг соединения 49 (62%). Данную партию брали вместе с другой партией (125 мг) и кристаллизовали из ЕьО, фильтровали и сушили с получением 289 мг соединения 49 (общий выход 44%). Т.пл.: 168°С (бкс).
Пример А53. Получение соединения 50
NаΗ 60% (55 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,4 г, 0,91 ммоль) в сухом ЭМ8О (5 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (94 мкл, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество фильтровали, затем растворяли в ЭСМ, сушили над Мд8О4 и выпаривали с получением 580 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г ИиегсНип, градиент подвижной фазы: ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ от 98/2/0,1 до 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 390 мг бесцветного масла. Данное масло поглощали в ЕьО и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 360 мг соединения 50, белого твердого вещества (79%). Т.пл.: 167°С (бкс).
Пример А54. Получение соединения 51
NаΗ 60% (0,34 г, 8,6 ммоль) порциями добавляли к суспензии соединения 1 (2,5 г, 5,7 ммоль) в сухом ЭМ8О (31 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 1-хлор2-метил-2-пропанол (0,66 мл, 6,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество фильтровали, затем растворяли в ЭСМ, сушили над Мд8О4 и выпаривали досуха с получением 2,9 г, белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: δΏΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Мегск, подвижная фаза): 0,1% ΝΗ^Η, 98% ЭСМ, 2% МеОЩ. Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 290 мг из 2,1 г соединения 1 и соединения 51, белого твердого вещества (10%). Т.пл.: 211°С (4кс).
Пример А55. Получение соединения 52
NаΗ 60% (53 мг, 1,3 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,39 г, 0,89 ммоль) в сухом ЭМ8О (5 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 2-бромэтилметилсульфон (183 мг, 0,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество отфильтровывали, затем растворяли в ЭСМ и МеОН сушили над Мд8О4 и выпаривали досуха с получением 780 мг бежевого твердого вещества. Остаток очищали с
- 88 032255 помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, ШегсЫт, подвижная фаза: ЭСМ 97%, МеОН 3%, НН4ОН 0,1%). Фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 450 мг бесцветного масла. Остаток снова очищали с помощью препаративной ЬС (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 100% ЭСМ до НН4ОН/ПСМ/МеОН 0,8/92/8). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Полученное белое твердое вещество растирали в порошок с ЕьО, фильтровали и сушили с получением 245 мг соединения 52, белого порошка (51%). Т.пл.: 219°С (йкс).
Пример А56. Получение соединения 2 и соединения 53 он
ΤΒΑР (23,3 мл, 23,3 ммоль) каплями добавляли к раствору 27 (11,58 г, 19,4 ммоль) в ТНР (100 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь выпаривали досуха с получением 18 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (330 г 81ОН 35-40 мкм СгасеЯекоШ™, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, 5% МеОН, 0,1% НН4ОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 8,76 г (94%). Другую партию (4 г) очищали с помощью препаративной ЬС (120 г 81ОН 35-40 мкм, СгасеЯе§о1у™, градиент подвижной фазы: от 100 до 96% ЭСМ, 4% МеОН, 0,1% ЯН4ОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 3,11 г остатка. Оба остатка (8,76 г и 3,11 г) брали вместе и получали 11,8 г, которые кристаллизовали из ЕьО, фильтровали и сушили с получением 10,64 г смеси (большей части соединения 2 и 8% соединения 53). Данную смесь очищали с помощью ахиральной 8РС (неподвижная фаза: Анино 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СО2, 20% МеОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 9,5 г соединения 2 и 0,81 г остатка. Данный остаток очищали с помощью ахиральной 8РС (неподвижная фаза: Аннио 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СО2, 20% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 641 мг, которые кристаллизовали из ЕьО, фильтровали и сушили с получением 557 мг соединения 53. Т.пл.: 121°С (йкс).
Пример А57. Получение соединения 54 №1Н 60% (54,7 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,4 г, 0,9 ммоль) в ЭМ8О (5 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 2-(хлорметил)-2-метил-1,3-эпоксипропан (0,12 мл, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Добавляли воду и нерастворимое вещество отфильтровывали. Нерастворимое вещество растворяли в ЭСМ и МеОН, сушили над Мд8О4 и выпаривали досуха с получением 0,49 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от МН4ОН/ОСМ/МеОН 0,2/98/2 до МН4ОН/ОСМ/МеОН 1/90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением остатка (272 мг), который кристаллизовали из ЕьО, фильтровали и сушили с получением 256 мг продукта (следы примесей). Продукт (256 мг) погло щали с помощью МеОН, фильтровали и сушили с получением 221 мг соединения 54 (46%). Т.пл.: 204°С (йкс).
Пример А58. Получение соединения 55.
№1Н 60% (55 мг, 1,4 ммоль) порциями добавляли к суспензии соединения 1 (0,4 г, 0,91 ммоль) в сухом ЭМЕ (5,5 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли тетрагидрофурфурилбромид (0,18 г, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь разбавляли с помощью 150 мл ЕЮАс и промывали 4х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали досуха. Остаток (0,55 г) очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г СгасеЯекоШ™, подвижная фаза:
- 89 032255 ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ, 97/3/0,1). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 195 мг белого твердого вещества. Данную фракцию снова очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: диоксид кремния διιηΠίΌ, 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза градиент: от 71% гептана, 1% МеОЩ 28% ΕιОΑс до 20% МеОН 80% ΕίΘΑ^. Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 150 мг, которые кристаллизовали из Εΐ2Θ, фильтровали и сушили с получением 90 мг соединения 55, белого твердого вещества (19%). Т.пл.: 165°С (Шс).
Пример А59. Получение соединения 56
ΝηΗ 60% (82 мг, 0,21 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,60 г, 1,4 ммоль) в сухом ЭМР (8,0 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли третбутил-Ы-(2-оксиранилметил)карбамат (355 мг, 2,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали в ΕΐОΑс и промывали с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над М^О4, фильтровали и концентрировали с получением 1,13 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (подвижная фаза: δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм 300 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 42% гептана, 8% ΜеОΗ (+10% ΝΗ4ΟΗ), 50% ΕΐОΑс до 40% гептана, 10% ΜеОΗ (+10% ΝΗ4ΟΗ), 50% ΕίΘΑς). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 390 мг соединения 1 и 27 мг белого порошкообразного остатка. Остаток поглощали с помощью Εΐ2Θ, растирали в порошок и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 17 мг соединения 56 (2,3%).
Пример А60. Получение соединения 57
Ν;·ιΗ 60% (55 мг, 1,4 ммоль) порциями добавляли к суспензии соединения 1 (0,40 г, 0,91 ммоль) в сухом ЭМР (5,5 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 3-бромпропионитрил (0,13 г, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Добавляли воду и смесь разбавляли с помощью 150 мл ΕΐОΑс и промывали 4х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над М^О4 и выпаривали досуха с получением 0,62 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Οπ^^δοίν™, подвижная фаза: ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ, 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 211 мг бесцветного масла. Данное масло растирали в порошок в Εΐ2Θ. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 132 мг соединения 57, белого твердого вещества (29%). Т.пл.: 158°С (Шс).
Пример А61. Получение соединения 58а и соединения 58.
(а) Синтез соединения 58а
ΝηΗ 60% (68 мг, 1,7 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,5 г, 1,1 ммоль) в сухом ЭМР (7,0 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли третбутил-Ы-(3-бромпропил)карбамат (543 мг, 2,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение но чи. Добавляли воду и смесь концентрировали. Остаток поглощали с помощью ΕΐОΑс и промывали 3 х с помощью солевого раствора, сушили и концентрировали с получением 680 мг соединения 58а, белого твердого вещества (100%). Продукт применяли как таковой на следующей стадии.
- 90 032255
(Ь) Синтез соединения 58
Раствор соединения 58а (680 мг, 1,1 ммоль), НС1 3н. (1,9 мл, 5,7 ммоль) в ΑСN (20 мл) перемешива ли при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный водный NаНСΟ3 (100 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили и концентрировали. Остаток (550 мг) очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г ШегсЫт, градиент подвижной фазы: ПСМ/МеОН/ЯН4ОН от 88/12/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 340 мг в виде масла. Данное масло поглощали с помощью ЕьО. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 192 мг соединения 58, белого твердого вещества (34%).
Пример А62. Получение соединения 238, соединения 59а и соединения 59.
(а) Синтез соединения 238
№1Н 60% (0,41 г, 10,3 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (3 г, 6,8 ммоль) в сухом ЭМ8О (45 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли третбутил-И-(2-бромэтил)карбамат (2,3 мг, 10,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и добавляли ЕЮАс. Нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали с помощью ЕЮАс. К2СО3 добавляли к фильтрату и органический слой экстрагировали, отделяли и выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью ЭСМ, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2,08 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 8ЮН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г МΑТКΕX, подвижная фаза: 40% гептана, 10% МеОН, 50% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,2 г соединения 238 (30%).
(Ь) Синтез соединения 59а и соединения 59
Соединение 238 (650 мг, 1,12 ммоль), НС1 3н. (1,9 мл, 5,6 ммоль) в ΑСN (20 мл) нагревали при 70°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до к.т. и нерастворимое вещество фильтровали, промывали с помощью ΑСN и ЕьО и сушили с получением 379 мг соединения 59а (соль с НС1; 2НС1-1,78Н2О) (58%). Часть соединения 59а превращали в свободное основание (соединение 59).
Пример А63. Получение соединения 60а и соединения 60.
(а) Синтез соединения 60а №1Н 60% (50,2 мг, 1,3 ммоль) добавляли к соединению 238 (487 мг, 0,84 ммоль) в ЭМР (8 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем каплями добавляли МеI (62,5 мкл, 1 ммоль) и перемешивали в течение 2,5 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (0,7 г) очищали с помощью препаративной ЬС (40 г 8ЮН 15 мкм, ШГегсЫт, градиент подвижной фазы от 100 до 96% ЭСМ, 4% МеОН, 0,1% ПН4ОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 308 мг соединения 60а (62%).
- 91 032255 (Ь) Синтез соединения 60
Соединение 60а (308 мг, 0,52 ммоль) и НС1 3н. (0,86 мл, 2,6 ммоль) в ΑСN (10 мл) нагревали при
70°С в течение 1,5 ч, охлаждали до к.т. и смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (0,22 г) очи щали с помощью ахиральной 8ЕС (неподвижная фаза: Атшо 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% МеОН (0,3% 1РгЫН2)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 180 мг, которые кристаллизовали из ЕьО, фильтровали и сушили с получением 131 мг соединения 60 (51%).
Пример А64. Получение соединения 61
Формальдегид (46,7 мкл, 0,623 ммоль) добавляли к раствору соединения 59 (100 мг, 0,21 ммоль) в ЭСМ (2 мл) и ТНЕ (1 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли натрия триацетоксиборгидрид (88 мг, 0,415 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (103 мг) очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: 1% NΗ4ОΗ, 69% толуола, 30% 1РгОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 30 мг соединения 61 (28%).
Пример А65. Получение соединения 62
(а) Синтез промежуточного соединения 126
Метансульфонилхлорид (49 мкл, 0,64 ммоль) каплями добавляли к раствору соединения 2 (205 мг, 0,43 ммоль) и Е13К (178 мкл, 1,3 ммоль) в сухом ЭСМ (5 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 280 мг смеси промежуточного соединения 126 желтого твердого вещества. Твердое вещество использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
(Ь) Синтез соединения 62
В сосуде для микроволновой обработки раствор 126 (225 мг, 0,43 ммоль) в 2,2,2-трифторэтиламине (6,3 мл, 80 ммоль) перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель концентрировали с получением остатка (120 мг). Повышали основность водного слоя с помощью насыщенного
NаΗСО3 и экстрагировали 3х с помощью ЭСМ, сушили и концентрировали. Данный остаток объединяли с полученным ранее остатком (120 мг) с получением 220 мг желтого масла. Данное масло очищали с по мощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: устойчивый диоксид кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза: градиент от 100% ЭСМ до ЫН4ОН/ОСМ/МеОН 0,9/91/9). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 46 мг соединения 62, бежевого твердого вещества (17%).
- 92 032255
Пример А66. Получение соединения 63
NаΗ 60% (27,4 мг, 0,68 ммоль) добавляли к раствору соединения 1 (200 мг, 0,46 ммоль) в ЭМ8О (4 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли 2-бром-Ы-метилацетамид (104 мг, 0,68 ммоль) и перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс (другая партия со 102 мг исходного реагента, соединение 1 брали вместе для исследования). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,35 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от ПН4ОН/ОСМ/МеОН 0,2/98/2 до ПН4ОН/ОСМ/МеОН 0,8/92/8). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 290 мг, которые кристаллизовали из ЕьО, фильтровали и сушили с получением 233 мг соединения 63, (общий выход: 66%). Т.пл.: 161°С (Шс).
Пример А67. Получение соединения 64
NаΗ 60% (72 мг, 1,8 ммоль) порциями добавляли к суспензии соединения 1 (0,52 г, 1,2 ммоль) в сухом ЭМР (7,1 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли Ν,Ν-диметилхлорацетамид (0,18 мл, 1,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и промывали 5x с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г, ЩетсШт, подвижная фаза: ПСМ/МеОН/ЫН4ОН, 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,46 г бесцветного масла. Данное масло растирали в порошок в ЕРО. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 390 мг соединения 64, белого твердого вещества (63%).
Пример А68. Получение соединения 65
NаΗ 60% (72 мг, 1,8 ммоль) порциями добавляли к суспензии соединения 1 (0,52 г, 1,2 ммоль) в сухом ОМЕ (7,1 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли №изопропил-2-хлорацетамид (0,24 г, 1,8 ммоль) и перемешивали в течение ночи при к.т. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и промывали 5x с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 0,7 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г, СтасеКекок™, подвижная фаза: ОСМ/МеОН/ПН4ОН, 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 500 мг бесцветного масла. Данное масло растирали в порошок в ЕрО. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 312 мг соединения 65, белого твердого вещества (49%).
Пример А69. Получение соединения 66
NаΗ 60% (68 мг, 1,7 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,50 г, 1,1 ммоль) в сухом ЭМ8О (6,3 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, и затем добавляли ме
- 93 032255 тилбромацетат (0,12 мл, 1,25 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали в порошок в ЕЮАс и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 400 мг бежевого твердого вещества (70%). 290 мг твердого вещества применяли на следующей стадии, и другие 110 мг поглощали с помощью воды, водный слой подкисляли с помощью НС1 3н. и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением 75 мг соединения 66, белого твердого вещества.
Пример А70. Получение соединения 67 (а) Синтез промежуточного соединения 127 I .
NаΗ 60% (68 мг, 1,7 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,5 г, 1,1 ммоль) в сухом ЭМР (7,0 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромэтокси-1,1,2,2-й4)-(1,1-диметилэтил)диметилсилан (554 мг, 2,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали. Остаток поглощали в ЕЮАс и промывали 3х с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 750 мг промежуточного соединения 127, желтого масла в виде смеси, которую применяли как таковую на следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 67 I .
ТВАР (1,0 мл, 1,0 ммоль) каплями добавляли к раствору 127 (0,75 г, 0,88 ммоль) в ТНР (8,5 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г СгасеВеко1у™, подвижная фаза: ЭСМ/МеОН/ННЮН 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 360 мг бесцветного масла, которое растирали в порошок в ЕьО. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,286 г соединения 67, белого твердого вещества (67%). Т.пл.: 179°С (йкс).
Пример А71. Получение соединения 68
NаΗ 60% (27,4 мг, 0,68 ммоль) добавляли к соединению 1 (0,2 г, 0,46 ммоль) в ЭМ8О (2,8 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли диэтил-2-бромэтилфосфонат (0,13 мл, 0,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду, добавляли К2СОз и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и воды. Органический слой экстрагировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток (0,27 г) очищали с помощью препаративной ЬС (25 г 8ЮН с зернами неправильной формы 35-40 мкм СгасеВеко1у™, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, 5% МеОН, 0,1% №Н4ОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 0,2 г, которые кристаллизовали из ОШЕ, фильтровали и сушили с получением 137 мг соединения 68 (50%). Т.пл.: 90°С (йкс).
- 94 032255
Пример А72. Получение соединения 69
№1Н 60% (480 мг, 12 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (3,5 г, 8,0 ммоль) в сухом ОМЕ (47 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (К)-(+) пропиленоксид (1,1 мл, 16 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и промывали 5х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 5,9 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г СгасеКе§о1у™, градиент подвижной фазы: от 100 до ЭСМ 95%, МеОН 5%). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,2 г исходного реагента соединения 1 и остатка, который очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Мегск, подвижная фаза: 42% гептана, 8% МеОН (+10% NΗ4ΟΗ), 50% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,02 г, которые растирали в порошок в ЕьО и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 450 мг соединения 69 (К) (10%).
Пример А73. Получение соединения 71.
(а) Синтез промежуточного соединения 128
Раствор 6 (3,1 г, 20 ммоль) в сухом ОМЕ (50 мл) обрабатывали при 0°С с помощью №1Н 60% (818 мг, 20 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при к.т. добавляли 5-бром-2-фторпиридин (3,0 г, 17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Реакционную смесь гасили с помощью воды 200 мл и образовавшееся твердое вещество фильтровали. Данное твердое вещество солюбилизировали в ЕЮАс и сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 5,9 г промежуточного соединения 128, белого твердого вещества (100%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 129
ВщРш (5,2 г, 20 ммоль) и КОАс (3,3 г, 34 ммоль) добавляли к раствору 128 (5,2 г, 17 ммоль) в 1,4-диоксане (57 мл). Раствор продували с помощью Ν2 и загружали РбС12(РРй3)2 (0,60 г, 0,85 ммоль). Полученный в результате раствор снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 80°С в течение 17 ч. После разбавления в ЕЮАс неочищенный материал промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Мд8О4 и выпаривали с получением 12 г коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г
СгасеКе§о1у™, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 80/20). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 5,6 г промежуточного соединения 129, коричневого твердого вещества (93%).
(с) Синтез соединения 71.
В сосуде Шленка смесь 4 (150 мг, 0,512 ммоль), 129 (452 мг, 1,28 ммоль), К3РО4 (434 мг, 2,05 ммоль) в 1,4-диоксане (3,75 мл) и Н2О (1,5 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Рб(ОАс)2 (11 мг, 51,2мкмоль) и РСу3 (29 мг, 102 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Затем сосуд Шленка герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при
80°С. Неочищенную смесь затем разбавляли в ЭСМ и промывали с помощью воды (2x10 мл). Органический слой собирали, сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до ЭСМ 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и рас
- 95 032255 творитель выпаривали досуха с получением 169 мг соединения 71, белого твердого вещества (75%).
Т.пл.: 199°С (йкс).
Пример А74. Получение соединения 72.
ν о_(/_у-со2Н (а) Синтез промежуточного соединения 130 ' но .
Раствор 5-[[4-(1-метилэтил)фенил]метокси]-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты (2,82 г,
9,78 ммоль) в ΝΉ3 (28% в воде) (18 мл) перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Затем растворитель выпаривали ίη уасио с получением 2,13 г промежуточного соединения 130, коричневого твердого вещества (76%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 131 (Триметилсилил)диазометан, 2 М в гексане (10,4 мл, 20,8 ммоль) добавляли к перемешанному рас твору 130 (1,05 г, 3,66 ммоль) в МеОН (5 мл) и толуоле (20 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Неочищенную смесь перемешивали нагреванием до к.т. в течение 1 ч и затем добавляли воду и ЕГОАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 830 мг коричневого твердого вещества. Другую партию, 400 мг, объединяли с 830 мг и смесь очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 45 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от ЕГОАс 10%, гептана 90% до ЕГОАс 75%, гептана 25%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 370 мг промежуточного соединения 131 (общий выход: 22%).
(с) Синтез промежуточного соединения 132 ' .
В сухой колбе в атмосфере Ν2 раствор 131 (283 мг, 0,897 ммоль) и 4-пиколина (0,140 мл, 1,44 ммоль) в ТНЕ (7 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью ЫНМЭ8 (1,80 мл, 1,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Неочищенную смесь гасили с помощью водного раствора ΝΉ4Ο и добавляли ЕГОАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 295 мг промежуточного соединения 132, коричневого твердого вещества (66%), которое применяли как таковое на следующей стадии
Суспензию 132 (287 мг, 0,572 ммоль) в ΑСN (5 мл) обрабатывали с помощью ЭВи (103 мкл, 0,686 ммоль), затем с помощью этилдиазоацетата (96 мкл, 0,915 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Затем добавляли ЕГОАс и воду и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 330 мг коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г СгасеКеко1у™, градиент подвижной фазы: от 100 до 93% ЭСМ, МеОН 7%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 169 мг промежуточного соединения 133, светло-желтого твердого вещества (63%).
(е) Синтез промежуточного соединения 134
ЭВАЭ (123 мг, 0,533 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 133 (140 мг, 0,296 ммоль), Восглицинола (86 мг, 0,533 ммоль) и РРН3 (140 мг, 0,533 ммоль) в сухом ОСЕ (3 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч, и затем добавляли воду и ЕГОАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 490 мг желтого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с
- 96 032255 зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г 6гасеКеко1у™, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 100% до ЕЮАс 100%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 203 мг промежуточного соединения 134, вязкого желтого твердого вещества (100%).
(ί) Синтез соединения 72
Раствор 134 (190 мг, 0,309 ммоль) и НС1 3н. (0,514 мл, 1,54 ммоль) в ΛСN (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 90 мин. Затем добавляли ЕЮАс и насыщенный раствор NаНСО3 и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Добавляли воду и дополнительное количество ЕЮАс и органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали 1п уасио. Остаток (114 мг) очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 10 г Стасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% ЭСМ, МеОН 8%). Фракции собирали и выпаривали ш уасио с получением 79 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество растворяли в МеОН и обеспечивали медленное выпаривание растворителя. После кристаллизации оставшийся растворитель удаляли. Твердое вещество сушили в течение 4 ч, получая 70 мг соединения 72, белого твердого вещества (48%). Т.пл.: 231°С (бкс).
Пример А75. Получение соединения 73.
.Вг (а) Синтез промежуточного соединения 135 н° Ν .
К раствору 2-гидрокси-4-фторпиридина (1,0 г, 8,8 ммоль) в ΛСN (23 мл) каплями добавляли Ν-бромсукцинимид (1,6 г, 8,8 ммоль) в ΛСN (23 мл) при к.т. в темноте. Раствор перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Растворитель удаляли шуасио. ЕЮАс и насыщенный водный солевой раствор добавляли к остатку, органический слой промывали, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ш уасио с получением 1,44 г белого твердого вещества. Данное твердое вещество поглощали с помощью ЭСМ и твердое вещество фильтровали. Фильтрат концентрировали и очистку осуществляли с помощью препаративной ЬС ДШегсЫт, 40 г, подвижная фаза: ПСМ/МеОН/ХН4ОН, 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 540 мг промежуточного соединения 135, белого твердого вещества (32%).
Вг (Ь) Синтез промежуточного соединения 136 ' '—/ .
(0,49 мл, 2,9 ммоль) добавляли к раствору 135 (0,54 г, 2,0 ммоль) и Ад2СО3 (2,3 г, 8,4 ммоль) в ΛСN (15 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь фильтровали на Се1йе® и фильтрат концентрировали с получением 0,76 г белого масла. Данное масло поглощали с помощью ЭСМ и белое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и его очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г 6гасеКеко1у™, градиент подвижной фазы: гептан/ЕЮАс от 100/0/ до 93/7). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг промежуточного соединения 136, бесцветного масла (39%).
(с) Синтез промежуточного соединения 137 / .
В сосуде для микроволновой обработки В1кРт (0,33 г, 1,3 ммоль) и КОАс (0,21 г, 2,2 ммоль) добавляли к раствору 136 (0,35 г, 1,1 ммоль) в 1,4-диоксане (3,6 мл). Раствор продували с помощью Ν2 и загружали РбС12(брр£) (38 мг, 54 мкмоль). Полученный в результате раств. снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 80°С в течение 17 ч. После разбавления в ЕЮАс неочищенный материал промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали с получением 680 мг темного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г 6гасеКеко1у™, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 90/10). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 390 мг промежуточного соединения 137, бесцветного масла (97%).
- 97 032255
(ά) Синтез соединения 73
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,26 г, 0,88 ммоль), 137 (0,39 г, 1,1 ммоль), К3РО4 (0,74 г, 3,5 ммоль) в 1,4-диоксане (3,8 мл) и ЩО (1,4 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Р4С12(4ррГ) (72 мг, 88 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из СеИе® и выпаривали ίη уасио с получением 550 мг коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: диоксид кремния с зернами сферической формы 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от NΗ4ОΗ/^СΜ/ΜеОΗ 0,1/99/1 до NΗ4ОΗ/^СΜ/ΜеОΗ 0,7/93/7). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 61 мг бесцветного продукта, который кристаллизовали из ЕьО. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением 33 мг соединения 73, белого твердого вещества (8%). Т.пл.: 207°С (йкс).
Пример А76. Получение соединения 74
(а) Синтез промежуточного соединения 138
Раствор 6 (3,1 г, 20 ммоль) в сухом ЭМР (60 мл) обрабатывали при 0°С с помощью NаΗ 60% (0,99 г, 25 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при к.т. добавляли 2,6-дифтор-пиридин (2,4 г, 21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью 200 мл воды и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ 3х. Органический слой сушили и концентрировали с получением 5,7 г промежуточного соединения 138, бесцветного масла (100%, степень чистоты 89%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
(Ь) Синтез промежуточного соединения 139
К раствору 138 (4,7 г, 17 ммоль) в АСN (60 мл) медленно добавляли Ν-бромсукцинимид (3,0 г, 17 ммоль) в АСN (60 мл) при к.т. Раствор перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель удаляли ίη уасио и остаток поглощали в ЕЮАс и промывали с помощью нас. №С1, NаΗСО3, фильтровали и сушили. Остаток и смесь очищали с помощью препаративной ЬС (8^ОΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г ШегсЫт, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс, 98/2). Фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 3,0 г. Данную фракцию очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г киегсЫт, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс, 98/2). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,6 г промежуточного соединения 139, бесцветного масла (47%, степень чистоты: 80%), которое применяли как таковое для следующей стадии.
(с) Синтез промежуточного соединения 140
В1кРт (0,94 г, 3,7 ммоль) и КОАс (0,61 г, 6,2 ммоль) добавляли к раствору 139 (1 г, 3,1 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Раствор продували с помощью Ν2 и загружали Р4С12(4ррГ) (0,11 г, 0,15 ммоль). Полученный в результате раств. снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 80°С в течение 17 ч. После разбавления в ЕЮАс неочищенный материал промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали с получением темного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г СгасеВекок™, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 90/10). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,1 г промежуточного соединения 140, желтого масла (48%, степень чистоты 50%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
(ά) Синтез соединения 74
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,72 г, 2,5 ммоль), 140 (1,1 г, 3,0 ммоль), К3РО4 (2,1 г, 10 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) и ЩО (4 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли
- 98 032255
РбС12(бррГ) (200 мг, 0,25 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из СеЙе® и выпаривали ίη уасио с получением коричневого твердого вещества. Его очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г СгасеКекой™, подвижная фаза: ЭСМ 96%, МеОН 4%). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 610 мг белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: диоксид кремния с зернами сферической формы 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от NН4ОН/^СМ/МеОН 0,2/98/2 до NН4ОН/^СМ/Ме0н 0,9/91/9). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 152 мг белого твердого вещества, которое растирали в порошок с помощью ЕьО. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением 0,129 г соединения 74, белого твердого вещества (11%, Т.пл.: 275°С).
Пример А77. Получение соединения 75.
(а) Синтез промежуточного соединения 141
Раствор 6 (4,66 г, 31,0 ммоль) в сухом ТНЕ (200 мл) обрабатывали с помощью NаН 60% (1,29 г,
32,3 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Затем добавляли 5-бром-2-хлорпиримидин (5,00 г, 25,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Реакционную смесь за- тем нагревали при 70°С в течение 5 дополнительных ч и концентрировали ίη уасио. Концентрат поглощали с помощью ЕЮАс, промывали с помощью воды и солевого раствора, сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением желтого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, Стасе, сухая загрузка, подвижная фаза: от гептана 80% до ЕЮАс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 5,92 г промежуточного соединения 141, белого твердого вещества (75%).
(I) Синтез промежуточного соединения 142
В сосуде Шленка раств. 141 (3,0 г, 9,77 ммоль), В1кРт (4,96 г, 19,5 ммоль) и КОАс (2,88 г,
29,3 ммоль) в ОМЕ (60 мл) продували с помощью Ν2. РбС12(бррГ) (800 мг, 0,977 ммоль) добавляли к сме- си и смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 17 ч, затем выливали в ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора, сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением черного остатка. Остаток фильтровали через небольшую подушку из силикагеля (элюент: ЕЮАс 100%) и фильтрат выпаривали ίη уасио с получением коричневого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, Стасе, сухая загрузка, подвижная фаза: от гептана 80% до ЕЮАс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,20 г промежуточного соединения 142, белого твердого вещества (64%).
(с) Синтез соединения 75
Раствор 4 (400 мг, 1,37 ммоль) и 142 (967 мг, 2,73 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (4 мл) обрабатывали с помощью К3РО4 (869 г, 4,09 ммоль) и продували с помощью Ν2. Затем добавляли РбС12(бррГ) (112 мг, 137 мкмоль) и реакционную смесь осторожно продували с помощью Ν2. Смесь нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (В1о!аде ШЕайг ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 20 мин [фиксированное время удерживания]. Реакционную смесь выливали в ЭСМ/МеОН (95/5) и промывали с помощью воды и солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением черного остатка, который очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 45 г, Мегск, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% ЭСМ, МеОН 8%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 170 мг грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из ЕЮН, фильтровали на стеклянной фритте и промывали с помощью Е1;О. Твердое вещество собирали и сушили ίη уасио с получением 145 мг белого твердого вещества, которое солюбилизировали в МеОН. Обеспечивали медленное выпаривание растворителя в течение ночи. Твердое вещество растирали в порошок в ЕьО, фильтровали и сушили ίη уасио с получением 132 мг соединения 75 (белого твердого вещества; 22%). Т.пл.: 126°С (бкс).
- 99 032255
Пример А78. Получение соединения 76.
(а) Синтез промежуточного соединения 143
В атмосфере Ν2 раствор 2,5-дибромпиразина (1,97 г, 8,28 ммоль) и 6 (1,57 мл, 9,94 ммоль) в сухом ЭМЕ (45 мл) обрабатывали с помощью №1Н 60% (397 мг, 9,94 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ЕЮАс и воду, и органический слой промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 2,83 г, коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г, СгасеЯекоШ™, подвижная фаза градиент: от 100 до 50% гептана, ЕЮАс 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,25 г промежуточного соединения 143, желтого масла (88%).
(Ь) Синтез соединения 76.
Смесь 60 (304 мг, 0,894 ммоль), 143 (549 мг, 1,79 ммоль), К3РО4 (569 мг, 2,68 ммоль) в ТНР (6 мл) и Н2О (3 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли предварительный катализатор (70 мг,
89,4 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 66 ч, и затем добавляли раствор ЭСМ/МеОН 95:5 и воду. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли и выпаривали ίη уасио с получением 3,00 г твердого вещества. Твердое вещество разбавляли в растворе ЭСМ/МеОН 50:50 и отфильтровывали. Фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 930 мг светло-желтого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 91% ЭСМ, МеОН 9%). Необходимые фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 188 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью ахиральной 8РС (неподвижная фаза: 2-этилпиридин, 6 мкм, 150x30 мм, подвижная фаза: 85% СО2, 15% МеОН (0,3% 1РгНН2). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 126 мг, которые кристаллизовали из ЕЮН. Твердое вещество фильтровали, промывали с помощью ЕьО и сушили ίη уасио с получением 81 мг соединения 76, белого твердого вещества (21%). Т.пл.: 225°С (йкс).
Пример А79. Получение соединения 77.
(а) Синтез промежуточного соединения 153 (1,9 г, 6,5 ммоль), пинаколовый сложный эфир N-Вос-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты (2 г, 6,5 ммоль), №2СО3 (13 мл, 13 ммоль) в 1,4-диоксане (21 мл) дегазировали с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йрр£) (0,53 г, 0,65 ммоль) и нагревали до 110°С в герметизированной пробирке в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,5 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (80 г 81ОН 30 мкм ГОегсЫт, градиент подвижной фазы: от 100% ЭСМ до 90/10/0,1 ПСМ/СН3ОН/НН4ОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,3 г промежуточного соединения 153 (89%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 154
НС1 3н. (9,7 мл, 29,08 ммоль) добавляли к 153 (2,3 г, 5,8 ммоль) в ΑСN (100 мл). Смесь нагревали в течение 30 мин при 80°С и выливали в воду, повышали ее основность с помощью К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,62 г промежуточного соединения 154 (36%).
- 100 032255
(с) Синтез соединения 77 н .
4-(1-Метилэтил)бензолацетилхлорид (0,31 г, 1,56 ммоль) в ЭСМ (4 мл) каплями добавляли к раствору 154 (384 мг, 1,3 ммоль), Εΐ3N (0,27 мл, 1,95 ммоль) в ЭСМ (11 мл) при 5°С. Смесь перемешивали в течение 15 ч и выливали в воду. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением остатка (0,63 г), который очищали с помощью препаративной ЬС (40 г 8ЮН 15 мкм, ШегсЫт, градиент подвижной фазы от 100 до 90% ЭСМ 10% МеОН 0,1% ЯН4ОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 315 мг, которые кристаллизовали из ЕьО, фильтровали и сушили с получением 246 мг соединения 77 (41%).
Пример А80. Получение соединения 78а и соединения 78.
(а) Синтез промежуточного соединения 155 4 .
К раствору 2-метил-4-(1-метилэтил)бензолметанола (0,97 г, 5,9 ммоль), 7 (1,3 г, 5,9 ммоль), РРЬ3 (1,7 г, 6,5 ммоль) в сухом ЭСМ (40 мл) добавляли ЭВАЭ (1,5 г, 6,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 дней. Смесь выливали в воду и органический слой экстрагировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 6 г. Остаток растирали в порошок в гептане и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и вводили для очистки с помощью препаративной ЬС (80 г 81ОН с зернами неправильной формы 35-40 мкм СтасеКекок™, градиент подвижной фазы: от 100% гептана до 80% гептана, 20% ЕЮАс). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,7 г промежуточного соединения 155 (78%).
(Ь) Синтез соединения 78а I .
(0,97 г, 2,5 ммоль), 155 (0,94 г, 2,5 ммоль), К3РО4 (2,1 г, 9,8 ммоль) в 1,4-диоксане (13 мл) и Н2О (3,5 мл) продували с помощью Ν2 в течение 10 мин. Затем добавляли Р4С12(4рр£) (0,2 г, 0,25 ммоль) и продували с помощью Ν2 в течение 10 мин. Смесь нагревали до 75°С в течение 15 ч, охлаждали до к.т., выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и сушили с получением 1,9 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (40 г 8ЮН с зернами неправильной формы 35-40 мкм, СтасеКекок™, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, 10% МеОН, 0,1% ПН4ОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 510 мг соединения 78а (37%).
(с) Синтез соединения 78 I .
Соединение 78а (510 мг, 0,92 ммоль), ΑСN (24 мл), НС1 3н. (3 мл) нагревали до 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в воду и повышали ее основность с помощью К2СО3 и добавляли ЕЮАс. Нерастворимое вещество фильтровали и органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (40 г 8ЮН 30 мкм, ЫетсЫт, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, 10% МеОН, 0,1% ПН4ОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 153 мг, которые кристаллизовали из ЕьО, фильтровали и сушили с получением 136 мг соединения 78 (33%). Т.пл.: 247°С (4кс).
- 101 032255
Пример А81. Получение соединения 79.
(а) Синтез промежуточного соединения 157
К суспензии 3-(ацетокси)-4-(1-метилэтил)бензолметанола (498 мг, 2,39 ммоль), 7 (632 мг, 2,87 ммоль), нанес. РР113 (661 мг, 2,87 ммоль) в сухом ЭСМ (10 мл) добавляли ЭВАЭ (897 мг, 2,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч Нерастворимое вещество фильт ровали через СеШе®, промывали с помощью ЭСМ. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 1,66 г Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г ЩегсЫт, градиент подвижной фазы от гептана 95/ЕЮАс 5 до гептана 90/ЕЮАс 10) Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 413 мг промежуточного соединения 157 (42%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 158 и промежуточного соединения 160
| ►Г®, | |
| Ν—. О О ОТЕОМЗ | |
| Пром соед 160 | |
| \ ОН |
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,413 г, 0,92 ммоль), 157 (0,413 г, 1 ммоль), К3РО4 (0,78 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и Н2О (1,43 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Р4С12(4рр£) (75 мг, 0,09 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 792 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г ШегсЫт, градиент подвижной фазы от ЭСМ 100% до ОСМ/МеОН/НН4ОН 95/5/0,1). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 270 мг промежуточного соединения 158 (степень чистоты 50%) и 271 мг промежуточного соединения 160 (степень чистоты 79%). Соединения 158 и 160 применяли как таковые для следующих стадий.
(с) Синтез промежуточного соединения 160
К раствору 158 (270 мг, 0,41 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли КОН (69 мг, 1,24 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Добавляли воду и ЭСМ и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 235 мг промежуточного соединения 160 в виде (неочищенной) смеси, которую применяли как таковую для следующей стадии.
(ά) Синтез соединения 79
ТВАЕ (1,03 мл, 1,03 ммоль) каплями добавляли к раствору 160 (506 мг) в ТНЕ (8,5 мл) при к.т.
Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 395 мг. Остаток очищали с помощью препара тивной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г СгасеКеко1у™, градиент подвижной фазы:
- 102 032255 от ЭСМ 100% до ПСМ/МеОН/ЯН4ОН, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 291 мг, которые кристаллизовали из ОГРЕ, фильтровали и сушили с получением 265 мг соединения 79. Т.пл.: 236°С (бзс).
Пример А82. Получение соединения 80.
(а) Синтез промежуточного соединения 161 ' .
К суспензии 3-метокси-4-изопропилбензолметанола (0,29 г, 1,6 ммоль), 7 (0,425 г, 1,93 ммоль), ЭВАЭ (0,45 г, 1,93 ммоль) в сухом ЭСМ (5 мл) добавляли нанес. РР13 (0,6 г, 1,93 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через СеШе®, промывали с помощью ЭСМ. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 1,07 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: 90/10 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 411 мг промежуточного соединения 161 (67%).
(Ь) Синтез соединения 80
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,25 г, 0,853 ммоль), 161 (0,391 г, 1,023 ммоль), К3РО4 (0,76 г, 3,58 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и Н2О (1,33 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (50 мг, 0,179 ммоль) и Рб(ОАс)2 (20 мг, 0,089 ммоль) и реакционную смесь снова проду вали с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 506 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Мегск, подвижная фаза: 40% гептана, 10% МеОН (+10% ПН4ОН), 50% ЕЮАс). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли ίη уасио с получением 80 мг, которые кристаллизовали из ОШЕ, фильтровали и сушили с получением 70 мг соедине ния 80 (18%). Т.пл.: 232°С (бзс).
Пример А83. Получение соединения 81.
(а) Синтез промежуточного соединения 162
Смесь 7 (2,20 г, 10,0 ммоль), 6-(1-метилэтил)-3-пиридинметанола (1,97 г, 13,0 ммоль) и РР13 (3,41 г, 13,0 ммоль) в сухом ТНР (30 мл) обрабатывали с помощью ЭВАЭ (2,99 г, 13,0 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и ЭСМ. Органический слой отделяли, промывали с помощью воды, сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением желтого масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Сгасе Резок, загрузка твердого вещества, градиент подвижной фазы: от гептана 80%, ЕЮАс 20% до гептана 60%, ЕЮАс 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 4,08 г промежуточного соединения 162, бесцветного масла (колич.).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 163
Раствор 28 (800 мг, 1,77 ммоль) и 162 (1,25 г, 3,54 ммоль)
в
1,4-диоксане (11 мл) и Н2О (5,5 мл) обрабатывали с помощью К3РО4 (1,13 г, 5,32 ммоль) и продували с помощью Ν2. Затем добавляли РбС12(брр1) (145 мг, 0,177 ммоль) и реакционную смесь осторожно продували с помощью Ν2. Смесь нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Вю!аде ШИаГог ЕУР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь разбавляли с помощью ЭСМ и промывали с помощью воды. Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали с получением коричневого остатка. Коричневый остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г,
- 103 032255
СгасеВеко1у™, загрузка твердого вещества, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% ЭСМ, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,30 г промежуточного соединения 163, желтого масла, которое применяли как таковое для следующей стадии.
(с) Синтез соединения 81 °н .
Раствор 163 (1,30 г, 2,18 ммоль) в ТНР (40 мл) обрабатывали с помощью ТВАР (1,74 мл, 1,74 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при к.т. Реакционную смесь выливали в Н2О и экстрагировали 2х с помощью ЭСМ. Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением желтого масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, СгасеВеко1у™, загрузка твердого вещества, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% ЭСМ, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 540 мг соединения 81, белого твердого вещества (51%). Т.пл.: 93°С (йкс).
Пример А84. Получение соединения 82.
(а) Синтез промежуточного соединения 164 он .
Перемешанный раствор 55 (1,02 г, 2,92 ммоль), В1кРш (1,11 г, 4,38 ммоль) и КОАс (860 мг, 8,76 ммоль) в Е (15 мл) осторожно продували с помощью Ν2 и добавляли РйС12(йррГ) (239 мг, 292 мкмоль). Реакционную смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали в течение 18 ч при 100°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды и солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио. Черный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, Мегск, градиент подвижной фазы: от гептана 80%, ЕЮАс 20% до гептана 60%, ЕЮАс 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,10 г промежуточного соединения 164 (95%).
(Ь) Синтез соединения 82 он .
Смесь 98 (600 мг, 1,95 ммоль), 164 (1,16 г, 2,93 ммоль) и КОАс (1,04 г, 4,88 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и Н2О (6 мл) продували с помощью Ν2. Затем добавляли РйС12(йррГ) (160 мг; 195 мкмоль). Смесь продували с помощью Ν2 и нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (В1о!аде ШйаЮг ΕXР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин [фиксированное время удерживания]. Реакционную смесь затем выливали в ЭСМ и воду. Органический слой отделяли. Водный слой снова экстрагировали с помощью ЭСМ Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио. Коричневый остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, СгасеВеко1у™, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 96% ЭСМ, МеОН 4%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 744 мг остатка, бежевой пены. Данный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 45 г, Мегск, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 460 мг остатка, который снова очищали с помощью обратной фазы (неподвижная фаза: X-В^^άде-С18, 5 мкм, 30x150 мм; подвижная фаза, градиент: от 80% (ЯН4НСО3 0,5% водный раствор), 20% АСN до 100% АС№). Фракции, содержащие очищенный продукт, объединяли и выпаривали ίη уасио с получением 340 мг, белой пены. Остаток в конце концов растворяли в небольшом количестве МеОН и растирали в порошок при добавлении ЕьО. Белое твердое вещество фильтровали на стеклянной фритте и промывали с помощью ЕьО. Твердое вещество собирали и сушили ίη уасио с получением 225 мг соединения 82, белого твердого вещества (23%).
- 104 032255
Пример А85. Получение соединения 83.
(а) Синтез промежуточного соединения 165
Смесь 28 (0,680 г, 1,51 ммоль), 164 (0,963 г, 2,26 ммоль) и К3РО4 (0,959 г, 4,52 ммоль) в
1,4-диоксане (9 мл) и Н2О (4 мл) продували с помощью Ν2. Затем добавляли Р4С12(4ррГ) (0,100 г;
0,122 ммоль). Смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (ВюГаде ШЛаГот ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли раствор ЭСМ/МеОН (94:6) и воду. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением темного твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% ЭСМ, МеОН 6%). Необходимые фракции выпаривали ίη уасио с получением 1,10 г промежуточного соединения 165, масла (97%, степень чистоты 85%), применяемого как таковое для следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 83
ТВАЕ (1,47 мл, 1,47 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 165 (1,10 г, 1,46 ммоль) в
1,4-диоксане (14 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и раствора ЭСМ/МеОН (96/4). Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 790 мг твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 50 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% ЭСМ, МеОН 6%). Необходимые фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 253 мг, которые солюбилизировали в МеОН (1 мл). Обеспечивали медленное выпаривание растворителя с получением 246 мг соединения 83, кристаллического белого твердого вещества (32%). Т.пл.: 176°С (бкс).
Пример А86. Получение соединения 84.
(а) Синтез промежуточного соединения 166 №1Н 60% (53 мг, 1,3 ммоль) медленно добавляли к суспензии 55 (0,30 г, 0,88 ммоль) в ТНЕ (5,0 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли ΜеI (0,08 мл, 1,3 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ (3х), сушили над Мд8О4 и выпаривали досуха и получали 334 мг желтого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г СгасеКеко1у™, подвижная фаза: гептан/ЕГОАс, 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 253 мг промежуточного соединения 166 (79%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 167
В сосуде для микроволновой обработки смесь 166 (0,25 г, 0,69 ммоль), КОАс (0,20 г, 2,1 ммоль), ВйРт (0,26 г, 1,0 ммоль) в ОМЕ (2 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Р4С12(4ррГ) (56 мг, 69 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕГОАс и промывали с помощью воды (1х) и с помощью солевого раствора (3х). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтрова- 105 032255 ли на подушке из СеШе® и выпаривали ίη уасио с получением 530 мг коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г ОтсеЯе^ок™, подвижная фаза: гептан/ΕΐОΑс, градиент от 95/5 до 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 307 мг промежуточного соединения 167, бесцветного масла (100%).
(с) Синтез соединения 84
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (167 мг, 0,57 ммоль), 167 (0,28 г, 0,68 ммоль),
ΚзΡО4 (0,36 г, 1,7 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) и Η2Ο (0,89 мл) осторожно продували с помощью Ν2.
Добавляли Ράα2(άρρί) (47 мг, 57 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ΕΐОΑс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органический слой сушили над М^О4, фильтровали на подушке из СеШе® и выпаривали ίη уасио с получением 295 мг коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, Ш1егсШт, подвижная фаза: ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 230 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество промывали с помощью Εΐ2Θ, фильтровали и сушили с получением 210 мг соединения 84, белого твердого вещества (74%). Т.пл.: 208°С (Шс).
Пример А87. Получение соединения 85 и соединения 86.
он (а) Синтез промежуточного соединения 168 1 вг .
ΕΑΗ (5,52 г, 145 ммоль) добавляли к перемешанному раствору метил-3-бром-4-изопропилбензоата (34,0 г, 132 ммоль) в ТОР (600 мл) при -20°С. Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью Η2Ο (5,26 мл), ΝηΟΗ 3н. (5,52 мл) и Η2Ο (16 мл). Осадок фильтровали и промывали (ЭСМ). Фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 20,0 г промежуточного соединения 168, желтого масла (66%).
он (Ь) Синтез промежуточного соединения 169 си .
Ρά(ΡΡΗ3)4 (1,6 г, 1,4 ммоль) добавляли к смеси 168 (3,2 г, 14 ммоль) и Ζη(ί.’Ν); (1,7 г, 14 ммоль) в ЭМР (10 мл) в герметизированной пробирке. Смесь нагревали при 120°С в течение 60 мин с использованием однорежимного микроволнового устройства (Βίο13^) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт. Реакционную смесь охлаждали до к.т., выливали в ледяную воду и экстрагировали (ЭСМ). Органический слой отделяли, высушивали над М^О4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,6 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: 70/30 гептан/ΕΐОΑс). Очищенную фракцию собирали и выпаривали с получением 1,4 г промежуточного соединения 169 (57%).
(с) Синтез промежуточного соединения 170 ыс .
ΌΒΑΌ (1,3 г, 5,5 ммоль) порциями добавляли к раствору 69 (0,8 г, 4,6 ммоль), 7 (1,2 г, 5,5 ммоль), нанес. ΡΡ1ι3, (1,7 г, 5,5 ммоль) в сухом ЮТ (30 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат выпаривали с получением 3,7 г желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г Ш1егсШт, подвижная фаза: гептан/ΕΐОΑс 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,0 г промежуточного соединения 170, бесцветного масла, которое кристаллизовали в белое твердое вещество (58%).
- 106 032255
(ά) Синтез соединения 85
Смесь 4 (867 мг, 2,96 ммоль), 170 (0,93 г, 2,5 ммоль), К3РО4 (1,57 г, 7,4 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) и Н2О (4 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(бррГ) (201,7 мг, 0,25 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°С в герметизированной пробирке. Добавляли воду и ЬСМ, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (зерна неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: 98% ЬСМ, 2% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 570 мг, которые кристаллизовали из ЕьО, осадок отфильтровывали и Т.пл.: 240°С (08с).
сушили с получением 453 мг соединения 85 (40%).
(е) Синтез соединения 86
Раствор соединения 85 (280 мг, 0,604 ммоль), МеОН/ЯН3 (10 мл), Νί Ренея (300 мг), ТНЕ (5 мл), ЬСМ (5 мл) гидрогенизировали при давлении в 3 бар при к.т. в течение ночи. Катализатор отфильтровывали над подушкой из СеШе®, фильтрат выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, ЩешЫт, градиент подвижной фазы: ^СΜ/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ от 96/4/0,1 до 92/8/0,1). Очищенные фракции брали вместе и выпаривали. Остаток поглощали в ЕьО, фильтровали и сушили с получением 15 мг соединения 86 (5%).
Пример А88. Получение соединения 87.
(а) Синтез промежуточного соединения 171
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,5 г, 1,1 ммоль), 170 (0,5 г, 1,3 ммоль), К3РО4 (0,94 г, 4,4 ммоль) в 1,4-диоксане (4,9 мл) и Н2О (1,7 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(бррГ) (90 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из Се1йе® и выпаривали ίη уасио с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г, РиегсНпп, подвижная фаза: ^СΜ/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,72 г промежуточного соединения 171, бежевого твердого вещества (100%).
(Ь) Синтез соединения 87
ТВАЕ (1,4 мл, 1,4 ммоль) каплями добавляли к раствору 171 (0,72 г, 1,2 ммоль) в ТНЕ (11 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г СгасеКе§о1у™, подвижная фаза: ^СΜ/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,38 г, которое растирали в порошок в ЕьО. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 0,32 г соединения 87 (55%). Т.пл.: 160°С (бкс).
- 107 032255
Пример А89. Получение соединения 88а и соединения 88.
(а) Синтез промежуточного соединения 172
ЬВАЬ (99 мг, 0,43 ммоль) порциями добавляли к раствору 55 (100 мг, 0,29 ммоль), фталимида (63 мг, 0,43 ммоль), дифенилфосфинополистирола (134 мг, 0,43 ммоль) в ТНЕ (3,3 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь фильтровали через подушку из СеЙе®, промывали с помощью ЕЮАс и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 12 г СгасеКеко1у™, градиент подвижной фазы: гептан/ЕЮАс от 90/10 до 85/15). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 63 мг промежуточного соединения 172 (46%).
(I) Синтез промежуточного соединения 173 Η?Ν .
В сосуде для микроволновой обработки гидрат гидразина (230 мкл, 2,4 ммоль) добавляли к суспензии 172 (380 мг, 0,79 ммоль) в ЕЮН (5 мл) и смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью ЕЮН с получением 295 мг промежуточного соединения 173 (применяемого как таковое на следующей стадии).
(с) Синтез промежуточного соединения 174 МНВос .
Вос2О (203 мг, 0,93 ммоль) и Εΐ3N (0,35 мл, 2,5 ммоль) добавляли к суспензии 173 (295 мг, 0,85 ммоль) в ЬСМ (4,5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью ЬСМ и гасили с помощью воды. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, с помощью NаНСОз, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением 300 мг промежуточного соединения 174, бесцветного масла (79%).
(б) Синтез промежуточного соединения 175 ΝΗΒο° .
В сосуде для микроволновой обработки смесь 174 (0,30 г, 0,67 ммоль), КОАс (0,20 г, 2,0 ммоль), В1кРт (0,26 г, 1,0 ммоль) в ОМЕ (5,1 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РбСЬ(бррГ) (55 мг, 67 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из СеЙе® и выпаривали ίη уасио с получением 540 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г ОгасеКекой™, градиент подвижной фазы: гептан/ЕЮАс, от 85/15 до 80/20). Очищенные фракции собирали и растворитель
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (164 мг, 0,56 ммоль), 175 (333 мг, 0,67 ммоль), К3РО4 (357 мг, 1,68 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) и Н2О (0,8 мл) осторожно продували с помощью Ν2.
- 108 032255
Добавляли РάС12(άρρГ) (46 мг, 56 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над Мд§О4, фильтровали на подушке из СеИе® и выпаривали ίη уасио с получением 390 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8^ОΗ с зернами неправильной формы 30 мкм, 12 г СгасеВекоК™, градиент подвижной фазы: ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ от 98/2/0,1 до 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 220 мг соединения 88а, белого твердого вещества (68%).
(Г) Синтез соединения 88
Раствор соединения 88а (220 мг, 0,38 ммоль), Ηί,Ί 3н. (0,63 мл, 1,9 ммоль) в АСN (6,7 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный водный NаΗСОз и смесь перемешивали при к.т. 15 мин. Смесь экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 213 мг твердого вещества. Данное твердое вещество растирали в порошок в ЕьО, фильтровали и сушили с получением 127 мг соединения 88, бежевого порошка (70%). Т.пл.: 181°С (05с).
Пример А90. Получение соединения 89.
(а) Синтез промежуточного соединения 177 Раствор метил-4-бром-3-гидроксибензоата
(2,5 г, 10,8 ммоль), (2-бромэтокси)-третбутилдиметилсилана (2,5 мл, 11,9 ммоль), К2СО3 (2,2 г, 16,2 ммоль) в АСN (50 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8^ОΗ с зернами правильной формы, 30 мкм, 120 г Стасе, подвижная фаза: 80/20 гептан/Е1ОАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,2 г промежуточного соединения 177 (76%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 178
Раствор 177 (3,2 г, 8,2 ммоль), Рά(ίΒизР)2 (210 мг, 0,4 ммоль), СкР (2,7 г, 18 ммоль), 2-изопропенил4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,5 г, 9 ммоль) в Т№ (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь фильтровали над подушкой из С'еШе®, промывали с помощью ЕЮАс. Смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,4 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8^ОΗ с зернами неправильной формы 30 мкм, 90 г, СгасеВекок™, подвижная фаза: 80/20 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,5 г промежуточного соединения 178 (87%).
(с) Синтез промежуточного соединения 179
Раствор 178 (2,5 г, 7,1 ммоль), формиата аммония (2,6 г, 43 ммоль), Рά/С 10% (379 мг, 0,3 ммоль) в ТОР (10 мл) и ΜеОΗ (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Смесь фильтровали через СеШе®, промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат концентрировали с получением 3,8 г. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и сушили с получением 2,2 г промежуточного соединения 179 (87%), применяемого как таковое для следующей стадии.
(ά) Синтез промежуточного соединения 180
ΕΛΗ (310 мг, 8,2 ммоль) осторожно добавляли при 5°С к раствору 179 (2,4 г, 6,8 ммоль) в ТОР (40 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду при 5°С и добавляли ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2,4 г промежуточного соединения 180 (колич.).
- 109 032255
(е) Синтез промежуточного соединения 181
ЭВАО (0,7 г, 2,9 ммоль) порциями добавляли к 180 (640 мг, 2 ммоль), 7 (520 мг, 2,4 ммоль), нанес. ΡΡ1ι3 (0,9 г, 3 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Нанес. ΡΡ1ι3 отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы от 85% гептана, 15 до 100% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 260 мг промежуточного соединения 181 (25%).
(ί) Синтез промежуточного соединения 182
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (768 мг, 2,6 ммоль), 181 (1,15 г, 2,2 ммоль), К3РО4 (1,4 г, 6,5 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и Н2О (3 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РбС12(брр£) (179 мг, 218 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3Ж). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из Се1йе® и выпаривали ш уасио. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Мегск, подвижная фаза: 43% гептана, 7% МеОН, 50% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 640 мг промежуточного соединения 182 (48%).
(д) Синтез соединения 89
ТВАЕ (0,45 мл, 0,45 ммоль) каплями добавляли к раствору 182 (230 мг, 0,375 ммоль) в ТНЕ (5 мл) при к.т. Смесь перемешивали 90 мин при к.т. Смесь выливали в воду, экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Стасе, градиент подвижной фазы: ОСМ/МеОН/МН4ОН от 97/3/0,1 до 94/6/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 170 мг, которые очищали с помощью ахиральной 8ЕС (СЫга1рак ТА 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 50% СО2, 50% МеОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 105 мг. Продукт кристаллизовали из ЕГО. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 91 мг соединения 89 (49%).
Пример А91. Получение соединения 90.
(а) Синтез промежуточного соединения 183
Метил-4-бром-3-гидроксибензоат (2 г, 8,6 ммоль), 2-бромэтилметиловый эфир (0,9 мл, 9,5 ммоль), К2СО3 (1,8 г, 13 ммоль) в ΛСN (40 мл) при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г МАТКЕХ, подвижная фаза: 85% гептана, 15% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,1 г промежуточного соединения 183 (84%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 184
Раствор 183 (1,9 г, 6,6 ммоль), СкЕ (2,2 г, 14,4 ммоль), 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана (1,2 г, 7,2 ммоль), Рб(1Ви3Р)2 (168 мг, 0,3 ммоль) в ТНЕ (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь фильтровали над Се1йе®, промывали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г
- 110 032255
Сгасе, подвижная фаза: 85% гептана, 15% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 560 мг промежуточного соединения 184 (34%).
(с) Синтез промежуточного соединения 185
Раствор 184 (450 мг, 1,8 ммоль), формиата аммония (658 мг, 10,8 ммоль), 10% РЛС (95 мг, 0,09 ммоль) в ТНР (3 мл) и МеОН (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь (объединенную с другой партией) фильтровали через СеШе®, промывали с помощью ЕЮАс, и фильтрат концентрировали досуха с получением 590 мг промежуточного соединения 185 (общий выход 100%).
(ά) Синтез промежуточного соединения 186
ЬАН (106 мг, 2,8 ммоль) осторожно добавляли при 5°С к раств 185 (590 мг, 2,3 ммоль) в ТНР (10 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду при 5°С и добавляли ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 450 мг промежуточного соединения 186 (86%).
(е) Синтез промежуточного соединения 187
ЭВАЭ (692 мг, 3 ммоль) порциями добавляли к 186 (450 мг, 2 ммоль), 7 (529 мг, 2,4 ммоль), нанес. РР113 (0,94 г, 3 ммоль) в ТНР (10 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Нанес. РРЬ3 отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 85% гептана, 15% ЕЮАс до 100% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг первого остатка и 300 мг второго остатка. Последний остаток очищали с помощью препаративной ЬС (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 85% гептана, 15% ЕЮАс до 100% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 160 мг промежуточного соединения 187. Обе фракции (350 мг и 160 мг) брали вместе с получением 510 мг промежуточного соединения 187 (60%).
(ί) Синтез соединения 90
Смесь 4 (265 мг, 0,9 ммоль), 187 (0,35 г, 0,82 ммоль), К3РО4 (0,7 г, 3,3 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и Н2О (1,2 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (48 мг, 0,17 ммоль) и Рй(ОАс)2 (19 мг, 0,09 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°С в герметизированной пробирке. Добавляли воду и ЭСМ, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 530 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (на зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: 0,1% NΗ4ΟΗ, 98% ЭСМ, 2% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 130 мг, которые поглощали в Е12О. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 90 мг соединения 90 (21%). Т.пл.: 209°С (йкс).
- 111 032255
Пример А92. Получение соединения 91.
(а) Синтез промежуточного соединения 188
В атмосфере Ν2 к раствору 54 (0,75 г, 2,2 ммоль) в ацетоне (16 мл) и Н2О (2 мл) последовательно добавляли 4-метилморфолин-4-оксид (305 мг, 2,6 ммоль) и 2,5% ОкО4 в бутаноле (1,5 мл, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Водный насыщенный раствор №ь8О3 (7,5 мл, 10%) добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. Затем растворитель выпаривали ίη уасио и остаток экстрагировали с помощью ЕГОАс (30 мл). Экстракт промывали с помощью солевого раствора (3x10 мл) и органический слой после высушивания над Мд8О4 и фильтрации выпаривали досуха с получением 1 г коричневого масла. Данное масло и другую партию очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, ШГегсЫт, подвижная фаза: гептан/ЕГОАс 60/40). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 820 мг промежуточного соединения 188, белого твердого вещества (общий выход: 88%).
Вг
(Ь) Синтез промежуточного соединения 189
В атмосфере Ν2 трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,97 г, 6,4 ммоль) добавляли к раствору 188 (0,82 г, 2,1 ммоль) и имидазола (0,87 г, 13 ммоль) в сухом ЭСМ (21 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, затем солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,29 г промежуточного соединения 189, бесцветного масла (99%).
(с) Синтез промежуточного соединения 190
В сосуде для микроволновой обработки смесь 189 (1,3 г, 2,1 ммоль), КОАс (0,63 г, 6,4 ммоль), ВйРт (0,82 г, 3,2 ммоль) в ОМЕ (6,2 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Р4С12(4ррГ) (0,18 г, 0,21 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕГОАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из Се11Ге® и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, ШГегсЫт, градиент подвижной фазы: гептан/ЕГОАс, от 95/5 до 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,6 г промежуточного соединения 190, бесцветного масла (52%).
(ά) Синтез промежуточного соединения 191
В сосуде для микроволновой обработки смесь 3 (0,41 г, 0,93 ммоль), 190 (0,60 г, 1,1 ммоль), К3РО4 (0,59 г, 2,8 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и Н2О (1,5 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Р4С12(4ррГ) (75 мг, 92 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕГОАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из Се11Ге® и выпаривали ίη уасио с получением 1,2 г, коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, ШГегсЫт, подвижная фраза, градиент: гептан/ЕГОАс от 60/40 до 45/55). Очищенные фракции соби- 112 032255 рали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,5 го масла (70%).
промежуточного соединения 191, бесцветно(е) Синтез промежуточного соединения 192 г
Раствор 191 (0,50 г, 0,65 ммоль), НС1 3н. (1,1 мл, 3,2 ммоль) в ΑСN (11 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, добавляли насыщенный водный NаНСОз (25 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили и выпаривали досуха с получением 0,36 г промежуточного соедине-
К раствору 192 (360 мг, 0,64 ммоль) в МеОН (18 мл) добавляли С§2СО3 (1,1 г, 3,2 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали и поглощали в ЭСМ и промывали один раз с помощью солевого раствора, сушили Мд8О4 и концентрировали досуха с получением 520 мг, белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 12 г СгасеЯекоШ™, градиент подвижной фазы от ПСМ/МеОН/НН4ОН 97:3:0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 190 мг белого твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: устойчивый диоксид кремния 5 мкм 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 47% ЕЮАс, 3% МеОН (+0,2%НН4ОН), 50% гептана до 75% ЕЮАс, 25% МеОН(+0,2% НН4ОН)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 130 мг. Данный остаток очищали с помощью ахиральной 8РС (неподвижная фаза: диэтиламинопропил 5 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: СО2, МеОН (0,3% 1РгНН2)) с последующей преп. ЬС (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: 0,5% НН4ОН, 95% ЭСМ, 5% МеОН). Собирали 108 мг белого твердого вещества и его промывали с помощью ЕьО. Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 90 мг соединения 91 (27%).
Пример А93. Получение соединения 92.
отвомг (а) Синтез промежуточного соединения 193
В атмосфере Ν2 раств. [(4-бром-2-фторбензил)окси](трет-бутил)диметилсилана (6,0 г, 18,8 ммоль) в сухом ТНР (50 мл) обрабатывали с помощью изопропилмагния хлорида 2 М в ТНР (47,0 мл, 94,0 ммоль) при к.т. Затем реакционную смесь продували с помощью Ν2 и добавляли РйС12(йрр£) (1,54 г, 1,88 ммоль). Реакционную смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 50°С в течение 5 ч. После гашения с помощью воды р. с. разбавляли с помощью ЕьО, промывали с помощью воды (1ж) и солевого раствора (2Ж). Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением коричневого остатка. Остаток выдерживали на силикагеле и очищали через небольшую подушку из диоксида кремния (подвижная фаза: гептан 90%, ЕьО 10%). Фильтрат собирали и выпаривали ίη уасио с получением 5,0 г промежуточного соединения 193, желтого масла (94%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 194
Раствор 193 (5,0 г, 17,7 ммоль) в ТНР (150 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью ΤΒΑР (21,2 мл, 21,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при 0°С, концентрировали и выливали в ЕьО. Органический слой промывали с помощью воды (3x50 мл), сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением желтого масла (3,3 г), которое очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г СгасеЯекоШ™, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 50%, ЕЮАс 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,18 г промежуточного соединения 194 (бесцветное масло, 73%).
- 113 032255
Вг (с) Синтез промежуточного соединения 195 I .
К раствору 194 (1,12 г, 6,66 ммоль) в сухом ЕьО (19 мл) при 0°С каплями добавляли трибромид фосфора (0,626 мл, 6,66 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем воду осторожно добавляли к смеси, и слои разделяли. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 1,49 г промежуточного соединения 195, бесцветной жидкости (97%).
(б) Синтез промежуточного соединения 196 р .
Раствор 195 (1,49 г, 5,87 ммоль) в АСN (15 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (1,10 г, 7,98 ммоль) и 7 (1,17 мл, 5,32 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при к.т. Добавляли ОМЕ (11 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 90 ч. Добавляли воду и ЕЮАс и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением 2,07 г светлого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 10%, гептана 90%). Фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 360 мг промежуточного соединения 196, бесцветного масла, которое кристаллизовали в твердое вещество (68%).
ОТВОМ8 (е) Синтез промежуточного соединения 197 ' .
РбС12(бррГ) (0,141 г, 0,172 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 28 (0,778 г, 1,72 ммоль), 196 (1,33 г, 3,45 ммоль) и К3РО4 (1,10 г, 5,17 ммоль) в 1,4-диоксане (10,6 мл) и Н2О (5,3 мл) при к.т., в атмосфере Ν2. Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (В1о!аде ΙηίΙίηΙΟΓ ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенный материал разбавляли с помощью ЭСМ и воды и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 2,4 г темного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 100% до ЕЮАс 60%, ЭСМ 40%). Фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 1,03 г промежуточного соединения 197, светло-желтого масла (89%).
(ί) Синтез соединения 92 I .
ТВАЕ (1,85 мл, 1,85 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 197 (1,03 г, 1,54 ммоль) в ТНЕ (12 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 90 мин. Неочищенную смесь разбавляли с помощью солевого раствора и ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 790 мг клейкого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% ЭСМ, МеОН 8%). Фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 735 мг бесцветного клейкого масла. Данное масло растирали в порошок с помощью пентана и растворитель удаляли ίη уасио с получением 640 мг белого аморфного твердого вещества. Таким образом, его кристаллизовали из МеОН и растворитель выпаривали ίη уасио с получением 560 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 555 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью ахиральной 8ЕС (неподвижная фаза: Сйга1рак АЭ-Н 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% смеси МеОН/1РгОН 50/50 об./об.). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением бесцветного масла, которое кристаллизовали из АСN, фильтровали и сушили с получением 331 мг соединения 92, белого твердого вещества (43%). Т.пл.: 132°С (бкс).
- 114 032255
Пример А94. Получение соединения 93.
(а) Синтез промежуточного соединения 198
Раствор метил 4-бром-3-фторбензоата (= метилового сложного эфира 4-бром-3-фторбензойной кислоты) (1,22 г, 5,24 ммоль) и калия изопропенилтрифторбората (1,60 г, 10,5 ммоль) в изопропаноле (14 мл) обрабатывали с помощью Е13К (2,92 мл, 21,0 ммоль) и продували с помощью Ν2. Затем добавляли РбС12(брр1) (215 мг, 262 мкмоль) и реакционную смесь осторожно продували с помощью Ν2. Смесь нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (ВюГаде ШИаГог ЕУР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенные смеси объединяли и разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды и солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали с получением 4,53 г промежуточного соединения 198, коричневого масла (колич., но со смесями), применяемого как таковое для следующей стадии.
(Ь) Синтез промежуточного соединения 199
Каталитическое количество Рб/С 10% (600 мг, 564 мкмоль) добавляли к раствору 198 (4,53 г, 23,3 ммоль) в ЕЮН (50 мл). Реакционную смесь гидрогенизировали (7 бар) в течение 3 ч при к.т. Раствор фильтровали через небольшую подушку Се1Пе® и выпаривали с получением красного остатка. Остаток фильтровали через подушку из силикагеля (подвижная фаза: ЕьО). Фильтрат выпаривали досуха с получением 2,79 г промежуточного соединения 199, желтого масла (61%).
(с) Синтез промежуточного соединения 200
Раствор 199 (2,69 г, 13,1 ммоль) в ЕьО (50 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью ЬАН (1,04 г, 27,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 90 мин, затем гасили с помощью воды (1,0 мл), 3н. раствор №ЮН (1,0 мл) и воды (3 мл). Раствор фильтровали на стеклянной фритте и фильтрат выпаривали. Желтое масло очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Мегск, градиент подвижной фазы: от гептана 80%, ЕЮАс 20% до гептана 70%, ЕЮАс 30%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,25 г промежуточного соединения 200, бесцветного масла (52%).
(б) Синтез промежуточного соединения 201
Раствор 7 (1,36 г, 6,19 ммоль) и 200 (1,25 г, 7,43 ммоль) в сухом ТНР (20 мл) обрабатывали с помощью РР13 (1,95 г, 7,43 ммоль) и ЭВАЭ (1,71 г, 7,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч, затем концентрировали ίη уасио. Концентрат выливали в ЕЮАс, промывали с помощью воды, сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 45 г Мегск, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от гептана 90%, ЕЮАс 10% до гептана 70%, ЕЮАс 30%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,25 г промежуточного соединения 201, белого твердого вещества (98%).
(е) Синтез промежуточного соединения 202
Раствор 28 (1,20 г, 2,66 ммоль) и 201 (1,97 г, 5,32 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и Н2О (6 мл) обрабатывали с помощью К3РО4 (1,69 г, 7,98 ммоль) и продували с помощью Ν2. Затем добавляли РбС12(брр1) (218 мг, 266 мкмоль) и реакционную смесь осторожно продували с помощью Ν2. Смесь нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Вю!аде киШ-Ног Е№ 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь выливали в ЭСМ и воду. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением черного остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% ЭСМ, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,53 г промежу- 115 032255 точного соединения 202, белого твердого вещества (94%).
(ί) Синтез соединения 93
ΤΒΑΡ (2,51 мл, 2,51 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 202 (1,53 г, 2,49 ммоль) в ТОР (25 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 90 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и раств. ^СΜ/ΜеОΗ (95:5). Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над М^О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 1,52 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Стасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% ЭСМ, ΜеОΗ 8%). Необходимые фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 572 мг клейкого масла, которое кристаллизовали из ΕΐΟΗ, фильтровали и сушили с получением 224 мг белого твердого вещества. Фильтрат и твердое вещество объединяли и выпаривали ίη уасио с получением 417 мг остатка. Данный остаток очищали с помощью ахиральной δΡС (неподвижная фаза: СЫгафак ΙΑ 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% смеси ΜеОΗ/^Ρ^ОΗ 50/50 об./об). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 267 мг, которые кристаллизовали из ΕΐΟΗ, фильтровали и сушили с получением 256 мг соединения 93, белого твердого вещества (45%). Т.пл.: 183°С (Шс).
Пример А95. Получение соединения 94.
ОТВОР8 (а) Синтез промежуточного соединения 203 Вг трет-Бутилдифенилхлорсилан (4,3 мл, 17 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-2,6дифторбензилового спирта (2,5 г, 11 ммоль) и имидазола (2,3 г, 33 ммоль) в ЭСМ (106 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, затем солевого раствора, сушили над М^О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 7,5 г, бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 30 мкм, 120 г СгасеКе§о1у™, градиент подвижной фазы: гептан/ΕΐОΑс от 95/15 до 85/15/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 6,2 г промежуточного соединения 203, бесцветного масла, применяемого как таковое для следующей стадии.
Е
ΟΤΒϋΡΒ (Ь) Синтез промежуточного соединения 204
В сосуде для микроволновой обработки смесь 203 (2,0 г, 4,3 ммоль), ѧР(1,5 г, 9,5 ммоль) и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,9 мл, 4,8 ммоль) в сухом ТОР (40 мл) продували с помощью Ν2. Добавляли Ρά(ΐΒυ3Ρ)2 (111 мг, 0,22 ммоль) и смесь снова продували с помощью Ν2 и нагревали при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и ΕιΟΑο органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над М^О4, фильтровали на СеШе® и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами правильной формы, 30 мкм, 80 г СгасеКе§о1у™, подвижная фаза: гептан/ΕΐОΑс 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,8 г промежуточного соединения 204, желтого масла (98%).
(с) Синтез промежуточного соединения 205
Раствор 204 (1,8 г, 4,3 ммоль), формиата аммония (1,6 г, 26 ммоль), Ρά/С 10% (226 мг, 0,21 ммоль) в ΤΗΓ (7 мл) и ΜеОΗ (22 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь фильтровали через СеШе®, промывали с помощью ΕΐОΑс и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между водой и ΕιΟΑο Органический слой отделяли, сушили над М^О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,7 г промежуточного соединения 205, бесцветного масла (94%).
- 116 032255
(ά) Синтез промежуточного соединения 206
ТВАЕ (4,8 мл, 4,8 ммоль) каплями добавляли к раствору 205 (1,7 г, 4,0 ммоль) в ТНЕ (39 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 10 ч при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 40 г СтасеКеко1у™, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 80/20). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,2 г неочищенного промежуточного соединения 206, применяемого как таковое на следующей стадии.
(е) Синтез промежуточного соединения 207
В атмосфере Ν2 ЭВАЭ (1,4 г, 6,2 ммоль) порциями добавляли к раствору 206 (1,2 г, 5,1 ммоль), 7 (1,4 г, 6,2 ммоль), нанес. РРф (1,9 г, 6,2 ммоль) в сухом ТНЕ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Нанес. РРф фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 5,0 г, желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г СтасеКекок™, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,45 г промежуточного соединения 207, желтого твердого вещества (72%).
(1) Синтез промежуточного соединения 208
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,48 г, 1,1 ммоль), 207 (0,5 г, 1,3 ммоль), К3РО4 (0,91 г, 4,3 ммоль) в 1,4-диоксане (4,7 мл) и Н2О (1,7 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли ΡάС12(άррί) (88 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3х). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из Се111е® и выпаривали ίη уасио с получением 1 г коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, ИетсЫт, градиент подвижной фазы: ОСМ/МеОН/ЫН4ОН от 100/0/0 до 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,44 г промежуточного соединения 208,
ТВАЕ (0,84 мл, 0,84 ммоль) каплями добавляли к раствору 208 (0,44 г, 0,69 ммоль) в ТНЕ (7 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г СтасеКеко1у™, подвижная фаза: ОСМ/МеОН/ЫН4ОН 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 210 мг, которые растирали в порошок в ЕьО. Белое твердое вещество фильтровали, промывали и
сушили с получением 145 мг соединения 94, белого твердого вещества (40%). Т.пл.: 194°С (άκφ.
Пример А96. Получение соединения 95а и соединения 95 (а) Синтез промежуточного соединения 209
NаΗ 60% (2,5 г, 61,4 ммоль) добавляли к 4 (12 г, 41 ммоль) в ЭМ8О (120 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем порциями добавляли (К)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4илметил-п-толуолсульфонат (14 г, 49,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью ЭСМ и воды. Органический слой экстрагировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением 15 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС
- 117 032255 (120 г 81ОН с зернами неправильной формы 35-40 мкм СгасеКе§о1у™, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, 5% СН3ОН, 0,1% ΝΠ-ОН). Фракции собирали и выпаривали с получением 8 г промежуточного соединения 209 (8) (48%).
(Ь) Синтез соединения 95а ' .
В сосуде для микроволновой обработки смесь 209 (0,44 г, 1,1 ммоль), 207 (0,5 г, 1,3 ммоль), К3РО4 (0,91 г, 4,3 ммоль) в 1,4-диоксане (4,7 мл) и Н2О (1,7 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(бррГ) (88 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из Се1йе® и выпаривали ίη уасио с получением 0,85 г, коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, ШегсЫт, градиент подвижной фазы: ПСМ/МеОН/ЯН4ОН от 100/0/0 до 98/2/0,1). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,3 г соединения 95а (8), желтого масла (47%).
•он (с) Синтез соединения 95 он
Раствор соединения 95а (0,3 г, 0,51 ммоль) и НС1 3н. (0,85 мл, 2,5 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в насыщенный NаΗСΟ3 и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 4 г СгасеКе§о1у™, градиент подвижной фазы: ^СΜ/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ, от 97/3/0,1 до 95/5/0,1). Необходимые фракции собирали и выпаривали досуха с получением 141 мг. Остаток снова очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Мегск, подвижная фаза: 40% гептана, 10% МеОН, 50% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 103 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в Е12О, фильтровали и сушили с получением 99 мг соединения 95 (8), белого порошка (35%). Т.пл.: 227°С (08с); [α]ά: -18,24° (589 нм, с 0,34% вес./об., ОМЕ, 20°С).
Пример А97. Получение соединения 96а и соединения 96.
(а) Синтез промежуточного соединения 211 он .
№1Н 60% (1,64 г, 41 ммоль) добавляли к 4 (8 г, 27,3 ммоль) в ЭМ8О (80 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем порциями добавляли (8)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4илметил-п-толуолсульфонат (9,4 г, 32,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью ЭСМ и воды. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 10,75 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (120 г 81ОН с зернами неправильной формы 35-40 мкм СгасеКе§о1у™, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, 5% СН3ОН, 0,1% ИНдОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 5,55 г промежуточного соединения 211 (К) (50%).
(Ь) Синтез соединения 96а > х.
В сосуде для микроволновой обработки смесь 211 (0,41 г, 1,0 ммоль), 207 (0,47 г, 1,2 ммоль), К3РО4 (0,86 г, 4,0 ммоль) в 1,4-диоксане (4,4 мл) и Н2О (1,6 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(бррГ) (83 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную
- 118 032255 смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из С.'е1йе® и выпаривали ίη уасио с получением 1,1 г, коричневого масла. Смесь очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г Щегскт, подвижная фаза: ПСМ/МеОН/ЯН4ОН 98/2/0,1). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,2 г соединения 96а (В), бесцветного масла.
(с) Синтез соединения 96
Раствор соединения 96а (0,2 г, 0,34 ммоль) и НС1 3н. (0,57 мл, 1,7 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в насыщенный NаΗСО3 и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 190 мг, бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: диоксид кремния ЗииПие, 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 0,2% \Н4ОН, 98% ЭСМ, 2% МеОН до 1% \Н4ОН, 90% ЭСМ, 10% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 63 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество растирали в порошок в Е12О, фильтровали и сушили с получением 50 мг соединения 96 (В), белого твердого вещества (27%). Т.пл.: 228°С (йкс); [а]й: +17,22° (589 нм, с 0,302% вес./об., ЭМР, 20°С).
Пример А98. Получение соединения 97.
(а) Синтез промежуточного соединения 213
В сосуде для микроволновой обработки смесь метил-4-бром-2,5-дифторбензоата (1,5 г, 6,0 ммоль), С&Р (2,0 г, 13 ммоль) и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,2 мл, 6,6 ммоль) в сухом ТНР (60 мл) продували с помощью Ν2. Добавляли Рй(1Ви3Р)2 (153 мг, 0,30 ммоль) и смесь снова продували с помощью Ν2 и нагревали при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс, органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали над Се1йе® и выпаривали с получением 2 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами правильной формы, 30 мкм, 40 г Иегскт, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1 г промежуточного соединения 213, желтого масла (79%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 214
213 (1,0 г, 4,7 ммоль) в сухом ТНР (7,5 мл) добавляли по каплям к суспензии ЬАН (0,39 г, 10 ммоль) в сухом ТНР (7,5 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Очень медленно добавляли воду (1,4 мл), затем ЭСМ (75 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли Мд8О4 и нерастворимое вещество отфильтровывали на подушке из Се111е® и выпаривали досуха с получением 0,89 г промежуточного соединения 214, светло-коричневого масла (100%).
(с) Синтез промежуточного соединения 215
Раствор 214 (0,89 г, 4,8 ммоль), формиата аммония (1,8 г, 29 ммоль), Рй/С 10% (258 мг, 0,24 ммоль) в ТНР (7 мл) и МеОН (22 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь фильтровали через Се1йе®, промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между водой и ЕЮАс. Органический слой отделяли, высушивали на Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,83 г промежуточного соединения 215, бесцветного масла (92%).
- 119 032255
(ά) Синтез промежуточного соединения 216
В атмосфере Ν2 ЭВАЭ (1,2 г, 5,3 ммоль) порциями добавляли к раствору 215 (0,83 г, 4,5 ммоль), 7 (1,2 г, 5,3 ммоль), нанес. РРЬ3 (1,7 г, 5,3 ммоль) в сухом ТНР (30 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Нанес. РРЬ3 отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением 4,0 г желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 120 г СгасеКекоШе™, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,26 г промежуточного соединения 216, светло-желтого масла (73%).
(е) Синтез промежуточного соединения 217
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,42 г, 0,94 ммоль), 216 (0,4 г, 1,0 ммоль), К3РО4 (0,80 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и Н2О (1,5 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РάС12(άррί) (77 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из СеШе® и выпаривали ίη уасио с получением 0,9 г коричневого масла. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г СгасеКекоке™, подвижная фаза: ОСМ/МеОН/ПН4ОН 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,55 г промежуточного соединения 217, светло-желтого масла (93%).
(ί) Синтез соединения 97
ТВАР (1,0 мл, 1,0 ммоль) каплями добавляли к раствору 217 (0,55 г, 0,87 ммоль) в ТНР (8,5 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г СгасеКекок™, градиент подвижной фазы: ПСМ/МеОН/ЫН4ОН от 97/3/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 370 мг, которые растирали в порошок в Е12О. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,23 г, белого твердого вещества. Белое твердое вещество и фильтрат брали вместе и выпаривали с получением остатка. Остаток очищали с помощью ахиральной 8РС (неподвижная фаза: АтШо 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 85% СО2, 15% МеОН (0,3% 1РгПН2)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 287 мг, которые растирали в порошок в ЕьО. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 199 мг соединения 97, белого твердого вещества (44%). Т.пл.: 147°С Шкс).
Пример А99. Получение соединения 98а и соединения 98.
(а) Синтез соединения 98а
В сосуде для микроволновой обработки смесь 209 (0,38 г, 0,94 ммоль), 216 (0,4 г, 1,0 ммоль), К3РО4 (0,80 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и Н2О (1,5 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РάС12(άррί) (77 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (Ш) и с помощью солевого раствора ^). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из СеШе® и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла (1 г). Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы
- 120 032255 мкм, 25 г ШегсЫт, подвижная фаза: ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и
Раствор соединения 98а (0,43 г, 0,73 ммоль) и ΗΟ 3н. (1,2 мл, 3,6 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в насыщенный NаΗСО3 и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δ^ОΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г СгасеВекок™, градиент подвижной фазы: ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ, от 96/4/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг, бесцветного масла. Данное масло кристаллизовали из ЕьО и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 318 мг. Твердое вещество очищали с помощью ахиральной 8РС (неподвижная фаза: Ашто 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СО2, 20% ΜеОΗ (0,3% ίΓΓΝΗ2)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 241 мг, белого твердого вещества, которое растирали в порошок в ЕьО, фильтровали и сушили с получением 215 мг соединения 98 (δ), белого твердого вещества (54%). Т.пл.: 184°С (ά^); [α]ά: -17,99° (589 нм, с 0,339% вес./об., ЭМР, 20°С).
В сосуде для микроволновой обработки смесь 211 (0,38 г, 0,94 ммоль), 216 (0,4 г, 1,0 ммоль), К3РО4 (0,80 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и ТОО (1,5 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РάС12(άρρГ) (77 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над Мд§О4, фильтровали на подушке из СеШе® и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (δ^ОΗ с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г ШегсЫт, подвижная фаза: ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,32 г соединения 99а (В), бесцветного масла (58%).
(Ь) Синтез соединения 99
Раствор соединения 99а (0,32 г, 0,54 ммоль) и ΗΟ 3н. (0,91 мл, 2,7 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в насыщенный NаΗСО3 и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над М^О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 300 мг. Остаток очищали с помощью ахиральной δΡС (неподвижная фаза: Атто 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СО2, 20% ΜеОΗ (0,3% ιΓγΝΗ,)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 191 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество растирали в порошок в ЕьО, фильтровали и сушили с получением 160 мг соединения 99 (В), белого твердого вещества (54%). Т.пл.: 183°С Лкс); [α]ά: +17,82° (589 нм, с 0,331% вес./об., ЭМР, 20°С).
Пример А101. Получение соединения 100.
(а) Синтез промежуточного соединения 220
ТО8О4 (1,1 мл, 21 ммоль) медленно добавляли к раствору 4-бром-2,3-дифторбензойной кислоты (2,5 г, 10,5 ммоль) в ΜеОΗ (40 мл). Смесь нагревали при 50°С в течение 3 дней. Смесь концентрировали
- 121 032255 ίη уасио и остаток разделяли между ЕГОАс и водой и повышали его основность с помощью К2СО3. Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением 2,6 г промежуточного соединения 220, бесцветного масла, которое кристаллизовали в белое твердое вещество (98%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 221
В сосуде Шленка смесь 220 (2, 5 г), СкЕ (3,3 г, 22 ммоль) и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана (2,0 мл, 11 ммоль) в сухом ТНЕ (60 мл) продували с помощью Ν2. Добавляли Рй(1Ви3Р)2 (254 мг, 0,50 ммоль) и смесь снова продували с помощью Ν2 и нагревали при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и ЕГОАс, органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали на Мд8О4, фильтровали над Се11Ге® и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 80 г СгасеКеко1у™, подвижная фаза: гептан/ЕГОАс 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,8 г промежуточного соединения 221, желтого масла (85%).
(с) Синтез промежуточного соединения 222
221 (1,8 г, 8,5 ммоль) в сухом ТНЕ (14 мл) добавляли по каплям к суспензии ЬАН (0,39 г, 10 ммоль) в сухом ТНЕ (14 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Очень медленно добавляли воду (1,4 мл), затем ЭСМ (75 мл) и перемешивали в течение ночи. Добавляли Мд8О4, нерастворимое вещество фильтровали на подушке из Се11Ге® и фильтрат выпаривали досуха с получением 1,5 г смеси промежуточного соединения 222, коричневого масла. Смесь применяли как таковую на следующей стадии.
(ά) Синтез промежуточного соединения 223
222 (1, 5 г, 8,1 ммоль), формиат аммония (3,0 г, 49 ммоль), Рй/С 10% (433 мг, 0,41 ммоль), ТНЕ (14 мл) и МеОН (44 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь фильтровали через Се11Ге®, промывали с помощью ЕГОАс, и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между солевым раствором и ЕГОАс. Органический слой отделяли, высушивали на Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,47 г промежуточного соединения 223, бесцветного масла (97%).
(е) Синтез промежуточного соединения 224
В атмосфере Ν2 ЭВАЭ (2,2 г, 9,5 ммоль) порциями добавляли к раствору 223 (1,47 г, 7,9 ммоль), 7 (2,1 г, 9,5 ммоль), нанес. РР113 (3,0 г, 9,5 ммоль) в сухом ТНЕ (60 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Нанес. РР113 отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением 8 г желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 120 г СгасеКеко1у™, подвижная фаза: гептан/ЕГОАс 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,36 г промежуточного соединения 224, светло-желтого масла, которое кристаллизовали в бежевое твердое вещество (77%).
(Г) Синтез промежуточного соединения 225
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,42 г, 0,94 ммоль), 224 (0,4 г, 1,0 ммоль), К3РО4 (0,80 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и Н2О (1,5 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йррГ) (77 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕГОАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над
Мд8О4, фильтровали на подушке из Се11Ге® и выпаривали ίη уасио с получением 1 г остатка, который очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г СгасеКеко1у™, подвижная фаза: ОСМ/МеОН/ХН4ОН 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,6 г промежуточного соединения 225, желтого масла (100%).
- 122 032255
(д) Синтез соединения 100
ΤΒΑР (1,1 мл, 1,1 ммоль) каплями добавляли к раствору 225 (0,60 г, 0,95 ммоль) в ТНР (9,3 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г СгасеЯекоШ™, градиент подвижной фазы: ОСМ/МеОН/МН4ОН от 96/4/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 450 мг. Данный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 8ипйге С18 ХЬпйде 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от 70% (НН4НСО3, 0,5% водный раствор), 30% ΑСN до 100% АСХ). 295 мг собирали и растирали в порошок в ЕьО. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 257 мг соединения 100, белого твердого вещества (52%). Т.пл.: 172°С (йкс).
В сосуде для микроволновой обработки смесь 209 (0,38 г, 0,94 ммоль), 224 (0,4 г, 1,), К3РО4 (0,80 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и Н2О (1,5 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йрр£) (77 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из СеШе® и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г 1ШегсШт, подвижная фаза: ОСМ/МеОН/МН4ОН 98/2/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,33 г соединения 101а (8), бежевого порошка (60%).
(Ь) Синтез соединения 101
Раствор соединения 101а (0,32 г, 0,54 ммоль) и НС1 3н. (0,91 мл, 2,7 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в насыщенный NаНСО3 и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,4 г, бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 8ш1Пге С18 ХЬпйде 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от 70% (НН4НСО3, 0,5% водн. раств.), 30% ΑСN до 100% АС^. Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 210 мг, которые растирали в порошок в ЕьО. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,18 г соединения 101 (8), белого твердого вещества (61%). Т.пл.: 192°С (Шс); [а]й: -19,88° (589 нм, с 0,2515% вес./об., ЭМЕ, 20°С).
Пример А103. Получение соединения 102а и соединения 102.
(а) Синтез соединения 102а
В сосуде для микроволновой обработки смесь 211 (0,38 г, 0,), 224 (0,4 г, 1,0 ммоль), К3РО4 (0,80 г,
- 123 032255
3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и Н2О (1,5 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РбС12(брр£) (77 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из СеШе® и выпаривали ш уасио с получением коричневого масла. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г ШешЫт, подвижная фаза: ОСМ/МеОН^Н4ОН 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,48 г соединения 102а (Κ), бесцветного масла (87%).
(Ь) Синтез соединения 102
Раствор соединения 102а (0,48 г, 0,82 ммоль) и НС1 3н. (1,4 мл, 4,1 ммоль) в 1,4-диоксане (18 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в насыщенный NаНСО3 и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 520 мг бесцветного масла. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 8ипйге С18 ХЬпбде 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от 70% ЩН4НСО3, 0,5% водн. раств.), 30% ΛСN до 100% АСУ). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 241 мг, которые растирали в порошок в ЕьО. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 215 мг соединения 102 (Κ), белого твердого вещества (48%). Т.пл.: 191°С (бкс); [а]б: +19,28° (589 нм, с 0,249% вес./об., ОМЕ, 20°С).
Пример А104. Получение соединения 103.
(а) Синтез промежуточного соединения 228
ЭВАЭ (446 мг, 1,94 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 7 (305 мг, 1,38 ммоль), (2-изопропилпиримидин-5-ил)метанола (295 мг, 1,94 ммоль) и нанес. ΡΡ1ι3 (606 мг, 1,94 ммоль) в ТНЕ (7 мл) в атмосфере Ν2 при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Затем добавляли дополнительный нанес. ΡΡ1ι3 (130 мг; 0,416 ммоль) и ЭВАЭ (96 мг, 0,416 ммоль) в атмосфере Ν2 и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Неочищенную смесь отфильтровывали и фильтрат выпаривали ш уасио с получением масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 50%, гептана 50%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 800 мг твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Стасе, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 40%, гептана 60%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 590 мг промежуточного соединения 228, твердого вещества (90%, степень чистоты 75%), применяемого как таковое для следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 103
Смесь 4 (150 мг, 0,512 ммоль), 228 (590 мг, 1,25 ммоль), К3РО4 (434 мг, 2,05 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и Н2О (1 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (29 мг, 0,102 ммоль) и Рб(ОАс)2 (11 мг, 51,2 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали в течение 68 ч при 80°С. Неочищенный материал обрабатывали с помощью воды и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ш уасио с получением черного твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Сгасе, подвижная фраза, градиент: от ЭСМ 100% до МеОН 10%, ЭСМ 90%). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли 1п уасио с получением 175 мг, белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью ахиральной 8ЕС на (2-этилпиридин 6 мкм, 150x21,2 мм; подвижная фаза: 0,3% ιΡγΝΉ2, 80% СО2, 20% МеОН). Очищенные фракции собирали и концентрировали ш уасио с получением 161 мг соединения 103, белого твердого вещества (71%). Т.пл.: 235°С (бкс).
- 124 032255
Пример А105. Получение соединения 104.
ммоль), 2-бромэтилметиловый эфир (1,5 мл,
(а) Синтез промежуточного соединения 229 Метил-3-гидрокси-4-метилбензоат (2,5 г,
16,5 ммоль), К2СО3 (3,1 г, 22,5 ммоль) в АСN (40 мл) при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г СКАСЕ, градиент подвижной фазы: от 100 до 99/1 ЭСМ/МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,8 г промежуточного соединения 229 (78%).
(I) Синтез промежуточного соединения 230
ЬАН (287 мг, 7,5 ммоль) осторожно добавляли при 5°С к раствору 229 (1,5 г, 6,3 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду при 5°С и добавляли ЕЮАс. Смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпари-
230 (1,2 г, 6,1 ммоль), 7 (1,6 г, 7,3 ммоль), нанес. РР113 (2,4 г, 9,2 ммоль) в ТНЕ (40 мл). ЭВАЭ (2,1 г, 9,2 ммоль) порциями добавляли при к.т. и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (на зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: 60/40 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали
г, 1,8 ммоль), К3РО4 (1,16 г, 5,46 ммоль) в 1,4-диоксане
Смесь 4 (400 мг, 1,36 ммоль), 231 (0,71 (7 мл) и Н2О (3 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (80,4 мг, 0,29 ммоль) и Рб(ОАс)2 (32 мг, 0,14 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°С. Неочищенный материал выливали в воду и ЭСМ, остаток поглощали с помощью ЭСМ и осадок отфильтровывали. Маточный слой выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г МАТКЕХ, подвижная фаза: 97/3 ЭСМ/МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 150 мг остатка, который поглощали с помощью ЕьО, осадок отфильтровывали и сушили с получением 79 мг соединения 104 (12%). Т.пл.: 190°С (бкс).
Пример А106. Получение соединения 105.
(а) Синтез промежуточного соединения 232
Раствор 4-метилбензилбромида (1,06 г, 4,81 ммоль) в АСN (10 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (0,798 г, 5,78 ммоль) и 7 (0,98 мл, 5,3 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Затем добавляли воду и ЭСМ, и органический слой промывали с помощью солевого раствора,
- 125 032255 отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением 1,6 г промежуточного соединения 232 (100%).
(Ь) Синтез соединения 105
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (300 мг, 1,02 ммоль), 232 (431 мг, 1,33 ммоль), К3РО4 (911 мг, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и Н2О (1,6 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСуз (60 мг, 0,214 ммоль) и Ρά(ОΑс)2 (24 мг, 0,107 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 530 мг неочищенного остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150х30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 0,2% ΝΙ14О11_ 98% 1)С\1, 2% МеОН до 1% \Н4ОН, 89% 1)С\1, 10% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. 255 мг получали в виде белого твердого вещества. Твердое вещество поглощали с помощью ЕьО, фильтровали и сушили с получением 225 мг соединения 105, белого порошка (54%). Т.пл.: 259°С (бес).
Пример А107. Получение соединения 106.
(а) Синтез промежуточного соединения 233
ЭВАЭ (3,8 г, 16,4 ммоль) порциями добавляли к смеси 4-(1-метилпропил)бензолметанола (1,8 г, 11 ммоль), 7 (2,4 г, 11 ммоль), нанес. РР113 (5,1 г, 16,4 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 15 ч, фильтровали и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выливали в воду и К2СО3. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 7 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (120 г 8ЮН, 35-40 мкм, СгасеКе§о1у™, градиент подвижной фазы: от 95% гептана, 5% ЕЮАс до 80% гептана, 20% ЕЮАс). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 3,3 г, которые кристаллизовали из гептана, фильтровали и сушили с получением 0,726 г промежуточного соединения 233 (18%). Фильтрат выпаривали досуха с получением 2,6 г. Данный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Мегск, подвижная фаза: 95% гептана, 0,3% МеОН, 5% ЕЮАс). Необходимые фракции собирали выпаривали досуха с получением 1,75 г промежуточного соединения 233. Обе фракции брали вместе получением 2,47 г промежуточного соединения 233 (общий выход: 62%).
(Ь) Синтез соединения 106
Смесь 4 (380 мг, 1,3 ммоль), 233 (726 мг, 2 ммоль), К3РО4 (1,1 г, 5,2 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) Н2О (2,5 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (72,7 мг, 0,26 ммоль) и Рб(ОАс)2 (29,1 г, 0,13 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. Добавляли воду и К2СО3, затем ЕЮАс. Смесь фильтровали и органический слой экстрагировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (40 г 8ЮН с зернами неправильной формы, 35-40 мкм, СгасеКе§о1у™, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, 5% СН3ОН, 0,1% ЫН4ОН). Фракции собирали и выпаривали досуха. Продукт кристаллизовали из ЕьО, фильтровали и сушили с получением 188 мг соединения 106 (32%). Т.пл.: 229°С (бес).
- 126 032255
Пример А108. Получение соединения 107.
106 (1 г, 2,21 ммоль) в ЭМР (а) Синтез промежуточного соединения 234
NаΗ 60% (0,115 г, 2,9 ммоль) добавляли к суспензии соединения (15 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли (2-бромэтокси)-третбутилдиметилсилан (0,57 мл, 2,65 ммоль) и перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (120 г 8ЮН с зернами неправильной формы 35-40 мкм СгасеКеко1у™, градиент подвижной фазы: от 100 до 97% ЭСМ, 3% СН3ОН, 0,1%
ТВАР (2,1 мл, 2,1 ммоль) каплями добавляли к раствору 234 (1,1 г, 1,8 ммоль) в ТНР (17 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами правильной формы 30 мкм, 40 г ЬиегсЫт, градиент подвижной фазы: □СМ/МеОН/ХН4ОН от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением бесцветного масла, которое кристаллизовали из ЕрО. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,64 г соединения 107 (74%). Т.пл.: 163°С ^кс).
Пример А109. Получение соединения 108.
(а) Синтез промежуточного соединения 235
ЭВАЭ (3,8 г, 16,4 ммоль) порциями добавляли к смеси 4-изобутилбензилового спирта (1,8 г, 11 ммоль), 7 (2,4 г, 11 ммоль), нанес. РРЬ3 (5,1 г, 16,4 ммоль) в ТНР (30 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 15 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выливали в воду и К2СО3. Органический слой экстрагировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 7,9 г. Добавляли гептан и нерастворимое вещество фильтровали. Фильтрат очищали с помощью препаративной ЬС (120 г 8ЮН, 35-40 мкм, СгасеКеко1у™, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% гептана, 10% ЕЮАс). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,8 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Мегск, подвижная фаза: 95% гептана, 0,3% МеОН, 5% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,8 г промежуточного соединения 235 (37%).
(Ь) Синтез соединения 108
Смесь 4 (0,96 г, 3,3 ммоль), 235 (1,8 г, 4,9 ммоль), К3РО4 (2,8 г, 13,1 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и Н2О (2,5 мл) осторожно продували с помощью Ν2 в герметизированной пробирке. Добавляли РСу3 (184 мг, 0,655 ммоль) и Рά(ΟΑс)2 (73,6 мг, 0,33 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. Добавляли воду и К2СО3, затем ЕЮАс. Смесь фильтровали и органический слой экстрагировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2 г. Остаток кристаллизовали из МеОН, фильтровали и сушили с получением 1,33 г, которые очищали с помощью препаративной ЬС (40 г 8ЮН 30 мкм, ЬиегсНпп, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, 5% СН3ОН, 0,1% ПН4ОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,88 г, которые кристаллизовали из МеОН, фильтровали и сушили с получением
- 127 032255
249 мг соединения 108 (17%). Т.пл.: 233°С (бзс).
Пример А110. Получение соединения 109.
(а) Синтез промежуточного соединения 236 №1Н 60% (78,1 мг, 1,9 ммоль) добавляли к суспензии соединения 108 (0,68 г, 1,5 ммоль) в ЭМР (10 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли (2-бромэтокси)-третбутилдиметилсилан (0,39 мл, 1,8 ммоль) и перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (120 г 8ЮН с зернами неправильной формы 3540 мкм СгасеКезок™, градиент подвижной фазы: от 100 до 97% ЭСМ, 3% СН3ОН, 0,1% ПН4ОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,75 г промежуточного соединения 236 (86%).
(Ь) Синтез соединения 109
ТВАР (1,5 мл, 1,5 ммоль) каплями добавляли к раствору 236 (0,75 г, 1,3 ммоль) в ТНР (12 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г ШегсЫт, подвижная фаза: ОСМ/МеОН/ПН4ОН, 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,60 г, бесцветного масла, которое кристаллизовали из Е12О. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,38 г соединения 109 (62%).
Пример А111. Получение соединения 110.
(а) Синтез промежуточного соединения 237
К суспензии (3-изопропилфенил)метанола (586 мг, 2,66 ммоль), 7 (520 мг, 2,77 ммоль), нанес. РР13 (2,86 г, 3,46 ммоль) в сухом ТНР (30 мл) добавляли ЭВАЭ (797 мг, 3,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 1,88 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, загрузка твердого вещества, 30 г Мегск, подвижная фаза: гептана 90%, ЕЮАс 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 710 мг промежуточного соединения 237, бесцветного масла (76%).
(Ь) Синтез соединения 110
В герметизированной пробирке смесь 4 (197 мг, 0,672 ммоль), 237 (710 мг, 2,015 ммоль), К3РО4 (570 мг, 2,69 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и Н2О (1 мл) продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (38 мг, 0,134 ммоль) и Рб(ОАс)2 (15 мг; 67,2 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. За тем пробирку герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x40 мл). Органическую фазу высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 600 мг, коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 1540 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 269 мг белого твердого вещества. Твердое вещество промывали с помощью ЕрО, фильтровали и сушили с получением 202 мг соединения 110, бе лого твердого вещества (69%). Т.пл.: 268°С (бзс).
- 128 032255
Пример А112. Получение соединения 111.
(а) Синтез промежуточного соединения 238
К суспензии 4-(1-метилэтенил)бензолметанола (0,675 г, 4,56 ммоль), 7 (1,2 г, 5,47 ммоль), ΌΒΑΌ (1,26 г, 5,47 ммоль) в сухом ЭСМ (10 мл) добавляли нанес. ΡΡ1ι3 (1,7 г, 5,47 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через СеШе®, промывали с помощью ЭСМ. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 2,76 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: гептан 90/ΕΐОΑс 10). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 648 мг промежуточного соединения 238 (40%, степень чистоты 70%). Соединение применяли как таковое для следующей стадии.
(Ь) Синтез промежуточного соединения 239
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,663 г, 1,47 ммоль), 238 (0,617 г, 1,76 ммоль), К^О4 (1,25 г, 5,87 ммоль) в 1,4-диоксане (6,5 мл) и Η2Ο (2,3 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Ράα2(άρρί) (120 мг, 0,15 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реак ционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ΕΐОΑс и промывали с помощью воды (О) и с помощью солевого раствора ^). Органическую фазу сушили над
М^О4, фильтровали на подушке из СеШе® и выпаривали ίη уасио с получением 1,39 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Мегск, подвижная фаза: 0,1% ΝΗ4ΟΗ, 99% ЭСМ, 1% МеОЩ. Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 736 мг. Данный остаток снова очищали с помощью ахи ральной δΡС (неподвижная фаза: Αιι-ηι-Μ 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 90% СО2, 10% МеОЩ. Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 385 мг промежуточного соединения 239 (44%).
(с) Синтез соединения 111
ΤΒΑΡ (0,78 мл, 0,78 ммоль) каплями добавляли к раствору 239 (0,385 г, 0,65 ммоль) в ТОР (6 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли ΕΐОΑс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 356 мг. Остаток очищали с помощью пре паративной ЬС (δίΟΗ с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г СгасеЕе§о1у™, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 100% до ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 282 мг, которые кристаллизовали из ΌΙΡΕ, фильтровали и сушили с получением 235 мг соединения 111 (76%). Т.пл.: 165°С (Шс).
Пример А113. Получение соединения 112
В сосуде Шленка смесь 4 (700 мг, 2,39 ммоль), 4-(4'-метоксибензилокси)фенилбороновой кислоты (1,85 г, 7,16 ммоль), К^О4 (2,03 г, 9,55 ммоль) в 1,4-диоксане (10,5 мл) и Η2Ο (3,5 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли ΡСу3 (134 мг, 0,478 ммоль) и Ρά(ΟΑ^2 (54 мг; 239 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Затем сосуд Шленка герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (17 мл) и фильтровали на стеклянной фритте. Осадок серого цвета промывали с помощью воды (2x20 мл) и с помощью Εΐ2Ο (2x40 мл). Твердое вещество собирали с получением 1,40 г, которые очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до
- 129 032255
85% ЭСМ, МеОН 15%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 700 мг соединения 112, белого твердого вещества (69%).
Пример А114. Получение соединения 113.
(а) Синтез промежуточного соединения 240 .
Раствор 7 (500 мг, 2,27 ммоль) в ΑСN (5 мл) и ЭМЕ (1 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (377 мг, 2,73 ммоль) и 3-метоксибензилбромида (360 мкл, 2,50 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 54 ч при к.т. Затем добавляли воду и ЕГОАс и органический слой промывали с помощью солевого раствора, разделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением 800 мг промежуточного соединения 240, бесцветного масла (колич. выход).
о, (Ь) Синтез соединения 113 .
В герметизированной пробирке смесь 4 (230 мг, 0,784 ммоль), 240 (800 мг, 2,35 ммоль), К3РО4 (665 мг, 3,14 ммоль) в 1,4-диоксане (3,5 мл) и Н2О (1,2 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (44 мг, 0,157 ммоль) и Рй(ОАс)2 (18 мг; 78,4 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕГОАс (2x40 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 640 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 1540 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 50 мг, белого твердого вещества, которое промывали с помощью ЕГ2О, фильтровали и сушили с получением 36 мг соединения 113, белого твердого вещества (11%). Т.пл.: 242°С (йкс).
Пример А115. Получение соединения 114 (а) Синтез промежуточного соединения 241' .
Раствор 7 (700 мг, 3,18 ммоль), 4-изопропоксибензилового спирта (793 мг, 4,77 ммоль) и РР113 (1,25 г, 4,77 ммоль) в сухом ЭСМ (20 мл) обрабатывали с помощью ЭВАЭ (1,10 г; 4,77 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и ЕГОАс. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 590 мг остатка, очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 100% до МеОН 3%, ЭСМ 97%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 590 мг твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕГОАс 40%, гептана 60%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 472 мг промежуточного соединения 241 (твердое вещество; 40%).
(Ь) Синтез соединения
Смесь 4 (120 мг, 0,409 ммоль), 241 (471 мг, 1,02 ммоль), К3РО4 (348 мг, 1,64 ммоль) в 1,4-диоксане (2,1 мл) и Н2О (0,7 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (23 мг, 81,9 мкмоль) и
Рй(ОАс)2 (9 мг, 40,9 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали в течение 17 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 447 мг, коричневого твердого вещества. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Мегск, подвижная фаза: 95% ЭСМ, 5% МеОН). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли ίη уасио с получением 100 мг соединения 114, белого твердого вещества (54%). Т.пл.: 252°С (йкс).
- 130 032255
Пример А116. Получение соединения 115.
(а) Синтез промежуточного соединения 242
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,8 г, 1,77 ммоль), 49 (0,848 г, 2,3 ммоль), К3РО4 (1,51 г, 7,1 ммоль) в 1,4-диоксане (7,8 мл) и ТОО (2,8 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РάС12(άρρГ) (0,145 г, 0,18 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды и с помощью солевого раствора. Органическую фазу сушили над М^О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 1,66 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г ИиегсНип, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 100% до ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,11 г промежуточного соединения 242 (100%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 243
МеМдС1 (3,05 мл, 9,06 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии 242 (1,11 г, 1,81 ммоль) в ТОР (17 мл) в атмосфере Ν2 при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем ее нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 10% раствора ΝΗ4Ο и обрабатывали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над М^О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением 1,09 г промежуточного соединения 243 (колич.), применяемого как таковое для следующей стадии.
(с) Синтез соединения 115
ТВАР (2,02 мл, 2,02 ммоль) каплями добавляли к раствору 243 (1,03 г, 1,68 ммоль) в ТОР (17 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 712 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами правильной формы, 30 мкм, 24 г 6гасеВеко1у™, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 100% до ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 490 мг, которые кристаллизовали из ЕьО, фильтровали и сушили с получением 413 мг соединения 115, белого твердого вещества (49%). Т.пл.: 193°С ТОкс).
Пример А117. Получение соединения 116 (а) Синтез промежуточного соединения 244
ЭВАЭ (2,04 г, 8,86 ммоль) добавляли к смеси 7 (1,50
г,
6,82 ммоль), 4-(трифторметокси)бензилового спирта (1,28 мл; 8,86 ммоль) и нанес. РР13 (2,95 г; 8,86 ммоль) в ЭСМ (30 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 17 ч при к.т. Реакционную смесь затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕЮАс. После концентрирования фильтрата остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, загрузка твердого вещества, 30 г Мегск, подвижная фаза: гептан 80%, ЕЮАс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,00 г промежуточного соединения 244, желтого масла (74%).
- 131 032255
(Ь) Синтез соединения 116 ? .
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (150 мг, 512 мкмоль), 244 (504 мг, 1,28 ммоль), К3РО4 (455 мг, 2,15 ммоль) в 1,4-диоксане (2,4 мл) и Н2О (0,8 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСуз (30 мг, 107 мкмоль) и Рй(ОАс)2 (12 мг; 53,6 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x40 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 400 мг коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЬСМ, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 180 мг соединения 116, белого твердого вещества (73%). Т.пл.: 260°С (Шс).
Пример А118. Получение соединения 117.
(а) Синтез промежуточного соединения 245
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,7 г, 1,55 ммоль), 244 (0,935 г, 2 ммоль), К3РО4 (1,32 г, 6,2 ммоль) в 1,4-диоксане (6,8 мл) и Н2О (2,42 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йрр£) (127 мг, 0,155 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (1ж) и с помощью солевого раствора (3Ж). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 2,17 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г ГШегсШт, подвижная фаза: от ЬСМ 100% до ЬСМ/МеОН/НН-ОН 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 923 мг промежуточного соединения 245 (93%, степень чистоты 85%), применяемого как таковое для следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 117
ΤΒΑР (1,73 мл, 1,73 ммоль) каплями добавляли к раствору 245 (920 мг, 1,44 ммоль) в ТНР (14 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 865 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г СгасеЯекоШ™, градиент подвижной фазы: от ЬСМ 100% до ПСМ/МеОН/НН4ОН, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 345 мг, которые кристаллизовали из ОГРЕ, фильтровали и сушили с получением
319 мг соединения 117 (42%). Т.пл.: 134°С (Шс).
- 132 032255
Пример А119. Получение соединения 118.
(а) Синтез промежуточного соединения 246
Раствор 7 (0,76 г, 3,45 ммоль) в АСN (10 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (0,572 г, 4,14 ммоль) и 4-(дифторметокси)бензилбромида (0,9 г, 3,8 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Затем добавляли воду и ПСМ, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением 1,29 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: ПСМ 100%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,73 г промежуточного соединения 246 (56%).
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,3 г, 1,023 ммоль), 246 (0,5 г, 1,33 ммоль), К3РО4 (0,91 г, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и Н2О (1,6 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (60 мг, 0,214 ммоль) и Рб(ОАс)2 (24 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 745 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Мегск, подвижная фаза: 40% гептана, 10% МеОН (+10% NΗ4ΟΗ), 50% ЕЮАс). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли ίη уасио с получением 295 мг, которые кристаллизовали из ПЕРЕ, фильтровали и сушили с получением 287 мг соединения 118 (61%). Т.пл.: 250°С (08с).
Пример А120. Получение соединения 119.
(а) Синтез промежуточного соединения 247 р
ЭВАЭ (2,04 г, 8,86 ммоль) добавляли к смеси 7 (1,50 г; 6,82 ммоль), 4-(трифторметил)бензилового спирта (1,21 мл, 8,86 ммоль) и нанес. РР113 (2,95 г, 8,86 ммоль) в ПСМ (30 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 17 ч при к.т. Реакционную смесь затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕЮАс. Раствор концентрировали с получением 5,50 г, желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, загрузка твердого вещества, 50 г Мегск, подвижная фаза: гептан 80%, ЕЮАс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,23 г промежуточного соединения 247, желтого масла (87%).
мг, 512 мкмоль), 247 (484 мг, 1,28 ммоль), К3РО4 (150 и Н2О (0,8 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добав(Ь) Синтез соединения 119
В герметизированной пробирке смесь (455 мг, 2,15 ммоль) в 1,4-диоксане (2,4 мл) ляли РСу3 (30 мг, 107 мкмоль) и Рб(ОАс)2 (12 мг; 53,6 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x40 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 400 мг коричневого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ПСМ, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и раствори
- 133 032255 тель выпаривали досуха с получением 109 мг соединения 119, белого твердого вещества (46%). Т.пл.: 280°С (бкс).
Пример А121. Получение соединения 120.
(а) Синтез промежуточного соединения 248
К2СО3 (0,455 г, 3,29 ммоль) и 3-(трифторметил)бензиловый спирт (0,479 мл, 3,14 ммоль) последовательно добавляли к раствору 7 (0,345 г, 1,57 ммоль) в АСN (7,84 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Затем снова последовательно добавляли К2СО3 (0,130 г, 0,941 ммоль) и 3(трифторметил)бензиловый спирт (0,120 мл, 0,784 ммоль). Через 3 ч при к.т. реакционную смесь фильтровали, промывали с помощью ЕЮАс и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 50 г, подвижная фаза, градиент: циклогексан/ОСМ 50/50 до 0/100). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,560 г промежуточного соединения 248, белого твердого вещества (94%).
(0,554 г, 1,46 ммоль) и К3РО4 (0,414 г, 1,95 ммоль) в помощью потока Аг в течение 20 мин и затем последова(I) Синтез соединения 120
Раствор 4 (0,14 3 г, 0,488 ммоль), 248 1,4-диоксане/Н2О, 3/1 (2,9 мл) дегазировали с тельно добавляли Рб(ОАс)2 (0,011 г, 0,049 ммоль) и РСу3 (0,027 г, 0,098 ммоль). Реакционную смесь на гревали при 80°С в течение 16 ч и при 120°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью воды (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью насыщенного водного раствора №С1. (20 мл), фильтровали и концентрировали досуха. Объединенные водные слои экстрагировали с помощью смеси ЭСМ/МеОН (9/1, 3x50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Остатки объединяли с получением 0,517 г, белого порошка. Порошок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 40 г, подвижная фаза, градиент: ЭСМ/МеОН 97/3 до 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,115 г белого порошка, который растирали в пентане (2 мл), фильтровали, промывали с помощью пентана (2 мл) и ЕьО (2x1 мл) и сушили с получением 0,104 г соединения 120, белого твердого вещества (46%). Т.пл.: 293°С (бкс).
Пример А122. Получение соединения 121
Соединение 10 (210 мг, 0,45 ммоль), Νί (210 мг) в МеОН (5 мл) гидрогенизировали при 3 бар при к.т. в течение 4 ч. Катализатор фильтровали над подушкой из СеЙе®, фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 40 г СгасеКеко1у™, подвижная фаза: 90/10/0,1 ^СМ/МеОН/NН4ОН). Фракции собирали и выпаривали с получением 106 мг исходного соединения 10 и 49 мг остатка. Данный остаток поглощали в ЕьО, осадок отфильтровывали и сушили с получением 39 мг, которые снова очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 40 ^СМ/МеОН/NН4ОН). Фракции собирали и выпаривали Т.пл.: 233°С (бкс).
Пример А123. Получение соединения 122.
г СгасеКекой™, подвижная фаза: 95/5/0,1 с получением 15 мг соединения 121 (7%).
(а) Синтез промежуточного соединения 249
NаН 60% (33,6 мг, 0,8 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 10 (260 мг, 0,56 ммоль)
- 134 032255 в ЭМ8О (5,0 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (128 мкл, 0,62 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и ЭСМ, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 440 мг промежуточного соединения 249 (смеси с соединением 122). Смесь применяли как таковую для конечной стадии.
ТВАР (0,90 мл, 0,90 ммоль) каплями добавляли к раствору 249 (440 мг, 0,71 ммоль) в ТНР (10 мл) при к.т. Смесь перемешивали 90 мин при к.т. и выливали в воду, экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Сгасе, градиент подвижной фазы: ОСМ/МеОН/ПН4ОН от 97/3/0,1 до 94/6/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 150 мг. Остаток кристаллизовали из Е1;О, твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 120 мг соединения 122 (33%). Т.пл.: 199°С (йкс). Пример А124. Получение соединения 123.
(а) Синтез промежуточного соединения 250 мс .
Нанес. РР113 (1,55 г, 4,97 ммоль) и ЭВАЭ (1,15 г, 4,97 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 7 (912 мг, 4,14 ммоль) и 1-[4-(гидроксиметил)фенил]циклопропан-1-карбонитрила (970 мг, 4,14 ммоль) в безводном ЭСМ (20 мл) в атмосфере Ν2 при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем неочищенную смесь отфильтровывали и фильтрат разбавляли с помощью ЭСМ и нас. NаΗСО3. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 2,81 г, коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 120 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 40%, гептан 60% до ЭСМ 100%). Необходимые фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 910 мг промежуточного соединения 250 (твердого вещества), которое применяли как таковое для следующей стадии реакции.
(Ь) Синтез соединения 123
Смесь 4 (0,464 г, 1,58 ммоль), 250 (0,900 г, 2,40 ммоль) и К3РО4 (1,01 г, 4,75 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и Н2О (3 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (89 мг, 0,317 ммоль) и Рй(ОАс)2 (36 мг, 0,158 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 2,29 г желтого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 253 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: Х-Впйде-С18, 5 мкм, 30x150 мм; подвижная фаза, градиент: от 70% (ЯН4СО3 0,5% водный раствор), 30% АСN до 100% АС№). Необходимые фракции выделяли и выпаривали ίη уасио с получением 70 мг соединения 123, белого твердого вещества (10%). Т.пл.: 260°С (йкс). Пример А125. Получение соединения 124.
(а) Синтез промежуточного соединения 251
Раствор 7 (1,5 г, 6,82 ммоль) в АСN (15 мл) и ЭМР (3 мл) обрабатывали с помощью С (1,13 г; 8,18 ммоль) и 3-(бромметил)бензонитрила (1,55 г, 7,50 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 36 ч при к.т. Добавляли воду и ЕЮАс, и органический слой промывали с помощью солевого
- 135 032255 раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 2,63 г проме-
Смесь 4 (0,87 г, 2,98 ммоль), 251 (2,63 г, 7,45 ммоль), К3РО4 (2,53 г, 11,9 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и Н2О (4 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (167 мг, 0,596 ммоль) и Рά(ΟΑс)2 (67 мг; 0,298 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 89% ЭСМ, МеОН 11%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,09 г белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с помощью ЭСМ, фильтровали и сушили с получением 576 мг соединения 124, белого твердого вещества (46%). Т.пл.: 238°С (Шс).
Пример А126. Получение соединения 125.
(а) Синтез промежуточного соединения 252
Этиловый сложный эфир 4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)бензойной кислоты (0,513 г, 2,3 ммоль), трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,522 г, 3,46 ммоль) и имидазол (0,47 г, 6,92 ммоль) в ЭМР (6 мл) перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли воду и ЭСМ и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили, фильтровали и выпаривали с получением 667 мг промежуточного соединения 252 (86%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 253
ЬАН (36 мг, 0,94 ммоль) осторожно добавляли при 5°С к раствору 252 (210 мг, 0,62 ммоль) в ТНР (3 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду при 5°С и добавляли ЕЮАс. Смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением 180 мг промежуточного соединения 253 (98%).
ТВЦМ5О / \г=/ (с) Синтез промежуточного соединения 254
К суспензии 253 (0,515 г, 1,75 ммоль), 7 (0,462 г, 2,1 ммоль), ЭВАЭ (0,483 г, 2,1 ммоль) в сухом ЭСМ (6 мл) добавляли нанес. РРЬ3 (0,656 г, 2,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в
течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через СеШе®, промывали с помощью ЭСМ. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 1,29 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фраза, градиент: от 100% гептана до 95/5 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,218 г, 0,744 ммоль), 254 (0,6 г, 0,967 ммоль), К3РО4 (0,662 г, 3,12 ммоль) в 1,4-диоксане (3,5 мл) и Н2О (1,2 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РάС12(άррί) (61 мг, 0,074 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 828 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: ХН4ОН/ОСМ/МеОН 0,4/96/4) с получением 180 мг промежуточного соединения 255 (42%).
- 136 032255 (е) Синтез соединения 125
ΤΒΑР (0,37 мл, 0,37 ммоль) каплями добавляли к раствору 255 (0,18 г, 0,31 ммоль) в ТНР (3,0 мл) при к.т. Смесь перемешивали 2 ч при к.т. 1 экв. ΤΒΑР добавляли и реакционную смесь оставляли при к.т. в течение ночи для завершения реакции. Смесь выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной
ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г СгасеЯекоШ™, подвижная фаза: ПСМ/МеОН/НН4ОН, 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 110 мг, белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в ЕьО, фильтровали и сушили с получением 97 мг соединения 125, белого твердого вещества (67%). Т.пл.: 280°С (Шс). Пример А127. Получение соединения 126.
(а) Синтез промежуточного соединения 256
К раствору этилового сложного эфира 4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)бензойной кислоты (0,54 г, 2,43 ммоль) в ЬМЕ (8 мл) добавляли Ме1 (0,76 мл, 12,1 ммоль) и №1Н 60% (0,146 г, 3,65 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали с помощью К2СО3 10%, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 566 мг промежуточного соединения 256 (99%, наблюдали смесь этилового и метилового сложных эфиров 88/12).
он (Ь) Синтез промежуточного соединения 257 0
ЬАН (0,111 г, 2,92 ммоль) осторожно добавляли при 10°С к раствору 256 (0,46 г, 1,95 ммоль) в ТНР (6 мл). Ледяную баню немедленно удаляли и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду при 5°С и добавляли ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением 370 мг промежуточного соединения 257 (98%).
^-о (с) Синтез промежуточного соединения 258 .
К суспензии 257 (0,37 г, 1,91 ммоль), 7 (0,504 г, 2,29 ммоль), нанес. РР113 (0,716 г, 2,29 ммоль) в сухом ЬСМ (6 мл) добавляли ^ΒΑ^ (0,528 г, 2,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через подушку из СеШе®, промывали с помощью ЬСМ. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 1,45 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 95/5 гептан/ЕЮАс до 90/10 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 421 мг промежуточного соединения 258 (56%).
(й) Синтез соединения 126
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,2 г, 0,682 ммоль), 258 (0,439 г, 0,887 ммоль), К3РО4 (0,607 г, 2,86 ммоль) в 1,4-диоксане (3,2 мл) и Н2О (1 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йрр£) (56 мг, 0,068 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 680 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: устойчивый диоксид кремния, 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 0,2% ИН4ОН, 98% ЬСМ, 2% МеОН до 1% НН4ОН, 89% ЬСМ, 10% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 85 мг, которые кристаллизовали из ЕьО, фильтровали и сушили с получением мг соединения 126 (14%). Т.пл.: 212°С (Шс).
- 137 032255
Пример А128. Получение соединения 127.
(а) Синтез промежуточного соединения 259 I .
Смесь 2-фенил-1-пропанолацетата (3,0 г, 16,8 ммоль) и альфа,альфа-дихлорметилметилового эфира (3,87 г, 33,7 ммоль) в сухом ЭСМ (15 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью хлорида титанаДУ) 1 М в ЭСМ (84 мл, 84,2 ммоль) в течение 15 мин. Реакционную смесь затем нагревали до к.т. и перемешивали в течение 17 ч при к.т. Неочищенную смесь выливали на лед. ЭСМ добавляли и органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над М^О4 и выпаривали ίη уасио с получением 3,8 г промежуточного соединения 259, черного масла (колич.), применяемого как таковое для следующей стадии.
он (Ь) Синтез промежуточного соединения 260 I .
Раствор 259 (3,70 г, 17,9 ммоль) в ТОР (40 мл) обрабатывали с помощью NаΒΗ4 (1,36 г, 35,9 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. После добавления воды и ЭСМ органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над М^О4 и выпаривали ίη уасио с получением 3,6 г. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ЬС (δ^ОΗ с зернами неправильной формы 1540 мкм, 120 г, СгасеВеко1у™, загрузка твердого вещества, градиент подвижной фазы: от гептана 60%, ЕЮАс 40% до гептана 20%, ЕЮАс 80%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,19 г промежуточного соединения 260, желтого масла (59%).
(с) Синтез промежуточного соединения 261 I .
Смесь 260 (2,19 г, 10,5 ммоль), 7 (1,78 г; 8,09 ммоль), РР13 (2,76 г, 10,5 ммоль) в сухом ТОР (50 мл) обрабатывали с помощью ЭВАЭ (2,42 г, 10,5 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. 30 мин. Затем реакционную смесь выливали в ЭСМ, промывали с помощью воды, сушили над М^О4 и выпаривали ίη уасио с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г, СгасеВеко1у™, загрузка твердого вещества, градиент подвижной фазы: от гептана 90%, ЕЮАс 10% до гептана 60%, ЕЮАс 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,18 г промежуточного соединения 261, бесцветного масла (96%).
но (ά) Синтез соединения 127 ' м .
Смесь 4 (500 мг, 1,71 ммоль), 261 (1,40 г, 3,41 ммоль) и К3РО4 (1,27 г, 5,97 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и ТОО (10 мл) продували с помощью Ν2. Затем добавляли РάС12(άρρГ) (140 мг, 171 мкмоль). Смесь продували с помощью Ν2 и нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (В1о!аде Епт-Лог ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Реакционную смесь выливали в ΜеОΗ (20 мл) и перемешивали при 100°С в течение 2 ч и выливали в ЭСМ и воду. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над М^О4 и выпаривали ίη уасио. Коричневый остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г 6гасеВеко1у™, подвижная фраза, градиент: от 100 до 92% ЭСМ, ΜеОΗ 8%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 720 мг грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в МеОТО После фильтрации белое твердое вещество промывали с помощью ЕьО, собирали и сушили ίη уасио с получением 558 мг соединения 127, белого твердого вещества (72%). Т.пл.: 259°С ТОкс).
- 138 032255
Пример А129. Получение соединения 128.
(а) Синтез промежуточного соединения 262
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,8 г, 1,77 ммоль), 261 (0,945 г, 2,3 ммоль), К3РО4 (1,51 г, 7,09 ммоль) в 1,4-диоксане (7,8 мл) и Н2О (2,8 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йррГ) (0,145 г, 0,18 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕГОАс и промывали с помощью воды и с помощью солевого раствора. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 2,5 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 100% до ОСМ/МеОН/НН4ОН 97/3/0,1). Необходимые фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,3 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы 30 мкм, 40 г ШГегсЫт, загрузка жидкости, градиент подвижной фазы: от 100 до 97% ЭСМ, МеОН 3%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 996 мг промежуточного соединения 262 (общий выход 86%; степень чистоты 100%) и 229 мг промежуточного соединения с примесями 262 (общий выход 20%; степень чистоты 78%). Обе фракции объединяли и применяли как таковые вместе для следующей стадии. Общий выход: 1,2 г промежуточного соединения 262.
(Ь) Синтез промежуточного соединения 263
ТВАЕ (2,25 мл, 2,25 ммоль) каплями добавляли к раствору 262 (1,23 г, 1,89 ммоль) в ТНЕ (18 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Добавляли ЕГОАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,04 г промежуточного соединения 263 (100%).
(с) Синтез соединения 128
К раствору 263 (1 г, 1,85 ммоль) в МеОН (12 мл) добавляли гидроксид калия (399 мг, 5,55 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и промывали из ЕГ2О, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью ЭСМ и несколько раз с помощью МеОН. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 764 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 100% до ПСМ/МеОН/НН4ОН 94/6/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 648 мг, которые кристаллизовали из ЕГ2О, фильтровали и сушили с получением 538 мг. Данный остаток очищали с помощью ахиральной 8ЕС (неподвижная фаза: СЫга1рак 1А 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 55% СО2, 45% МеОН (0,3% 1РгХН2)). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 400 мг, которые кристаллизовали из ЕГ2О, отфильтровывали и сушили с получением 384 мг соединения 128 (42%).
Пример А130. Получение соединения 129.
(а) Синтез промежуточного соединения 264
В сосуде Шленка смесь 28 (4,0 г, 8,9 ммоль), 32 (3,4 г, 9,8 ммоль), К3РО4 (7,5 г, 35 ммоль) в 1,4-диоксане (39 мл) и Н2О (14 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йррГ) (726 мг,
- 139 032255
0,89 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из СеШе® и выпаривали ίη уасио с получением 7,5 г промежуточного соединения 264, коричневого масла (колич., степень чистоты 70%). Соединение применяли как таковое на следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 129
ТВАЕ (10,6 мл, 10,6 ммоль) каплями добавляли к раствору 264 (7,5 г, 8,8 ммоль, 70%) в ТНЕ (86 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с по мощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 120 г СгасеКекоШ™, подвижная фаза: ОСМ/МеОН/НН4ОН 96/4/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 4,0 г бесцветного масла, которое растирали в порошок в ЕьО. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 3,22 г, белого твердого вещества (3% ТВАЕ). Остаток добавляли к предыдущему фильтрату и выпаривали с получением 4,0 г твердого вещества серого цвета и его очищали с помощью ахиральной 8ЕС (неподвижная фаза: 2-этилпиридин, 6 мкм, 150х21,2 мм, подвижная фаза: 80% СО2, 20% МеОН (0,3% 1РгЫН2)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,96 г, которые растирали в порошок в ЕьО. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 2,85 г соединения 129, белого твердого вещества (67%). Т.пл.: 194°С (бкс).
Пример А131. Получение соединения 130.
(а) Синтез промежуточного соединения 265
К суспензии 7 (0,3 г, 1,36 ммоль), бензилового спирта (0,169 мл, 1,63 ммоль), нанес. РР113 (0,43 г, 1,63 ммоль) в сухом ЭСМ (10 мл) добавляли ЭВАЭ (0,377 г, 1,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через СеШе®, промывали с помощью ЭСМ. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 756 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 98% ЭСМ, МеОН 2%). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 217 мг промежуточного соединения 265 (51%).
(Ь) Синтез соединения 130
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,137 г, 0,466 ммоль), 265 (0,217 г, 0,7 ммоль), К3РО4 (0,415 г, 1,96 ммоль) в 1,4-диоксане (2,19 мл) и Н2О (0,73 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (27 мг, 0,098 ммоль) и Рб(ОАс)2 (11 мг, 0,049 ммоль) и реакционную смесь снова проду вали с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 272 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (на диоксиде кремния 8ι.ιηΠΐΌ, 5 мкм, 150х30,0 мм, подвижная фаза градиент: от 70% гептана, 2% МеОН, 28% ЕЮАс до 20% МеОН, 80% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 42 мг, которые кристаллизовали из ОГРЕ, фильтровали и сушили с получением 40 мг соединения 130 (22%). Т.пл.: 260°С (бес).
Пример А132. Получение соединения 131.
(2,00 г, 9,09 ммоль) растворяли в ΑСN (20 мл). Добавляли К2СО3 (1,51 г, 10,9 ммоль) и метил-3(бромметил)бензоат (2,19 г, 9,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Затем
- 140 032255 добавляли дополнительное количество метил-3-(бромметил)бензоата (0,208 г, 0,909 ммоль), а также ОМЕ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Неочищенную смесь разбавляли в ЕЮАс, промывали с помощью воды и солевого раствора (3 раза). Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и выпаривали ш уасио с получением 3,82 г промежуточного соединения 266, бледно-розового масла (колич.).
(Ь) Синтез соединения 131
Смесь 4 (800 мг, 2,73 ммоль), 266 (2,01 г, 5,46 ммоль), К3РО4 (1,74 г, 8,19 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) и Н2О (15 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (153 мг, 0,546 ммоль) и Рб(ОАс)2 (61 мг; 273 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали 2x с помощью ЭСМ. Органическую фазу отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали 1п уасио с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 782 мг, белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в пентане и надосадочную жидкость удаляли. Данную операцию повторяли дважды и твердое вещество сушили 1п уасио с получением 700 мг соединения 131, белого твердого вещества (56%). Т.пл.: 222°С (бкс).
Пример А133. Получение соединения 132 и соединения 133.
(а) Синтез промежуточного соединения 267
Смесь 7 (337 мг, 1,53 ммоль), сложного трет-бутилового эфира (3-гидроксиметилбензил)карбаминовой кислоты (450 мг, 1,84 ммоль) и нанес. ΡΡ1ι3 (523 мг, 1,99 ммоль) в ЭСМ (15 мл) обрабатывали с помощью ЭВАО (459 мг, 1,99 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Добавляли силикагель и неочищенную смесь непосредственно выпаривали 1п уасио с получением материала, нанесенного на диоксид кремния. Материал очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Мегск, подвижная фаза: ЭСМ 100%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 470 мг промежуточного соединения 267, бесцветного масла (70%).
(Ь) Синтез соединения 132
Смесь 4 (180 мг, 0,614 ммоль), 267 (470 мг, 1,07 ммоль), К3РО4 (391 мг, 1,84 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и Н2О (4 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (34 мг, 0,123 ммоль) и Рб(ОАс)2 (14 мг; 61,4 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали 22x с помощью ЭСМ. Органическую фазу отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали 1п уасио с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 300 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество растирали в порошок в пентане и надосадочную жидкость удаляли. Данную операцию повторяли 2xи твердое вещество сушили 1п уасио с получением 280 мг соединения 132, белого твердого вещества (87%). Т.пл.: 186 и 194°С (бкс).
- 141 032255
η2ν
(с) Синтез соединения 133 ** .
Раствор соединения 132 (230 мг, 0,438 ммоль) в НС1 3н. (5 мл) и ЕГОН (5 мл) перемешивали в течение 17 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляли в ЭСМ и повышали ее основность с помощью насыщенного водного раствора NаНСΟ3. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением 180 мг. Твердое вещество растирали в порошок в ЕьО и надосадочную жидкость удаляли. Данную операцию повторяли дважды и белый порошок сушили ίη уасио с получением 150 мг. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Мегск, подвижная фаза градиент: от ЭСМ 98%, МеОН 2% до ЭСМ 95%, МеОН 4,8%, №Н4ОН 0,2%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 132 мг соединения 133, белого твердого вещества (71%). Т.пл.: 154 и 238°С (бзс).
Пример А134. Получение соединения 134. V ом №1Н (825 мг, 20,6 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 4 (6 г, 13,75 ммоль) в сухом ЭМР (80 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (К)-(+)-пропиленоксид (1,92 мл, 27,5 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕГОАс. Органический слой выпаривали досуха с получением 6,7 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (120 г 81ОН, 35-40 мкм, СгасеКезо1у™, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, 10% СН3ОН, 0,1% ПН4ОН). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением остатка (2,96 г), который кристаллизовали из ЕГ2О, фильтровали и сушили с получением 2,71 г соединения 134 (К) (40%). Т.пл.: 196°С (бзс); [а]б: -25,87° (589 нм, с 0,2435% вес./об., ЭМР, 20°С).
Пример А135. Получение соединения 135 №1Н (0,825 г, 20,6 ммоль) порциями добавляли к суспензии соединения 4 (6 г, 13,75 ммоль) в ЭМР (80 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Каплями добавляли (8)-(-)-пропиленоксид (1,92 мл, 27,5 ммоль) и перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕГОАс. Органический слой выпаривали досуха с получением 6,6 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (120 г 81ОН 35-40 мкм, СгасеКезок™, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, 10% МеОН, 0,1% ПН4ОН). Необходимые фракции собирали и выпаривали с получением остатка (2,96 г), который кристаллизовали из ЕГ2О, фильтровали и сушили с получением 2,74 г соединения 135 (8) (40%). Т.пл.: 197°С; (бзс); [а]б: +23,76° (589 нм, с 0,2525% вес./об., ЭМР, 20°С).
Пример А136. Получение соединения 136.
ОМе (а) Синтез промежуточного соединения 268 р .
В сосуде для микроволновой обработки смесь метил-4-бром-2-фторбензоата (1,00 г, 4,3 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (1,1 г, 13 ммоль) и КР (0,75 г, 13 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) продували с помощью Ν2. Добавляли Рб(РР13)4 (0,25 г, 0,22 ммоль) и смесь снова продували с помощью Ν2 и нагревали при 150°С в течение 2 ч. Неочищенную смесь разделяли между ОСМ и водой. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали через подушку из силикагеля и выпаривали ίη уасио с получением 1,0 г промежуточного соединения 268 (колич.), применяемого как таковое на следующей
- 142 032255 стадии.
(Ь) Синтез промежуточного соединения 269
268 (1,0 г, 5,1 ммоль) в сухом ЮТ (9 мл) добавляли по каплям к суспензии ΕΑΗ (0,24 г, 6,2 ммоль) в сухом ЮТ (9 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Очень медленно добавляли воду (0,9 мл), затем ЭСМ (75 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли М^О4 и нерастворимое вещество фильтровали на подушке из СеШе® и выпаривали досуха с получением 0,82 г промежуточного соединения 269, бесцветного масла, применяемого как таковое на следующей стадии.
(с) Синтез промежуточного соединения 270
ΌΒΑΌ (1,4 г, 5,9 ммоль) порциями добавляли к раствору 269 (0,82 г, 4,9 ммоль), 7 (1,3 г, 5,9 ммоль), нанес. ΡΡ1ι3 (1,9 г, 5,9 ммоль) в сухом ЮТ (30 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Нанес. ΡΡ1ι3 фильтровали и фильтрат выпаривали с получением желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г ШегсЫт, подвижная фаза: гептан/ΕΐОΑс 90/10). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,75 г промежуточного соединения 270, бледно-желтого твердого вещества (41%).
(ά) Синтез промежуточного соединения 271
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,77 г, 1,7 ммоль), 270 (0,75 г, 2,0 ммоль), ΚзΡО4 (1,4 г, 6,8 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) и Η2Ο (2,7 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Ράα2(άρρί) (140 мг, 0,17 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ΕΐОΑс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над М^О4, фильтровали на подушке из СеШе® и выпаривали ίη уасио с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г, 1ШегсЫт, подвижная фаза: ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ 98/2/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,8 г промежуточного соединения 271, бесцветного масла (77%).
(е) Синтез соединения 136
ΤΒΑΡ (1,6 мл, 1,6 ммоль) каплями добавляли к раствору 271 (0,8 г, 1,3 ммоль) в ГИР (13 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г ШегсЫт, подвижная фаза: ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,29 г бесцветного масла, которое кристаллизовали из Εΐ2Ο. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 276 мг соединения 136, белого твердого вещества (42%). Т.пл.: 183°С (Шс).
Пример А137. Получение соединения 137.
(а) Синтез промежуточного соединения 272
В сосуде для микроволновой обработки смесь метил-4-бром-3-фторбензоата (1,00 г, 4,3 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (1,1 г, 13 ммоль) и КР (0,75 г, 13 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) продували с помощью Ν2. Добавляли Ρά(ΡΡΡ3)4 (0,25 г, 0,22 ммоль) и смесь снова продували с помощью Ν2 и нагревали при 150°С в течение 2 ч. Неочищенное вещество разделяли между ОСМ и водой. Органический слой отделяли, сушили над М^О4, фильтровали через подушку из силикагеля и выпаривали ίη уасио с получением 0,85 г промежуточного соединения 272 (колич.), которое применяли как таковое на следующей стадии.
- 143 032255
(I) Синтез промежуточного соединения 273
272 (1,0 г, 5,1 ммоль) в сухом ТНЕ (9 мл) добавляли по каплям к суспензии ЬАН (6,2 ммоль) в сухом ТНЕ (9 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Очень медленно добавляли воду (0,9 мл), затем ЭСМ (75 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли Мд8О4 и нерастворимое вещество фильтровали на подушке из СеЙе® и выпаривали досуха с получением 0,88 г промежуточного соединения 273, коричневого масла (колич.), применяемого как таковое на следующей стадии.
(с) Синтез промежуточного соединения 274
ЭВАЭ (1,4 г, 5,9 ммоль) порциями добавляли к раствору 273 (0,82 г, 4,9 ммоль), 7 (1,3 г, 5,9 ммоль), нанес. РРй3 (1,9 г, 5,9 ммоль) в сухом ТНЕ (30 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смолу фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 4,3 г, желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г СгасеКеко1у™, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 90/10). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,5 г промежуточного соединения 274 в виде бледно-желтого масла, применяемого как таковое для следующей стадии реакции.
(б) Синтез промежуточного соединения 275
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (1,1 г, 2,4 ммоль), 274 (1,5 г, 2,9 ммоль), К3РО4 (2,0 г, 9,5 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и Н2О (3,7 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РбС12(бррЕ) (194 мг, 0,24 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из СеЙе® и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г ШегсЫт, подвижная фаза: ^СМ/МеОН/NН4ОН 99/1/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением (100%).
1,52 г промежуточного соединения 275, бесцветного масла
(е) Синтез соединения 137
ТВАЕ (2,9 мл, 2,9 ммоль) каплями добавляли к раствору 275 (1,5 г, 2,5 ммоль) в ТНЕ (24 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 40 г СгасеКекой™, градиент подвижной фазы: ^СМ/МеОН/NН4ОН от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением белой пены, которую растирали в порошок в ЕьО. Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывали, промывали и сушили с получением 0,84 г соединения 137, белого твердого вещества (69%). Т.пл.: 185°С (бкс).
Пример А138. Получение соединения 138
В герметизированной пробирке смесь 30 (200 мг, 651 мкмоль), 98 (915 мг, 2,61 ммоль), К3РО4 (579 мг, 2,73 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и Н2О (1 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли
- 144 032255
РСу3 (38 мг, 136 мкмоль) и Рб(ОЛс)2 (15 мг, 68,2 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 100°С. Неочищенный материал растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x40 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 1,18 г желтого масла. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 230 мг. Остаток очищали с помощью ахиральной 8ЕС на (2-этилпиридин, мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СО2, 20% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 216 мг соединения 138, белого твердого вещества (73%).
Т.пл.: 175°С (08с).
Пример А139. Получение соединения 139.
(а) Синтез промежуточного соединения 276
РйС12(бррГ) (0,109 г, 0,133 ммоль) добавляли к перемешанному раств, продутому с помощью Ν2, 28 (0,600 г, 1,33 ммоль), 30 (0,983 г, 2,66 ммоль) и К3РО4 (0,846 г, 3,99 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) и Н2О (2,5 мл) при к.т. Полученную в результате смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (В1о1аде Ш^айг ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенный материал разбавляли с помощью раствора ЭСМ/МеОН (95:5) и воды и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 100% до МеОН 6%, ЭСМ 94%). Необходимые фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 667 мг промежуточного соединения 276 (76%).
(667 мг,
1,01 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0°С добавляли ТВАЕ (Ь) Синтез соединения 139
К перемешанному раствору 276 (1,02 мл, 1,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при нагревании до к.т. в течение 17 ч. Смесь разбавляли с помощью воды и раствора ЭСМ/МеОН (95:5). Органический слой промывали (солевым раствором), сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением масла (590 мг), которое очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 93% ЭСМ, МеОН 7%). Необходимые фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением клейкого масла. Масло растирали в порошок с помощью смеси ЕьО/ЕЮН (3/1) и получали твердое вещество. Растворители удаляли ίη уасио с получением 266 мг соединения 139, белого твердого вещества (55%). Т.пл.: 97°С (бкс).
Пример А140. Получение соединения 140а и соединения 140.
(а) Синтез промежуточного соединения 277 №1Н 60% (41 мг, 1 ммоль) добавляли к 4 (0,2 г, 0,68 ммоль) в ЭМ8О (2 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем порциями добавляли 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-птолуолсульфонат (0,29 г, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью ЭСМ, перемешивали в течение 20 мин, затем фильтровали. Фильтрат сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,26 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (24 г 81ОН 35-40 мкм СгасеКе§о1у™, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, 5% СН3ОН, 0,1% NΗ4ΟΗ). Фракции собирали и выпаривали с получением 194 мг промежуточного соединения 277 (70%).
- 145 032255
(Ь) Синтез соединения 140а
277 (800 мг, 1,96 ммоль), 30 (1,04 г, 2,95 ммоль), К3РО4 (1,25 г, 5,89 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (4 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью Ν2 в течение 10 мин. Затем добавляли РйСЕ(йррГ) (161 мг, 0,196 ммоль). Полученную в результате смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (ВюГаде 1шГ1аГог ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Смесь разбавляли в воде и экстрагировали с помощью ЕГОАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением 1,08 г соединения 140а, коричневого масла (колич.). Неочищенное вещество соединения 140а применяли как таковое для следующей стадии.
(с) Синтез соединения 140
Раствор соединения 140а (1,08 г, 1,95 ммоль), НС1 3н. (3,3 мл, 9,77 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) нагревали до 80°С в течение 30 мин. Смесь гасили с помощью 10% раствора К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕГОАс. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 800 мг коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г ШГегсЫт, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% ЭСМ, МеОН 6%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг твердого вещества серого цвета. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 45 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 310 мг белого твердого вещества (31%). Белое твердое вещество растворяли в МеОН и концентрировали ίη уасио с получением густого масла. Масло растирали в порошок с помощью постепенного добавления ЕГ2О с получением белого осадка. Осадок отфильтровывали и промывали с помощью ЕГ2О. Твердое вещество собирали и сушили ίη уасио с получением 292 мг. Данные 292 мг перекристаллизовывали в ЕГОН (два раза) в течение ночи с получением 158 мг соединения 140, белого твердого вещества (15%).
Пример А141. Получение соединения 141.
С1
он (а) Синтез промежуточного соединения 279 мс
Рй(РРй3)4 (0,78 г, 0,68 ммоль) добавляли к смеси 4-бром-3-хлорбензилового спирта (1,5 г, 6,78 ммоль) и Ζπ(ί.’Ν); (0,404 г, 3,39 ммоль) в ЭМЕ (15 мл) в герметизированной пробирке. Смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин с использованием однорежимного микроволнового устройства (ВюГаде) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт. Реакционную смесь охлаждали до к.т., выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток очищали (с другой партией, исходный реагент 0,2 г) с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 97% ЭСМ, МеОН 3%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,15 г промежуточного соединения 279 (89%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 280
К суспензии 279 (0,6 г, 3,58 ммоль), 7 (0,945 г, 4,3 ммоль), ЭВАЭ (0,989 г, 4,3 ммоль) в сухом ЭСМ (8 мл) добавляли нанес. РР113 (1,34 г, 4,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через Се11Ге®, промывали с помощью ЭСМ. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 2,4 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: ЭСМ 100%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 679 мг промежуточного соединения 280 (51%).
- 146 032255
(с) Синтез соединения 141
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,3 г, 1,02 ммоль), 280 (0,492 г, 1,33 ммоль), К3РО4 (0,911 г, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и Н2О (1,6 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РάС12(άррί) (84 мг, 0,1 ммоль) и реакционную смесь продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 680 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: 0,5% ПН4ОН, 94,5% ЭСМ, 5% МеОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 330 мг, которые кристаллизовали в ЕьО, фильтровали и сушили с получением 275 мг соединения 141 (59%). Т.пл.: 257°С ^кс).
Пример А142. Получение соединения 142.
(а) Синтез промежуточного соединения 281
Реакцию проводили в безводных условиях в атмосфере Аг. К2СО3 (0,240 г, 1,73 ммоль) и (3-бром-1пропинил)бензол (75% в толуоле) (0,293 мл, 1,59 ммоль) последовательно добавляли к раствору 7 (0,345 г, 1,57 ммоль) в ΑСN (7,22 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Затем снова последовательно добавляли К2СО3 (0,372 г, 2,69 ммоль) и (3-бром-1-пропинил)бензол (0,300 мл, 2,17 ммоль). Через 22 ч при к.т. реакционную смесь фильтровали, промывали с помощью ЕЮАс и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (15-40 мкм, 50 г, подвижная фаза, градиент: циклогексан/ОСМ: 80/20-0/100). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,435 г промежуточного соединения 281, желтого твердого вещества (90%).
(Ь) Синтез соединения 142
В сосуде Шленка смесь 4 (125 мг, 0,426 ммоль), 281 (427 мг, 1,), К3РО4 (362 мг, 1,) в 1,4-диоксане (1,8 мл) и Н2О (0,6 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (24 мг, 85,2 мкмоль) и Рά(ΟΑс)2 (10 мг; 42,6 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Затем сосуд Шленка герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x40 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 300 мг желтого масла. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 60% ЭСМ, ацетон 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 90 мг соединения 142, белого твердого вещества (50%). Т.пл.: 245°С (Шс).
Пример А143. Получение соединения 143.
(а) Синтез промежуточного соединения 282
ЭВАЭ (1,05 г, 4,57 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 1-(4-изопропилфенил)этанола (500 мг, 3,04 ммоль), 7 (1,01 г, 4,57 ммоль) и нанес. РРЬ3 (1,52 г, 4,57 ммоль) в ТНР (18 мл) в атмосфере Ν2 при к.т. и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Неочищенную смесь отфильтровывали и фильтрат выпаривали ίη уасио с получением масла, которое очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 30%, гептана 70%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 554 мг промежуточного соединения 282, твердого вещества (50%).
- 147 032255
(Ь) Синтез соединения 143
Смесь 4 (150 мг, 0, 512 ммоль), 282 (469 мг, 1,28 ммоль), К3РО4 (434 мг, 2,05 ммоль) в 1,4-диоксане (2,4 мл) и Н2О (0,8 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (29 мг, 0,102 ммоль) и Рй(ОАс)2 (11 мг; 51,2 мкмоль) и реакционную смесь продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 17 ч. Затем добавляли дополнительное количество 282 (100 мг, 0,273 ммоль), РСу3 (14 мг, 49,8 мкмоль) и Рй(ОАс)2 (6 мг, 25,6 мкмоль) в атмосфере Ν2 при к.т. Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от ЭСМ/МеОН 100/0 до 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 153 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с помощью ЕьО и растворитель отделяли. Твердое вещество промывали 22х с помощью ЕьО и сушили ίη уасио с получением 105 мг соединения 143, белого твердого вещества (45%) Т.пл.: 217°С (йкс).
Пример А144. Получение соединения 144 и соединения 145.
(а) Синтез промежуточного соединения 283
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (1,078
г,
2,39 ммоль), 282 (2,1 г, 2,87 ммоль), К3РО4 (2,03 г, 9,56 ммоль) в 1,4-диоксане (10,5 мл) и Н2О (3,7 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йррГ) (196 мг, 0,24 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из Се1йе® и выпаривали ίη уасио с получением 3,41 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Мегск, подвижная фаза: 0,1% ПН4ОН, 99% ЭСМ, 1% МеОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 850 мг промежуточного соединения 283 (58%).
(Ь) Синтез соединения 144 и соединения 145
ТВАР (1,67 мл, 1,67 ммоль) каплями добавляли к раствору 283 (0,85 г, 1,39 ммоль) в ТНР (14 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 845 мг. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: диоксид кремния 8ι.ιηΠΐΌ, 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 0,2% \Н4ОН, 98% ЭСМ, 2% МеОН до 1,1% \Н4ОН, 89% ЭСМ, 10% МеОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 512 мг. Остаток очищали с помощью хиральной 8РС (неподвижная фаза: СЬ1га1се1 ОЭ-Н, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 75% СО2, 25% МеОН(0,3% 1РгПН2)). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 238 мг первого соединения и 247 мг второго соединения.
Первое соединение кристаллизовали из ОГРЕ, фильтровали и сушили с получением 182 мг соединения 144 (26%) Т.пл.: 148°С (йкс).
Второе соединение кристаллизовали из ОГРЕ, фильтровали и сушили с получением 188 мг соединения 145 (27%).
Т.пл.: полиморф: 148 и 162°С (йкс);
соединение 144: [а]й: -48,19° (589 нм, с 0,249% вес./об., ЭМР, 20°С);
- 148 032255 соединение 145: [а]й: +47,79° (589 нм, с 0,249% вес./об., ЭМЕ, 20°С).
Пример А145. Получение соединения 146а и соединения 146
(а) Синтез промежуточного соединения 284
Раствор метил-2-гидрокси-2-[(4-(пропан-2-ил)]ацетата (500 мг, 2,40 ммоль), 7 (687 мг, 3,12 ммоль) и РР113 (756 мг, 2,88 ммоль) в сухом ЬСМ (12 мл) обрабатывали с помощью ЬВАЬ (663 мг, 2,88 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 19 ч. Затем добавляли ЕЮАс и солевой раствор, и органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 3,03 г светло-желтого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 1540 мкм, 120 г СгасеЯе§о1у™, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептан/ЕЮАс 70/30). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 760 мг промежуточного соединения 284, клейкого бесцветного твердого вещества (77%).
(Ь) Синтез соединения 146а
Смесь 4 (0,298 г, 1,02 ммоль), 284 (0,750 г, 1,83 ммоль) и К3РО4 (0,539 г, 2,54 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и Н2О (1,5 мл) продували с помощью Ν2. Затем добавляли РйС12(йрр£) (71 мг, 86,3 мкмоль). Смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Вю1аде [шШИог ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 20 мин [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли раствор ЬСМ/МеОН (95:5) и воду. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 570 мг, твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 93% ЬСМ, МеОН 7%). Необходимые фракции выпаривали ίη уасио с получением 226 мг
к перемешанной суспензии соединения 146а (166 мг, №1ВН4 (76 мг, 2,01 ммоль) добавляли
0,334 ммоль) в сухом ТНР (4 мл) и МеОН (0,75 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч и затем добавляли насыщенный раствор NаНСО3 и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 198 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 91% ЬСМ, МеОН 9%). Необходимые фракции выпаривали ίη уасио с получением 66 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в МеОН и обеспечивали медленное выпаривание растворителя. Полученное твердое вещество собирали и сушили ίη уасио при 50°С в течение 1 ч с получением 65 мг соединения 146, белого твердого вещества (41%). Т.пл.: 228°С и 238°С (Шс - полиморфное соединение).
Пример А146. Получение соединения 147.
(а) Синтез промежуточного соединения 286
ВОС-ангидрид (122 мг, 0,558 ммоль) и ОМАР (68 мг, 0,558 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 2-амино-1-(4-изопропилфенил)этанола (100 мг, 0,558 ммоль) в ΑСN (3 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Другую партию (717 мг исходного реагента) объединяли с данной реакционной смесью и раствор разбавляли в ЬСМ и последовательно промывали с помощью НС1 1н. и насыщенного NаНСО3. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г, Мегск, градиент подвижной фазы: ОСМ/МеОН, от 100/0 до 80/20 Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 500 мг промежуточного соединения 286, белого твердого
- 149 032255 вещества (общий выход: 39%).
(I) Синтез промежуточного соединения 287
ЬВАЬ (495 мг, 2,15 ммоль) добавляли к смеси 7 (473 мг, 2,15 ммоль), 286 (400 мг, 1,43 ммоль) и нанес. РР113 (563 мг, 2,15 ммоль) в ЬСМ (4 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 17 ч при к.т. Раствор фильтровали и остаточный полимер промывали с помощью ЬСМ. Фильтрат выпаривали ίη уасио. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 10%, гептана 90%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 200 мг промежуточного соединения 287, белой смолы (29%).
(с) Синтез соединения 147
Раствор 4 (82 мг, 0,277 ммоль) и 287 (200 г, 0,415 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и Н2О (1 мл) обрабатывали с помощью К3РО4 (176 г, 0,831 ммоль) и продували с помощью Ν2. Затем добавляли РбСЦбррГ) (23 мг, 27,7 мкмоль) и реакционную смесь осторожно продували с помощью Ν2. Смесь нагревали при
120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (В1о!аде ΙηίΙίηΙΟΓ ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Затем медленно добавляли НС1 3н. (2,5 мл) и раствор перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью водного NаНСО3 (дважды). Органическую фазу высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 260 мг, коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЬСМ, МеОН 95%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 75 мг соединения 147, белого твердого вещества. Т.пл.: 178°С (бкс).
Пример А147. Получение соединения 148.
>ΟνΟ-ΟΗ (а) Синтез промежуточного соединения 288 о .
К раствору 1-(4-метоксифенил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этан-1-она (6,26 г, 23,3 ммоль) в уксусной кислоте (43 мл) добавляли йодистоводородную кислоту 57% в воде (14 мл, 167 ммоль). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч и охлаждали до 0°С. Осторожно добавляли воду и осадок фильтровали на стеклянной фритте. Полученное коричневое твердое вещество промывали с помощью ЕьО и сушили ίη уасио с получением 798 мг, бежевого твердого вещества (13%). Фильтрат ЕьО выпаривали ίη уасио и совместно выпаривали с толуолом (3 раза). Остаток поглощали в ЬСМ и осадок фильтровали на стеклянной фритте, промывали с помощью ЬСМ и сушили ίη уасио с получением 2,07 г светлокоричневого твердого вещества (35%). Фильтрат ЬСМ снова выпаривали, остаток поглощали в минимальном количестве ЬСМ, осадок фильтровали на стеклянной фритте и сушили ίη уасио с получением 687 мг светло-коричневого твердого вещества (12%). Три твердых вещества брали вместе с получением 3,55 г промежуточного соединения 288 (60%).
(I) Синтез промежуточного соединения 289
К раствору 288 (798 мг, 3,14 ммоль) в ЬСМ (7 мл) добавляли ОМАР (38,3 мг, 0,314 ммоль), Е^ (1,31 мл, 9,41 ммоль) и Ν-фенилтрифторметансульфонимид (1,68 г, 4,71 ммоль). Раствор перемешивали при к.т. в течение 90 мин, затем концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, осаждение твердого вещества, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 80, ЕЮАс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,17 г промежуточного соединения 289, желтого масла, которое кристаллизовали (97%).
(с) Синтез промежуточного соединения 290
К раствору 289 (1,10 г, 2,85 ммоль) в ОМЕ (12 мл) в сосуде Шленка добавляли ВйРт (1,08 г, 4,27 ммоль) и КОАс (838 мг, 8,54 ммоль). Смесь осторожно продували с помощью Ν2 и добавляли
- 150 032255
РάС12(άρρГ) (233 мг, 0,285 ммоль). Смесь снова продували с помощью Ν2 и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Добавляли ЕЮАс и воду, органический слой отделяли, сушили над М^О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла. Данное масло растирали в порошок в ЕьО и осадок отфильтровывали на стеклянной фритте. Фильтрат выпаривали ίη уасио с получением черного остатка. Данный остаток растворяли в МеОН добавляли воду и смесь выпаривали ίη уасио (процесс повторяли
3х). Остаток разбавляли в ЬСМ, сушили над М^О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 942 мг промежуточного соединения 290, черного твердого вещества (91%).
(ά) Синтез соединения 148
Смесь 4 (2,94 г, 10,0 ммоль), 290 (3,65 г, 10,0 ммоль) и К3РО4 (8,51 г, 40,1 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и ТОО (10 мл) в сосуде Шленка продували с помощью Ν2. Добавляли РάС12(άρρГ) (820 мг, 1,00 ммоль), смесь снова продували с помощью Ν2 и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Другую партию (реагент 0,3 г 4, при тех же условиях) объединяли с данной реакционной смесью. Смесь разбавляли с помощью ЬСМ и воды и органический слой отделяли, сушили над М^О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 15 г коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г Сгасе, осаждение твердого вещества, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЬСМ, ^Р^ОΗ 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением бежевого твердого вещества, которое растирали в порошок в ЕьО. Осадок фильтровали на стеклянной фритте с получением 3,20 г соединения 148, грязно-белого твердого вещества (общий выход 64%, степень чистоты 97%). 405 мг из 3,2 г очищали с помощью ахиральной δΡС (неподвижная фаза: диэтиламинопропил 5 мкм 150х21,2 мм, подвижная фаза: 85% СО2, 15% ΜеОΗ (0,3% ιΓγΝΗ,)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 289 мг, которые кристаллизовали из гРгОТО Осадок фильтровали на стеклянной фритте и твердое вещество два жды промывали с помощью ЕьО, затем сушили в высоком вакууме при 50°С в течение 18 ч с получением 178 мг соединения 148, белого твердого вещества. Т.пл.: 259°С ТОкс).
Пример А148. Получение соединения 149.
(а) Синтез промежуточного соединения 291
В атмосфере Ν2 к суспензии метилваниллата (2,0 г, 11 ммоль), 4-изопропилбензилового спирта (1,7 мл, 11 ммоль), нанес. РР13 (3,4 г, 11 ммоль) в сухом ЭСМ (48 мл) добавляли ЭВАЭ (2,5 г, 11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали через подушку из СеИе®, выпаривали ίη уасио с получением бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 30 мкм, 120 г, ШегсЫт, градиент подвижной фазы: гептан/ΕΐОΛс, от 90/10 до 80/20). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,22 г промежуточного соединения 291, белого твердого вещества (64%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 292
Раствор 291 (2,2 г, 7,0 ммоль) и сложного 1,3-бис-(1,1-диметилэтилового) эфира 2-(4-метил-2пиридинил)имидодикарбоновой кислоты (2,17 г, 7,0 ммоль) в сухом ТТО (20 мл) обрабатывали с помо щью ^^ΗΜ^δ (14 мл, 14 ммоль) при 0°С (добавление в течение 10 мин). После перемешивания в течение 1 ч при 0°С обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и ее перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 10% водного раствора ΝΗ·|ί.Ί (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЬСМ. Органический слой собирали и выпаривали ίη уасио и остаток поглощали в ЕьО, образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 1,59 г промежуточного соединения 292, бежевого порошка (46%).
- 151 032255 (с) Синтез промежуточного соединения 293
К суспензии 292 (1,6 г, 3,2 ммоль) в ΑСN (12 мл) добавляли 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (0,49 мл, 3,2 ммоль) и этилдиазоацетат (0,58 мл, 5,5 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч, затем охлаждали до к.т. Растворитель удаляли ίη уасио и остаток разбавляли в ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью насыщенного водного раствора NаΗСО3, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами непра вильной формы 15-40 мкм, 80 г СгасеКе§о1у™, градиент подвижной фазы: от гептан/ЕЮАс 70/30 до 60/40). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 670 мг промежуточного соединения 293, бежевого порошка (35%).
(ά) Синтез промежуточного соединения 294
К смеси 293 (330 мг, 0,56 ммоль), Вос-глицинола (136 мг, 0,84 ммоль) и нанес. РР113 (703 мг, 0,84 ммоль) в сухом ТНЕ (9 мл) добавляли ЭВАЭ (194 мг, 0,84 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Смесь фильтровали через подушку из СеШе®, концентрировали и очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г ГШегсШт, подвижная фраза, градиент: от гептан/ЕЮАс от 75/25 до 70/30). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 251 мг промежуточного соединения 294, белого твердого вещества (61%).
(е) Синтез соединения 149
294 (250 мг, 0,34 ммоль), НС1 3н. (0,57 мл, 1,7 ммоль) в ΑСN (6,1 мл) при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали, добавляли 10% водный К2СО3 (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили и концентрировали. Смесь помещали в ЭСМ, фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г СгасеКекоШ™, градиент подвижной фазы: ОСМ/МеОН/ЫН4ОН от 98/2/0,1 до 95/5/0,1) с получением 58 мг соединения 149, белого твердого вещества (35%). Т.пл.: 179°С (бкс).
Пример А149. Получение соединения 150.
(а) Синтез промежуточного соединения 295
К смеси 293 (260 мг, 0,44 ммоль), 2-(№Вос-метиламино)этанола (116 мг, 0,66 ммоль) и нанес. РР113 (554 мг, 0,66 ммоль) в сухом ТНЕ (7 мл) добавляли ЭВАЭ (153 мг, 0,66 ммоль). Смесь перемешивали при
к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали через подушку из СеШе®, концентрировали и очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г ГШегсШт, подвижная фраза, градиент: от гептан/ЕЮАс от 75/25 до 70/30). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 270 мг промежуточного соединения 295, белого твердого вещества (82%).
- 152 032255
(Ь) Синтез соединения 150
295 (270 мг, 0,36 ммоль), НС1 3н. (0,61 мл, 1,8 ммоль) в ΛСN (6,4 мл) при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, добавляли 10% водный К2СО3 (20 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Смесь экстрагировали с помощью ЬСМ (дважды) и органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г СгасеКеко1у™, градиент подвижной фазы: ОСМ/МеОН/КН4ОН от 98/2/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 105 мг соединения 150, белого порошка (58%).
Пример А150. Получение соединения 151.
Первый способ.
(а) Синтез промежуточного соединения 296
Раствор 17 (800 мг, 1,36 ммоль), пинаколового сложного эфира 3-фтор-4-пиридинбороновой кислоты (608 мг, 2,73 ммоль) и №2С’О3 (434 мг, 4,09 ммоль) в толуоле (10 мл), ЕЮН (5 мл) и Н2О (2 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью Ν2. Добавляли РбС12(брр£) (112 мг, 0,136 ммоль), смесь снова продували с помощью Ν2 и нагревали при 130°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (В1о1аде йик-иог ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 5 мин [фиксированное время удерживания]. Смесь разбавляли с помощью ЬСМ и промывали с помощью воды. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали 1п уасио с получением 1,54 г коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЬСМ, ацетона 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 720 мг промежуточного соединения 296, желтого масла (78%).
(Ь) Синтез соединения 151
К раствору 296 (720 мг, 1,20 ммоль) в ΛСN (15 мл) добавляли НС1 3н. (2,00 мл, 5,97 ммоль). Раствор нагревали при 80°С в течение 2 ч, охлаждали до к.т. и растворитель удаляли 1п уасио. ЬСМ и насыщенный водный раствор NаНСО3 добавляли к остатку, смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин и органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали 1п уасио с получением коричневого масла, которое кристаллизовали. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г Мегск, осаждение твердого вещества, градиент подвижной фазы: от 100 до 80% ЬСМ, ацетона 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 363 мг соединения 151, белого твердого вещества (67%). Т.пл.: 228°С, 235°С (бкс - полиморфное соединение).
Второй способ.
ΝΗΒοο (а) Синтез промежуточного соединения 297 но
НС1 3н. (8,37 мл, 33,5 ммоль) добавляли к раствору 22 (3,91 г, 5,58 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и раствор перемешивали в течение 60 ч при 50°С. Образовавшийся осадок фильтровали на стеклянной фритте и промывали с помощью ЕГО с получением 2,75 г промежуточного соединения 297, белого твердого вещества (колич. выход).
- 153 032255
(Ь) Синтез промежуточного соединения 298
К раствору 297 (2,75 г, 5,93 ммоль) в ΜеОΗ (40 мл) добавляли С§2СО3 (9,66 г, 29,7 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли ίη уасио и полученное желтое твердое вещество растворяли в минимальном количестве воды и окисляли до рН 3 с помощью 1н. водного раствора Ηί,Ί. Образовавшийся белый осадок фильтровали на стеклянной фритте, промывали с помощью Εΐ2Ο (3 раза) и сушили с получением 1,86 г промежуточного соединения 298, белого твердого вещества (колич. выход).
(с) Синтез промежуточного соединения 299
К раствору 298 (1,00 г, 3,25 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавляли К2СО3 (673 мг, 4,87 ммоль), Ν;·ιΙ (24,3 мг, 162 мкмоль) и 4-изопропилбензилбромид (543 мкл, 3,25 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в течение 18 ч и добавляли 4-изопропилбензилбромид (543 мкл, 3,25 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в течение 20 ч и охлаждали до к.т. Добавляли воду и ОСМ к неочищенной смеси. Осадок отфильтровывали на стеклянной фритте с получением белого твердого вещества. Органический слой отделяли, сушили над М^О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением белого твердого вещества. Оба твердых вещества объединяли, растворяли в смеси ^СΜ/ΜеОΗ и очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г Мегск, осаждение твердого вещества, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ОСМ, ацетона 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,00 г промежуточного соединения 299, белого твердого вещества (70%).
(ά) Синтез соединения 151.
В герметизированной пробирке смесь 299 (130 мг, 295 мкмоль), пинаколового сложного эфира 3фтор-4-пиридинбороновой кислоты (132 мг, 590 мкмоль), Κ3ΡО4 (251 мг, 1,18 ммоль) в 1,4-диоксане (1,40 мл) и Η2Ο (0,50 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли ΡСу3 (16,6 мг, 59,1 мкмоль) и Ρά(ΟΑ^2 (6,63 мг, 29,5 мкмоль), реакционную смесь снова продували с помощью Ν2 и нагревали при 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до к.т. добавляли ΕΐОΑс и воду к неочищенной смеси. Органический слой отделяли, сушили над М^О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 137 мг коричневого масла. Данные 137 мг объединяли со 103 мг с другой партии и очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 10 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 80% ОСМ, ацетона 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 65 мг соединения 151, белого твердого вещества (27%). Т.пл.: 222°С (4§с).
Пример А151. Получение соединения 152
(а) Синтез промежуточного соединения 300
К раствору 2-фтор-4-гидроксибензальдегида (1,3 г, 9,4 ммоль) в ΑСN (34 мл) добавляли К2СО3 (3,2 г, 23 ммоль) и 8 (2,1 г, 9,8 ммоль), реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Затем обеспечивали охлаждение смеси до к.т., фильтровали и концентрировали с получением 2,67 г промежуточного соединения 300, бесцветного масла, которое быстро кристаллизовали в белое твердое вещество (100%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 301
К раствору этилцианоацетата (1,1 мл, 10,3 ммоль) в ΕΐΟΗ (6,5 мл) добавляли 300 (2,67 г, 9,8 ммоль) и пиперидин (19 мкл, 0,20 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем обеспечивали ее охлаждение до к.т. в течение ночи. Образовавшийся осадок фильтровали на стеклянной фритте с получением 2,68 г промежуточного соединения 301, светло-желтого порошка (74%).
- 154 032255
(с) Синтез промежуточного соединения 302
К раствору триметилсилилдиазометана (5,47 мл, 11 ммоль) в сухом ТНР (15 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 каплями добавляли пВиЫ 1,6 М в гексане (6,8 мл, 11 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С и каплями добавляли раствор 301 (2,68 г, 7,3 ммоль) в сухом ТНР (15 мл) при -78°С. Раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем при к.т. в течение 16 ч. Добавляли ЕГОАс и органический слой дважды промывали с помощью насыщенного водного раствора NаНСΟ3, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г ШГегсЫт, градиент подвижной фазы: от гептан/ЕГОАс от 75/25 до 65/35). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,0 г промежуточного соединения 302, оранжевого твердого вещества (60%).
(б) Синтез промежуточного соединения 303
К раствору 302 (2,0 г, 4,4 ммоль) в ΑСN (40 мл) каплями добавляли раствор Ν-бромсукцинимид (0,82 г, 4,6 ммоль) в ΑСN (20 мл) и светло-коричневую смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Растворитель удаляли ίη уасио и к остатку добавляли ЕГОАс и насыщенный водный раствор К2СО3. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г ШГегсЫт, градиент подвижной фазы: от гептан/ЕГОАс от 80/20 до 70/30). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 510 мг промежуточного соединения 303, желтого твердого вещества (25%).
+^ν-./'ΝΗΒοο (е) Синтез промежуточного соединения 304
К смеси 303 (0,51 г, 1,1 ммоль), Вос-глицинола (267 мг, 1,7 ммоль) и нанес. РР113 (0,52 г, 1,7 ммоль) в сухом ТНР (18 мл) добавляли ЭВАО (0,38 г, 1,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Смесь фильтровали через подушку из Се11Ге®, концентрировали и очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г ШГегсЫт, градиент подвижной фазы: гептан/ЕГОАс от 80/20 до 60/40). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 735 мг промежуточного соединения 304, белого твердого вещества. Это была смесь 60/40 из 60% промежуточного соединения 304 и 40% двубромистого соединения Данную смесь применяли как таковую на следующей стадии реакции.
(ί) Синтез промежуточного соединения 305
Смесь 304 (0,35 г, 0,58 ммоль), пинаколового сложного эфира 3-фтор-4-пиридинбороновой кислоты (0,26 г, 1,2 ммоль), К3РО4 (0,49 г, 2,3 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и Н2О (0,5 мл) осторожно дегазировали с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (34 мг, 0,12 ммоль) и Рб(ОАс)2 (14 мг, 61 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С в течение дня. Неочищенный материал растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали с помощью ЬСМ. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали через подушку из Се11Ге® и выпаривали ίη уасио. Данный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г ШГегсЫт, градиент подвижной фазы от ПСМ/МеОН/ЫН4ОН 98/2/0,1 до 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 100 мг промежуточного соединения 305, светло-желтого масла (28%).
- 155 032255 (д) Синтез промежуточного соединения 306
305 (100 мг, 0,16 ммоль), НС1 3н. (0,27 мл, 0,81 ммоль) в ΑСN (2,9 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, и добавляли насыщенный водный NаΗСΟз (25 мл) и смесь перемешивали при к.т. 15 мин, экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 33 мг промежуточного соединения 306. Данный остаток применяли как таковое без дополнительной очистки в стадии циклизации.
(11) Синтез соединения 152
К раствору 306 (33 мг, 0,064 ммоль) в МеОН (1,8 мл) добавляли Ск28О4 (0,10 г, 0,32 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали и поглощали в воде и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением 17 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от ПН4ОН/ОСМ/МеОН 0,2/98/2 до ПН4ОН/ОСМ/МеОН 0,8/92/8). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 12 мг соединения 152, белого твердого вещества (40%). Т.пл.: 262°С (Шс).
Пример А152. Получение соединения 153.
(а) Синтез промежуточного соединения 307
Раствор 17 (553 мг, 0,943 ммоль), пинаколового сложного эфира 3-цианопиридин-4-бороновой кислоты (434 мг, 1,89 ммоль) и №;СО3, (300 мг, 2,83 ммоль) в толуоле (6,3 мл), ЕЮН (3,2 мл) и Н2О (1,3 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью Ν2. Добавляли РάС12(άррί) (77,2 мг, 94,3 мкмоль), смесь снова продували с помощью Ν2 и нагревали при 130°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (В1о(аде 1ш(та!от ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 5 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенное вещество разбавляли с помощью ЭСМ и промывали с помощью воды. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 1,16 г. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 80% ЭСМ, ЕЮАс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получе
К раствору 307 (108 мг, 0,177 ммоль) в ΑСN (2 мл) добавляли НС1 3н. (295 мкл). Раствор нагревали при 80°С в течение 10 мин, затем перемешивали при к.т. в течение 10 мин. ЭСМ и насыщеный водный раствор NаΗСΟз добавляли к остатку, смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин и органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 95 мг промежуточного соединения 308, светло-желтого масла (колич. выход).
- 156 032255
(с) Синтез соединения 153 I .
К раствору 308 (120 мг, 0,235 ммоль) в МеОН (2,5 мл) добавляли С§2СО3 (384 мг, 1,18 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Растворитель удаляли ίη уасио и остаток растворяли в ЭСМ и воде. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 96 мг светло-бежевого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 10 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 98% ЭСМ, МеОН 2%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 79 мг соединения 153, белого твердого вещества (72%). Т.пл.: 225°С (бкс).
Пример А153. Получение соединения 154.
Ν;
(а) Синтез промежуточного соединения 309
Раствор 17 (800 мг, 1,36 ммоль), пинаколового сложного эфира 3-хлор-4-пиридинбороновой кислоты (653 мг, 2,73 ммоль) и №ьСО3 (434 мг, 4,09 ммоль) в толуоле (10 мл), ЕЮН (5 мл) и Н2О (2 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(бррГ) (112 мг, 0,136 ммоль), смесь снова продували с помощью Ν2 и нагревали при 130°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (В1о1аде РпЦаЮг ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 5 мин [фиксированное время удерживания]. Смесь разбавляли с помощью ЭСМ и промывали с помощью воды. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 2,07 г коричневого масла. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, ацетона 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 900 мг промежуточного соединения 309, желтого масла (95%).
Ν:
(Ь) Синтез соединения 154
К раствору 309 (900 мг, 1,45 ммоль) в ЛСN (20 мл) добавляли НС1 3н. (2,42 мл, 7,27 ммоль). Раствор нагревали при 80°С в течение 2 ч, охлаждали до к.т. и растворитель удаляли ίη уасио. ЭСМ и насыщенный водный раствор NаΗСΟ3 добавляли к остатку, смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин и органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио. Коричневое масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 80% ЭСМ, ацетона 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 458 мг соединения 154, белого твердого вещества (67%). Т.пл.: 207°С (08с).
Пример А154. Получение соединения 155.
(а) Синтез промежуточного соединения 310 I .
Смесь 17 (650 мг, 1,11 ммоль), пинаколового сложного эфира 7-азаиндол-4-бороновой кислоты (325 мг, 1,33 ммоль) и К3РО4 (941 мг, 4,43 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и Н2О (1,2 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(бррГ) (91,0 мг, 0,111 ммоль), смесь снова продували с помощью Ν2 и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Данную смесь и другую партию (со 142 мг смеси 17 в тех же условиях) объединяли, разбавляли с помощью ЭСМ и промывали с помощью воды. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами
- 157 032255 неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 80% ЭСМ, ацетона 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 478 мг промежу-
К раствору 310 (478 мг, 0,766 ммоль) в АСN (6 мл) добавляли НС1 3н. (1,28 мл, 3,83 ммоль). Раствор нагревали при 50°С в течение 3 ч, затем перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Добавляли ЭСМ и насыщенный водный раствор NаНСОз. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 398 мг промежуточного соединения 311, коричневого масла (99%).
(с) Синтез соединения 155
К раствору 311 (398 мг, 0,76 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляли Ск2СО3 (1,24 г, 3,80 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Растворитель удаляли ίη уасио и остаток растворяли в ЭСМ и воде. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением бежевого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Сгасе, от 100 до 95% ЭСМ, 1РгОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 289 мг белого твердого вещества (80%). 249 мг данного белого твердого вещества кристаллизовали из МеС№ Осадок фильтровали на стеклянной фритте и фильтрат выпаривали ίη уасио. Остаток перекристаллизовывали снова из АСN и осадок фильтровали на стеклянной фритте (процесс повторяли 2x). Твердые вещества объединяли и сушили в высоком вакууме при 55°С в течение 3 ч с получением вещества (51%). Т.пл.: 266°С (бкс).
Пример А155. Получение соединения 156.
185 мг соединения 155, белого твердого
(а) Синтез промежуточного соединения 312
К суспензии 299 (264 мг, 600 мкмоль) в ЭМ8О () при к.т. в (28,8 мг, 719 мкмоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и добавляли (2-бромэтокси)-третбутилдиметилсилан (154 мкл, 719 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора №С1 (3 раза), сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 368 мг промежуточного соединения 312, желтого масла (колич.). Неочищенное промежуточное соединение 312 применяли как таковое на следующей стадии реакции без очистки.
атмосфере Ν2 добавляли NаН 60%
(I) Синтез промежуточного соединения 313
Смесь 312 (150 мг, 251 мкмоль), пинаколового сложного эфира 7-азаиндол-4-бороновой кислоты (73,4 мг, 301 ммоль) и К3РО4 (213 мг, 1,00 ммоль) в 1,4-диоксане (2,25 мл) и Н2О (450 мкл) в герметизированной пробирке продували с помощью Ν2. Добавляли РбС'?12(бррГ) (20,5 мг, 25,1 мкмоль), смесь снова продували с помощью Ν2 и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Добавляли ЭСМ и воду к неочищенной смеси. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с по- 158 032255 лучением 300 мг, коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 107 мг промежуточного соединения 313, желтого масла (67%).
(с) Синтез соединения 156
К раствору 313 (107 мг, 0,168 ммоль) в ТНЕ (4 мл) при 0°С добавляли ТВАЕ (252 мкл, 0,252 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и ее перемешивали в течение 1 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 90 мг светло-желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 4 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 72 мг бесцветного масла (82%), которое кристаллизовали из ЕГ2О и сушили ίη уасио с получением 56 мг соединения 156, белого твердого вещества (64%). Т.пл.: 219°С (йкс). Пример А156. Получение соединения 157.
(а) Синтез промежуточного соединения 314
В сухой колбе и в атмосфере Ν2 раств. этил-4-(4-метоксибензилокси)бензоата (2,00 г, 6,99 ммоль) и
4-метилпиримидина (723 мг, 7,68 ммоль) в сухом ТНЕ (10 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью Ь1НМО8 (14,0 мл, 14,0 ммоль) (медленное добавление в течение 10 мин). После завершения добавления обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и ее перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь затем выливали в 10% водный раствор ΝΉ4Ο (100 мл). Смесь фильтровали на стеклянной фритте. Осадок промывали с помощью воды (2x50 мл) и с помощью ЕГ2О (2x50 мл). Твердое вещество растворяли в смеси ЭСМ и МеОН. Органический раств. сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением 2,14 г промежуточного соединения 314, белого твердого вещества (92%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 315
К суспензии 314 (5,00 г, 15,0 ммоль) в ΑСN (50 мл) в герметизированной пробирке добавляли ЭВи (2,24 мл, 15,0 ммоль) и этилдиазоацетат (2,67 мл, 25,4 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч, затем охлаждали до к.т. Растворитель удаляли ίη уасио и остаток разбавляли в ЭСМ. Органический слой промывали с помощью насыщенного водного раствора NаНСО3, воды, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 5,32 г коричневого масла. Данный эксперимент и другую партию (с 500 мг соединения 314 в тех же условиях) объединяли и очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,54 г. Остаток растворяли в ЭСМ и осадок фильтровали с получением 2,30 г промежуточного соединения 315, желтого твердого вещества. Фильтрат очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 50% ЭСМ, ЕГОАс 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 784 мг промежуточного соединения 315, желтого твердого вещества (общий выход: 4,32 г, 44%).
Ν=
О (с) Синтез промежуточного соединения 316 ! - .
К суспензии 315 (3,00 г, 6,97 ммоль), №(2-гидроксиэтил)фталимида (1,60 г, 8,36 ммоль) и дифенилфосфинополистирола (2,79 г, 8,36 ммоль) в сухом ТНЕ (60 мл) добавляли ЭВАЭ (1,93 г, 8,36 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 ч при к.т., затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕГОАс. Фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 8,20 г желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 150 г Мегск, градиент
- 159 032255 подвижной фазы: от ЭСМ 100% до ЭСМ 70%, ацетона 30%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,82 г промежуточного соединения 316, грязно-белого твердого
К смеси 316 (2,82 г, 4,67 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавляли гидрат гидразина (668 мкл, 7,01 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение 4 ч. Образовавшийся осадок фильтровали на стеклянной фритте с получением 1,84 г белого твердого вещества, которое растворяли в смеси ЭСМ/МеОН/ЕЮДс и осадок фильтровали на стеклянной фритте. Твердое вещество промывали с помощью МеОН и сушили с получением 986 мг соединения 157, белого твердого вещества (49%). Т.пл.: 264°С (йкс).
Пример А157. Получение соединения 158.
Первый способ.
н трифторацетатная соль.
(а) Синтез промежуточного соединения 317 но
К раствору соединения 157 (200 мг, 0,468 ммоль) в толуоле (8 мл) в герметизированной пробирке добавляли ТРА (1,00 мл, 13,1 ммоль) и смесь нагревали при 75°С в течение 5 ч. Желтый раствор выпаривали ίη уасио и совместно выпаривали 3x с толуолом. Желтый остаток растирали в порошок в ЕьО и фильтровали на стеклянной фритте с получением 222 мг промежуточного соединения 317, желтого твердого вещества (колич. выход, трифторацетатная соль).
(Ь) Синтез соединения 158
К раствору 317 (100 мг, 0,237 ммоль) в ЭМР (2 мл) добавляли К2СО3 (98,4 мг, 0,712 ммоль) и 8 (41,7 мкл, 0,249 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Добавляли 8 (20,0 мкл, 0,119 ммоль) и К2СО3 (16,4 мг, 0,119 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 60 ч. Затем добавляли 8 (20,0 мкл, 0,119 ммоль) и К2СО3 (16,4 мг, 0,119 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. ЭСМ добавляли к остатку и органический слой промывали с помощью воды, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 125 мг желтого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 10 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 50% ЭСМ, ацетона 50%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 46 мг грязно-белого остатка. Данный остаток снова очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: 96% ЭСМ, 4% МеОН, 0,1% водный ИН3). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 24 мг соединения 158, белого твердого вещества (23%). Т.пл.: 252°С (йкс).
Второй способ.
Ν=ί\
(а) Синтез промежуточного соединения 318
В сухой колбе и атмосфере Ν2 раствор 9 (16,8 г, 59 ммоль) и 4-метилпиримидина (6,1 г, 65 ммоль) в сухом ТНР (118 мл) охлаждали до 0°С и каплями обрабатывали с помощью Ь1НМО8 (118 мл, 118 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. (в течение 1 ч) и ее перемешивали в течение 17 ч при данной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 10% водный раствор №Н4С1 (300 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток поглощали в ЕьО и твердое вещество фильтровали, промывали с помощью ЕьО и сушили с получением 19,2 г промежуточного соединения 318, золотого твердого вещества (94%).
- 160 032255
(Ь) Синтез промежуточного соединения 319
Суспензию 318 (23,7 г, 68,4 ммоль) в ΛСN (400 мл) обрабатывали с помощью ЭВЬ (17,4 мл, 116 ммоль), затем с помощью этилдиазоацетата (11,5 мл, 109 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NаΗСОз и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над М^О4 и выпаривали ίη уасио с получением черного масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 98% ЭСМ, ΜеОΗ 2%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 21,1 г промежуточного соединения 319 (выход: 70%).
(с) Синтез промежуточного соединения 320
Раствор 319 (13,8 г, 31,2ммоль) и Вос-глицинола (7,24 мл, 46,8 ммоль) в сухом Т№ (250 мл) обрабатывали с помощью дифенилфосфинополистирола (14,6 г, 46,8 ммоль), затем с помощью ЭВАЭ (10,8 г, 46,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. в атмосфере Ν2. Неочищенную смесь фильтровали через СеШе® и выпаривали ίη уасио с получением черного масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г, Сгасе, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 96% ЭСМ, ΜеОΗ 4%). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 16,6 г коричневого масла (которое содержало два изомера). Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: δΏΗ с зернами неправильной формы 20-45 мкм 450 г МАТВЕХ, подвижная фаза: градиент от NΗ4ОΗ/^СΜ/^Р^ОΗ 0,2/98/2 до NΗ4ОΗ/^СΜ/^Р^ОΗ 0,3/97/3). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 8,40 г промежуточного соединения 320, оранжевого твердого вещества (46%).
(ά) Синтез промежуточного соединения 321
Смесь 320 (3,7 г, 6,3 ммоль), ΗΟ 3н. (10,5 мл, 32 ммоль) в ΛСN (110 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный водный NаΗСОз (200 мл) и смесь перемешивали при к.т. 15 мин, экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили и выпаривали досуха с получением 3,05 г промежуточного соединения 321 (99%). Полученное желтое твердое вещество применяли как таковое на следующей стадии. (е) Синтез соединения 158. К раствору 321 (1,62 г, 3,3 ммоль) в ΜеОΗ (100 мл) добавляли Ск2СО3 (5,4 г, 17 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Смесь фильтровали, белое твердое вещество собирали, промывали с помощью ЕьО и сушили с получением
1,07 г соединения 158 (73%). Т.пл.: 259°С ТОкс).
Пример А158. Получение соединения 159.
(а) Синтез промежуточного соединения 322
NаΗ 60% (68 мг, 1,7 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 158 (0,50 г, 1,1 ммоль) в ЭМР (6,8 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,28 мл, 1,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали в
ЕЮАс и промывали 5х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением 0,68 г промежуточного соединения 322 (желтого масла; колич.), применяемого как таковое на следующей стадии.
- 161 032255
(Ь) Синтез соединения 159
ТВАЕ (1,4 мл, 1,4 ммоль) каплями добавляли к раствору 322 (0,68 г, 1,1 ммоль) в ТНЕ (11 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы 30 мкм, 25 г СгасеКекок™, подвижная фаза: ОСМ/МеОН/ЫН4ОН, 95/5/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 450 мг бесцветного масла, которое кристаллизовали из Е12О. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,42 г соединения 159, белого твердого вещества (77%). Т.пл.: 160°С (бес).
Пример А159. Получение соединения 160
NаΗ 60% (41 мг, 1,0 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 158 (0,30 г, 0,68 ммоль) в ЭМ8О (3,8 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч (пока раствор наблюдали в колбе), затем добавляли 2-йодпропан (75 мкл; 0,75 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество фильтровали, растворяли в ЬСМ и МеОН, сушили над Мд8О4 и выпаривали досуха с получением 300 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г ГШегсШт, градиент подвижной фазы: ОСМ/МеОН/ЫН4ОН, от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 125 мг бесцветного масла. Данное масло поглощали в ЕьО, концентрировали и сушили с получением 121 мг соединения 160, белого твердого вещества (37%). Т.пл.: 166°С (бкс). Пример А160. Получение соединения 161а и соединения 161.
(а) Синтез соединения 161а
К суспензии соединения 158 (300 мг, 0,683 ммоль) в ЭМ8О (5,4 мл) добавляли NаΗ 60% (41,0 мг, 1,02 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. для получения прозрачного желтого раствора и добавляли 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (215 мг, 0,751 ммоль). Раствор на гревали при 50°С в течение 20 ч. Добавляли ЬСМ и воду, органический слой отделяли, сушили, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио. Остаток (670 мг) очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЬСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 260 мг соединения 161а (60%).
(Ь) Синтез соединения 161
Раствор соединения 161а (210 мг, 379 мкмоль) и НС1 3н. (632 мкл, 1,90 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NаΗСО3 и экстрагировали с помощью ЬСМ. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 190 мг соединения 161, белого твердого вещества (98%). Т.пл.: 209°С (бкс).
- 162 032255
Пример А161. Получение соединения 162.
(а) Синтез промежуточного соединения 324
К суспензии соединения 158 (150 мг, 341 мкмоль) в ЭМ8О (2 мл) при к.т. в атмосфере Ν2 медленно добавляли №1Н 60% (20,5 мг, 512 мкмоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. до полной солюбилизации, затем добавляли трет-бутил(2-(2-хлорэтокси)этокси)диметилсилан (245 мг, 1,02 ммоль) в
ЭМ8О (500 мкл). Раствор нагревали при 80°С в течение 18 ч, затем охлаждали до к.т. и добавляли воду и ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 640 мг промежуточного соединения 324, применяемого как таковое на следующей стадии без очистки.
(Ь) Синтез соединения 162
К раствору 324 (220 мг, 0,343 ммоль) в ТНР (10 мл) при 0°С добавляли ТВАР (514 мкл, 0,514 ммоль) и раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем при к.т. в течение 18 ч. Раствор разбавляли с помощью воды и ЭСМ, органический слой отделяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора №С1, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 266 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: устойчивый диоксид крем ния, 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 50% гептана, 3% МеОН (+10% НН4ОН), 47% ЕЮАс до 25% МеОН (+10% НН4ОН), 75% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 119 мг бесцветного масла (66%). Соединение разбавляли в минимальном количестве ЭСМ и добавляли пентан до осаждения. Смесь выпаривали ίη уасио с получением 114 мг соединения 162, грязно-белого твердого вещества (63%).
Пример А162. Получение соединения 163
№1Н 60% (55 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 158 (0,40 г, 0,91 ммоль) в ЭМ8О (5,0 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч (до полной солюбилизации), затем добавляли 2-(хлорметил)-2-метил-1,3-эпоксипропан (110 мкл, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество отфильтровывали, растворяли в ЭСМ, сушили над Мд8О4 и выпаривали досуха с получением 620 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г [гЦегсЫт, градиент подвижной фазы: ПСМ/МеОН/ЯН4ОН, от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 450 мг бесцветного масла. Данный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (на зернах неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: 0,1% НН4ОН, 97% ЭСМ, 3% МеОН). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 300 мг, которые очищали с помощью ахиральной 8РС на (2-этилпиридине, 6 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: 85%СО2, 15% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 260 мг соединения 163, белого твердого вещества (55%).
Пример А163. Получение соединения 164
- 163 032255
К суспензии соединения 158 (300 мг, 0,683 ммоль) в ЭМР (6 мл) при к.т. в атмосфере Ν2 добавляли ΝηΗ 60% (41,0 мг, 1,02 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. до полной солюбилизации смеси (2 ч). Затем добавляли 2-бром-Ы-метилацетамид (124 мг, 0,819 ммоль) и раствор перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли ΕΐОΑс и воду и органический слой отделяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора ЫаС1 (дважды), сушили над М^О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио. Остаток (382 мг) очищали с помощью препапативной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 80% ЭСМ, ιΡγΟΗ 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 222 мг бесцветной пленки, которую кристаллизовали при отстаивании. Осадок фильтровали на стеклянной фритте с получением белого твердого вещества (159 мг) соединения 164 (46%). Т.пл.: 97 и 157°С (4§с).
Пример А164. Получение соединения 165а и соединения 165.
(а) Синтез соединения 165а
ΝηΗ 60% (55 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 158 (0,4 г, 0,91 ммоль) в сухом ^ΜδО (5 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли Вос-1амино-2-бромэтан (224 мг, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Добавляли воду и нерастворимое вещество фильтровали, растворяли в ЭСМ и МеОН сушили над М^О4 и выпаривали досуха с получением 550 мг соединения 165а в виде неочищенного вещества (смесь с исходным
Смесь соединения 165а (550 мг, 0,94 ммоль), ΗΟ 3н. (1,6 мл, 4,7 ммоль) в ΑСN (17 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный водный NаΗСОз (200 мл) и смесь перемешивали при к.т. 15 мин, экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г ЕиегсЫт, градиент подвижной фазы: ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ, от 95/5/0,1 до 80/20/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 258 мг бесцветного масла. Данное масло поглощали в Εΐ2Ο, концентрировали и сушили с получением 210 мг соединения 165, белого твердого вещества (46%).
Пример А165. Получение соединения 166.
(а) Синтез промежуточного соединения 326
В сухой колбе и атмосфере Ν2 раствор 34 (12,6 г, 45 ммоль) и 4-метилпиримидина (4,6 г, 49 ммоль) в сухом ΤΗΡ (90 мл) охлаждали до 0°С и каплями обрабатывали с помощью ^^ΗΜ^δ (90 мл, 90 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. (в течение 1 ч) и ее перемешивали в течение 17 ч при данной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 10% водный раствор ΝΗ4Ο (400 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили над М^О4 и концентрировали. Остаток поглощали в Εΐ2Ο и твердое вещество фильтровали, промывали с помощью Εΐ2Ο и сушили с получением 13 г проме-
К суспензии 326 (13 г, 38 ммоль) в ΑСN (135 мл) добавляли ΌΒυ (5,6 мл, 38 ммоль) и этилдиазоацетат (6,7 мл, 64 ммоль). Смесь нагревали в течение 3 ч при 60°С, затем охлаждали до к.т. Растворитель удаляли ίη уасио и остаток разбавляли в ΕιΟΑο Органический слой промывали с помощью насыщенного
- 164 032255 водного раствора NаΗСΟз (2x500 мл), сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 19 г коричневого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г СгасеКеко1у™, градиент подвижной фазы: от ОСМ/МеОН/ПН4ОН 100/0/0 до 97/3/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 7,16 г промежуточного соединения 327, коричневого твердого вещества (43%), применяемого как таковое для следующей стадии.
(с) Синтез промежуточного соединения 328
К суспензии 327 (7,16 г, 16 ммоль), Вос-глицинола (3,9 г, 24 ммоль) и дифенилфосфинополистирола (7,6 г, 24 ммоль) в сухом ТНР (210 мл) добавляли ЭВАЭ (5,6 г, 24 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Раствор фильтровали через подушку из СеШе® и полимер промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат выпаривали ίη уасио. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами правильной формы, 30 мкм, 330 г СгасеКеко1у™, градиент подвижной фазы: ПСМ/МеОН/ЯН4ОН от 100/0/0 до 97/3/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 4,13 г промежуточного соединения 328, коричневого твердого вещества (неочищенного).
(ά) Синтез промежуточного соединения 329
Раствор 328 (4,13 г, 7,1 ммоль), НС1 3н. (11,8 мл, 35 ммоль) в ΑСN (125 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный водный NаΗСΟз (200 мл) и смесь перемешивали при к.т. 15 мин, экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 3,44 г промежуточного соединения 329, оранжевого масла (колич.). Данный остаток приме-
К раствору 329 (3,44 г, 7,1 ммоль) в МеОН (203 мл) добавляли Ск2СО3 (4,6 г, 14 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали. Белое твердое вещество собирали, промывали с помощью ЕьО и сушили с получением 1,66 г соединения 166, белого твердого вещества (53%). Т.пл.: 268°С (Шс).
Пример А166. Получение соединения 167.
(а) Синтез промежуточного соединения 330
NаΗ 60% (77 мг, 1,9 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 166 (0,56 г, 1,3 ммоль) в ЭМР (7,6 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,32 мл, 1,5 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и про мывали 5x с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 0,76 г промежуточного соединения 330, желтого масла (колич.: 80% промежуточного соединения 330 и 20% соединения 167). Данную смесь применяли как таковую на стадии снятия защитной группы.
- 165 032255
(Ь) Синтез соединения 167
ТВАЕ (1,5 мл, 1,5 ммоль) каплями добавляли к раствору 330 (0,76 мг, 1,3 ммоль) в ТНЕ (12,5 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г СгасеКеко1у™, подвижная фаза: ПСМ/МеОН/ХН4ОН 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением бесцветного масла, которое кристаллизовали из ЕьО. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,49 г соединения 167 (80%).
Пример А167. Получение соединения 168.
(а) Синтез промежуточного соединения 331
В атмосфере Ν2 к раствору метилового сложного эфира 4-гидроксибензойной кислоты (6,9 г, 45 ммоль), 29 (6,7 г, 45 ммоль), ΡΡ1ι3 (11,8 г, 45 ммоль) в ТНЕ (275 мл) добавляли ЭВАО (10,3 г, 45 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь выпаривали 1п уасио с получением бесцветного масла (40 г), которое очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г СгасеКеко1у™, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 85/15). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 20,2 г белого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 81ОН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г МАТКЕХ, подвижная фаза: 65% гептана, 2% МеОН, 33% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 7,5 г промежуточного соединения 331, белого твердого вещества (59%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 332
В сухой колбе и атмосфере Ν2 раствор 331 (7,5 г, 26 ммоль) и 4-метилпиримидина (2,7 г, 29 ммоль) в сухом ТНЕ (53 мл) охлаждали до 0°С и каплями обрабатывали с помощью ЫНМЭ8 (53 мл, 53 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. (в течение 1 ч) и ее перемешивали в течение 17 ч при данной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 10% водный раствор ХН4С1 (300 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток поглощали с помощью ЕьО и твердое вещество фильтровали, промывали с помощью ЕьО и сушили с получением 8,0 г промежуточного соединения 332, золотого твердого вещества (87%).
(с) Синтез промежуточного соединения 333
К суспензии 332 (8,0 г, 23 ммоль) в ΛСN (73 мл) добавляли ЭВЬ (5,9 мл, 39 ммоль) и этилдиазоацетат (3,9 мл, 37 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем охлаждали до к.т. Растворитель удаляли 1п уасио и остаток разбавляли в ЭСМ. Органический слой промывали с помощью насыщенного водного раствора Νη^Θ^ сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали 1п уасио. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г СгасеКеко1у™, градиент подвижной фазы от ПСМ/МеОН/ХН4ОН 100/0/0 до 95/5/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 7,7 г промежуточного соединения 333, коричневого масла (с примесями).
(б) Синтез промежуточного соединения 334
К суспензии 333 (7,7 г, 17 ммоль), Вос-глицинола (3,1 г, 19 ммоль) и дифенилфосфиностирола (6,0 г, 19 ммоль) в ТНЕ (226 мл) добавляли ЭВАЭ (4,4 г, 19 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в тече- 166 032255 ние ночи. Раствор фильтровали через подушку из СеЙе®, полимер промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат выпаривали ίη уасио. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами правильной формы 30 мкм, 220 г СгасеКеко1у™, градиент подвижной фазы: ^СМ/МеОН/NН4ОН от 100/0/0 до 97/3/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 6,0 г
Раствор 334 (6,0 г,10 ммоль), НС1 3н. (17 мл, 51 ммоль) в АСN (182 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный водный NаНСОз (200 мл) и смесь перемешивали при к.т. 15 мин, экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 4,2 г промежуточного соединения 335 (смеси промежуточного соединения 335 и соединения
К раствору 335 (4,2 г, 8,7 ммоль) в МеОН (250 мл) добавляли Ск2СО3 (14 г, 43 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали. Белое твердое вещество собирали, промывали с помощью ЕьО и сушили с получением 2,6 г белого твердого вещества (68%). 300 мг из 2,6 г поглощали в ЭСМ и дважды промывали с помощью солевого раствора. Затем органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое растирали в порошок в ЕьО. Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 250 мг соединения 168, белого твердого вещества. Т.пл.: 254°С (бкс).
Пример А168. Получение соединения 169.
(а) Синтез промежуточного соединения 336
NаН 60% (55 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 168 (0,40 г, 0,91 ммоль) в сухом ОМЕ (5,4 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,23 мл, 0,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и промывали 5x с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 0,47 г промежуточного соединения 336 (смеси промежуточного соединения 336 (30%) и соединения 169 (70%)). Данную неочищенную смесь применяли как таковую на стадии снятия защитной группы.
(I) Синтез соединения 169
ТВАЕ (0,95 мл, 0,95 ммоль) каплями добавляли к раствору смеси 336 (0,47 мг) в ТНЕ (7,7 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами правильной формы 30 мкм, 25 г СгасеКекой™, подвижная фаза: ^СМ/МеОН/NН4ОН 96/4/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 340 мг бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью ахиральной 8ЕС (неподвижная фаза:
Атйо 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СО2, 20% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 206 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в
- 167 032255 порошок в ЕГ2О, фильтровали, промывали и сушили с получением 0,19 г соединения 169, белого твердого вещества (50%). Т.пл.: 143°С (бзс).
Пример А169. Получение соединения 170
К раствору соединения 1 (133 мг, 0,303 ммоль) в ЬСМ (10 мл) при 0°С порциями добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (157 мг, 0,91 ммоль). Обеспечивали нагревание р. с. до к.т. и ее перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью ЬСМ и промывали с помощью 10% раствор №ьСО3. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио. Остаток (225 мг) очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы 50 мкм, 24 г Сгасе, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЬСМ, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 88 мг соединения 170, белого твердого вещества (64%).
Пример А170. Получение соединения 171
ЬАН (98,5 мг, 2,59 ммоль) добавляли к раствору соединения 5 (200 мг, 0,432 ммоль) в сухом диметиловом эфире этиленгликоля (8 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 8 ч и гасили с помощью воды (100 мкл, очень медленное добавление) и 3н. раств. №1ОН (100 мкл). Добавляли ЕГ2О и неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте. Осадок промывали с помощью ЕГ2О и фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 330 мг желтого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 50% ЬСМ, ацетона 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 118 мг соединения 171, белого твердого вещества (49%). Т.пл.: : 152°С (бзс).
Пример А171. Получение соединения 172.
Первый способ.
н
Раствор соединения 4 (150 мг, 0,344 ммоль) в сухом ТНР (15 мл) обрабатывали с помощью ЬАН (52 мг, 1,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем гасили дополнительным количеством воды (75 мкл, очень медленное добавление), 3н. раств. №1ОН (75 мкл) и воды (250 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте и фильтрат поглощали с помощью ЕГОАс, сушили, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 130 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЬСМ, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 82 мг соединения 172, белого твердого вещества (56%). Т.пл.: 215°С (бзс).
Второй способ.
(а) Синтез промежуточного соединения 337.
Раствор 2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (3,98 г, 19,9 ммоль) в НОАс (80 мл) обрабатывали с помощью Ν-бромсукцинимида (3,89 г, 21,9 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Неочищенную смесь поглощали в 10% раствор К2СО3 и разбавляли в ЬСМ. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио. Неочищенную смесь совместно выпаривали с толуолом (2 раза) с получением 8,11 г, желтого масла. Данное масло растворяли в ЬСМ и образовавшийся осадок фильтровали с получением 760 мг промежуточного соединения 337, желтого твердого
- 168 032255 вещества (14%). Фильтрат концентрировали ίη уасио и очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЬСМ, ΜеОΗ 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 3,30 г промежуточного соединения 337, желтого твердого вещества (59%). (Общий выход: 73%).
(Ь) Синтез соединения 172.
В герметизированной пробирке смесь 337 (379 мг, 1,36 ммоль), 32 (951 мг, 2,72 ммоль), К3РО4 (1,15 г, 5,43 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и ТОО (2,4 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РάС12(άρρГ) (111 мг, 0,136 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (дважды). Органическую фазу высушивали над М^О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 1,30 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, ΜеОΗ 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг белого твердого вещества, которое растирали в порошок в ЕьО. Надосадочную жидкость удаляли и твердое вещество сушили ίη уасио с получением 320 мг. Продукт очищали с помощью препаративной ЬС (на сферических зернах δΌΗ 10 мкм, 60 г РЬагтРгер Мегск, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 98%, ΜеОΗ 2% до ЬСМ 95%, ΜеОΗ 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 210 мг соединения 172, белого твердого вещества (37%). Т.пл.: 209°С ТОкс).
Пример А172. Получение соединения 173
н
К раствору соединения 1 (330 мг, 0,753 ммоль) в сухом ТОР (17 мл) добавляли ^АΗ (114 мг, 3,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при к.т., затем гасили дополнительным количеством воды (214 мкл, очень медленное добавление), 3н. раств. NаОΗ (214 мкл) и воды (642 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте, осадок промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 300 мг белого твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г, Мегск, градиент подвижной фазы: ^СΜ/ΜеОΗ от 100/0 до 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 185 мг соединения 173, белого твердого вещества (58%). Т.пл.: 194°С ТОкс).
Пример А173. Получение соединения 174
2-Бром-Ы-метилацетамид (0,252 г, 1,66 ммоль) добавляли к раствору соединения 173 (0,4 г, 0,923 ммоль) и К2СО3 (0,255 г, 1,85 ммоль) в ЭМР (6 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16ч, и затем добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над М^О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением 574 мг. Остаток объединяли с другой партией (0,2 г соединения 173 в тех же условиях) и очищали с помощью препаративной ЬС (на зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: 0,5% ΝΗ^Η, 96% ЬСМ, 4% МеОЩ. Очищенные фракции собирали и растворитель удаляли ίη уасио с получением 340 мг, которые кристаллизовали из ОГРЕ, фильтровали и сушили с получением 279 мг соединения 174 (40%). Т.пл.: 185°С (бкс).
Пример А174. Получение соединения 175.
- 169 032255
(а) Синтез промежуточного соединения 338
Этилбромацетат (276 мкл, 2,49 ммоль) добавляли к раствору соединения 173 (600 мг, 1,39 ммоль) и К2СО3 (383 мг, 2,77 ммоль) в ОМЕ (9 мл) при к.т. Затем реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч, затем добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением 850 мг промежуточного соединения 338, красного масла (неочищенного), которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.
(Ь) Синтез соединения 175
В герметизированной пробирке смесь 338 (850 мг, 1,67 ммоль), этаноламина (5,0 мл, 83,2 ммоль), гидрата хлорида магния (475 мг, 4,99 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) нагревали при 180°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Вю1аде Нита-Пог ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 1 ч. [фиксированное время удерживания]. К смеси добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио. Остаток (500 мг коричневого масла) очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% ЭСМ, МеОН 8%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 280 мг желтого масла, которое разбавляли в минимальном количестве МеОН и растирали в порошок в ЕьО. Надосадочную жидкость удаляли и образовавшееся твердое вещество сушили ίη уасио с получением 250 мг соединения 175, белого твердого вещества. Т.пл.: 189°С (бкс).
Пример А175. Получение соединения 176.
Первый способ.
(2-Бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,133 мл, 0,612 ммоль) добавляли к перемешанному раствору соединения 173 (200 мг, 0,471 ммоль) и Εΐ3N (0,131 мл, 0,942 ммоль) в ОМЕ (2,5 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 43 ч. Затем добавляли дополнительное количество (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана (31 мкл, 0,141 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 250 мг масла. Затем масло растворяли в ТНЕ (3 мл) и добавляли ТВАЕ (0,942 мл, 0,942 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Неочищенный материал разбавляли в смеси МеОН/ОСМ 8/92 и добавляли воду. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио. Остаток (348 мг) очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 100% до ЭСМ 88%, МеОН 12%). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли ίη уасио. Остаток (307 мг) растворяли в смеси МеОН/ОСМ 2/98 и добавляли воду. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 108 мг светлокоричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в ЕЮАс и добавляли воду. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением масла. Масло растирали в порошок с помощью раствора пентан/МеОН 70/30 и растворители удаляли ίη уасио с получением 105 мг соединения 176, светло-коричневого твердого вещества (48%).
- 170 032255
Второй способ.
(а) Синтез промежуточного соединения 339 (2-Бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (1,2 мл, 5,73 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 337 (1,00 г, 3,58 ммоль) и Е13К (1 мл, 7,17 ммоль) в ЭМР (20 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 2,00 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,00 г бесцветного масла. Данное масло растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 690 мг промежуточного соединения 339 бесцветного масла (44%).
(b) Синтез промежуточного соединения 340
В герметизированной пробирке смесь 339 (400 мг, 0,914 ммоль), 5 (644 мг, 1,83 ммоль), К3РО4 (777 мг, 3,66 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и Н2О (1,4 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйСЕ(йррГ) (75 мг, 91,4 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (2 раза). Органическую фазу высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 1,50 г, коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 570 мг промежуточного соединения 340, оранжевого масла (колич.). Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
(c) Синтез соединения 176.
Раствор 340 (570 мг, 0,978 ммоль) в ТНР (10 мл) обрабатывали с помощью ТВАР (1,20 мл, 1,17 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 600 мг коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 275 мг желтого масла. Данное масло растирали в порошок в ЕьО и осадок сушили ίη уасио с получением 275 мг белого твердого вещества. Белое твердое вещество разбавляли в ЭСМ и ЕьО и обеспечивали выпаривание раств. в течение 4 ч, белое твердое вещество сушили ίη уасио с получением 275 мг соединения 176, оранжевого твердого вещества. Т.пл.: 150°С (Шс).
Пример А176. Получение соединения 177
2-Бром-N,N-диметилацетамид (268 мг, 1,62 ммоль) добавляли к раствору соединения 173 (500 мг, 1,15 ммоль) и К2СО3 (319 мг, 2,31 ммоль) в ЭМЕ (7,5 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч. Затем добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г СгасеЯе§о1у™, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% ЭСМ, МеОН 6%). Очищенные фракции соби
- 171 032255 рали и растворитель выпаривали досуха с получением 170 мг желтого твердого вещества. Данное твердое вещество объединяли с другой партией (0,4 г соединения 173 в качестве исходного реагента в тех же условиях), растворяли в ЕЮН и выпаривали ίη уасио с получением желтой пены, которую растворяли в 1РгОН (200 мкл) с получением густого масла. Густое масло растирали в порошок при медленном добавлении ЕьО. Образовавшееся твердое вещество фильтровали на стеклянной фритте, промывали с помощью ЕьО и сушили ίη уасио с получением 190 мг соединения 177, светло-желтого твердого вещества (общий выход: 15%). Т.пл.: 95°С Мкс).
Пример А177. Получение соединения 178
2-Бром-Ы-изопропилацетамид (150 мг, 0,831 ммоль) добавляли к раствору соединения 173 (300 мг, 0,693 ммоль) и К2СО3 (191 мг, 1,39 ммоль) в ЭМР (5 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч и выливали в смесь воды и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора ^), сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением оранжевого масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Сгасе Кеко1у, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% ЭСМ, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 180 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в МеОН (1 мл) и обеспечивали медленное выпаривание МеОН в течение ночи. Твердое вещество дробили и сушили ίη уасио с получением 180 мг соединения 178, белого твердого вещества (50%). Т.пл.: 188°С (Шс).
Пример А178. Получение соединения 179
Раствор 2-бром-1-(1-пирролидинил)-этанона (137 мг, 0,715 ммоль) в ЭМР (0,5 мл) добавляли к раствору соединения 173 (172 мг, 0,397 ммоль) и К2СО3 (110 мг, 0,794 ммоль) в ЭМР (2,5 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч и добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали ίη уасио. Остаток (204 мг) очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением клейкого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с помощью пентана, отфильтровывали и сушили с получением 71 мг соединения 179, светло-желтого твердого вещества (33%).
Пример А179. Получение соединения 180
Молочную кислоту 85% (61 мкл, 0,693 ммоль) добавляли к перемешанному раствору НАТИ (298 мг, 0,785 ммоль) и Э1РЕА (143 мкл, 0,831 ммоль) в ЭСМ (3,5 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при к.т. в течение 65 мин. Затем добавляли соединения 173 (200 мг, 0,462 ммоль) и неочищенную смесь перемешивали в течение 17 ч. Дополнительные количества молочной кислоты 85% (40 мкл, 0,462 ммоль), НАТИ (211 мг, 0,555 ммоль) и Э1РЕА (119 мкл, 0,693 ммоль) добавляли при к.т. в атмосфере Ν2 и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Затем добавляли воду и смесь МеОН/ОСМ (4/96). Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 256 мг. Остаток очищали с помощью препара
- 172 032255 тивной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 91% ЬСМ, МеОН 9%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 171 мг белого твердого вещества. Данное белое твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 91% ЬСМ, МеОН 9%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 128 мг белого твердого вещества. Данный остаток очищали с помощью ахиральной 8ЕС (диэтиламинопропил, 5 мкм, 150х21,2 мм, подвижная фаза: 80% СО2, 20% МеОН). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли ίη уасио с получением бесцветного масла. Масло растирали в порошок с помощью пентана и растворитель выпаривали ίη уасио с получением 90 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью обратной фазы (Х-Впбде-С18 5 мкм, 30х150 мм, подвижная фаза: градиент от 70% (0,5% водн. раств. ЫН4СО3), 30% ΑСN до 100% АСЩ. Очищенные фракции собирали и растворитель удаляли ίη уасио с получением бесцветного масла. Масло растворяли в ЬСМ и растворитель выпаривали ίη уасио. Оставшееся клейкое твердое вещество растирали в порошок с помощью пентана и растворитель выпаривали ίη уасио с получением 50 мг соединения 180, белого твердого вещества (22%).
Пример А180. Получение соединения 181
Э1РЕА (0,203 мл, 1,18ммоль) добавляли к перемешанному раствору соединения 173 (100 мг, 0,236 ммоль) в ЬСМ (2 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Затем добавляли 2-(диметиламино)ацетилхлорид гидрохлорид (88 мг, 0,471 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Неочищенный материал гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью ЬСМ. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 88% ЬСМ, МеОН 12%). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли ίη уасио с получением 83 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью обратной фазы (Х-Вг1бде-С18, 5 мкм, 30х150 мм; градиент подвижной фазы: от 50% (0,5% водный раствор ЫН4НСО3), 50% МеОН до 100% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 55 мг светлого масла. Масло разбавляли с помощью ЕьО и затем концентрировали ίη уасио с получением 53 мг соединения 181, восковидного твердого вещества (44%).
Пример А181. Получение соединения 182
Ν-Вос-Саркозин (152 мг, 0,801 ммоль) добавляли к раствору СЬ1 (130 мг, 0,801 ммоль) в сухом ТНЕ (1 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 90 мин при к.т. и затем добавляли в течение 25 мин к раствору соединения 173 (200 мг, 0,400 ммоль) в ТНЕ (1,5 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. и затем медленно добавляли раствор дополнительного количества Ν-Вос-саркозина (152 мг, 0,801 ммоль) и СЬ1 (130 мг, 0,801 ммоль) в сухом ТНЕ (1 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. ТЕА (1 мл, 26,1 ммоль) добавляли при к.т. и реакционную смесь перемешивали в течение 22 ч. Затем добавляли дополнительное количество ТЕА (1 мл, 26,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Затем реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение 160 мин при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЬСМ, МеОН 9%, 1% водн. ХН3). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 158 мг соединения 182, белого твердого вещества (80%).
- 173 032255
1-Вос-3-(Вос-амино)азетидин-3-метанола (300 мг,
1,80 ммоль) в сухом ТНЕ (8 мл) добавляли ЭВАЭ
Пример А182. Получение соединения 183.
(а) Синтез промежуточного соединения 341
К суспензии 36 (396 мг, 0,902 ммоль),
0,992 ммоль) и дифенилфосфиностирола (601 мг, (415 мг, 1,80 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Добавляли ТНЕ (4 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, затем нагревали при 50°С в течение 20 ч и нагревали с обратным холодильником в течение 68 ч. Затем неочищенную смесь фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕГОАс. Фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 1,26 г желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 50% ЭСМ, ЕГОАс 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 596 мг промежуточного соединения 341, грязно-белой пены (91%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 342
К раствору 341 (596 мг, 0,823 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли НС1 4н. в диоксане (1,65 мл, 6,59 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч и добавляли НС1 4н. в диоксане (0,823 мл, 3,29 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч. затем выливали в ЕГ2О. Осадок фильтровали через стеклянную фритту с получением 470 мг промежуточного соединения 342, грязно-белого твердого вещества (соль с НС1, колич. выход).
(с) Синтез соединения 183
К раствору 342 (470 мг, 0,839 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли Ск2СО3 (1,37 г, 4,20 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Растворитель удаляли ίη уасио и добавляли воду и ЭСМ. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЭСМ. Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 334 мг белого твердого вещества. 120 мг данного твердого вещества очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 24 г Сгасе, подвижная фаза: ОСМ/МеОН/НН3 (водн.) 90/10/0,5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 108 мг соединения 183, белого твердого вещества. Т.пл.: 173°С (йкс).
Пример А183. Получение соединения 184а и соединения 184.
(а) Синтез промежуточного соединения 343
К раствору 31 (1 мл, 6,63 ммоль) в сухом ЕГ2О (20 мл) при 0°С каплями добавляли РВг3 (620 мкл, 6,63 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем воду осторожно добавляли к смеси и слои разделяли. Один органический слой промывали с помощью насыщенного раствора №С1, сушили (Мд8О4) и выпаривали ίη уасио с получением 1,38 г промежуточного соединения 343, бесцветной жидкости (99%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 344
В атмосфере Ν2 раствор 4-бром-3-фторфенола (1,14 г, 5,94 ммоль) в ЭМЕ (6 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (903 мг, 6,54 ммоль) и 343 (1,38 г, 6,54 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Добавляли дополнительное количество 1-(бромметил)-4-циклопропилбензола
- 174 032255 (0,125 г, 0,594 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и затем экстрагировали с помощью воды и ΕιΟΑο Органический слой промывали с помощью солевого раствора ^), сушили (М^О4), отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 2,40 г бесцветного масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: ЭСМ 100%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,20 г промежуточного соединения 344, белого твердого вещества (63%, степень чистоты 90%).
(с) Синтез промежуточного соединения 345
В герметизированной пробирке смесь 344 (1,20 г, 3,74 ммоль), ΒίδΡίη (1,10 г, 11,2 ммоль), ΚОΑс (1,14 г, 4,48 ммоль) в ^ΜΕ (11 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Ράί.’Ε(άρρΓ) (306 мг, 0,374 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 100°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ΕΐОΑс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу высушивали над М^О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 2,00 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: гептан/ΕΐОΑс, градиент от 100/0 до 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,03 г промежуточного соединения 345, бесцветного масла (75%).
''ВОС (ά) Синтез промежуточного соединения 346
Εΐ3Ν (180 мкл, 1,29 ммоль) добавляли к смеси 337 (300 мг, 1,08 ммоль) и Вос2О (281 мг, 1,29 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Раствор разбавляли с помощью ΕΐОΑс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью К2СО3 10% (2 раза). Органическую фазу сушили над М^О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 400 мг промежуточного соединения 346, оранжевого масла (98%).
(е) Синтез соединения 184а
В герметизированной пробирке смесь 346 (330 мг, 870 мкмоль), 345 (641 мг, 1,74 ммоль), ΚзΡО4 (739 мг, 3,48 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и Η2Ο (1,7 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли ΡάΟ2(άρρί) (71 мг, 87,0 мкмоль) и реакционную смесь продували с помощью Ν2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ΕΐОΑс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (2 раза). Органическую фазу сушили (М^О4), фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 900 мг, коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, ΜеОΗ 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 370 мг соединения 184а, желтого масла (79%).
(ί) Синтез соединения 184
Раствор соединения 184а (370 мг, 684 мкмоль) в ΜеОΗ (10 мл) и ΗΟ 3н. (5 мл) перемешивали при
45°С в течение 1 ч. 30 мин. Затем раств. гасили с помощью нас. NаΗСО3 и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органическую фазу сушили над М^О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 250 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, ΜеОΗ 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 127 мг соединения 184, розового твердого вещества (42%). Т.пл.: 195 и 339°С, полиморф (4§с).
- 175 032255
Пример А184. Получение соединения 185
Раствор соединения 48 (120 мг, 0,265 ммоль) в сухом ТНР (6 мл) обрабатывали с помощью ЬАН (40 мг, 1,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, затем гасили дополнительным количеством воды (75 мкл, очень медленное добавление), 3н. раств. №ЮН (75 мкл) и воды (190 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте, осадок промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат сушили, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 160 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 71 мг бесцветного масла, которое кристаллизовали из ЕьО, фильтровали и сушили с получением 71 мг соединения 185, белого твердого вещества (61%). Т.пл.: 120°С (йкс).
Пример А185. Получение соединения 186
Раствор соединения 3 (112 мг, 256 мкмоль) в сухом ТНР (2 мл) обрабатывали с помощью ЬАН (58 мг, 1,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, затем последовательно гасили дополнительным количеством воды (60 мкл, очень медленное добавление), 3н. раствор №1ОН (60 мкл) и воды (180 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте. Осадок промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 80 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 75 мг соединения 186, белого твердого вещества (69%). Т.пл.: 195°С (йкс).
Пример А186. Получение соединения 187.
(а) Синтез промежуточного соединения 348
В герметизированной пробирке смесь 339 (240 мг, 549 мкмоль), 42 (406 мг, 1,10 ммоль), К3РО4 (466 мг, 2,20 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и Н2О (1,2 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йррГ) (45 мг, 54,9 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (2 раза). Органическую фазу высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 500 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 320 мг промежуточного соединения 348, оранжевого масла. Смесь применяли как таковую для следующей стадии без дополнительной очистки.
(Ь) Синтез соединения 187 Раствор 348 (320 мг, 0,533
ммоль)
ТНР (5 в
мл) обрабатывали с помощью ТВАР (640 мкл,
0,639 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстра
- 176 032255 гировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 350 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 98% ЭСМ, МеОН 2%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 123 мг желтого масла. Данное масло разбавляли в пентане и выпаривали ίη уасио с получением 123 мг соединения 187, белого твердого вещества (46%).
Пример А187. Получение соединения 188
Раствор соединения 112 (195 мг, 0,457 ммоль) в сухом ТНЕ (12 мл) обрабатывали с помощью ЬАН (69 мг, 1,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, затем гасили дополнительным количеством воды (100 мкл, очень медленное добавление), 3н. раствор №ОН (100 мкл) и воды (300 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте и фильтрат поглощали с помощью ЕЮАс и выпаривали ίη уасио с получением 200 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 130 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в ЕьО и выпаривали ίη уасио с получением 115 мг соединения 188, белого твердого вещества (61%). Т.пл.: 192°С и 342°С (Ц8С - полиморфное соединение).
Пример А188. Получение соединения 189.
(а) Синтез промежуточного соединения 349
К смеси 36 (700 мг, 1,59 ммоль), N-Вос-2-амино-1-пропанола (558 мг, 3,19 ммоль) и дифенилфосфинополистирола (1,06 г, 3,19 ммоль) в сухом ТНЕ (13 мл) добавляли ЭВАЭ (734 мг, 3,19 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т., затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 2,00 г желтого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 98% ЭСМ, МеОН 2%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,20 г светло-желтого масла. Остаток снова очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 60% ЭСМ, ЕЮАс 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 753 мг
К раствору 349 (753 мг, 1,26 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли НС1 4н. в диоксане (2,50 мл, 10,1 ммоль). Раствор перемешивали при к.т. в течение 18 ч, затем выливали в ЕьО. Надосадочную жидкость удаляли и оставшееся твердое вещество сушили ίη уасио. Остаток растирали в порошок 3x в ЕьО с получением 686 мг промежуточного соединения 350, светло-желтого твердого вещества (соль с НС1, колич. выход).
(с) Синтез соединения 189
К раствору 350 (686 мг, 1,29 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляли Ск2СО3 (2,10 г, 6,43 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Растворитель удаляли ίη уасио и к остатку добавляли воду (25 мл) и
- 177 032255
ЭСМ (25 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЭСМ (25 мл). Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 507 мг белого твердого вещества. Остаток растирали в порошок в ЕГ2О и твердое вещество отфильтровывали на стеклянной фритте с получением 503 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в смеси ЭСМ/ЕЮАс 90/10 и отфильтровывали на стеклянной фритте и сушили с получением 315 мг соединения 189, белого твердого вещества (54%). Т.пл.: 249°С (бзс).
Пример А189. Получение соединения 190
ЬАН (88,5 мг, 2,33 ммоль) добавляли к раствору соединения 189 (175 мг, 0,388 ммоль) в сухом ТНР (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч и затем добавляли ЬАН (44,2 мг, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 18 ч и гасили дополнительным количеством воды (145 мкл, очень медленное добавление) и 3н. раствор №1ОН (145 мкл). Добавляли ЕГ2О и неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте. Осадок промывали с помощью ЕГ2О и фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 280 мг желтого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 50% ЭСМ, ацетона 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 137 мг соединения 190, белого твердого вещества (69%). Т.пл.: 166 и 177°С (полиморф, ϋδϋ).
Пример А190. Получение соединения 191 и соединения 192.
(а) Синтез промежуточного соединения 351
(2-Бром-1-метилэтокси)-(1,1-диметилэтил)диметилсилан (2,59 г, 7,17 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 337 (1,00 г, 3,58 ммоль) и ЕГ^И (1 мл, 7,17 ммоль) в ЭМБ (20 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 7 дней. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕГОАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 350 мг коричневого масла. К смеси добавляли дополнительное количество (2-бром-1-метилэтокси)-(1,1-диметилэтил)диметилсилана (2,59 г,
7,17 ммоль) и ЕГ^Ы (1 мл, 7,17 ммоль) в ЭМБ (20 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 недели. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕГОАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 4,47 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 640 мг бесцветного масла. Данное масло растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕГОАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора (2х), сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 530 мг промежуточного соединения 351, бесцветного масла (33%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 352
В герметизированной пробирке смесь 351 (530 мг, 1,17 ммоль), 5 (827 мг, 2,35 ммоль), К3РО4 (997 мг, 4,70 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и Н2О (1,8 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РбС12(брр£) (96 мг, 117мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕГОАс и промывали с помощью Н2О (1х) и солевого раствора (2х). Органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 1,20 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 570 мг промежуточного соединения 352, оранжевого масла (82%).
- 178 032255 (с) Синтез соединения 191 и соединения 192
Соединение 191 Соединение 192
Раствор 352 (576 мг, 0,965 ммоль) в ТНР (9 мл) обрабатывали с помощью ТВАЕ (1,2 мл, 1,16 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕГОАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 400 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 305 мг белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью хиральной 8ЕС (неподвижная фаза: СЫга1рак АЭ-Н 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% смеси ЕГОН/1РгОН 50/50 об./об.). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 117 мг соединения 191 в виде белого твердого вещества (25%, Т.пл.: 148°С (йкс)) и 116 мг соединения 192 в виде белого твердого вещества (25%, Т.пл.: 151°С (йкс)).
Соединение 191: [α]ά: -6,44° (589 нм, с 0,3105% вес./об., ОМЕ, 20°С).
Соединение 192: [α]ά: +6,85° (589 нм, с 0,292% вес./об., ОМЕ, 20°С). Пример А191. Получение соединения 193.
(а) Синтез промежуточного соединения 353
ЭВАЭ (1,1 г, 5,0 ммоль) порциями добавляли к раствору 11 (2,0 г, 4,5 ммоль), №(третбутоксикарбонил)-О-(трет-бутилдиметилсилил)серинола (1,5 г, 5,0 ммоль), дифенилфосфинополистирола (1,6 г, 5,0 ммоль) в ТНЕ (53 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь фильтровали через подушку из Се11Ге®, промывали с помощью ЕГОАс и концентрировали с получением 4,7 г. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 120 г СгасеКеко1у™, подвижная фаза: гептан/ЕГОАс от 80/20 до 70/30). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,41 г промежуточного соединения 353 в виде бесцветного масла (73%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 354
353 (277 мг, 0,38 ммоль) и НС1 3н. (0,63 мл, 1,9 ммоль) в ΑСN (6,7 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный водный NаНСО3 (50 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Последовательно смесь экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили, фильтровали и выпаривали с получением 197 мг промежуточного соединения 354 (100%).
(с) Синтез соединения 193
К раствору 354 (197 мг, 0,38 ммоль) в МеОН (11 мл) добавляли Ск2СО3 (0,62 г, 1,9 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали и поглощали в ЭСМ и промывали один раз с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 12 г
СгасеКеко1у™, градиент подвижной фазы от ОСМ/МеОН/ХН4ОН 97/3/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 146 мг белого твердого вещества. Твер
- 179 032255 дое вещество промывали в ЕьО, фильтровали и сушили с получением 136 мг соединения 193, белого твердого вещества (76%). Т.пл.: 254°С (бкс).
Пример А192. Получение соединения 194.
к раствору соединения 193 (а) Синтез промежуточного соединения 355
Метансульфонилхлорид (64 мкл, 0,83 ммоль) каплями добавляли (260 мг, 0,56 ммоль) и Е^ (232 мкл, 1,7 ммоль) в сухом ЭСМ (5 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель концентрировали с
В сосуде для микроволновой обработки раств. 355 (240 мг, 0,44 ммоль) в метиламине в 2 М ТНЕ (4,4 мл, 8,8 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 3 дней. Смесь концентрировали с получением 440 мг желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: 0,5% ХН4ОН, 96% ЭСМ, 4% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 46 мг, которые растирали в порошок в ЕьО и образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 23 мг соединения 194, белого порошка (11%). Т.пл.: 230°С (бкс).
Пример А193. Получение соединения 195
В сосуде для микроволновой обработки раств. 355 (300 мг, 0,55 ммоль) и 2-(метиламино)этанола (0,88 мл, 11 ммоль) в ТНЕ (4,5 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали с получением 1,3 г желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Мегск, подвижная фаза: 0,5% ХН4ОН, 96% ЭСМ, 4% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 105 мг, которые кристаллизовали из ОГРЕ, фильтровали и сушили с получением 82 мг соединения 195 (28%). Т.пл.: 193°С (бкс).
Пример А194. Получение соединения 196.
(а) Синтез промежуточного соединения 356
В атмосфере Ν2 трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,12 г, 0,79 ммоль) добавляли к раствору Соединение 193 (0,25 г, 0,53 ммоль) и имидазола (0,11 г, 1,6 ммоль) в сухом ЭСМ (5,1 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, затем солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 320 мг неочищенного промежуточного соединения 356, белой пены (колич.). Неочищенное промежуточное соединение 356 применяли как таковое на следующей стадии.
- 180 032255
(Ь) Синтез промежуточного соединения 357
Ν;·ιΗ 60% (33 мг, 0,82 ммоль) медленно добавляли к суспензии 356 (0,32 г, 0,55 ммоль, 80%) в сухом ТОР (3,1 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли Ме1 (51 мкл, 0,82 ммоль) и перемешивали в течение 3 дней при к.т. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью ЬСМ (3х), сушили над М^О4 и выпаривали досуха и получали 0,33 г промежуточного соединения 357, светло-желтого масла (колич.). Остаток применяли как таковой на следующей стадии.
(с) Синтез соединения 196
ТВАР (2,2 мл, 2,2 ммоль) каплями добавляли к раствору 357 (1,1 мг, 1,8 ммоль) в Т№ (18 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами правильной формы 30 мкм, 40 г ШегсЫт, градиент подвижной фазы: ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ от 98/2/0,1 до 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 380 мг бесцветного масла. Данное масло снова очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: диоксид кремния διιηΠίΌ, 5 мкм 150х30,0 мм, градиент подвижной фазы: от NΗ4ОΗ/^СΜ/ΜеОΗ 0,2/98/2 до NΗ4ОΗ/^СΜ/ΜеОΗ 1/90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 230 мг белого твердого вещества, которое растирали в порошок в ОГРЕ. Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 175 мг соединения 196 (20%).
Пример А195. Получение соединения 197а и соединения 197.
(а) Синтез промежуточного соединения 358
К смеси 36 (350 мг, 0,796 ммоль), 1-(Вос-амино)-2-пропанола (279 мг, 1,59 ммоль) и дифенилфосфиностирола (531 г, 1,59 ммоль) в сухом ТОР (6,50 мл) добавляли ЭВАЭ (367 мг, 1,59 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т., затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 1,00 г желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 99% ЬСМ, ΜеОΗ 1%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 290 мг промежуточного соединения 358, бесцветного масла (61%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 359
К раствору 358 (290 мг, 0,486 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли ΗΟ 4н. в диоксане (0,970 мл, 3,89 ммоль). Раствор перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Затем добавляли ЕьО. Надосадочную жидкость удаляли и оставшееся твердое вещество сушили ίη уасио. Остаток растирали в порошок 3х в ЕьО, фильтровали и сушили с получением 248 мг промежуточного соединения 359, светло-желтого твердого вещества (96%).
(с) Синтез соединения 197а
К раствору 359 (248 мг, 0,465 ммоль) в ΜеОΗ (2 мл) добавляли Ск2СО3 (758 мг, 2,33 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Растворитель удаляли ίη уасио и к остатку добавляли воду и ЬСМ. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЬСМ. Органические слои объединяли, суши- 181 032255 ли над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 190 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в ЕьО и твердое вещество фильтровали на стеклянной фритте с получением 140 мг соединения 197а, белого твердого вещества (67%).
(б) Синтез соединения 197
ЬАН (55,6 мг, 1,47 ммоль) добавляли к раствору соединения 197а (110 мг, 0,244 ммоль) в сухом ТНЕ (11 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч и гасили с помощью воды (60 мкл, очень медленное добавление) и 3н. раств. №ЮН (60 мкл). Добавляли ЕьО и неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте. Осадок промывали с помощью ЕьО и фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 127 мг белого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 10 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 117 мг. Остаток снова очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 10 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 50% ЭСМ, ацетона 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 115 мг белого твердого вещества. Белое твердое вещество очи щали с помощью ахиральной 8ЕС на (диэтиламинопропиле 5 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: ^Р^NН2/СО2/МеОН 0,3/70/30). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 65 мг бесцветного масла, которое кристаллизовали с получением соединения 197 в виде желтого твердого вещества (48%). Т.пл.: 153°С (бкс).
Пример А196. Получение соединения 198.
(а) Синтез промежуточного соединения 361
1-Вос-4-гидроксипиперидин (8 г, 39,7 ммоль) добавляли к суспензии NаН 60% (2,8 г, 119 ммоль) в ТНЕ (100 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин, добавляли 8 (8,6 мл, 51,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г МАТКЕХ, подвижная фаза: 70% гептана, 30% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 12,4 г промежуточного соединения 361 (94%).
(I) Синтез промежуточного соединения 362
Смесь 361 (0,223 г, 0,67 ммоль), НС1 3н. (0,89 мл, 2,68 ммоль) в АСN (4 мл) нагревали при 60°С в течение 1 ч. Добавляли К2СО3 10% и ЕЮАс и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением 150 мг промежуточного соединения 362 (96%).
(с) Синтез промежуточного соединения 363
В герметизированной пробирке 3 (1 г, 2,3 ммоль), Си1 (44 мг, 228 мкмоль), Ск2СО3 (2,2 г,
6,8 ммоль), 362 (610 мг, 2,6 ммоль) в ОМЕ (20 мл) продували с помощью Ν2 ^). Затем добавляли
2-ацетилциклогексанон (59,2 мкл, 455 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением 540 мг 1-го остатка. Водный слой подкисляли 3н. НС1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением 220 мг 2-го остатка. 1-й остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г МАТКЕХ, подвижная фаза: 85/15/1, ^СМ/МеОН/NН4ОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 22 мг промежуточного соединения 363 (1,7%). 2-й остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г МАТКЕХ, подвижная фаза: 85/15/1, ^СМ/МеОН/NН4ОН). Очищенные фракции
- 182 032255 собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 22 мг промежуточного соединения 363 (1,7%). Обе фракции брали вместе для следующей стадии (44 мг промежуточного соединения 363; 3,4%).
(ά) Синтез промежуточного соединения 364 I
Смесь 363 (27 мг, 47,9 мкмоль), НС1 3н. (0,16 мл, 0,48 ммоль) в ЛСN (2 мл) нагревали при 80°С в течение 4 ч. Добавляли К2СО3 10% и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 16 мг неочищенного промежуточного соединения 364, которое применяли как таковое для следующей стадии.
(е) Синтез соединения 198
364 (16 мг, 0,03 ммоль), ЕЭСЛ (8 мг, 0,05 ммоль), НОВТ (7 мг, 0,05 ммоль), Εΐ3N (14 мкл, 0,1 ммоль) в ЭСМ (3 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и ЭСМ и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 4 г СКАСЕ, подвижная фаза: 97/3, ЭСМ/МеОН). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 8 мг, которые очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 4 г СКАСЕ, подвижная фаза: 97/3, ЭСМ/МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2 мг соединения 198 (13%).
Пример А197. Получение соединения 199.
о он
(а) Синтез промежуточного соединения 365
КОН 60% в Н2О (30 мл, 321 ммоль) добавляли к перемешанному раствору
4'-изопропилацетофенона (10,00 г, 61,6 ммоль) и 5-бромсалицилальдегида (13,6 г; 67,8 ммоль) в ЕЮН (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь затем перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли в ЭСМ и гасили с помощью 1н. НС1. Осадок фильтровали и промывали с помощью воды и ЭСМ. Осадок сушили ίη уасио с получением 19,8 г промежуточного соединения 365, красного твердого вещества (93%).
он он
(Ь) Синтез промежуточного соединения 366.
365 (10г, 29,0 ммоль) добавляли к перемешанному раствору NаΒΗ4 (1,64 г, 43,4 ммоль) и хлорида индия (3,20 г, 14,5 ммоль) в ЛСN (120 мл) при к.т. Затем реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. К смеси добавляли МеОН (30 мл) и NаΒΗ4 (2,2 г, 57,9 ммоль). Затем раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем раствор выпаривали ίη уасио. Остаток растворяли в ЕьО и промывали с помощью воды ^). Органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 9,00 г промежуточного соединения 366 (89%).
(с) Синтез промежуточного соединения 367
ЭВАЭ (5,93 г, 25,8 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 366 (6,00 г, 17,2 ммоль) и нанес. РР113 (8,05 г, 25,8 ммоль) в ЭСМ (70 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. К смеси добавляли воду и раствор экстрагировали с помощью ЭСМ. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Мегск, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс, 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,14 г промежуточного соединения 367, белого твердого вещества (55%).
- 183 032255
(й) Синтез промежуточного соединения 368
Смесь 367 (3,14 г, 9,48 ммоль), ВЬРт (3,61 г, 14,2 ммоль) и КОАс (2,79 г, 28,4 ммоль) в ОМЕ (45 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йрр£) (776 мг, 0,948 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и воды. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением коричневого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Мегск, подвижная фаза: ЭСМ 100%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 4,15 г промежуточного соединения 368, желтого твердого вещества (колич.).
(е) Синтез соединения 199
Раствор 4 (500 мг, 1,71 ммоль) и 368 (1,29 г, 3,41 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и Н2О (5 мл) обрабатывали с помощью К3РО4 (1,09 г, 5,12 ммоль) и продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йрр£) (140 мг, 171 мкмоль) и реакционную смесь осторожно продували с помощью Ν2. Смесь нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Вю!аде [шШИог ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (1ж) и с помощью солевого раствора (2Ж). Органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали ίη уасио. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 900 мг желтого твердого вещества, которое повторно кристаллизовали в ЕЮН. Образовавшийся осадок после охлаждения фильтровали, собирали и сушили ίη уасио с получением 500 мг соединения 199 в виде белого твердого вещества (63%).
Пример А198. Получение соединения 200.
добавляли к
суспензии соединения 199 (220 мг, (а) Синтез промежуточного соединения 369 №1Н 60% (28 мг, 0,710 ммоль) медленно
0,474 ммоль) в ОМР (3,5 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (121 мкл, 0,568 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Добавляли воду и К2СО3 и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 300 мг промежуточного соединения 369, применяемого как таковое для следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 200
ТВАР (722 мкл, 722 мкмоль) каплями добавляли к раствору 369 (300 мг, 482 мкмоль, 80%) в ТНР (3 мл) при к.т. и раствор перемешивали в течение 18 ч. Смесь выпаривали ίη уасио с получением 250 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 156 мг соединения 200 в виде белого твердого вещества (64%).
- 184 032255
Пример А199. Получение соединения 201
16,6 ммоль), 1,2-бензолдиола (1,83 г, (4,0 г, (а) Синтез промежуточного соединения 370
Смесь 2-бром-1-(4-изопропилфенил)этанона
16,6 ммоль) и Εΐ3Ν (2,8 мл, 19,9 ммоль) в ιΡγΟΗ (40 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Неочищенную смесь разбавляли в ΕιΟΑο промывали с помощью 1 М ΗΟ и воды, сушили над М^О4 и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, СгасеЕе§о1у™, сухая загрузка, подвижная фаза: ЭСМ 100%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,58 г промежуточного соединения смеси 370, желтого масла (35%; смеси 1/2). Смесь применяли как таковую для следующей стадии реакции.
(Ь) Синтез промежуточного соединения 371
Раствор 370 (1,58 г, 5,85 ммоль) в сухом ΤΗΡ (10 мл) и ΜеОΗ (2 мл) обрабатывали с помощью NаΒΗ4 (884 мг, 23,4 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли в ΕΐОΑс и 1 М водного раствора Ηί.Ί. Органический слой отделяли, промывали с помощью воды, сушили над М^О4 и выпаривали ίη уасио с получением 1,66 г промежуточного соединения 371, желтого масла (колич.).
(с) Синтез промежуточного соединения 372
Раствор 371 (1,66 г, 6,10 ммоль) и ΡΡ1ι3 (2,24 г, 8,53 ммоль) в ЭСМ (30 мл) обрабатывали с помощью ΌΒΑΌ (1,97 г, 8,53 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Реакционную смесь выливали в 1 М водный раствор ΗΟ. Органический слой отделяли, сушили над М^О4 и выпаривали ίη уасио с получением 5,2 г желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г, Сгасе, подвижная фаза: гептан 80%, ΕΐОΑс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,59 г промежуточного соединения 372 в виде желтого масла (колич.).
(ά) Синтез промежуточного соединения 373
Раствор 372 (1,42 г, 5,58 ммоль) в НОАс (30 мл) обрабатывали с помощью ΝΒδ (0,994 г, 5,58 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли в ЭСМ, промывали с помощью 10% раствора К2СО3, сушили над М^О4 и выпаривали ίη уасио с получением 1,77 г промежуточного соединения 373 (95%; с примесями), применяемого как таковое на следующей стадии без какой-либо очистки.
(е) Синтез промежуточного соединения 374
Перемешанный раствор 373 (1,77 г, 5,31 ммоль), ΒίδΡίη (2,02 г, 7,97 ммоль) и ΚОΑс (1,56 г, 15,0 ммоль) в ^ΜΕ (30 мл) осторожно продували с помощью Ν2 и добавляли ΡάΟ2(άρρί) (348 мг, 425 мкмоль). Реакционную смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали в течение 18 ч при
105°С. Реакционную смесь выливали в ΕΐОΑс и воду. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора и выпаривали ίη уасио с получением черного остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Сгасе, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от гептана 90%, ΕΐОΑс 10% до гептана 80%, ΕΐОΑс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,89 г промежуточного соединения 374 (94%; с примесями), применяемого как таковое на следующей стадии без какой-либо очистки.
- 185 032255 (ί) Синтез соединения 201
Раствор 4 (899 мг, 3,07 ммоль) и 374 (1,75 г, 4,60 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и Н2О (6 мл) обрабатывали с помощью К3РО4 (1,30 г, 6,14 ммоль) и продували с помощью Ν2. Добавляли Р4С12(4рр£) (201 мг, 245 мкмоль) и реакционную смесь осторожно продували с помощью Ν2. Смесь нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Вю1аде 1шНа1ог ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин [фиксированное время удерживания]. Реакционную смесь выливали в воду и ЭСМ/МеОН (98/2). Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением черного масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 96% ЭСМ, МеОН 4%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,47 г желтой пены (смеси 2 изомеров). Остаток очищали с помощью ахиральной 8РС (неподвижная фаза: СШга1рак 1А 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 55% СО2, 45% 1РгОН). Очищенные фракции объединяли и выпаривали ίη уасио с получением 410 мг продукта, который перекристаллизовывали из ЕЮН. Белое твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали с помощью ЕьО и сушили ίη уасио с получением 300 мг соединения 201, белого твердого вещества (21%). Т.пл.: 290°С (Шс). Пример А200. Получение соединения 203.
Первый способ.
(а) Синтез промежуточного соединения 375
В атмосфере Ν2 раствор соединения 14 (211 мг, 0,445 ммоль) в сухом ЭМ8О (4 мл) обрабатывали с помощью NаΗ 60% (27 мг, 0,667 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,114 мл, 0,534 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Затем добавляли ТВАР (0,222 мл, 0,222 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Смесь выливали в ЕЮАс (150 мл) и промывали с помощью солевого раствора (5x40 мл). Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением 220 мг промежуточного соединения 375 в виде коричневого остатка, который применяли как таковой для следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 203
Раствор смеси 375 (220 мг, 0,348 ммоль) в ТНР (8 мл) обрабатывали с помощью ТВАР (0,174 мл, 0,174 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 72 ч. Неочищенную смесь затем разбавляли в ЭСМ, промывали с помощью воды и солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением коричневого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г СгасеКеко1у™, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% ЭСМ, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением
115 мг соединения 203 в виде грязно-белого твердого вещества (64%). Т.пл.: 193°С (Шс). Второй способ.
(а) Синтез промежуточного соединения 375
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (3,4 г, 7,5 ммоль), 66 (3,5 г, 9,0 ммоль), К3РО4 (6,4 г, 30 ммоль) в 1,4-диоксане (33 мл) и Н2О (11 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли Р4С12(4рр£) (620 мг, 0,75 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную
- 186 032255 смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (1ж) и с помощью солевого раствора (3Ж). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали на подушке из СеШе® и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 120 г СгасеВеко1у™, подвижная фаза: ИСМ/МеОН/ИН4ОН 99/1/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,0 г промежуточного соединения 375, светло-желтого масла (63%).
(Ь) Синтез соединения 203.
ТВАР (5,7 мл, 5,7 ммоль) каплями добавляли к раствору 375 (3,0 г, 4,7 ммоль) в ТНР (46 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали (5,1 г) и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы, 30 мкм, 80 г СгасеВеко1у™, подвижная фаза: ИСМ/МеОН/НН4ОН 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением бесцветного масла, которое растирали в порошок в ЕьО. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 1,26 г соединения 203 в виде белого твердого вещества (51%, первая партия). Т.пл.: 195°С (йкс). Фильтрат концентрировали и остаток растирали в порошок в ЕьО, фильтровали и сушили с получением 0,27 г соединения 203 в виде белого твердого вещества (11%, вторая партия). Т.пл.: 197°С (йкс).
Пример А201. Получение соединения 204.
(а) Синтез промежуточного соединения 376
К раствору 53 (10,0 г, 52,6 ммоль) и 4-бром-3-фторфенола (10,0 г, 52,6 ммоль) в сухом ИСМ (265 мл) добавляли РР113 (15,2 г, 57,8 ммоль) и ИВАИ (13,3 г, 57,8 г) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Затем добавляли ЕЮАс и солевой раствор и органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 50,9 г остатка, который фильтровали через диоксид кремния с промыванием раствора ЕЮАс/гептан (30:70) с получением 36,9 г клейкого коричневого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 50 мкм, 750 г Сгасе, подвижная фаза градиент: от гептана 90%, ЭСМ 10% до гептана 60%, ЭСМ 40%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали ίη уасио с получением 13,8 г промежуточного соединения 376, светлого масла в виде смеси, которую применяли как таковую для следующей стадии.
(Ь) Синтез промежуточного соединения 377
Раствор смеси 376 (3,00 г, 8,26 ммоль) в ЭСМ (60 мл) охлаждали до -78°С. Через раств. барботировали Оз (10 мин). Избыток О3 удаляли (продувка Ν2) и добавляли №1ВН4 (1,25 г, 33,0 ммоль) и ЕЮН (20 мл). Раствор подогревали до к.т. и перемешивали в течение 4 ч. Затем добавляли воду и ИСМ и органический слой промывали (солевой раствор), сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали ίη уасио. Остаток (3,2 г) очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 50 мкм, 120 г Сгасе, подвижная фаза градиент: от гептана 100% до гептана 60%, ЕЮАс 40%). Необходимые фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 1,07 г промежуточного соединения 377, бесцветного масла (35%).
(с) Синтез промежуточного соединения 378
Смесь 377 (2,85 г, 7,76 ммоль), В1кРш (3,94 г, 15,5 ммоль) и КОАс (2,29 г, 23,3 ммоль) в ОМЕ (80 мл) осторожно продували с помощью Ν2. РйС12(йррГ) (0,635 г, 0,776 ммоль) добавляли и реакцион ную смесь продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 7,2 г черного твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г, Сгасе, градиент подвижной фазы: ЕЮАс 10%, гептан 90% до ЕЮАс 40%, гептан 60%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,93 г промежуточного соединения 378 в виде клейкого масла (60%).
- 187 032255 (ά) Синтез соединения 204
Смесь 4 (280 мг, 0,955 ммоль), 378 (0,652 г, 1,43 ммоль) и К3РО4 (0,507 г, 2,39 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и Н2О (1,5 мл) продували с помощью Ν2. Затем добавляли РбС12(брр1) (78 мг, 95,5 мкмоль). Смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Вю1аде 1шЛа1ог ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли раствор ЭСМ/МеОН (95/5) и воду. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 620 мг коричневого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% ЭСМ, МеОН 6%). Необходимые фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 289 мг светло-бежевого твердого вещества. Остаток очищали с помощью ахиральной 8ЕС (неподвижная фаза: 2-этилпиридин, 6 мкм, 150х30 мм, подвижная фаза: 75% СО2, 25% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 220 мг соединения 204 в виде белого твердого вещества (46%). Т.пл.: 223°С (бкс). Пример А202. Получение соединения 205.
г, 2,26 ммоль) и
К3РО4 (0,959 г, 4,52 ммоль) в (а) Синтез промежуточного соединения 379
Смесь 28 (0,680 г, 1,506 ммоль), 378 (1,03
1,4-диоксане (9 мл) и Н2О (3,5 мл) продували с помощью Ν2. Затем добавляли РбС12(брр1) (0,123 г, 0,151 ммоль). Смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (ВюЬще 1шНа1ог ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли раствор ЭСМ/МеОН (95/5) и воду. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 2,20 г коричневого твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% ЭСМ, МеОН 6%). Необходимые фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 800 мг промежуточного соединения 379, применяемого как таковое для следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 205
ТВАЕ (0,858 мл, 0,858 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 379 (800 мг, 0,850 ммоль) в
ТНЕ (11 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и раств. ЭСМ/МеОН (96/4). Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 690 мг твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 30 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 91% ЭСМ, МеОН 9%). Необходимые фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 412 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с помощью ОГРЕ, отфильтровывали, промывали с помощью ЕьО и сушили ίη уасио с получением 385 мг белого твердого вещества, которое солюбилизировали в МеОН (1 мл). Обеспечивали медленное выпаривание растворителя с получением 374 мг соединения 205 кристаллического белого вещества (81%). Т.пл.: 151°С (бкс).
- 188 032255
Пример А203. Получение соединения 206.
(а) Синтез промежуточного соединения 380
К суспензии 4-(трифторметокси)бензилового спирта (1 мл, 10,4 ммоль), 4-бром-3-фторфенола (1,58 г, 8,28 ммоль), ЭВАЭ (1,9 г, 8,28 ммоль) в сухом ЭСМ (20 мл) добавляли нанес. РР113 (2,59 г, 8,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через Се11Ге®, промывали с помощью ЭСМ. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток (4,24 г) очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Сгасе, подвижная фаза: гептан/ЕГОАс 98/2). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,76 г промежуточного соединения 380 (70%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 381
В герметизированной пробирке смесь 380 (1,82 г, 4,98 ммоль), ВйРт (1,9 г, 7,47 ммоль), КОАс (1,47 г, 14,9 ммоль) в ОМЕ (20 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йррГ) (0,122 г, 0,15 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли ЕГОАс и воду и смесь экстрагировали с помощью ЕГОАс. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,3 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: 90/10 гептан/ЕГОАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 495 мг промежуточного
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,7 г, 1,55 ммоль), 381 (0,799 г, 1,94 ммоль), К3РО4 (1,32 г, 6,2 ммоль) в 1,4-диоксане (6,8 мл) и Н2О (2,4 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йррГ) (127 мг, 0,16 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕГОАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3x4 Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 1,65 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г ШГегсЫт, подвижная фаза: от ЭСМ 100% до ОСМ/МеОН/НН4ОН 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 717 мг промежуточного соединения 382 (70%).
ТАВЕ (1,3 мл, 1,3 ммоль) каплями добавляли к раствору 382 (715 мг, 1,09 ммоль) в ТНЕ (11 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли ЕГОАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 646 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы 30 мкм, 24 г СгасеКеко1у™, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 100% до ОСМ/МеОН/ХН4ОН 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 421 мг, которые кристаллизовали из ОГРЕ, фильтровали и сушили с получением 390 мг соединения 206 (66%). Т.пл.: 140°С (йкс).
Пример А204. Получение соединения 207.
(а) Синтез промежуточного соединения 383 ЭВАЭ (3,14 г, 13,7 ммоль) добавляли к
пинаколового сложного эфира 3-фтор-46-циклопропил-3-пиридинметанола (2,04 г, смеси гидроксибензолбороновой кислоты (2,50 г, 10,5 ммоль), 13,6 ммоль) и РР113 (3,58 г, 13,7 ммоль) в сухом ТНЕ (75 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 20 ч при к.т. Неочищенную смесь разбавляли ЕГОАс и водой и органический слой
- 189 032255 промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 12,8 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δ^ОΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 40%, гептана 60%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,1 г промежуточного соединения 383, бесцветного масла (76%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 384
РάС12(άрр£) (0,109 г, 0,133 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 28 (0,600 г, 1,33 ммоль), 383 (1,03 г, 2,66 ммоль) и К3РО4 (0,846 г, 3,99 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) и ТОО (2,5 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (В1о!аде 1шка1ог ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенный материал разбавляли ЭСМ и водой и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 1,9 г темного масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Стасе, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 100% до МеОТОЭСМ 8/92). Необходимые фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 796 мг проме-
К перемешанному раств. 384 (796 мг, 0,973 ммоль) в С (10 мл) при 0°С добавляли ТВАР (0,982 мл, 0,982 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и раствора ^СΜ/ΜеОΗ (95/5). Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 490 мг масла. Данное масло очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% ЭСМ, ΜеОΗ 8%). Необходимые фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 410 мг клейкого светло-розового твердого вещества, которое кристаллизовали из ΜеОΗ и растирали в порошок в смеси Εΐ2О/ΜеОΗ (3/1). Растворители выпаривали ίη уасио и получаемое твердое вещество сушили в высоком вакууме при 55°С с получением 360 мг белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали в ЕЮТО фильтровали на стеклянной фритте и сушили ίη уасио с получением 234 мг белого твердого вещества, которое растирали в порошок с помощью ЕьО и растворитель выпаривали ίη уасио с получением 156 мг белого твердого вещества, которое сушили ίη уасио при 50°С в течение 20 ч с получением 145 мг соединения 207 в виде белого твердого вещест-
277 (800 мг, 1,96 ммоль), 383 (1,04 г, 2,95 ммоль), К3РО4 (1,25 г, 5,89 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (4 мл) продували с помощью Ν2 в течение 10 мин. Затем добавляли РάС12(άрр£) (161 мг, 0,196 ммоль) и продували с помощью Ν2 в течение 10 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (ВтаЮде 1шка1ог ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Смесь разбавляли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением 1,20 г соединения 208а, коричневого масла (колич.). Продукт применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.
- 190 032255
(Ь) Синтез соединения 208
Соединение 208а (1,08 г, 1,90 ммоль), НС1 3н. (3,16 мл, 9,48 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) нагрева ли до 80°С в течение 30 мин. Смесь гасили 10% раствором К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали 1п уасио с получением 880 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправиль ной формы 15-40 мкм, 80 г СгасеКеко1у™, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% ЭСМ, МеОН 8%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 570 мг коричневого твердого вещества (57%). Твердое вещество перекристаллизовывали в ЕЮН с получением 450 мг твердого вещества серого цвета, которое очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г СгасеКеко1у™, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% ЭСМ, МеОН 8%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 410 мг белого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали в ЕЮН трижды с получением 228 мг соединения 208 в виде белого твердого вещества (23%). Т.пл.: 116 и 126°С (бкс).
Пример А206. Получение соединения 209.
(а) Синтез промежуточного соединения 386 Вг .
Смесь 337 (600 мг, 2,15 ммоль), 2-бром-N-метил-ацетамид (392 мг, 2,58 ммоль) и К2СО3 (743 мг,
5,37 ммоль) в ОМЕ (8 мл) перемешивали в течение 2 ч при 55°С. Реакционную смесь затем выливали в ЭСМ и воду. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и выпаривали 1п уасио с получением коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Со1есН, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% ЭСМ, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 314 мг промежуточного соединения 386, желтого твердого вещества (42%).
(Ь) Синтез соединения 209
Смесь 386 (314 мг, 0,897 ммоль), 42 (664 мг,
1,79 ммоль) и К3РО4 (571 мг, 2,69 ммоль) в
1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (4 мл) продували с помощью Ν2. Затем добавляли РбС12(брр£) (73 мг,
93,8 мкмоль). Смесь снова продували с помощью Ν2 и нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Вю1аде кик-иог ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 35 мин [фиксированное время удерживания]. Реакционную смесь затем выливали в ЭСМ и воду. Органический слой отделяли. Водный слой снова экстрагировали с помощью ЭСМ. Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4 и выпаривали 1п уасио с получением коричневого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г СгасеКеко1у™, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% ЭСМ, МеОН 8%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 240 мг серого твердого вещества. Твердое вещество объединяли с другой партией (исходный реагент 386, 280 мг, в тех же условиях реакции) и очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% ЭСМ, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 280 мг грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в небольшом количестве МеОН и обеспечивали медленное выпаривание в течение ночи. Остаток соскребали в ЕГО с получением твердого вещества в суспензии. Суспензию отфильтровывали и белый осадок промывали с помощью ЕГО и сушили 1п уасио с получением 238 мг соединения 209 в виде белого твердого вещества (общий выход: 27%). Т.пл.: 175°С, 159°С (полиморф, Э8С).
- 191 032255
Бромацетонитрил (43 мкл, 0,601 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии соединения 173 (250 мг, 0,501 ммоль) и К2СО3 (104 мг, 0,751 ммоль) в ОМЕ (3 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч и затем ее разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 289 мг соединения 210а, бледно-желтого твердого вещества (колич., степень чистоты 85%). Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
(I) Синтез соединения 210
0,79 экв. фумарата ЬАН (59 мг, 1,55 ммоль) добавляли к перемешанному раствору соединения 210а (240 мг, 0,518 ммоль) в ТНЕ (4,5 мл) в атмосфере Ν2 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем неочищенную смесь гасили путем добавления воды (60 мкл, очень медленное добавление), 3н. раствор №ЮН (60 мкл) и воды (190 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте, осадок промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 194 мг масла. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% ЭСМ, МеОН 9%, NН4ОН 1%). Фракции объединяли и растворитель удаляли ίη уасио с получением 108 мг светло-желтого масла. Затем добавляли МеОН (2 мл) и фумаровую кислоту (25 мг, 0,215 ммоль) и растворитель удаляли ίη уасио с получением клейкого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с помощью ЕьО и растворитель удаляли ίη уасио с получением 130 мг соединения 210, светло-коричневого твердого вещества (45%; сольфумарат (0,79 экв. фумарата)). Т.пл.: 197°С (бкс).
Пример А208. Получение соединения 211
Смесь 98 (152 мг, 0,495 ммоль), 129 (350 мг, 0,990 ммоль) и К3РО4 (420 мг, 1,98 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и Н2О (1 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РСу3 (28 мг, 99,0 мкмоль) и Рб(ОАс)2 (11 мг, 49,5 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 67 ч при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от ЭСМ/МеОН от 100/0 до 91/9). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 261 мг твердого вещества. Твердое вещество очищали путем растирания в порошок с пентаном с получением 206 мг твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью ахиральной 8ЕС (2-этилпиридин 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СО2, 20% МеОН). Необходимые фракции выделяли и выпаривали ίη уасио с получением 161 мг соединения 211 в виде белого твердого вещества (72%). Т.пл.: 57°С (бкс).
- 192 032255
Пример А209. Получение соединения 212.
(а) Синтез промежуточного соединения 388
КаН 60% (48 мг, 1,2 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 71 (0,35 г, 0,80 ммоль) в сухом ЭМГ (4,7 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,20 мл, 0,96 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и промывали 5x с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 0,45 г промежуточного соединения 388, желтого масла. Данную неочи-
ТВАР (0,9 мл, 0,9 ммоль) каплями добавляли к раствору 388 (0,45 г, 0,75 ммоль) в ТНР (7,4 мл) при
к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами правильной формы 30 мкм, 25 г ОгасеЯезоБ™, подвижная фаза: ОСМ/МеОН/ХЩОН 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг бесцветного масла, которое растирали в порошок в Е12О. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 175 мг соединения 212 в виде белого твердого вещества (48%). Т.пл.: полиморф 138, 161°С (полиморф, йзс).
Пример А210. Получение соединения 213
АаН 60% (48 мг, 1,2 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 71 (0,35 г, 0,80 ммоль) в сухом ЭМР (4,7 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 2-бромэтил-метилсульфон (164 мг, 0,88 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и промывали 5x с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 0,30 г. Полученное белое твердое вещество растирали в порошок в Е12О, фильтровали и сушили с получением 296 мг соединения 213 в виде белого порошка (68%). Т.пл.: 200°С (йзс).
Пример А211. Получение соединения 214
\аН 60% (57 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 158 (0,42 г, 0,96 ммоль) в ЭМ8О (5,2 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли Ме1 (65 мкл, 1 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество фильтровали, растворяли в ЭСМ и МеОН, сушили над Мд8О4 и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г 1ШегсЫт, градиент подвижной фазы: ^СМ/МеОН/NН4ОН от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 372 мг бесцветного масла, которое кристаллизовали из Е12О, фильтровали и сушили с получением 283 мг соединения 214 в виде белого твердого вещества (65%). Т.пл.: 160°С (йзс).
- 193 032255
Пример А212. Получение соединения 215
(8Р-4-4)-[2-[2-(Амино-κN)этил]фенил-κС]хлор[дициклогексил[3,6-диметокси-2',4',6'-трис-(1метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин-кР]палладий (ВгеИРЬоз Ра11абасус1е) (260 мг, 0,33 ммоль) добавляли к дегазированной суспензии 98 (500 мг, 1,6 ммоль), 4-[(4-изопропилфенил)метокси]пиперидина (362) (417 мг, 1,8 ммоль), NаΟΐΒи (469 мг, 4,9 ммоль) в толуоле (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение выходных. Добавляли воду и ЕГОАс, смесь фильтровали через подушку СеНГе®. Фильтрат экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8гОН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г МАТКЕХ, подвижная фаза: 70/29/1 толуол/гРгОН/НН4ОН). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Остаток снова очищали с помощью препаративной ЬС (зерна неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, подвижная фаза: 99% ЦСМ, 1% МеОН). Чистые фракции собирали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из ЕГ2О, твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 40 мг соединения 215 (5,3%). Т.пл.: 140°С (бес).
Пример А213. Получение соединения 216.
(а) Синтез промежуточного соединения 391 .
К раствору 2-метокси-4-изопропилбензолметанола (3,14 г, 17,4 ммоль), 7 (3,8 г, 17,4 ммоль), РР113 (5 г, 19,2 ммоль) в сухом ОСМ (120 мл) добавляли ОВАО (4,4 г, 19,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 ч. Смесь выливали в воду. Органический слой экстрагировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью гептана, перемешивали в течение 1,5 ч и фильтровали. Фильтрат очищали с помощью препаративной ЬС (120 г 8гОН с зернами неправильной формы 35-40 мкм, СгасеКезоН™, градиент подвижной фазы: от 100% гептана до 80% гептана 20% ЕГОАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,26 г промежуточного соединения 391 (34%).
(Ь) Синтез соединения 216 I .
Смесь 4 (0,5 г, 1,7 ммоль), 391 (0,72 г, 1,9 ммоль), К3РО4 (1,45 г, 6,8 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и
Н2О (2,7 мл) продували с помощью Ν2 в течение 15 мин. Затем добавляли РбС12(брр£) (0,14 г, 0,17 ммоль) и снова продували в течение 10 мин. Смесь нагревали до 80°С в течение 15 ч и охлаждали до к.т. Смесь выливали в воду и добавляли К2СО3 и ЕГОАс. Нерастворимое вещество отфильтровывали и органический слой экстрагировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением 1 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (40 г 8ЮН с зернами неправильной формы 35-40 мкм, СгасеКезо1у™, градиент подвижной фазы от 100 до 95% ОСМ, 5% СН3ОН, 0,1% NН4ΟН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 510 мг, которые кристаллизовали из МеОН, фильтровали и сушили с получением 439 мг соединения 216 (55%). Т.пл.: 200°С (бзс).
Пример А214. Получение соединения 217.
он (а) Синтез промежуточного соединения 392 I .
ЕОС! (1,2 г, 6,2 ммоль) добавляли к раствору а-гидрокси-4-(1-метилэтил)бензолуксусной кислоты
ОСМ (25 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 8 ч. Добавляли воду и ОСМ, смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8гОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г СгасеКезо1у™, подвижная фаза: 98/2 ОСМ/МеОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 500 мг промежуточного соединения 392 (59%).
- 194 032255
(Ь) Синтез промежуточного соединения 393
Раствор 392 (500 мг, 2,40 ммоль), 7 (690 мг, 3,12 ммоль) и ΡΡ1ι3, (759 мг, 2,89 ммоль) в сухом ЭСМ (12 мл) обрабатывали с помощью ΌΒΑΌ (666 мг, 2,89 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 19 ч. Затем добавляли ΕΐОΑс и солевой раствор и органический слой отделяли, сушили над М^О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г СгасеКе8о1у™, подвижная фаза градиент: от гептана 100% до гептана 70%, ΕΐОΑс 30%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 320 мг промежуточного соединения 393, применяемого как таковое для следующей стадии.
мг, (с) Синтез соединения 217
Смесь 4 (327 мг, 1,12 ммоль), 393 (305
0,7 ммоль) и К^О4 (395 мг, 1,9 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и Η2Ο (1,5 мл) продували с помощью Ν2. Добавляли Ράί.'12(άρρΓ) (71 мг, 86 ммоль). Смесь продували с помощью Ν2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства 1п111л1ог ΕΧΡ 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 20 мин [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли раствор ^СΜ/ΜеОΗ 95/5 и воду. Органический слой отделяли, промывали (солевой раствор), отделяли, сушили (М^О4), фильтровали и выпаривали ίη уасио. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 50 мкм, 24 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 93% ЭСМ, ΜеОΗ 7%). Необходимые фракции выпаривали ίη уасио с получением 110 мг. Остаток кристаллизовали из Εΐ2Ο и осадок отфильтровывали и сушили с получением 92 мг соединения 217 (25%).
Пример А215. Получение соединения 218.
(а) Синтез промежуточного соединения 394
ΕΌί,Ί (1,2 г, 6,2 ммоль) и НОВТ (0,8 г, 6,2 ммоль) медленно добавляли к смеси гидрокси(4изопропилфенил)уксусной кислоты (0,8 г, 4,1 ммоль), ΌΙΡΕΑ (1 мл, 6,2 ммоль), этаноламина в (0,3 мл, 5,3 ммоль) в ЭСМ (25 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Добавляли воду и ЭСМ. Смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над М^О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г СгасеКе8о1у™, подвижная фаза: 98/2 ОСМ/МеОН. Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 400 мг промежуточного соединения 394 (41%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 395 трет-Бутилдиметилсилилхлорид (0,28 г, 1,8 ммоль) добавляли к раствору 394 (400 мг, 1,7 ммоль), имидазола (0,15 г, 2,2 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и ЭСМ и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, высушивали над М^О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г СгасеКе8о1у™, подвижная фаза: гептан 70%, ΕΐОΑс 30%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 220 мг промежуточного соединения 395 (37%).
(с) Синтез промежуточного соединения 396
Раствор 395 (185 мг, 0,5 ммоль), 7 (150 мг, 0,7 ммоль) и ΡΡ1ι3 (207 мг, 0,8 ммоль) в сухом ΤΗΡ (5 мл) дегазировали в атмосфере Ν2, а затем обрабатывали с помощью ΌΒΑΌ (181 мг, 0,8 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 19 ч. Добавляли ЭСМ и солевой раствор, и органический слой отделяли, сушили над М^О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (δίΟΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г СгасеКе§о1у™, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 70%, ΕΐОΑс 30%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха
- 195 032255 с получением 130 мг промежуточного соединения 396 (45%, степень чистоты 80%). Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
(ά) Синтез промежуточного соединения 397 I .
Смесь 4 (103 мг, 0,3 ммоль), 396 (130 мг, 0,23 ммоль) и К3РО4 (124 мг, 0,6 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и Н2О (0,6 мл) продували с помощью Ν2. Затем добавляли РάС12(άррГ) (23 мг, 28 ммоль). Смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 110°С в течение ночи. Добавляли воду и ЭСМ и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением 81 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: сферические зерна диоксида кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 70% гептана, 2% МеОН (+10% NΗ4ΟΗ), 28% ЕЮАс до 20% МеОН (+10% NΗ4ΟΗ), 80% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 21 мг промежуточного соединения 397 (14%).
(е) Синтез соединения 218 I .
397 (21 мг, 0,033 ммоль), ТВАЕ (49 мкл, 0,049 ммоль) в ТНЕ (5 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 81ОН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 24 г МАТКЕХ, подвижная фаза: 95/5/0,1, ^СΜ/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ). Очищенные фракции брали вместе и выпаривали досуха с получением 15 мг. Остаток очищали с помощью обратной фазы (неподвижная фаза: Х-В^де-СШ 5 мкм, 30x150 мм; градиент подвижной фазы: от 90% (NΗ4ΗСΟ3 0,5% водный раствор), 10% ЛСN до 100% ЛСN). Очищенные фракции брали вместе и выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью ЕьО и осадок отфильтровывали и сушили с получением 14 мг соединения 218 (81%).
Пример А216. Получение соединения 219а и соединения 219.
(а) Синтез промежуточного соединения 398 I .
ЬАН бис-(ТНЕ) в толуоле (15,9 мл, 15,9 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии 320 (4,65 г, 7,94 ммоль) в сухом ТНЕ (70 мл) в атмосфере Ν2 при -50°С. Реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 20 мин и затем аккуратно гасили с помощью воды (3 мл), 3 М раствор №1ОН (3 мл) и воды (9 мл). Добавляли ЕЮАс и неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте, осадок промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 4,30 г промежуточного соединения 398, светло-коричневого твердого вещества (100%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 399 I .
Εΐ3N (0,679 мл, 4,89 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,354 мл, 4,58 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 398 (1,66 г, 3,05 ммоль) в сухом ЭСМ (35 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Затем добавляли насыщенный раствор NаΗСΟ3 и ЭСМ и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 1,76 г промежуточного соединения 399, коричневого твердого вещества (колич.).
- 196 032255
(с) Синтез соединения 219а
NаΗ 60% (250 мг, 6,26 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 399 (1,76 г, 3,13 ммоль) в сухом ЭМР (32 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем добавляли воду и ЕЮАс и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 1,59 г соединения 219а, коричневого твердого
НС1 3н. (4 мл) добавляли к перемешанному раствору соединения 219а (1,59 г, 2,57 ммоль) в ΑСN (20 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Добавляли ЕЮАс и воду и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 910 мг, коричневого твердого вещества. 310 мг из 910 мг очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами правильной формы 50 мкм, 12 г Сгасе, подвижная фаза: ЭСМ 100% до ЭСМ 88%, МеОН 12%). Фракции, содержащие необходимое соединение, выпаривали ίη уасио с получением 60 мг клейкого светло-желтого твердого-вещества. Твердое вещество растирали в порошок в смеси пентана/ЕьО (1:1) и растворители удаляли с получением 48 мг соединения 219 в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 150°С (Шс).
Пример А217. Получение соединения 220
(2-Бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,214 мл, 0,987 ммоль) добавляли к перемешанному раствору соединения 219 (280 мг, 0,658 ммоль) и ΕΐзN (0,183 мл, 1,32 ммоль) в ЭМР (4 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 22 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 386 мг масла. Масло растворяли в ТНР (4,5 мл) и добавляли ТВАР (1,32 мл, 1,32 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Неочищенный материал разбавляли в смеси ЭСМ/МеОН (92/8) и добавляли воду. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью солевого раствора ^), сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 260 мг коричневого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% ЭСМ, МеОН 8%). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли ίη уасио с получением 18 мг соединения 220 в виде клейкого твердого вещества (6%).
Пример А218. Получение соединения 221.
(а) Синтез промежуточного соединения 401
Этилбромацетат (0,117 мл, 1,06 ммоль) добавляли к раствору соединения 219 (300 мг, 0,705 ммоль) и К2СОз (175 мг, 1,27 ммоль) в ЭМР (4,5 мл) при к.т. Реакционную смесь затем перемешивали при 55°С в течение 4 ч, затем добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением 312 мг промежуточного соединения 401, красного масла (74%, чистота 85%). Продукт применяли без дальнейшей очистки для следующей стадии.
- 197 032255
(I) Синтез соединения 221 I ΝΗΜ= .
Триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен (ТВЭ) (51 мг, 0,357 ммоль) и 2 М метиламин в ТНЕ (0,668 мл, 1,34 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 401 (228 мг, 0,446 ммоль) в сухом толуоле (8 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 80 мин, а затем добавляли ЕЮАс и насыщенный раствор NН4С1. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 198 мг коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами правильной формы 50 мкм, 12 г Сгасе, загрузка жидкости, подвижная фаза: ЭСМ 100% до ЭСМ 80%, МеОН 15%, водный 5% ΝΉ3). Необходимые фракции выпаривали ίη уасио с получением 40 мг клейкого красного твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью ахиральной 8ЕС (неподвижная фаза: Ашшо 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СО2, 20% МеОН (0,3% ^Р^NН2)). Необходимые фракции собирали и выпаривали ίη уасио с получением 17 мг соединения 221 в виде вязкого желтого твердого вещества (8%).
Пример А219. Получение соединения 222.
(а) Синтез промежуточного соединения 402 I .
Раствор 4-метил-7Н-пирразоло[2,3-б]пиримидина (3,11 г, 23,4 ммоль) в ОМЕ (40 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью 60% NаН (1,40 г, 35,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (4,96 мл, 28,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и разбавляли в ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора (дважды), сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 96% ЭСМ, МеОН 4%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,53 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 96% ЭСМ, МеОН 4%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,56 г промежуточного соединения 402 в виде коричневого масла (25%).
(I) Синтез промежуточного соединения 403 / \=/ .
Раствор этил-4-гидроксибензоата (10 г, 60,2 ммоль) в АСN (150 мл) и ОМЕ (10 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (10,0 г, 72,2 ммоль) и 8 (13,5 г, 63,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 17 ч. После концентрирования раствор выливали в ЕЮАс, промывали с помощью воды (50 мл), солевого раствора (4x50 мл) и воды (50 мл). Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали с получением желтого масла. Масло растирали в порошок в холодном пентане с получением твердого вещества. После фильтрации на стеклянной фритте твердое вещество промывали с помощью холодного пентана, собирали и сушили ίη уасио с получением 16,2 г промежуточного соединения 403 в виде белого твердого вещества (90%).
(с) Синтез промежуточного соединения 404 I .
В сухой колбе и в атмосфере Ν2 раствор 402 (1,56 г, 5,92 ммоль) и 403 (1,77 г, 5,92 ммоль) в сухом ТНЕ (15 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью Ь|НМЭ8 (11,8 мл, 11,8 ммоль) в течение 10 мин. Обеспечивали нагрев реакционной смеси до к.т. и перемешивали в течение 17 ч при данной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 10% водный раствор ΝΉ4α. Смесь экстрагировали с помощью ЭСМ, сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη уасио с получением бежевого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в пентане, фильтровали и сушили ίη уасио с получением 1,96 г промежуточного соединения 404 в виде желтого твердого вещества (64%).
- 198 032255
(ά) Синтез промежуточного соединения 405
Раствор 404 (1,55 г, 3,01 ммоль) и этилдиазоацетат (0,506 мл, 4,81 ммоль) в ΛСN (25 мл) обрабатывали с помощью ЭВЬ (0,764 мл, 5,11 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс и насыщенным раствором NаΗСОз. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением коричневого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8^ОΗ с зернами неправильной формы 15 мкм, 80 г ШегсЫт, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, ΜеОΗ 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,13 г промежуточного соединения 405 в виде красноватого масла (61%).
(е) Синтез промежуточного соединения 406
Смесь 405 (1,13 г, 1,85 ммоль), трет-бутил-Ы-(2-гидроксиэтил)карбамат (447 мг, 2,77 ммоль) и нанес. РР13 (0,866 мг, 2,77 ммоль) в сухом ТОР (40 мл) обрабатывали с помощью ЭВАЭ (638 мг, 2,77 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через СеИе® и фильтрат выпаривали ίη уасио с получением красного остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (сферические зерна δΌΗ 50 мкм, 80 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% ЭСМ, ΜеОΗ 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,61 г промежуточного соединения 406 в виде красноватого масла (колич.).
(ί) Синтез промежуточного соединения 407
Раствор 406 (1,61 г, 2,13 ммоль) в ΛСN (35 мл) обрабатывали с помощью 3н. ΗΟ (3,55 мл, 10,7 ммоль) и перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали насыщенным раствором NаΗСОз. Органический слой сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением желтого масла. Масло растворяли в ΜеОΗ (40 мл), обрабатывали с помощью Ск2СО3 (2,08 г, 6,40 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали ίη уасио и разбавляли с помощью ЭСМ. Органический слой промывали с помощью воды и непосредственно выпаривали ίη уасио. Осадок промывали с помощью воды и ЕьО, собирали и сушили ίη уасио с получением 700 мг промежуточного соединения 407 в виде серого твердого вещества (54%).
(д) Синтез соединения 222
Раствор 406 (300 мг, 493 мкмоль) в ЭСМ (7,5 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью диэтилового эфирата трифторида бора (243 мкл, 1,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем при к.т. в течение 2 ч. Дополнительное количество диэтилового эфирата трифторида
- 199 032255 бора (122 мкл, 0,986 ммоль) добавляли к смеси, которую перемешивали при к.т. в течение одного дополнительного часа. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного раствора NаΗСО3 и ИСМ выпаривали ίη уасио. Добавляли МеОН и смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью воды и дважды экстрагировали с помощью ИСМ. Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением белого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Мегск, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от ИСМ 100% до ИСМ 90°С, МеОН 10%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 141 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в ТНР (10 мл) и 1н. №1ОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч и разбавляли в воде. Смесь экстрагировали дважды с помощью ИСМ/МеОН (95:5). Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением 75 мг белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Сгасе, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от ИСМ 100% до ИСМ 90%, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 64 мг соединения 222, белого твердого вещества (27%). Т.пл.: 238°С (йкс).
Пример А220. Получение соединения 223.
(а) Синтез промежуточного соединения 408
NаΗ 60% (0,272 г, 7,92 ммоль) добавляли к перемешанному раствору метил-2-гидрокси-2-[4(пропан-2-ил)фенил]ацетата (1,5 г, 7,2 ммоль) в ТНР (75 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем порциями добавляли 5-бром-2-хлор-3-нитропиридин (1,71 г, 7,2 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь обрабатывали с помощью воды и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворители выпаривали ίη уасио с получением 3 г, которые кристаллизовали из ИГРЕ. Осадок отфильтровывали и сушили ίη уасио с получением 1,29 г промежуточного соединения 408 (44%).
Вг (Ь) Синтез промежуточного соединения 409
Ре (0,7 г, 12,56 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 408 (1,285 г, 3,14 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) в герметизированной пробирке и в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при 60°С в течение 8 ч. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и фильтровали через подушку СеШе®. Фильтрат концентрировали, разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью нас. NаΗСО3. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворители выпаривали ίη уасио с получением 0,6 г промежуточного соединения 409 (55%).
(с) Синтез промежуточного соединения 410
ЬАН в 1 М ТНР (4,9 мл, 4,896 ммоль) добавляли к раствору 409 (0,85 г, 2,45 ммоль) в ТНР (40 мл) при -78°С в атмосфере Ν2. Реакцию перемешивали при -78°С в течение 5 мин, а затем обеспечивали медленный нагрев до к.т. и перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Каплями добавляли ЕЮАс, а затем воду к смеси при -5°С. Суспензию фильтровали через подушку из Се1йе®. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 0,4 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г Мегск, подвижная фаза: от 100 до 98% ИСМ, 2% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,19 г промежуточного соединения 410 (23%). Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
(й) Синтез промежуточного соединения 411
Смесь 410 (0,16 г, 0,48 ммоль), ВщРт (0,183 г, 0,72 ммоль) и КОАс (0,141 г, 1,44 ммоль) в ИМЕ (3,6 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РйС12(йррП) (31 мг, 0,038 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и фильтровали через Се1йе®. Фильтрат промывали с
- 200 032255 помощью воды и солевого раствора и органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 0,27 г промежуточного соединения 411, применяемого на следующей стадии без очистки.
(е) Синтез соединения 223
Смесь 411 (0,27 г, 0,71 ммоль), 4 (0,138 г, 0,473 ммоль) и К3РО4 (0251 г, 1,183 ммоль) в 1,4-диоксане (2,75 мл) и Н2О (1,375 мл) продували с помощью Ν2. Затем добавляли РйС12(йррГ) (31 мг, 37 мкмоль).
Смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (ВюГаде ГшйаГог ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 20 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь разбавляли раствором ЭСМ и водой. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 570 мг. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 98% ЭСМ, 2% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из ОГРЕ. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 15 мг соединения 223 (7%).
Раствор метил-2-гидрокси-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]ацетата (3,00 г, 14,4 ммоль), 4-бром-2нитрофенола (4,08 г, 18,7 ммоль) и РР113 (4,53 г, 17,3 ммоль) в сухом ТНЕ (77 мл) обрабатывали с помощью ЭВАЭ (3,98 г, 17,3 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Затем добавляли ЕГОАс и воду. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, 10% раствора К2СО3 и солевого раствора, а затем отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 16,3 г оранжевого масла, которое фильтровали через диоксид кремния с элюированием раствора гептана/ЕГОАс (70/30). Фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 9,02 г желтого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г СгасеКеко1у™, градиент подвижной фазы: гептан/ЕГОАс от 100/0 до 50/50). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 5,30 г промежуточного соединения 412 в виде светло-желтого масла (85%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 413
Ее (1,91 г, 34,2 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 412 (720 мг, 1,71 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 20 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью ЕГОАс и фильтровали через Се11Ге®. К фильтрату добавляли воду и органический слой затем обрабатывали с помощью насыщенного NаНСО3, промывали с помощью воды, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 520 мг промежуточного соединения 413, белого твердого вещества (88%).
н (с) Синтез промежуточного соединения 414
ЬАН (658 мг, 17,3 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 413 (1,50 г, 4,33 ммоль) в сухом
ТНЕ (40 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Раствор гасили путем добавления воды (660 мкл, очень медленное добавление), 3н. раствор №ОН (660 мкл) и воды (1,98 мл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте, осадок промывали с помощью ЕГОАс и фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 1,36 г промежуточного соединения 414 в виде светло-коричневого твердого вещества (94%).
(й) Синтез промежуточного соединения 415
Смесь 414 (1,68 г, 5,06 ммоль), ВйРш (1,93 г, 7,0 ммоль) и КОАс (1,49 г, 15,2 ммоль) в ОМЕ (38 мл) осторожно продували с помощью Ν2. РйС12(йррГ) (331 мг, 0,405 ммоль) добавляли и реакционную смесь
- 201 032255 снова продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и фильтровали через Се111е®. Фильтрат промывали с помощью воды и солевого раствора, и органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 3,34 г черного твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 50 мкм, 120 г Сгасе, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 65%, ЕЮАс 35%). Необходимые фракции выпаривали ίη уасио с получением 1,52 г промежуточного соединения 415, светло-желтого твердого вещества (79%).
(е) Синтез соединения 224, соединения 225 и соединения 226
Смесь 4 (0,2 г, 0,688 ммоль), 415 (0,47 г, 1,239 ммоль) и К3РО4 (0,365 г, 1,721 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и Н2О (2 л) продували с помощью Ν2. Затем добавляли РбС12(бррГ) (45 мг, 55 мкмоль). Смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Вю1аде 1шЦа1ог ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 20 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь разбавляли раствором ЬСМ и водой. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 0,96 г, которые объединяли с другой партией с получением 50 мг 4). Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: диоксид кремния с зернами сферической формы 5 мкм, 150х30,0 мм, градиент подвижной фазы: от ЫН4ОН/ПСМ/МеОН 0,2/98/2 до 1,3/87/13. Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,088 г соединения 226 (22%), которые объединяли с другой партией соединения 226 (0,08 г) для энантиомерного разделения. Соединение 226 очищали с помощью хиральной 8ЕС (неподвижная фаза: СЫга1се1 О1-Н, 5 мкм, 250х20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% ЕЮН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха.
Первый остаток (0,078 г) кристаллизовали из ОГРЕ. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,068 г соединения 224 (8 или К; 8%).
Второй остаток (0,085 г) кристаллизовали из ОГРЕ. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,068 г соединения 225 (К или 8; 8%).
Соединение 224: [α]ά: -28,35° (589 нм, с 0,254% вес./об., ОМЕ, 20°С).
Соединение 225: [α]ά: +27,23° (589 нм, с 0,235% вес./об., ОМЬ, 20°С).
Пример А222. Получение соединения 227.
./ (а) Синтез промежуточного соединения 416
Смесь 414 (0,38 г, 1,14 ммоль), йодметана (0,752 мл, 1,72 ммоль) и К2СО3 (0,474 г, 3,43 ммоль) в
ОМЕ (10 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т., выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью ЬСМ. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,45 г промежуточного соединения 416, которое применяли на следующей стадии без очистки.
(Ь) Синтез соединения 227
В сосуде для микроволновой обработки смесь 60 (0,35 г, 0,514 ммоль), 416 (0,148 г, 0,429 ммоль), К3РО4 (0,364 г, 1,715 ммоль) в 1,4-диоксане (3,5 мл) и Н2О (1,05 мл) осторожно продували с помощью Ν2. Добавляли РбС12(бррГ) (35 мг, 0,043 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью Ν2. Реак ционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс, отфильтровывали на подушке из СеШе® и промывали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3х). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 0,4 г. Остаток объединяли с другой партией (0,1 г реагента 60 в тех же условиях) и очищали с помощью препаративной ЬС (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Мегск, градиент подвижной фазы: от 100 до 98% ЬСМ, 2% МеОН, 0,1%
- 202 032255
Ν^Ο). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,09 г. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: диоксид кремния с зернами сферической формы 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза градиент: от ХН-ОН/ОСМ/МеОН 0,2/98/2 до NΗ4ΟΗ/^СΜ/ΜеΟΗ 0,8/92/8). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,04 г) кристаллизовали из ОШЕ. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,023 г соединения 227 (общий выход: 9%). Т.пл.: 291°С №с).
Пример А223. Получение соединения 228.
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соединения 197, начиная от промежуточного соединения 36 с использованием 3-(ВОС-амино)-1-пропанола. Выход: 91%; Т.пл.: 235°С (08с).
Пример А224. Получение соединения 229
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соединения 3, начи-
ная от промежуточного соединения 4 с использованием (полученного путем использования подобного протокола реакции, описанного для промежуточного соединения 32, начиная от промежуточного соединения 7 с использованием 2-метокси-5-пиримидинметанола). Выход: 53%; Т.пл.: 248°С (08с).
Пример А225. Получение соединения 230
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соединения 3, начиN0
ная от промежуточного соединения 4 с использованием (полученного путем использования подобного протокола реакции, описанного для промежуточного соединения 30, использованием 3-хлор-5-(гидроксиметил)-2начиная от промежуточного соединения 7 с пиридинкарбонитрила). Выход: 18%; Т.пл.: 277°С №с).
Пример А226. Получение соединения 231
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соединения 226, на-
В°Т чиная от промежуточного соединения 4 с использованием ОТ (полученного путем использования подобного протокола реакции, описанного для промежуточного соединения 415, начиная от промежуточного соединения 413). Выход: 53%; Т.пл.: 291°С №с).
- 203 032255
Пример А227. Получение соединения 232
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соединения 6, начи-
ная от промежуточного соединения 4 с использованием (полученного путем использования подобного протокола реакции, описанного для промежуточного соединения 32, начиная от промежуточного соединения 7 с использованием 4-(триметилсилил)бензолметанола). Выход: 62%.
Пример А228. Получение соединения 233.
(а) Синтез промежуточного соединения 417
Смесь 17 (300 мг, 0,511 ммоль), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколината (202 мг, 0,767 ммоль) и К3РО4 (434 мг, 2,05 ммоль) в ОМЕ (10 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью Ν2. Добавляли Рс424Ьа3 (23,4 мг, 25,6 мкмоль) и Р1Ви3.ВР4 (три-трет-бутилфосфоний тетрафторборат) (14,8 мг, 51,2мкмоль), смесь снова продували с помощью Ν2 и нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (В1о1аде 1шНа1ог ЕХР 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 45 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением желтого масла. Остаток (368 мг) очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Сгасе, осаждение ЭСМ, подвижная фаза: гептан 50%, ЕЮАс 50%). Очищенные фракции собирали и рас-
К раствору 417 (210 мг, 0,327 ммоль) в ΑСN (2,50 мл) добавляли водный раствор 3н. НС1 (545 мкл, 1,63 ммоль) и раств. нагревали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до к.т. добавляли смесь ЭСМ и насыщенный водный раствор NаΗСΟ3. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 154 мг промежуточного соединения 418 в виде белого твердого вещества (87%).
(с) Синтез промежуточного соединения 419 и промежуточного соединения 420
К раствору 418 (154 мг, 0,284 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли Ск2СО3 (462 мг, 1,42 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворитель удаляли ίη уасио. Остаток поглощали с помощью воды и ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 33 мг первой партии промежуточного соединения 420 в виде белого твердого вещества (23%). Водный слой снова экстрагировали с помощью смеси ЭСМ/МеОН 90/10. Органический слой сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 8 мг второй партии промежуточного соединения 420 в виде белого твердого вещества (6%). Водный слой подкисляли 1н. водным раствором НС1 до достижения рН 6-7 и снова экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ίη уасио с получением 87 мг промежуточного соединения 419 в виде светло-желтого твердого вещества (64%).
- 204 032255 но
(й) Синтез соединения 233 н .
Раствор промежуточного соединения 420 (33 мг, 66,5 мкмоль) в ТНР (2 мл) и МеОН (0,4 мл) обрабатывали с помощью NаВН4 (15 мг, 399 мкмоль) и перемешивали при 60°С в течение 17 ч. Реакционную смесь выливали в ЭСМ и воду. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дважды с помощью ЭСМ/МеОН (95/5). Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4 и выпаривали ίη уасио с получением 27 мг соединения 233 в виде белого твердого вещества (87%). Т.пл.: 232°С (Шс).
Пример А229. Получение соединения 234 он (а) Синтез промежуточного соединения 421
Вг
Ь1А1Н4 (5,52 г, 145 ммоль) добавляли к перемешанному раствору метил-3-бром-4изопропилбензоата (34,0 г; 132 ммоль) в ТНР (600 мл) при -20°С. Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь гасили с помощью 5,26 мл Н2О, 5,52 мл 3н. №1ОН и 16 мл Н2О. Смесь фильтровали и промывали с помощью ЭСМ. Фильтрат выпаривали ίη уасио с получением 20,0 г промежуточного соединения 421 в виде желтого масла (66%).
ΌΤΒϋΜΒ (Ь) Синтез промежуточного соединения 422 1 вг трет-Бутилдиметилсилилхлорид (15,8 г, 105 ммоль) добавляли к раствору 421 (20,0 г, 87,3 ммоль) и имидазола (8,91 г, 131 ммоль) в ЭСМ (400 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, затем солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением желтого масла. Данный остаток (29,85 г) очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 81ОН с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г МАТЯЕХ, подвижная фаза: 100% гептана). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 15,0 г промежуточного соединения 422 в виде белого твердого вещества. Продукт применяли без дальнейшей очистки для следующей стадии.
и 424
ΌΤΒϋΜΞ трет-Бутиллитий 1,6 М в пентане (7 мл, 11,2 ммоль) добавляли к перемешанному раствору в атмосфере Ν2 422 (2,00 г; 3,50 моль) в сухом ТНР (20 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем добавляли ЭМЕ (3,8 мл, 51,7 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С до к.т. в течение 18 ч, а затем гасили с помощью воды. Добавляли ЭСМ и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением 2,00 г смеси промежуточного соединения 423 и промежуточного соединения 424 (423/424 = 2/1) в виде желтого масла. Данную смесь применяли без дополнительной очистки для следующей стадии.
отвомз (й) Синтез промежуточного соединения 425 Νθ2 .
АсОМН4 (316 мг, 4,10 ммоль) добавляли к перемешанному раствору смеси 423 и 424 (2,00 г, 6,84 ммоль) в СН3-НО2 (517 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили с помощью воды и добавляли ЭСМ. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением оранжевого масла. Данный остаток (1,8 г) очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: от гептана 100% до гептана 95%, ЕЮАс 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 750 мг промежуточного соединения 425 в виде желтого масла (33%).
- 205 032255
(е) Синтез промежуточного соединения 426
ЫА1Н4 (283 мг, 7,45 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 425 (1,0 г, 2,98 ммоль) в ЕьО (30 мл) при 0°С и раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К раствору добавляли 280 мкл Н2О, 280 мкл 3н. водного раствора №1ОН и 840 мкл Н2О. Осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали 1п уасио с получением желтого масла. Данный остаток (0,9 г) очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, подвижная фаза: от 100 до 80% ЬСМ, МеОН(10%ХН3) 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 250 мг промежуточного соединения 426 в виде бесцветного масла.
(ί) Синтез промежуточного соединения 427
Вос2О (266 мг, 1,22 ммоль), Е^ (0,169 мл, 1,219 ммоль) и ОМАР (10 мг, 81,3 мкмоль) добавляли к перемешанному раствору 426 (250 мг, 0,813 ммоль) в ΛСN (4 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 72 ч и раствор разбавляли в ЬСМ. Органический слой промывали последовательно с помощью 1н. водного раствора НС1 и насыщенного водного раствора Νη^Θ^ Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали 1п уасио с получением 210 мг промежуточного соединения 427 (63%).
(д) Синтез промежуточного соединения 427 (альтернативный)
Суспензию промежуточного соединения 422 (1,0 г, 2,91 ммоль), калия трет-бутил-2-N-(2трифторборануидмл)этилкарбамата (951 мг, 3,79 ммоль), Ск2СО3 (2,85 г, 8,74 ммоль) в толуоле (15 мл) и Н2О (5 мл) осторожно продували с помощью Ν2. К смеси добавляли Рб(ОАс)2 (33 мг, 146 мкмоль) и
8-Р1юк (136 мг, 291 мкмоль). Реакционную смесь снова продували с помощью Ν2 и перемешивали при
110°С в течение 17 ч. После разбавления в ЕЮАс органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора, сушили над Мд8О4 и выпаривали 1п уасио. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами сферической формы 30 мкм, 40 г ШешЫт, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 80%, ЕЮАс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 650 мг промежуточного соединения 427 в виде бесцветного масла (55%).
(1) Синтез промежуточного соединения 428
№1Н (60% дисперсия в минеральном масле) (650 мг, 16,3 ммоль) добавляли к смеси 427 (4,44 г, 10,9 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Затем к раствору добавляли МеI (1,4 мл, 21,8 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Раствор разбавляли в ЬСМ и промывали с помощью воды. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали 1п уасио с получением 4,30 г промежуточного соединения 428 в виде красного масла (94%).
(ί) Синтез промежуточного соединения 429
Раствор ТВАЕ 1 М в ТНЕ (20,4 мл, 20,4 ммоль) добавляли к смеси 428 (4,30 г, 10,2 ммоль) в ТНЕ (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при к.т. Раствор разбавляли в ЬСМ и промывали с помощью воды. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали 1п уасио с получением красного масла. Данное масло (4,71 г) очищали с помощью препаративной ЬС (81ОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Мегск, градиент подвижной фазы: от ЕЮАс 20%, гептан 80% до ЕЮАс 50%, гептан 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,50 г промежуточного соединения 429 в виде белой смолы.
- 206 032255 (ί) Синтез промежуточного соединения 430
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для промежуточного соединения 30, начиная от промежуточного соединения 7 с использованием промежуточного соединения 429 (60%).
(к) Синтез соединения 234
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соединения 31, начиная от промежуточного соединения 4_с использованием промежуточного соединения 430. Выход:
57%; Т.пл.: 166 и 200°С (полиморф, ΌδΟ).
Пример А230. Получение соединения 235
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соединения 31, начиная от промежуточного соединения 28, с использованием промежуточного соединения 430. Выход: 56%.
Пример А231. Получение соединения 236
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соединения 31, начиная от промежуточного соединения 98, с использованием промежуточного соединения 430. Выход: 62%.
Пример А232. Получение соединения 237.
(а) Синтез промежуточного соединения 431 он .
ΕίΑ1Η4 (0,172 г, 1,36 ммоль) порциями добавляли к раствору 11 (1,00 г, 2,26 ммоль) в ΤΗΡ (23 мл) при 0°С в атмосфере Αγ. Полученный в результате раствор перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Реакционную смесь гасили путем добавления ΚΐΘΑ^ а затем Η2Ο. Органический слой промывали с помощью солей Рошель и солевого раствора, сушили над На^О4, отфильтровывали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Данный остаток (0,803 г) растирали в порошок в ΜеОΗ и фильтровали с получением 0,755 г желтого твердого вещества. Данный второй остаток совместно выпаривали с ЭСМ и сушили ίη уасио с получением 0,665 г промежуточного соединения 431 в виде грязно-белого твердого вещества (73%).
- 207 032255
(Ь) Синтез промежуточного соединения 432
К суспензии 431 (0,665 г, 1,66 ммоль) в ТИР (10 мл) при к.т. в атмосфере Аг добавляли дифенилфосфорилазид (0,400 мл, 1,83 ммоль) и ЭВЬ (0,297 мл, 1,99 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Дополнительное количество дифенилфосфорилазида (0,200 мл, 0,916 ммоль) и добавляли ЭВЬ (0,150 мл, 1,00 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления водного насыщенного раствора NаΗСО3 (30 мл). Водный слой дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х30 мл) и объединенные органические слои сушили над Ка28О4, отфильтровывали и концентрировали досуха с получением желтой смолы. Данный остаток (1,26 г) очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, градиент подвижной фазы: от ЭСМ 98%, ΜеОΗ 2% до ЭСМ 95%, ΜеОΗ 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,370 г промежуточного соединения 432 в виде грязнобелого твердого вещества (52%).
(с) Синтез промежуточного соединения 433
К раствору 432 (347 мг, 0,817 ммоль) и К2СО3 (249 мг, 1,80 ммоль) в
ЭМР (6 мл) добавляли этилбромацетат (0,108 мл, 0,981 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Затем неочищенную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и воды и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали ίη уасио с получением вязкого оранжевого твердого вещества. Данный остаток (0,43 г) очищали с помощью препаративной ЬС (δΏΗ с зернами правильной формы 50 мкм, загрузка жидкости, 24 г Сгасе, от ЭСМ 100% до ЭСМ 30%, ЕЮАс 70%) с получением 247 мг промежуточного соединения 433 в виде твердого вещества кремового цвета (66%).
(ά) Синтез соединения 237
К перемешанному раствору 433 (254 мг, 0,497 ммоль) в ΕίОΗ (8 мл) добавляли никель Ренея (29 мг, 0,497 ммоль) при к.т. Реакционную смесь гидрогенизировали при к.т. при атмосферном давлении в течение 1 ч. Неочищенную смесь отфильтровывали через подушку из СеШе®, которую промывали с помощью ЕЮТО Фильтрат выпаривали ίη уасио. Остаток (0,185 г) разбавляли в ΕίОΗ (3 мл) и ЕЮАс (3 мл) и добавляли дополнительное количество никеля Ренея (555 мг, 9,45 ммоль). Реакционную смесь гидрогенизировали при к.т. при атмосферном давлении в течение 2 ч. Неочищенную смесь отфильтровывали через подушку из СеШе®, которую промывали с помощью ЭСМ и ЕЮАс. Фильтрат выпаривали ίη уасио. Остаток (0,130 г) растирали в порошок в ЕьО и растворитель удаляли. Твердое вещество сушили ίη уасио с получением 105 мг соединения 237 в виде белого твердого вещества (48%). Т.пл.: 281°С (Икс).
Были получены соединения, перечисленные в табл. 1. Показатели стехиометрического состава соли или содержания кислоты в соединениях, представленных в данном документе, получены экспериментальным путем и могут отличаться в зависимости от используемого аналитического способа (для соединения 210 использовали !Н ЯМР и для соединения 59а использовали *Н ЯМР и элементный анализ). В случае, если не указана форма соли, соединение получали в виде свободного основания. Формы солей свободных оснований можно легко получать при помощи обычных процедур, известных специалисту в данной области. Например, соединение 1 (свободное основание) превращали в соль с Ηί'Τ метансульфонатную соль и сульфатную соль.
- 208 032255
Соединения
Таблица 1
| ^У | ЕД СС 0 | Ή οζ Η | Μ ο/Ο | г >н Д< 0 Η |
| Соединение | 1; | Способ | ||
| Соединение 5; Способ Α10 | ||||
| А1/А2/АЗ/А4/А5 | ||||
| II | N^4, | |||
| ЕД | ||||
| ίΓΎ | Ή | Ν чл | ||
| 0х | -Е4 | οζ Η | θχχ 7 | Д-Ν ГО Н |
| уУ | А | |||
| Соединение | 2; | Способ | ||
| Соединение 6: Способ Α11 | ||||
| А6/А7/А56 | ||||
| νη2 | ||||
| N | 1!^Д | |||
| χ^-Ν д | ||||
| ί | дъ 4 Λ-Ν | |||
| 0 Η | I | о7 Н | ||
| ίί Э | Γτ | |||
| γΜ | ||||
| Соединение 3 | Способ А8 | Соединение 7; Способ Α12 |
- 209 032255
| ССм 1 У Λ'Ν о н Л | А Χ/Ν~\ ΛΑ ΑΝ □Ά 2' Η уу- |
| Соединение 4, Способ А9 | Соединение 8; Способ А13 |
| ΝΙ^Ι ιΓΥν д д /г-к сУУ / н У НоД | νη2 Ν^Ν ιΓΥυ3 ДД Λ-Ν Γ» Η уУ |
| Соединение 9, Способ А14 | Соединение 13, Способ Α18 |
| Д Д λ~Ν >д | ίΝ аДлуа ΎΥ \ > ΑΑ Αν <у^=А=о Η уУ |
| Соединение 10; Способ А15 | Соединение 14, Способ Α19 |
| А Α λ-Ν ° О Н А ОН | N'''4 υ%Ν Υύ \ > ΛΑ Αν Ο-^-Α 0 Η уУ ' |
| Соединение 11; Способ А16 | Соединение 15; Способ Α20 |
- 210 032255
| Ν'·'№ | |
| ΜγΝ | |
| ιΡίΟ | |
| Д4 сГй | ο^γΧρο η |
| ΓΗ | Гт ρ |
| γΜ | |
| Соединение 12; Способ Α17 | Соединение 16; Способ 21 |
| ΜγΝ | |
| ί’π’Ο | ΙίπΑ? |
| О’^Д^ЕО Η | А Α «τ“Ν Γ ° |
| .Γύ | Γτ 0Η |
| γΛΑ | γΧ< |
| Соединение 17; Способ Α22 | Соединение 21, Способ Α26 |
| Ν№-| | |
| 1ДД^М | Ν |
| РДДО | |
| 0 Η | ο-Ыр ο^ν/-0 |
| № | <γ ®ΟΗ |
| γΜ | γΜ |
| Соединение 18; Способ Α23 | Соединение 22; Способ Α27 |
| Ν'№ | |
| кД^м | |
| рх л дДл ΥΥΧ > | |
| Л 0 | 0¼ X Vой |
| ΐίΎ ΟΗ | (ίΎ в °Н |
| γΜ | |
| Соединение 19, Способ Α24 | Соединение 23; Способ А28 |
| Ν'Λ | Ν·№] |
| 1ДДх№ | υνΝ |
| ιΓτΟ | ДЧэ |
| Ι°]Γρ ° —\ | оАДС| ЛН |
| Γύ οη | № |
| γ%Ε |
- 211 032255
| Соединение 20, Способ А25 | Соединение 24; Способ А29 | ||
| ик А | _Ν А о7 Н | ν·Ά. СТ А | <Ν ъ Α-Ν о7 н |
| Соединение 25; Способ АЗО | Соединение 29; Способ А34 | ||
| Ν'Ά, II | гГА | ||
| --Ν | М· | ||
| ΎΎ | % | ΊΓΤ | А |
| I | О н | О-М I | 0 —V |
| Пт | Гт | ОН | |
| Аи | \А^ | ||
| Соединение 26; Способ АЗ 1 | Соединение 30; Способ А35 | ||
| Ν-'Ά, II | |||
| м | |||
| ιΓί | ТЬ | кГт | -А |
| ОА^ 1 | к О н ΟΝ ° | 1 | ° --\ |
| Гт | Гт | ||
| 'уАк | -пи | ||
| Соединение 27; Способ АЗ2 | Соединение 31; Способ А36 | ||
| νΆ. | νΑ, || | ||
| ТА | Ч | ||
| ιί^Γ | Аз | ||
| II Л Л—N ?'^Άον о | <ги I | о7 н | |
| ГТ | Гт | ||
| Соединение 28, Способ АЗЗ | Соединение 32; Способ А37 |
- 212 032255
Соединение 35, Способ А40 Соединение 39; Способ А43
Соединение 36, Способ 41 Соединение 40; Способ А44
- 213 032255
| и /Г’0 | 0 ν^/4· ОН | ОРД | N•^4 | |
| д | ГГХ ОН р СК или 8 | |||
| Соединение 41; Способ А45 | Соединение 46, Способ А50 | |||
| Ν'Χτ, | ||||
| Μ | ΧγΝ | |||
| \^Ν XX | ИгЧД | |||
| к > 0 ^-Д'· | ζτ | Д'-У 0 Ν\_( 6 >8 или К | ||
| 1 | °7 | \ | ||
| Соединение 42; Способ А46 | Соединение 47, Способ А50 | |||
| ΝΧ\ и | ||||
| \й=м | ||||
| Ст | X | ίιΥ\Νύ | ||
| ХУ | 0 | ЗН | г° | /~Ν |
| он | ||||
| Соединение 43, Способ А47 | Соединение 48, Способ А51 | |||
| [ΙΊ | у | гЛд | ||
| 0 V- | оД <Дц | |||
| Т | он | 7 | ||
| Соединение 44; Способ А48 | Соединение 49; Способ А52 | |||
| N^4 | №=Х | |||
| Ρι | Оэ | |||
| Л~N <—0 0 ОН | л | |||
| I | 7 | О^_ | ||
| Соединение 45; Способ А49 | Соединение 50; Способ А53 |
- 214 032255
| 1 он | ХЬ 0 |
| Соединение 51; Способ А54 | Соединение 56; Способ А59 |
| ЧЬ о' | 4θ I СМ |
| Соединение 52; Способ А55 | Соединение 57; Способ А60 |
| о . о | он |
| Соединение 53; Способ А56 | Соединение 58; Способ А61 |
| ЧЬ Чэ | ГгАхЧ МН5 |
| Соединение 54; Способ А57 | Соединение 59; Способ А62 |
| сс.м | |
| Соединение 55; Способ А58 | Соединение 60; Способ А63 |
- 215 032255
| .хг Ά I он | |
| Соединение 61; Способ Α64 | Соединение 66; Способ А69 |
| Г С1Г о ч | ЛГ^ л л _1%<Г ^--Ν^ о ср3'чу^Чь^ ° °н |
| Соединение 62, Способ А65 | Соединение 67; Способ А70 |
| Ν^=\ дЪ Ду | ДЪ - ι Л» 0 0Е1 |
| Соединение 63; Способ А66 | Соединение 68, Способ А71 |
| ΝΑ Α ду °А | θ ] и оу |
| Соединение 64; Способ А67 | Соединение 69; Способ А72 |
| А А | №=Х- Хт |
| Соединение 65; Способ А68 | Соединение 70, Способ А5.Ь |
- 216 032255
| АД Ь | N4+ к у .. 1 ίΧΟ О Н |
| Соединение 71; Способ А73 | Соединение 76, Способ А78 |
| XV 15 λ-Ν ° Т О к уУ % | Ό н |
| Соединение 72; Способ А74 | Соединение 77, Способ А79 |
| θ. ?Υλ3 θ Ν / Η V | /УХ ЦХ’^ +й |
| Соединение 73, Способ А75 | Соединение 78; Способ А80 |
| ХУ о \_ V | |
| Соединение 74; Способ А76 | Соединение 79, Способ А81 |
| №=Х Ча γΧοΛ 0 й | ^Ά. Ν χγχ иСГ° 4 1 °·-. |
- 217 032255
| Соединение 75; Способ А77 | Соединение 80; Способ А82 |
| О ГГт) Л; он | Ν«*Χ ггЪ 8 |
| Соединение 81, Способ А83 | Соединение 85; Способ А87 |
| друз | ^^Χ^Ν ХХ ЭХ Лй |
| ^-ΝΗ МНз | |
| Соединение 82; Способ А84 | Соединение 86; Способ А87 |
| гпЬ ОН | 0 Т Ϊν он |
| Соединение 83, Способ А85 | Соединение 87; Способ А88 |
| Г> ζ==Ζ \ О Я= | |
| 1 % | νη2 |
| Соединение 84, Способ А86 | Соединение 88; Способ А89 |
- 218 032255
| ^'''χ^-Ν 4 он | АЪ |
| Соединение 89, Способ А90 | Соединение 93; Способ А94 |
| /Ао \ хо-^ | о _\ I |
| Соединение 90; Способ А91 | Соединение 94; Способ А95 |
| п χΑχ с он | ^Χ__Ν I Αθ а |
| Соединение 91; Способ А92 | Соединение 95; Способ А96 |
| Αό А А „ | ^Χτ-Ν I Γκό ΑΑ Α- |
| Соединение 92, Способ А93 | Соединение 96; Способ Α97 |
- 219 032255
| Са | кЬ , Ук · X |
| Соединение 97; Способ А98 | Соединение 102; Способ А103 |
| (Ж. к- | Ν^Χ. 01ч| |
| Соединение 98; Способ А99 | Соединение 103; Способ А104 |
| Ν<·\ | ζ } V |
| Соединение 99; Способ А100 | Соединение 104, Способ А105 |
| хук | |
| Соединение 100, Способ А101 | Соединение 105; Способ А106 |
| Ν^\ сЛэ ° к Р | 1 χΥΑύ |
| Соединение 101; Способ А102 | Соединение 110, Способ А111 |
- 220 032255
| ДД | |
| Соединение 106, Способ А107 | Соединение 111, Способ А112 |
| пД Д | сЛЬ 0£Г° 0 й Ί |
| Соединение 107; Способ А108 | Соединение 112; Способ А113 |
| Хд °8 | г> 0р о ц —° |
| Соединение 108; Способ А109 | Соединение 113; Способ А114 |
| о 0> 0 о^ | | Ά |
| Соединение 109, Способ А110 | Соединение 114, Способ А115 |
| с-гь ” 8 0 | г |
| Соединение 9а; Способ А14 | Соединение 119; Способ А120 |
- 221 032255
| ХЬ οψίΧ ° Ч | он | Ν^^Χ ι шЬ Χγ-γ-Ζ^ 0 |
| Соединение 115, Способ ΑΙ 16 | Соединение 120; Способ А121 |
| /χ εΊ'έ Ε | χΜ ’ |
| Соединение 116; Способ А117 | Соединение 121; Способ ΑΙ22 |
| А Р | хх |
| Соединение 117, Способ А118 | Соединение 122; Способ А123 |
| ЧЬ О£Г“^ X | χΑ ΟΝ |
| Соединение 118; Способ А119 | Соединение 123; Способ А124 |
| ^Χ^Ν <0ΎνΛ ои л | уЧ. |
| Соединение 124; Способ А125 | Соединение 129 ; Способ А130 |
- 222 032255
| Ν^Χ. но 1 | №=Ч А13 |
| Соединение 125; Способ Α126 | Соединение 130; Способ А131 |
| «Б | у Оц о У о— |
| Соединение 126, Способ А127 | Соединение 131; Способ А132 |
| гДУ .У ° | |
| Соединение 127; Способ А128 | Соединение 132; Способ А133 |
| ΝΆΧ Су | Ν^\ χΛχϋ д н2м'''А-уу^о>х'А он АЛ |
| Соединение 128, Способ А129 | Соединение 133; Способ А133 |
| Су хУ7 У V А он | Ν^\ дь </-ν у / |
| Соединение 134; Способ А134 | Соединение 139, Способ А139 |
- 223 032255
| А А | Α_Ν гЬ А 5 | <Ά Xой 0Ην |
| Соединение 135; Способ А135 | Соединение 140; Способ А140 | |
| Ν^\ | νΆ | |
| кд | ||
| Су | ΑΝ А | ГА=='О |
| А-А 0 н | ||
| л | У 0 | ,χτ N0 |
| Соединение 136; Способ А136 | Соединение 141; Способ А141 | |
| Ν^χ | ||
| гА | ХЛл | |
| А | ЛАм ч | οΠΙ |
| V | и | |
| Соединение 137, Способ А137 | Соединение 142, Способ А142 | |
| С 1 | ||
| Α^,ν | ||
| ιΑ | +ь | 1 ΑιίΑ |
| оД | хАА-ч 0+-ν | |
| А | γΜ | |
| Соединение 138; Способ А138 | Соединение 143, Способ А143 | |
| Ν<\ | νη2 Ν·^·Χ к !1 | |
| А | \1 | |
| 1 (Γι' | А | к Ν--Λ |
| Г} 0 ° 3 ог§ или К | Αν X | •ιΎ -Д |
| т | он | '1' . |
| Соединение 144; Способ А144 | Соединение 149; Способ А148 |
- 224 032255
| [ вКили5 'он | νη2 Ν^=\ |
| Соединение 145; Способ А144 | Соединение 150; Способ А149 |
| Т-кь | ГУуА |
| Соединение 146, Способ А145 | Соединение 151; Способ А150 |
| О н’\ )=Ν ΧΜχ | Α |
| Соединение 147; Способ А146 | Соединение 152; Способ А151 |
| νΟΑτΟχ^ н | Ν^χ,ΟΝ ГОД |
| Соединение 148; Способ А147 | Соединение 153; Способ А152 |
| Ν^^γ,α ТГ 0 “ | ΟΝ лх °\ | он |
| Соединение 154; Способ А153 | Соединение 159; Способ А158 |
- 225 032255
| Η | I | |
| Ν^'· | N | |
| V | ||
| с л | Ο-Ν | |
| Е/у | ||
| X | ||
| ..X | ’ У | |
| Соединение 155; Способ А154 | Соединение 160; Способ А159 | |
| н /л Ν (7 | Хн к 1/ | |
| у-Ν X ° у-ои он | ||
| ХуХ ./г X | ||
| | он | ||
| Соединение 156; Способ А155 | Соединение 161; Способ А160 | |
| Х'м | ||
| чд | γ-Ν | |
| X <7—N | ||
| уч-у'-сХ-Ч о А .и - 1 | 0 х °х ^0 | |
| Соединение 157; Способ А156 | Соединение 162; Способ А161 | |
| Ν5=Χμ | ||
| 7 N | Χν | |
| _-Ν | ||
| χτΧ | (Хт | X |
| γΧ°^ ° | уСГ° | |
| Соединение 158, Способ А157 | Соединение 163; Способ А162 | |
| Ν-'-- | N | |
| О-Лы | Чд | X- N |
| ||Х | XX | |
| Ем ч | ||
| V | он | |
| Соединение 164; Способ А163 | Соединение 169, Способ А168 |
- 226 032255
| (А о 1 нн2 | '0 С+А АЬ χΤ0 ° “ |
| Соединение 165, Способ А164 | Соединение 170, Способ А169 |
| (А ДД | νΑ СА А> л' ’ |
| Соединение 166, Способ А165 | Соединение 171, Способ А170 |
| (А ДД> А А | Ν^4ι Гт^О Л С А оА н |
| Соединение 167, Способ А166 | Соединение 172, Способ А171 |
| (А | νΑ АА А |
| Соединение 168, Способ А167 | Соединение 173, Способ А172 |
| СА АгО Л Д ^~Ν о Ϊ 'Т уУ мнм° | А СА Τ Ν~Λ ΓύΑ Л Д '““Ν 0 ? Ά А |
| Соединение 174, Способ А173 | Соединение 179, Способ А178 |
- 227 032255
| Ν-^ι ιΑτΟ Л Ο уУ | ΐΧΐ'ΕΪ? он _уУ н |
| Соединение 175, Способ Α174 | Соединение 180, Способ А179 |
| уУ | Ν'ΧΧ1 ХдО ν ,к уУ ” |
| Соединение 176, Способ Α175 | Соединение 181, Способ А180 |
| 11 4 ν ο уУ Μ- | Ν·% ΛΧχ\ ГУ+м й_ У7 уУ ° |
| Соединение 177, Способ А176 | Соединение 182, Способ А181 |
| υυ Ιί+τΟ II Э '-Ν 0 уУ | Ν^Χ (Г®лУ“ |
| Соединение 178, Способ Α177 | Соединение 183, Способ А182 |
| О \__N ΧχΌ уОГ^' 8 | Ν^Χ глх °8 |
| Соединение 184, Способ А183 | Соединение 189, Способ А188 |
- 228 032255
| X χ ν | Νί=Χ й |
| Соединение 185, Способ Α184 | Соединение 190, Способ А189 |
| χν ггО ДХ Χ~Ν | XV V / ? ά Х~< он II Ί 5 05 или К. |
| Соединение 186, Способ А185 | Соединение 191, Способ А190 |
| /гЧ | Ν·χ XX XV о V Χγ гХу ВогКилиЗ |
| Соединение 187, Способ А186 | Соединение 192, Способ А190 |
| Χ Οχ XV 1 Я ^-ν н X 1 | |
| Соединение 188, Способ А187 | Соединение 193, Способ А191 |
| V ух0·8 | 0~О < о |
| Соединение 194, Способ А192 | Соединение 199, Способ А197 |
- 229 032255
| НС / γίΤ0^ 0 й | п - ,.¾¾ он |
| Соединение 195, Способ А193 | Соединение 200; Способ А198 |
| хуАа-'0 уС№ ° ' | п ΑΑχ N |
| Соединение 196; Способ А194 | Соединение 201; Способ А199 |
| Ы=Х γροΛΧ 8 | νΆ Ιχ^Χγ-·Ν ггО А '-ч А = |
| Соединение 197; Способ А195 | Соединение 210а, Способ А207 |
| О гЛЬ л | /г |
| Соединение 198, Способ А196 | Соединение 203; Способ А200 |
| О ^'уИ ГТТЭ ОН | ΌΑν £?Л лл м Л “· |
| Соединение 204, Способ А201 | Соединение 209; Способ А206 |
- 230 032255
| η Ϋ^’Χ ОН | гтХ АХ X соль-фумарат (0,79 экв, фумарата) |
| Соединение 205; Способ А202 | Соединение 210; Способ А207 |
| гЛ? (ДА о% р3ссг'·'^ | ΧΧ_Ν ν дхХ ΑΧ0 0 ' он 1 |
| Соединение 206; Способ А203 | Соединение 211; Способ А208 |
| Х^Х | Ν^\ Νχχ I ОН |
| Соединение 207; Способ А204 | Соединение 212; Способ А209 |
| ух° ’Х· | Ν*=Χ X- ‘ ϊ |
| Соединение 208; Способ А205 | Соединение 213; Способ А210 |
| гч | |
| Соединение 214; Способ А211 | Соединение 219; Способ А216 |
- 231 032255
| Χϊι | γ Гг0 γζΓ»^ Ч | он | |
| -оА оА | ||
| Соединение 215; Способ А212 | Соединение 220; Способ А217 | |
| N<4 | Ν-χ, | |
| Ε ί | λ Ν | |
| Ν | ||
| - к ,Ν—> | -Ν Γ | |
| I | юДл | |
| 0+*| | ||
| ΧΓ 4° | ||
| т | | ΝΗΜθ | |
| Соединение 216, Способ А213 | Соединение 221; Способ Α218 | |
| Η Α | ||
| 4 // | νΑ/ | |
| Αν | ||
| X | СзСПЭ | |
| V Χ+ Οζ Η | ХА Ев | |
| . В Ιί | ο' Η | |
| γΜ | ||
| Соединение 217, Способ А214 | Соединение 222; Способ Α219 | |
| ОН 1 | ИХ | О |
| ч | Χχ^ΓΝ | |
| 1 ΗΝχ | г°гпЬ | Η Γ οΥτΌ |
| хх | XXX XX 0 ν θ' Н | 0 Η |
| γΜ | ||
| Соединение 218, Способ А215 | Соединение 223; Способ Α220 | |
| №=Χ | ||
| ^Α,ν | χγΑ | |
| ΑΑ | ||
| /Г | 'Μ ο Η | Ν-уо-О οΧ Ο^ΓΓ 1 |
| Соединение 226; Способ А221 | Соединение 229; Способ Α224 |
- 232 032255
| η Ν /ХА. ухЛхУДк 5 ΟΓ ρ5 или К | N^4 пХХ Ν^ΧοΧ^ С> Н Νσ-χ1χΧ С1 |
| Соединение 224; Способ А221 | Соединение 230; Способ А225 |
| «У | ν-λ |
| Μ N | |
| г“пХ | γγχ^1Λ |
| У »ν λϊ | 0 н |
| I В ΟΓ δ к или 8 | |
| Соединение 225, Способ А221 | Соединение 231, Способ А226 |
| О | Ν^\ |
| ΛύΧ | хЛд |
| «Хи | |
| \ХУ | Б со— Уи |
| Соединение 227; Способ А222 | Соединение 232; Способ А227 |
| НО | |
| 7 | |
| е л | мХ |
| N | гЛУ |
| ГУТ г | |
| XX н | руШ-Ш оХ |
| V | УХ |
| Соединение 228; Способ А223 | Соединение 233; Способ А228 |
| Ν<\ | |
| X II | (χ ί |
| N | Х--ХГЫ |
| рЛХ | рЛу |
| о^й | руоАА оХ |
| X | X |
| X | λ |
| Соединение 234; Способ А229 | Соединение 236; Способ А231 |
- 233 032255
| Ν«=\ | |||
| / Я | Ν^\ | ||
| χ*. | Чд | ||
| Л/Д °4 | До Н | ||
| ΐΤ 0Η | V | ||
| λ | 1 | ||
| Соединение 235, Способ Α230 | Соединение 237; Способ А232 | ||
| Ν-^Д] | II | ||
| ί! Ή Ν | <Ν | ||
| 1И Ό | ГТ | А | |
| н2 | ДА | ||
| '-ДХ | ГТ | ε о—\ | |
| соль с НС1 (.2 НС1.1,78 Η2Ο) | у | ||
| Соединение 59а, Способ Α61 | Соединение 22а; Способ А27 | ||
| Ν-^ | |||
| ДУ-Ν | гДД. | ||
| 0АД 0Д,_/--- | э | М- Гт | д |
| гт1 ' | хг° | 0 λ—\ \—N | |
| у | |||
| Соединение 23а, Способ А28 | Соединение 58а, Способ А61 | ||
| Ν-^Д | |||
| N | ТД | ||
| ддд) | Гт | д | |
| гДМ оХ | [ДДо^ | 0 —\ | |
| Ν| | (Вос I | АА | ΝΒο / |
| Соединение 238, Способ А62 | Соединение 60а; Способ А63 |
- 234 032255
| О | |||
| Ν^\ | |||
| Μ | Α-Ν ХА | '==Χ-Ν | |
| ΐίΎΤ) | |||
| А/ | |||
| ° ВОС | и | ||
| ΑΤΑ | Л | т | |
| 1 | 1 ЫНВос | ||
| Соединение 78а; Способ Α80 | Соединение 88а; Способ А89 | ||
| ΝΑ | |||
| Μ | Ν<Χ | ||
| ! II | |||
| Vм | ЧА. н | ||
| ί ιΑ | Г ’Ν-λ ϊ ιίτΌ | ||
| χΧ | ° V 5 О- | АТ | ХА0 Ту. |
| Соединение 95а; Способ Α96 | Соединение 96а; Способ А97 | ||
| Ν-=Χ | |||
| Μ.„. | к ΐ | ||
| Γ-Ν | ^-Ά^Ν | ||
| ιΓί | А Э | т'тЛт | |
| Тс | Αν 0 ^а | ||
| γ г | 8 О-у( | Л | |
| Соединение 98а; Способ Α99 | Соединение 99а; Способ А100 | ||
| №=\ | |||
| А | ίχ ί | ||
| Г'14 | Ν | ||
| лт | X | ПТ) | |
| А | т | о | нА А |
| ТТ р | 7 | \Л | ГР °7 |
| Соединение 101а; Способ А102 | Соединение 102а; Способ А103 |
- 235 032255
| Ν+\ ггА Α А | о \ Ρ--Ζ |
| Соединение 140а; Способ А140 | Соединение 146а; Способ А145 |
| Г? аЪ А А | Гн А АС А ° А |
| Соединение 161а, Способ А160 | Соединение 165а; Способ А164 |
| О \=Ν р N ВО( | χχ+Αύ \/ о+ ш н |
| Соединение 184а, Способ А183 | Соединение 197а; Способ А195 |
| Ν<\ АЬ | о А о |
| Соединение 208а; Способ А205 | Соединение 219а, Способ А216 |
Аналитическая часть
ЬСМ8 (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия).
ЬСМ8, общая процедура.
Измерения в ходе высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС) проводили с помощью насоса для ЬС, детектора на диодной матрице (ИАО) или УФ-детектора и колонки, которая описана в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).
Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (М8), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области находится установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимального времени измерения и т. д) с целью получения ионов, обеспечивающих возможность определения номинальной моноизотопной молекулярной массы (МУ) соединения. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.
Соединения описаны по их экспериментальному времени удерживания (Я1) и ионам. Если не указано иное, в таблице данных указанный молекулярный ион представляет собой [М+Н]+ (протонированную молекулу) и/или [М-Н]- (депротонированную молекулу). В случае, если соединение не было непосредственно способно к ионизации, указывают тип аддукта (т.е. [М+ΝΉΧ, [М+НСОО]- и т.д.). Для молекул со сложными изотопными распределениями (Вг, С1 и т.п.) описанное значение является таким значением, которое получено для наименьшей массы изотопа. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с применяемым способом.
Далее в данном документе 80Ό означает одиночный квадрупольный детектор, к.т. означает комнатную температуру, ВЕН означает мостиковый гибрид этилсилоксана/диоксида кремния, Н88 означает диоксид кремния повышенной прочности, ИАО означает детектор на диодной матрице.
- 236 032255
Таблица 2 Коды способов ЬСМ8 (поток выражен в мл/мин;
температура колонки (Т) в °С; время анализа в минутах)
| Способ БСМ5 | Прибор | Колонка | Подвижная фаза | Г радиент | Поток | Время анализ а |
| Колонка Т | ||||||
| И) | АсциИу ирье® - оао и С>иа((гс1 М1сго™ | \¥а1егк: ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1 х 100 мм) | А: 95% 7 мМ СН3СОО1Ш4/ 5% СНзСЫ, В: СН3С1Ч | От 84,2% А в гечение 0,49 мин до 10,5% А за 2,18 мин., удерживание в течение 1,94 мин., обратно до 84,2% А за 0,73 мин., удерживание в | 0,343 | 6,2 |
| 40 |
- 237 032255
| течение 0,73 мин. | ||||||
| (2) | ХАаТетк: Асцийу ирьсй Н- С1авв - ОАО и 8(20 2 | У/а1ег8: ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1 х 100 мм) | А: 95% 7мМ сшсооыщ 5% СНзСМ В: ΟΗ3ΟΝ | От 84,2% А в течение 0,49 мин. цо 10,5% А за 1,81 мин., удерживание в течение 2,31 мин., обратно до 84,2% А за 0,73 мин., удерживание в течение 0,73 мин. | 0.343 | 6,1 |
| 40 | ||||||
| (3) | АдПеги: 1100/1200 - ОАО и М8О | А§11еп(: ЕсПрае*’ С18 (5 мкм, 4,6x150 мм) | А: СРзСООН 3,1% в воде, В: СНзСК | От 98% А в течение 3 мин. до 100% В за 12 мин., удерживание в течение 5 мин., обратно до 98% А за 2 мин., удерживание в течение 6 мин. | 1 | 28 |
| КТ | ||||||
| (4) | ХУассгь: Асциту ирье2 н- С1акк - ОАО и 5(20 2 | МасЬсгсу Ма§е1: Мис1ео811е11® НР18 (2,7 мкм, 3x50 мм) | А: 95% 7 мМ СНзСООЫНд/ 5% СНзСУ В: СНзСЫ | От 95% А в течение 2,25 мин. до 5% А за 0,75 мин., удерживание в течение 1,9 мин., обратно до 95% А за 0,3 мин., удерживание в течение 0,3 мин. | 0,6 | 3,5 |
| 40 | ||||||
| (5) | ХУа(ег8: АШапсе11’ - □АО и Ζ<2™ | \Уа(ег8: ХВпбде™ 018 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) | А: ЕНзСООКНд 7 мМ, В: 0Η30Ν | От 80% А в течение 3,5 мин. до 10% А за 4,5 мин., удерживание в течение 4 мин, обратно до 80°о А | 0,8 | 12 |
| 30 |
- 238 032255
| за 1,5 мин., удерживание в течение 1,5 мин. | ||||||
| (6) | \Уа1ег8: Αοςιιΐΐγ ирье* н- С1а$8 - ϋΑϋ и 8(Д)2 | ТЬегто ЗстепиПс™ Ассисоге® КР М8 С18 (2,6 мкм, 3x50 мм) | А: 95% 7мМ СНзСООМНд/ 5% СН<СК. В: (’НзСК | От 95% А в течение 0,25 мин. до 5% А за 0,75 мин , удерживание в течение 1,9 мин., обратно до 95% А за 0,3 мин., удерживание в течение 0,3 мин. | 0,6 | 3,5 |
| 40 |
Температуры плавления.
Для ряда соединений температуры плавления (т.пл.) определяли с помощью системы ЭЗС 1 8ТАКе от МеШег То1ебо. Температуры плавления измеряли с градиентом температуры 10°С/мин до 350°С. Тем пературы плавления представлены пиковыми значениями.
Температуры плавления для соединений 1, 151, 158, 172, 203 и 204 представлены в экспериментальной части (эксп.).
Результаты аналитических измерений представлены в табл. 3.
Таблица 3 Время удерживания (К) в минутах, [М+Н]+ пик (протонированная молекула), способ ЬСМ8 и т.пл. (температура плавления в °С) (н.о. означает не определено).
| №> Соед | к, | [М+Н]+ | ЬСМ8 Способ | г.пл. (°С) |
| 1 | 3,01 | 439 | 1 | эксп. |
| 2 | 2,96 | 483 | 1 | 181 |
| 3 | 2,43 | 438 | 1 | 276 |
| 4 | 2.87 | 437 | 1 | 262 |
| 5 | 3.04 | 463 | 1 | 239 |
| 6 | 3.04 | 457 | 1 | 271 |
| 7 | 2,83 | 454 | 1 | 267 |
| 8 | 2,89 | 470 | 1 | 135 |
| № Соед | Е. | [М+Н]+ | ЬСМ8 Способ | г.пл. (°с> |
| 9 | 2,34 | 455 | 1 | 290 |
| 10 | 2,63 | 464 | 1 | 280 |
| 11 | 2,56 | 483 | 1 | 195 |
| 12 | 2,73 | 440 | 1 | 84 |
| 13 | 2.8 | 455 | 1 | н. о. |
| 14 | 3,03 | 475 | 1 | 226/ 231 |
| 15 | 3,11 | 475 | 1 | н о |
- 239 032255
| 16 | 3,04 | 475 | 1 | 214 |
| 17 | 3,1 | 475 | 1 | 235 |
| 18 | 3,02 | 457 | 1 | 241 |
| 19 | 2,96 | 501 | 1 | 172 |
| 20 | 2,98 | 519 | 1 | 138 |
| 21 | 2,97 | 501 | 1 | 141 |
| 22 | 2,84 | 531 | 1 | 188 |
| 23 | 2,84 | 531 | 1 | 192 |
| 24 | 3,13 | 473 | 1 | 267 |
| 25 | 3,13 | 473 | 1 | 251 |
| 26 | 2,91 | 464 | 1 | 235 |
| 27 | 2,94 | 464 | 1 | 268 |
| 28 | 2,89 | 508 | 1 | 185 |
| 29 | 3,21 | 467 | 1 | 260 |
| 30 | 3,14 | 511 | 1 | 170 |
| 31 | 3,1 | 497 | 1 | н. о. |
| 32 | 2,93 | 469 | 1 | 187 |
| 33 | 3,1 | 483 | 1 | 151 |
| 34 | 3 | 469 | 1 | 276 |
| 35 | 2,91 | 499 | 1 | 192 |
| 36 | 2,85 | 543 | 1 | 176 |
| 37 | 3,18 | 497 | 1 | 206 |
| 38 | 3,05 | 497 | 1 | 144 |
| 39 | 3,05 | 497 | 1 | 144 |
| 40 | 3,44 | 553 | 1 | 113 |
| 41 | 2,82 | 513 | 1 | 191 |
| 42 | 3,44 | 553 | 1 | 114 |
| 43 | 2,82 | 513 | 1 | 190 |
| 44 | 2,85 | 513 | 1 | 192 |
| 45 | 3,29 | 555 | 1 | 148 |
| 46 | 3,59 | 497 | 2 | 177 |
| 47 | 3,09 | 497 | 1 | 177 |
| 48 | 3,22 | 453 | 1 | 155 |
| 49 | 3,47 | 481 | 1 | 168 |
| 50 | 3,32 | 497 | 1 | 167 |
| 51 | 3,18 | 511 | 1 | 211 |
| 52 | 3,08 | 545 | 1 | 219 |
| 53 | 2,98 | 527 | 1 | 121 |
| 54 | 3,23 | 523 | 1 | 204 |
| 55 | 3,4 | 523 | 1 | 165 |
| 56 | 2,93 | 538 | 1 | Η. 0. |
| 57 | 3,18 | 492 | 1 | 158 |
| 58 | 2,69 | 496 | 1 | Η. 0. |
| 59 | 3,28 | 482 | 2 | Η 0. |
| 60 | 2,78 | 496 | 1 | Η 0 |
| 61 | 3 | 510 | 1 | Η 0. |
| 62 | 3,36 | 564 | 1 | η. ο. |
| 63 | 2,95 | 510 | 1 | 161 |
| 64 | 3,06 | 524 | 1 | 199 |
| 65 | 3,12 | 538 | 1 | 159 |
| 66 | 2,97 | 497 | 2 | Η 0 |
| 67 | 2,94 | 487 | 1 | 179 |
| 68 | 3,18 | 503 | 1 | 90 |
| 69 | 3,34 | 539 | 1 | Η. 0. |
| 70 | 3,64 | 539 | 1 | 147 |
| 71 | 2,95 | 440 | 1 | 199 |
| 72 | 2,62 | 470 | 1 | 231 |
| 73 | 2,97 | 458 | 1 | 207 |
| 74 | 2,98 | 458 | 1 | 275 |
| 75 | 2,7 | 441 | 1 | 126 |
| 76 | 2,81 | 441 | 1 | 225 |
| ΊΊ | 3,08 | 456 | 1 | Η 0 |
- 240 032255
| 78 | 3,13 | 453 | 1 | 247 |
| 79 | 2,62 | 499 | 1 | 236 |
| 80 | 3,1 | 469 | 1 | 232 |
| 81 | 2,4 | 484 | 1 | 93 |
| 82 | 2,72 | 497 | 1 | Η, о, |
| 83 | 2,51 | 527 | 1 | 176 |
| 84 | 3,02 | 497 | 1 | 208 |
| 85 | 2.81 | 464 | 1 | 240 |
| 86 | 2,15 | 468 | 1 | Η. ο. |
| 87 | 2,75 | 508 | 1 | 160 |
| 88 | 2,83 | 482 | 2 | 181 |
| 89 | 2,65 | 499 | 1 | Η. ο. |
| 90 | 3,03 | 513 | 1 | 209 |
| 91 | 2,37 | 513 | 1 | 199/ 220 |
| 92 | 2,96 | 501 | 1 | 132 |
| 93 | 2,99 | 501 | 1 | 183 |
| 94 | 2,95 | 519 | 1 | 194 |
| 95 | 2,81 | 549 | 1 | 227 |
| 96 | 2.82 | 549 | 1 | 228 |
| 97 | 3.02 | 519 | 1 | 147 |
| 98 | 2,88 | 549 | 1 | 184 |
| 99 | 2,88 | 549 | 1 | 183 |
| 100 | 3,01 | 519 | 1 | 172 |
| 101 | 2.87 | 549 | 1 | 192 |
| 102 | 2,88 | 549 | 1 | 191 |
| 103 | 2.32 | 441 | 1 | 235 |
| 104 | 2,7 | 485 | 1 | 190 |
| 105 | 2,74 | 411 | 1 | 259 |
| 106 | 3,18 | 453 | 1 | 229 |
| 107 | 3,12 | 497 | 1 | 163 |
| 108 | 3,21 | 453 | 1 | 233 |
| 109 | 3,15 | 497 | 1 | 155 |
| 110 | 3,01 | 439 | 1 | 268 |
| 111 | 2,85 | 465 | 1 | 165 |
| 112 | 2,55 | 427 | 1 | 260 |
| 113 | 2,56 | 427 | 1 | 242 |
| 114 | 2,84 | 455 | 1 | 252 |
| 115 | 2,25 | 499 | 1 | 193 |
| 116 | 2,91 | 481 | 1 | 260 |
| 117 | 2,81 | 525 | 1 | 134 |
| 118 | 2.67 | 463 | 1 | 250 |
| 119 | 2,85 | 465 | 1 | 280 |
| 120 | 9,52 | 465 | 3 | 293 |
| 121 | 2,04 | 468 | 1 | 233 |
| 122 | 2,59 | 508 | 1 | 199 |
| 123 | 2,53 | 462 | 1 | 260 |
| 124 | 2,43 | 422 | 1 | 238 |
| 125 | 2.43 | 469 | 1 | 280 |
| 126 | 2,91 | 483 | 1 | 212 |
| 127 | 2,19 | 455 | 1 | 259 |
| 128 | 2,24 | 499 | 1 | Η. 0- |
| 129 | 2.78 | 481 | 1 | 194 |
| 130 | 2,57 | 397 | 1 | 260 |
| 131 | 2,54 | 455 | 1 | 222 |
| 132 | 2,71 | 526 | 1 | 186/ 194 |
| 133 | 1,83 | 426 | 1 | 154/ 238 |
| 134 | 2,89 | 495 | 1 | 196 |
| 135 | 2,89 | 495 | 1 | 197 |
| 136 | 2,81 | 499 | 1 | 183 |
- 241 032255
| 137 | 2,84 | 499 | 1 | 185 |
| 138 | 2,59 | 452 | 1 | 175 |
| 139 | 2,34 | 482 | 1 | 97 |
| 140 | 2,24 | 512 | 1 | Η. о. |
| 141 | 2,57 | 456 | 1 | 257 |
| 142 | 2.69 | 421 | 1 | 245 |
| 143 | 3,11 | 453 | 1 | 217 |
| 144 | 3,03 | 497 | 1 | 148 |
| 145 | 3,03 | 497 | 1 | 148/ 162 |
| 146 | 2,54 | 469 | 1 | 228/ 238 |
| 147 | 2,23 | 468 | 1 | 178 |
| 148 | 2,86 | 451 | 1 | 259 |
| 149 | 2,74 | 484 | 1 | 179 |
| 150 | 2,91 | 498 | 1 | Η, 0. |
| 151 | 3,09 | 457 | 1 | ЭКСП. |
| 152 | 3,14 | 475 | 1 | 262 |
| 153 | 3,09 | 464 | 1 | 225 |
| 154 | 3,2 | 473 | 1 | 207 |
| 155 | 2,89 | 478 | 1 | 266 |
| 156 | 2,84 | 522 | 1 | 219 |
| 157 | 2,46 | 428 | 1 | 264 |
| 158 | 2,95 | 440 | 1 | ЭКСП. |
| 159 | 2,87 | 484 | 1 | 160 |
| 160 | 3,35 | 482 | 1 | 166 |
| 161 | 2,74 | 514 | 1 | 209 |
| 162 | 2,84 | 528 | 1 | Η, 0. |
| 163 | 3.14 | 524 | 1 | 164/ 180 |
| 164 | 2,84 | 511 | 1 | 97/157 |
| 165 | 2,63 | 483 | 1 | 154 |
| 166 | 2,79 | 438 | 1 | 268 |
| 167 | 2,71 | 482 | 1 | 170 |
| 168 | 2,28 | 439 | 1 | 254 |
| 169 | 2,24 | 483 | 1 | 143 |
| 170 | 2,61 | 455 | 1 | 227 |
| 171 | 3,19 | 449 | 1 | 152 |
| 172 | 2,93 | 423 | 1 | ЭКСП. |
| 173 | 3,1 | 425 | 1 | 194 |
| 174 | 3,05 | 496 | 1 | 185 |
| 175 | 2,85 | 526 | 1 | 189 |
| 176 | 3,6 | 469 | 2 | 150 |
| 177 | 3,14 | 510 | 1 | 95 |
| 178 | 3,26 | 524 | 1 | 188 |
| 179 | 3,29 | 536 | 1 | Η. 0. |
| 180 | 3,09 | 497 | 1 | Η 0 |
| 181 | 3,14 | 510 | 1 | Η 0 |
| 182 | 2,8 | 496 | 1 | Η. 0. |
| 183 | 2,66 | 478 | 1 | 173 |
| 184 | 2,92 | 441 | 1 | 195/ 339 |
| 185 | 3,47 | 439 | 1 | 120 |
| 186 | 2,43 | 424 | 1 | 195 |
| 187 | 3,61 | 487 | 2 | Η. 0. |
| 188 | 2,58 | 413 | 1 | 192/ 342 |
| 189 | 2,98 | 451 | 1 | 249 |
| 190 | 3,06 | 437 | 1 | 166/ 177 |
| 191 | 3.28 | 483 | 1 | 148 |
| 192 | 3.28 | 483 | 1 | 151 |
- 242 032255
| 193 | 2,91 | 469 | 1 | 254 |
| 194 | 2,86 | 482 | 1 | 230 |
| 195 | 2.99 | 526 | 1 | 193 |
| 196 | 2,99 | 483 | 1 | Η. 0. |
| 197 | 3,09 | 437 | 1 | 153 |
| 198 | 3,09 | 446 | 1 | н. о. |
| 199 | 3,12 | 465 | 1 | 262 |
| 200 | 3,06 | 509 | 1 | 118/ 203 |
| 201 | 3 | 467 | 1 | 290 |
| 203 | 2,97 | 519 | 1 | эксп. |
| 204 | 2,59 | 501 | 1 | эксгь |
| 205 | 2,54 | 545 | 1 | 151 |
| 206 | 2,83 | 543 | 1 | 140 |
| 207 | 2,37 | 500 | 1 | н, о, |
| 208 | 2,27 | 530 | 1 | 116/ 126 |
| 209 | 3,03 | 514 | 1 | 175/ 159 |
| 210 | 2,76 | 468 | 1 | 197 |
| 210а | 8,30 | 464 | 5 | Н. О, |
| 211 | 3,12 | 454 | 1 | 57 |
| 212 | 2,85 | 484 | 1 | 138/ 161 |
| 213 | 2,95 | 546 | 1 | 200 |
| 214 | 3,11 | 454 | 1 | 160 |
| 215 | 3,38 | 460 | 1 | 140 |
| 216 | 3,01 | 469 | 1 | 200 |
| 217 | 2,47 | 496 | 1 | й. о. |
| 218 | 2.36 | 526 | 1 | н. о. |
| 219 | 3,02 | 426 | 1 | 150 |
| 220 | 3.01 | 470 | 1 | н. о. |
| 221 | 2,98 | 497 | 1 | н. о. |
| 222 | 2,78 | 479 | 1 | 238 |
| 223 | 2,55 | 467 | 1 | н. о. |
| 224 | 2,91 | 466 | 1 | н. о. |
| 225 | 2,91 | 466 | 1 | н. о. |
| 226 | 2,87 | 466 | 1 | 252 |
| 227 | 3,1 | 480 | 1 | 291 |
| 228 | 2,91 | 451 | 1 | 235 |
| 229 | 2,07 | 429 | 1 | 248 |
| 230 | 2,48 | 457 | 1 | 277 |
| 231 | 2,58 | 480 | 1 | 291 |
| 232 | 3,25 | 469 | 1 | Н О. |
| 233 | 2,77 | 469 | 1 | 232 |
| 234 | 2,23 | 496 | 1 | 166/ 200 |
| 235 | 2,21 | 540 | 1 | н+ 0. |
| 236 | 2,36 | 510 | 1 | Н. 0. |
| 237 | 3,01 | 439 | 1 | 281 |
| 238 | н. о. | н. о. | Н О | Н О |
| 9а | 2,54 | 455 | 1 | 254 |
| 22а | н. о. | н. о. | Н. 0. | Н. 0. |
| 23а | и о | н о | н. о. | н. о. |
| 58а | 1,91 | 596 | 4 | Н. 0. |
| 59а | 3,28 | 482 | 2 | Н О. |
| 60а | н. о. | Н. О. | Н О | Н О |
| 78а | 1,95 | 553 | 5 | Н О |
| 88а | 1,74 | 582 | 4 | Н. 0. |
| 95а | н. о. | н. о. | н. о. | н. о. |
| 96а | Н. 0. | н. о. | н. О. | н О |
| 98а | 1.92 | 589 | 4 | н. о. |
- 243 032255
ЯМР.
ЯМР-эксперимент выполняли с использованием спектрометра Вгикег Атаисе 500, оснащенного измерительной головкой тройного резонанса ('Н, 13С, 15Ν ТХ1) с обратным детектированием и с градиентами вдоль ζ-оси и работающей при 500 МГц для протона и 125 МГц для углерода, или с использованием спектрометра Вгикег 400, оснащенного измерительной головкой резонанса (!Н, 13С, 8Е1) с обратным детектированием и с градиентами вдоль ζ-оси и работающей при 400 МГ ц для протона.
Таблица 4 Результаты * 1Н ЯМР № Соед. Результат Ή ЯМР (500 ΜΗζ, ΌΜ5Ο-ύ6) δ ррт 8,46 (ά, Ί = 6,0 Ηζ, 2Η), 8,22 (Ьг. и., ΙΗ), 7,39 (ά, Ί =
8,5 Ηζ, 2Η), 7,23 - 7,31 (т, 4Η), 7,19 (ά, 1 = 8,5 Ηζ, 2Η), 6,99 (ά, 1 = 8,5 Ηζ, 2Η), 1
5,07 (к, 2Η), 4,43 (ί, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 3,61 - 3,70 (т, 2Η), 2,90 (йр(, 1 = 6,9 Ηζ, ΙΗ),
1,21(0,1 = 6,9 Ηζ, 6Η) (500 ΜΗζ, ϋΜΞΟ-άβ) δ ррт 8,46 (ά, 1 = 5,7 Ηζ, 2Η), 7,39 (ά, 1 = 8,5 Ηζ, 2Η), 7,22 - 7,31 (т, 4Η), 7,18 (ά, 1 = 8,5 Ηζ, 2Η), 6,99 (ά, 1 = 8,5 Ηζ, 2Η), 5,07 (к, 2Η), 4,80 (Ьг. 8., ΙΗ), 4.48 ((, 1 = 5.8 Ηζ. 2Η). 3.90 (ί, 1 = 5.8 Ηζ. 2Η), 3,51 - 3,59 (т. 2Η), 3,44 - 3.52 (т, 2Η), 2,90 (ар1.1 = 6,6 Ηζ, ΙΗ). 1.21 (ά, 1 = 6.6 Ηζ. 6Η) (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-ύβ) δ ррт 8,50 (ά, 1 = 2,0 Ηζ, ΙΗ), 8,46 (δ, 1 = 6,1 Ηζ, 2Η), 8,22 (Ьг. 8., ΙΗ), 7,74 (όά, 1 = 2,0, 7,8 Ηζ, ΙΗ), 7,33 (ά, 1 = 7,8 Ηζ, ΙΗ), 7,25 (й, 1 = 6,1 Ηζ, 2Η), 7,20 (й, 1 = 8,6 Ηζ, 2Η), 7,00 (ό, 1 = 8,6 Ηζ, 2Η), 5,09 (в, 2Η), 4,43 (ί, 1 =
6,1 Ηζ, 2Η), 3,61 - 3,69 (т, 2Η), 2,07 - 2,17 (т, ΙΗ), 0,89 - 1,00 (т, 4Η) (500 ΜΗζ. ОМЗО-йе) δ ррт 8,46 (ύ, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η). 8,23 (Ьг. 8., ΙΗ), 7.34 (ά. 1 =
7,9 Ηζ, 2Η). 7.25 (ά. 1 = 6.0 Ηζ. 2Η). 7.18 (Й, 1 = 8.5 Ηζ. 2Η), 7,10 (ά, 1 = 8.5 Ηζ, 2Η). 6.98 (ά. I = 7,9 Ηζ. 2Η), 5,05 (8. 2Η), 4,43 (ί. 1 = 6,0 Ηζ. 2Η). 3.62 - 3.68 (т, 2Η). 1.89 - 1,97 (т, ΙΗ). 0.92 - 0,98 (т. 2Η). 0.65 - 0.70 (т. 2Н) (400 ΜΗζ, ОМ5О-й6) δ ррт 8,37 - 8,55 (т, ЗН), 7,35 (й,1 = 8,1 Ηζ, 2Н), 7,26 (й, = 5,6 Ηζ, 2Н), 7,21 (й, 1 = 8,6 Ηζ, 2Н), 7,10 (й, 1 = 8,1 Ηζ, 2Н), 6,98 (й, 1 = 8,6 Ηζ, 2Н), 5,06 (8, 2Н), 4,41 (8, 2Н), 1,87 - 1,99 (т, 1Н), 0,87 - 1,03 (т, 6Н), 0,63 0,72 (т, 2Н) (500 ΜΗζ. ЭМЗО-йб) δ ррт 8,49 (й, 1 = 6,0 Ηζ, 2Н). 8,28 (Ьг. в.. 1Н). 7,40 (й, 1 =
7,9 Ηζ. 2Н), 7,26 - 7,32 (т. 4Н), 7,23 (ί, I = 8,6 Ηζ. 1Н), 6,95 (йй, 1 = 2,2, 11.7 Ηζ, 1Н). 6.88 (йй. 1 = 2,2. 8,6 Ηζ, 1Н). 5.10 (в, 2Н). 4.45 (1.1 = 6,0 Ηζ. 2Н), 3,62 - 3,70 (т, 2Н), 2,91 (ар(, 1 = 6,8 Ηζ, 1Н), 1,21 (й, 1 = 6,8 Ηζ, 6Н)
- 244 032255 (500 ΜΗζ, ϋΜ8Ο-ά6) δ ррт 8,18 (Ьг. 8., ΙΗ), 7,73 (ά, 1 = 5,4 Ηζ, ΙΗ), 7,39 (ά, 1 =
7,9 Ηζ, 2Η), 7,27 (6, 1 = 7,9 Ηζ, 2Η), 7,17 (ά, 1 = 8,5 Ηζ, 2Η), 6,96 (ά, 1 = 8,5 Ηζ, 2Η). 6,57 (ά. 1 = 1,4 Ηζ, ΙΗ). 6,20 (άά. 1 = 1,4, 5.4 Ηζ. ΙΗ), 5.87 <8. 2Η). 5,06 (5. 2Η), 4,38 (ί, 1 = 6,2 Ηζ, 2Η), 3,60 - 3,66 (т, 2Η), 2,90 (κρί, 1 = 6,8 Ηζ, ΙΗ), 1,21 (ά. 1 = 6,8 Ηζ, 6Η) (500 ΜΗζ, ϋΜδΟ-άό) δ ррт 8,46 (ά, 1 = 6,3 Ηζ, 2Η), 8,24 (Ьг. 8., ΙΗ), 7,51 - 7,59 (т, 4Η), 7,25 (ά, 1 = 6,3 Ηζ, 2Η), 7,20 (ά, 1 = 8,5 Ηζ, 2Η), 7,00 (ά, 1 = 8,5 Ηζ, 2Η),
5,14 (8, 2Η), 4,43 (1,1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 3,62 - 3,68 (т, 2Η), 1,70 (8, 6Η) (500 ΜΗζ. ϋΜ8Ο-ά6) δ ррт 8,48 (ά, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η). 8,28 (Ьг. 8., ΙΗ), 7.40 (ά. 1 =
8,2 Ηζ, 2Η), 7,29 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 7,26 (ά, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 7,22 ((, 1 = 8,8 Ηζ, ΙΗ). 7.19 (άά. 1 = 1,7. 12.4 Ηζ. ΙΗ), 6.96 (ά, 1 = 8.8 Ηζ, ΙΗ). 5.15 (в. 2Η). 4,43 ((, 1 = 5,8 Ηζ, 2Η), 3,63 - 3,68 (т, 2Η), 2,91 (βρ(, 1 = 6,9 Ηζ, ΙΗ), 1,21 (ά, 1 = 6,9 Ηζ, 6Η) (500 ΜΗζ, ϋΜ8Ο-ά6) δ ррт 8,48 (ά, 1 = 5,7 Ηζ, 2Η), 7,40 (ά, 1 = 7,9 Ηζ, 2Η), 7,29 (ά, 1 = 7,9 Ηζ, 2Η), 7,26 (ά, 1 = 5,7 Ηζ, 2Η), 7,15 - 7,25 (т, 2Η), 6,95 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, ΙΗ), 5,15 (8, 2Η), 4,80 (ί, 1 = 5,2 Ηζ, ΙΗ), 4,49 (ί, 1 = 5,8 Ηζ, 2Η), 3,90 (ί, 1 =
5,8 Ηζ. 2Η), 3,52 - 3.58 (т, 2Η). 3.46 - 3,51 (т, 2Η). 2.91 (вр(, 1 = 6.8 Ηζ, ΙΗ).
1,21 (ά, 1 = 6,8 Ηζ, 6Η) (500 ΜΗζ, ϋΜ8Ο-ά6) δ ррт 8,49 (ά, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 7,40 (ά, 1 = 7,9 Ηζ, 2Η), 7,27 - 7.32 (т, 4Η), 7,23 ((. 1 = 8,6 Ηζ. ΙΗ), 6,94 (άά, 1 = 2.2, 11.7 Ηζ. ΙΗ), 6.88 (άά. 1 = 2,2, 8,6 Ηζ, ΙΗ), 5,10 (8, 2Η), 4,81 (ί, 1 = 4,7 Ηζ, ΙΗ), 4,51 (ί, 1 = 5,9 Ηζ, 2Η), 3,91 (ι, 1 = 5,9 Ηζ, 2Η), 3,52 - 3,58 (т, 2Η), 3,45 - 3,50 (т, 2Η), 2,91 (βρί, 1 = 6,9 Ηζ, ΙΗ), 1,21 (6,1 = 6,9 Ηζ, 6Η) (500 ΜΗζ, ОМ8О-66) δ ррт 8,24-8,61 (т, 2Η), 7,40 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 7,26-7,32 (т, 4Η). 7,23 (1.1 = 8,6 Ηζ, ΙΗ), 6,94 (άά, 1 = 2.2, 11.7 Ηζ. ΙΗ), 6,88 (άά. 1 = 2,2.
8,6 Ηζ, ΙΗ), 5,10 (к, 2Η), 4,80 ((, 1 = 5,5 Ηζ, ΙΗ), 4,51 (ί, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 3,92 ((, 1 = 6.0 Ηζ, 2Η). 3,55 (ς. 1 = 5.5 Ηζ, 2Η). 3.45-3.50 (т, 2Η). 2,91 (βρ(, 1 = 6,9 Ηζ. ΙΗ), 1,21 (6,1 = 6,9 Ηζ, 6Η) (500 ΜΗζ, ϋΜδΟ-άβ) δ ррт 8,49 (6,1 = 6,3 Ηζ, 2Η), 7,57 (ά, 1 = 2,5 Ηζ, ΙΗ), 7,41 (6,1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 7,34 - 7,39 (т, 2Η), 7,30 (6,1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 7,22 (ά, 1 = 6,3 Ηζ, 2Η), 5,16 (8, 2Η), 4,82 (ί, 1 = 5,2 Ηζ, ΙΗ), 4,49 - 4,61 (т, 2Η), 3,91 - 3,96 (т, 2Η), 3,55 (ц, 1 = 5,2 Ηζ, 2Н), 3,46 - 3,51 (т, 2Н), 2,91 (вр1,1 = 6,9 Ηζ, 1Н), 1,21 (6.1 = 6,9 Ηζ, 6Н)
- 245 032255
(500 ΜΗζ, ϋΜδΟ-άβ) δ ррт 8,47 (ά, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 8,23 (1,1 = 2,7 Ηζ, ΙΗ), 7,39 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 7,24 - 7,32 (т, 4Η), 7,02 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, ΙΗ), 6,91 (ά, 1 = 1,9 Ηζ, ΙΗ), 6,75 (άά, 1 = 1,9, 8,2 Ηζ, ΙΗ), 5,04 (а, 2Η), 4,39 - 4,47 (т, 2Η), 3,61 - 3,69 (т, 5Н), 2,90 (κρί, 1 = 6,9 Ηζ, ΙΗ), 1,21 (ά, 1 = 6,9 Ηζ, 6Η) (500 ΜΗζ, ϋΜ8Ο-ά6) δ ррт 8,46 (ά, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 7,39 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 7,23
- 7,31 (т, 4Η). 7.18 (ά. 1 = 8,8 Ηζ, 2Η). 6.99 (ά. 1 = 8,8 Ηζ, 2Η), 5.07 (δ, 2Η). 4,89 (ά, 1 = 5,0 Ηζ. ΙΗ), 4.58 (1.1 = 5,7 Ηζ. ΙΗ), 4,49 (ί. 1 = 6,0 Ηζ. 2Η), 3,84 - 4.01 (т, 2Η), 3,66 - 3,75 (т, ΙΗ), 3,61 (άά, 1 = 4,0, 13,7 Ηζ, ΙΗ), 3,21 - 3,40 (т, ЗН), 2,90 (ар1,1 = 6,9 Ηζ, ΙΗ), 1.21 (ά, 1 = 6.9 Ηζ, 6Η) (500 ΜΗζ, ϋΜδΟ-άό) δ ррт 8,46 (ά, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 7,39 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 7,23
- 7,31 (т, 4Η), 7,18 (ά, 1 = 8,8 Ηζ, 2Η), 6,99 (ά, 1 = 8,8 Ηζ, 2Η), 5,07 (а, 2Η), 4,82 (ά, 1 = 4,7 Ηζ, ΙΗ), 4,49 (1,1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 3,82 - 3,98 (т, ЗН), 3,45 (άά, 1 = 4,3,
13.5 Ηζ, ΙΗ), 3,22 (άά, 1 = 7,6, 13,5 Ηζ, ΙΗ), 2,90 (κρί, 1 = 6,9 Ηζ, ΙΗ), 1,21 (ά, 1 =
6.9 Ηζ, 6Η), 1,04 (ά. 1 = 6,0 Ηζ. 3Η) (500 ΜΗζ. ϋΜδΟ-άβ) δ ррт 8,46 (ά, 1 = 6.0 Ηζ, 2Η). 7.39 (ά. 1 = 8.2 Ηζ, 2Η), 7,23
- 7,32 (т, 4Η). 7.18 (ά. 1 = 8,8 Ηζ, 2Η). 6.99 (ά. 1 = 8,8 Ηζ, 2Η), 5.07 (β, 2Η). 4,82 (ά, 1 = 5,0 Ηζ, ΙΗ), 4,49 (ί, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 3,80 - 3,98 (т, ЗН), 3,45 (άά, 1 = 4,1,
13.6 Ηζ, ΙΗ), 3,22 (άά, 1 = 7,6, 13,6 Ηζ, ΙΗ), 2,90 (&ρΐ, 1 = 6,9 Ηζ, ΙΗ), 1,21 (ά, 1 =
6.9 Ηζ, 6Η), 1,04 (ά, 1 = 6,0 Ηζ, 3Η) (500 ΜΗζ, ϋΜδΟ-άβ) δ ррт 8,46 (ά, 1 = 6,3 Ηζ, 2Η), 7,39 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 7,22 7,31 (т, 4Η), 7,18 (ά, 1 = 8,8 Ηζ, 2Η), 6,99 (ά, 1 = 8,8 Ηζ, 2Η), 5,08 (к, 2Η), 4,68 (вр1,1 = 6,7 Ηζ, ΙΗ), 4,42 - 4,51 (т, 2Η), 3,68 - 3,79 (т, 2Η), 2,90 (ар(, 1 = 6,9 Ηζ, ΙΗ), 1,21 (ά, 1 = 6,9 Ηζ, 6Η), 1.13 (ά. 1 = 6.7 Ηζ, 6Η) (500 ΜΗζ, ϋΜδΟ-άβ) δ ррт 8,46 (ά, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 7,39 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 7,23
- 7,31 (т, 4Η), 7,17 (ά, 1 = 8,5 Ηζ, 2Η), 6,98 (ά, 1 = 8,5 Ηζ, 2Η), 5,07 (а, 2Η), 4,61 (а, ΙΗ), 4,46 - 4,54 (т, 2Η), 3,94 - 4,03 (т, 2Η), 3,37 (а, 2Н), 2,90 (ар!,1 = 6,9 Ηζ, 1Н), 1,21 (ά, 1 = 6,9 Ηζ, 6Н), 1,09 (а, 6Н) (500 ΜΗζ, ϋΜδΟ-άό) δ ррт 8,46 (ά, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 7,39 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 7,28 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 7,26 (ά, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 7,18 (ά, 1 = 8,5 Ηζ, 2Η), 6,99 (ά, 1 =
8.5 Ηζ, 2Η), 5.07 (а. 2Η), 4,59 ((, 1 = 5,5 Ηζ, ΙΗ). 4.48 ((. 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 3.91 (1.1 = 6.0 Ηζ. 2Η). 3.54 - 3,62 (т, 4Η), 3,46 - 3.51 (т. 2Η). 3.41 - 3.45 (т, 2Н), 2,90 (ар1.1 = 6,9 Ηζ. 1Н). 1.21 (ά, 1 = 6.9 Ηζ, 6Н)
- 246 032255
111
112
116 (500 ΜΗζ, ϋΜ5Ο-46) δ ррт 8,47 (4,1 = 5,7 Ηζ. 2Η), 7,39 (ό, 1 = 8,2 Ηζ. 2Η). 7.28 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 7,25 (4, 1 = 5,7 Ηζ, 2Η), 7,17 (4,1 = 8,5 Ηζ, 2Η), 6,99 (4,1 =
8.5 Ηζ, 2Η), 5,07 (к, 2Η), 4,47- 4,55 (т, 4Η), 4,17 (4, 1 = 5,7 Ηζ, 2Η), 3,86 ((, 1 =
5.8 Ηζ, 2Η), 3,63 (к, 2Η), 2,90 (ερί, 1 = 6,9 Ηζ, ΙΗ), 1,29 (к, 3Η), 1,21 (4, 1 = 6,9 Ηζ, 6Η) (500 ΜΗζ, ϋΜΞΟ-ύβ) δ ррт 8,47 (4,1 = 4,7 Ηζ, 2Η), 7,87 - 7,99 (т, ΙΗ), 7,39 (4, 1 = 7,6 Ηζ, 2Η), 7,23 - 7,32 (т, 4Η), 7,18 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 6,99 (4,1 = 8,2 Ηζ, 2Η). 5,07 (8, 2Η), 4,47 - 4,59 (т, 2Η), 4,04 (к, 2Η), 3,83 - 3,93 (т, 2Н). 2,90 (вр(, 1 = 6.9 Ηζ. ΙΗ), 2,59 (4,1 = 4,1 Ηζ, ЗН). 1.21 (ά. 1 = 6.9 Ηζ. 6Η) (500 ΜΗζ, ϋΜ5Ο-4β) 5 8,47 (4,1 = 6 Ηζ, 2Η), 7,40 (4,1 = 7,9 Ηζ, 2Η), 7,28 (4,1 = 7,9 Ηζ, 2Η), 7,25 (4,1 = 6 Ηζ, 2Η), 7,20 (4,1 = 8,5 Ηζ, 2Η), 7,03 (4,1 = 8,5 Ηζ, 2Η), 5,08 (8, 2Η), 4,51 - 4,58 (т, 2Η), 4,20 - 4,25 (т, 2Η), 2,90 (κρί, 1 = 6,9 Ηζ, ΙΗ), 1,46 (8, 9Η), 1,21 (4,1 = 6,9 Ηζ, 6Η) (500 ΜΗζ. ϋΜ5Ο-4ο) δ ррт 8,51 (ά, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η). 8,32 (Ьг. 8., ΙΗ), 8.06 (4.1 =
2.5 Ηζ. ΙΗ), 7,62 (44,1 = 2,5, 8,5 Ηζ. ΙΗ), 7,39 (4,1 = 8.2 Ηζ, 2Η). 7,29 (4.1 = 6,0 Ηζ, 2Η). 7,26 (4,1 = 8,2 Ηζ, 2Η). 6,87 (4,1 = 8,5 Ηζ, ΙΗ). 5,31 (в, 2Η). 4,45 ((. 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 3,63 - 3,70 (т, 2Η), 2,89 (вр1, 1 = 6,9 Ηζ, ΙΗ), 1,21 (4,1 = 6,9 Ηζ, 6Η) (500 ΜΗζ, ϋΜ5Ο-46) δ ррт 8,46 (4,1 = 6,3 Ηζ, 2Η), 8,24 (Ьг. 8., ΙΗ), 7,24 - 7,32 (т, 5Η), 7,19 (4,1 = 8,8 Ηζ, 2Η), 6,99 (4,1 = 8,8 Ηζ, 2Η), 5,03 <8, 2Η), 4,43 (ί, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 3,62 - 6,68 (т, 2Η), 3,49 (ί, 1 = 7,1 Ηζ, 2Η), 3,25 (8, 3Η), 3,16 (βρί, 1 =
6.9 Ηζ, ΙΗ), 2,88 (ί, 1 = 7,1 Ηζ, 2Η), 1,19 (4,1 = 6,9 Ηζ, 6Η) (500 ΜΗζ, ϋΜ8Ο-46) δ ррт 8,46 (4,1 = 5,0 Ηζ. 2Η), 7,54 (4,1 = 7,9 Ηζ. 2Η). 7.45 (4.1 = 7.9 Ηζ, 2Η). 7.25 (4.1 = 5,0 Ηζ. 2Η). 7,18 (4.1 = 8,2 Ηζ. 2Η), 7.00 (4,1 =
8,2 Ηζ. 2Η), 5,45 (в, ΙΗ), 5.09 - 5.17 (т, ЗН). 4,79 (ί. 1 = 5,0 Ηζ. ΙΗ). 4,48 (ί. 1 = 5,4 Ηζ, 2Η), 3,90 (ί, 1 = 5,4 Ηζ, 2Η), 3,45 - 3,59 (т, 4Η), 2,12 (в, ЗН) (500 ΜΗζ, ϋΜ5Ο-46) δ ррт 8,47 (4,1 = 4,7 Ηζ, 2Η), 8,23 (Ьг. 8., ΙΗ), 7,41 (4,1 =
8,2 Ηζ, 2Η), 7,26 (4,1 = 4,7 Ηζ, 2Η), 7,18 (4,1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 6,92 - 7,02 (т, 4Η), 5,03 (8, 2Η), 4,43 (Г, 1 = 5,2 Ηζ, 2Η), 3,77 (в, ЗН), 3,61 - 3,69 (т, 2Н) (400 ΜΗζ. ПМ5О-4о) δ ррт 8,46 (4,1 = 6,1 Ηζ, 2Η). 8,23 (Ьг. в., 1Н), 7.62 (4.1 =
8.6 Ηζ, 2Н), 7.41 (4.1 = 8.6 Ηζ. 2Н). 7.25 (4,1 = 6.1 Ηζ. 2Н), 7,20 (4,1 = 8.6 Ηζ, 2Н). 7.01 (4,1 = 8,6 Ηζ. 2Н), 5,17 (в. 2Н), 4,43 (ί. I = 6,1 Ηζ. 2Н). 3.61 - 3.69 (т, 2Н)
- 247 032255
138
158
159
171
172
174
183 (500 ΜΗζ, ϋΜ5Ο-ά6) δ ррт 8,50 (б, 1 = 2,2 Ηζ, ΙΗ), 8,46 (ά, 1 = 6,3 Ηζ, 2Η), 7,74 (άά, 1 = 2,2. 8,2 Ηζ. ΙΗ). 7,33 (ά. 1 = 8,2 Ηζ. ΙΗ), 7.25 (ά. 1 = 6.3 Ηζ. 2Η), 7.18 (ά. 1 = 8,8 Ηζ, 2Η), 7,00 (ά, 1 = 8,8 Ηζ, 2Η), 5,09 (в, 2Η), 4,50 (1,1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 3,83 ((, 1 = 6.0 Ηζ. 2Η), 2,97 (5. 3Η). 2.07 - 2.16 (т. ΙΗ), 0,89 - 0.99 (т, 4Η) (500 ΜΗζ, ϋΜδΟ-άβ) δ ррт 9,01 (з, ΙΗ), 8,74 (ά, ά = 5,4 Ηζ, ΙΗ). 8,26 (Ьг. 8., ΙΗ), 7,58 (ά, 1 = 5,4 Ηζ, ΙΗ), 7,39 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 7,27 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, 2Η),
7,22 (ά, 1 = 8,8 Ηζ, 2Η), 6,93 (ά, 1 = 8,8 Ηζ, 2Η), 5,06 (ε, 2Η), 4,45 (ί, 1 = 5,8 Ηζ,
2Η), 3,62 - 3,69 (т, 2Η), 2,90 (δρί, 1 = 6,9 Ηζ, ΙΗ), 1,21 (ά, 1 = 6,9 Ηζ, 6Η) (500 ΜΗζ, ϋΜδΟ-άή) δ ррт 9,01 (δ, ΙΗ), 8,74 (ά, 1 = 5,0 Ηζ, ΙΗ), 7,58 (ά, 1 = 5,0 Ηζ, ΙΗ), 7.39 (ά, 1 = 7,9 Ηζ. 2Η), 7,28 (ά. 1 = 7.9 Ηζ. 2Η), 7,22 (ά. 1 = 8.5 Ηζ, 2Η). 6,93 (ά, 1 = 8,5 Ηζ, 2Η), 5,06 (δ, 2Η), 4,80 (1,1 = 5,2 Ηζ, ΙΗ), 4,51 (1,1 = 5,7 Ηζ,
2Η), 3,91 (ί, I = 5.7 Ηζ, 2Η). 3,44 - 3.62 (т, 4Η), 2,90 (ερί. 1 = 6.7 Ηζ, ΙΗ). 1.21 (ά. 1 = 6,7 Ηζ, 6Η) (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-άό) δ ррт 8,45 (ά, 1 = 6,1 Ηζ, 2Η), 7,30 - 7,38 (т, 4Η), 7,07 7,16 (т, 4Η), 7,02 (¢1, 1 = 8,6 Ηζ, 2Η), 5,04 (δ, 2Η), 4,04 (δ, 2Η), 3,82 (ά, 1 = 7,2 Ηζ, 2Η), 2,96 (1,1 = 7,2 Ηζ, ΙΗ), 1,87 - 1,99 (т, ΙΗ), 0,91 - 0,99 (т, 2Η), 0,63 0,76 (т, 6Η) (400 ΜΗζ. ϋΜδΟ-άό) δ ррт 8,45 (ά, 1 = 6.1 Ηζ. 2Η). 7,28 - 7.37 (т. 4Η). 7,07 7,16 (т, 4Η), 7,02 (ά, 1 = 8,6 Ηζ, 2Η), 5,04 (δ, 2Η), 4,08 ((, 1 = 5,3 Ηζ, 2Η), 3,82 (ά, 1 = 4,4 Ηζ. 2Η), 3,12 - 3,19 (т. 2Η), 2,59 - 2,67 (т. ΙΗ), 1,86 - 1,99 (т. ΙΗ). 0,91 0,99 (т, 2Η), 0,63 - 0,71 (т, 2Н) (500 ΜΗζ, ϋΜ8Ο-ά6) δ ррт 8,46 (ά, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 7,86 (ς, 1 = 4,3 Ηζ, ΙΗ), 7,39 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 7,32 (ά, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 7,28 (ά, 1 = 8,2 Ηζ, 2Η), 7,11 (ά, 1 =
8,8 Ηζ, 2Η), 7,07 (ά, 1 = 8,8 Ηζ, 2Η), 5,06 (δ, 2Η), 4,26 (I,1 = 5,4 Ηζ, 2Η), 3,67 (δ, 2Η). 3,18 (δ. 2Η), 3,01 (ί. 1 = 5.4 Ηζ. 2Η). 2,90 (βρ(, 1 = 6,9 Ηζ, ΙΗ), 2.58 (ά. 1 =
4,3 Ηζ, 3Η), 1,21 (ά, 1 = 6,9 Ηζ, 6Η) (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-άή) δ ррт 8,92 (δ, ΙΗ), 8,47 (ά, 1 = 6,1 Ηζ, 2Η), 7,34 (ά, 1 = 8,1 Ηζ, 2Η), 7.26 (ά, 1 = 6,1 Ηζ. 2Η), 7,18 (ά. 1 = 8.6 Ηζ. 2Η), 7,10 (ά. 1 = 8.1 Ηζ, 2Η). 6,98 (ά, 1 = 8,6 Ηζ, 2Η), 5,06 (δ, 2Η), 4,68 (δ, 2Η), 3,63 (ά, 1 = 8,6 Ηζ, 2Η), 3,37 (ά, 1 = 8,6 Ηζ, 2Η), 2,7 (Ьг.8, ΙΗ), 1,86 - 1,99 (т, ΙΗ), 0,91 - 1,00 (т, 2Η), 0,63 - 0,72 (т, 2Η)
- 248 032255
200
22а
238
60а
95а (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-йв) δ ррт 8,48 (й, 1 = 5,6 Ηζ, 2Н), 7,38 (й, 1 = 8,1 Ηζ, 2Н), 7,26 - 7,33 (т, 4Н), 7,06 (й, 1 = 2,0 Ηζ, 1Н), 6,95 (йй, 1 = 2,0, 8,1 Ηζ, 1Н), 6,78 (й, 1 = 8,1 Ηζ, 1Н), 5,08 - 5,15 (т, 1Н), 4,79 (ί, 1 = 5,3 Ηζ, 1Н), 4,48 (1,1 = 6,1 Ηζ, 2Н), 3,90 ((, 1 = 6,1 Ηζ, 2Н), 3,53 - 3,59 (т, 2Н), 3,47 - 3,52 (т, 2Н), 2,86 - 3,00 (т, 2Н), 2.61 - 2.72 (т, 1Н), 2,10 - 2.20 (т, 1Н). 1.94 - 2,09 (т. 1Н). 1.22 (й, 1 = 7.1 Ηζ, 6Н) (400 ΜΗζ, ЦМЗО-йб) δ ррт 8,49 (й, 1=5,56 Ηζ, 2Н), 7,40 (й, 1=8,08 Ηζ, 2Н), 7,26-7,34 (т, 4Н), 7,22 (к, 1Н), 6,80-6,98 (т, 2Н), 5,10 (а, 2Н), 4,52 (Ьг. а., 2Н), 4,19-4,32 (т, 1Н), 3,90-4,25 (т, ЗН), 3,55-3,69 (т, 2Н), 3,42-3,55 (т, 1Н), 2,872,97 (т. 1Н). 1.36 (а, ЗН). 1.27 (а, ЗН). 1.22 (й. 1=7,07 Ηζ, 6Н) (400 ΜΗζ, ЦМ8О-Й6) δ ррт 8,46 (й, 1=6,06 Ηζ, 2Н), 7,39 (й, 1=8,08 Ηζ, 2Н), 7,23-7,32 (т. 4Н), 7,18 (й. 1=8.59 Ηζ. 2Н). 6,98 (й. 1=8.59 Ηζ. 2Н), 6,84-6,93 (т. 1Н), 5,08 (а, 2Н). 4,50 (1. 1=6,06 Ηζ. 2Н), 3.78-3.92 (т. 2Н), 3.46 ((, 1=5.81 Ηζ. 2Н), 3,13 (й, 1=6,06 Ηζ, 2Н), 2,90 (1й, 1=6,69, 13,89 Ηζ, 1Н), 1,32 (а, 9Н), 1,21 (й, 1=6,69 Ηζ, 6Н) (500 ΜΗζ, ЭМЗО-йб) δ ррт 8,34-8,52 (т, 2Н), 7,39 (й, 1=8,20 Ηζ, 2Н), 7,28 (й, 1=8,20 Ηζ. 2Н). 7.24 (й. 1=5,67 Ηζ. 2Н). 7.17 (й, 1=8,83 Ηζ. 2Н). 6,99 (й, 1=8.83 Ηζ, 2Н), 5.07 (8, 2Н), 4,44-4,54 (т, 2Н), 3.83-3,90 (т„ 2Н), 3,53-3,59 (т.. 2Н). 3,35-3,42 (т. 2Н), 2.84-2.95 (т, 1Н), 2,79 (8. ЗН), 1,27 (а, 9Н), 1,21 (й, 1=6,94 Ηζ, 6Н) (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-ύβ) δ ррт 8,43-8,52 (т, 2Н), 7,27 (й, 1=6,06 Ηζ, 2Н), 7,21 (й, 1=8,59 Ηζ, 2Н), 7,10 (й, 1=9,09 Ηζ, 2Н), 7,02 (й, 1=8,59 Ηζ, 2Н), 5,09 (а, 2Н), 4,44-4,54 (т, 2Н), 4,21-4,33 (т, 1Н), 3,91-4,04 (т, ЗН), 3,42-3,70 (т, ЗН), 2,853,02 (т, 1Н), 1,36 (а, ЗН), 1,27 (а, ЗН), 1,22 (й, 1=7,07 Ηζ, 6Н) (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-йб) δ ррт 8,43-8,51 (т, 2Н). 7.25-7.30 (т, 2Н), 7,18-7.23 (т.
2Н), 7.07-7.12 (т. 2Н), 6.95-7.04 (т, 2Н), 5,01-5.12 (т, 2Н). 4,41-4,54 (т, 2Н). 96а
4,20-4,32 (т, 1Н), 3,87-4.03 (т. ЗН). 3,57-3,69 (т. 2Н). 3,43-3,55 (т. 1Н). 2,883,02 (т. 1Н). 1.32-1,38 (т, ЗН). 1.24-1.28 (т, ЗН), 1,18-1,24 (т, 6Н) (400 ΜΗζ, ОМ5О-Й6) δ ррт 9,01 (й. 1=1,52 Ηζ, ΙΗ), 8,74 (й, 1=5,56 Ηζ, ΙΗ), 7,58 (йй, 1=1,52, 5,56 Ηζ, ΙΗ), 7,39 (й, 1=8,08 Ηζ, 2Η), 7,27 (й, 1=8,08 Ηζ, 2Η), 7,22
161а (ύ, 1=9,09 Ηζ, 2Η), 6,93 (ύ, 1=9,09 Ηζ, 2Η), 5,06 (а, 2Η), 4,43-4,55 (т, 2Η), 4,204,32 (т, ΙΗ), 3,86-4,02 (т, ЗН), 3,42-3,70 (т, ЗН), 2,85-2,95 (т, 1Н), 1,36 (а,
ЗН), 1,27 (8, ЗН), 1,21 (й, 1=7,07 Ηζ. 6Н) (400 ΜΗζ. ЭМЗО-йб) δ ррт 8.47 (й, 1=6,06 Ηζ, 2Н), 7.35 (й. 1=8,08 Ηζ, 2Н), 7.31 (Й. 1=6,06 Ηζ, 2Н), 7,22 (I, 1=8,59 Ηζ, 1Н), 7,11 (й, 1=8,08 Ηζ, 2Н). 7,03 (йй,
184а
1=2,27, 11,87 Ηζ, 1Н), 6,93 (йй, 1=2,27, 8,59 Ηζ, 1Н), 5,09 (а, 2Н), 4,47 (а, 2Н).
4,24 (1,1=5,31 Ηζ, 2Н), 3,84-3,91 (т, 2Н), 1,87-1,97 (т, 1Н), 1,42 (а, 9Н), 0,871,00 (т, 2Н), 0,61-0,72 (т, 2Н)
- 249 032255
Фармакология.
А) Тесты ίη νίΙΐΌ.
Ферментативный анализ с Кок 1.
Соединения наносили в виде пятен на белые 384-луночные планшеты ΡΐΌχίρΕ-ιΚ Ρ1ιικ (Тегкт Ышег), к которым добавляли 5 мкл ферментативной смеси (0,5 мкг/мл фермента Кок1, 50 мМ Τπκ-ΗΟ, ρΗ 7,5, 1 мМ ΕСΤΑ, 10 мМ МдС12, 0,01% Τ\\^η-20) и 5 мкл субстратной смеси (6 мкг/мл IКδ-Τ^άе [Αте^^саη Ρеρΐ^άе Сοтρаηу], 20 мкМ ΑΤΡ, 13,33 мкКи/мл ΑΤΡ (аденозин-5'-трифосфат) Р33, 50 мМ Τπκ-ΗΟ, ρΗ 7,5, 1 мМ ΕСΤΑ (этиленгликоль-бис-(2-аминоэтилэфир)-Ы,М,М',М'-тетрауксусной кислоты), 10 мМ МдС12, 0,01% Τ\\^η-20). После инкубирования в течение 120 мин при комнатной температуре добавляли 10 мкл буфера для остановки реакции (5 мМ ΕΌΤΑ, 50 мкМ АТР, 0,1% ΒδΑ (бычьего сывороточного альбумина), 0,1% ΤηΦη Χ-100, 50 мМ Τηκ-ΗΟ, ρΗ 7,5, 1 мМ ΕΟΙΑ, 10 мМ МдС12, 0,01% Τ^η-20), содержащего 2 мг/мл связанных со стрептавидином полистироловых гранул для визуализации (Αте^κйат Β^οκс^еηсеκ) и инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре. Планшеты центрифугировали в течение 3 мин при 1500 об/мин и сигналы регистрировали на системе визуализации ΕΕΑΌ^Ι^γ (ΌΕ).
В данном анализе определяли ингибирующее действие разных концентраций соединений (варьирующих от 10 мкМ до 0,3 нМ) и данные использовали для вычисления величин 1С50 (М) и ρΙΟ0 (-1од1С50).
Анализ пролиферации клеток Βа/Ρ3-Кοκ 1.
Данный анализ выполняли с клетками Βа/Ρ3, содержащими три разных варианта Кок 1: белок дикого типа, белок с мутацией в регуляторном остатке (Ь2026М) и белок с мутацией, определенной в опухоли от пациента, который стал невосприимчив к лечению кризотинибом (Ха1коп®) (С2032К). Соединения солюбилизировали в 100% ^ΜδО (диметилсульфоксиде) и распыляли на полистироловые обработанные культурой тканей 384-луночные планшеты. К каждой лунке добавляли объем в 50 мкл среды для клеточных культур (КΡΜI-1640 без фенолового красного, 10% ΡΒδ (фетальной бычьей сыворотки), 2 мМ Ь-глутамина), содержащей 20000 клеток Βа/Ρ3-Кοκ 1, и планшеты помещали в инкубатор при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч к лункам добавляли 10 мкл раствора ΑΡ-ιππη Β1ικ (0,5 мМ К3Ре(СЫ)6, 0,5 мМ К4Ре(СЫ)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера), инкубировали в течение 4 ч при 37°С и 5% СО2 перед тем, как во флуоресцентном ридере для планшетов измеряли КЕИ (относительные единицы флуоресценции) (длина волны возбуждения: 540 нм, длина волны излучения: 590 нм). В данном анализе определяли ингибирующее действие разных концентраций соединений (варьирующих от 10 мкМ до 0,3 нМ) и данные использовали для вычисления величин 1С50 (М) и ρΙΟ0 (-1од1С50).
В качестве обратного анализа данный же эксперимент проводили для белка дикого типа в присутствии 10 нг/мл мышиного 1Ь-3.
Анализ пролиферации клеток НСС78.
Примерно 1000 клеток НСС78 немелкоклеточного рака легкого в 180 мкл среды для клеточных культур (КΡΜI-1640, 10% ΡΒδ, 2 мМ Ь-глутамина, 10 мМ Ηеρеκ, 1 мМ пирувата натрия, 4,5 г/л глюкозы,
1,5 г/л бикарбоната натрия, 25 мкг/мл гентамицина) высевали в каждую лунку 96-луночного полистиролового обработанного культурой тканей планшета и инкубировали при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч соединения разбавляли в среде для клеточных культур, из которой 20 мкл добавляли к лункам, содержащим клетки, и инкубировали в течение 4 дней при 37°С и 5% СО2. В ΡΒδ (фосфатно-солевом буферном растворе) получали 5 мг/мл раствора тетразолиевого красителя МТТ и 25 мкл добавляли к каждой лунке. Через 2 часа среду удаляли и замещали 125 мкл 4/1 ^ΜδО/глицинового буфера (0,1 М глицина, 0,1 М №1С1, ρΗ 10,5) перед определением показателя поглощения при 538 нм.
В данном анализе определяли ингибирующее действие разных концентраций соединений (варьирующих от 10 мкМ до 30 нМ) и данные использовали для вычисления величин ЕС50 (М) и ρΕС50 (1οёΕС5ο).
Иммунофлуоресцентный анализ ]эЕок 1 в клетках НСС78.
Примерно 20000 клеток НСС78 немелкоклеточного рака легкого в 180 мкл среды для клеточных культур (КΡΜI-1640, 10% ΡΒδ, 2 мМ Ь-глутамина, 10 мМ Ηеρеκ, 1 мМ пирувата натрия, 4,5 г/л глюкозы,
1,5 г/л бикарбоната натрия, 25 мкг/мл гентамицина) высевали в каждую лунку 96-луночного полистиролового покрытого поли-Э-лизином планшета и инкубировали при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч соединения разбавляли в среде для клеточных культур, из которой 20 мкл добавляли к лункам, содержащим клетки, и инкубировали в течение 4 ч при 37°С и 5% СО2. Среду удаляли и клетки фиксировали путем добавления 100 мкл 5% формальдегида в ΤΒδ (трис-забуференном растворе) (50 мМ Τηκ.ΗΟ, ρΗ 7,4, 150 мМ №1С1) и инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре. Формальдегид удаляли и замещали метанолом в течение 10 мин при комнатной температуре, после чего клетки промывали 3 раза ΤΒδ, содержащим 1% ΤηΦη Х-100, и инкубировали в блокирующем буфере Оάуκκее (Ь1-Сог) в течение 1 ч при комнатной температуре. Клетки затем инкубировали с первичным антителом кролика, направленным против Кок ρΥ2274 (скЬ3078), разбавленным 1/200 в блокирующем буфере, в течение 24 ч при комнатной температуре. Клетки промывали три раза с помощью ΤΒδ, содержащего 0,1% ΤηΦη Х-100, и инкубировали со вторичным антителом к антителу кролика, конъюгированным с флуоресцентным красите
- 250 032255 лем А1еха£1иог 680, в блокирующем буфере в течение 1 ч при комнатной температуре. Клетки промывали три раза с помощью ТВ8, содержащего 0,1% ТгПоп Х-100, и оставляли высыхать перед измерением КРИ (относительных единиц флуоресценции) при 700 нм с использованием устройства флуоресцентной визуализации.
Такой же эксперимент проводили с использованием антитела к общему Кок 1 (кс-6347), разбавленного 1/1000, вместо антитела к Кок 1 рУ2274 и антителом к антителу козы, конъюгированным с ЕКЭуе800сет, в качестве вторичного антитела. КЕИ измеряли при 800 нм. Сигналы, полученные в результате, определения общего Кок 1, использовали для нормализации величин Кок 1рУ2274.
В данном анализе определяли ингибирующее действие разных концентраций соединений (варьирующих от 10 мкМ до 3 нМ) и данные использовали для вычисления величин КА, (М) и рКА, (Лод^о). Результаты описанных выше тестов ш νΐίτο показаны в табл. 5.
Таблица 5
| Соед. | КО51 р1С50 | ВаРЗ- КО81ЛЬЗ р1С50 | ВаРЗ- КО81+1ЬЗ р1С50 | Ва/РЗ Ко81 Ь2026М (ЛЬ-3) р1С50 | Ва/3 Ко81 □2032К (ЛЬ-З) р1С50 | НСС-78 РКОЬ рЕС50 | НСС78- рВоа1 р1С50 |
| Соед. 112 | 6.8 | 6.8 | <5 | 5.8 | 6,0 | 6,5 | |
| Соед. 1 | 7.6 | 7.6 | <5 | 7.3 | 7.0 | 6,9 | 7,6 |
| Соед. 3 | 7Д | 7,3 | <5 | 7,0 | 6,1 | 7,1 | |
| Соед. 4 | 7.4 | 7.6 | <5 | 7.4 | 5.8 | 6,7 | 7,1 |
| Соед. 172 | 6,2 | 6,4 | <5 | 6,3 | 5,2 | 5,4 | 5,5 |
| Соед. 188 | 5.4 | 5.5 | <5 | ||||
| Соед. | 6.4 | 6,3 | <5 | 5,7 | 5,3 |
- 251 032255
| Соед 228 | |||||||
| Соед 48 | 7,5 | 7,1 | <5 | 6,4 | 7,2 | ||
| Соед 32 | 8,2 | 8,0 | <5 | 8,0 | 7.3 | 7,3 | 7,8 |
| Соед 189 | 7,5 | 7,1 | <5 | 6,7 | 7,4 | ||
| Соед 5 | 7,6 | 7,6 | <5 | 7,5 | 6,5 | 7,3 | |
| Соед 138 | 7,0 | 5,9 | <5 | 6,8 | 6,0 | 6,3 | 6,5 |
| Соед 185 | 6,9 | 5,3 | <5 | 6,1 | 6,8 | ||
| Соед 71 | 7,6 | 7,7 | <5 | 7,6 | 7,0 | 7,0 | 7,4 |
| Соед 119 | 6,7 | 7,2 | <5 | 6,9 | 6,4 | 6,5 | |
| Соед 197 | 6,1 | 5,8 | <5 | ||||
| Соед 190 | 6,2 | 5,1 | <5 | ||||
| Соед 171 | 6,4 | 6,2 | <5 | 6,0 | 5,8 | 6,3 | |
| Соед 116 | 6,9 | 7,3 | <5 | 7,3 | 6,6 | 6,6 | 6,8 |
| Соед 173 | 6,4 | 5,1 | <5 | 5,8 | 6,5 | ||
| Соед 157 | 6,0 | 6,1 | <5 | ||||
| Соед 143 | 6,0 | 6,4 | 5,3 | 6,0 | |||
| Соед 229 | <5 | <5 | <5 | ||||
| Соед 114 | 6,3 | 6,4 | <5 |
- 252 032255
| Соед 6 | 8,0 | 7,9 | <5 | 7,7 | 7.4 | 7,2 | 7,8 |
| Соед 183 | 6,7 | 5,0 | <5 | 5,6 | 5,8 | 6,4 | |
| Соед 103 | 5,9 | 5,0 | <5 | 5,7 | 5,4 | ||
| Соед 7 | 7.4 | 7.4 | <5 | 7.4 | 5,8 | 6,6 | 7,0 |
| Соед 8 | 8,2 | 7,9 | <5 | 7,8 | 7,4 | 7,6 | |
| Соед 158 | 7.3 | 7.4 | <5 | 7.4 | 5,5 | 6,5 | 6,9 |
| Соед 181 | 6,1 | 5,7 | 5,3 | 5,7 | 5,9 | ||
| Соед 9 | 6,2 | 5,4 | <5 | 6,2 | 5,7 | 5,6 | |
| Соед 120 | 6,6 | 6,6 | <5 | ||||
| Соед 124 | 5,7 | 5,7 | <5 | ||||
| Соед 33 | 8,0 | 7,7 | <5 | 7,4 | >7,5 | 7,9 | |
| Соед 142 | 6,9 | 6,9 | <5 | 6,4 | 6.4 | 6.9 | |
| Соед 182 | 5,9 | 5,7 | 5,3 | ||||
| Соед 149 | 8,1 | 7,6 | <5 | 7,4 | >7,5 | 7,9 | |
| Соед 150 | 8,1 | 7,6 | <5 | 7,4 | 7,4 | 8,0 | |
| Соед по | 6,9 | 6,9 | <5 | ||||
| Соед 113 | 6.1 | 6.0 | <5 | ||||
| Соед 211 | 7,5 | 7,3 | <5 | 7,3 |
- 253 032255
| Соед. 49 | 7,4 | 7,3 | <5 | 7,2 | 6.9 | 7,0 | 7,5 |
| Соед. 10 | 7,1 | 7,1 | <5 | 5,9 | 6,6 | 6,8 | 7,6 |
| Соед. 2 | 7,7 | 7,6 | <5 | 7,4 | 7,1 | 6,9 | 7,6 |
| Соед. 12 | 6.5 | 6.5 | <5 | 5,7 | 6,1 | 5,3 | |
| Соед. 151 | 7,5 | 7,4 | <5 | 7,1 | 7,2 | 7,7 | |
| Соед. 130 | 5,5 | 5,8 | <5 | ||||
| Соед. 198 | 6,6 | 6,6 | <5 | ||||
| Соед. 174 | 6,7 | 6,8 | <5 | 6,8 | 6,4 | 6.1 | 5,6 |
| Соед. 54 | 7,1 | 7,3 | <5 | 7,2 | 6,6 | 7,1 | 7,7 |
| Соед. 214 | 7,5 | 7,4 | <5 | 7,3 | 7,0 | 7,5 | |
| Соед. 160 | 7,4 | 7,3 | <5 | 7,3 | 7,0 | 7,5 | |
| Соед. 165 | 6,7 | 6,7 | <5 | 6,5 | 5.9 | 6.2 | |
| Соед. 186 | 6,0 | 6,2 | <5 | ||||
| Соед. 210 | 7,2 | 6,3 | 5,2 | ||||
| Соед. 26 | 6,4 | 6,6 | <5 | 5,5 | 6,1 | 6,2 | |
| Соед. 163 | 6,9 | 7,1 | <5 | 7,1 | 6,9 | 6,5 | |
| Соед. 176 | 6,8 | 6,9 | <5 | 7,1 | 7,1 | ||
| Соед. 18 | 8,0 | 7,7 | <5 | 7,7 | 7,3 | 7.4 | |
| Соед. 25 | 6,9 | 5,8 | <5 | 6,5 | 6,3 | ||
| Соед. 59 | 7.2 | 5.4 | 5.3 | -6.1 | 6,3 |
- 254 032255
| Соед 59а | 7,2 | 6,6 | 5,2 | ||||
| Соед 104 | 5,9 | 6,1 | <5 | ||||
| Соед 179 | 6,3 | 6,4 | <5 | ||||
| Соед 50 | 7,3 | 7,1 | <5 | 7,2 | 6.8 | ||
| Соед 166 | 7,2 | 6,9 | <5 | ||||
| Соед 105 | 6,9 | 7,0 | <5 | 6,6 | 6.8 | ||
| Соед 37 | 5.6 | 5.4 | <5 | ||||
| Соед 121 | 5.0 | 5.3 | <5 | 5.9 | 6,0 | ||
| Соед 170 | 5.2 | 5.2 | <5 | ||||
| Соед 9а | 5.6 | <5 | <5 | ||||
| Соед 122 | 6,9 | 5,9 | <5 | 7,1 | 7,2 | ||
| Соед 159 | 7,3 | 7,3 | <5 | 7,2 | 5,4 | 7,2 | |
| Соед 15 | 7,4 | 7,5 | <5 | 7,5 | 7,3 | ||
| Соед 132 | 5,4 | 5,7 | <5 | ||||
| Соед 154 | 7,0 | 6,9 | <5 | 7,1 | 6.5 | ||
| Соед 133 | <5 | 5,6 | <5 | ||||
| Соед 21 | 8,0 | 7,8 | <5 | 7,6 | 7,4 | 7,4 | |
| Соед 180 | 6,3 | 6,5 | <5 |
- 255 032255
| Соед 131 | 6,2 | 6,2 | <5 | ||||
| Соед 90 | 7,1 | 7,2 | <5 | 7,4 | 6,8 | ||
| Соед 13 | 7,7 | 7,5 | <5 | ||||
| Соед 17 | 6,3 | 6,8 | <5 | ||||
| Соед 34 | 6,5 | 6,6 | <5 | ||||
| Соед 153 | 7,4 | 7,5 | <5 | 6,8 | 6,5 | ||
| Соед 63 | 7.0 | 7.1 | <5 | 7.3 | 6.7 | 6,4 | |
| Соед 80 | 6,9 | 6,9 | <5 | ||||
| Соед 118 | 6.8 | 7.1 | <5 | ||||
| Соед 152 | 8,0 | 8,0 | <5 | 8,1 | 7,2 | ||
| Соед 11 | 8,0 | 7,7 | <5 | 7,8 | 7,5 | ||
| Соед 24 | 8.1 | 7.8 | <5 | 8.2 | 8,8 | ||
| Соед 84 | 7,6 | 7,7 | <5 | 7,2 | 7,0 | 7,5 | |
| Соед 44 | 7,3 | 7,4 | <5 | 6,9 | 6,8 | 6,6 | |
| Соед 230 | <5 | 5,2 | <5 | ||||
| Соед 215 | 6,9 | 7,0 | <5 | 7,2 | 6,6 | ||
| Соед 187 | 7,1 | 7,2 | <5 | 6,4 | 7,0 | ||
| Соед 89 | 7,5 | 7,6 | <5 | 7,1 | 6,7 | ||
| Соед 52 | 7,3 | 7,6 | <5 | 6,9 | 6,6 | ||
| Соед 51 | 7,1 | 7,2 | <5 | 7,3 | 6,6 | 7,0 | |
| Соед 193 | 7,1 | 7,3 | <5 | 6,3 | 6,7 | ||
| Соед 77 | 6,5 | 6,3 | <5 | 6,3 | 5,7 | ||
| Соед 53 | 7,4 | 7,4 | <5 | 6,9 | 7,0 | 7,0 |
- 256 032255
| Соед 47 | 7.3 | 7.3 | <5 | 7.5 | 6.9 | 7,1 | |
| Соед 46 | 7,3 | 7,5 | <5 | 7,1 | 6,9 | 7,0 | |
| Соед 66 | 6,6 | 5,1 | <5 | ||||
| Соед 88 | 7,9 | 7,1 | <5 | 6,8 | 7,1 | ||
| Соед 14 | 8,2 | 7,8 | <5 | 8,2 | >7,5 | ||
| Соед 184 | 7,0 | 7,3 | <5 | 6,6 | 6,6 | ||
| Соед 19 | 7.9 | 8.2 | <5 | 8.0 | 7.5 | >7,5 | |
| Соед 194 | 7,1 | 5,6 | 5,2 | 6,2 | 5,3 | ||
| Соед 62 | 6,7 | 7,0 | <5 | 6,6 | 6,3 | ||
| Соед 123 | 7.4 | 7.4 | <5 | 7.1 | 6,4 | ||
| Соед 16 | 7,0 | 7,4 | <5 | 7,1 | 5,4 | ||
| Соед 203 | 8,4 | 8,2 | <5 | 8,0 | 8,0 | ||
| Соед 85 | 7,4 | 7,4 | <5 | 7,1 | 6,5 | ||
| Соед 61 | 5,3 | <5 | 5,9 | 6,2 | |||
| Соед 195 | 6,9 | 5,7 | <5 | 7,0 | 6,1 | ||
| Соед 191 | 6,8 | 5,9 | <5 | 7,0 | 6,3 | ||
| Соед 192 | 6.8 | 5,9 | <5 | 6,9 | 5,2 | ||
| Соед 60 | 7,2 | 5,6 | 5,4 | 6,2 | 6,2 | ||
| Соед 86 | 8,0 | 7,2 | <5 | 6,9 | 6,3 | ||
| Соед 39 | 7.1 | 7.3 | <5 | 7.0 | 6,8 | ||
| Соед 38 | 7.9 | 7.9 | <5 | 7.5 | 7,3 | ||
| Соед 106 | 7,6 | 7,5 | <5 | ||||
| Соед 20 | 7,0 | 5,9 | <5 | 7,0 | 5,8 |
- 257 032255
| Соед 125 | 6,5 | 6,7 | <5 | ||||
| Соед 127 | 6,4 | 6,6 | <5 | ||||
| Соед 57 | 7,6 | 7,7 | <5 | ||||
| Соед 178 | 6,7 | 5,6 | <5 | ||||
| Соед 141 | 6.2 | 5.4 | <5 | ||||
| Соед 108 | 6,9 | 7,0 | <5 | ||||
| Соед 43 | 7,3 | 7,4 | <5 | 7,3 | 5,9 | ||
| Соед 126 | 6,7 | 5,9 | <5 | 6,6 | 5,9 | ||
| Соед 55 | 6,9 | 7,0 | <5 | 6,8 | 6,1 | ||
| Соед 40 | 7,0 | 5,9 | <5 | 6,4 | 5,4 | ||
| Соед 42 | 6.4 | 5.7 | <5 | 6,3 | 5,9 | ||
| Соед 41 | 7,5 | 7,4 | <5 | 6,6 | 7,1 | ||
| Соед 23 | 7,9 | 7,7 | <5 | 7,2 | 7,2 | ||
| Соед 22 | 7,9 | 7,8 | <5 | 7,4 | 7,7 | ||
| Соед 91 | 7,5 | 7,3 | <5 | 6,6 | 7,2 | ||
| Соед 129 | 7.2 | 7.4 | <5 | 7,0 | 7,0 | ||
| Соед 87 | 7,4 | 7,3 | <5 | 7,2 | 5,7 | ||
| Соед 107 | 7,7 | 7,7 | <5 | 7.4 | 7,1 | ||
| Соед 109 | 7,0 | 7,1 | <5 | 7,2 | 5,4 | ||
| Соед 65 | 7,0 | 7,2 | <5 | 6,7 | 6.5 | ||
| Соед 136 | 7,2 | 7,1 | <5 | 6,6 | 6,5 |
- 258 032255
| Соед 64 | 7,1 | 7,1 | <5 | 6,6 | 6.2 | ||
| Соед 81 | 7,2 | 7,3 | <5 | 6,5 | 6.8 | ||
| Соед 196 | 6,8 | 6,9 | <5 | 6,4 | 6,2 | ||
| Соед 175 | 7,0 | 6,9 | 5,3 | 6,8 | 6.4 | ||
| Соед 27 | 7,8 | 7,7 | <5 | 7,1 | 7.7 | ||
| Соед 137 | 6,9 | 6,8 | <5 | 6,4 | 6,4 | ||
| Соед 56 | 7,4 | 7,5 | <5 | 7,0 | 6,9 | ||
| Соед 139 | 6,9 | 6,8 | <5 | 6,0 | 7.0 | ||
| Соед 207 | 7,7 | 7,1 | <5 | 6,5 | 6,3 | ||
| Соед 94 | 7,0 | 7,0 | <5 | 6,6 | 6.4 | ||
| Соед 29 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | ||
| Соед 95 | 6,8 | 6,8 | <5 | 6,4 | |||
| Соед 92 | 7,3 | 7,2 | <5 | 6,7 | 6,7 | ||
| Соед 155 | 7,5 | 7,8 | <5 | 7,5 | 7.1 | ||
| Соед 209 | 7,2 | 7,5 | 5,3 | 7,5 | 6,3 | ||
| Соед 30 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | ||
| Соед 93 | 7,1 | 7,2 | <5 | 7,0 | 6,4 | ||
| Соед 161 | 7,3 | 7,1 | <5 | 6,7 | 6.5 | ||
| Соед 45 | 6,8 | 6,7 | <5 | 6,6 | 5,9 | ||
| Соед 68 | 6,5 | 6,7 | 5,6 | 6,5 | 5,6 | ||
| Соед 96 | 6,8 | 6,9 | <5 | 6,6 | 5,9 | ||
| Соед 177 | 6,7 | 6,9 | <5 | 6,6 | 6.4 |
- 259 032255
| Соед 164 | 6,8 | 7,0 | <5 | 6,7 | 6.1 | ||
| Соед 208 | 7,2 | 6,8 | <5 | 6,3 | 6,4 | ||
| Соед 167 | 6,9 | 7,2 | <5 | 6,2 | 6,3 | ||
| Соед 98 | 6,6 | 6,8 | <5 | 6,6 | 6,5 | ||
| Соед 35 | 5,3 | 5,7 | <5 | 5,8 | <5 | ||
| Соед 111 | 6,9 | 7,1 | <5 | 6,7 | 6,6 | 6.2 | |
| Соед 36 | 5,3 | 5,8 | <5 | 5,7 | <5 | ||
| Соед 97 | 6,8 | 6,9 | <5 | 6,3 | <5 | 5,5 | |
| Соед 99 | 6,3 | 5,6 | <5 | 6,0 | 5,7 | ||
| Соед 140 | 6,6 | 5,4 | <5 | 5,8 | 5,7 | ||
| Соед 148 | 5,2 | 5,5 | <5 | 5,9 | 5,8 | ||
| Соед 144 | 5,9 | 5,3 | <5 | 5,7 | 5,0 | ||
| Соед 145 | 5,5 | 5,8 | <5 | 5,1 | <5,5 | ||
| Соед 79 | 7.6 | 7.8 | <5 | 7.3 | 5,6 | ||
| Соед 205 | 8,1 | 7,8 | <5 | 7,5 | |||
| Соед 100 | 6,7 | 5,9 | <5 | 6,3 | |||
| Соед 101 | 6,4 | 6,7 | <5 | 6,4 | |||
| Соед 102 | 6,1 | 6,7 | <5 | 6,4 | |||
| Соед | 7,0 | 7,0 | <5 | 6,4 |
- 260 032255
| 213 | |||||||
| Соед. 212 | 7,4 | 7,3 | <5 | 6,8 | |||
| Соед. 204 | 8,2 | 7,9 | <5 | 7,8 | |||
| Соед. 169 | 6,0 | 6,2 | <5 | 5,6 | |||
| Соед. 168 | 6,4 | 6,5 | <5 | 6,2 | |||
| Соед. 70 | 5,5 | 6,4 | <5 | 6,1 | |||
| Соед. 83 | 7,7 | 7,6 | <5 | 7,2 | |||
| Соед. 82 | 8.0 | 7.6 | <5 | 7.3 | |||
| Соед. 75 | 7.9 | 7,9 | <5 | 7,5 | 7,2 | ||
| Соед. 117 | 6,9 | 7,0 | <5 | 6,9 | 6,6 | ||
| Соед. 31 | 5,8 | 5,3 | <5 | 5,9 | 5,2 | ||
| Соед. 162 | 7,1 | 7,2 | <5 | 7,1 | 6,4 | ||
| Соед. 28 | 7,8 | 7,8 | <5 | 7,7 | 7,3 | 7,2 | |
| Соед. 206 | 7,4 | 7,5 | <5 | ~7,4 | 7,0 | ||
| Соед. 199 | 6,7 | 7,1 | <5 | 7,5 | 5,9 | ||
| Соед. 74 | 7,8 | 8,1 | <5 | 7,5 | 7,9 | ||
| Соед. 73 | 7,8 | 7,9 | <5 | 7,4 | 6,9 | ||
| Соед. 146 | 5,7 | 6,2 | <5 | 7,6 | 5.4 | ||
| Соед. 200 | 6,9 | 7,3 | <5 | 6,3 | 6,6 | 6,5 | |
| Соед. 147 | 5,4 | 5,4 | 5,4 | 6,7 | 5.4 |
- 261 032255
| Соед 115 | 5,9 | 6,3 | <5 | <5 | 5,8 | ||
| Соед 69 | 7,2 | 7,4 | <5 | <5 | 6,7 | ||
| Соед 76 | 6,6 | 6,8 | <5 | 7.0 | 6,1 | ||
| Соед 72 | 7,2 | 7.2 | <5 | 5,0 | 6,6 | ||
| Соед 201 | 7,6 | 7.8 | <5 | 7,4 | 7,4 | ||
| Соед 156 | 7,2 | 8,0 | <5 | 7,0 | 7,7 | ||
| Соед 58 | 7,7 | 7,3 | 5,2 | 7,0 | 6,0 | ||
| Соед 134 | 7,1 | 7,3 | <5 | 7,0 | 6,7 | ||
| Соед 135 | 6,8 | 7,3 | <5 | 7,0 | 6,5 | ||
| Соед 128 | 5,9 | 6,6 | <5 | 6,2 | 6,0 | ||
| Соед 226 | 6,2 | 7,1 | <5 | 6,8 | 6.3 | ||
| Соед 67 | 7,6 | 7,9 | <5 | 7,1 | |||
| Соед 231 | 6,1 | 6,4 | <5 | 5,7 | |||
| Соед 232 | 5,7 | 6,7 | <5 | 5,5 | 5,6 | ||
| Соед 233 | 6,1 | 6,5 | <5 | 5,9 | 5,6 | ||
| Соед 234 | 7,7 | 7,1 | <5 | 6,7 | 6,9 | ||
| Соед 78 | 6,6 | 7,1 | <5 | 6,9 | 6,1 | ||
| Соед 235 | 7,6 | 5,7 | <5 | 6.5 | 6,5 | ||
| Соед | 7,8 | 7,6 | 5,4 | 7,4 | 6,9 |
- 262 032255
| 236 | |||||||
| Соед. 216 | 7,2 | 7,3 | <5 | 6.9 | 6,2 | ||
| Соед. 217 | 6.4 | 5.3 | <5 | 6,0 | 5,5 | ||
| Соед. 223 | 6,4 | 6,5 | <5 | ||||
| Соед. 219 | 5,9 | 6,0 | <5 | ||||
| Соед. 224 | 6,4 | 6,7 | <5 | ||||
| Соед. 225 | 6,5 | 6,7 | <5 | ||||
| Соед. 218 | 6,7 | 6,3 | <5 | ||||
| Соед. 222 | 6,7 | 7,0 | <5 | ||||
| Соед 220 | 6,3 | 5,5 | <5 | ||||
| Соед 227 | 6,1 | 6,3 | <5 | ||||
| Соед. 221 | 6,3 | 6,5 | <5 | ||||
| Соед. 237 | 6,1 | 6,8 | <5 |
В) Тест 1п νΐνο.
Исследования эффективности на мышах, несущих опухоли Ва/Е3-Кок 1.
Примерно 2х106 клеток Ва/Е3, содержащих Кок 1 либо дикого типа, либо с мутацией Ь2026М или Ο2032Κ, инокулировали в паховую область бестимусных мышей ИМК!. Как только полученные опухоли достигали размера 250-350 мм3, мышей произвольно распределяли в различные группы лечения (8-12 мышей в группе). Соединения, составленные в 20% циклодекстрина, вводили мышам посредством перорального зондового кормления в различных дозах в течение 10 дней один раз (φΌ) или два раза (ВШ) в сутки. Размеры опухолей определяли при помощи измерений штангенциркулем на 1 день перед лечением и затем два раза в неделю на протяжении исследования с использованием обычной описанной далее формулы: объем опухоли (мм3) = (а х Ь2/2), где а представляет собой длину; Ь представляет собой ширину опухоли. Соотношения лечение/контроль (Т/С) вычисляли в конце исследования, основываясь на изменении в конечных относительных объемах опухолей.
- 263 032255
| Модель опухоли | Соед. | Доза (мг/кг) | Частота введения | Г/С (%) | Количество мышей в группе |
| Ва/Р3-Коз1 дикого типа | Соед. 1 | 1,56 | ΩΟ | 88 | 12 |
| Ва/Р3-Ко81 дикого типа | Соед. 1 | 3,125 | Ωθ | 75 | 12 |
| Ва/Р3-Ко81 дикого типа | Соед. 1 | 6,25 | ΩΟ | 35 | 12 |
| Ва/Р3-Ко81 дикого типа | Соед. 1 | 12,5 | ΩΟ | 12 | 12 |
| Ва/Р3-Ко81 дикого типа | Соед. 1 | 25 | ωο | -27 | 12 |
| Ва/Р3-Ко81 дикого типа | Соед. 1 | 6,25 | ВЮ | 50 | 8 |
| Ва/РЗ-Коа! дикого типа | Соед. 1 | 12,5 | ВЮ | 20 | 8 |
| Ва/РЗ-ΚοβΙ дикого типа | Соед. 1 | 25 | ВЮ | -13 | 8 |
| Ва/Р3-Ков1 дикого типа | Соед. 2 | 12,5 | Ωο | 61 | 12 |
| Ва/Р3-Ко81 дикого типа | Соед. 2 | 25 | Ωϋ | 46 | 12 |
| Ва/РЗ-Коа! дикого типа | Соед. 2 | 50 | Ωϋ | 20 | 12 |
| Ва/Р3-Коя1 дикого типа | Соед. 2 | 3,125 | ВЮ | 91 | 12 |
| Ва/Р3-Коя1 дикого типа | Соед. 2 | 6,25 | ВЮ | 67 | 12 |
| Ва/РЗ-К.081 дикого типа | Соед. 2 | 12,5 | ВЮ | 47 | 12 |
| Ва/Р3-Ко81 дикого типа | Соед. 2 | 25 | ВЮ | 5 | 12 |
| Ва/Р3-Ко81 дикого типа | Соед. 2 | 50 | ВЮ | -15 | 12 |
| Ва/РЗ-К.081 дикого типа | Соед. 2 | 12,5 | ВЮ | 51 | 8 |
| Ва/РЗ-К.081 дикого типа | Соед. 2 | 25 | ΒΙϋ | 41 | 8 |
| Ва/РЗ-К.081 дикого типа | Соед. 2 | 50 | ВЮ | 32 | 8 |
| Ва/РЗ-Коа! дикого типа | Соед. 2 | 100 | ВЮ | -22 | 8 |
- 264 032255
| Ва/РЗ Кой Г.2О26М | Соед. 1 | 25 | 42 | 8 | |
| Ва/РЗ Ко Л Б2026М | Соед. 1 | 25 | ВГО | -11 | 8 |
| Ва/РЗ Г<о Л Б2026М | Соед. 1 | 5,25 | ВГО | 94 | 8 |
| Ва/РЗ Ко Л Б2026М | Соед. 1 | 12,5 | ВГО | 23 | 8 |
| Ва/РЗ Кой Б2026М | Соед. 1 | 25 | ВГО | 24 | 8 |
| Ва/РЗ Кой Т2026М | Соед. 2 | 12.5 | ВГО | 82 | 8 |
| Ва/РЗ Кой Т.2026М | Соед. 2 | 25 | ВГО | 50 | 8 |
| Ва/РЗ Кой Б2026М | Соед. 2 | 50 | ВГО | 28 | 8 |
| Ва/РЗ КоЛ Б2026М | Соед. 2 | 100 | ВГО | -32 | 8 |
| Ва/РЗ-Кой О2032К | Соед. 1 | 6,25 | ВГО | 79 | 8 |
| Ва/РЗ-Кой С2032К | Соед. 1 | 12.5 | ВГО | 43 | 8 |
| Ва/Р3-Ко$1 С2032К | Соед. 1 | 25 | ВГО | 7 | 8 |
| Ва/РЗ-КоЛ О2032К | Соед. 2 | 12,5 | ВГО | 89 | 8 |
| Ва/РЗ-Кой О2032К | Соед. 2 | 25 | ВГО | 55 | 8 |
| Ва/РЗ-Кой С2032К | Соед. 2 | 50 | ВГО | 18 | 8 |
| Ва/Р3-Ко$1 С2032К | Соед. 2 | 100 | ВГО | -16 | 8 |
Примеры композиций
Активный ингредиент (а. и), используемый по всему описанию данных примеров, относится к соединению формулы (I), в том числе любому его таутомеру или стереизомерной форме или его Ν-оксиду, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвату, в частности к любому из приведенных в примерах соединений.
Типичные примеры рецептур состава согласно настоящему изобретению являются такими, как приведенные ниже.
1. Таблетки.
Активный ингредиент - от 5 до 50 мг.
Фосфат дикальция - 20 мг.
Лактоза - 30 мг.
Тальк - 10 мг.
Стеарат магния - 5 мг.
Картофельный крахмал добавляют до массы 200 мг.
2. Суспензия.
Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, чтобы каждый миллилитр содержал от 1 до 5 мг активного ингредиента, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды, добавленной до объема 1 мл.
3. Форма для инъекций.
Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5% (вес./об.) активного ингредиента в 0,9% растворе Ναί'Ί или в 10 об.% растворе пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
Активный ингредиент - 5-1000 мг.
Стеариловый спирт - 3 г.
Ланолин - 5 г.
Белый вазелин - 15 г.
Вода доводят до массы 100 г.
В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.
- 265 032255
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I) его таутомер или стереоизомерная форма, где у1 представляет собой СВ7а или Ν;у2 представляет собой СН;В7а представляет собой водород;В7 представляет собой водород, -ΝΗ2, -СН2ОН, галоген или циано; или если у1 представляет собой СВ7а, то данный В7а может быть взят вместе с В7 при смежном атоме углерода с образованием -0Η=0Η-ΝΗ-;X представляет собой -СВ^,,-. -ί'Ή;-ί'ΉΕ|-;В1 представляет собой водород или С1-6алкил;В1а представляет собой водород;В2а представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или С1-6алкил, замещенный одним заместителем -ЫВ9аВ9Ь;В2Ь представляет собой водород илиВ2а и В2Ь взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, ^Η2-ΝΒ2ο-ΟΗ2- или =О;В2с представляет собой водород или С1-6алкил, замещенный одним -ЫВ9аВ9Ь;В3 представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним С1-6алкилокси; В10аВ10ЬЫ-С1-6алкилкарбонил-; С1-6алкил-О-карбонил-; С1-6алкил, замещенный одним В11; С1-6алкил, замещенный одним -(С=О)-В14; или С1-6алкил, замещенный одним В14;В4а представляет собой водород;Вл, представляет собой водород илиВ4а и В4Ь, взяты вместе с образованием =О;Υ представляет собой -О- или -С(=О)-;Ζ представляет собой -ЖВ^ или -СН2-С'=С-;Вб представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С1-4алкил, замещенный одним -ХВ9аВ9Ь; или -С(=О)-ХВ9аВ9Ь;кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями В8;каждый В8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано; С1-4алкил или галоген или заместитель В8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ -Ζ, может быть взят вместе с заместителем В6 из Ζ, посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формул (а-1а), (а-2а), (а-3а), (а-4а) или (а-4Ь):каждый из В9а и В9Ь независимо представляет собой водород; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или С1-4алкил;каждый из В10а и В10Ь независимо представляет собой водород; С1-4алкил; С1-6алкил-О-карбонил-;- 266 032255 моно- или полигалоген-С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой;Иц представляет собой циано; -ΝΚ.10,Κ10|:ι С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; -8(=О)2-С1-6алкил; С1-6алкилкарбонилокси-; -0(=Ο)-ΝΚ.103Κ10ι>; -СООН или -Р(=О)(О-С1-4алкил)2;К12 представляет собой -МК9аК9Ь, С1-6алкилокси или циано;К13 представляет собой водород или С1-4алкил;К14 представляет собой 4-5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и С1-4алкила;х1 представляет собой СК5а или Ν;х2 представляет собой СК5|;х3 представляет собой СК5с или Ν;каждый К15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; метила; галогена и С1-4алкилокси;каждый из К5а и К5с независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; С1-6алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкила, замещенного одним -ΝΚ9αΚ9|; С1-6алкилокси-С1-6алкила; С1-6алкилокси; С1-6алкилокси, замещенного одной гидроксильной группой; С1-6алкилокси-С1-6алкилокси;К5| представляет собой водород; С1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С2-6алкенил; С1-4алкилокси; -81(СН3)3; С1-6алкил, замещенный одним К12; или С1-6алкил-О-карбонил-, или его Ν-оксид, или фармацевтически приемлемая соль.
- 2. Соединение по п.1, где у1 представляет собой СН или Ν;у2 представляет собой СН;К7 представляет собой водород или -ΝΗ2;X представляет собой СН2;К2а представляет собой водород;К2| представляет собой водород илиК2а и К2| взяты вместе с образованием -СН2-СН2- или -СН2-ЯН-СН2-;К3 представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкил, замещенный одним Иц; или С1-6алкил, замещенный одним К14;К4а представляет собой водород;К4| представляет собой водород илиК4а и К4| взяты вместе с образованием =О;Υ представляет собой -О-;Ζ представляет собой -СНК6-;Кб представляет собой водород;кольцо А представляет собой фенил или пиридинил, где фенил или пиридинил необязательно замещены одним или двумя заместителями К8;каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или галоген или заместитель К8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, может быть взят вместе с заместителем К6 из Ζ, посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формулы (а-3а);Иц представляет собой С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; или -С(=О)-№10аК10Ь;каждый из Кюа и Кюь независимо представляет собой водород или С1-4алкил;К14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила;х1 представляет собой СК5а или Ν;х2 представляет собой СК5|;х3 представляет собой СК5с;каждый К15 представляет собой водород;К5а представляет собой водород или С1-6алкилокси-С1-6алкил;К5| представляет собой С1-6алкил; С3-6циклоалкил; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; С2-6алкенил; С1-6алкил, замещенный одним циано; С1-4алкилокси или С1-6алкил-О-карбонил-;К5с представляет собой водород.
- 3. Соединение по п.1, где у1 представляет собой СН;у2 представляет собой СН;К7 представляет собой водород;- 267 032255Χ представляет собой СН2;К2а представляет собой водород;К2Ь представляет собой водород;К3 представляет собой водород; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;К4а и К4Ь взяты вместе с образованием =О;Υ представляет собой -О-;Ζ представляет собой -СН2-;кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями К8;каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или Р;х1 представляет собой СН;х2 представляет собой СК5Ь;х3 представляет собой СН;каждый К15 представляет собой водород;К5Ь представляет собой изопропил или циклопропил.
- 4. Соединение по п.1, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями К8; при этом каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген.
- 5. Соединение по п.4, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями К8; при этом каждый К8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген.
- 6. Соединение по п.1, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил замещены одним заместителем К8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Υ-Ζ, и указанный заместитель К8 взят вместе с заместителем К6 из Ζ, посредством чего кольцо А вместе с Υ-Ζ образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4).
- 7. Соединение по п.1, где х1 и х3 представляют собой СН; х2 представляет собой СК5Ь; К5Ь представляет собой изопропил.
- 8. Соединение по п.1, где у1 и у2 представляют собой СН.их таутомеров и стереоизомерных форм, а также их Ν-оксидов или фармацевтически приемлемых солей.
- 10. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 11. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного препарата, представляющего собой ингибитор Кок 1.
- 12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из немелкоклеточного рака легкого, холангиокарциномы, глиобластомы, колоректального рака, аденокарциномы желудка, рака яичников, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, воспалительных миофибробластических опухолей, рака молочной железы и хронического миелолейкоза.
- 13. Применение соединения по п.12, где заболевание или состояние выбрано из немелкоклеточного рака легкого, холангиокарциномы и мультиформной глиобластомы.
- 14. Применение соединения по п.12 или 13, где немелкоклеточный рак легкого представляет собой аденокарциному.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14161950 | 2014-03-27 | ||
| PCT/EP2015/056498 WO2015144799A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-03-26 | SUBSTITUTED 4,5,6,7-TETRAHYDRO-PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE DERIVATIVES AND 5,6,7,8-TETRAHYDRO-4H-PYRAZOLO[1,5-a][1,4]DIAZEPINE DERIVATIVES AS ROS1 INHIBITORS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201691930A1 EA201691930A1 (ru) | 2017-02-28 |
| EA032255B1 true EA032255B1 (ru) | 2019-04-30 |
Family
ID=50389872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691930A EA032255B1 (ru) | 2014-03-27 | 2015-03-26 | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНА И ПРОИЗВОДНЫЕ 5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[1,5-a][1,4]ДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Ros1 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10280170B2 (ru) |
| EP (1) | EP3129376B1 (ru) |
| JP (1) | JP6522646B2 (ru) |
| KR (1) | KR102455519B1 (ru) |
| CN (1) | CN106164076B (ru) |
| AU (1) | AU2015238296B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016022105B1 (ru) |
| CA (1) | CA2940918C (ru) |
| EA (1) | EA032255B1 (ru) |
| ES (1) | ES2715676T3 (ru) |
| IL (1) | IL247947B (ru) |
| MX (1) | MX367914B (ru) |
| WO (1) | WO2015144799A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3342777B1 (en) | 2015-08-28 | 2023-01-11 | Sekisui Medical Co., Ltd. | Benzyl compound |
| TWI782056B (zh) | 2017-07-14 | 2022-11-01 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 具有ｍｇａｔ２抑制活性的縮合環衍生物 |
| WO2019233456A1 (zh) * | 2018-06-08 | 2019-12-12 | 贝达药业股份有限公司 | Erk抑制剂及其应用 |
| JP7068743B2 (ja) * | 2019-01-11 | 2022-05-17 | 塩野義製薬株式会社 | Ｍｇａｔ２阻害活性を有する縮合環誘導体を含有する医薬組成物 |
| CA3126334A1 (en) * | 2019-01-11 | 2020-07-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Dihydropyrazolopyrazinone derivative having mgat2 inhibitory activity |
| MX2021009863A (es) | 2019-03-21 | 2021-11-12 | Onxeo | Una molecula dbait en combinacion con inhibidor de quinasa para el tratamiento del cancer. |
| EP4054579A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
| WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
| TW202229282A (zh) * | 2020-09-30 | 2022-08-01 | 美商史考皮恩治療有限公司 | 治療癌症之方法 |
| CN114315866B (zh) * | 2020-09-30 | 2023-10-31 | 烟台药物研究所 | 一种盐酸左旋咪唑的合成方法 |
| CN116744926A (zh) * | 2020-12-15 | 2023-09-12 | 北京原基华毅生物科技有限公司 | 作为酪蛋白激酶抑制剂的化合物 |
| CN114957259A (zh) * | 2021-02-25 | 2022-08-30 | 南京明德新药研发有限公司 | 氰基取代的芳香双环类化合物及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004058176A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Pharmacia Corporation | Acyclic pyrazole compounds |
| WO2009140128A2 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5356897A (en) | 1991-09-09 | 1994-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines |
| AU2003227437A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-11-10 | Shionogi And Co., Ltd. | PYRAZOLO(1,5-a)PYRIMIDINE DERIVATIVE AND NAD(P)H OXIDASE INHIBITOR CONTAINING THE SAME |
| EP1572113B1 (en) | 2002-08-26 | 2017-05-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
| JP2005343889A (ja) * | 2004-05-06 | 2005-12-15 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | イミダゾピリジン誘導体 |
| PL2217600T3 (pl) | 2007-12-12 | 2013-04-30 | Du Pont | Grzybobójcze pirazole bicykliczne |
| AU2008345687A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Wyeth Llc | Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds |
| US20100029657A1 (en) | 2008-02-29 | 2010-02-04 | Wyeth | Bridged, Bicyclic Heterocyclic or Spiro Bicyclic Heterocyclic Derivatives of Pyrazolo[1, 5-A]Pyrimidines, Methods for Preparation and Uses Thereof |
| US8592432B2 (en) | 2008-04-07 | 2013-11-26 | Bei Chen | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| BRPI0910979A2 (pt) * | 2008-04-07 | 2016-01-05 | Irm Llc | compostos e composições como inibidores de quinase |
| US8354422B2 (en) * | 2009-05-27 | 2013-01-15 | Abbott Laboratories Inc. | Pyrimidine inhibitors of kinase activity |
| US9345476B2 (en) | 2009-05-28 | 2016-05-24 | Cook Medical Technologies Llc | Tacking device and methods of deployment |
| WO2011153553A2 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for kinase inhibition |
| CA2842493A1 (en) * | 2011-08-02 | 2013-02-07 | James Gail Christensen | Crizotinib for use in the treatment of cancer |
| TWI585088B (zh) * | 2012-06-04 | 2017-06-01 | 第一三共股份有限公司 | 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物 |
-
2015
- 2015-03-26 CN CN201580016470.XA patent/CN106164076B/zh active Active
- 2015-03-26 MX MX2016012668A patent/MX367914B/es active IP Right Grant
- 2015-03-26 BR BR112016022105-2A patent/BR112016022105B1/pt active IP Right Grant
- 2015-03-26 CA CA2940918A patent/CA2940918C/en active Active
- 2015-03-26 ES ES15713436T patent/ES2715676T3/es active Active
- 2015-03-26 US US15/129,582 patent/US10280170B2/en active Active
- 2015-03-26 EP EP15713436.2A patent/EP3129376B1/en active Active
- 2015-03-26 WO PCT/EP2015/056498 patent/WO2015144799A1/en active Application Filing
- 2015-03-26 KR KR1020167028572A patent/KR102455519B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-26 JP JP2016559326A patent/JP6522646B2/ja active Active
- 2015-03-26 AU AU2015238296A patent/AU2015238296B2/en active Active
- 2015-03-26 EA EA201691930A patent/EA032255B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-09-21 IL IL247947A patent/IL247947B/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004058176A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Pharmacia Corporation | Acyclic pyrazole compounds |
| WO2009140128A2 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102455519B1 (ko) | 2022-10-14 |
| US20170174690A1 (en) | 2017-06-22 |
| CN106164076A (zh) | 2016-11-23 |
| WO2015144799A1 (en) | 2015-10-01 |
| BR112016022105A2 (ru) | 2017-08-15 |
| CA2940918C (en) | 2023-10-24 |
| IL247947B (en) | 2019-03-31 |
| KR20160137576A (ko) | 2016-11-30 |
| BR112016022105B1 (pt) | 2023-01-31 |
| AU2015238296A1 (en) | 2016-09-08 |
| EP3129376B1 (en) | 2018-12-26 |
| CA2940918A1 (en) | 2015-10-01 |
| JP2017508779A (ja) | 2017-03-30 |
| ES2715676T3 (es) | 2019-06-05 |
| AU2015238296B2 (en) | 2018-10-18 |
| MX2016012668A (es) | 2016-12-14 |
| EA201691930A1 (ru) | 2017-02-28 |
| CN106164076B (zh) | 2019-03-26 |
| JP6522646B2 (ja) | 2019-05-29 |
| MX367914B (es) | 2019-09-11 |
| EP3129376A1 (en) | 2017-02-15 |
| US10280170B2 (en) | 2019-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA032255B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНА И ПРОИЗВОДНЫЕ 5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[1,5-a][1,4]ДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Ros1 | |
| AU2021258089B2 (en) | Inhibitors of the menin-MLL Interaction | |
| EP3788040B1 (en) | Pyridazinones as parp7 inhibitors | |
| EP3126364B1 (en) | Macrocylic pyrimidine derivatives | |
| EP3168219B1 (en) | Pyridone derivative having tetrahydropyranyl methyl group | |
| JP2017178968A (ja) | 化合物、その医薬組成物、及び癌治療用のｉｄｈ１突然変異阻害薬としてのその使用 | |
| JP2016517859A (ja) | 癌を治療するための、ｎｉｋ阻害剤としての３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシプロピニル）−１ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体 | |
| EA029758B1 (ru) | Макроциклические производные пиридина | |
| WO2014110574A1 (en) | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors | |
| JP2017508779A5 (ru) | ||
| JP2017531677A (ja) | 新規な、ｎｉｋ阻害剤としてのピラゾール誘導体 | |
| KR102667331B1 (ko) | 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도 | |
| CN118055933A (zh) | 选择性parp1抑制剂及其应用 | |
| EA029789B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3Kβ | |
| EA029519B1 (ru) | СВЯЗАННЫЕ С ГЕТЕРОЦИКЛИЛАМИ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3Kβ | |
| KR20210060518A (ko) | 푸로[3,4-b]피롤-함유 BTK 억제제 | |
| EP3686197B1 (en) | 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof | |
| RU2806751C2 (ru) | Соединения на основе пиразолопиридинона | |
| WO2024075070A2 (ko) | 신규한 바이사이클릭 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도 | |
| WO2023154913A1 (en) | Inhibitors of parg | |
| EA037358B1 (ru) | Новые замещённые производные цианиндолина в качестве nik-ингибиторов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |