EA029519B1 - СВЯЗАННЫЕ С ГЕТЕРОЦИКЛИЛАМИ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3Kβ - Google Patents

СВЯЗАННЫЕ С ГЕТЕРОЦИКЛИЛАМИ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3Kβ Download PDF

Info

Publication number
EA029519B1
EA029519B1 EA201791397A EA201791397A EA029519B1 EA 029519 B1 EA029519 B1 EA 029519B1 EA 201791397 A EA201791397 A EA 201791397A EA 201791397 A EA201791397 A EA 201791397A EA 029519 B1 EA029519 B1 EA 029519B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
mmol
substituents
membered saturated
substituted
Prior art date
Application number
EA201791397A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791397A1 (ru
Inventor
Лоранс Анна Мевеллек
Ливен Мерпул
Софи Купа
Виржини Софи Понселе
Изабелль Ноэлль Констанс Пилатт
Элизабет Тереза Жанна Паскье
Дидье Жан-Клод Бертело
Оливье Алексис Жорж Керолль
Кристоф Мейер
Патрик Рене Анжибо
Кристоф Габриэль Марсель Деместр
Гийом Жан Морис Мерсе
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201791397A1 publication Critical patent/EA201791397A1/ru
Publication of EA029519B1 publication Critical patent/EA029519B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к связанным с гетероциклилами производным имидазопиридазина формулы (I)где переменные имеют значение, определенное в формуле изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов PI3Kβ. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.

Description

изобретение относится к связанным с гетероциклилами производным имидазопиридазина, пригодным в качестве ингибиторов ΡΣ3Κβ. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.
Предпосылки изобретения
Существует три класса фосфоинозитид-3-киназ (ΡΙ3Κ): класс I, класс II и класс III. ΡΙ3Κ класса I в наибольшей степени ассоциированы с раком у человека [Κ.Ό Соийпеу, К.В. Согсогап и ТА. Епде1тап (2010), 1оита1 оГ СНп1са1 Опсо1оду., 28; 1075]. Класс I фосфоинозитид-3-киназ (ΡΚΚ) подразделяется на 2 подкласса: класс Ц, состоящие из каталитической субъединицы р110 (р110а, р110Ь или р110б) и регуляторной субъединицы р85 (р85а, р55а и р50а, р85Ь или р55д), и класс Ц - ΡΟΚ, характеризующиеся каталитической субъединицей р110д и регуляторными субъединицами р101 и р84 [В. УапЬаекеЬгоеск и Μ.Ό. \Уа1егПе1б (1999) Ехрептеп!а1 Се11 КекеагсЬ., 253, 239-254]. ΡΟΚ класса Ц активируются при ряде солидных и несолидных опухолей посредством мутации или делеции онкосупрессора ΡΤΕΝ (гомолога фосфатазы и тензина) или, в случае р110а, с помощью активирующих мутаций [Κ.Ό Соийпеу, К.В. Согсогап и кА. Епде1тап (2010), 1оигпа1 оГ СЬтса1 Опсо1оду., 28; 1075]. ΡΟΚ также могут активироваться рецептором тирозинкиназ (ΚΤΚ); р110Ь может активироваться связанными с О-белком рецепторами [Κ.Ό Соийпеу, К.В. Согсогап и кА. Епде1тап (2010), 1оита1 оГ С1шюа1 Опсо1оду., 28; 1075]. Сразу после активации фосфоинозитид-3-киназы катализируют фосфорилирование фосфатидил-4,5-дифосфата, что приводит к образованию фосфатидил-3,4,5-трифосфата (ΡΣΡ3) [2Ьао Ь., Уод! Ρ. Κ.(2008) Опсодепе 27, 5486-5496]. ΡΤΕN противодействует активности ΡΕ3Κ посредством дефосфорилирования ΡΡ3 [Муегк Μ. Ρ., Ρακκ I., Ва!!у I. Н., Уап бег Κаау 1., 81о1агоу 1. Ρ., Нетттдк В. А., \У1д1ег Μ. Н., Эоипек С. Ρ., Топкк Ν. Κ.(1998) Ριόο №11. Асаб. δα. И.8.А. 95, 13513-13518]. ΡΡ3. образованный в результате активации ΡΟΚ или сохраненный в результате инактивации ΡΤΕN, связывается с небольшой группой липидсвязывающих доменов в нисходящих мишенях, таких как плекстрин-гомологичный домен онкогена Ак1, рекрутируя его вследствие этого к плазматической мембране [81окое Ό., §1ерЬеи8 Ь. К., Соре1апб Т., ОаГГпеу Ρ. К., Кееке С. В., Ραίπ^Γ О. Р., Но1тек А. В., МсСогтюк Р., Назтктк Ρ. Т. (1997) §с1епсе 277, 567-570]. Сразу после закрепления в плазматической мембране Ак1 фосфорилирует несколько эффекторных молекул, которые вовлечены во множество биологически важных процессов, таких как метаболизм, дифференциация, пролиферация, долговечность и апоптоз [Ό. К. Са1пап и А. Вгипе! (2008) Опсодепе 27; 2276)].
Несколько исследований указывают на ключевую роль р110Ь в ΡΊΈΝ-дефицитных опухолях. Например, генетический нокаут р110Ь, но не р110а дает возможность заблокировать образование опухоли и активацию Ак1, обусловленную утратой ΡΚπ в передней поверхности предстательной железы, на мышиной модели [Ка 8, Пи Ζ, Ζ1κ·ηι§ δ, Пи Ρ, Ζΐιαπβ Ь, Ьее 8Н, Ζΐιαπβ 1, 81дпогеЫ δ, Боба М, КоЬейк ТМ, ΖЬао Л. №!иге 2008; 454:776-9]. Более того, другие исследования показали, что небольшая группа линий ΡΤΕN-дефицитных опухолевых клеток человека чувствительны к инактивации р110Ь, а не р110а |\Уее δ, ^ебегксЬаш Ό, Мака δΜ, Ьоо А, МШег С, беВеаитоп! К, 81едте1ег Р, Уао ΥΜ, Ьепдаиег С (2008) Ριόο №11. Асаб. 8с1 (И8А); 105 13057]. Дефицит ΡΤΕN либо в результате генетической инактивации, либо пониженной экспрессии зачастую наблюдается при характерных для человека формах рака, таких как ОВМ, формах рака эндометрия, легкого, молочной железы и среди прочих раке предстательной железы [Κ.Ό Соийпеу, К.В. Согсогап и РА. Епде1тап (2010), 1оита1 оГ С1шюа1 Опсо1оду., 28; 1075].
Эти исследования дают основание предположить, что лечение ΡΤΕN-дефицитной формы рака средствами, которые ингибируют р110Ь, может быть целесообразным с терапевтической точки зрения. Кроме ее роли в отношении рака р110Ь может представлять собой мишень для противосвертывающей терапии. На мышиных моделях было подтверждено, что ингибирование Ρ[3ΚΠ может предотвратить образование стабильных адгезионных контактов с интегрином апьЬ3, что устраняет образование окклюзионного тромба без продления времени кровотечения [δ. Ρ. Ьюккоп е! а1. (2005) №!иге Мебюше., 11, 507-514].
Более того, сигнальный путь фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы (ΡI3Κ)/АΚΤ зачастую активируется в ходе прогрессирования рака предстательной железы (РСа) посредством утраты или мутации гена гомолога фосфатазы и тензина (ΡΤΕN). Он представляет собой второй главный побуждающий фактор развития ΡСа после сигнального пути андрогенновых рецепторов (АК). Комбинация с гормональной терапией улучшала эффективность средств, направленных в отношении ΡI3Κ/АΚΤ, на моделях ΡΤΕN-отрицательного ΡСа. Повышенная регуляция генов-мишеней АК при ингибировании ΡΟΚ/ΆΚΤ указывает на сбалансированное взаимовлияние между сигнальными путями ΡI3Κ-ΆΚ, для которых для оптимального эффективного лечения необходимо совместное целенаправленное воздействие на путь АК [Мащиек КВ, е! а1., Н1дЬ ЕГПсасу оГ СотЫпайоп ТЬегару Икшд ΡI3Κ/ΆΚΤ ЫЫЫЮгк \уЬЬ Апбгодеп Эерпуайоп ш Ρ^о5!а!е Сапсег ΡιόΟηι№1 Мобе1к. Еиг Иго1 (2014), Ь!!р://бх.ботогд/10к016/].еигиго.2014.08.053]. Таким образом, ингибиторы ΡΟΚβ можно успешно комбинировать с антиандрогенными терапевтическими средствами, в том числе антагонистами андрогенных рецепторов и ингибиторами биосинтеза андрогенов, при ΡΤΕN-отрицательных формах рака предстательной железы.
- 1 029519
В Ш0 2009/060197 раскрыты имидазопиридазины для применения в качестве протеинкиназных ингибиторов.
В Ш0 2012/116237 раскрыты гетероциклические соединения, которые модулируют Р13-киназную активность.
В Ш0 2011/123751 описаны гетероциклические соединения в качестве селективных ингибиторов Р13 К-активности.
Ш0 2011/058109 относится к ряду производных имидазола, конденсированных с бициклическим пирролом, в качестве киназных ингибиторов.
В Ш0 2011/022439 раскрыты гетероциклические соединения, которые модулируют Р13-киназную активность.
В Ш0 2008/014219 описаны тиозолидиндионовые производные в качестве ингибиторов Р13-киназы.
Ш0 2013/028263 относится к производным пиразолпиримидина в качестве ингибиторов Р13киназы.
Ш0 2012/047538 относится к производным бензимидазола в качестве ингибиторов Р13-киназы.
Ш0 2013/095761 относится к производным имидазопиридина в качестве ингибиторов Р13-киназы. ϋδ 2013/0157977 относится к производным бензимидазолбороновой кислоты в качестве ингибиторов Р13-киназы.
В Ш0 2007/038314 раскрыты гетероциклические соединения, пригодные в качестве модуляторов киназы.
В Ш0 2008/030579 описаны модуляторы киназы 1КАК.
Ш0 2009/091374 и Ш0 2008/008539 относятся к конденсированным гетероциклическим производным для профилактики и лечения заболеваний, таких как опосредованные НОЕ заболевания.
В Ш0 2014/078211 раскрыты гетероароматические соединения в качестве модуляторов Р13-киназы.
Ш0 2008/138834 относится к замещенным имидазопиридазинам в качестве ингибиторов липидкиназы Р13К.
В Ш0 2010/007099 описаны производные 2-аминоимидазо[1,2-Ь]пиридазина в качестве ингибиторов Р13К.
В Ш0 2011/047770 раскрыты производные пиразолопиримидина в качестве ингибиторов Р13К.
Следовательно, существует острая необходимость в новых ингибиторах киназы Р13Кв, открывающих новые пути для лечения или предупреждения рака, конкретно РТБЫ-дефицитных форм рака, более конкретно рака предстательной железы. Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение таких соединений.
Краткое описание изобретения
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются пригодными в качестве ингибиторов Р13Кр. Соединения в соответствии с настоящим изобретением и их композиции могут быть пригодными для лечения или предупреждения, в частности для лечения, заболеваний, таких как рак, аутоиммунные нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания, нейродегенеративные заболевания, аллергия, панкреатит, астма, полиорганная недостаточность, заболевания почек, агрегация тромбоцитов, нарушение подвижности сперматозоидов, отторжение при трансплантации, отторжение ткани, повреждения легких и т.п.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
их таутомерам и стереоизомерным формам, где
К1 представляет собой -С(=0)0Н, -0(=0)ΝΗ2, -ΝΗ2,
/=\ /=\ /=\ ΗΝχ^ ΗΝ\^Ν ΗΝ\Ζ+
К2 представляет собой
- 2 029519
К3 представляет собой С1_4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1, -О-С(=О)-С1-4алкил-Не!1, -С(=О)-Не!1 и -КН-С(=О)-Не!1;
-СН(ОН)-СН2-Не!1; или С1-4алкил, замещенный при одном и том же атоме углерода одним -ОН и одним Не!1;
при этом Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, причем каждый независимо выбран из О, δ, 8(=О)Р и Ν; причем указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ΝΙΙ2, С1-4алкила, -8(=О)2С1-6алкила, -С1-4алкил-8(=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
при этом кольцо А представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из О, δ, 8(=О)Р и Ν;
при этом указанные циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещены одним или двумя С1-4алкильными заместителями, одним С1-4алкильным заместителем и одним заместителем, представляющим собой гидрокси, или одним заместителем, представляющим собой гидрокси;
Υ представляет собой -СН2- или -ΝΙΙ-;
К4а представляет собой водород, С1-4алкил, Не!а или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ΝΚ5Κ6 и Не!а;
К4Ъ представляет собой водород, галоген, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
или К4а и К4Ъ взяты вместе с образованием вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, структуры формулы (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) или (а-5):
X представляет собой -ΝΙΙ-, -О- или ^(С1-3алкил)-;
оба заместителя К7 являются одинаковыми и выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и метила; или оба заместителя К7 взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, циклопропила, циклобутила или оксетанила;
оба заместителя К8 являются одинаковыми и выбраны из группы, состоящей из водорода и метила; или оба заместителя К8 взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, циклопропила, циклобутила или оксетанила;
К5 представляет собой водород, С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним ОН;
К6 представляет собой водород, С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним ОН;
при этом каждый Не!а независимо представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из О, δ, δ^ρ и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, -δ (=О)2-С1-6алкила, гидрокси, -С1-4алкил^(=О)2-С1-6алкила и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому
- 3 029519
они присоединены, кольца В;
при этом кольцо В представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из О, δ, δ(=Ο)ρ и Ν; при этом указанные циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещены одним или двумя С1-4алкильными заместителями, одним С1-4алкильным заместителем и одним заместителем, представляющим собой гидрокси, или одним заместителем, представляющим собой гидрокси;
р равняется 1 или 2;
и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений по настоящему изобретению и фармацевтическим композициям, содержащим их.
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют ΡΙ3Κβ, и, следовательно, могут быть пригодными при лечении или предупреждении, в частности при лечении, заболеваний, таких как рак, аутоиммунные нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания, нейродегенеративные заболевания, аллергия, панкреатит, астма, полиорганная недостаточность, заболевания почек, агрегация тромбоцитов, нарушение подвижности сперматозоидов, отторжение при трансплантации, отторжение ткани, повреждения легких и т.п.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут подвергаться биотрансформации в более активную форму ίη νίνο (пролекарственные средства).
Из вышеупомянутой фармакологии соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов следует, что они могут быть подходящими для применения в качестве лекарственного препарата.
В частности, соединения формулы (I) и их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты могут быть подходящими при лечении или предупреждении, в частности при лечении, рака.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для ингибирования ΡΙ3Κβ, для лечения или предупреждения рака.
Настоящее изобретение будет описано далее. В следующих параграфах более подробно определены различные аспекты настоящего изобретения. Каждый аспект, определенный таким образом, может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как являющийся предпочтительным или преимущественным, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными как являющиеся предпочтительными или преимущественными.
Подробное описание
При описании соединений по настоящему изобретению используемые термины следует толковать в соответствии со следующими определениями, если в контексте не указано иное.
Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любом компоненте или любой формуле (например, формуле (I)), то ее определение в каждом случае зависит от ее определения в каждом отличном случае.
Предполагается, что термин "замещенный" во всех случаях использования в настоящем изобретении означает, если иное не указано или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, в частности от 1 до 3 атомов водорода, предпочтительно 1 или 2 атома водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, при атоме или радикале, обозначенном с использованием выражения "замещенный", замещены выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность и что замещение дает в результате химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и составление в терапевтическое средство.
Специалисту в данной области будет понятно, что термин "необязательно замещенный" означает, что атом или радикал, обозначенные с использованием выражения "необязательно замещенный" могут быть замещены или незамещены (это означает соответственно замещенный или незамещенный).
Если два или несколько заместителей находятся при фрагменте, то они могут, если иное не указано или четко не следует из контекста, замещать атомы водорода при одном и том же атоме или они могут замещать атомы водорода при разных атомах фрагмента.
Специалисту в данной области будет понятно, что, если иное не указано или четко не следует из контекста, то заместитель при гетероциклильной группе может замещать любой атом водорода при атоме углерода кольца или при гетероатоме кольца.
Приставка "Сх-У" (где х и у представляют собой целые числа), используемая в данном документе, относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, С1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С1-4алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, С1-3алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода и т.д.
- 4 029519
Термин "галоген" как группа или часть группы является общим названием для фтора, хлора, брома, йода, если иное не указано или четко не следует из контекста.
Термин "С1_6алкил" как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы СпН2п+1, где η представляет собой число в диапазоне от 1 до 6. С1-6алкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе используется нижний индекс после атома углерода, то нижний индекс означает число атомов углерода, которые может содержать названная группа. Таким образом, например, С1-6алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода и, следовательно, включает такие как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, нбутил, изобутил и трет-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и т.п.
Термин "С1-4алкил" как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы СпН2п+1, где η представляет собой число в диапазоне от 1 до 4. С1-4алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. С1-4алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе используется нижний индекс после атома углерода, то нижний индекс означает число атомов углерода, которые может содержать названная группа.
С1-4алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода и, следовательно, включает метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и т.п.
Термин "С1-3алкил" как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы СпН2п+1, где η представляет собой число в диапазоне от 1 до 3. С1-3алкильные группы содержат от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. С1-3алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе используется нижний индекс после атома углерода, то нижний индекс означает число атомов углерода, которые может содержать названная группа. С1-3алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-3 атомами углерода и, следовательно, включает метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил и т.п.
4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О, 8, 8(=О)Р и N (как встречается, например, в определениях Не!1, Не!а, кольца А и кольца В); в конкретном варианте осуществления представляет собой 4-, 5- или 6членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, 8, 8(=О)Р и Ν; в более конкретном варианте осуществления - 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, 8, 8(=О)Р и Ν.
Примеры 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О, 8, 8(=О)Р и Ν, включают без ограничения азетидинил, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, 1,1-диоксотиетанил, 1,1-диоксотиоморфолинил, пиперазинил, диоксоланил, оксазолидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил и т.п.
Не!1 и Не!а могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца или гетероатома кольца, при необходимости, если не указано иное.
Будет понятно, что если два заместителя при одном и том же атоме углерода из определения Не!1 или Не!а взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А или кольца В, соответственно, то образуется спирофрагмент.
Например, если Не!1 представляет собой 1-пиперидинил, в котором два заместителя при атоме углерода в положении β взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца В, то образуются следующие спирофрагменты:
в частности, если в вышеприведенном примере кольцо А представляет собой 3-азетидинил, то образуются следующие спирофрагменты:
Примеры таких спирофрагментов, включают без ограничения
- 5 029519
Во всех случаях, когда заместители представлены химической структурой, "---" означает связь
для присоединения к остатку молекулы формулы (I).
Термин "субъект", используемый в данном документе, относится к животному, предпочтительно млекопитающему (например, кошке, собаке, примату или человеку), более предпочтительно человеку, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский эффект в системе тканей у животного или человека, желаемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, что включает облегчение или нивелирование симптомов заболевания или нарушения, лечение которого осуществляют.
Термин "композиция" предназначен для охвата продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который получают, прямо или опосредованно, в результате комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.
Термин "лечение", используемый в данном документе, предназначен для обозначения всех способов, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение развития заболевания, но необязательно означает полное устранение всех симптомов.
Подразумевается, что термин "соединения по настоящему изобретению", используемый в данном документе, включает соединения формулы (I) и их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты.
Как используется в данном документе, любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, К, 8) вокруг одного или нескольких атомов, подразумевает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.
Всякий раз, когда одна из кольцевых систем замещена одним или несколькими заместителями, эти заместители могут замещать, если иное не указано или четко не следует из контекста, любой атом водорода, связанный с атомом углерода или азота кольцевой системы.
Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин "соединение формулы (I)" включает его стереоизомеры и его таутомерные формы.
Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе используются взаимозаменяемо.
Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.
Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отображения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь.
Атропизомеры (или атропоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые имеют конкретную пространственную конфигурацию, образованную в результате ограниченного вращения вокруг одинарной связи, в связи со значительным стерическим несоответствием. Подразумевают, что все атропизомерные формы соединений формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.
Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не относятся к зеркальным отображениям. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е- или Ζ-конфигурации. Заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит дизамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, во всех случаях, когда это возможно с химической точки зрения.
Значения всех этих терминов, т.е. энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, Еизомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, известны специалисту в данной области.
- 6 029519
Абсолютную конфигурацию определяют в соответствии с системой Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурацию при асимметрическом атоме определяют либо как К, либо как 8. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.
Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит другие стереоизомеры, т.е. связан с менее 50%, предпочтительно с менее 20%, более предпочтительно с менее 10%, еще более предпочтительно с менее 5%, в частности с менее 2% и наиболее предпочтительно с менее 1% других стереоизомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (К), то это означает, что соединение практически не содержит изомер (8); если соединение формулы (I), например, указано как Е, то это означает, что соединение практически не содержит изомер Ζ; если соединение формулы (I), например, указано как цис-, то это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер.
Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, включены в объем настоящего изобретения. Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.
/=\
ί з
Например, специалисту в данной области будет понятно, что если К1 представляет собой
то
также включен в объем настоящего изобретения.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I), их Ν-оксиды и сольваты являются такими, противоион которых является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения, упоминаемые выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты и основания, которые могут образовывать соединения формулы (I), их Ν-оксиды и сольваты. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в целях удобства можно получать путем обработки формы основания такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. И наоборот, указанные формы солей можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), их Ν-оксиды и сольваты, содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы их нетоксичных солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные формы солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатиновые, Νметил-Э-глюкаминовые, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т. п. И наоборот, форму соли можно превратить путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.
Термин "сольват" включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их Ν-оксиды и фармацевтически приемлемые соли присоединения. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения согласно настоящему изобретению, полученные в описанных ниже способах, могут быть синтезированы в форме смесей энантиомеров, в частности рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга согласно известным из уровня техники процедурам разделения. Способ отделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также по- 7 029519
лучать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если необходим определенный стереоизомер, то указанное соединение можно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В данных способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные вещества.
В рамках данной заявки элемент, в частности при упоминании в отношении соединения формулы (I), включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента, либо встречающиеся в природе, либо полученные синтетическим путем, либо с природным изотопным составом, либо в изотопно-обогащенной форме. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из 2Н, 3Н, ПС, 18Б, 1221, 1231, 1251, 1311, 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из 2Н, 3Н, 11С и 18Е Более предпочтительно радиоактивный изотоп представляет собой 2Н.
В частности, дейтерированные соединения предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
К1 представляет собой -С(=О)ОН, -С(=О)ЫН2, -ЫН2,
,-N ,-ν к
К2 представляет собой
К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1, -С(=О)-Не!1 и -КН-С(=О)-Не!1; или
С1-4алкил, замещенный при одном и том же атоме углерода одним -ОН и одним Не!1;
при этом Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по
меньшей мере один гетероатом, причем каждый независимо выбран из О, δ, 8(=О)Р и Ν; причем указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ΝΙΚ С1-4алкила, -8(=О)2С1-6алкила, -С1-4алкил-8(=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
при этом кольцо А представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из О, δ, 8(=О)Р и Ν;
при этом указанные циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещены одним или двумя С1-4алкильными заместителями, одним С1-4алкильным заместителем и одним заместителем, представляющим собой гидрокси, или одним заместителем, представляющим собой гидрокси;
Υ представляет собой -СН2- или -ΝΙΙ-;
К4а представляет собой водород, С1-4алкил, Не!а или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ΝΚ5Κ6 и Не!а;
К4Ъ представляет собой водород, галоген, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
или К4а и К4Ъ взяты вместе с образованием вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, структуры формулы (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) или (а-5):
- 8 029519
X представляет собой -ΝΗ-, -О- или ^(С1-4алкил)-;
оба заместителя К7 являются одинаковыми и выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и метила; или оба заместителя К7 взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, циклопропила, циклобутила или оксетанила;
оба заместителя К8 являются одинаковыми и выбраны из группы, состоящей из водорода и метила; или оба заместителя К8 взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, циклопропила, циклобутила или оксетанила;
К5 представляет собой водород, С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним ОН;
К6 представляет собой водород, С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним ОН;
при этом каждый Не!а независимо представляет собой 4-, 5-или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из О, δ, 8(=О)Р и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, -8(=О)2-С1-6алкила, гидрокси, -С1-4алкил-8(=О)2-С1-6алкила и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца В;
при этом кольцо В представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из О, δ, 8(=О)Р и Ν; при этом указанные циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещены одним или двумя С1-4алкильными заместителями, одним С1-4алкильным заместителем и одним заместителем, представляющим собой гидрокси, или одним заместителем, представляющим собой гидрокси;
р равняется 1 или 2;
и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватами.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
К1 представляет собой -С(=О)ОН, -С(=О^Н2, -ΝΗ2,
; ; ИЛИ
К2 представляет собой
К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1, -О-С(=О)-С1-4алкил-Не!1, -С(=О)-Не!1 и ^Н-С(=О)-НеЛ
-СН(ОН)-СН2-Не!1; или С1-4алкил, замещенный при одном и том же атоме углерода одним -ОН и одним Не!1;
при этом Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, δ, δ(^)ρ и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя замести- 9 029519
телями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ΝΗ2, С1-4алкила, -8(=О)2-С1-6алкила, -С1-4алкил-8(=О2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
кольцо А представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О, 8, 8(=О)Р и Ν; при этом указанные циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещены одним или двумя С1-4алкильными заместителями, одним С1-4алкильным заместителем и одним заместителем, представляющим собой гидрокси, или одним заместителем, представляющим собой гидрокси;
Υ представляет собой -СН2- или -ΝΗ-;
К4а представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой -ΝΚ5Κ6;
К5 представляет собой водород, С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним ОН;
К6 представляет собой водород, С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним ОН; р равняется 1 или 2;
и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватами.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
К1 представляет собой -С (=О) ОН, -С(=О^Н2, -ΝΗ2,
К2 представляет собой
К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1, -С(=О)-Не!1 и -НН-С^О^Не!1; или
С1-4алкил, замещенный при одном и том же атоме углерода одним -ОН и одним Не!1; при этом Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, 8, 8(=О)Р и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ΝΙ12, С1-4алкила,
-8(=О)2-С1-6алкила, -С1-4алкил-8(=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
кольцо А представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О, 8, 8(=О)Р и Ν; при этом указанные циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещены одним или двумя С1-4алкильными заместителями, одним С1-4алкильным заместителем и одним заместителем, представляющим собой гидрокси, или одним заместителем, представляющим собой гидрокси;
Υ представляет собой -СН2- или -ΝΙΙ-;
К4а представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой -НК5К6;
К4Ь представляет собой водород, галоген, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
К5 представляет собой водород, С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним ОН;
К6 представляет собой водород, С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним ОН; р равняется 1 или 2;
и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватами.
- 10 029519
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
К1 представляет собой -С(=О)СН, -Ο(=Θ)ΝΗ2, -ΝΗ2,
К2
представляет собой
К3
представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1, -О-С(=О)-С1-4алкил-Не!1, -С(=О)-Не!1 и -ЯН-С^О^Не!1; или
-СН(ОН)-СН2-Не!1;
при этом Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из 8(=О)Р и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ЯН2, С1-4алкила, -8(=О)2-С1-6алкила, -С1-4алкил-8(=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5-или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
при этом кольцо А представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из 8(=О)Р и Ν; при этом указанные циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, представляющим собой гидрокси;
Υ представляет собой -СН2- или -ЯН-;
К4а представляет собой С1-4алкил;
К4Ь представляет собой С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
р равняется 2;
и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватами.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
К1 представляет собой -ΝΙ12;
К2 представляет собой
К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -О-СС(=О)-С1-4алкил-Не!1 и -КН-С(=О)-НеА или
-СН(ОН) -СН2-Не!1;
при этом Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из 8(=О)Р и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила и гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
при этом кольцо А представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, который в каждом случае независимо выбран из 8(=О)Р и Ν;
Υ представляет собой -СН2-;
К4а представляет собой С1-4алкил;
К4Ь представляет собой С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
р равняется 2;
и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватами.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
- 11 029519
К1 представляет собой -ϋ(=ϋ)ΝΗ2, -ΝΗ2,
К2 представляет собой
К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1 и -С(=О)-Не!1;
при этом Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из 8(=О)Р и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ΝΗ2, С1-4алкила, -8(=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
при этом кольцо А представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из 8(=О)Р и Ν;
Υ представляет собой -СН2- или -ΝΗ-;
К4а представляет собой С1-4алкил;
К4Ь представляет собой С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
р равняется 2;
и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватами.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где применяются одно или несколько из следующих ограничений:
(ι) К2 представляет собой
(ϋ) К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из №!*, -О-С(=О)-С1-4алкил-Ие!1, -С^О^е!1 и -ΝΗ-^^μ^!1; или
-СЩОЩ-С^-Ие!1;
в частности, К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из №!\ -С^О)-^!1 и -ΝΗ-^^μ^!1;
(ΐΐΐ) ^!* представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из 8(=О)Р и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ΝΗ2, С1-4алкила, -8(=О)2-С1-6алкила, -С1-4алкил-8(=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
(ίν) кольцо А представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из 8(=О)Р и Ν;
при этом указанные циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, представляющим собой гидрокси;
(ν) К4а представляет собой С1-4алкил;
(νί) К4Ь представляет собой С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
(νΐΐ) р равняется 2.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где применяются одно или не- 12 029519
сколько из следующих ограничений:
(ΐ) К1 представляет собой -Ο(=Ο)ΝΗ2, -ΝΗ2,
(ΐΐ) К2 представляет собой
(ΐΐΐ) К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1 и -С(=О)-Не!1;
(ΐν) Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по
меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из δ(=Ο)ρ и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ΝΗ2, С1-4алкила, -8(=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
(ν) кольцо А представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из δ(=Ο)ρ и Ν;
(νί) К4а представляет собой С1-4алкил;
э4Ь
(νίί) К представляет собой С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
(νΐΐΐ) ρ равняется 2.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где применяются одно или несколько из следующих ограничений:
(ΐ) К1 представляет собой -ΝΗ2 или
(ΐΐ) К2 представляет собой
(ΐΐΐ) К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним Не!1; (ΐν) Не!1 представляет собой
Ζ представляет собой -ΝΙ I-, -δ-, -О- или -δ(Ο)2-;
η равняется 0, 1 или 2;
т равняется 1, 2 или 3; но при условии, что т не имеет значение 1, если η равняется 0; в частности, Не!1 представляет собой
более конкретно, Не!1 представляет собой
- 13 029519
(ν) К4а представляет собой С1.4алкил; в частности СН3;
(νί) К4Ь представляет собой С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галоген; в частности СЕ3.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К1 представляет собой -С(=О)КН2, -ΝΗ2,
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
Υ представляет собой -ΝΗ-; и
К1 представляет собой
/=\
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
Υ представляет собой -СН2-; и
К1 представляет собой
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К1 представляет собой -С(=О)КН2, -ΝΗ2,
в частности К1 представляет собой
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К1 представляет собой -ΝΗ2 или
- 14 029519
Ν
ΗΝ,
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К3 представляет собой С|-4алкил. замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1а, -С(=О)-Нс11 и -ЫН-С(=О)-Не11Ь; или
С1-4алкил, замещенный при одном и том же атоме углерода одним -ОН или одним Не!11’;
при этом Неб представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по
меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О, 8, 8(=О)Р и Ν;
при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним
или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ЫН2, С1-4алкила, -8(=О)2-С1-6алкила, -С1-4алкил-8(=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
Не!1'1 определен как Не!1, но при условии, что Не!1'1 всегда присоединен к остатку К3 посредством атома азота кольца;
Не!11’ определен как Не!1, но при условии, что Не!1Ь всегда присоединен к остатку К3 посредством атома углерода кольца.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1а, -О-С(=О)-С1-4алкил-Не!1а, -С(=О)-Не!1 и -ЫН-С(=О)-Не11Ь;
-СН(ОН)-СН2-Не!1а; или С1-4алкил, замещенный при одном и том же атоме углерода одним -ОН и одним Не!11’;
при этом Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О, 8, 8(=О)Р и Ν;
при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ЫН2, С1-4алкила, -8(=О)2-С1-6алкила, -С1-4алкил-8(=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
Не!1а определен как Не!1, но при условии, что Не!1а всегда присоединен к остатку К3 посредством атома азота кольца;
Не!1Ь определен как Не!1, но при условии, что Не!1Ь всегда присоединен к остатку К3 посредством атома углерода кольца.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К1 представляет собой -С(=О)ЫН2 или -ЫН2; в частности К1 представляет собой -ЫН2.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К1 является отличным от -С(=О)ОН.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К2 представляет собой
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
- 15 029519
К2 представляет собой
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Нс!1. -С(=0)-Не!1 и -^-0(=0)-^11; или
С1-4алкил, замещенный при одном и том же атоме углерода одним -0Н и одним Не!1.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К3 представляет собой С1-4алкил замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1, -С(=0)-Не!1 и -МН-С(=0)-Не11; -СН(0Н)-СН2-Не!1; или
С1-4алкил, замещенный при одном и том же атоме углерода одним -0Н и одним Не!1.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где К3 представляет собой С14алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1, -0-С(=0)-С1-4алкилНе!1, -С(=0)-Не!1 и -МН-С(=0)-Не11; или
-СН(0Н)-СЩ-НеР.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1, -С(=0)-Не!1 и -МН-С(=0)-Не!1.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1 и -С(=0)-Не!1;
в частности К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним Не!1.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1, -С(=0)-Не!1 и -ХН-С(=0)-Не!1.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой Не!1; в частности К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой Не!1а, где Не!1а определен как Не!1, но при условии, что Не!1а всегда присоединен к С1-4алкилу посредством атома азота кольца.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где применимо следующее условие: если Υ представляет собой -МН-, то К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой Не!1; в частности, если Υ представляет собой -МН-, то К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой Не!1а, причем Не!1а определен как Не!1, но при условии, что Не!1а всегда присоединен к С1-4алкилу посредством атома азота кольца.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из δ(=0)ρ и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ХНг, С1-4алкила, ^(=0)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к
- 16 029519
которому они присоединены, кольца А.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из 3(=О)Р и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ΝΗ2, С1-4алкила, -3(=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из 8(=О)Р и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ΝΗ2, С1-4алкила, -3(=О)2-С1-6алкила, -С1-4алкил-3(=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного
4- , 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Не!1 представляет собой 4-,
5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из 8(=О)Р и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ΝΗ2, С1-4алкила, -3(=О)2-С1-С1-6алкила, -С1-4алкил-3(=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой 4-, 5-или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из 3(=О)р и Ν.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из 3(=О)Р и Ν; при этом указанный циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним заместителем, представляющим собой гидрокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К4а представляет собой С1-4алкил; и
К4Ь представляет собой С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К4а представляет собой СН3; а
К4Ь представляет собой СР3.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К4а представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ΝΚ5Κ6 и Не!а;
К4Ь представляет собой водород, галоген, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К4а представляет собой С1-4алкил; в частности К4а представляет собой метил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы
- 17 029519
(I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где К4а представляет собой водород, С1-4алкил, Не!а или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -МК5К6 и Не!а.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К4Ъ представляет собой С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
в частности, К4Ъ представляет собой СР3.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К4а и К4Ъ являются отличными от водорода.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К4а представляет собой С1-4алкил, Не!а или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ЫК5К6 и Не!а;
К4Ъ представляет собой С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К4а представляет собой С1-4алкил, Не!а или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ЫК5К6 и Не!а;
К4Ъ представляет собой С1-4алкил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К4а представляет собой С1-4алкил; а К4Ъ представляет собой С1-4алкил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К4а представляет собой С1-4алкил, Не!а или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ЫК5К6 и Не!а;
К4Ъ представляет собой С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
или К4а и К4Ъ взяты вместе с образованием вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, структуры формулы (а-2) или (а-4).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где К4а и К4Ъ взяты вместе с образованием вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, структуры формулы (а-1), (а2), (а-3), (а-4) или (а-5); в частности структуры формулы (а-2).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где р равняется 2.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О, δ, δ(^)ρ и Ν; а 2 заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О, δ, 8(=О)р и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ΝΉ2, С1-4алкила, ^(=О)2-С1-6алкила, -С1-4алкил^(=О)2-С1-6алкила, гид- 18 029519
рокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Ηβΐ1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О, 8, 8(=О)Р и Ν;
р равняется 2.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Ηβΐ1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один 8(=О)Р, а также содержащий один Ν;
р равняется 2.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Ηβΐ1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один 8(=О)Р, а также содержащий один Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ΝΗ2, С1-4алкила, -8(=О)2-С1-6алкила, -С1-4алкил-8(=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси;
р равняется 2.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Ηβΐ1 представляет собой
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Ηβΐ1 представляет собой
необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ΝΗ2, С1-4алкила, -8(=О)2-С1-6алкила, -С1-4алкил-8 (=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Ηβΐ1 представляет собой
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Ηβΐ1 представляет собой
(СН2)П-?1
Ζ1 представляет собой -ΝΗ-, -8-, -О- или -8(О)2-; в частности Ζ1 представляет собой -8(О)2-; η равняется 0, 1 или 2;
т равняется 1, 2 или 3; но при условии, что т не имеет значения 1, если η равняется 0.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы
(I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Ηβΐ1 представляет собой
- 19 029519
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Не!а представляет собой
(сн2)па-г
1 /
N-
(сн2)г
Ζ2 представляет собой -ΝΗ-, -8-, -О- или -8(О)2-; в частности Ζ2 представляет собой -8(О)2-; па равняется 0, 1 или 2;
та равняется 1, 2 или 3; но при условии, что т не имеет значение 1, если п равняется 0.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы
(I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Не!а представляет собой
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где каждый Не!а независимо представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из О, 8, 8(=О)р и Ν; при этом указанный 4-, 5или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, -8(=О)2-С1-6алкила, гидрокси, С1-4алкил-8(=О)2-С1-6алкила и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Не!;1 присоединен к остатку молекулы формулы (I) посредством атома азота.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Не!1 присоединен к остатку молекулы формулы (I) посредством атома углерода.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Υ представляет собой -СН2-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Υ представляет собой -№Н-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К1 представляет собой -С(=О)КН2, -КН2,
в частности, К1 представляет собой -С(=О^Н2, -№Н2,
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
- 20 029519
при этом каждый Не!а независимо представляет собой
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где оба заместителя, представляющие собой К7, представляют собой водород; и где оба заместителя, представляющие собой К8, представляют собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
оба заместителя К7 являются одинаковыми и выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и метила; и где
оба заместителя К8 являются одинаковыми и выбраны из группы, состоящей из водорода и метила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к подгруппе формулы (I) и ее Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам, как определено на общих схемах реакций.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К2 представляет собой
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К2 представляет собой
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К2, представляющий собой
ограничивается
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
К2, представляющий собой
- 21 029519
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 1, 2 и 7, их таутомеров и стереоизомерных форм и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.
Предполагается, что все возможные комбинации вышеуказанных вариантов осуществления попадают в объем настоящего изобретения.
Способы получения соединений формулы (I)
В этом разделе, как и во всех других разделах, если контекст не указывает на иное, ссылки на формулу (I) также включают все другие подгруппы и их примеры, как определено в данном документе.
Общие способы получения некоторых типичных примеров соединений формулы (I) описаны в данном документе и в конкретных примерах, и, как правило, их получают из исходных веществ, являющихся либо коммерчески доступными, либо получаемыми с помощью стандартных способов синтеза, широко применяемых специалистами в данной области. Подразумевается, что следующие схемы только представляют примеры настоящего изобретения и ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение.
Альтернативно, соединения согласно настоящему изобретению можно также получать с помощью протоколов реакций, аналогичных описанным на общих схемах ниже, в сочетании со стандартными способами синтеза, широко применяемыми специалистами в области органической химии.
Специалисту в данной области будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, может потребоваться защита реакционноспособных функциональных групп, например гидрокси-, амино- или карбоксигрупп, при этом они желательны в конечном продукте, во избежание нежелательного участия их в реакциях. Традиционные защитные группы можно применять в соответствии со стандартной практикой. Это проиллюстрировано в конкретных примерах. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии с применением способов, известных из уровня техники.
Специалисту в данной области будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, возможно будет целесообразно или необходимо проводить реакцию в инертной атмосфере, такой как, например, в атмосфере газообразного Ν2.
Специалисту в данной области будет очевидно, что возможно будет необходимо охлаждать реакционную смесь перед исследованием реакции (касается ряда манипуляций, необходимых для выделения и очистки продукта(-ов), полученных при химической реакции, таких как, например, гашение, колоночная хроматография, экстракция).
Специалисту в данной области будет понятно, что нагревание реакционной смеси при перемешивании может увеличить выход реакции. В некоторых реакциях можно применять нагревание микроволнами вместо традиционного нагревания для сокращения общего времени реакции.
Специалисту в данной области будет понятно, что другая последовательность химических реакций, показанная на схемах ниже, может также давать в результате необходимое соединение формулы (I).
Специалисту в данной области будет понятно, что промежуточные соединения и конечные соединения, показанные на схемах ниже, могут быть дополнительно функционализированы в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области.
В общих ниже приведенных схемах Не!1а определен как Не!1, но при условии, что Не!1а всегда присоединен к остатку К3 посредством атома азота кольца;
Не!1Ь определен как Не!1, но при условии, что Не!1Ь всегда присоединен к остатку К3 посредством атома углерода кольца.
Как упоминалось выше, приставка "Сх-У" (где х и у представляют собой целые числа), используемая в данном документе, относится к числу атомов углерода в данной группе. Специалисту в данной области будет понятно, что С0 соответствует ковалентной связи. Таким образом, термин "С0-3алкил" как группа или часть группы относится к ковалентной связи (С0) и гидрокарбильному радикалу формулы СпН2п+1, где п представляет собой число в диапазоне от 1 до 3.
Как правило, соединения формулы (I), где К1 представляет собой -ΝΙ12. и где другие переменные показаны в формуле ^а); и соединения формулы (I), где К1 ограничивается К1а, представляющим собой
- 22 029519
и где другие переменные показаны в формуле (1Ь), можно получать согласно следующей схеме реакции 1, где РО представляет собой защитную группу, такую как, например, 2-тетрагидропиран, Ν,Νдиметилсульфонамид. На схеме 1 галоген1 определен как С1, Вг или I, а К1а является таким, как определено выше. Все остальные переменные на схеме 1 определены в рамках объема настоящего изобретения. Не!1а является таким, как определено выше.
На схеме 1 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, йодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, Ь-пролин, подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, при подходящей температуре, такой как 110°С, в герметизированном сосуде;
2) в присутствии йодида меди, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, в микроволновой печи, и подходящего растворителя, такого как диметилформамид, при подходящей температуре, такой как, например, 185°С;
3) в случае (РО)К1аВ(ОН)2 или (РО)К1а (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана), в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорметановый аддукт дихлор(1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(11), подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь диоксана и воды при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
в случае К1а(РО) сначала в присутствии хлорида цинка, подходящего депротонирующего средства, такого как, например, бутиллитий, подходящего растворителя, такого как, например, ТНР, при подходящей температуре, такой как, например, -78°С, с последующим добавлением этого раствора в смесь промежуточного соединения (VII), необязательно в растворе в ТНР, или смеси промежуточного соединения (VII) в этот раствор, и подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий Рб(РРН3)4, нагревание при подходящей температуре в диапазоне 60100°С;
4) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, п-толуолсульфоновая кислота, хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или метанол (МеОН), при подходящей температуре, такой как, например, 50 или 100°С;
5) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при температуре 100°С, в герметизированном сосуде;
6) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, метилтетрагидрофуран (Ме-ТНР), при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура.
- 23 029519
В общем соединения формулы (I), где К1 представляет собой -С(=О)ОН, и где другие переменные показаны в формуле (1с); и соединения формулы (I), где К1 представляет собой -С(=О)ЫН2, и где другие переменные показаны в формуле (Ы), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 2, где все переменные на схеме 2 определены так, как указано выше, или в рамках объема настоящего изобретения.
На схеме 2 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рб(РРЬ3)4, подходящего основания, такого как, например, водный раствор Ыа2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, при подходящей температуре, такой как, например, при 120°С;
2) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рб(РРЬ3)4, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин (Εΐ3Ν), и подходящего растворителя, такого как, например, метанол или этанол, при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С или 120°С;
3) в присутствии подходящего основания, такого как моногидрат гидроксида лития, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, смесь ТНР/вода или МеОН/вода;
4) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рб(РРЬ3)4, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΕ), при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
5) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, серная кислота, и подходящего растворителя, такого как метанол, при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
6) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, гидридо(диметилфосфинистая кислота-кР)[водород-бис(диметилфосфинито-кР)]платина(11), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, смесь ТНР/вода, при подходящей температуре, такой как, например, при 95°С;
7) в присутствии подходящего реагента для пептидного сочетания, такого как 1[бис(диметиламино)метилен] -1Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ь] пиридин-1 -ий 3 -оксид-гексафторфосфат (НЛТИ), в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ΌΜΕ;
8) в подходящем растворителе, таком как, например, метанол, при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С, в герметизированном сосуде.
Промежуточные соединения формулы (II), используемые на вышеуказанных схемах 1 и 2, можно получать согласно следующей схеме реакции 3. На схеме 3 Кх и Ку представляют собой Смалкил, а Κζ представляет собой С1-4алкил или фенил, например, Кх и Ку представляют собой СН3, а Κζ представляет собой С(СН3)3 или фенил. Все остальные переменные определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
- 24 029519
На схеме 3 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии подходящего реагента, такого как, например, фторид тетрабутиламмония, хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как ТНР, диоксан или дихлорметан;
2) при подходящей температуре, такой как, например, 80°С, в присутствии подходящего окислительного реагента, такого как, например, диоксид марганца, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан;
3) в присутствии подходящего восстанавливающего средства, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия, подходящей добавки, такой как, например, ацетат натрия, и в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан.
Промежуточные соединения формулы (X), используемые на вышеуказанной схеме 3, можно получать согласно следующей схеме реакции 4. На схеме 4 Ψ и Ψ1 представляют собой уходящую группу, такую как Р, С1, Вг или I; Ж представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром, хлор и йод. Все остальные переменные определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
- 25 029519
На схеме 4 применены следующие условия реакции:
1) при подходящей температуре, такой как, например, 90°С, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид или диметоксиэтан;
2) в случае К2Н:
без какого-либо растворителя при подходящей температуре, такой как 105°С, альтернативно, в присутствии подходящего лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (КирЬок), подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Рб2бЬа3), подходящего основания, такого как, например, Ск2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метил-2-бутанол, при подходящей температуре, такой как, например, 100-120°С;
в случае К2В(ОН)2 или К2 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана): в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорметановый аддукт дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь диоксана и воды, при подходящей температуре, такой как, например, при 80°С;
3) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, подходящего лиганда, такого как трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, К2СО3, подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и при подходящей температуре, такой как, например, 100°С, необязательно в герметично закрытом сосуде;
4) в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;
5) в случае К2Н:
без какого-либо растворителя при подходящей температуре, такой как 120°С, альтернативно, в присутствии подходящего лиганда, такого как КирЬок, подходящего катализатора, такого как, например, Рб2бЬа3, подходящего основания, такого как, например, Ск2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метил-2-бутанол, при подходящей температуре, такой как, например, 100-120°С;
в случае К2В(ОН)2 или К2 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана): в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорметановый аддукт дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь диоксана и воды, при подходящей температуре, такой как, например, при 80°С;
6) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, подходящего лиганда, такого как трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, К2СО3, подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и при подходящей температуре, такой как, например, 100°С, необязательно в герметично закрытом сосуде;
7) в присутствии подходящего основания, такого как, например, моногидрат гидроксида лития, подходящего растворителя, такого как, например, смесь метанола и воды;
8) в присутствии подходящего активирующего средства, такого как, например, имидазол, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид;
9) в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропиламид лития, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран (ТНР), при подходящей температуре, такой как, например, при -70°С.
Промежуточные соединения формул (XX) и (XXVI), изображенные на вышеприведенной схеме 4, можно альтернативно получать в соответствии со следующей схемой реакций 5, где все переменные определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
- 26 029519
На схеме 5 применены следующие условия реакции:
1) в случае К2Н:
без какого-либо растворителя при подходящей температуре, такой как 120°С альтернативно, в присутствии подходящего лиганда, такого как Кирйоз, подходящего катализатора, такого как, например, РР2РЪа3, подходящего основания, такого как, например, С§2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метил-2-бутанол, при подходящей температуре, такой как, например, 100-120°С;
в случае К2В(ОН)2 или К2 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана): в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорметановый аддукт дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь диоксана и воды, при подходящей температуре, такой как, например, при 80°С;
2) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота, подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и при подходящей температуре, такой как, например, 70°С;
3) при подходящей температуре, такой как, например, 70 или 90°С, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, этанол, Ν,Ν-диметилформамид или диметоксиэтан;
4) при подходящей температуре, такой как, например, 70 или 90°С, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, этанол, Ν,Ν-диметилформамид или диметоксиэтан;
5) в случае К2Н, без любого растворителя при подходящей температуре, такой как 90°С;
в случае К2В(ОН)2 или К2 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана): в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорметановый аддукт дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь диоксана и воды, при подходящей температуре, такой как, например, при 80°С;
6) в присутствии подходящего восстанавливающего реагента, такого как, например, борогидрид калия или алюмогидрид лития, необязательно подходящей добавки, такой как, например, хлорид лития, подходящего растворителя, такого как, например, ТНР, и/или при подходящей температуре, такой как 0°С или температуре дефлегмации растворителя с учетом восстанавливающего реагента;
7) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, подходящего лиганда, такого как трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, К2СО3, подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и при подходящей температуре, такой как, например, 100°С, необязательно в герметично закрытом сосуде;
8) в присутствии подходящего восстанавливающего реагента, такого как, например, алюмогидрид лития, подходящего растворителя, такого как, например, ТНР, и/или при подходящей температуре, такой как 0°С.
Промежуточные соединения формул (VII) и соединения (1Ъ), изображенные на вышеприведенной схеме 1, можно альтернативно получать в соответствии со следующей схемой реакций 6, где все переменные определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
- 27 029519
На схеме 6 применены следующие условия реакции:
1) в случае (РО) К1аВ(ОН)2 или (РО)К1а (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорметановый аддукт дихлор(1,1'бис(фенилфосфино)ферроцен)палладия(11), подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь диоксана и воды, при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
в случае К1а(РО) сначала в присутствии хлорида цинка, подходящего депротонирующего средства, такого как, например, бутиллитий, подходящего растворителя, такого как, например, ТНР, при подходящей температуре, такой как, например, -78°С, с последующим добавлением этого раствора в смесь промежуточного соединения (X), необязательно в растворе в ТНР, или смеси промежуточного соединения (ЬХХУ) в этот раствор, и подходящего катализатора, такого как, например, РР(РРй3)4, нагревание при подходящей температуре в диапазоне 60-100°С;
2) в присутствии подходящего реагента, такого как, например, фторид тетрабутиламмония, в подходящем растворителе, таком как ТНР;
3) при подходящей температуре, такой как, например, 100°С, в присутствии подходящего окислительного реагента, такого как, например, диоксид марганца, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан;
4) в присутствии подходящего восстанавливающего средства, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия, и в подходящем растворителе, таком как, например, метанол.
Промежуточные соединения формулы (VIII), изображенные на вышеприведенной схеме 2, можно альтернативно получать в соответствии со следующей схемой реакций 7, где все переменные определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
- 28 029519
На схеме 7 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рй(РРй3)4, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин (Ε!3Ν), и подходящего растворителя, такого как, например, метанол или этанол, при подходящей температуре, такой как, например, при 100 или 120°С;
2) в присутствии подходящего реагента, такого как, например, фторид тетрабутиламмония, хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как ТНР, диоксан или дихлорметан;
3) при подходящей температуре, такой как, например, 100°С, в присутствии подходящего окислительного реагента, такого как, например, диоксид марганца, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан;
4) в присутствии подходящего восстанавливающего средства, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия, подходящей добавки, такой как, например, ацетат натрия, и в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан.
Промежуточные соединения формулы (IX), изображенные на вышеприведенной схеме 2, можно альтернативно получать в соответствии со следующей схемой реакций 8, где все переменные определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
Схема 8
На схеме 8 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рй(РРй3)4, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ), при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
2) в присутствии подходящего реагента, такого как, например, фторид тетрабутиламмония, хлористо-водородная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как ТНР, диоксан или дихлорметан;
3) при подходящей температуре, такой как, например, 100°С, в присутствии подходящего окислительного реагента, такого как, например, диоксид марганца, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан;
4) в присутствии подходящего восстанавливающего средства, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия, подходящей добавки, такой как, например, ацетат натрия, и в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан.
В общем соединения формулы (I), где К1 представляет собой ^Н2, и где другие переменные показаны в формуле (1е); и
соединения формулы (I), где К1 ограничивается К1а, представляющим собой
и где другие переменные показаны в формуле (I!), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 9. Не!1Ь является таким, как определено выше. Все остальные переменные на схеме 9 определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
- 29 029519
На схеме 9 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии подходящего реагента, такого как, например, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, подходящего фосфина, такого как, например, трифенилфосфин, и в подходящем растворителе, таком как, например, ТНР;
2) при подходящей температуре, такой как, например, 80°С, в подходящем растворителе, таком как, например, этанол;
3) в случае ацилхлорида: в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, и в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан;
в случае карбоновой кислоты: в присутствии подходящего реагента для сочетания, такого как, например, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, подходящей добавки, такой как, например, 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и в подходящем растворителе, таком как, например, смесь ТНР и дихлорметана;
4) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при температуре 100°С, необязательно в герметизированном сосуде;
5) в случае (РО)К1аВ(ОН)2 или (РО)К1а (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана): в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорметановый аддукт дихлор(1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь диоксана и воды, при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
в случае К1а(РО) сначала в присутствии хлорида цинка, подходящего депротонирующего средства, такого как, например, бутиллитий, подходящего растворителя, такого как, например, ТНР, при подходящей температуре, такой как, например, -78°С, с последующим добавлением этого раствора в смесь промежуточного соединения (ХРУП), необязательно в растворе в ТНР, и подходящего катализатора, такого как, например, Рб(РРЪ3)4, нагревание при подходящей температуре в диапазоне 60-100°С;
6) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, п-толуолсульфоновая кислота, хлористо-водородная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан, метанол или дихлорметан, при подходящей температуре, такой как, например, 50 или 100°С.
7) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или дихлорметан, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, 50 или 70°С.
В общем соединения формулы (I), где К1 представляет собой -С(=О)ОН, и где другие переменные показаны в формуле Дд); и соединения формулы Дд); и соединения формулы (I), где К1 представляет собой -С(=О)ЫН2, и где другие переменные показаны в формуле ^д); и соединения формулы (РЪ), можно
- 30 029519
получать в соответствии со следующей схемой реакций 10, где все остальные переменные определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
На схеме 10 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Ρά(ΡΡΡ3)4, подходящего основания, такого как, например, водный раствор \а2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, при подходящей температуре, такой как, например, при 120°С;
2) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Ρά(ΡΡΡ3)4, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин (Ε!3Ν), и подходящего растворителя, такого как, например, метанол или этанол, при подходящей температуре, такой как, например, при 100 или 120°С;
3) в присутствии подходящего основания, такого как моногидрат гидроксида лития, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, смесь ΤΗΡ/вода или МеОГОвода;
4) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Ρά(ΡΡΡ3)4, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид (1)М1;), при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
5) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, серная кислота, и подходящего растворителя, такого как метанол, при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
6) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, гидридо(диметилфосфинистая кислота-кΡ)[водород-бис(диметилфосфинито-кΡ)]платина(II), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, смесь ΤΗΡ/вода, при подходящей температуре, такой как, например, при 95°С;
7) в присутствии подходящего реагента для пептидного сочетания, такого как 1[бис(диметиламино)метилен]-Ш-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ий 3-оксид-гексафторфосфат (ΗΑΤϋ), в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ΏΜΡ;
8) в подходящем растворителе, таком как, например, метанол, при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С, в герметизированном сосуде.
В общем соединения формулы (I), где К1 представляет собой -ΝΗ2, и где другие переменные показаны в формуле (Ιί), можно альтернативно получать в соответствии со следующей схемой реакций 11. Все переменные на схеме 11 определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
- 31 029519
Схема 11
На схеме 11 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при температуре 100°С, необязательно в герметизированном сосуде;
2) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, подходящего лиганда, такого как трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, К2СО3, подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и при подходящей температуре, такой как, например, 100°С, в герметизированном сосуде;
3) в присутствии подходящего основания, такого как моногидрат гидроксида лития, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, смесь ТНР/вода или ΜеΟΗ/вода;
4) в присутствии подходящего реагента для пептидного сочетания, такого как Ο-(1Н-бензотриазолБил^^^^^'-тетраметилурония гексафторфосфат, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и в подходящем растворителе, таком как, например, ΌΜΡ.
В общем соединения формулы (I), где К1 ограничивается К1а, представляющим собой
I ΗΝ
ИЛИ
и где другие переменные показаны в формуле (Ц), можно альтернативно получать в соответствии со следующей схемой реакций 12. Все остальные переменные на схеме 12 определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
На схеме 12 применены следующие условия реакции:
1) в случае (РО)К1аВ(ОН)2 или (РО)К1а (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана): в присутствии
- 32 029519
подходящего катализатора, такого как, например, дихлорметановый аддукт дихлор(1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь диоксана и воды, при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
в случае К1а(РО) сначала в присутствии хлорида цинка, подходящего депротонирующего средства, такого как, например, бутиллитий, подходящего растворителя, такого как, например, ТНР, при подходящей температуре, такой как, например, -78°С, с последующим добавлением этого раствора в смесь промежуточного соединения (Ы), необязательно в растворе в ТНР, и подходящего катализатора, такого как, например, Рй(РРЬ3)4, нагревание при подходящей температуре в диапазоне 60-100°С;
2) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, подходящего лиганда, такого как трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, К2СО3, подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и при подходящей температуре, такой как, например, 100°С, в герметизированном сосуде;
3) в присутствии подходящего основания, такого как моногидрат гидроксида лития, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, смесь ТНР/вода или МеОН/вода;
4) в присутствии подходящего реагента для пептидного сочетания, такого как О-(1Н-бензотриазол1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и в подходящем растворителе, таком как, например, ΌΜΡ.
5) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, п-толуолсульфоновая кислота, хлористо-водородная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или метанол (МеОН), при подходящей температуре, такой как, например, 50 или 100°С.
В общем соединения формулы (I), где К1 представляет собой -С(=О)ОН, и где другие переменные показаны в формуле (ГО); и соединения формулы (I), где К1 представляет собой -С(=О)ЫН2, и где другие переменные показаны в формуле Дт), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 13, где все переменные на схеме 13 определены так, как указано выше или в рамках объема настоящего изобретения.
На схеме 13 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рй(РРЬ3)4, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ), при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
2) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, подходящего лиганда, такого как трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, К2СО3, подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и при подходящей температуре, такой как, например,
- 33 029519
100°С, необязательно в герметизированном сосуде;
3) в присутствии подходящего основания, такого как моногидрат гидроксида лития, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, смесь ТНР/вода или МеОН/вода;
4) в присутствии подходящего реагента для пептидного сочетания, такого как О-(1Н-бензотриазол1-ил)-Л^,№,№-тетраметилурония гексафторфосфат, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и в подходящем растворителе, таком как, например, 1)МР.
5) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, гидридо(диметилфосфинистая кислота-кР) [водород-бис(диметилфосфинито-кР)]платина(П), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, смесь ТНР/вода, при подходящей температуре, такой как, например, при 95°С;
6) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, серная кислота, и подходящего растворителя, такого как метанол, при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
7) в присутствии подходящего основания, такого как моногидрат гидроксида лития, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, смесь ТНР/вода или МеОН/вода.
8) в присутствии подходящего реагента для пептидного сочетания, такого как 1[бис(диметиламино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ий 3-оксид-гексафторфосфат (НАТИ), в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ΌΜΓ;
9) в подходящем растворителе, таком как, например, метанол, при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С, в герметизированном сосуде.
Промежуточные соединения формулы (Ы), используемые на вышеприведенных схемах 11, 12 и 13, можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 14, где все переменные определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
На схеме 14 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии амина, такого как, например, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, депротонирующего средства, такого как, например, бутиллитий, и подходящего растворителя, такого как, например, ТНР, при подходящей температуре в диапазоне от 0 до -78°С;
2) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и при подходящей температуре, такой как, например, 70°С;
3) при подходящей температуре, такой как, например, 80°С, необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, диметоксиэтан или этанол.
В общем соединения формулы (I), где К1 представляет собой -ΝΙ12, и где другие переменные показаны в формуле ^п); и
соединения формулы (I), где К1 ограничивается К1а, представляющим собой
!-Ν , ξ NΗΝ\^ "УУ /у
: : или *
Л
и где другие переменные показаны в формуле ^о), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 15. На схеме 15 Не!1 ограничивается Не!1Ь Не!1Ь определен как Не!1, при условии, что Не!1Ь всегда присоединен к остатку молекулы формулы (I) посредством атома углерода кольца.
Все остальные переменные на схеме 15 определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
- 34 029519
Схема 15
На схеме 15 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, йодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, Ь-пролин, подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, при подходящей температуре, такой как 110°С, в герметизированном сосуде;
2) в случае (РО)К1аВ(ОН)2 или (РО)К1а (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана): в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорметановый аддукт дихлор(1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(11), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь диоксана и воды, при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
в случае К1а(РО) сначала в присутствии хлорида цинка, подходящего депротонирующего средства, такого как, например, бутиллитий, подходящего растворителя, такого как, например, ТНР, при подходящей температуре, такой как, например, -78°С, с последующим добавлением этого раствора в смесь промежуточного соединения (II), необязательно в растворе в ТНР, и подходящего катализатора, такого как, например, Рд(РРР3)4, нагревание при подходящей температуре в диапазоне 60-100°С;
3) в присутствии подходящего реагента, такого как, например, фторид тетрабутиламмония, хлористо-водородная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, ТНР, диоксан или дихлорметан;
4) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, п-толуолсульфоновая кислота, хлористо-водородная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или метанол, при подходящей температуре, такой как, например, 50 или 100°С.
В общем соединения формулы (I), где К1 представляет собой -С(=О)ОН, и где другие переменные показаны в формуле (»; и соединения формулы (I), где К1 представляет собой -С(=О)NН2, и где другие переменные показаны в формуле @ц); можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 16, где все переменные на схеме 16 определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
- 35 029519
Схема 16
На схеме 16 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рб(РРН3)4, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид (ΏΜΡ), при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
2) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рб(РРН3)4, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин (Εί3Ν), и подходящего растворителя, такого как, например, метанол или этанол, при подходящей температуре, такой как, например, при 100 или 120°С;
3) в присутствии подходящего реагента, такого как, например, фторид тетрабутиламмония, в подходящем растворителе, таком как, например, ТНР;
4) в присутствии подходящего основания, такого как моногидрат гидроксида лития, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, смесь ТНР/вода или МеОН/вода;
5) в присутствии подходящего реагента, такого как, например, фторид тетрабутиламмония, хлористо-водородная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, ТНР, диоксан или дихлорметан;
6) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, гидридо(диметилфосфинистая кислота-кР)[водород-бис(диметилфосфинито-кР)]платина(П), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, смесь ТНР/вода, при подходящей температуре, такой как, например, при 95°С;
7) в присутствии подходящего реагента для пептидного сочетания, такого как 1[бис(диметиламино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ий 3-оксид-гексафторфосфат (НАТи), в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ΏΜΡ;
Промежуточные соединения формулы (ΕΧν^, используемые на вышеприведенных схемах 15 и 16, можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 17, где галоген2 представляет собой галоген, определенный как Вг или I. На схеме 17 все остальные переменные определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
- 36 029519
На схеме 17 применены следующие условия реакции:
1) при подходящей температуре, такой как, например, 80°С, в присутствии подходящего окислительного реагента, такого как, например, диоксид марганца, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан;
2) в подходящем растворителе, таком как, например, ТНР, при подходящей температуре, такой как, например, -78 или 0°С;
3) в присутствии подходящего активирующего средства, такого как, например, имидазол, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид;
4) в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропиламид лития, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран (ТНР), при подходящей температуре, такой как, например, при -70°С.
В общем соединения формулы (I), где К1 ограничивается К1а, представляющим собой
Л\ Л\ /3
ΗΝ\+ ην\..αν ΗΝ\+
: : или :
и где другие
переменные показаны в формуле (Рг), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 18, где все переменные определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
На схеме 18 применены следующие условия реакции: 1) в случае (РО)К1аВ(ОН)2 или (РО)К1а
- 37 029519
(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана) : в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорметановый аддукт дихлор(1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь диоксана и воды, при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
в случае К1а(РО) сначала в присутствии хлорида цинка, подходящего депротонирующего средства, такого как, например, бутиллитий, подходящего растворителя, такого как, например, ТНР, при подходящей температуре, такой как, например, -78°С, с последующим добавлением этого раствора в смесь промежуточного соединения (^), необязательно в растворе в ТНР, и подходящего катализатора, такого как, например, Рб(РРй3)4, нагревание при подходящей температуре в диапазоне 60-100°С;
2) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, подходящего лиганда, такого как трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, К2СО3, подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и при подходящей температуре, такой как, например, 100°С, необязательно в герметично закрытом сосуде;
3) в присутствии подходящего основания, такого как моногидрат гидроксида лития, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, смесь ТНР/вода или МеОН/вода.
4) в присутствии подходящего реагента для пептидного сочетания, такого как О-(1Н-бензотриазол1-ил)-И^,№,№-тетраметилурония гексафторфосфат, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и в подходящем растворителе, таком как, например, ЭМР.
5) в подходящем растворителе, таком как, например, ТНР, при подходящей температуре, такой как, например, -78 или 0°С;
6) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, п-толуолсульфоновая кислота, хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или метанол, при подходящей температуре, такой как, например, 50 или 100°С.
В общем соединения формулы (I), где К1 представляет собой -ΝΉ2, и где другие переменные показаны в формуле (Ь); и соединения формулы (I), где К1 ограничивается К1а, представляющим собой
и где другие переменные показаны в формуле (I!), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 19, где все переменные на схеме 19 определены в рамках объема настоящего изобретения.
На схеме 19 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, йодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, Б-пролин, подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, при подходящей температуре, такой как 110°С, в герметизированном сосуде;
2) в случае (РО)К1аВ(ОН)2 или (РО)К1а (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана): в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорметановый аддукт дихлор(1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь диоксана и воды, при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
- 38 029519
в случае К1а(РО) сначала в присутствии хлорида цинка, подходящего депротонирующего средства, такого как, например, бутиллитий, подходящего растворителя, такого как, например, ТНР, при подходящей температуре, такой как, например, -78°С, с последующим добавлением этого раствора в смесь промежуточного соединения (ЕХХХШ), необязательно в растворе в ТНР, и подходящего катализатора, такого как, например, Рб(РРй3)4, нагревание при подходящей температуре в диапазоне 60-100°С;
4) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, п-толуолсульфоновая кислота, хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или метанол, при подходящей температуре, такой как, например, 50°С или 100°С.
В общем соединения формулы (I), где К1 представляет собой СООН, и где другие переменные показаны в формуле (Ш); и соединения формулы (I), где К1 представляет собой СОПН^ и где другие переменные показаны в формуле (IV), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 20, где все остальные переменные на схеме 20 определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
На схеме 20 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рб(РРй3)4, подходящего основания, такого как, например, водный раствор №:СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, при подходящей температуре, такой как, например, при 120°С;
2) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рб(РРй3)4, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин (Ε!3Ν), и подходящего растворителя, такого как, например, метанол или этанол, при подходящей температуре, такой как, например, при 100 или 120°С;
3) в присутствии подходящего основания, такого как моногидрат гидроксида лития, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, смесь ТНР/вода или МеОН/вода;
4) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рб(РРй3)4, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид (ΏΜΡ), при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
5) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, серная кислота, и подходящего растворителя, такого как метанол, при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С;
6) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, гидридо(диметилфосфинистая кислота-кР)[водород-бис(диметилфосфинито-кР)]платина(П), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, смесь ТНР/вода, при подходящей температуре, такой как, например, при 95°С;
7) в присутствии подходящего реагента для пептидного сочетания, такого как 1[бис(диметиламино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ий 3-оксид-гексафторфосфат (НАТи), в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ΏΜΡ;
8) в подходящем растворителе, таком как, например, метанол, при подходящей температуре, такой как, например, при 100°С, в герметизированном сосуде.
Промежуточные соединения формулы (ЕХХХШ), используемые на вышеуказанных схемах 19 и 20, можно получать согласно следующей схеме реакции 21. На схеме 21 галоген3 определен как Вг или I, а
- 39 029519
все остальные переменные определены так, как указано выше или в рамках объема настоящего изобретения.
На схеме 21 применены следующие условия реакции:
На схеме 21 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии подходящего бромирующего реагента, такого как, например, Ν-бромсукцинимид, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил;
2) в присутствии подходящего основания, такого как моногидрат гидроксида лития, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, смесь ТНР/вода или МеОН/вода.
3) при подходящей температуре, такой как, например, 80°С, в присутствии подходящего окислительного реагента, такого как, например, диоксид марганца, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан;
4) в присутствии подходящего восстанавливающего средства, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия, подходящей добавки, такой как, например, ацетат натрия, и в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан;
5) при температуре, такой как 100°С, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), подходящего лиганда, такого как, например, 2-(ди-третбутилфосфино)бифенил, подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, и в подходящем растворителе, таком как, например, толуол;
6) в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропиламид лития, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран (ТНР), при подходящей температуре, такой как, например, в диапазоне от -78 до -40°С.
В общем соединения формулы (I), где К1 представляет собой -\Ι Р, и где другие переменные показаны в формуле Ща), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 22. Не11а является таким, как определено выше. Все остальные переменные на схеме 22 определены выше (например, см. схему 3) или в рамках объема настоящего изобретения.
- 40 029519
На схеме 22 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, йодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, Ь-пролин, подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, при подходящей температуре, такой как, например, 110°С, необязательно в герметизированном сосуде;
2) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура;
3) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 120°С;
4) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 80°С;
5) в присутствии подходящего восстанавливающего реагента, такого как, например, цианоборогидрид натрия, подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, подходящего растворителя, такого как, например, метанол, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура;
6) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, этанол, при подходящей температуре, такой как, например, 90°С;
В общем соединения формулы (I), где К1 представляет собой -Ν42, и где другие переменные показаны в формуле (1у);
и соединения формулы (I), где К1 ограничивается К1а, представляющим собой ΗΝ\® ΗΝ\γΝ ны\®
: : или :
и где другие переменные показаны в формуле (IX), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 23. Все остальные переменные на схеме 23 определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
- 41 029519
На схеме 23 применены следующие условия реакции:
1) в присутствии подходящего реагента для сочетания, такого как, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ъ]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат, подходящей добавки, такой как, например, диметиламинопиридин, подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, и в подходящем растворителе, таком как, например, диметилформамид;
В некоторых случаях за реакцией может следовать стадия снятия защитных групп, используя обычные условия на основании свойств защитной группы. Затем другую реакцию, такую как, например, восстановительное аминирование, можно использовать для дополнительной функционализации Не!1.
В общем соединения формулы (I), где К1 представляет собой -Ν^, и где другие переменные показаны в формуле Пе), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 24. Не!1Ъ является таким, как определено выше. Все остальные переменные на схеме 24 определены выше или в рамках объема настоящего изобретения.
Схема 24
(СИ) (1е)
1) в присутствии подходящего реагента, такого как, например, фторид тетрабутиламмония, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран;
2) в присутствии подходящего реагента, такого как, например, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, подходящего фосфина, такого как, например, трифенилфосфин, и в подходящем растворителе, таком как, например, ТНР или метил-ТНР;
3) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при температуре 100°С, в герметизированном сосуде;
4) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, йодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, Ь-пролин, подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, при подходящей температуре, такой как, например, 110°С, в герметизированном сосуде;
5) при подходящей температуре, такой как, например, 80°С, в подходящем растворителе, таком как, например, этанол;
6) в присутствии подходящего реагента для сочетания, такого как, например, гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, подходящей добавки, такой как, например, 1гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и в подходящем
- 42 029519
растворителе, таком как, например, смесь ТНР и дихлорметана.
Во всех этих способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной среды и при необходимости дополнительно очистить в соответствии с методиками, в общем известными из уровня техники, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография.
Хирально чистые формы соединений формулы (I) образуют предпочтительную группу соединений. Из этого следует, что хирально чистые формы промежуточных соединений и их солевые формы являются особо пригодными при получении хирально чистых соединений формулы (I). Также энантиомерные смеси промежуточных соединений являются пригодными при получении соединений формулы (I) с соответствующей конфигурацией.
Фармакология
Обнаружено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют активность киназы РЕЗК/ и необязательно также обладают РОКб-ингибирующей активностью. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут подвергаться биотрансформации в более активную форму ίη νίνο (пролекарства).
Таким образом, ожидается, что соединения в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтические композиции могут быть пригодными для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний, таких как рак, аутоиммунные нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания, нейродегенеративные заболевания, аллергия, панкреатит, астма, полиорганная недостаточность, заболевания почек, агрегация тромбоцитов, нарушение подвижности сперматозоидов, отторжение при трансплантации, отторжение ткани, повреждения легких и т. п.; в частности рака.
Поскольку фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению являются активными в качестве ингибиторов РЕЗК/. они характеризуются терапевтической пользой при лечении или предупреждении, в частности лечении, восприимчивых новообразований, в частности тех новообразований, которые характеризуются дефицитом РТЕИ
Используемая в данном документе фраза "РТΕN-дефицитный" или "дефицит ΓΊΈΝ" должна описывать опухоли с недостаточностями онкосупрессорной функции РТΕN (гомолога фосфатазы и тензина). Такая недостаточность включает мутацию в гене РТЕН сокращение количества или отсутствие белков РТΕN по сравнению с РТЕМ дикого типа, или мутацию или отсутствие других генов, которые приводят к подавлению функции РТЕН
"Восприимчивое новообразование", как используется в данном документе, относится к новообразованиям, которые восприимчивы к лечению ингибитором киназ, и, в частности, новообразованиям, которые восприимчивы к лечению ингибитором РРЗК/.
Новообразования, которые были ассоциированы с ненадлежащей активностью фосфатазы РТΕN, и, в частности, новообразования, которые характеризуются мутацией РТЕЖ, или мутацией восходящего активатора киназы РЕЗК/, или сверхэкспрессией восходящего активатора киназы РЕЗК/, и, таким образом, восприимчивы к лечению ингибитором РЕЗК/, известны в данной области и включают как первичные, так и метастазирующие опухоли и формы рака. В соответствии с одним вариантом осуществления значение "лечение восприимчивого новообразования" можно использовать взаимозаменяемо со значением "лечение рака".
В соответствии с одним вариантом осуществления "восприимчивые новообразования" включают без ограничения РТΕN-дефицитные новообразования, перечисленные далее: (формы глиомы) головного мозга, формы глиобластомы, формы лейкоза, синдром Баннаяна-Зонана, болезнь Каудена, болезнь Лермитта-Дюкло, рак молочной железы, отечно-инфильтративный рак молочной железы, колореактальный рак, опухоль Вильма, саркома Юинга, рабдомиосаркома, эпендимома, медуллобластома, рак толстой кишки, рак головы и шеи, рак печени, рак почки, рак легкого, меланома, плоскоклеточная карцинома, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, саркома, остеосаркома, гигантоклеточная миелогенная опухоль, рак щитовидной железы, лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитома, иммунобластная крупноклеточная лимфома, мантийноклеточная лимфома, множественная миелома, мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, эритролейкоз, злокачественная лимфома, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, лимфобластная Т-клеточная лимфома, лимфома Беркитта, фолликулярная лимфома, нейробластома, рак мочевого пузыря, рак уротелия, рак шейки матки, рак вульвы, рак эндометрия, почечно-клеточный рак, мезотелиома, рак пищевода, рак слюнной железы, печеночно-клеточный рак, рак желудка, рак носоглотки, рак щеки, рак ротовой полости, ОКТ (желудочно-кишечная стромальная опухоль) и рак яичка.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления термин "восприимчивое новообразование" предусматривает гормонорезистентный рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак эндометрия, рак желудка, меланому, рак головы и шеи, рак молочной железы, включая рак молочной железы с тройным негативным фенотипом и глиому.
В одном варианте осуществления термин "восприимчивое новообразование" предусматривает рак
- 43 029519
предстательной железы, в частности гормонорезистентный рак предстательной железы, и ограничивается ими.
Соединения по настоящему изобретению также могут иметь терапевтические применения в повышении чувствительности опухолевых клеток к лучевой терапии и химиотерапии.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно применять в качестве "радиосенсибилизатора" и/или
"хемосенсибилизатора" или их можно давать в комбинации с другим "радиосенсибилизатором" и/или "хемосенсибилизатором".
Термин "радиосенсибилизатор", используемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низким молекулярным весом, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению ионизирующим излучением.
Термин "хемосенсибилизатор", используемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низким молекулярным весом, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению химиотерапевтическими средствами.
В литературе было предложено несколько механизмов способа действия радиосенсибилизаторов, в том числе радиосенсибилизаторы, приводящие к гипоксии клеток (например, 2-нитроимидазольные соединения и соединения, включающие бензотриазина диоксид), имитирующие кислород или, альтернативно, ведущие себя как биовосстановительные средства при гипоксии; радиосенсибилизаторы, не приводящие к гипоксии клеток (например, галогенированные пиримидины), могут быть аналогами оснований ДНК и преимущественно включаться в ДНК раковых клеток и, таким образом, способствовать индуцированному облучением разрушению молекул ДНК и/или предупреждать нормальные механизмы репарации ДНК; и различные другие предполагаемые механизмы действия были выдвинуты в качестве гипотезы в отношении радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.
Во многих протоколах лечения рака в настоящее время применяют радиосенсибилизаторы совместно с облучением рентгеновскими лучами. Примеры активируемых рентгеновскими лучами радиосенсибилизаторов включают без ограничения следующие: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, К8И 1069, 8К 4233, ЕО9, КВ 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (ВИ6К), 5-йоддезоксиуридин (Ш6К), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (РибК), гидроксимочевину, цисплатин и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
При фотодинамической терапии (ΡΌΤ) форм рака применяют видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизатора. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают без ограничения следующие: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Радиосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе без ограничения: соединений, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль при помощи дополнительного облучения или без него; или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или других заболеваний.
Хемосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе без ограничения: соединений, которые способствуют включению хемосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль, или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или другого заболевания. Обнаружено, что антагонисты кальция, например верапамил, пригодны в комбинации с антинеопластическими средствами для придания чувствительности к химиотерапии опухолевым клеткам, устойчивым к общепринятым химиотерапевтическим средствам и для усиления эффективности таких соединений при чувствительных к лекарственным средствам злокачественных новообразованиях.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в качестве лекарственного препарата.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в ингибировании активности киназы ΡΟΚβ и необязательно также для применения в ингибировании ΡΟΚ5.
Соединения по настоящему изобретению могут представлять собой "противораковые средства", при этом данный термин также охватывает "средства против роста опухолевых клеток" и "антинеопластические средства".
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в лечении вышеупомянутых забо- 44 029519
леваний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в частности для лечения, указанных заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в частности для лечения, опосредованных ΡΒΚβ заболеваний или состояний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в частности для лечения, опосредованных ΡΒΚβ и необязательно ΡΒΚ5 заболеваний или состояний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для ингибирования ΡΒΚβ.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для ингибирования ΡΒΚβ и необязательно также для ингибирования ΡΒΚ5.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для лечения или предупреждения, в частности для лечения, любого из вышеупомянутых в данном документе болезненных состояний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для лечения любого из вышеупомянутых в данном документе болезненных состояний.
Соединения формулы (I) и их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний.
Ввиду применимости соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов представлен способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих любым из вышеупомянутых в данном документе заболеваний, или способ предупреждения у теплокровных животных, в том числе у людей, любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний.
Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I) или его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата теплокровным животным, включая людей.
Специалисты в области лечения таких заболеваний смогут определить эффективное суточное терапевтическое количество из результатов испытаний, представленных ниже в данном документе. Эффективное суточное терапевтическое количество будет составлять от приблизительно 0,005 до 50 мг/кг, в частности от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, конкретнее от 0,01 до 25 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 мг/кг веса тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого в настоящем документе как активный ингредиент, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, разумеется, отличаться в каждом конкретном случае, например, для определенного соединения, пути введения, возраста и состояния получающего лечения пациента, а также определенного нарушения или заболевания, лечение которого осуществляют.
Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех раз в сутки. В таких способах лечения соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составлены перед введением. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур, с применением широко известных и общедоступных ингредиентов.
Соединения согласно настоящему изобретению, которые могут быть подходящими для лечения или предупреждения рака или связанных с раковым заболеванием состояний, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия включает введение единого дозированного фармацевтического состава, который содержит соединение формулы (I), его Ν-оксид, фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и один или несколько дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения формулы (I), его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и каждого дополни- 45 029519
тельного терапевтического средства в своем собственном отдельном дозированном фармацевтическом составе. Например, соединение формулы (I), его Ν-оксид, фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и терапевтическое средство можно вводить пациенту вместе в единой дозированной композиции для перорального применения, такой как таблетка или капсула, или каждое средство можно вводить по отдельности в дозированных составах для перорального применения.
Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы он был представлен в виде фармацевтической композиции.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата.
Носитель или разбавитель должны быть "приемлемыми" в том смысле, что они должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и не быть вредными для пациентов, их получающих.
Для облегчения введения соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в различных фармацевтических формах для целей введения. Соединения согласно настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I) и их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты, или любая их подгруппа или комбинация могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств.
Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению эффективное количество определенного соединения в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения.
Данные фармацевтические композиции являются желательными в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального введения, в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, можно применять любую из обычных фармацевтических сред, например воду, гликоли, масла, спирты и т.п.; или твердые носители, такие как виды крахмала, виды сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы являются наиболее преимущественными единичными лекарственными формами для перорального введения, в этом случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель, как правило, по меньшей мере, в значительной степени будет включать в себя стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например для улучшения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединение формулы (I), его Ν-оксид, фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват, могут быть составлены в масле для пролонгированного действия. Подходящими маслами для данной цели являются, например, ореховое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические глицериновые сложные эфиры длинноцепочечных жирных кислот, а также смеси этих и других масел. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования в препараты жидкой формы непосредственно перед применением. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает в себя средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение через кожу и/или могут быть полезными при получении требуемых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, в форме трансдермального пластыря, путем точечного нанесения, в форме мази. Соли присоединения кислоты или основания соединений формулы (I) вследствие их повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующей формой основания или кислоты являются более подходящими при получении водных композиций.
Особенно предпочтительным является составление вышеупомянутых фармацевтических композиций в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, применяемая в данном документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и
- 46 029519
т. п., а также их отдельные множества.
Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов в фармацевтических композициях может быть предпочтительным использование α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности, замещенных гидроксиалкилом циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-в-циклодекстрина или сульфобутил-в-циклодекстрина. Сорастворители, такие как спирты, также могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений согласно настоящему изобретению в фармацевтических композициях.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 вес.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% соединения формулы (I), его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и от 1 до 99, 95 вес.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 вес.%, еще более предпочтительно от 50 до 99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, при этом все процентные содержания приводятся в расчете на общий вес композиции.
В качестве другого аспекта настоящего изобретения предусмотрена комбинация соединения согласно настоящему изобретению с другим противораковым средством, в особенности для применения в качестве медикамента, более конкретно для применения в лечении рака или родственных заболеваний.
Для лечения вышеуказанных состояний соединения по настоящему изобретению можно преимущественно применять в комбинации с одним или несколькими другими медицинскими средствами, более конкретно, с другими противораковыми средствами или вспомогательными средствами при терапии рака. Примеры противораковых средств или вспомогательных средств (поддерживающих средств при терапии) включают без ограничения:
координационные соединения платины, например цисплатин, необязательно в комбинации с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;
таксановые соединения, например паклитаксел, связанные с белком частицы паклитаксела (АЬгахапе™) или доцетаксел;
ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотециновые соединения, например иринотекан, δΝ38, топотекан, топотекан Ис1;
ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпидофиллотоксины или подофиллотоксиновые производные, например, этопозид, этопозид фосфат или тенипозид;
противоопухолевые алкалоиды барвинка, например винбластин, винкристин или винорелбин; противоопухолевые нуклеозидные производные, например 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин,
гемцитабин Иск капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;
алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месной, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, темозоломид, урацил;
противоопухолевые антрациклиновые производные, например даунорубицин, доксорубицин необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин Иск валрубицин;
молекулы, которые целенаправленно воздействуют на ЮР-1-рецептор, например, пикроподофилин; тетракарциновые производные, например тетрокарцин А; глюкокортикоиды, например преднизон;
антитела, например, трастузумаб (антитело НЕК2), ритуксимаб (антитело СЭ20), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, СМГ0 328;
антагонисты эстрогеновых рецепторов, или селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, или ингибиторы синтеза эстрогена, например тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фаслодекс, ралоксифен или летрозол;
ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол; дифференцирующие средства, такие как ретиноиды, витамин Ό или ретиноевая кислота и средства,
блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты, (КАМВА), например аккутан; ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например, азацитидин или децитабин; антифолаты, например, преметрексед динатрия;
антибиотики, например, антиномицин Ό, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;
антиметаболиты, например, клофарабин, аминоптерин,
цитозин арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;
средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Вс1-2, например, ΥС 137, ВН 312, АВТ 737, госсипол, НА 14-1, Т\У 37 или декановая кислота;
- 47 029519
тубулин-связывающие средства, например комбрестатин, колхицины или нокодазол; ингибиторы киназ (например, ингибиторы БОРК (рецептора эпидермального фактора роста), МТЫ
(многоцелевые ингибиторы киназ), тТОК-ингибиторы), например флавоперидол, иматиниб мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дазатиниб, лапатиниб, лапатиниб дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниб малеат, темсиролимус;
ингибиторы фарнезилтрансферазы, например, типифарниб;
ингибиторы гистондеацетилазы (НЭЛС). например, бутират натрия, субероиланилидгидроксамовая кислота (8АНА), депсипептид (РК 901228), НУР-РАО824, К306465, 1Ν1-26481585, трихостатин А, вориностат;
ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например Р8-341, ΜΕΝ.41 или бортезомиб; йонделис;
ингибиторы теломеразы, например теломестатин;
ингибиторы матриксной металлопротеиназы, например батимастат, маримастат, приностат или метастат;
рекомбинантные интерлейкины, например альдеслейкин, денилейкин-дифтитокс, интерферональфа 2а, интерферон-альфа 2Ь, пегинтерферон-альфа 2Ь;
МАРК-ингибиторы;
ретиноиды, например алитретиноин, бексаротен, третиноин;
триоксид мышьяка;
аспарагиназа;
стероиды, например дромостанолон пропионат, мегестрол ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;
агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона, например абареликс, гозерелин ацетат, гистрелин ацетат, лейпролид ацетат;
талидомид, леналидомид;
меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемаза, пегаспаргаза, расбуриказа; миметики ВН3, например, АВТ-737;
МЕК-ингибиторы, например, РЭ98059, ΑΖΌ6244, СБ1040;
аналоги колониестимулирующего фактора, например филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин-альфа); интерлейкин-11;
опрелвекин; золедронат, золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин; стероидный ингибитор цитохром Р450 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы (СΥР17), например абиратерон,
абиратерона ацетат,
ингибиторы гликолиза, такие как 2-дезоксиглюкоза;
тТОК-ингибиторы, такие как рапамицины и рапалоги, и ингибиторы тТОК-киназы;
РОК-ингибиторы и двойные ингибиторы тТОК/РОК; ингибиторы аутофагии, такие как хлорохин и гидроксихлорохин;
лекарственные средства-антагонисты андрогеновых рецепторов, например энзалутамид или ΑΡΝ509;
антитела, которые повторно активируют иммунную реакцию на опухоли, например ниволумаб (к РЭ-1), ламбролизумаб (к РЭ-1), ипилимумаб (к СТБА4) и МРПБ3280А (к РЭ-Ы).
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение согласно настоящему изобретению и в качестве дополнительного активного ингредиента одно или несколько противораковых средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих от рака.
Одно или несколько других медицинских средств и соединение в соответствии с настоящим изобретением можно вводить одновременно (например, в отдельных или единых композициях) или последовательно в другом порядке. В последнем случае, два или более соединений будут введены на протяжении периода и в количестве и способом, которые являются достаточными для гарантирования того, что достигнут преимущественный или синергический эффект. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ и порядок введения и соответствующие величины доз и режимы для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого медицинского средства и соединения по настоящему изобретению, подлежащих введению, их пути введения, конкретной опухоли, подвергаемой лечению, и конкретного хозяина, подвергаемого лечению. Оптимальный способ и порядок введения, а также величины доз и режим могут быть легко определены специалистами в данной области техники с применением традиционных способов и с учетом информации, изложенной в данном документе.
Весовое соотношение соединения в соответствии с настоящим изобретением и одного противоракового средства или нескольких других противораковых средств, вводимых в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное соотношение, точная дозировка и частота
- 48 029519
введения зависят от конкретного применяемого соединения согласно настоящему изобретению и другого противоракового(противораковых) средства(средств), конкретного состояния, лечение которого осуществляют, тяжести состояния, лечение которого осуществляют, возраста, массы тела, пола, рациона, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также от другого медикаментозного лечения, которые индивидуум может получать, как хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Конкретное весовое соотношение для данного соединения формулы (I) и другого противоракового средства может находиться в диапазоне от 1/10 до 10/1, более конкретно, от 1/5 до 5/1, еще более конкретно, от 1/3 до 3/1.
Координационное соединение платины преимущественно вводят в дозе 1-500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 50-400 мг/м2, в частности для цисплатина - в дозе приблизительно 75 мг/м2 и для карбоплатина - в дозе приблизительно 300 мг/м2 за курс лечения.
Таксановое соединение преимущественно вводят в дозе 50-400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 75-250 мг/м2, в частности для паклитаксела - в дозе приблизительно 175-250 мг/м2 и для доцетаксела - в дозе приблизительно 75-150 мг/м2 за курс лечения.
Камптотециновое соединение преимущественно вводят в дозе 0,1-400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 1-300 мг/м2, в частности для иринотекана - в дозе приблизительно 100-350 мг/м2 и для топотекана - в дозе приблизительно 1-2 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевое производное подофиллотоксина преимущественно вводят в дозе 30-300 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 50-250 мг/м2, в частности для этопозида в дозе приблизительно 35-100 мг/м2 и для тенипозида - в дозе приблизительно 50-250 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевый алкалоид барвинка преимущественно вводят в дозе 2-30 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, в частности для винбластина - в дозе приблизительно 3-12 мг/м2, для винкристина - в дозе приблизительно 1-2 мг/м2 и для винорелбина - в дозе приблизительно 10-30 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевое нуклеозидное производное преимущественно вводят в дозе 200-2500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 700-1500 мг/м2, в частности для 5-Ри - в дозе 200-500 мг/м2, для гемцитабина - в дозе приблизительно 800-1200 мг/м2 и для капецитабина - в дозе приблизительно 1000-2500 мг/м2 за курс лечения.
Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, преимущественно вводят в дозе 100-500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 120-200 мг/м2, в частности для циклофосфамида - в дозе приблизительно 100-500 мг/м2, для хлорамбуцила - в дозе приблизительно 0,1-0,2 мг/кг, для кармустина - в дозе приблизительно 150-200 мг/м2 и для ломустина - в дозе приблизительно 100-150 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевое производное антрациклина преимущественно вводят в дозе 10-75 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 15-60 мг/м2, в частности для доксорубицина в дозе приблизительно 40-75 мг/м2, для даунорубицина - в дозе приблизительно 25-45 мг/м2 и для идарубицина - в дозе приблизительно 10-15 мг/м2 за курс лечения.
Антиэстрогенное средство преимущественно вводят в дозе от приблизительно 1 до 100 мг ежесуточно, в зависимости от конкретного средства и состояния, подвергаемого лечению. Тамоксифен преимущественно вводят перорально в дозе 5-50 мг, предпочтительно 10-20 мг два раза в сутки, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Торемифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Анастрозол преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 1 мг один раз в сутки. Дролоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 20-100 мг один раз в сутки. Ралоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки. Эксеместан преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 25 мг один раз в сутки.
Антитела преимущественно вводят в дозе приблизительно 1-5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела или, как известно из уровня техники, в другой дозе. Трастузумаб преимущественно вводят в дозе 1-5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, в частности 2-4 мг/м2, за курс лечения.
Данные дозы можно вводить, например, один раз, два раза или больше за курс лечения, который можно повторять, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. В случае, если не указывается конкретная стереохимия для стереоцентра соединения, то это означает, что соединение получали в виде смеси К- и 8-энантиомеров.
- 49 029519
Примеры
Здесь и далее выражение "ЭСМ" означает дихлорметан, "Ме" означает метил, "Е!" означает этил, "МеОН" означает метанол, "ΏΜΡ" означает диметилформамид, "Е!2О" означает диэтиловый эфир, "Е!ОАс" означает этилацетат, "ТНР" означает тетрагидрофуран, "АС№' означает ацетонитрил, "Е!ОН" означает этанол, "ОМЕ" означает 1,2-диметоксиэтан, ’ЪРС" означает сверхкритическая флюидная хроматография, "М§5О4" означает сульфат магния, "ς.δ." означает в достаточном количестве, "М.Р." означает температура плавления, "ΐΡτΝ^" означает изопропиламин, "РИФ" означает диизопропиловый эфир, "К2СО3" означает карбонат калия, "СеП!е®" означает диатомитовая земля, "ΝΙΙ.|€Ί" означает хлорид аммония, "№^2О3" означает тиосульфат натрия, "Рй2йЬа3" означает трис(дибензилиденацетон)дипалладий(О), "Ρά(ΡΗ3)4" означает тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), "РйС120ррГ-ПСМ" означает (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий-дихлорметан (1:1), 'Ρά/С (10%)' означает палладий на угле (10%), "ТВАР" означает фторид тетрабутиламмония, "Ме-ТНР" означает метилтетрагидрофуран, "ΡΡΗ3" означает трифенилфосфин, 'МТВЕ' означает метил-трет-бутиловый эфир, "ТРА" означает трифторуксусная кислота, "Сл-СО/' означает карбонат цезия, "ΝΙ 1|ОН" означает водный раствор аммиака, "№НСО3" означает бикарбонат натрия, "№ОН" означает гидроксид натрия, "НСООNН4" означает формиат аммония, "Ν2" означает азот, "НС1" означает хлористоводородная кислота, "КиΡйοδ" означает 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил, "г!" означает комнатная температура.
Для промежуточных соединений, которые применяли на следующей стадии реакции в качестве неочищенного или частично очищенного промежуточного соединения, теоретические значения количества в молях указаны в протоколах реакций, описанных ниже.
А. Получение промежуточных соединений
Примечание: в некоторых способах получения промежуточных соединений в ходе реакции также получали конечные соединения.
Пример А1. Получение промежуточного соединения 1
3-Амино-6-хлорпиридазин (50 г; 386 ммоль) растворяли в 1)МР (500 мл). Добавляли 1-ацетокси-3хлорацетон (80 мл; 680 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 15 ч . Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в охлажденную воду и Е!ОАс, повышали основность с помощью порошка К2СО3 (рН=10-11). Органический слой высушивали над М§£О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния.
Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (^ЮН с зернами неправильной формы, 50 г; подвижная фаза: 99% ОСМ, 1% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 38 г (44%) промежуточного соединения 1.
Альтернативный путь
3-Амино-6-хлорпиридазин (40 г; 309 ммоль) растворяли в ОМЕ (1200 мл). Добавляли 1-ацетокси-3хлорацетон (80 мл; 680 ммоль) и молекулярные сита 4А (40 г). Затем смесь нагревали при 90°С в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли ОСМ и смесь фильтровали через подушку из СеЕ!е®. Фильтрат выливали в охлажденную воду, повышали основность с помощью порошка К2СО3 (рН=10-11). Органический слой отделяли, высушивали над М§£О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния.
Остаток (51 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ЗЮН с зернами неправильной формы, 900 г; подвижная фаза: 60% гептана, 5% МеОН, 35% Е!ОАс). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 26,3 г (38%) промежуточного соединения 1.
Получение промежуточного соединения 2
Смесь промежуточного соединения 1 (29,8 г; 132 ммоль) и морфолина (330 мл; 375 ммоль) нагревали при 105°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали и растворитель выпаривали, остаток выливали в охлажденную воду, повышали основность с помощью порошка К2СО3 и добавляли ОСМ. Органический слой отделяли, высушивали над М§£О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния.
Остаток кристаллизовали из ОСМ. Осадок фильтровали и высушивали с получением 18,8 г (61%) промежуточного соединения 2.
Фильтрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ЗЮН с зернами неправильной формы, 550 г; градиент от 100% ОСМ до 90% ОСМ, 10% СН3ОН, 0,1% NН4ОН). Фракции, содержащие продукт,собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 17,3 г (54%) промежуточного соединения 2.
- 50 029519
Альтернативный путь
К раствору промежуточного соединения 103 (28 г; 101,3 ммоль) в ТНР (300 мл) при 0°С частями добавляли алюмогидрид лития (7,7 г; 202,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой (7,7 мл), затем 1 н. водным раствором гидроксида натрия (7,7 мл). Осадок фильтровали через подушку из СеН!е®. Фильтрат выпаривали с получением 20 г промежуточного соединения 2.
Получение промежуточного соединения 3
К раствору промежуточного соединения 2 (18,8 г; 80,2 ммоль), триэтиламина (16,8 мл; 0,12 ммоль) в ЭСМ (350 мл) при 5°С по каплям добавляли ацетилхлорид (6,8 мл; 96,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Раствор выливали в воду и органический слой отделяли, затем высушивали над МдЗО4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния.
Остаток (23 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ЗЮН с зернами неправильной формы, 330 г; градиент от 100% ЭСМ до 95% ЭСМ, 5% СН3ОН, 0,1% NΗ4ОΗ). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 19,4 г (88%) промежуточного соединения 3.
Получение промежуточного соединения 4
Смесь промежуточного соединения 3 (15,5 г; 56,1 ммоль), 1-(хлорметил)-2-метил-3(трифторметил)бензола (14 г; 67,3 ммоль) и карбоната калия (11,6 г; 84 ммоль) в диоксане (210 мл) дегазировали в атмосфере азота, затем добавляли трифенилфосфин (2,94 г; 11,2 ммоль) и ацетат палладия (1,4 г; 6,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду, повышали основность с помощью твердого К2СО3 и экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический слой высушивали над МдЗО4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния.
Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ЗЮН с зернами неправильной формы, 550 г; градиент от 100% ОСМ до 95% ОСМ, 5% СН3ОН, 0,1% NΗ4ОΗ). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 21,1 г (84%) промежуточного соединения 4.
Получение промежуточного соединения 5
К смеси промежуточного соединения 4 (21 г, 47 ммоль) в метаноле (175 мл) и воде (56 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (9,8 г, 234 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и выпаривали растворитель. Остаток поглощали с помощью воды. Осадок фильтровали, затем дважды промывали водой и высушивали с получением 43,4 г (98%) промежуточного соединения 5.
Альтернативный путь
Смесь промежуточного соединения 25 (96 г; 241 ммоль) и морфолина (500 мл) нагревали при 120°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Осадок фильтровали, промывали с помощью АСN и высушивали с получением 70 г (71%) промежуточного соединения 5.
Альтернативный путь
К раствору промежуточного соединения 104 (1,25 г; 2,8 ммоль) в ТНР (30 мл) при 0°С в атмосфере азота частями добавляли алюмогидрид лития (0,13 г; 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно гасили водой (0,5 мл), затем добавляли ОСМ. Реакционную смесь высушивали над МдЗО4, фильтровали и выпаривали. Остаток (1,2 г) солюбилизировали в ОСМ. Нерастворимую часть отфильтровывали, промывали с помощью ОСМ и высушивали с получением 0,39 г (34%) промежуточного соединения 5. Фильтрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ЗЮН с зернами неправильной формы, 40 г; градиент от 100% ОСМ до 95% ОСМ, 5% СН3ОН, 0,1% NΗ4ОΗ). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,12 г (10%) промежуточного соединения 5 и 0,091 г промежуточного соединения 104.
- 51 029519
Получение промежуточного соединения 6
К смеси промежуточного соединения 5 (7,2 г; 17,7 ммоль), трет-бутилдиметилхлорсилана (5 г; 74,3 ммоль) в Г)МР (25 мл) добавляли имидазол (5,34 г; 35,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния.
Остаток (12 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 120 г; градиент от 100% ЭСМ до 95% ЭСМ, 5% СН3ОН, 0,1% NН4ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 9,1 г (99%) промежуточного соединения 6.
Получение промежуточного соединения 7
К раствору диизопропиламина (4,5 мл; 31,7 ммоль) в ТНР (35 мл) в атмосфере азота при -70°С по каплям добавляли 1,6 М раствор н-бутиллития в ТНР (20,6 мл; 33 ммоль). Раствор перемешивали при 70°С в течение 20 минут и по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 6 (6,6 г; 12,7 ммоль) в ТНР (70 мл), и реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин по каплям добавляли раствор йода (3,5 г; 13,9 ммоль) в ТНР (30 мл) и реакционную смесь перемешивали 1 ч при -70°С. Добавляли водный раствор Ν>Ο (10%) и реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния.
Остаток (9 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 40 г; градиент от 100% ОСМ до 95% ОСМ, 5% СН3ОН, 0,1% NН4ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 5 г (61%) промежуточного соединения 7.
Получение промежуточного соединения 8
К раствору промежуточного соединения 7 (1,5 г; 2,3 ммоль) в ТНР (23 мл) по каплям добавляли фторид тетрабутиламмония (2,3 мл; 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, поглощали с помощью МеОН и осадок фильтровали и высушивали с получением 0,63 г (51%) промежуточного соединения 8.
Фильтрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (81ОН с зернами неправильной формы, 24 г; градиент от 99% ОСМ, 1% СН3ОН, 0,1% ЯН4ОН до 98% ОСМ, 2% СН3ОН, 0,1% ЯН4ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,6 г (43%) промежуточного соединения 8.
Пример А2. Получение промежуточного соединения 9
В герметизированной пробирке, в атмосфере азота к смеси промежуточного соединения 7 (1,5 г; 2,3 ммоль), >^диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-имидазол-1-сульфонамида
(0,98 г; 3,3 ммоль) и карбоната калия (0,65 г; 4,6 ммоль) в диоксане (36 мл) и воде (9 мл) добавляли РбС12брр£. ОСМ (0,190 г; 0,23 ммоль), которую нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и добавляли ОСМ. Суспензию фильтровали че- 52 029519
рез подушку из СеШе®. Органический слой отделяли, высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния с получением 2 г промежуточного соединения 9, которое непосредственно применяли на следующей стадии реакции без какой-либо дополнительной очистки.
Получение промежуточного соединения 10
Промежуточное соединение 10 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 9, с применением промежуточного соединения 39 в качестве исходного вещества (74%).
Получение промежуточного соединения 11
Промежуточное соединение 11 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 9, с применением промежуточного соединения 24 в качестве исходного вещества. Промежуточное соединение 11 непосредственно применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной обработки.
Пример А3. Получение промежуточного соединения 12
К раствору промежуточного соединения 9 (2 г; 2,9 ммоль) в ТНР (50 мл) по каплям добавляли фторид тетрабутиламмония (5,8 мл; 5,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и добавляли ОСМ. Органический слой отделяли, высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток поглощали с помощью Е12О и капли АС^ Осадок фильтровали и высушивали с получением 1,23 г (74%) промежуточного соединения 12.
Получение промежуточного соединения 13
Смесь промежуточного соединения 12 (1,2 г; 2,2 ммоль) и диоксида марганца (1,9 г; 22 ммоль) в диоксане (23 мл) нагревали при 100°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали, фильтровали через подушку из СеШе® и продукт промывали с помощью ОСМ. Фильтрат выпаривали с получением 1,14 г (93%) промежуточного соединения 13.
- 53 029519
Пример А4. Получение промежуточного соединения 14
Смесь промежуточного соединения 13 (0,3 г; 0,52 ммоль) и 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2диоксида (0,27 г; 01,1 ммоль) в МеОН (3,7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,33 г; 1,6 ммоль) и перемешивали ее 3 часа при комнатной температуре. Раствор выливали в охлажденную воду, повышали основность с помощью порошка К2СО3 и продукт экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (0,41 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 30 г, градиент от 98% ОСМ, 2% СН3ОН, 0,2% КН4ОН до 95% ОСМ, 5% СН3ОН, 0,5% КН4ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,24 г (59%) промежуточного соединения 14.
Пример А5. Получение промежуточного соединения 15
Смесь промежуточного соединения 8 (6,1 г; 11 ммоль) и диоксида марганца (10 г; 115 ммоль) в диоксане (104 мл) нагревали при 80°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали, фильтровали через подушку из СеШе®, которую промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выпаривали с получением 4,4 г (73%) промежуточного соединения 15.
Пример А6. Получение промежуточного соединения 16
К смеси промежуточного соединения 15 (0,3 г; 0,57 ммоль), 1-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-1,1диоксида (0,085 г; 0,62 ммоль) и натриевой соли уксусной кислоты (0,070 г; 0,85 ммоль) в дихлорэтане (15 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,18 г; 0,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор выливали в охлажденную воду и добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия. Затем продукт экстрагировали с помощью ОСМ. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (0,33 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 24 г, градиент от 98% ОСМ, 2% СН3ОН, 0,1% КН4ОН до 96% ОСМ, 4% СН3ОН, 0,1% КН4ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,28 г (73%) промежуточного соединения 16.
Получение промежуточного соединения 17
Промежуточное соединение 17 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 16, с применением промежуточного соединения 15 и гидрохлорида 3-гидроксиазетидина в качестве исходных веществ (14%).
- 54 029519
Получение промежуточного соединения 18
Промежуточное соединение 18 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 16, с применением промежуточного соединения 15 и 4(метилсульфонил)пиперидина в качестве исходных веществ (81%).
Получение промежуточного соединения 19
Промежуточное соединение 19 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 16, с применением промежуточного соединения 15 и гидрохлорида 4-[(метилсульфонил)метил]пиперидина в качестве исходных веществ (59%).
Получение промежуточного соединения 20
Промежуточное соединение 20 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 16, с применением промежуточного соединения 15 и 3(метилсульфонил)пирролидина в качестве исходных веществ (69%).
Получение промежуточного соединения 21
Промежуточное соединение 21 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 16, с применением промежуточного соединения 15 и 2-тиа-6азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксида в качестве исходных веществ (69%).
Получение промежуточного соединения 22
Промежуточное соединение 22 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 16, с применением промежуточного соединения 15 и гидрохлорида 3-(метилсульфонил)азетидина в качестве исходных веществ (90%).
Получение промежуточного соединения 23
- 55 029519
Промежуточное соединение 23 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 16, с применением промежуточного соединения 15 и 4пиперидинметанола в качестве исходных веществ (49%).
Получение промежуточного соединения 24
Промежуточное соединение 24 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 16, с применением промежуточного соединения 15 и цис-2,6диметилпиперазина в качестве исходных веществ (количественный выход).
Получение промежуточного соединения 25
Промежуточное соединение 25 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 16, с применением промежуточного соединения 15 и тиоморфолин1,1-диоксида в качестве исходных веществ (85%).
Получение промежуточного соединения 26
Промежуточное соединение 26 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 16, с применением промежуточного соединения 15 и 2-Ьос-2,6диазаспиро[3.5]нонаноксалат-2-Ьос-2,6-диазаспиро[3.5]нонаноксалата в качестве исходных веществ. Промежуточное соединение 26 непосредственно применяли на следующей стадии реакции без какойлибо дополнительной обработки.
Получение промежуточного соединения 27
Промежуточное соединение 27 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 16, с применением промежуточного соединения 15 и трет-бутил2,6-диазаспиро[3.5]нонан-6-карбоксилатоксалата в качестве исходных веществ. Промежуточное соединение 27 непосредственно применяли на следующей стадии реакции без какой-либо дополнительной обработки.
Получение промежуточного соединения 28
Промежуточное соединение 28 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 16, с применением промежуточного соединения 15 и 4-Ьосаминопиперидина в качестве исходных веществ. Промежуточное соединение 28 непосредственно при- 56 029519
меняли на следующей стадии реакции без какой-либо дополнительной обработки. Получение промежуточного соединения 29
Промежуточное соединение 29 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 16, с применением промежуточного соединения 38 и 3пиперидинметанола в качестве исходных веществ (53%).
Получение промежуточного соединения 30
Промежуточное соединение 30 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 16, с применением промежуточного соединения 15 и 3пиперидинметанола в качестве исходных веществ (63%).
Получение промежуточного соединения 73
Промежуточное соединение 73 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 16, с применением промежуточного соединения 15 и 2азаспиро[3.3]гептан-6-ола (17%) в качестве исходных веществ.
Пример А7. Получение промежуточного соединения 31
В атмосфере азота гидрохлорид ацетамидина (0,047 г; 0,50 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 26 (0,4 г; 0,54 ммоль), Ь-пролина (0,0124 г; 0,108 ммоль), карбоната цезия (0,53 г; 1,62 ммоль) и йодида меди (0,0103 г; 0,054 ммоль) в ΌΜΡ (2,1 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение ночи в герметизированной пробирке. Смесь концентрировали и солюбилизировали в Е!ОАс. Остаток пять раз промывали солевым раствором. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 12 г, градиент от 99% ЭСМ, 1% СН3ОН, 0,1% NН4ОН до 97% ЭСМ, 3% СН3ОН, 0,1% ΝΉ^^. Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,260 г (76%) промежуточного соединения 31.
Получение промежуточного соединения 32
Промежуточное соединение 32 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 31, с применением промежуточного соединения 27 в качестве исходного вещества (56%).
- 57 029519
Получение промежуточного соединения 33
Промежуточное соединение 33 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 31, с применением промежуточного соединения 28 и 4-Ъосаминопиперидина в качестве исходных веществ. Промежуточное соединение 33 непосредственно применяли на следующей стадии реакции без какой-либо дополнительной обработки.
Пример А8. Получение промежуточного соединения 34
К смеси промежуточного соединения 21 (0,25 г, 0,38 ммоль), триэтиламина (0,7 мл, 5,3 ммоль) в МеОН (5 мл), которую в герметизированной пробирке предварительно продували с помощью Ν2, затем добавляли Рй(РРН3)4 (0,044 г, 0,038 ммоль). Реакционную смесь затем продували в течение 5 дополнительных минут и добавляли монооксид углерода (5 бар), реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 120°С, а затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле ^ЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 24 г, подвижная фаза, градиент от 97% ЭСМ, 3% СН3ОН, 0,1% ΝΕ^Ε до 80% ОСМ, 20% СН3ОН, 0,4% ΝΕ^Ε). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,18 г (81%) промежуточного соединения 34.
Пример А9. Получение промежуточного соединения 35
К раствору промежуточного соединения 24 (0,146 г, 0,23 ммоль), карбоната калия (0,064 г, 0,46 ммоль) и сложного пинаколового эфира 1-(тетрагидропиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (0,078 г, 0,28 ммоль) в диоксане (4 мл) и воде (1 мл) добавляли Р0С120ррР-ОСМ (0,019 г, 0,023 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи в герметизированной пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в солевой раствор и экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический слой отделяли, высушивали над М^О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле ^ЮН с зернами неправильной формы, 24 г; градиент от 97% ОСМ, 3% СН3ОН, 0,1% ^ОН до 95% ОСМ, 5% СН3ОН, 0,1% ^ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,072 г (48%) промежуточного соединения 35.
Пример А10. Получение промежуточного соединения 36
К раствору диизопропиламина (2 мл; 14,4 ммоль) в ТНР (35 мл) в атмосфере азота при -70°С по каплям добавляли 1,6М раствор н-бутиллития в ТНР (9,4 мл; 14,9 ммоль). Раствор перемешивали в течение 20 мин, затем по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 6 (3 г; 5,8 ммоль) в ТНР (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. По каплям добавляли раствор брома (0,36 мл; 6,9 ммоль) в ТНР (30 мл) и обеспечивали нагрев реакционной смеси до -20°С. Реакционную смесь гасили 10% водным раствором NΕ4С1 и добавляли Е!ОАс. Органический слой декантировали, отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над М^О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (9 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле ^ЮН с зернами неправильной формы, 40 г; градиент от 100% ОСМ до 95% ОСМ, 5% СН3ОН, 0,1% NΕ4ОΕ). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 1 г (30%) промежуточного соединения 36.
- 58 029519
Получение промежуточного соединения 37
Промежуточное соединение 37 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 8, с применением промежуточного соединения 36 в качестве исходного вещества (71%).
Получение промежуточного соединения 38
Смесь промежуточного соединения 37 (1,6 г; 2,3 ммоль) и диоксида марганца (2,9 г; 32,3 ммоль) в диоксане (30 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали, фильтровали через подушку из СеШе® и продукт промывали с помощью Е!ОАс. Фильтрат выпаривали с получением 1,35 г (85%) промежуточного соединения 38.
Пример А11. Получение промежуточного соединения 39
К смеси промежуточного соединения 29 (0,263 г; 0,45 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилана (0,19 г; 2,7 ммоль) в ΌΜΡ (3,7 мл) добавляли имидазол (0,204 г; 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния.
Остаток (0,358 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 4 г; подвижная фаза 97% ЭСМ 3% СН3ОН 0,3% NН4ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,252 г (80%) промежуточного соединения 39.
Получение промежуточного соединения 40
Промежуточное соединение 40 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 39, с применением промежуточного соединения 30 в качестве исходного вещества (63%).
Пример А12. Получение промежуточного соединения 41
/=\ ΓΝγΝ
ΖηΘΙ
К раствору N,N-диметилимидазол-1-сульфонамида (2,63 г; 15 ммоль) в ТНР (45 мл) при -78°С по каплям добавляли Ν-бутиллитий (9,4 мл (1,6 М в гексанах); 15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор хлорида цинка (30 мл (1М в ТНР); 30 ммоль) и обеспечивали нагрев реакционной смеси до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь, содержащую промежуточное соединение 41 [с=0,18 М], непосредственно применяли на следующей стадии реакции без какой-либо дополнительной обработки.
Получение промежуточного соединения 42
К предварительно дегазированной смеси промежуточного соединения 40 (0,275 г; 0,37 ммоль) и Р0(РРН3)4 (0,043 г; 0,037 ммоль) в ТНР (1 мл) по каплям добавляли промежуточное соединение 41 (10 мл;
- 59 029519
1,9 ммоль; 0,18М). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество промежуточного соединения 41 (10 мл; 1,9 ммоль; 0,18М) и перемешивание продолжали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью ЭСМ и гасили 10% водным раствором К2СО3. Смесь фильтровали через подушку из СеШе®, которую промывали с помощью ЭСМ. Фильтрат экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (1,1 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 150 г, подвижная фаза: 95% ЭСМ, 5% СН3ОН, 0,1% NИ4ОИ). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,41 г смеси, содержащей промежуточное соединение 42 и ^№диметилимидазол-1-сульфонамид.
Получение промежуточных соединений 43 и 44
В герметизированной пробирке промежуточное соединение 41 (86 мл; 15,5 ммоль; 0,18М) добавляли к предварительно дегазированной смеси промежуточного соединения 7 (2 г; 3,1 ммоль) и Рй(РН3)4 (3572 мг; 0,31 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Снова добавляли промежуточное соединение 41 (86 мл 15,5 ммоль; 0,18 М) и нагревание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуре, выливали в 10% водный раствор К2СО3 и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой декантировали, промывали водной 1 н. НС1, затем водой и в конце 10% водным раствором К2СО3. Органический слой декантировали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Собирали остаток другой реакции, проводимой при таких же условиях с использованием 1 г промежуточного соединения 7.
Объединенные остатки очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 40 г; подвижная фаза: градиент от 0% NИ4ОИ, 0% МеОН, 100% ЭСМ до 1% NИ4ОИ, 10% МеОН, 90% ЭСМ). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 2,15 г (67%) промежуточного соединения 43 и 1,3 г смеси промежуточного соединения 43 и 44 (77/33 на основе данных ЬСМ8). Конечные выходы представлены исходя из 3 г промежуточного соединения 7 в качестве исходного вещества.
Получение промежуточных соединений 45 и 46
Две реакции проводили параллельно и смешивали для очистки:
Реакция 1.
К раствору промежуточного соединения 43 (2,16 г; 3,11 ммоль) в ТНР (80 мл) по каплям добавляли фторид тетрабутиламмония (6,2 мл; 6,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду, и добавляли ЭСМ, и добавляли 10% водный раствор К2СО3.
Реакция 2.
К раствору смеси промежуточных соединений 43 и 44 (1,3 г; 1,87 ммоль) в ТНР (45 мл) по каплям добавляли фторид тетрабутиламмония (3,7 мл; 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду, добавляли ЭСМ и 10% водный раствор К2СО3.
Органические слои из реакции 1 и реакции 2 смешивали, промывали водой, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 150 г, градиент от 97% ЭСМ, 3% СН3ОН, 0,3% NИ4ОИ до 85% ЭСМ, 15% СН3ОН, 1,5% NИ4ОИ). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 1,87 г (49%) промежуточного соединения 45 и 725 мг (32%) промежуточного соединения 46.
- 60 029519
Пример А13. Получение промежуточного соединения 47
Смесь промежуточного соединения 45 (0,54 г; 0,9 ммоль) и диоксида марганца (0,8 г; 9,3 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали при 100°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали, фильтровали через подушку из СеШе® и продукт промывали с помощью ЭСМ. Фильтрат выпаривали с получением 0,49 г (91%) промежуточного соединения 47.
Получение промежуточного соединения 48
Промежуточное соединение 48 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 47, с применением промежуточного соединения 46 в качестве исходного вещества (69%).
Пример А14. Получение промежуточного соединения 49
Смесь промежуточного соединения 47 (0,49 г; 0,85 ммоль) и цис-2,6-диметилпиперазина (0,2 г; 1,7 ммоль) в МеОН (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,54 г; 2,6 ммоль) и перемешивали ее 3 ч при комнатной температуре. Раствор выливали в охлажденную воду, повышали основность с помощью порошка К2СО3 и продукт экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (0,625 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, градиент от 97% ЭСМ, 3% СН3ОН, 0,1% КН4ОН до 85% ЭСМ, 15% СН3ОН, 0,1% КН4ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,347 г (61%) промежуточного соединения 49.
Получение промежуточного соединения 50
Промежуточное соединение 50 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 49, с применением промежуточного соединения 48 и 3-[(третбутилдиметилсиланил)окси]азетидина в качестве исходных веществ (74%).
Пример А15. Получение промежуточного соединения 51
К раствору промежуточного соединения 3 (1,5 г; 5,5 ммоль) в АСN (29 мл) частями добавляли Νбромсукцинимид (0,97 г; 5,5 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение ночи.
К смеси добавляли ЕЮАс и насыщенный водный солевой раствор. Органический слой промывали, отделяли, высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 120 г, подвижная фаза 98% ЭСМ 2% СН3ОН 0,1% КН4ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 1,8 г (93%) промежуточного соединения 51.
Получение промежуточного соединения 52
- 61 029519
К смеси промежуточного соединения 51 (0,95 г, 2,7 ммоль) в воде (3,2 мл) и МеОН (9,7 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,56 г, 13 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выпаривали растворитель. Остаток поглощали с помощью воды. Осадок фильтровали, затем промывали водой и высушивали с получением 0,71 г (85%) промежуточного соединения 52.
Получение промежуточного соединения 53
Смесь промежуточного соединения 52 (4,45 г; 14,2 ммоль) и диоксида марганца (12,4 г; 142,1 ммоль) в толуоле (135 мл) нагревали при 80°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали, солюбилизировали в ЭСМ, затем фильтровали через подушку из СеШе® и продукт промывали с помощью ЭСМ. Фильтрат выпаривали с получением 1,9 г (43%) промежуточного соединения 53. Подушку из СеШе® снова промывали с помощью ЭСМ/МеОН 90/10 с получением дополнительных 1,5 г (34%) промежуточного соединения 53.
Получение промежуточного соединения 54
Промежуточное соединение 54 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 14, с применением промежуточного соединения 53 и 2,6диметилпиперазина в качестве исходных веществ (96%).
Получение промежуточного соединения 55
В атмосфере азота, в герметизированной пробирке к смеси промежуточного соединения 54 (1,4 г, 3,4 ммоль), 2-метил-3-(трифторметил)анилина (1,2 г, 6,8 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,66 г, 6,8 ммоль) в толуоле (14 мл), дегазированной с помощью азота, добавляли РД2ДЬа3 (0,31 г, 0,34 ммоль) и 2(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (0,21 г, 0,68 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. К смеси добавляли Е!ОАс и насыщенный водный солевой раствор. Органический слой промывали, отделяли, высушивали над М^О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле ^ЮН с зернами неправильной формы, 40 г; градиент подвижной фазы от 96% ЭСМ, 4% СН3ОН, 0,1% НН4ОН до 92% ЭСМ, 8% СН3ОН, 0,1% НН4ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,96 г (56%) промежуточного соединения 55.
Получение промежуточного соединения 56
К раствору диизопропиламина (1,2 мл; 8,6 ммоль) в ТНР (10 мл) в атмосфере азота при -70°С по каплям добавляли 1,6М раствор н-бутиллития в ТНР (5,5 мл; 8,7 ммоль). Раствор перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Затем по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 55 (0,96 г; 1,9 ммоль) в ТНР (11 мл) и реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин. По каплям добавляли раствор йода (0,53 г; 2,1 ммоль) в ТНР (10 мл) и реакционную смесь перемешивали 45 мин при -70°С. Добавляли 10% водный раствор МН4С1 и реакционную смесь экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический слой отделяли, высушивали над М^О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (9 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле ^ЮН с зернами неправильной формы, 40 г; градиент 92% ЭСМ, 8% СН3ОН, 0,1% Ν^Θ^. Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,22 г (19%) промежуточного соединения 56.
- 62 029519
Пример А16. Получение промежуточного соединения 57
Смесь промежуточного соединения 56 (0,21 г, 0,33 ммоль) и триэтиламина (0,65 мл, 4,7 ммоль) в МеОН (4 мл) дегазировали с помощью азота в герметизированной пробирке. Добавляли Рй(РРИ3)4 (0,077 г, 0,067 ммоль) и реакционную смесь продували Ν2 в течение 5 мин. Добавляли монооксид углерода (5 бар) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 120°С. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 12 г; градиент от 99% ЭСМ, 1% СН30Н, 0,1% ЫН^Н до 91% ЭСМ, 9% СН30Н, 0,1% НН^Н). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,090 г (48%) промежуточного соединения 57.
Пример А17. Получение промежуточного соединения 58
Смесь N-(6-хлор-3-пиридазинил)-2,2-диметилпропанамида (65,3 г; 305,6 ммоль) и морфолина (538 мл; 6,1 ммоль) нагревали при 120°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали и выпаривали. Остаток выливали в охлажденную воду, повышали основность с помощью порошка К2С03 и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали над М§804, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток кристаллизовали из Е!20. Осадок фильтровали и высушивали с получением 69,3 г (87%) промежуточного соединения 58.
Получение промежуточного соединения 59
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (68,1 мл, 0,405 моль) в ТНЕ (265 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли н-бутиллитий (250 мл, 1,6 М в гексанах, 0,4 моль) и раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После охлаждения до -78°С по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 58 (13,2 г, 50 ммоль) в ТНЕ (265 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. По каплям добавляли йод (104,06 г, 0,41 моль) в ТНЕ (120 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и повышали основность с помощью порошка КН4С1. Затем водный слой экстрагировали с помощью Е!0Ас. Органический слой поглощали водным раствором №^0^ отделяли, высушивали над М§804, фильтровали и выпаривали. Остаток (26 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 300 г; градиент от 100% ЭСМ до 90% ЭСМ, 10% СН30Н, 0,1% NΗ40Η). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 15,3 г (79%) промежуточного соединения 59.
Получение промежуточного соединения 60
Промежуточное соединение 59 (15,3 г; 39,2 ммоль) в 6 н. НС1 (140 мл; 0,8 ммоль) и диоксане (255 мл) нагревали при 70°С в течение 9 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали и остаток выливали в воду. Повышали основность смеси и насыщали ее с помощью порошка К2С03, экстрагировали с помощью ЭСМ несколько раз. Органический слой высушивали над М§804, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (4,5 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 80 г; градиент от 100% ЭСМ до 95% ЭСМ, 5% СН30Н, 0,1% NΗ40Η). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния. Полученный в результате продукт кристаллизовали из Е!20. Осадок фильтровали и высушивали с получением 1,12 г промежуточного соединения 60.
Получение промежуточного соединения 61
К суспензии промежуточного соединения 60 (5 г; 16,3 ммоль) в Е!0Н (60 мл) по каплям добавляли этил-4-хлорацетат (6,7 мл; 49 ммоль). Затем смесь нагревали при 80°С в течение 15 ч. Раствор охлаждали
- 63 029519
до комнатной температуры. Осадок фильтровали и удаляли с получением промежуточного соединения 60. Фильтрат концентрировали, затем остаток поглощали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, промывали, высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток (60 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле ^ЮН с зернами неправильной формы, 450 г; подвижная фаза 65% гептана, 5% СН3ОН (0,1% NН4ОН), 35% Е!ОАс). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 2,7 г (40%) промежуточного соединения 61.
Пример А18. Получение промежуточного соединения 62
Реакцию проводили 6 раз с использованием 1 г (2,4 ммоль) промежуточного соединения 61. Затем 6 реакционных смесей объединяли для обработки и очистки.
В атмосфере азота и в герметизированной пробирке смесь промежуточного соединения 61 (1 г; 2,4 ммоль), бензофенонимина (0,6 мл; 3,6 ммоль), Ск2СО3 (2,35 г; 7,2 ммоль), рацемического 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,075 г; 0,12 ммоль) и ацетата палладия (0,026 г; 0,12 ммоль) в толуоле (10 мл) дегазирвоали в течение 10 мин, а затем нагревали при 100°С. 6 реакционных смесей охлаждали до комнатной температуры, объединяли, выливали в воду и продукт экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток (8,4 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле ^ЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 450 г, подвижная фаза 62% гептан, 3% МеОН (+10% NН4ОН), 35% Е!ОАс). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 2 г (29%) промежуточного соединения 62.
Получение промежуточного соединения 63
Реакцию проводили 2 раза с использованием 1 г (2,1 ммоль) промежуточного соединения 62. Затем 2 реакционные смеси объединяли для обработки и очистки.
В атмосфере азота и в герметизированной пробирке в смесь промежуточного соединения 62 (1 г; 2,13 ммоль), 1-(хлорметил)-2-метил-3-(трифторметилбензола) (0,8 г; 3,85 ммоль) и карбоната калия (0,75 г; 5,32 ммоль) в диоксане (10 мл), предварительно дегазированную в атмосфере азота, добавляли трифенилфосфин (0,056 г; 0,215 ммоль) и ацетат палладия (0,048 г; 0,215 ммоль).
Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 15 ч, 2 реакционные смеси охлаждали до комнатной температуре, объединяли и выливали в ледяную воду. Добавляли Е!ОАс и полученную в результате смесь фильтровали через подушку из Сей!е®. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (4,15 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (δΐ(.')ΙΙ с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 450 г, подвижная фаза 62% гептан, 3% МеОН (+10% NН4ОН), 35% Е!ОАс). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,7 г (25%) промежуточного соединения 63.
Получение промежуточного соединения 64
К смеси промежуточного соединения 63 (0,7 г; 1,1 ммоль), в метаноле (11 мл) и воде (1,3 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,23 г; 5,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям 3 н. раствор НС1 и перемешивали ее 3 ч при комнатной температуре. Осадок фильтровали и высушивали с получением 0,323 г (66%) промежуточного соединения 64.
- 64 029519
Пример А19. Получение промежуточного соединения 65
Промежуточное соединение 65 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 4, с применением промежуточного соединения 1 в качестве исходного вещества (55%).
Пример А20. Получение промежуточного соединения 66
сг N и
З-Амино-6-хлорпиридазин (20 г; 154,4 ммоль) и этилбромпируват (38,9 мл; 308,8 ммоль) в ЕЮН (90 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и Ό0Μ. Органический слой отделяли, высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы; 15-40 мкм, 300 г, градиент от 97% гептана, 30% ЕЮАс до 50% гептана, 50% ЕЮАс). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 13,5 г (39%) промежуточного соединения 66.
Получение промежуточного соединения 67
Смесь промежуточного соединения 66 и морфолина (84 мл; 0,96 ммоль) нагревали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали, остаток выливали в воду и добавляли Ό0Μ. Органический слой отделяли, высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали. Добавляли Ό0Μ, затем раствор перемешивали в течение ночи. Осадок фильтровали для устранения избытка морфолина. Фильтрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 300 г, градиент от 99% Ό0Μ, 1% СН3ОН, 0,1% NΗ4ΘΗ до 97% Ό0Μ, 3% СН3ОН, 0,1% NΗ4ΘΗ). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 6,9 г (71%) промежуточного соединения 67.
Получение промежуточного соединения 68
СР3
Смесь промежуточного соединения 67 (2 г; 7,2 ммоль), 1-(хлорметил)-2-метил-3(трифторметил)бензола (1,7 г; 7,96 ммоль) и карбоната калия (1,5 г; 10,9 ммоль) в диоксане (29 мл) дегазировали в атмосфере азота, затем добавляли трифенилфосфин (0,38 г; 1,45 ммоль) и ацетат палладия (0,16 г; 0,72 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду, повышали основность с помощью твердого К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (6 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 550 г; градиент от 100% Ό0Μ до 95% Ό0Μ, 5% СН3ОН, 0,1% NΗ4ΘΗ).
Фракции, содержащие продукт, собирали, выпаривали до сухого состояния и кристаллизовали в ацетоне. Осадок фильтровали и высушивали с получением 1,5 г (46%) промежуточного соединения 68.
Пример А21. Получение промежуточного соединения 69
К раствору сложного трет-бутилового эфира 6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (500 мг; 2,34 ммоль) и триэтиламина (0,52 мл; 3,7 5 ммоль) в Ό0Μ (10 мл) при комнатной температуре добавляли бензоилхлорид (0,33 мл; 2,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли с помощью Ό0Μ и промывали 10% водным раствором К2СО3. Органический слой декантировали, высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 12 г; градиент 100% Ό0Μ до 2% МеОН, 98% Ό0Μ). Очищенные фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 395 мг (53%) промежуточного соединения 69.
- 65 029519
и выпаривали до сухого состояния с получением 395 мг (53%) промежуточного соединения 69. Получение промежуточного соединения 70
К раствору промежуточного соединения 69 (345 г; 1,09 ммоль) в ЭСМ (25 мл) при 0°С по каплям добавляли ТРА (2,5 мл; 32,669 ммоль) и смесь перемешивали при г! в течение 2 ч. Добавляли 10% водный раствор К2СО3 и органический слой декантировали, высушивали над Мд8О4, фильровали и выпаривали до сухого состояния с получением 334 мг (количественно) промежуточного соединения 70. Продукт применяли без очистки на следующей стадии реакции.
Получение промежуточного соединения 71
Смесь промежуточного соединения 13 (388 мг; 0,67 ммоль), промежуточного соединения 70 (292 мг; 1,344 ммоль) в МеОН/ЭСМ (80/20) (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (427 мг; 2,02 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЭСМ и выливали в 10% водный раствор К2СО3. Органический слой декантировали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 10 г; градиент от 2% МеОН, 98% ЭСМ до 7% МеОН, 93% ЭСМ). Очищенные фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 329 мг (63%) промежуточного соединения 71.
Получение промежуточного соединения 72
К суспензии промежуточного соединения 71 (329 г; 0,42 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) при 5°С по каплям добавляли ТРА (700 мл; 9,15 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 6 ч.
Снова добавляли ТРА (700 мкл; 9,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Снова добавляли ТРА (700 мкл; 9,15 ммоль) для завершения реакции и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЭСМ и выливали в 10% водный раствор К2СО3. Органический слой декантировали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 24 г; градиент от 0,5% NН4ОН, 5% МеОН, 95% ЭСМ до 1,5% NН4ОН, 15% МеОН, 85% ЭСМ). Очищенные фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 139 мг (49%) промежуточного соединения 72.
Пример А22. Получение промежуточного соединения 74
К раствору промежуточного соединения 1 (5,3 г; 13,3 ммоль) в ТНР (65 мл) и ЕЮН (65 мл) по каплям добавляли ΝαΌΙ I (1М в воде) (26,6 мл; 26,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при г! в течение 2 ч. Смесь выпаривали под вакуумом и остаток поглощали с помощью ОСМ и воды. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ОСМ. Объединенные органические слои высушивали над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали т уасио с получением 4,54 г (95%; коричневое твердое вещество) промежуточного соединения 74.
- 66 029519
Получение промежуточного соединения 75
К раствору промежуточного соединения 74 (4,54 г; 12,6 ммоль) в ΌΜΡ (65 мл) добавляли имидазол (2,58 г; 37,9 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилан (3,81 г; 25,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при г! в течение ночи. Смесь выпаривали под вакуумом и остаток поглощали в Е!ОАс. Добавляли 10% водный раствор NаΗСО3 и отделяли слои. Водный слой экстрагировали с помощью Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3х), высушивали над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали ΐη να^ιο. Остаток (6,39 г; бежевое твердое вещество) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ί()Ι I с зернами правильной формы, 30 мкм, 200 г, градиент от 100% БСМ до 90% БСМ, 10% Е!ОАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 4,94 г (83%, грязно-белое твердое вещество) промежуточного соединения 75.
Получение промежуточного соединения 76
В герметизированной пробирке смесь промежуточного соединения 75 (500 мг; 1,06 ммоль), морфолин-2,2,3,3,5,5,6,6-ф (182 мг; 1,92 ммоль) и С§2СО3 (693 мг; 2,13 ммоль) в 2-метил-2-бутаноле (4 мл) продували с помощью Ν2. Добавляли Г02(^Ьа)3 (97 мг; 0,11 ммоль) и ΗυΡΚοδ (99 мг; 0,21 ммоль). Реакционную смесь продували с помощью Ν2 и нагревали при 110°С в одной однорежимной микроволновой печи (Ью!а§е тШа!ог ΕΧΡ60) с выходной мощностью в диапазоне от 0 до 400 Вт в течение 30 мин. После охлаждения до г! смесь выливали в воду и Е!ОАс и фильтровали через подушку из СеШе®. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Остаток (954 мг, красное масло) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ΪΘΗ с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г, градиент от 100% БСМ до 90% БСМ, 10% ацетона). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 459 мг (82%, оранжевая пена) промежуточного соединения 76.
Получение промежуточного соединения 77
К раствору диизопропиламина (307 мкл; 2,17 ммоль) в ΤΗΡ (6 мл), при -78°С в атмосфере Ν2 добавляли н-бутиллитий (1,41 мл; 2,26 ммоль). Смесь перемешивали при -40°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор промежуточного соединения 76 (459 мг; 0,87 ммоль) в ΤΗΡ (4 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли раствор йода (242 мг; 0,96 ммоль) в ΤΗΡ (4 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. После нагревания до г! реакционную смесь медленно гасили 10% водным раствором ΝΗ4Ο и добавляли Е!ОАс. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью Е!ОАс. Объединенные органические слои высушивали над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали под вакуумом. Остаток (коричневое масло) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8^ОΗ с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 24 г, градиент от 100% БСМ до 95% БСМ, 5%Е!ОАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 27 9 мг (49%, бесцветное масло, которое кристаллизуется) промежуточного соединения 77.
Получение промежуточного соединения 78
К раствору промежуточного соединения 77 (279 мг, 0,43 ммоль) в ΤΗΡ (4,30 мл) добавляли ΗΟ (3 М в воде) (284 мкл, 0,85 ммоль). Раствор перемешивали в течение 3 ч, затем охлаждали до 0°С и медленно нейтрализовали твердым К2СО3. Смесь экстрагировали с помощью БСМ (2х). Объединенные органические слои высушивали над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали под вакуумом с получением 233 мг (колич., грязно-белого твердого вещества) промежуточного соединения 78. Продукт применяли без очистки на следующей стадии.
- 67 029519
Получение промежуточного соединения 79
К суспензии промежуточного соединения 78 (233 мг; 0,43 ммоль) в ЭСМ (8 мл) добавляли оксид марганца (375 мг; 4,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при г! в течение 18 ч и отфильтровывали на подушке из СеН!е®. Промывали СеН!е® с помощью ЭСМ и выпаривали фильтрат под вакуумом с получением 202 мг (87%, серое твердое вещество) промежуточного соединения 79. Продукт применяли без очистки на следующей стадии.
Получение промежуточного соединения 80
Промежуточное соединение 80 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 16, с применением промежуточного соединения 79 и 2-тиа-6азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксида (47%) в качестве исходных веществ.
Пример А23. Получение промежуточного соединения 81
Гидрохлорид ацетамидина (877 мг; 9,28 ммоль) добавляли в атмосфере азота в колбу, наполненную йодидом меди (147 мг; 0,77 ммоль), Ь-пролином (178 мг; 1,55 ммоль), промежуточным соединением 7 (5 г; 7,73 ммоль) и С52СЮ3 (7,56 г; 23,2 ммоль) в ΌΜΡ (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Смесь концентрировали, затем солюбилизировали в ЕЮАс и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали. Остаток (4,2 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле ^ЮН с зернами неправильной формы 20-45 мкм; 450 г; подвижная фаза: 60% гептана, 5% МеОН (+10% КН^Н), 35% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,2 г (53%) промежуточного соединения 81.
Получение промежуточного соединения 81а
К раствору промежуточного соединения 81 (1,6 г, 2,99 ммоль) в ТНЕ (26,67 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли фторид тетрабутиламмония (2,99 мл, 2,99 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и выливали в ледяную воду. Осадок фильтровали, промывали водой, высушивали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле фЮН с зернами неправильной формы, 40 мкм, 200 г, градиент от 97% ПСМ, 3% СН^Н, 0,1% Ж^Н до 95% ПСМ, 5% СН^Н, 0,1% Ν^Ο!). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,537 г (43%) промежуточного соединения 81а. т.пл.: 241°С (Όδ^.
Получение промежуточного соединения 82
Смесь промежуточного соединения 81 (2,9 г; 5,41 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид-диметилацеталя (2,16 мл; 16,24 ммоль) в толуоле (75 мл) нагревали при 120°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния с получением 3,3 г промежуточного соединения 82. Данное соединение применяли без какой-либо дополнительной очистки на следующей стадии реакции.
- 68 029519
Получение промежуточного соединения 83
К раствору промежуточного соединения 82 (3,3 г; 5,58 ммоль) в ТНР (50 мл) при г! по каплям добавляли ТВАР (5,58 мл; 5,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при г! Раствор выливали в ледяную воду, экстрагировали с помощью ЭСМ и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток кристаллизовали из ΌΣΡΕ. Осадок отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением 2,35 г (88%) промежуточного соединения 83.
Альтернативный путь
Смесь промежуточного соединения 81а (2,4 г; 5,69 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталя (2,27 мл; 17,09 ммоль) в толуоле (70 мл) нагревали при 120°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния. Остаток кристаллизовали из ΌΣΡΕ и Е!ОН (50/50). Осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме с получением 1,1 г (41%) промежуточного соединения 83.
Получение промежуточного соединения 84
Смесь промежуточного соединения 83 (1,1 г; 2,31 ммоль) и оксида марганца (1,41 г; 16,16 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до г!, разбавляли в ЭСМ и фильтровали через подушку из СеШе®. Промывали СеШе® с помощью ЭСМ и выпаривали фильтрат до сухого состояния. Остаток (1,2 г) кристаллизовали из ΌΣΡΕ. Осадок отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением 0,785 г (72%) промежуточного соединения 84.
Получение промежуточного соединения 85 и соединения 31
К раствору промежуточного соединения 84 (250 г; 0,53 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли 6-тиа-1азаспиро[4.4]нонан-7,7-диоксид (112 мл; 0,53 ммоль) и уксусную кислоту (615 мкл; 10,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при г! в течение 15 мин. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (33 мг; 0,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при г! в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор К2СО3 и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой высушивали над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток (300 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле
(8ЮН 20-45 мкм; 24 г; градиент от 98% ЭСМ, 2% МеОН, 0,1% ЯН4ОН до 90% ЭСМ, 10% МеОН, 0,1% К^ОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 280 мг смеси промежуточного соединения 85 и соединения 31. Смесь применяли без дополнительной очистки на следующей стадии реакции.
Получение промежуточного соединения 86 и соединения 32
Смесь промежуточного соединения 86 и соединения 32 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 85, с применением промежуточного со- 69 029519
единения 84 и гидрохлорида 1-тиа-6-азаспиро[3.4]октан-1,1-диоксида в качестве исходных веществ. Смесь применяли для следующей стадии.
Получение промежуточного соединения 87 и соединения 33
Смесь промежуточного соединения 87 и соединения 33 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 85, с применением промежуточного соединения 84 и гидрохлорида 6-тиа-2-азаспиро[4.5]декан-6,6-диоксида в качестве исходных веществ. Смесь применяли как таковую на следующей стадии реакции.
Получение промежуточного соединения 88 и соединения 34
Смесь промежуточного соединения 88 и соединения 34 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 85, с применением промежуточного соединения 84 и гидрохлорида 2-тиа-7-азаспиро[4.4]нонан-2,2-диоксида в качестве исходных веществ. Смесь применяли как таковую на следующей стадии реакции.
Пример А24. Получение промежуточного соединения 90
К раствору промежуточного соединения 7 (1,5 г; 2,3 ммоль) в ТНР (23 мл) по каплям добавляли фторид тетрабутиламмония (2,3 мл; 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, поглощали с помощью МеОН и осадок фильтровали и высушивали с получением 0,63 г (51%) промежуточного соединения 90. Фильтрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (81ОН с зернами неправильной формы, 24 г; градиент от 99% ЭСМ, 1% СН3ОН, 0,1% NН4ОН до 98% ЭСМ, 2% СН3ОН, 0,1% NН4ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением дополнительных 0,54 г (43%) промежуточного соединения 90.
Получение промежуточного соединения 91
К раствору промежуточного соединения 90 (0,7 г; 1,32 ммоль), фталимида (0,23 г; 1,58 ммоль) и трифенилфосфина (0,52 г; 1,97 ммоль) в ТНР (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота частями добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (0,454 г; 1,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЭСМ и промывали 10% водным раствором К2СО3. Органический слой высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток поглощали с помощью Е12О, фильтровали и высушивали с получением 0,83 мг промежуточного соединения 91.
Получение промежуточного соединения 92
К суспензии промежуточного соединения 91 (0,51 г; 0,78 ммоль) в ЕЮН (11 мл) при комнатной температуре добавляли моногидрат гидразина (0,17 мл; 2,84 ммоль). Реакционную смесь нагревали при
- 70 029519
80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли БСМ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Нерастворимое вещество фильтровали и промывали с помощью БСМ. Фильтрат выпаривали с получением 0,25 г (61%) промежуточного соединения 92.
Получение промежуточного соединения 93
К раствору промежуточного соединения 92 (500 мг; 0,71 ммоль), Вос-Ь-пролина (152 мг; 0,71 ммоль) и триэтиламина (342 мкл; 2,47 ммоль) в БСМ (3,38 мл) и ТНР (3,38 мл) при г! добавляли 1гидроксибензотриазол (114 мг; 0,85 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (162 мг; 0,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор №НСО3 и БСМ. Органический слой отделяли, высушивали над МдЗО4 и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (диоксид кремния с зернами неправильной формы без покрытия 150 г, градиент от 0,1% NΗ4ОΗ, 9% БСМ, 1% МеОН до 0,2% NΗ4ОΗ, 98% БСМ, 2% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 428 мг (73%, белая пена) промежуточного соединения 93.
Получение промежуточного соединения 95
В герметизированной пробирке промежуточное соединение 93 (0,261 г; 0,36 ммоль), бензофенонимин (90 мкл; 0,54 ммоль), Сз2СО3 (0,35 г; 1,08 ммоль), рацемический 2-2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил (22 мг; 0,04 ммоль) и ацетат палладия (II) (8 мг; 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (5,5 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь объединяли с тестовой реакцией, проводимой с использованием 50 мг промежуточного соединения 93, и разделяли между водой и БСМ. Органический слой отделяли, высушивали над МдЗО4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 40 г, градиент от 99% БСМ, 1% МеОН, 0,1% NΗ4ОΗ до 97% БСМ, 3% МеОН, 0,3% NΗ4ОΗ). Фракции, содержащие продукт, смешивали и растворитель выпаривали с получением 307 мг (92% общего выхода) промежуточного соединения 95.
Получение промежуточного соединения 96
Промежуточное соединение 96 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 93, с применением промежуточного соединения 92 и Вос-транс-4гидрокси-Ь-пролина в качестве исходных веществ (64%).
Получение промежуточного соединения 97
Промежуточное соединение 97 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 95, с применением промежуточного соединения 96 в качестве исходного вещества (63%).
Получение промежуточного соединения 98
Промежуточное соединение 98 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для
- 71 029519
синтеза промежуточного соединения 93, с применением промежуточного соединения 92 и Вос-Όпролина в качестве исходных веществ (230 мг, 86%, желтая пена).
Получение промежуточного соединения 99
Промежуточное соединение 99 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 95, с применением промежуточного соединения 98 в качестве исходного вещества (242 мг; 81%).
Получение промежуточного соединения 100
Промежуточное соединение 100 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 93, с применением промежуточного соединения 92 и 4-фтор-, 1(1,1-диметилэтилового) сложного эфира (2З,4К)-1,2-пирролидиндикарбоновой кислоты в качестве исходного вещества (550 мг, 85%, желтая пена).
Получение промежуточного соединения 101
Промежуточное соединение 101 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 95, с применением промежуточного соединения 100 и бензофенонимина в качестве исходных веществ (450 мг, 66%).
Получение промежуточного соединения 102
Промежуточное соединение 101 (0,45 г; 0,49 ммоль) разбавляли в ТНР (22 мл) и БСМ (22 мл) в круглодонной колбе. Затем при комнатной температуре добавляли НС1 (1М в воде) (9,8 мл; 9,88 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 70°С. Добавляли дополнительное количество НС1 (1М в воде) (9,8 мл; 9,88 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение дополнительных 3 ч. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором №2СО3. Водный слой дважды экстрагировали с помощью БСМ. Органические слои смешивали, высушивали над МдЗО4 и растворитель выпаривали с получением 188 мг (52%) промежуточного соединения 102. Продукт применяли без очистки на следующей стадии реакции.
Получение промежуточного соединения 103
СР3
Промежуточное соединение 103 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 93, с применением промежуточного соединения 92 и Ν-метилЬ-пролина в качестве исходных веществ (1,14 г, 45%, желтое твердое вещество). т.пл.: 193 °С (Койег).
Получение промежуточного соединения 104
- 72 029519
В герметизированной пробирке смесь промежуточного соединения 103 (1,14 г; 1,77 ммоль), бензофенонимина (447 мкл; 2,66 ммоль), С§2СО3 (1,73 г; 5,32 ммоль), рацемического 2,2’бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (111 мг; 0,18 ммоль) и ацетата палладия (II) (40 мг; 0,18 ммоль) в 1,4-диоксане (27 мл) нагревали при 100°С в течение выходных. Реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором NаΗСО3 и ЕЮАс. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (2,0 г, желтое масло) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ΏΗ с зернами неправильной формы; 120 г; градиент от 99% ЭСМ, 1% МеО^ 0,1% ΝΗ^Η до 95% ЭСМ, 5% МеО^ 0,5% ΝΗ^Η). Все промывали. Соединение снова очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ΏΗ с зернами неправильной формы, 120 г, градиент от 100% ЭСМ до 98% ЭСМ, 2% МеОЩ. Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2 фракций промежуточного соединения 104: 670 мг (38%; 70% чистоты, оцененной с помощью ЬСМ8, желтое масло); 420 мг (34%, желтое масло).
Пример А25. Получение промежуточного соединения 105
В атмосфере Ν2 при комнатной температуре к раствору 4-Вос-1-пиперазинуксусной кислоты (0,35 г; 1,4 ммоль) в ОМЕ (18 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (10 мг; 0,08 ммоль), 1 [бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (1,35 г; 3,6 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,3 мл; 7,1 ммоль). Через 10 мин промежуточное соединение 81а (0,6 г; 1,4 ммоль) добавляли в раствор, который перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч. Раствор выливали в охлажденную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой экстрагировали, промывали водой, высушивали над Мд8О4 и выпаривали до сухого состояния. Полученный в результате остаток смешивали с другим неочищенным веществом, полученным в результате реакции, проведенной с использованием 200 мг промежуточного соединения 81а. Очистку затем проводили посредством хроматографии на силикагеле (неподвижная фаза: 8ΏΗ с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, подвижная фаза: 96% ЭСМ, 4% МеО^ 0,1% ΝΗ^Η). Фракции, содержащие продукт, смешивали и растворитель выпаривали с получением 440 мг промежуточного соединения 105 (36%).
Пример А26. Получение промежуточного соединения 107
Гидрохлорид (28,4К)-бензил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (2 г; 7,76 ммоль) растворяли в МеОН (31 мл), а затем добавляли формальдегид (37% в воде) (15,1 мл; 202 ммоль) при перемешивании. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут и обеспечивали охлаждение до комнатной температуры. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли борогидрид натрия (1,02 г; 26,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем выпаривали до сухого состояния под вакуумом. Остаток (1,5 г, бесцветное масло) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ΏΗ с зернами неправильной формы; 40 г; подвижная фаза: от 100% ЭСМ до 1% ΝΗ^Η, 10% МеО^ 90% ЭСМ). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 192 мг (11%, бесцветное масло) промежуточного соединения 107.
Получение промежуточного соединения 108
но,
I о
Промежуточное соединение 107 (0,19 г; 0,81 ммоль) растворяли в МеОН (3,9 мл) в атмосфере Ν2. Добавляли Ρά/С (10%) (8,6 мг; 0,008 ммоль). Реакционную смесь гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор фильтровали через подушку из СеШе®, которую промывали с помощью МеОН. Фильтрат выпаривали с получением 104 мг (89%) промежуточного соединения 108.
Реакцию проводили дважды с использованием соответственно (8 г 12,37 ммоль) и (10 г; 5,65 ммоль)
- 73 029519
промежуточного соединения 7.
В герметизированном сосуде при хорошем перемешивании Ν2 барботировали через смесь промежуточного соединения 7 (10 г; 15,47 ммоль) и бензофенонимина (3,89 мл; 23,2 ммоль) в 1,4-диоксане (81 мл). Затем добавляли Сз2СО3 (15,12 г; 46,4 ммоль) и реакционную смесь дегазировали снова с помощью Ν2. В конце добавляли рацемический бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (481,5 мг; 0,77 ммоль) и ацетат палладия (II) (173,6 мг; 0,77 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционные смеси, полученные из 2 реакций, объединяли для обработки и разделяли между водой и Е!ОАс. Органический слой декантировали, промывали солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (29,6 г) очищали путем последовательного проведения хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы; 450 г; градиент от 100% гептана до 80% гептана, 20% Е!ОАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 2 партий промежуточного соединения 109 соответственно 16,7 г (85%) и 3,6 г (18%). 2 партии непосредственно применяли на следующей стадии реакции без какой-либо дополнительной очистки.
Получение промежуточного соединения 110
К раствору промежуточного соединения 109 (5,8 г; 8,29 ммоль) в ТНР (70 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли ТВАР (1М в ТНР) (8,28 мл; 8,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре. Раствор выливали в ледяную воду, экстрагировали с помощью Е!ОАс и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток кристаллизовали из диизопропилэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением 2,7 г (55%) промежуточного соединения 110. Фильтрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 80 г; градиент от 100% ЭСМ до 90% ЭСМ, 10% МеОН, 0,1% NΗ4ОΗ). Очищенные фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением дополнительных 0,4 г (8%) промежуточного соединения 110.
Получение промежуточного соединения 111
К раствору промежуточного соединения 111 (571 мг; 0,98 ммоль), фталимида (172 мг; 1,17 ммоль), РРй3 (384 мг; 1,463 ммоль) в Ме-ТНР (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 частями добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (337 мг; 1,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли с помощью ЭСМ и промывали 10% водным раствором К2СО3. Органический слой декантировали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 50 г; градиент от 100% ЭСМ до 95% ЭСМ, 5% МеОН, 0,5% NΗ4ОΗ). Очищенные фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 800 мг (колич.) промежуточного соединения 111. Продукт применяли без очистки на следующей стадии реакции.
Получение промежуточного соединения 113
К смеси йодида медиф (14 мг; 0,08 ммоль), Ь-пролина (17 мг; 0,15 ммоль), промежуточного соединения 91 (0,5 г; 0,76 ммоль) и Сз2СО3 (0,74 г; 2,27 ммоль) в ЭМР (2,9 мл) в герметизированной пробирке в атмосфере Ν2 добавляли гидрохлорид ацетамидина (86 мг; 0,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Смесь концентрировали, затем солюбилизировали в Е!ОАс и промывали пять раз солевым раствором. Органический слой высушивали и выпаривали. Остаток (бежевое твердое вещество) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН; 30 мкм; 24 г; подвижная фаза: от 99% ЭСМ, 1% МеОН, 0,1% ^ОН до 96% ЭСМ, 4% МеОН, 0,1% ^ОН). Очищенные фракции соби- 74 029519
рали и растворитель выпаривали с получением 76 мг (18%, белое твердое вещество) промежуточного соединения 113.
Альтернативный путь
К раствору промежуточного соединения 81а (371 мг; 0,88 ммоль), фталимида (155 мг; 1,06 ммоль), РРЬ3 (508 мг; 1,94 ммоль) в ОМР (12 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 частями добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (446 мг; 1,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и объединяли с партией, полученной из реакции, проводимой с использованием 50 мг промежуточного соединения 81а, для обработки. Добавляли воду и Е!ОАс. Смесь экстрагировали с помощью Е!ОАс (3X). Органический слой промывали солевым раствором (2Х), высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (1,95 г, коричневое масло) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (диоксид кремния без покрытия с частицами неправильной формы, 150 г; подвижная фаза: 98% ОСМ, 2% МеОН, 0,1% NН4ОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 137 мг (25%, желтая пена) промежуточного соединения 113.
Получение промежуточного соединения 114
СР3
К суспензии промежуточного соединения 113 (135 мг; 0,25 ммоль) в Е!ОН (3,5 мл) при комнатной температуре добавляли моногидрат гидразина (55 мкл; 0,90 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли ОСМ и смесь перемешивали в течение 10 мин. Нерастворимое вещество фильтровали и промывали с помощью ОСМ/МеОН (90/10) (3 раза). Фильтрат выпаривали. Остаток (93 мг, коричневое твердое вещество) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (диоксид кремния с зернами сферической формы, 5 мкм, 150x30,0 мм; градиент от 98% ОСМ, 2% МеОН, 0,2% ΝΙ 1.,О11 до 87% ОСМ, 13% МеОН, 1,3% ΝΙ 1.,О11). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 23 мг (22%) промежуточного соединения 114. т.пл.: 191°С (Койег).
Альтернативный путь
К суспензии промежуточного соединения 111 (697 мг; 0,98 ммоль) в Е!ОН (10 мл) при комнатной температуре добавляли моногидрат гидразина (0,93 мл; 9,75 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью ОСМ. Органический слой промывали водой, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток поглощали с помощью ацетонитрила и осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 210 мг (51%) промежуточного соединения 114.
Пример А28. Получение промежуточного соединения 115
К раствору 3-фтор-2-метилбензилбромида (1 г; 4,93 ммоль) в ОМР (5 мл) при комнатной температуре добавляли хлорид лития (1,25 г; 29,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, выливали в воду и экстрагировали с помощью Е!2О. Органический слой декантировали, промывали водой и солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния с получением 762 мг (97%) промежуточного соединения 115.
Получение промежуточного соединения 116
Смесь промежуточного соединения 3 (300 мг; 1,09 ммоль), промежуточного соединения 115 (206 мг; 1,30 ммоль) и К2СО3 (225 мг; 1,63 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) в герметизированной пробирке барботировали с помощью Ν2 в течение 15 мин. Затем добавляли РРЬ3 (57 мг; 0,22 ммоль) и ацетат палладия(П) (А1бпс1г 98%) (27 мг; 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали с помощью ОСМ. Органический слой декантировали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением 543 мг смеси промежуточного соединения 116 и промежуточного соединения 117. Смесь двух продуктов применяли без очистки на следующей стадии реакции.
Получение промежуточного соединения 117
К смеси промежуточного соединения 116 (в смеси с 50% промежуточного соединения 117) (432 мг;
- 75 029519
1,09 ммоль) в воде (1,3 мл) и МеОН (4 мл) при комнатной температуре добавляли моногидрат гидроксида лития (228 мг; 5,43 ммоль) (227 мг; 5,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. К смеси добавляли воду. Осадок фильтровали, промывали водой (дважды) и растворяли в ЭСМ/МеОН. Органический слой промывали водой, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы; 24 г; градиент от 0,3% КН4ОН, 3% МеОН, 97% ЭСМ до 0,6% NН4ОН, 6% МеОН, 94% ЭСМ). Очищенные фракции собирали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (320 мг; 83%) поглощали с помощью диэтилового эфира. Осадок фильтровали и высушивали с получением 305 мг (79%) промежуточного соединения 117. т.пл.: 184°С (КоИег).
Получение промежуточного соединения 118
К смеси промежуточного соединения 117 (5,2 г; 14,59 ммоль), имидазола (4 г; 58,36 ммоль) в ЭМР (100 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (4,4 г; 29,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при этой температуре. Реакционную смесь выливали в Н2О и экстрагировали с помощью Е!ОАс/диэтилового эфира. Органический слой промывали с помощью Н2О, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент от 100% ОСМ до 0,3% КН4ОН, 3% МеОН, 97% ОСМ). Очищенные фракции собирали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (7 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент от 100% ОСМ до 7% МеОН, 93% ОСМ). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 5,55 г (81%) промежуточного соединения 118.
Получение промежуточного соединения 119
К раствору диизопропиламина (4 мл; 28,52 ммоль) в Ме-ТНР (54 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляли л-бутиллитий (18,5 мл; 29,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. при -78°С. Затем по каплям добавляли (15 мин.) раствор промежуточного соединения 118 (5,37 г; 11,41 ммоль) в Ме-ТНР (18 мл) и реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин. По каплям добавляли раствор йода (3,18 г; 12,55 ммоль) в Ме-ТНР (18 мл) при -70°С (15 мин). Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин и выливали в смесь 10% водного раствора Ν^Ο. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е!ОАс. Затем органический слой декантировали, промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, водой, затем солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы; 80 г; градиент от 15% Е!ОАс, 85% гептана до 40% Е!ОАс, 60% гептана). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 2,46 г (36%) промежуточного соединения 119.
Получение промежуточного соединения 120
Промежуточное соединение 120 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 110, с применением промежуточного соединения 119 в качестве исходного вещества (1,27 г, 64%). Реакционную смесь получали в Ме-ТНР.
Получение промежуточного соединения 121:
Промежуточное соединение 121 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 84, с применением промежуточного соединения 120 в качестве исходного вещества (1,15 г, колич.). Реакционную смесь получали в 1,4-диоксане.
- 76 029519
Получение промежуточного соединения 122
Смесь промежуточного соединения 121 (300 мг; 0,63 ммоль), 3-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-азетидина (234 мг; 1,25 ммоль) в МеОН (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (397 мг; 1,87 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду, повышали основность с помощью твердого К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3Χ). Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и растворитель выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 24 г; подвижная фаза: градиент от 1% МеОН, 30% ЕЮАс, 70% гептана до 1% МеОН, 60% ЕЮАс, 40% гептана). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 263 мг (65%) промежуточного соединения 122.
Получение промежуточного соединения 123
Промежуточное соединение 123 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 95, с применением 122 и бензофенонимина в качестве исходных веществ (231 мг, 81%).
Получение промежуточного соединения 124
Промежуточное соединение 124 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 122, с применением промежуточного соединения 121 и 1,1диоксида тиоморфолина в качестве исходного вещества (364 мг, 87%).
Получение промежуточного соединения 125
Промежуточное соединение 125 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 95, с применением 124 и бензофенонимина в качестве исходного вещества (375 мг, 95%).
Получение промежуточного соединения 126
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (79,5 мл; 471,05 ммоль) в ТНР (600 мл) при -20°С добавляли н-бутиллитий (188,4 мл; 471,05 ммоль). По каплям добавляли 3-фторбензойную кислоту (30 г; 214,11 ммоль) в ТНР (150 мл) при -50°С и смесь перемешивали в течение 4 ч при -50°С. Затем добавляли йодэтан (68,8 мл; 856,46 ммоль) при -50°С. Реакционную смесь нагревали при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (300 мл). Водные слои промывали с помощью МТВЕ (400 мл) и повышали кислотность с помощью 4 М водного раствора НС1 до рН 2. Смесь разделяли и водный слой экстрагировали с помощью МТВЕ (2x400 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над М§8О4. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: от 100% петролейного эфира до 80% петролейного эфира, 20% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 19 г (53%) промежуточного соединения 126.
- 77 029519
Получение промежуточного соединения 127
Промежуточное соединение 126 (19,62 г; 116,67 ммоль) растворяли в ТНР (200 мл). По каплям добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (1М в ТНР) (233,3 мл; 233,34 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Смесь гасили насыщенным водным раствором №НСО3 (300 мл) и экстрагировали с помощью Е!ОАс (3x400 мл). Смесь промывали солевым раствором и высушивали над Νίΐ2δ(')ι. Растворитель выпаривали под вакуумом с получением 17,9 г (100%) промежуточного соединения 127.
Получение промежуточного соединения 128
К раствору промежуточного соединения 127 (17,9 г; 116,10 ммоль) в ЭСМ (335 мл) при 0°С добавляли тионилхлорид (12,6 мл; 174,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (Мах-КР; 250x50 ммх10 мкм; элюент: АСЖН2О от 4 0% до 80%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток лиофилизировали с получением 6,7 г (32%) промежуточного соединения 128.
Получение промежуточного соединения 129
Промежуточное соединение 129 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 116, с применением промежуточного соединения 3 и промежуточного соединения 128 в качестве исходных веществ (10,9г). Продукт применяли без очистки на следующей стадии.
Получение промежуточного соединения 130
Промежуточное соединение 130 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 117, с применением промежуточного соединения 129 в качестве исходного вещества (6,04 г, 90%). т.пл.: 170°С (Койег).
Получение промежуточного соединения 131
Промежуточное соединение 131 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 118, с применением промежуточного соединения 130 в качестве исходного вещества (6,6 г, 86%).
Получение промежуточного соединения 132
Промежуточное соединение 132 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 119, с применением промежуточного соединения 131 в качестве исходного вещества (4,1 г, 51%).
Получение промежуточного соединения 133
- 78 029519
Промежуточное соединение 133 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 110, с применением промежуточного соединения 132 в качестве исходного вещества (2,39 г, 79%, т.пл.: 198°С (К)). Реакционную смесь получали в Ме-ТНР.
Получение промежуточного соединения 134
Промежуточное соединение 134 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 84, с применением промежуточного соединения 133 в качестве исходного вещества (1,97 г, 88%, т.пл.: 151°С (К)). Реакционную смесь получали в 1,4-диоксане.
Получение промежуточного соединения 135
Промежуточное соединение 135 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 122, с применением промежуточного соединения 134 и 3-[[(1,1диметилэтил)диметилсилил]окси]азетидина в качестве исходных веществ (526 мг, 7 9%).
Получение промежуточного соединения 136
Промежуточное соединение 136 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 95, с применением промежуточного соединения 135 и бензофенонимина в качестве исходных веществ (438 мг, 77%).
Получение промежуточного соединения 137
Промежуточное соединение 137 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 122, с применением промежуточного соединения 134 и тиоморфолин-1,1-диоксида в качестве исходных веществ (600 мг, 99%).
Получение промежуточного соединения 138
Промежуточное соединение 138 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 95, с применением промежуточного соединения 137 и бензофенонимина в качестве исходного вещества (358 мг, 55%).
В. Получение конечных соединений
Пример В1. Получение соединения 1
- 79 029519
Трифторуксусную кислоту (0,206 мл; 2,69 ммоль) добавляли по каплям при 5°С в суспензию промежуточного соединения 14 (0,106 г; 0,14 ммоль) в диоксане (2,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Добавляли трифторуксусную кислоту (0,206 мл; 2,69 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ледяной воды и добавляли 10% водный раствор К2СО3 и ЭСМ. Органический слой высушивали над М^О4, фильтровали и выпаривали. Остаток (0,46 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле ^ЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, градиент от 97% ЭСМ, 3% СН3ОН, 0,3% NΗ4ОΗ до 85% ЭСМ 15% СН3ОН 1,5% NΗ4ОΗ). Фракции, содержащие продукт, собирали, выпаривали до сухого состояния и перекристаллизовали с помощью АС^ Осадок фильтровали и высушивали с получением 0,024 г (15%) соединения 1. Т.пл.: 217°С (Койег).
Пример В2. Получение соединения 2
В атмосфере азота к смеси промежуточного соединения 16 (0,27 г; 0,42 ммоль), Ь-пролина (0,010 г; 0,083 ммоль), карбоната цезия (0,41 г; 1,25 ммоль) и йодида меди (0,008 г; 0,042 ммоль) в ЭМР (1,6 мл) добавляли гидрохлорид ацетамидина (0,047 г; 0,50 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение ночи в герметизированной пробирке. Смесь концентрировали и солюбилизировали в Е!ОАс. Остаток промывали солевым раствором. Органический слой отделяли, высушивали над М^О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (0,31 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле ^ЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 12 г, градиент от 99% ЭСМ, 1% СН3ОН, 0,1% NΗ4ОΗ до 98% ЭСМ, 2% СН3ОН, 0,1% NΗ4ОΗ). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния. Полученную в результате смесь (0,1 г) очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С18 5 мкм 30x150 мм, подвижная фаза: градиент от 75% ΗСООNΗ4 0,5% РН=4,5, 25% АСN до 35% ΗСООNΗ4 0,5% РН=4,5, 65% АС^. Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали. Полученный в результате остаток поглощали с помощью ЭСМ/МеОН и концентрировали с получением 0,049 г соединения 2 (0,8 НСООН; формиат). Т.пл.: 180°С (Койег).
Получение соединения 3
Соединение 3 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 2, с применением промежуточного соединения 17 в качестве исходного вещества (9%).
Получение соединения 4
Соединение 4 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 2, с применением промежуточного соединения 18 в качестве исходного вещества (31%). Т.пл.: 188°С (Койег).
Получение соединения 5
Соединение 5 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 2, с применением промежуточного соединения 19 в качестве исходного вещества (15%).
Получение соединения 6
- 80 029519
Соединение 6 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 2, с применением промежуточного соединения 20 в качестве исходного вещества (14%). Т.пл.: 159°С (КоПег).
Получение соединения 7
Соединение 7 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 2, с применением промежуточного соединения 21 в качестве исходного вещества (42%). Т.пл.: смола при 110-113°С (по Кофлеру).
Получение соединения 8
Соединение 8 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 2, с применением промежуточного соединения 22 в качестве исходного вещества (30%). Т.пл.: 210°С (КоПег).
Получение соединения 9
Соединение 9 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 2, с применением промежуточного соединения 23 в качестве исходного вещества (21%). Т.пл.: 215°С (КоПег).
Получение соединения 10
Соединение 10 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 2, с применением промежуточного соединения 24 в качестве исходного вещества (38%). Т.пл.: смола при 92-97°С (по Кофлеру).
Получение соединения 11
Соединение 11 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 2, с применением промежуточного соединения 25 и тиоморфолин-1,1-диоксида в качестве исход- 81 029519
ных веществ (17%). Т.пл.: 214°С (КоПег). Получение соединения 30
Соединение 30 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 2, с применением промежуточного соединения 80 в качестве исходного вещества. Продукт солюбилизировали в АСN (2 мл), добавляли воду (8 мл) в раствор и продукт лиофилизировали с получением 20 мг (25%, белое рассыпчатое твердое вещество) соединения 30. Т.пл.: 207°С (^δС).
Пример В3. Получение соединения 12
К раствору промежуточного соединения 31 (0,26 г; 0,41 ммоль) в ЭСМ (5,0 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (2,3 мл; 30 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали от 0°С до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (БЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 12 г, градиент от 96% ЭСМ, 4% СН3ОН, 1% ^4ОН до 92% ЭСМ, 8% СН3ОН, 1% ^4ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,137 г (63%) соединения 12. Т.пл.: смола при 122°С (по Кофлеру).
Получение соединения 13
Соединение 13 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 12, с применением промежуточного соединения 32 в качестве исходного вещества (63%). Т.пл.: смола при 87-90°С (по Кофлеру).
Получение соединения 14
Соединение 14 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 12, с применением промежуточного соединения 33 в качестве исходного вещества (61%). Т.пл.: смола при 96-104°С (по Кофлеру).
Пример В4. Получение соединения 15
Промежуточное соединение 10 (0,204 г; 0,26 ммоль) растворяли в диоксане (4,4 л) и добавляли 6 н. водный раствор НС1 (1,7 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью Е!ОАс и повышали основность с помощью 10% водного раствора К2СО3. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над М^О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (0,198 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (БЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 12 г, градиент от 95% ЭСМ, 5% СН3ОН, 0,5% ΝΚ^ до 90% ЭСМ, 10% СН3ОН, 0,1% NН4ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали, выпаривали до сухого состояния. Полученный в результате остаток перекристаллизовывали из Е!2О/СН3С^ Осадок фильтровали и высушивали с получением 0,086 мг (59%) соединения
- 82 029519
15. Т.пл.: смола при 160°С (по Кофлеру). Получение соединения 16
Соединение 16 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 15, с применением промежуточного соединения 11 в качестве исходного вещества (55%). Т.пл.:смола при 148°С (по Кофлеру).
Получение соединения 17
Соединение 17 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 15, с применением промежуточного соединения 42 в качестве исходного вещества (9%). Т.пл.: 171°С (КоЯег).
Промежуточное соединение 49 (0,337 г; 0,5 ммоль) растворяли в диоксане (8,4 л) и добавляли 6 н. водный раствор НС1 (3,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью ЭСМ/МеОН (80/20) и повышали основность с помощью 10% водного раствора К2СО3. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (0,336 г) перекристаллизовывали из Е12О. Осадок фильтровали и высушивали с получением 0,175 мг (62%) соединения 18. Т.пл.: смола при 100°С (по Кофлеру).
Альтернативный путь
Промежуточное соединение 24 (0,31 г, 0,5 ммоль), имидазол (0,84 г, 12,3 ммоль), йодид меди (0,19 г, 0,9 ммоль) в ЭМР (5 мл) дегазировали в атмосфере азота в течение 15 мин. Добавляли ацетат палладия (0,033 г, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 185°С с применением однорежимного микроволнового реактора с выходом мощности, варьирующим от 0 до 400 Вт, в течение 15 мин. Добавляли воду и ЭСМ. Реакционную смесь фильтровали через подушку из СеШе®, которую промывали с помощью ЭСМ. Фильтрат экстрагировали, затем органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток (0,6 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 24 г, подвижная фаза градиент от 96% ЭСМ, 4% СН3ОН, 0,1% NН4ОН до 83% ЭСМ, 17% СН3ОН, 1,7% NН4ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (0,060 г) очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С18 5 мкм 30x150 мм, градиент от 70% КН4НСО30,5%, 30% АСN до 0% КН4НСО30,5%, 100% ΑΟΝ). Полученный в результате остаток кристаллизовали из ЭГРЕ и осадок отфильтровывали и высушивали с получением 0,020 г (7%) соединения 18.
Соединение 19 можно получать в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 18, с применением промежуточного соединения 17 в качестве исходного вещества.
Альтернативный путь
Соединение 19 получали согласно следующему способу.
К раствору промежуточного соединения 50 (0,235 г; 0,37 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли фторид
- 83 029519
тетрабутиламмония (0,73 мл; 0,73 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЭСМ и добавляли 10% водный раствор К2СО3. Смесь фильтровали через фазоразделительную систему и органический слой выпаривали. Остаток поглощали с помощью АСК Осадок фильтровали и высушивали с получением 0,091 г (47%) соединения 19. Т.пл.: 198°С (КоПег).
Пример В7. Получение соединения 20
Соединение 20 можно получать в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 18, с применением промежуточного соединения 21 в качестве исходного вещества.
Альтернативный путь
Соединение 20 получали согласно следующему способу.
Смесь промежуточного соединения 48 (0,24 г; 0,51 ммоль) и 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2диоксида (0,27 г; 1,1 ммоль) в МеОН (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,33 г; 1,6 ммоль) и перемешивали ее 3 ч при комнатной температуре. Раствор выливали в охлажденную воду, повышали основность с помощью порошка К2СО3 и продукт экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (0,3 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, градиент от 98% ЭСМ, 2% СН3ОН, 0,2% NΗ4ОΗ до 88% ЭСМ, 12% СН3ОН, 1,2% NΗ4ОΗ). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния. Полученный в результате остаток поглощали с помощью Е!2О, осадок фильтровали и высушивали с получением 0,062 г (20%) соединения 20. Т.пл.: 150°С (КоПег).
Пример В8. Получение соединения 21
Промежуточное соединение 57 (0,09 г, 0,16 ммоль) в 7 н. аммиаке в МеОН (0,92 мл) перемешивали в герметизированной пробирке в течение ночи при 100°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали. Получали твердое вещество, промывали с помощью Е!2О, фильтровали и высушивали с получением желтого твердого вещества 0,015 г с примесями. Фильтрат концентрировали. Осадок и фильтрат объединяли и полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 12 г, подвижная фаза градиент от 97% ЭСМ, 3% СН3ОН, 0,1% NΗ4ОΗ до 91% ЭСМ, 9% СН3ОН, 0,1% NΗ4ОΗ). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0,060 г (68%) соединения 21. Т.пл.: смола при 105-113°С (по Кофлеру).
Получение соединения 26
Соединение 26 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 21, с применением промежуточного соединения 34 в качестве исходного вещества (68%). Т.пл.: 216°С (КоПег).
Пример В9. Получение соединения 22
К раствору диизопропиламина (0,090 мл; 0,51 ммоль), цис-2,6-диметилпиперазина (0,058 г; 0,51 ммоль) и промежуточного соединения 64 (0,153 г; 0,34 ммоль) в 1)МР (3 мл) добавляли 0-(1Нбензотриазол-1-ил) -Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,13 г; 0,34 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор выливали в охлажденную воду и продукт
- 84 029519
экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (0,2 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле ^ЮН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 24 г, градиент от 95% ЭСМ, 5% СН3ОН, 0,1% КНдОН до 80% ЭСМ, 20% СН3ОН, 0,1% Х^ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (0,068 г; 27%) лиофилизировали с помощью ацетонитрила/воды 20/80 с получением 0,062 г (33%) соединения 22.
Т.пл.:110°С «оПег).
Получение соединения 23
Соединение 23 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 22, с применением промежуточного соединения 64 в качестве исходного вещества и тиоморфолин1,1-диоксида (25%). Т.пл.: 226°С (1<о11ег).
Получение соединения 24
Соединение 24 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 22, с применением промежуточного соединения 64 и 3-(гидрометил)азетидина в качестве исходных веществ (13%). Т.пл.: 130°С (Хойек).
Пример В10. Получение соединения 25
Промежуточное соединение 35 (0,072 г, 0,11 ммоль) и 37% водный раствор НС1 (0,046 мл, 0,55 ммоль) в МеОН (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в герметизированной пробирке. Смесь выливали в воду, повышали основность с помощью водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали с получением 0,062 г (99%) соединения 25. Т.пл.: 159°С (Хойек).
Пример В11. Получение соединения 27
Смесь промежуточного соединения 72 (139 мг; 0,21 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (35 мг; 0,83 ммоль) в МеОН (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЭСМ и добавляли воду. Органический слой декантировали, высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток кристаллизовали из АСN и осадок фильтровали, промывали с помощью Е!2О и высушивали с получением 69 мг (59%) фракции 1. Фильтрат выпаривали до сухого состояния и объединяли с фракцией 1. Затем остаток (139 мг) очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (Х-Впб§е-С18 5 мкм 30x150 мм; градиент от 75% NН4НСООН, 0,6 г/л, 25% АСN до 35% NН4НСООН, 0,6 г/л, 65% АСХ). Очищенные фракции собирали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (42 мг; 36%) поглощали с помощью Е!2О и осадок фильтровали и высушивали с получением 33 мг (26%) соединения 27. Т.ПЛ.: смола, 120°С (Хойег^
К смеси промежуточного соединения 34 (80 г; 0,14 ммоль) в ТНР (0,74 мл) при г! добавляли раствор
- 85 029519
моногидрата гидроксида лития (17 мг; 0,40 ммоль) в воде (0,25 мл). Реакционную смесь перемешивали при г! в течение ночи. Раствор нейтрализовали с помощью 3 н. НС1 до рН=7 и выпаривали ТНР. Остаток поглощали в воде и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток (44 мг) очищали с помощью обращенной фазы (С18 5 мкм 30x150 мм, градиент от 85% ТРА, 0,05%, 15% АСN до 45% ТРА, 0,05%, 55% АС№). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 24 мг (31%) соединения 28.
Смесь промежуточного соединения 73 (0,08 г; 0,13 ммоль) и триэтиламина (0,25 мл, 1,79 ммоль) в МеОН (5 мл) продували Ν2 в герметизированном цилиндре и добавляли Рй(РРН3)4 (0,015 г, 0,013 ммоль). Реакционную смесь затем продували в течение дополнительных 5 мин и добавляли монооксид углерода (5 бар). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 120°С, а затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (81ОН с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 24 г, элюент 99% ЭСМ, 1% МеОН, 0,1% КН4ОН). Необходимые фракции собирали и выпаривали с получением 34 мг остатка. Этот остаток промывали с помощью Е!2О и высушивали под вакуумом. Полученный в результате остаток (18 мг) дополнительно очищали с помощью обращенной фазы (С18 5 мкм 30x150 мм, градиент от 90% ТРА, 0,05%, 10% МеОН до 50% ТРА, 0,05%, 50% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 14 мг (20%) соединения 29.
Пример В14.
Соединения 31, 32, 33 и 34 уже были получены в виде смеси вместе со своими промежуточными соединениями, соответственно промежуточными соединениями 85, 86, 87 и 88 (см. А23). В примере В14 описывается, каким образом эти смеси промежуточных соединений превращали в соединения.
Получение соединения 31
Смесь промежуточного соединения 85 (280 мг; 0,44 ммоль) и хлорида цинка (181 мг; 1,33 ммоль) в Е!ОН (3 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и фильтровали через подушку из СеШе®. Органический слой экстрагировали с помощью ЭСМ, отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (0,26 г) кристаллизовали из Ό^Ε. Осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме с получением 0,18 г (63%) промежуточного соединения 31.
Получение соединения 32
Соединение 32 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 31, с применением промежуточного соединения 86 в качестве исходного вещества. Остаток (280 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (81ОН 15 мкм; 25 г; градиент от 100% ЭСМ до 95% ЭСМ, 5% МеОН, 0,1% NН4ОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением 120 г (51%) соединения 32. Т.пл.: 214°С (Э8С).
Получение соединения 33
Соединение 33 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 31, с применением промежуточного соединения 87 в качестве исходного вещества. Остаток (180 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (81ОН 15 мкм; 25 г; градиент от 100% ЭСМ до 95% ЭСМ, 5% МеОН, 0,1% NН4ОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Оста- 86 029519
ток кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением 50 г (55%) соединения 33. Т.пл.: 228°С (Э8С).
Получение соединения 34
Соединение 34 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 31, с применением промежуточного соединения 8 8 в качестве исходного вещества. Остаток (180 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН 15 мкм; 25 г; градиент от 98% ЭСМ, 2% МеОН, 0,1% NΗ4ОΗ до 90% ЭСМ, 10% МеОН, 0,1% NΗ4ОΗ). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 97 мг (100%) соединения 34.
Промежуточное соединение 95 (0,306 мг; 0,33 ммоль) разбавляли в ТНР (15 мл) в круглодонной колбе. Затем при комнатной температуре добавляли НС1 (1М в воде) (3,3 мл; 3,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество НС1 (1М в воде) (3,3 мл; 3,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и повышали основность с помощью насыщенного раствора ^НСО^ Водный слой дважды экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 40 г, градиент от 99% ЭСМ, 1% МеОН, 0,1% NΗ4ОΗ до 90% ЭСМ, 10% МеОН, 1% НН4ОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением фракции промежуточного соединения, которую поглощали с помощью АС^ Осадок фильтровали и высушивали с получением 75 мг (44%; белое твердое вещество) соединения 35. Т.пл.: 211°С (койег).
Получение соединения 36
Промежуточное соединение 97 (0,26 мг; 0,13 ммоль) разводили с помощью ЭСМ (10 мл) в круглодонной колбе. Затем добавляли ТРА (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь осторожно гасили водным насыщенным раствором ЖНСО3. Водный слой экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8ЮН с зернами неправильной формы, 40 г, градиент от 99% ЭСМ, 1% МеОН, 0,1% NΗ4ОΗ до 90% ЭСМ, 10% МеОН, 1% NΗ4ОΗ). Фракции, содержащие продукт, смешивали и выпаривали. Остаток (62 мг) очищали с помощью обратной фазы (Х-ВгЫ§е-С18 5 мкм 30x150 мм, подвижная фаза: градиент от 85% NΗ4ΗСО3, 0,5%, 15% АСN до 45% NΗ4ΗСО3, 0,5%, 55% АСЮ. Очищенные фракции смешивали и растворитель выпаривали с получением 42 мг (60%), которые поглощали с помощью диэтилового эфира. Осадок фильтровали и высушивали с получением 24 мг (34%) соединения 36.
Т.пл.: 140°С (смола) (К).
Получение соединения 37
Промежуточное соединение 99 (0,242 г; 0,26 ммоль) разбавляли в ТНР (11,7 мл) в круглодонной колбе. Затем при комнатной температуре добавляли НС1 (1М в воде) (5,1 мл; 5,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и повышали основность с помощью насыщенного раствора ЖНСО3. Водный слой дважды экстрагировали с помощью ЭСМ/МеОН (9/1). Органический слой высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (диоксид кремния с зернами неправиль- 87 029519
ной формы без покрытия, 150 г; градиент от 100% ЭСМ до 0,8% ΝΙ Ι4ΟΙI, 92% ЭСМ, 8% ΜеΟΗ). Фракции, содержащие продукт, смешивали и выпаривали. Остаток (70 мг) поглощали с помощью АСК Осадок фильтровали и высушивали с получением 58 мг (43%) соединения 37. Т.пл.: 212°С (Όδ^.
Получение соединения 38
Соединение 38 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 37, с применением промежуточного соединения 102 в качестве исходного вещества (110 мг, 80%).
Получение соединения 39
Соединение 39 получали в результате 2 реакций из соответственно 0,67 г (0,96 ммоль) и 0,37 г (0,63 ммоль) промежуточного соединения 104.
Промежуточное соединение 104 (0,67 мг; 0,96 ммоль) разводили с помощью ЭСМ (24 мл) в круглодонной колбе. Затем добавляли ТЕА (7,39 мл; 97 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней.
Реакционную смесь осторожно гасили водным насыщенным раствором ^НТО^ Водный слой экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (БЮН с зернами неправильной формы, 40 г; градиент от 100% ЭСМ до 95% ЭСМ, 5% ΜеΟΗ, 0,5% Ν^Ο^. Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 275 мг (55%, розовый порошок) фракции А.
Промежуточное соединение 104 (0,37 мг; 0,53 ммоль) разводили с помощью ЭСМ (14 мл) в круглодонной колбе. Затем добавляли ТЕА (4,08 мл; 53,31 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. Реакционную смесь осторожно гасили водным насыщенным раствором ^НТО^ Водный слой экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (360 мг, коричневое масло) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (БЮН с зернами неправильной формы; 24 г; градиент от 99% ЭСМ, 1% ΜеΟΗ, 0,1% т^Н до 90% ЭСМ, 10% ΜеΟΗ, 1% т^Н). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 70 мг (25%, бесцветное масло) фракции В и 121 мг (43%, желтое масло) фракции С.
Фракции А, В и С собирали с получением 470 мг (коричневый порошок), который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (диоксид кремния с зернами неправильной формы без покрытия 40 г; подвижная фаза: 42% гептана, 8% ΜеΟΗ (+10% Ν^Ο^, 50% ЕЮАс).
Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (370 мг; белый порошок) поглощали с помощью диэтилового эфира.
Твердое вещество фильтровали и высушивали с получением 270 мг (белый порошок). Перекристаллизацию 220 мг этого белого порошка проводили в АСN с получением 163 мг (белый порошок) соединения 39. Т.пл.: 101°С (ϋδϋ).
Пример В16. Получение соединения 40а
СР3
Раствор промежуточного соединения 105 (0,44 г; 0,68 ммоль) и ТЕА (0,7 мл; 9 ммоль) в ЭСМ (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор выливали в охлажденную воду, повышали основность с помощью Κ^Ο3 и продукт экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой высушивали над МдЮ^ фильтровали и выпаривали растворитель с получением 360 мг (96%) соединения 40а, которое дополнительно не очищали и применяли как таковое на следующей стадии реакции.
Получение соединения 40Ь
К перемешанной суспензии соединения 40а (0,4 г; 0,73 ммоль) и формальдегида (37% в Н2О) (0,11
- 88 029519
мл; 1,46 ммоль) в МеОН (7 мл) и уксусной кислоты (0,7 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляли цианоборогидрид натрия (0,11 г; 1,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в ледяную воду и повышали основность с помощью порошка К2СО3. Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, высушивали над МдЗО4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (440 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ЗЮН с зернами неправильной формы 40 мкм; 120 г; подвижная фаза: 90% ЭСМ, 10% МеОН, 0,1% КН4ОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (27 8 мг) поглощали с помощью ЭСМ. Органический слой промывали с помощью 10% водного раствора К2СО3, высушивали над МдЗО4 и выпаривали до сухого состояния. Остаток (255 мг) поглощали с помощью ΛΕΝ. Добавляли НС1 (4М в диоксане) (0,55 мл; 2,2 ммоль) при 10°С и раствор перемешивали в течение 1 ч. Смесь выпаривали до сухого состояния, затем добавляли диэтиловый эфир. Осадок фильтровали, высушивали. Поскольку он был недостаточно чистым, его (259 мг) поглощали с помощью Н2О, повышали основность с помощью №НСО3 и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой высушивали над МдЗО4 и выпаривали досуха. Остаток (210 мг) очищали с помощью обращенной фазы (Х-ВгЫ§е-С18 5 мкм; 30x150 мм; градиент от 75% (0,5% NΗ4ΗСО3), 25% АСХ до 35% (0,5% NΗ4ΗСО3), 65% ΛϋΝ). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (172 мг) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и высушивали с получением 114 мг (28%) соединения 40Ь. Т.пл.: 99°С (ЭЗС).
К раствору промежуточного соединения 114 (200 мг; 0,48 ммоль), промежуточного соединения 108 (69 мг; 0,48 ммоль) и триэтиламина (231 мкл; 1,67 ммоль) в ЭСМ (2,3 мл) и ТНР (2,3 мл) при комнатной температуре добавляли 1-гидроксибензотриазол (77 мг; 0,57 ммоль) и гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (109 мг; 0,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 72 ч. Добавляли насыщенный раствор №НСО3 и ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали над МдЗО4 и выпаривали растворитель. Остаток (550 мг, желтый порошок) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ЗЮН с зернами неправильной формы; 12 г, градиент: от 100% ЭСМ до 2% ЫН4ОН, 80% ЭСМ, 20% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (142 мг) поглощали с помощью диэтилового эфира. Осадок фильтровали с получением 131 мг (50%, белый порошок) соединения 41. Т.пл.: 183°С (ЭЗС).
Пример В18. Получение соединения 42
К раствору промежуточного соединения 123 (225 мг; 0,319 ммоль) в Ме-ТНР (12 мл) добавляли при 5°С НС1 (1М в Н2О) (3,4 мл; 3,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре
Реакционную смесь выливали в ледяную воду, повышали основность с помощью водного раствора №НСО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Водный слой экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои декантировали, промывали солевым раствором, высушивали над МдЗО4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния.
Остаток поглощали с помощью смеси ЕЮН/Е!2О и осадок фильтровали с получением 45 мг (33%) соединения 42. Т.пл.: 214°С (К).
Получение соединения 43
Соединение 43 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 42, с применением промежуточного соединения 125 в качестве исходного вещества (144 мг, 51%). Т.пл.: 130°С (смола, К).
- 89 029519
Получение соединения 44
Соединение 44 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 42, с применением промежуточного соединения 136 в качестве исходного вещества (63 мг, 23%). Т.пл.: 172°С (К).
Получение соединения 45
Соединение 45 получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для синтеза соединения 42, с применением промежуточного соединения 138 в качестве исходного вещества (212 мг, 79%). Т.пл.: 240°С (К).
Аналитическая часть
ЬСМ8 (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия)
Измерения в ходе высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС) проводили с помощью насоса для ЬС, детектора на диодной матрице (ΌΑΌ) или УФ-детектора и колонки, как описано в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).
Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (М8), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области техники находится установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимального времени измерения и т.п.) с целью получения ионов, обеспечивающих определение номинального моноизотопного молекулярного веса (МА) соединения. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.
Соединения описаны по их экспериментальному времени удерживания (К4) и ионам. Если в таблице данных не указано иное, то указанный молекулярный ион соответствует [М+Н]+ (протонированной молекуле) и/или [М-Н]- (депротонированной молекуле). В случае, если соединение не было непосредственно способно к ионизации, указывают тип аддукта (т.е. ^ΤΝ^]*, [М+НСОО]- и т.д.). Для молекул со сложными изотопными распределениями (Вг, С1) описанное значение является таким значением, которое получено для наименьшей массы изотопа. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с применяемым способом.
Далее в данном документе "δρΌ" означает одиночный квадрупольный детектор, "ВЕН" означает мостиковый гибрид этилсилоксана/диоксида кремния, "ΌΑΌ" означает детектор на диодной матрице.
Таблица. Коды способов ^СΜδ (поток выражен в мл/мин.; температура колонки (Т) в °С; время анализа в минутах).
- 90 029519
Код способа Прибор Колонка Подвижная фаза Градиент Поток Время анализа
Колонка Т
Способ 1 ТлГабегз : Асритбу ирье® ϋΑϋ и Оиаббго Мтсго™ ТлГабегз : ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x100 мм) А: 95% 7 мМ СН3СООЫН4/5% СН3СЫ, В: СН3СЫ От 84,2% А в течение 0,49 мин. до 10,5% А за 2,18 мин., удерживание в течение 1,94 мин., обратно до 84,2% А за 0,73 мин., удерживание в течение 0,73 мин. 0,343 40 6,2
Способ 2 ТлГабегз : Асритбу ирье® Н-С1азз - ϋΑϋ и 5<2Р 2 ТлГабегз : ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x100 мм) А: 95% 7 мМ СН3СООЫН4/5% СН3СЫ, В: СН3СЫ От 84,2% А до 10,5% А за 2,18 мин. , удерживание в течение 1,94 мин, обратно до 84,2% А за 0,73 мин. , удерживание в течение 0,73 мин. 0,343 6, 1
40
Б8С/Кофлер
Для ряда соединений значения температуры плавления (т. пл.) определяли с помощью Б8С1 (Ме!!1ег-То1ейо). Точки плавления измеряли с градиентом температур 10°С/мин. Максимальная температура составляла 350°С. Значения представляют собой пиковые значения.
Для ряда соединений значения температуры плавления получали с помощью столика Кофлера, состоящего из нагреваемой пластины с линейным температурным градиентом, скользящего указателя и температурной шкалы в градусах Цельсия.
ЯМР
ЯМР-эксперименты выполняли с применением Вгикег Ауаисе 500 III, реализующего внутреннюю дейтериевую стабилизацию и оснащенного измерительной головкой для тройного резонанса с обратным детектированием (1Н, 13С, 15Ν ТХЦ. Химические сдвиги (δ) регистрировали в частях на миллион (ррт). В качестве растворителя применяли 1)\180-с16 (дейтерированный БМ80, диметил-46-сульфоксид).
Оптическое вращение (ОК)
Величину оптического вращения измеряли с помощью поляриметра Регкт Е1тег 341. Луч поляризованного света пропускали через образец при длине пробега 1 дециметр и концентрации образца 0,2-0,4 грамм на 100 мл.
Взвешивали 2-4 мг продукта в сосуде, затем растворяли в 1-1,2 мл растворителя для спектроскопии (например, диметилформамиде). Кювету наполняли раствором и помещали в поляриметр при температуре 20°С. Величину 0К считывали с точностью до 0,004°.
Расчет концентрации: вес в граммах х 100/ объем в мл
[α] ά20: (считанная величина вращения х 100)/(1,000 дм х концентрация). ά означает Б-линию натрия (589 нанометров).
Таблица. № соед. означает номер соединения; время удерживания (К!) в мин; т.пл. означает температуру плавления (°С); разл. означает разложение; н. о. означает не определено.
- 91 029519
№ соед. Соединение т.пл. Ко£1ег (К) или Э5С ЕЕ [М+Н]+ ЬСМЗ Способ
1 /=Ч гТ° нт СЕ3 217 К 2,74 602 Способ 1
2 νκ2 АЧ 0¾ СЕ, 3 .0,8 НСООН 180 К 2,83 551 Способ 1
3 Г Υ -¾ СР3 н. о. 2,49 477 Способ 1
4 Ϊ"2 <5° гу"н СР3 188 К 2,80 567 Способ 1
5 V э N«2 (У 0-¾ СР3 н. о. 2,73 581 Способ 1
6 О νη2 6+0 ГоИ 0¾ СЕ3 159 К 2,80 553 Способ 1
7 / Г5=° νη2 Αν ол'"А СР3 НО113 смола К 2,77 551 Способ 1
92
029519
- 93 029519
19 Η<?Ν ,0Η АуА О"А СР3 198 к 2,61 528 Способ 1
20 о А /=\ А ΗΝ^Ν \\ Α\^Ν Ν"3 0¾ СР3 150 к 2,91 602 Способ 1
21 ΗζΝ^Ο )—ΝΗ Ин уХ"<А И СР3 105113 смола к 2,46 433 Способ 1
22 νη2 о 4¾ Α^Ν V- Ν ΝΗ ^'"Ν Ά Υ нХ СР3 110 к 2,55 546 Способ 1
23 ЛлКЛ ΟΛν'ν СР3 226 к 2,69 567 Способ 1
24 Ун2 О * ОН АулхмА^ пД-ы<А °О А СР3 130 к 2,48 519 Способ 1
25 А \ ΗνΑ Дис У- ΝΗ ΧΧ^Ν Ν"Стас з.....у СР3 159 к 2,71 569 Способ 1
26 0 8*° η2ν^ο Са ХА о οχ СР3 216 к 2,79 579 Способ 1
27 "7 / о А СР3 .НСООН Смола 120 к 2,47 568 Способ 1
28 °Υ°Η XV сА', СР3 н. о. 2,21 580 Способ 1
29 У0Н ΟγΟΗ \У Ан о А СР3 н. о. 2,12 546 Способ 1
- 94 029519
- 95 029519
Данные ОК. Растворитель: ЭМР; температура: 20°С; длина волны: 589 нм
Номер соединения ОК Концентрация (г/100 мл)
35 -20,8 0,250
36 -17,16 0,326
37 +19,86 0,262
38 -15,23 0,263
39 -8,35 0,215
Данные 1Н-ЯМР
Соединение 7:
Ή ЯМР (ПМ8О-06) : 7,45-7,54 (т, 1Н), 7,17-7,28 (т, 2Н), 6,51 (к, 2Н), 5,86 (к, 1Н), 4,23-4,33 (т, 6Н), 3,58-3,67 (т, 4Н), 3,57 (к, 2Н), 3,28 (к, 4Н), 3,11-3,20 (т, 4Н), 2,45 (к, 3Н)
Соединение 2 (0,8 НСООН исходя из :Н ЯМР):
:Н ЯМР (ПМ8О-06) : 8,14 (к, 1Н), 7,50 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,19-7,30 (т, 2Н), 6,53 (к, 2Н), 5,86 (к, 1Н),
4.25 (к, 2Н), 3,92-4,02 (т, 2Н), 3,57-3,71 (т, 8Н), 3,24-3,28 (т, 2Н), 3,11-3,19 (т, 4Н), 2,46 (к, 3Н), 2,112,21 (т, 2Н).
Соединение 1:
'Н ЯМР (НМ8О-6,,) : 12,56 (Ьг. к., 1Н), 8,39 (Ьг. к., 1Н), 7,89 (к, 1Н), 7,52 (I, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,44 (к, 1Н),
7.25 (б, 1=4,6 Гц, 2Н), 4,34 (к, 2Н), 4,27 (к, 4Н), 3,63-3,71 (т, 6Н), 3,45 (к, 4Н), 3,29-3,36 (т, 4Н- частично затемнено пиком растворителя), 2,45 (к, 3Н- частично затемнено пиком растворителя).
Фармакология
Анализы в отношении связывания ферментов (КINОΜЕксаη®)
Аффинность связывания раскрытых в данном документе соединений с киназными ферментами определяли с помощью технологии КINОΜЕксаη, разработанной ЭхксоуеКх Согрогайоп, Сан Диего, Калифорния, США (\\А\л\\1<тотекса1тсот). В табл. А представлены полученные значения Кб (нМ), при этом
- 96 029519
Κά представляет собой константу ингибирования связывания.
Соединение Κά Р1КЗСа_Ь. (нМ) Κά ΡΙΚ30β К (нМ) ка Р1КЗС5 К (нМ) ка Р1КЗСу К (нМ) ка МТОЕ_К (нМ)
26 692 3,0 372 10715 >30200
24 3162 0,5 52 16982 3981
23 2239 1,5 240 >30200 >30200
1 162 1,2 12 933 3162
20 275 1,3 32 1549 9333
22 2239 0,5 56 8913 10715
3 11482 1,7 191 16218 10965
19 513 1,6 52 891 4365
2 5495 2,1 23 >30200 21380
4 3981 2,3 166 >30200 >30200
5 12023 3,6 219 >30200 >30200
17 813 <1,5 79 6761 >30200
15 537 1,4 22 2188 7762
6 7079 2,4 263 >30200 21878
7 436 0,5 8 27608 11366
8 11482 1,6 195 30903 15488
9 14454 0,6 65 >30200 >30200
10 4786 0,6 52 >30200 5754
11 1862 0,7 81 >30200 11749
12 18621 1,7 89 8511 10965
13 1380 0,2 7 977 3548
14 7413 0,3 40 4898 13804
16 453 0,7 17 5697 2005
18 475 0,8 14 3893 6069
25 1148 2,0 98 5248 407
21 1288 1,1 129 4169 19953
27 240 0,4 10 589 1549
29 6310 0,7 112 28184 >30200
28 372 0,2 13 15136 21380
30 617 0,3 12 19953 8128
35 2054 0,2 7 8641 3217
36 1386 0,1 5 3003 3143
37 5495 0,8 68 4898 5129
38 1000 0,2 14 >30200 355
39 3548 0,3 82 11683 7392
4 0Ь 25119 2,8 479 >30200 21878
31 >30200 4,8 479 >30200 >30200
32 15136 2,5 251 >30200 >30200
33 13490 3,0 398 >30200 >30200
34 6310 1,5 224 >30200 18197
41 5370 0,4 48 21380 6761
42 4467 1,1 123 2692 1230
43 2042 0,4 62 >30200 1380
44 1698 5,4 275 537 1047
45 2399 1,1 178 >30200 1995
Клеточные анализы
Активность ингибиторов РВКЗ в клетках определяли путем количественной оценки фосфорилирования Ак! в клетках РС-3. Количество Ак!, фосфорилированного при 3ег473 и ТНг308, измеряли с использованием твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫЗА; Ме§о Зса1е Бхзсоуегу (МЗИ), Гейтерсберг, Мэриленд) и специфических первичных антител от МЗИ.
В день 1 клетки РС3 (АТСС № СКГ-14351) высевали в планшеты М^96 РегкшЕ1шег при плотности 25000 клеток на лунку в 75 мкл полной культуральной среды (ИМЕМ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) с высоким содержанием глюкозы, АршеШа™, Ό0819, З1§ша-А1дг1сН), содержащей 10% термически инактивированной РСЗ (фетальной бычьей сыворотки), и инкубировали при 37°С,
- 97 029519
5% СО2 в течение 24 ч. В день 2 добавляли конкретное соединение или ОМ8О (диметилсульфоксид (0,3%) и клетки дополнительно инкубировали в течение 60 мин при 37°С, 5% СО2 в среде общим объемом 100 мкл.
Фосфопротеиновый анализ выполняли в соответствии с инструкциями производителя из набора для анализа фосфо-Ак! (8ег473) в лизате цельных клеток (М8О № Κ15100Ό-3) и набора для анализа фосфоАк! (Тйг308) в лизате цельных клеток (М8О № Κ151ΌΥΌ-3) с использованием предоставленных в них буферов для лизиса, блокирования и промывки.
Вкратце, в конце периода обработки клеток среды удаляли путем отсасывания и прикрепленные клетки подвергали лизису в 50 мкл ледяного буфера для лизиса. Планшеты М8О поставляли в виде предварительно покрытых иммобилизированными антителами к фосфо-Ак! (8ег473 и Тйг308). После блокирования добавляли лизаты из планшетов с тканевой культурой и планшеты промывали. Затем добавляли раствор, содержащий выявляемое антитело (антитело к общей Ак!, конъюгированное с меткой 8и1!о-!ад М8О, представляющей собой электрохемилюминесцентное соединение). Сигналы детектировали с применением устройства для визуализации 8ЕСТОК Ипацег 6000 от М8О, и они соответствовали титрам фосфо-Ак!.
Данные обрабатывали. Значения процента ингибирования наносили на график в зависимости от 1од концентрации тестируемых соединений и наиболее подобранную сигмоидальную кривую зависимости 1од концетрации-эффект рассчитывали с помощью нелинейного регрессионного анализа. На основании этих кривых зависимости концентрация-ответ рассчитывали значения ГС50. Для подбора кривой использовали пять концентраций.
В табл. В представлены полученные значения Ю0 (нМ).
Соединение 1С50 рАкк 3473 (нМ) 1С50 рАкк Ткг308 (нМ)
26 275 -62
24 49 15
23 -79 -68
1 9 -4
20 -34 -20
22 45 -26
3 -89 66
19 50 54
2 6 -4
4 18 -33
5 -132 71
17 65 58
15 30 -41
6 40 -13
7 4 3
Соединение 1С50 рАкк 3473 (нМ) 1С50 рАкк Ткг308 (нМ)
8 25 -20
9 76 -39
10 -42 -48
11 10 7
12 85 -87
13 28 44
14 68 69
16 38 28
18 95 51
25 214 234
21 107 -69
27 62 43
29 >513 >513
28 >513 >513
30 4 4
Соединение 1С50 рАкк 3473 (нМ) 1С50 рАкк Ткг308 (нМ)
35 27 18
36 -73 -50
37 158 141
38 54 31
39 44 38
4 0Ь 214 105
31 117 66
32 91 74
33 120 100
34 87 -74
41 60 18
42 117 55
43 10 17
44 316 145
45 >513 >513
Примеры композиций
"Активный ингредиент" (а. ΐ.), используемый по всему описанию данных примеров, относится к соединению формулы (I), в том числе любому его таутомеру или стереизомерной форме, или его Ν-оксиду,
- 98 029519
фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвату; в частности к любому из приведенных в примерах соединений.
Типичными примерами рецептур для состава по настоящему изобретению являются следующие.
1. Таблетки:
Активный ингредиент 5-50 мг
Фосфат дикальция 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 5 мг
Картофельный крахмал до 200 мг
2. Суспензия
Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, чтобы каждый миллилитр содержал от 1 до 5 мг активного ингредиента, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.
3. Форма для инъекций
Композицию для парентерального введения получали путем перемешивания 1,5% (вес/об.) активного ингредиента в 0,9% растворе или в 10% по объему растворе пропиленгликоля в воде.
4. Мазь:
Активный ингредиент 5-1000 мг
Стеариловый спирт 3 г
Ланолин 5 г
Белый вазелин 15 г
Вода до 100 г
В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством какого-либо из соединений в соответствии с настоящим изобретением, в частности таким же количеством какого-либо из соединений, приведенных в качестве примера.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    его таутомер или стереоизомерная форма, где
    К1 представляет собой -С(=О)ОН, -С(=О^Н2, -ΝΙ12, К2 представляет собой
    К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1, -О-С(=О)-С1-4алкил-Не!1, -С(=О)-Не!1 и -КН-С^О^Не!1; -СН(ОН)-СН2-Не!1 или С1-4алкил, замещенный при одном и том же атоме углерода одним -ОН и одним Не!1;
    при этом Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из О, 8, 8(=О)Р и Ν;
    причем указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ΝΙ12, С1-4алкила, -8(=О)2-С1-6алкила, -С1-4алкил-8(=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
    при этом кольцо А представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом
    - 99 029519
    случае независимо выбран из О, δ, δ(=О)р и Ν; при этом указанные циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещены одним или двумя С1_ 4алкильными заместителями, одним С1-4алкильным заместителем и одним заместителем, представляющим собой гидрокси, или одним заместителем, представляющим собой гидрокси;
    Υ представляет собой -СН2- или -ЫН-;
    К4а представляет собой водород, С1-4алкил, Не!а или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -КК5К6 и Не!а;
    К4Ь представляет собой водород, галоген, Сц4алкил или Сц4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
    или К4а и К4Ь взяты вместе с образованием вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, структуры формулы (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) или (а-5)
    X представляет собой -ЫН-, -О- или -Ы{С1-3алкил)-;
    оба заместителя К7 являются одинаковыми и выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и метила; или оба заместителя К7 взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, циклопропила, циклобутила или оксетанила;
    оба заместителя К8 являются одинаковыми и выбраны из группы, состоящей из водорода и метила; или оба заместителя К8 взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, циклопропила, циклобутила или оксетанила;
    К5 представляет собой водород, С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним ОН;
    К6 представляет собой водород, С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним ОН;
    при этом каждый Не!а независимо представляет собой 4-, 5-или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из О, δ, δ(=О)р и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, ^(=О)2-С1-6алкила, гидрокси, -С1-4алкил^(=О)2-С1-6алкила и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца В;
    при этом кольцо В представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из О, δ, δ(=О)р и Ν; при этом указанные циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещены одним или двумя С1-4алкильными заместителями, одним С^алкильным заместителем и одним заместителем, представляющим собой гидрокси, или одним заместителем, представляющим собой гидрокси;
    р равняется 1 или 2;
    или его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая соль присоединения или сольват.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    К4а представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой -ЫК5К6;
    К5 представляет собой водород, Сц6алкил или Сц6алкил, замещенный одним ОН;
    К6 представляет собой водород, Сц6алкил или Сц6алкил, замещенный одним ОН.
  3. 3. Соединение по п.1, где К2 представляет собой
    К3 представляет собой Сц4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1, -О-С(=О)-С1-4алкил-Не!1, -С(=О)-Не!1 и -ЯН-С^-Не!1 или -СН(ОН)-СН2-Не!1;
    при этом Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из δ(=О)р и Ν;
    - 100 029519
    при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ΝΙΚ С1-4алкила, -8(=О)2-С1-6алкила, -С1-4алкил-8(=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
    при этом кольцо А представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из 8(=О)Р и Ν;
    при этом указанные циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, представляющим собой гидрокси;
    К4а представляет собой С1-4алкил;
    К4Ь представляет собой С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
    р равняется 2.
  4. 4. Соединение по п.1, где
    К1 представляет собой -С^О^Н^ -ΝΙΚ К2 представляет собой
    К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Не!1 и -С(=О)-Не!1;
    при этом Не!1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из 8(=О)Р и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ΝΙΚ С1-4алкила, -8(=О)2-С1-6алкила, гидрокси и С1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
    при этом кольцо А представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который в каждом случае независимо выбран из 8(=О)Р и Ν;
    К4а представляет собой С1-4алкил;
    К4Ь представляет собой С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
    р равняется 2.
  5. 5. Соединение по п.1, где
    К1 представляет собой -ΝΙΙ2 или
    К2 представляет собой
    К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним Не!1; при этом Не!1 представляет собой
    К4а представляет собой С1-4алкил;
    К4Ь представляет собой С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена.
  6. 6. Соединение по п.1, где Υ представляет собой -СН2-.
  7. 7. Соединение по п.1, где К1 представляет собой -С(=О)ОН, -С(=О^Н2 или -ΝΙΙ2.
  8. 8. Соединение по п.1, где
    К4а представляет собой С1-4алкил;
    - 101 029519
    К4Ь представляет собой С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена.
  9. 9. Соединение по п.1, где К1 представляет собой -ΝΗ2;
    К2 представляет собой
    К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -О-С(=О)-С1-4алкил-Ие11 и -ΝΗ-ΟϋΘΓΗοί1 или -ΟΗΙΌΗ^Ο^-Ηοί1;
    при этом Ю11 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из 8(=О)Р и Ν; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила и гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
    при этом кольцо А представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из 8(=О)Р и Ν;
    Υ представляет собой -СЩ-;
    К4а представляет собой С1-4алкил;
    К4Ь представляет собой С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
    Р равняется 2.
  10. 10. Соединение по п.1, где
    Υ представляет собой -ΝΗ-.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве лекарственного препарата.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-10 для лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из рака, аутоиммунных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, аллергии, панкреатита, астмы, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, нарушения подвижности сперматозоидов, отторжения при трансплантации, отторжения ткани и повреждений легких.
  14. 14. Применение по п.13, где заболевание или состояние представляет собой рак.
  15. 15. Применение по п.14, где заболевание или состояние представляет собой рак предстательной железы.
EA201791397A 2014-12-19 2015-12-18 СВЯЗАННЫЕ С ГЕТЕРОЦИКЛИЛАМИ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3Kβ EA029519B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14199344 2014-12-19
PCT/EP2015/080623 WO2016097359A1 (en) 2014-12-19 2015-12-18 Heterocyclyl linked imidazopyridazine derivatives as pi3kbeta inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791397A1 EA201791397A1 (ru) 2017-10-31
EA029519B1 true EA029519B1 (ru) 2018-04-30

Family

ID=52134004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791397A EA029519B1 (ru) 2014-12-19 2015-12-18 СВЯЗАННЫЕ С ГЕТЕРОЦИКЛИЛАМИ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3Kβ

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10202387B2 (ru)
EP (1) EP3233839B1 (ru)
JP (1) JP6586463B2 (ru)
KR (1) KR20170095243A (ru)
CN (1) CN107108633B (ru)
AU (1) AU2015366202B2 (ru)
BR (1) BR112017013031A2 (ru)
CA (1) CA2967546A1 (ru)
DK (1) DK3233839T3 (ru)
EA (1) EA029519B1 (ru)
ES (1) ES2760507T3 (ru)
HR (1) HRP20192162T1 (ru)
HU (1) HUE047382T2 (ru)
IL (1) IL252868B (ru)
LT (1) LT3233839T (ru)
MX (1) MX2017008076A (ru)
SI (1) SI3233839T1 (ru)
WO (1) WO2016097359A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016335086B2 (en) 2015-10-09 2020-08-27 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline and pyridopyrazine derivatives as pI3Kbeta inhibitors
EP3472160B1 (en) 2016-06-16 2021-02-24 Janssen Pharmaceutica NV Bicyclic pyridine, pyrazine, and pyrimidine derivatives as pi3k beta inhibitors
CN110461827A (zh) 2017-03-29 2019-11-15 詹森药业有限公司 作为PI3K-β抑制剂的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009060197A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors
WO2013028263A1 (en) * 2011-08-24 2013-02-28 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine derivatives as pi3 kinase inhibitors
WO2013095761A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-27 Glaxosmithkline Llc Imidazopyridine derivatives as pi3 kinase inhibitors
WO2014078211A1 (en) * 2012-11-14 2014-05-22 Calitor Sciences, Llc Heteroaromatic compounds as pi3 kinase modulators and methods of use

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
EP2046333A4 (en) 2006-07-24 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc THIOZOLIDINEDIONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF P13-KINASE
AU2007292924A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. IRAK modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder
JP2010526120A (ja) * 2007-05-09 2010-07-29 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としての置換イミダゾピリダジン
WO2009070567A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 Schering Corporation 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
CA2717034A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Pascal Furet Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives for the treatment of c-met tyrosine kinase mediated disease
WO2010007099A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Limited 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
DE102009049679A1 (de) * 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011058109A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyrrole and imidazole derivatives as kinase inhibitors
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
LT2624696T (lt) 2010-10-06 2017-03-10 Glaxosmithkline Llc Benzimidazolo deriniai kaip pi3 kinazės inhibitoriai
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US8778937B2 (en) 2011-12-20 2014-07-15 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole boronic acid derivatives as PI3 kinase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009060197A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors
WO2013028263A1 (en) * 2011-08-24 2013-02-28 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine derivatives as pi3 kinase inhibitors
WO2013095761A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-27 Glaxosmithkline Llc Imidazopyridine derivatives as pi3 kinase inhibitors
WO2014078211A1 (en) * 2012-11-14 2014-05-22 Calitor Sciences, Llc Heteroaromatic compounds as pi3 kinase modulators and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
HUE047382T2 (hu) 2020-04-28
DK3233839T3 (da) 2019-12-09
ES2760507T3 (es) 2020-05-14
JP2017538765A (ja) 2017-12-28
EA201791397A1 (ru) 2017-10-31
CN107108633B (zh) 2020-05-12
EP3233839B1 (en) 2019-09-25
AU2015366202B2 (en) 2020-01-02
SI3233839T1 (sl) 2019-12-31
CA2967546A1 (en) 2016-06-23
WO2016097359A1 (en) 2016-06-23
US20180057496A1 (en) 2018-03-01
LT3233839T (lt) 2019-12-10
US10202387B2 (en) 2019-02-12
MX2017008076A (es) 2018-01-09
CN107108633A (zh) 2017-08-29
JP6586463B2 (ja) 2019-10-02
EP3233839A1 (en) 2017-10-25
BR112017013031A2 (pt) 2018-01-02
HRP20192162T1 (hr) 2020-02-21
IL252868A0 (en) 2017-08-31
KR20170095243A (ko) 2017-08-22
AU2015366202A1 (en) 2017-05-25
IL252868B (en) 2020-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2901972T3 (es) Análogos novedosos de nucleósidos sustituidos en el anillo aromático bicíclico 6-6 para su uso como inhibidores de PRMT5
EP3472147B1 (en) Azabenzimidazole derivatives as pi3k beta inhibitors
AU2018379456B2 (en) Novel spirobicyclic analogues
EA029758B1 (ru) Макроциклические производные пиридина
JP2016517859A (ja) 癌を治療するための、ｎｉｋ阻害剤としての３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシプロピニル）−１ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体
EA032255B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНА И ПРОИЗВОДНЫЕ 5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[1,5-a][1,4]ДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Ros1
EA029789B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3Kβ
CN112457306A (zh) 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用
EA029519B1 (ru) СВЯЗАННЫЕ С ГЕТЕРОЦИКЛИЛАМИ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3Kβ
JP7149854B2 (ja) Ｐｉ３ｋ ｂｅｔａ阻害薬としての二環式ピリジン、ピラジンおよびピリミジン誘導体
JP7053654B2 (ja) ＰＩ３Ｋβ阻害剤としてのキノキサリン及びピリドピラジン誘導体
KR102716092B1 (ko) Prmt5 저해제로서 사용하기 위한 신규한 6-6 이환식 방향족 고리 치환 뉴클레오시드 유사체
ES2891320T3 (es) Análogos de nucleósidos sustituidos para su uso como inhibidores de PRMT5
EA045894B1 (ru) Новые замещенные 6-6-бициклическим ароматическим кольцом аналоги нуклеозидов для применения в качестве ингибиторов prmt5
EA045959B1 (ru) Замещенные аналоги нуклеозидов для применения в качестве ингибиторов prmt5

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM