EA029758B1 - Макроциклические производные пиридина - Google Patents

Макроциклические производные пиридина Download PDF

Info

Publication number
EA029758B1
EA029758B1 EA201692000A EA201692000A EA029758B1 EA 029758 B1 EA029758 B1 EA 029758B1 EA 201692000 A EA201692000 A EA 201692000A EA 201692000 A EA201692000 A EA 201692000A EA 029758 B1 EA029758 B1 EA 029758B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
prom
comm
alkanediyl
Prior art date
Application number
EA201692000A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692000A1 (ru
Inventor
Гастон Станислас Марселла Дилс
Брюно Схунтьес
Маттиас Люк Эме Версель
Дидье Жан-Клод Бертло
Марк Виллемс
Марсель Вьейевуа
Франсуа Мария Соммен
Бертольд Вробловски
Ливен Мерпул
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201692000A1 publication Critical patent/EA201692000A1/ru
Publication of EA029758B1 publication Critical patent/EA029758B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным макроциклическим производным пиримидина формулы (I)где переменные имеют значения, определенные в формуле изобретения. Соединения в соответствии с изобретением обладают EF2K-ингибирующей активностью и необязательно также Vps34-ингибирующей активностью. Изобретение, кроме того, относится к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.

Description

Изобретение относится к замещенным макроциклическим производным пиримидина формулы (Ι)
029758 Β1
где переменные имеют значения, определенные в формуле изобретения. Соединения в соответствии с изобретением обладают ΕΡ2Κ-ингибирующей активностью и необязательно также Vрδ34-ингибирующей активностью. Изобретение, кроме того, относится к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.
029758
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к замещенным макроциклическим производным пиридина, обладающим ЕР2К-ингибирующей активностью и необязательно также Урк34-ингибирующей активностью. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.
Предпосылки изобретения
Во всех типах эукариотических клеток элонгация белка является критической и энергозатратной стадией при синтезе новых белков. Скорость элонгации белка, следовательно, строго регулируется для того, чтобы привести в соответствие доступность ресурсов (энергия, аминокислоты) с потребностью во вновь синтезированных белках. Эукариотический фактор элонгации 2 (ЕР2) имеет важное значение для элонгации белка: его аффинность в отношении рибосомы и, следовательно, скорость элонгации белка регулируются состоянием его фосфорилирования. Фосфорилирование еЕР2 по треонину 56 киназой фактора элонгации 2 (ЕР2К или еЕР2К) снижает афинность ЕР2 в отношении рибосомы и уменьшает скорость элонгации белка (Вго\\пе е1 а1., Еиг. 1. ВюсНет. 2002, 269(22):5360-5368). Эта регуляция является критически важной при различных формах клеточного стресса, таких как ограничение количества питательных веществ и гипоксия, или при состояниях с повышенными затратами энергии, таких как физическое упражнение. Кроме того, локальная субклеточная регуляция фосфорилирования ЕР2 посредством ЕР2К в конусах роста нервов или в синапсе обеспечивает преимущественную трансляцию определенных факторов роста нервов и нейротрансмиттеров. Нарушение регуляции фосфорилирования ЕР2 (по ТНт56) связывают с несколькими видами тяжелой патологии, включая рак и депрессию. Опухолевые клетки часто подвергаются различным формам стресса (гипоксия, нехватка питательных веществ), и, следовательно, у них активируется активность еЕР2К для того, чтобы уравновесить скорость элонгации белка с высокими потребностями в синтезе белков йе ηονο. Действительно, наблюдается высокий уровень фосфорилирования ЕР2 в опухолевой ткани в сравнении с нормальной тканью в качестве адаптивного ответа на ограничение количества питательных веществ (ЬертМет е! а1., Се11, 2013, 153(5):1064-1079). Нарушение регуляции этого регуляторного механизма посредством ингибирования еЕР2К, как предполагается, приводит к неизбежному увеличению затрат энергии в опухолевых клетках и представляет собой противоопухолевую стратегию посредством индукции метаболического кризиса (Най е! а1., С'Пп Сапсег Кек. 2006, 12:1961-1965; Лп е! а1., 1. Се11 8с1. 2007, 120(3):379-83; ЬертМет е! а1., Се11, 2013, 153(5):1064-1079). Повышенная локальная трансляция синаптических белков, таких как ΒΌΝΡ (нейротрофический фактор головного мозга), играет критически важную роль в быстродействующей антидепрессивной активности антагонистов ΝΜΌΑ (Ν-метил-Б-аспарагиновой кислоты) (таких как кетамин); при этом сниженные уровни фосфорилирования ЕР2, как предполагается, являются критически важными для обеспечения трансляции ΒΌΝΡ, и, следовательно, ингибирование ЕР2К было предложено в качестве быстродействующей антидепрессивной терапии (Каνа1а1^ е! а1., Ат. 1. РкусЫаЛу, 2012, 169 (11):1150-1156).
В соответствии с его ролью при гипоксии и голодании ЕР2К активируется путем непосредственного фосфорилирования с помощью АМРК, тогда как ЕР2К регулируется посредством ингибирующего фосфорилирования киназами, связанными с ростом и клеточным циклом, такими как §6К и СБК2. Кроме того, ЕР2К представляет собой Са2+/кальмодулин-зависимую киназу; причем эта регуляция может быть ключевой для синаптической регуляции ЕР2К. (Вго\\пе е! а1., Еиг. 1. ВюсНет. 2002, 269(22):53605368).
ЕР2К представляет собой атипичную киназу: первичная последовательность ее каталитического домена является только отдаленно родственной последовательностям канонических киназ, таких как серин/треониновые киназы, тирозиновые киназы или киназы липидов. Соединения с ЕР2К-ингибирующей активностью могут предотвращать индуцированное стрессом фосфорилирование еЕР2 в клетках и в ксенотрансплантированных опухолях у мышей.
Помимо строгой регуляции синтеза белков при клеточном стрессе, описанном выше, во многих типах клеток используется аутофагия в качестве механизма повторного использования для того, чтобы выдержать низкую доступность питательных веществ, гипоксию и другие формы клеточного стресса. Аутофагия представляет собой катаболический процесс, при котором содержимое цитозоля, включая белки, агрегаты белков и целые органеллы поглощаются везикулами (аутофагосомами), которые сливаются с лизосомами с обеспечением разложения макромолекул для регенерации строительных блоков (аминокислот, жирных кислот, нуклеотидов) и энергии (Най е! а1., СЛп. Сапсег Кек. 2006, 12:1961-1965). Критически важно, чтобы двойная мембрана аутофагосом состояла из фосфатидилинозитол-(3)-фосфата [Р1(3)Р], продукта класса III Р13К, Урк34 (также называемого Р1К3С3). Урк34 и адаптерный белок ВесНп1 необходимы для аутофагии в клетках млекопитающих (Ата^аνай^ е! а1., СЛп. Сапсег Кек. 2011, 17:654666). Аутофагия активируется в опухолях, и при этом при помощи ингибирования аутофагии с использованием лизосомотропного средства хлорохина (который ингибирует слияние лизосом с аутофагосомами) или подходов, направленных на ΚΝΑί, можно нарушить образование опухоли. Кроме того, ингибирование аутофагии, как было показано, повышает чувствительность опухолей к химиотерапевтическим средствам, излучению, ингибиторам протеасом и ингибиторам киназ (таких как рецепторные тирозинкиназы
- 1 029758
ЕСБК, ΡΙ3Κ класса I тТОК и Лк!) (АтагауаЛ е! а1., СПп. Сапсег Кез. 2011, 17:654-666). Клиническое применение хлорохина для лечения пациентов с малярией, ревматоидным артритом, волчанкой и ΗΙν позволяет предположить потенциальную пригодность ингибиторов аутофагии также и для лечения этих патологий (Веп-Ζνι е! а1., СПп. Кеу. А11егду 1ттипо1. 2012, 42(2):145-53).
Ингибирование ΡΙ3Κ класса III νρ§34 может привести к ингибированию аутофагии в раковых клетках в условиях стресса. Более того, было обнаружено, что раковые клетки, частично дефектные по аутофагии по причине нокдауна Весйп, являются особенно чувствительными к ингибированию νρ§34, что позволяет предположить, что опухоли, дефектные по аутофагии (например, по причине делеции одного аллеля Весйп1, что часто наблюдается при раке молочной железы, яичника и предстательной железы или в случае других наследственно обусловленных патологий (Машп е! а1., Се11 Иеа!й ОНТег. 2009, 16(1):8793), могут быть наиболее восприимчивыми к ингибированию νρ§34.
В ΨΟ 2009/112439 описаны 4-арил-2-анилинопиримидины в качестве ингибиторов киназы РБК.
Существует значительная потребность в новых соединениях, которые обладают ЕБ2К-ингибирующей активностью и необязательно также обладают Vрδ34-ингибирующей активностью, что тем самым открывает новые перспективы для лечения рака. Целью настоящего изобретения является преодоление или облегчение по меньшей мере одного из недостатков уровня техники или обеспечение выгодной альтернативы. Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение таких новых соединений.
Краткое описание изобретения
Обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению обладают ЕБ2К-ингибирующей активностью и необязательно также обладают Vрδ34-ингибирующей активностью. Соединения в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, могут быть применимыми для лечения или предупреждения, в особенности лечения, заболеваний, таких как рак, депрессия и нарушения памяти и способности к обучению. В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением и их фармацевтические композиции могут быть применимыми при лечении гемобластоза или солидной опухоли. В конкретном варианте осуществления указанная солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из глиобластомы, медуллобластомы, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичников и колоректального рака и т.п.
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)
их таутомерам и стереохимически изомерным формам,
где каждый из Ха, Хь и Хс независимо представляет собой СН или Ν;
-Х1- представляет собой -(С4ПК^ЦМС-Х^САщлкандиил-^ОСЦ,- или -(СН2)3-О-Хе-С1-4алкандиил(8О2)р3-; где каждый из указанных С1-4алкандиильных фрагментов необязательно замещен гидроксилом или гидрокси-С1-4алкилом;
-Хе- представляет собой -С(К2)2- или -С(=О)-;
а представляет собой ^К4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г-, или ^К4-С(К5Ь)2-С(=О)-, или -С(=О)^К4-С(К5Ь)2-;
Ь представляет собой
(К3)р1
| —(СН2)р2
-^х/ Х2 \Ьвдр2
I
где указанное кольцо Ь может содержать дополнительные связи с образованием мостиковой кольцевой системы, выбранной из 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанила, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанила, 3,6-диазабицикло [3.1.1]гептанила, 3,9-диазабицикло [3.3.1] нонила;
Хщ представляет собой СН или Ν;
Х^2 представляет собой СН2 или ΝΗ;
при условии, что по меньшей мере один из Хщ и Х^2 представляет собой азот; с представляет собой связь, -[С(К5а)2]т-, -С(=О)-, -О-, -ΝΚ^-, -8О2- или -8О-;
- 2 029758
кольцо представляет собой фенил или пиридил;
К! представляет собой водород, С1_4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, циано-С1_4алкил, -С(=О)-С1_4алкил, -С(=О)-галоген-С1-4алкил, гидрокси-С1-4алкил, галоген-С1-4алкил, С1-4алкилокси-С14алкил, галоген-С1-4алкилокси-С1-4алкил, ί'.’(=Ο)ΝΚ-Κχ. -§Ο2-ΝΚ7Κ8, -§О2-К9, К11, С1-4алкил, замещенный
К11, С(=О)-К11 или -С(=О)-С1-4алкил-К11;
каждый К2 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный С3-бциклоалкнлом, гидрокси-С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-4алкил, карбоксил, -С(=О)-О-С1-4алкил, где С1-4алкил необязательно замещен С1-4алкилокси, -С(=Ο)-NΗ2, -С(=Ο)-NΗ(С1-4алкил), где С1-4алкил необязательно замещен С1-4алкилокси или -С(=О)-^С1-4алкил)2, где каждый С1-4алкил необязательно замещен С1-4алкилокси; или
К1 и один К2, взятые вместе, образуют С1-4алкандиил или С2-4алкендиил, при этом каждый из указанных С1-4алкандиила и С2-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, гидрокси-С1-4алкила, -ΝΚ7Κ8, -§О2^К7К8, -NΗ-§Ο2-NК7К8, -С(=О)-ЯК7К8 или ^Н-С(=О)^К-К8; или
К1 и К12, взятые вместе, образуют С1-4алкандиил или С2-4алкендиил, при этом каждый из указанных С1-4алкандиила и С2-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, гидрокси-С^алкила, -ΝΚ7Κ8, -§О2-ХК7К8, -ХН-§О2-МК,7К8, -С(=О)-ЯК7К8 или -]МН-С(=О)-ХК7К8;
каждый К3 независимо представляет собой водород; оксо; гидроксил; карбоксил; -ΝΚ3ηΚ3|:ι; -С(=О)-ХК3аК3Ь; гидрокси-С1-4алкил; галоген-С1-4алкил; -(С=О)-С1-4алкил; -С(=О)-О-С1-4алкил, где указанный С1-4алкил может необязательно быть замещен фенилом; С1-4алкил, необязательно замещенный циано, карбоксилом, С1-4алкилокси, -С(=О)-О-С1-4алкилом, -О-С(=О)-С1-4алкилом, -ΝΚ3εΚ3£, -С(=О)-ХК3еК3Г, -§О2-ХК3еК3Г, О, -С(=О)-Ц или -§О2-Ц; гидрокси-С^алкилокси-С^алкил;
С1-4алкилоксигидрокси-С1-4алкил; гидрокси-С1-4алкилоксигидрокси-С1-4алкил или С1-4алкилокси-С14алкил, необязательно замещенный циано, карбоксилом, С1-4алкилокси, С(=О)-О-С1-4алкилом, -О-С(=О)-С1-4алкилом, -ΝΚ3&Κ3ί, -С(=О)^К3еК3Г, -§О2-ХК3еК3Г, К10, -С(=О)-К10 или -§О2-К10; или
два заместителя К3, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)Р-О-(СН2)Р-;
каждый из К3а и К3| независимо представляет собой водород; -(С=О)-С1-4алкил; -8О2-МК3сК3| или С1-4алкил, необязательно замещенный С1-4алкилокси; или
К3а и К3|, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из Ν, О или 8О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
каждый из К3с и К.3„| независимо представляет собой водород, С1-4алкил или -(С=О)-С1-4алкил; или
К3с и К3|, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из Ν, О или 8О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
каждый из К3е и К3£ независимо представляет собой водород, С1-4алкил, необязательно замещенный С1-4алкилокси, -(С=О)-С1-4алкил или -8О2^К3сК3<1;
К4 представляет собой водород, С1-4алкил или Смалкилокси-С^алкил; каждый К5а независимо представляет собой водород или С1-4алкил; или
два заместителя К5а, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)Р-О-(СН2)Р-;
К5а представляет собой водород или С1-4алкил;
каждый К5Ь независимо представляет собой водород; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный ΝΚ5Ι1Κ5Ι2; С1-4алкнлокси-С1-4алкнл; гидрокси-С1-4алкил; гидроксил; С3-6циклоалкил или фенил, необязательно замещенный С1-4алкилом, галогеном, гидроксилом или С1-4алкилокси; или
два заместителя К5|, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)Р-О-(СН2)Р-;
К5|1 и К5|2 независимо представляют собой водород, С1-4алкил, необязательно замещенный С1-4алкилокси, -(С=О)-С1-4алкил или -8О2^К5Ь3К5М;
К5|3 и К5|4 независимо представляют собой водород, С1-4алкил или -(С=О)-С1-4алкил; или
К5Ь3 и К5Ь4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из Ν, О или 8О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила,
- 3 029758
галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
каждый К6 независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, карбоксил, циано, С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-4алкил, гидрокси-С1-4алкил, галоген-С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, -МК^Ка или -С( О)\К.. К...;
каждый из Κ6ί| и К6|, независимо представляет собой водород или С1-4алкил;
каждый из К7 и К8 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, галоген-С1-4алкил или С3-6циклоалкил; или
К7 и К8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
К9 представляет собой С1-4алкил, галоген-С1-4алкил или С3-6циклоалкил;
каждый К10 независимо представляет собой 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более двух гетероатомов, выбранных из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
каждый К11 независимо представляет собой С3-6циклоалкил, фенил или 4-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более трех гетероатомов, выбранных из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
каждый К12 независимо представляет собой водород или С1-4алкил;
О представляет собой 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более трех гетероатомов, выбранных из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
η представляет собой целочисленное значение 1 или 2; т представляет собой целочисленное значение 1 или 2; р представляет собой целочисленное значение 1 или 2; р1 представляет собой целочисленное значение 1 или 2;
каждый р2 независимо представляет собой целочисленное значение 0, 1 или 2; г представляет собой целочисленное значение 0, 1 или 2; каждый р3 независимо представляет собой целочисленное значение 0 или 1; каждый 8 независимо представляет собой целочисленное значение 0, 1 или 2; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений согласно настоящему изобретению и фармацевтическим композициям, содержащим их.
Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению обладают ЕР2К-ингибирующей активностью и необязательно также обладают Ур834-ингибирующей активностью. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть применены при лечении или предупреждении, в частности при лечении, заболеваний, таких как рак, депрессия, нейропластичность (синаптическая пластичность и несинаптическая пластичность) и нарушения памяти и способности к обучению; в особенности заболеваний, таких как рак, депрессия и нарушения памяти и способности к обучению. В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением и их фармацевтические композиции могут быть применимыми при лечении гемобластоза или солидной опухоли. В конкретном варианте осуществления указанная солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из глиобластомы, медуллобластомы, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичников и колоректального рака и т.п.
Из вышеупомянутой фармакологии соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов следует, что они могут быть подходящими для применения в качестве лекарственного препарата.
В частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты могут быть подходящими при лечении или предупреждении, в частности при лечении, рака.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для производства лекарственного препарата для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний, таких как рак, депрессия, нейропластичность (синаптическая пластичность и несинаптическая пластичность) и нарушения памяти и способности к обучению; в особенности заболеваний, таких как рак, депрессия и нарушения памяти и способности к обучению.
Настоящее изобретение будет описано далее. В следующих параграфах более подробно определены различные аспекты настоящего изобретения. Каждый аспект, определенный таким образом, может быть объединен с любым(и) другим(и) аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности,
- 4 029758
любой признак, указанный как являющийся предпочтительным или преимущественным, может быть объединен с любым(и) другим(и) признаком или признаками, указанным(и) как являющийся(иеся) предпочтительным(и) или преимущественным(и).
Подробное описание
При описании соединений согласно настоящему изобретению используемые термины следует толковать в соответствии со следующими определениями, если в контексте не указано иное.
Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к получению химически стабильных соединений. "Стабильное соединение" предназначено для обозначения соединения, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и составление в терапевтическое средство.
Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любом компоненте или любой формуле (например, формуле (I)), то ее определение в каждом случае зависит от ее определения в каждом отличном случае.
Всякий раз, когда радикал или группа определены как "необязательно замещенные" в настоящем изобретении, это означает, что указанные радикал или группа являются незамещенными или замещенными.
Линии, проведенные от заместителей к кольцевым системам, указывают на то, что такая связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца.
Предполагается, что термин "замещенный 1-4 заместителями" во всех случаях применения в настоящем изобретении означает, что от 1 до 4 атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, предпочтительно один или два атома водорода, более предпочтительно один атом водорода, на атоме или радикале, обозначенном с использованием выражения "замещенный", замещены выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность и что замещение обеспечивает в результате химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и составление в терапевтическое средство.
Предполагается, что термин "замещенный" без указания числа заместителей во всех случаях применения в настоящем изобретении означает, если не указано иное или четко не следует из контекста, что один атом водорода, на атоме или радикале, обозначенном с применением выражения "замещенный", замещен заместителем из указанной группы при условии, что замещение обеспечивает в результате химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и составление в терапевтическое средство. Например, "С1-4алкил, замещенный циано" означает С1-4алкильную группу, замещенную одним циано. "С1-4алкил, необязательно замещенный циано" означает незамещенный С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним циано.
Приставка "Сх-У" (где х и у представляют собой целые числа), применяемая в данном документе, относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, С1-4алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, С3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и т.д.
Термин "галоген" как группа или часть группы является общим названием для фтора, хлора, брома, йода, если иное не указано или четко не следует из контекста.
Термин "С1-4алкил" как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы СпН2п+1, где η представляет собой число в диапазоне от 1 до 4. С1-4алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. С1-4алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе применяется нижний индекс после атома углерода, то нижний индекс означает число атомов углерода, которые может содержать названная группа.
С1-4алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода и, следовательно, включает метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и т.п.
Термин "С1-4алкилокси" как группа или часть группы относится к радикалу формулы -ОК°, где К° представляет собой С1-4алкил. Неограничивающие примеры подходящего С1-4алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.
Термин "С3-6циклоалкил" отдельно или в комбинации относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу с 3-6 атомами углерода. Неограничивающие примеры подходящего С3-6циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин "гидрокси-С1-4алкил", применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к группе С1-4алкил, которая определена в данном документе, где один или несколько атомов водорода замещены гидроксильной группой. Следовательно, термин "гидрокси-С1-4алкил" включает моногидрокси-С1-4алкил, а также полигидрокси-С1-4алкил. Может быть один, два, три или более атомов водо- 5 029758
рода, замещенных гидроксильной группой, таким образом, гидрокси-С1-4алкил может содержать одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.п.
В конкретном варианте осуществления "гидрокси-С1-4алкил" ограничивается
моногидрокси-С1 -4алкилом.
Термин "гидрокси-С1-4алкилокси", применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к группе гидрокси-С1-4алкил-О-, где "гидрокси-С1-4алкил" определен выше.
Термин "гидрокси-С1-4алкилокси-С1-4алкил", применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к группе гидрокси-С1-4алкил-О-С1-4алкил-, где "гидрокси-С1-4алкил" и "С1-4алкил" определены выше.
Термин "С1-4алкилоксигидрокси-С1-4алкил", применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к группе С1-4алкил-О-гидрокси-С1-4алкил-, где "гидрокси-С1-4алкил" и "С1-4алкил" определены выше.
Термин "гидрокси-С1-4алкилоксигидрокси-С1-4алкил", применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к группе гидрокси-С1-4алкил-О-гидрокси-С1-4алкил-, где "гидрокси-С1-4алкил" определен выше.
Термин "галоген-С1-4алкил", применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к группе С1-4алкил, определенной в данном документе, где один или несколько атомов водорода замещены галогеном. Следовательно, термин "галоген-С1-4алкил" включает моногалоген-С1-4алкил, а также полигалоген-С1-4алкил. Может быть один, два, три или более атомов водорода, замещенных галогеном, таким образом, гидрокси-С1-4алкил может содержать один, два, три или более атома галогенов. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и т.п.
Термин "циано-С1-4алкил", применяемый в данном документе, относится к группе С1-4алкил, указанной в данном документе, которая замещена одной цианогруппой.
Термин "С1-4алкокси-С1-4алкил", применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к группе С1-4алкил-О-С1-4алкил, где С1-4алкил определен в данном документе. Примеры таких групп включают метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, бутоксипропил и т.п.
Термин "галоген-С1-4алкилокси", применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к группе -О-С1-4алкил, определенной в данном документе, где один или несколько атомов водорода замещены галогеном. Следовательно, термин "галоген-С1-4алкилокси" включает моногалоген-С1-4алкилокси, а также полигалоген-С1-4алкилокси. Может быть один, два, три или более атома водорода, замещенных галогеном, таким образом, галоген-С1-4алкокси может содержать один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают 1-фторэтилокси, 2-фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и т.п.
Термин "галоген-С1-4алкилокси-С1-4алкил", применяемый в данном документе как группа или часть группы, означает С1-4алкил, замещенный одним галоген-С1-4алкилокси. Термин "галоген-С1-4алкилокси-С1-4алкил", таким образом, относится к группе галоген-С1-4алкилокси-С1-4алкил-, где галоген-С1-4алкилокси и С1-4алкил определены выше. Примеры таких групп включают 1-фторэтилоксиметил, 2-фторэтилоксиметил, 2-(2,2,2-трифторэтокси)этил и т.п.
Термин "С2-4алкенил", применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей двойную связь углерод-углерод, такой как, но без ограничений, этенил, пропенил, бутенил и т.п.
Термин "С2-4алкинил", применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей тройную связь углерод-углерод.
Примеры 4-7-членных насыщенных моноциклических гетероциклических колец, содержащих не более двух гетероатомов, выбранных из Ν, О или §О2 (например, в определении К10), включают, но без ограничений, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и т.п.
4-7-членные моноциклические гетероциклические кольца, содержащие не более трех гетероатомов, выбранных из Ν, О или §О2 (например, в определении К11), включают как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таковые включают ненасыщенные, частично насыщенные и насыщенные гетероциклические кольцевые системы. Примеры включают, но без ограничений, пиридинил, пиримидинил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и т.п.
Термин "С1-4алкандиил" как группа или часть группы означает двухвалентные прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метилен или метандиил, этан-1,2-диил, этан-1,1-диил или этилиден, пропан-1,3-диил, пропан1,2-диил, бутан-1,4-диил и т.п.
Термин "С2-5алкандиил" как группа или часть группы означает двухвалентные прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, такие как, например, этан-1,2-диил, этан-1,1-диил или этилиден, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, пентан-1,1-диил, 2-метилбутан-1,4-диил и т.п.
- 6 029758
Термин "С2-4алкендиил" как группа или часть группы означает двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 4 атомов углерода и содержащие двойную связь, такие как 1,2-этендиил, 1,3-пропендиил, 1,4-бутендиил и т.п.
χ!θ I II
является альтернативным представлением .
Связи, посредством которых, например, кольцо Ь присоединено к остатку молекулы, обозначены
следующим образом: < .
В каждом случае, когда кольцо Ь замещено одним или двумя заместителями К3, такие заместители 1<3 могут замещать любой атом водорода, связанный с атомом углерода или азота в кольце Ь, в том числе атомы мостика, в том числе в группах ΝΗ и СН в определении Х42 и в том числе в группах СН в определении Х41. Если присутствуют два заместителя 1<3, данные заместители могут присутствовать на одних и тех же или разных атомах. Например, если Х42 представляет собой ΝΗ, тогда заместитель К3 может присутствовать на указанном атоме азота, если это возможно. В указанном случае Х42 представляет собой ΝΙ<3. Или, например, если Х41 или Х42 представляет собой атом углерода, тогда заместитель 1<3 может присутствовать на указанном атоме углерода. В указанном случае Х41 может представлять собой СК3 и Х42 может представлять собой СНК3 или С(К3)2. Или, например, если р2 является отличным от 0, заместитель К3 может присутствовать на любом атоме углерода, представленном в (СН2)р2.
Если не указано иное или четко не следует из контекста, кольцо Ь может быть присоединено к переменной "а" посредством замещения атома водорода на любом атоме углерода или азота в кольце Ь, в том числе атомов углерода и азота в определении Х42·
В конкретном варианте осуществления в "заместителе Ь" линкер с "заместителем а" присутствует на Х42 или присутствует на атоме углерода в альфа-положении Х42.
В конкретном варианте осуществления в "заместителе Ь" линкер с "заместителем а" присутствует на Х02·
В настоящем изобретении кольцо Ь связано с остатком молекулы следующим образом:
В настоящем изобретении линкер а (-а-) связан с остатком молекулы как изображено ниже: -Х1-Ж4-С(=О)-[С(К5ь)2]г-Ь-; -Х^^-С^Д-С^ОДЬ-; -Х^С^О^^-С^Ъ-Ь-.
В настоящем изобретении Х1, являющийся -(СНК12)8-КК4-Хе-С1-4алкандиил-(8О2)р3- или
(СН2)8-О-Хе-С1-4алкандиил-(8О2)р3-, присоединен к остатку молекулы следующим образом:
присоединен посредством атома углерода, атома азота (если δ равен 0 в формуле (Х1')) или атома кислорода (если δ равен 0 в формуле (Х1'')) в положении α к кольцу, содержащему Ха, ХЬ и Хс, и присоединен посредством группы в положении β ((8О2)р3 или С1-4алкандиила (если р3 равен 0)) к переменной а.
В обоих случаях формулы Х1 С1-4алкандиил необязательно замещен в рамках объема настоящего изобретения.
Например, если -Х1- представляет собой- (СНКцД^Кц-Х^С^алкандиилДБОД^-, соединение формулы (I') образовано:
- 7 029758
Термин "субъект", используемый в данном документе, относится к животному, предпочтительно млекопитающему (например, кошке, собаке, примату или человеку), более предпочтительно человеку, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский эффект в системе тканей, у животного или человека, необходимый для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста, что включает облегчение или нивелирование симптомов заболевания или нарушения, лечение которого осуществляют.
Термин "композиция" предназначен для охвата продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который получают, прямо или опосредованно, в результате комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.
Термин "лечение", используемый в данном документе, предназначен для обозначения всех способов, которые могут предусматривать замедление, нарушение, торможение или остановку развития заболевания, но необязательно означает полное устранение всех симптомов.
Подразумевается, что термин "соединения согласно настоящему изобретению", применяемый в данном документе, включает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты.
Как применяется в данном документе, любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, К, 8) вокруг одного или нескольких атомов, подразумевает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.
Всякий раз, когда одна из кольцевых систем замещена одним или несколькими заместителями, эти заместители могут замещать любой атом водорода, связанный с атомом углерода или азота кольцевой системы.
Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин "соединение формулы (I)" включает его стереоизомеры и его таутомерные формы.
Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе применяют взаимозаменяемо.
Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.
Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отображения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь.
Атропизомеры (или атропоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые имеют конкретную пространственную конфигурацию, образованную в результате ограниченного вращения вокруг одинарной связи, в связи со значительным стерическим несоответствием. Для соединений согласно настоящему изобретению это может быть обусловлено линкером (-Х1-а-Ь-е-) макроцикла. Все атропизомерные формы соединений формулы (I) предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е- или Ζ-конфигурации. Заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, заместители могут быть в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, транс- 8 029758
изомеры и их смеси, в случаях, когда это возможно с химической точки зрения.
Значения всех данных терминов, т.е. энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси известны специалисту в данной области.
Абсолютную конфигурацию определяют согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурацию при асимметрическом атоме определяют либо как К, либо как 8. Разделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых не известна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.
Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит другие изомеры, т.е. связан менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем с 10%, еще более предпочтительно менее чем с 5%, в частности менее чем с 2%, и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других стереоизомеров. Таким образом, если соединение формулы (I) указывают, например, как (К), это означает, что соединение практически не содержит изомер (8); если соединение формулы (I) указывают, например, как Е, это означает, что соединение практически не содержит Ζ-изомер; если соединение формулы (I) указывают, например, как цис-, это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер.
Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, включены в объем настоящего изобретения.
Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) и их сольваты являются такими, противоион которых является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения, упоминаемые выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты и основания, которые могут образовывать соединения формулы (I) и их сольваты. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в целях удобства можно получать путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная кислоты и т.п.; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая кислоты и т.п. И наоборот, указанные формы солей можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I) и их сольваты, содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы их нетоксичных солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например первичных, вторичных и третичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гидрабамина, а также соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и т.п. И наоборот, форму соли можно превратить путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.
Термин "сольват" включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения согласно настоящему изобретению, полученные в описанных ниже способах, могут быть синтезированы в форме смесей энантиомеров, в частности рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга согласно известным в уровне техники процедурам разделения. Способ отделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если необходим определенный стереоизомер, то указанное соединение можно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В данных
- 9 029758
способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные материалы.
В рамках данного изобретения элемент, в частности, при упоминании в отношении соединения формулы (I) включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента, либо встречающиеся в природе, либо полученные синтетическим путем, либо с природным изотопным составом, либо в изотопнообогащенной форме. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из 2Н, 3Н, ПС, 18Р, 1221, 1231, 1251, 1311, 75Вг, 76Вг, 77Вг
82 2 3 11 18
и Вг. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из Н, Н, С и Р. Более предпочтительно радиоактивный изотоп представляет собой 2Н.
В частности, дейтерированные соединения предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Применяемая в данном описании и прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа также включает объекты во множественном числе, если в контексте явно не указано иное. Например, "соединение" означает одно соединение или более чем одно соединение.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
каждый из Ха, ХЬ и Хс независимо представляет собой СН или Ν;
-Х1- представляет собой -(СНК^Х^Кц-Х^С^алкандиил-^О^-;
-Хе- представляет собой -С(К2)2-;
а представляет собой -ΝΗ гС(=О)-|С(И5ь)2|г или ^К4-С(К5Ь)2-С(=О)-;
Ь представляет собой
где указанное кольцо Ь может содержать дополнительные связи с образованием мостиковой кольцевой системы, выбранной из 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанила, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанила, 3,6диазабицикло[3.1.1]гептанила, 3,9-диазабицикло[3.3.1]нонила;
Хл представляет собой СН или Ν;
Х42 представляет собой ΝΗ;
при условии, что по меньшей мере один из Хл и Х42 представляет собой азот; с представляет собой связь, -[С(К5а)2]т-, -О-, -ΝΚ5αΘ
кольцо представляет собой фенил или пиридил;
К1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, циано-С1-4алкил,
-С(=О)-С1-4алкил, -С(=О)-галоген-С1-4алкил, гидрокси-С1-4алкил, галоген-С1-4алкил,
С1-4алкилокси-С1-4алкил, галоген-С1-4алкилокси-С1-4алкил, С(=О^К7К.8, -5О2-ХК7К.8, -8О2-К9, К11, С1-4алкил, замещенный К11, С(=О)-К11 или -С(=О)-С1-4алкил-К11; в частности, К1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, циано-С1-4алкил, -С(=О)-С1-4алкил, -С(=О)-галоген-С1-4алкил, галоген-С1-4алкил, С(=О^К.7К8, -8О2-ХК7К8, -8О2-К9, К11, С1-4алкил, замещенный К11, -С(=О)-К11 или С(=О)-С1-4алкил-К11;
каждый К2 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный С3-6циклоалкилом, гидрокси-С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-4алкил, карбоксил, -С(=О)-О-С1-4алкил, где С1-4алкил необязательно замещен С1-4алкилокси, -С(=О)^Н2, -С(=О)-ХН(С1-4алкил), где С1-4алкил необязательно замещен С1-4алкилокси или -С(=О)-Х(С1-4алкил)2, где каждый С1-4алкил необязательно замещен С1-4алкилокси; или
К1 и один К2, взятые вместе, образуют С1-4алкандиил или С2-4алкендиил, при этом каждый из указанных С1-4алкандиила и С2-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, гидрокси-С1-4алкила, -ΝΚ7Κ8, -8О2-ХК7К.8, -ХН-8О2-ХК7К8, -С(=О)-ХК7К8 или -\11-С( О)-\к-К8; или
К1 и К12, взятые вместе, образуют С1-4алкандиил или С2-4алкендиил, при этом каждый из указанных С1-4алкандиила и С2-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, гидрокси-С1-4алкила, -ΝΚ7Κ8, -8О2-NК7К.8, -ОТ^^^Кд, -С^О^^К или -ОТ-С^О^^КД
каждый К3 независимо представляет собой водород; оксо; гидроксил; карбоксил; -ΝΚ3αΚ3γ ^(=Θ)-ΝΚ3αΚ3^ гидрокси-С1-4алкил; галоген-С1-4алкил; -(С=О)-С1-4алкил; -С(=О)-О-С1-4алкил, где указанный С1-4алкил может необязательно быть замещен фенилом; С1-4алкил, необязательно замещенный циано, карбоксилом, С1-4алкилокси, -С(=О)-О-С1-4алкилом, -О-С(=О)-С1-4алкилом, -ΝΚ3εΚ3ί, С=О)ЖА -8О2-NК3еК3ί, О, -С(=О)-Р или -8О2-Р; гидрокси-С1-4алкилокси-С1-4алкил;
- 10 029758
С^алкилоксигидрокси-С^далкил; гидрокси-С1-4алкилоксигидрокси-С1-4алкил; или С^алкилокси-С^ 4алкил, необязательно замещенный циано, карбоксилом, С1-4алкилокси, С(=О)-О-С!-4алкилом, -О-С(=О)-С!-4алкилом, -ΝΚ3&Κ3£, -С(=О)-ИК3еК3£, -§О2-МК3еК3£, Κ10, -С(=О)-К10 или -§О2-К10; или
два заместителя Κ3, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)р-О-(СН2)р-;
каждый из К3а и К3Ь независимо представляет собой водород; -(С=О)-С1-4алкил -8О2-НК3сК3<1; или С1-4алкил, необязательно замещенный С1-4алкилокси; или
К3а и К3Ь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
каждый из К3с и К.3,| независимо представляет собой водород, С1-4алкил или -(С=О)-С1-4алкил; или
К3с и К34, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
каждый из К3е и К3£ независимо представляет собой водород, С1-4алкил, необязательно замещенный С1-4алкилокси, -(С=О)-С1-4алкил или -§О2^К3сК3<1;
К4 представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4алкилокси-С1-4алкил; каждый К5а независимо представляет собой водород или С1-4алкил; или
два заместителя К5а, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)р-О-(СН2)р-;
К5а представляет собой водород или С1-4алкил;
каждый К5Ь независимо представляет собой водород; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный ΝΚ5£ι1Κ5£ι2; С1-4алкилокси-С1-4алкил; гидрокси-С1-4алкил; гидроксил; С3-6циклоалкил или фенил, необязательно замещенный С1-4алкилом, галогеном, гидроксилом или С1-4алкилокси; или два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)р-О-(СН2)р-;
К5Ы и К5Ь2 независимо представляют собой водород, С1-4алкил, необязательно замещенный С1-4алкилокси, -(С=О)-С1-4алкил или -§О2^К5Ь3К5Ь4;
К5Ь3 и К5Ь4 независимо представляют собой водород, С1-4алкил или -(С=О)-С1-4алкил; или
Κ5,3 и Κ5,4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
каждый К6 независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, карбоксил, циано, С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-4алкил, гидрокси-С1-4алкил, галоген-С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, ΝΚ^Κ^, или -С( О)\К.. :К..;
каждый из К6а и К6Ь независимо представляет собой водород или С1-4алкил;
каждый из К7 и К8 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, галоген-С1-4алкил или С36циклоалкил; или
К7 и Κ8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
К9 представляет собой С1-4алкил, галоген-С1-4алкил или С3-6циклоалкил;
каждый Κ10 независимо представляет собой 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более двух гетероатомов, выбранных из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
каждый Κ11 независимо представляет собой С3-6циклоалкил, фенил или 4-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более трех гетероатомов, выбранных из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
каждый Κ12 независимо представляет собой водород или С1-4алкил;
0 представляет собой 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более трех гетероатомов, выбранных из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из
- 11 029758
С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила; η представляет собой целочисленное значение 1 или 2; т представляет собой целочисленное значение 1 или 2; р представляет собой целочисленное значение 1 или 2; р1 представляет собой целочисленное значение 1 или 2;
каждый р2 независимо представляет собой целочисленное значение 0, 1 или 2; г представляет собой целочисленное значение 0, 1 или 2; каждый р3 независимо представляет собой целочисленное значение 0 или 1; каждый δ независимо представляет собой целочисленное значение 0, 1 или 2; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
каждый из Ха, ХЬ и Х независимо представляет собой СН или Ν;
-Х1- представляет собой -(СНКцД-МХ-Х^Су^кандиил- (δθ2)ρ3-;
-Хе- представляет собой -С(К2)2-;
а представляет собой -КН4-С(=О)-[С(К.5Ь)2]Г- или -МК4-С(К5Ь)2-С(=О)-;
Ь представляет собой
где указанное кольцо Ь может содержать дополнительные связи с образованием мостиковой кольцевой системы, выбранной из 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанила, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанила, 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептанила, 3,9-диазабицикло[3.3.1]нонила;
Хщ представляет собой СН или Ν;
Ха2 представляет собой Ν4;
при условии, что по меньшей мере один из Ха1 и Ха2 представляет собой азот; с представляет собой связь, -[С(К5а)2]т-, -О-, -ΝΚ.5α-;
Θ
кольцо представляет собой фенил или пиридил;
К1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, циано-С1-4алкил, -С(=О)-С1-4алкил, -С(=О)-галоген-С1-4алкил, галоген-С1-4алкил, -С(=О^К7К8, -δΟ2-ΝΚ7Κ8, -δΟ2-Κ9, К11,
С1-4алкил, замещенный К11, -С(=О)-К11 или -С(=О)-С1-4алкил-К11;
каждый К2 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный
С3-6циклоалкилом, гидрокси-С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-4алкил, карбоксил, -С(=О)-О-С1-4алкил, где С1-4алкил необязательно замещен С1-4алкилокси, -С(=О)-ХН2, -С(=О)-ХН (С1-4алкил), где С1-4алкил необязательно замещен С1-4алкилокси или -С(=О)-Х (С1-4алкил)2, где каждый С1-4алкил необязательно замещен С1-4алкилокси; или
Ηι и один К2, взятые вместе, образуют С3-4алкандиил или С3-4алкендиил, при этом каждый из указанных С3-4алкандиила и С3-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, гидрокси-С1-4алкила, -ΝΗ7Η8, ^О2-ХК7К8, -МН^О2-Ж7К8, -С(=О)-Ж7К8 или -МН-С(=О)-Ж7К8;
каждый К3 независимо представляет собой водород; оксо; гидроксил; карбоксил; -ХК3аК3Ь; -С(=О)-ХК3аК3Ь; гидрокси-С1-4алкил; галоген-С1-4алкил; -(С=О)-С1-4алкил; -С(=О)-О-С1-4алкил, где указанный С1-4алкил может необязательно быть замещен фенилом; С1-4алкил, необязательно замещенный циано, карбоксилом, С1-4алкилокси, -С(=О)-О-С1-4алкилом, -О-С(=О)-С1-4алкилом, -ΝΚ36Κ3ί, С(=О)-ХК3еК3Г, ^О2-ХК3еК3Г, О, -С(=О)-0 или ^О2-0; гидрокси-С1-4алкилокси-С1-4алкил;
С1-4алкилоксигидрокси-С1-4алкил; гидрокси-С1-4алкилоксигидрокси-С1-4алкил; или С1-4алкилокси-С14алкил, необязательно замещенный циано, карбоксилом, С1-4алкилокси, С(=О)-О-С1-4алкилом, -О-С(=О)-С1-4алкилом, -ΝΚ3(ίΚ3ί, -С(=О)-ХК3еКщ, ^О2-ХК3еКщ, К10, -С(=О)-К10 или ^О2-К10; или
два заместителя К3, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)р-О-(СН2)р-;
каждый из К3а и К3Ь независимо представляет собой водород; -(С=О)-С1-4алкил; ^О2-ХК3сК3а или С1-4алкил, необязательно замещенный С1-4алкилокси; или
К3а и К3Ь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из Ν, О или δΟ2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила,
- 12 029758
галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
каждый из К3с и К.3,| независимо представляет собой водород, С1-4алкил или -(С=О)-С1-4алкил; или
К3с и К3,|. взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
каждый из К3е и К3£ независимо представляет собой водород, С1-4алкил, необязательно замещенный С1-4алкилокси, -(С=О)-С1-4алкил или -§О2-ИК3сК34;
К4 представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4алкилокси-С1-4алкил; каждый К5а независимо представляет собой водород или С1-4алкил; или
два заместителя К5а, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)Р-О-(СН2)Р-;
К5а представляет собой водород или С1-4алкил;
каждый К5Ь независимо представляет собой водород; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный ΝΚ.5ωΚ.5Κ; С1-4алкилокси-С1-4алкил; гидрокси-С1-4алкил; гидроксил; С3-6циклоалкил или фенил, необязательно замещенный С1-4алкилом, галогеном, гидроксилом или С1-4алкилокси; или
два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)Р-О-(СН2)Р-;
К5Ы и К5Ь2 независимо представляют собой водород, С1-4алкил, необязательно замещенный С1-4алкилокси, -(С=О)-С1-4алкил или -§О2^К.5Ь3К.5Ь4;
К5Ь3 и К5Ь4 независимо представляют собой водород, С1-4алкил или -(С=О)-С1-4алкил; или
К5ь3 и К5ь4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
каждый К6 независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, карбоксил, циано, С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-4алкил, гидрокси-С1-4алкил, галоген-С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил,
\Н. :Нб·. или -С( О)\Н.. Н. . ;
каждый из К6а и К6Ь независимо представляет собой водород или С1-4алкил;
каждый из К- и к: независимо представляет собой водород, С1-4алкил, галоген-С1-4алкил или С3-6циклоалкил; или
К7 и К8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
К9 представляет собой С1-4алкил, галоген-С1-4алкил или С3-6циклоалкил;
каждый К10 независимо представляет собой 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более двух гетероатомов, выбранных из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
каждый К11 независимо представляет собой С3-6циклоалкил, фенил или 4-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более трех гетероатомов, выбранных из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
каждый К12 независимо представляет собой водород или С1-4алкил;
О представляет собой 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более трех гетероатомов, выбранных из Ν, О или §О2, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксила или галоген-С1-4алкила;
η представляет собой целочисленное значение 1 или 2; т представляет собой целочисленное значение 1 или 2; р представляет собой целочисленное значение 1 или 2; р1 представляет собой целочисленное значение 1 или 2;
каждый р2 независимо представляет собой целочисленное значение 0, 1 или 2; г представляет собой целочисленное значение 0, 1 или 2; каждый р3 независимо представляет собой целочисленное значение 0 или 1; каждый 5 независимо представляет собой целочисленное значение 0, 1 или 2; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
- 13 029758
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
каждый из Ха, ХЬ и Хс независимо представляет собой СН или Ν;
-Х1- представляет собой -(СНК12)8-NК1-Хе-С1-4алкандиил-(δΘ2)р3;
-Хе- представляет собой -С(К2)2-;
а представляет собой -ΝΚ,-0 С))-|С(10,):|,- или -ΝΚ4-0Κ51λ)2-0=Θ)-;
Ь представляет собой
где указанное кольцо Ь может содержать дополнительные связи с образованием мостиковой кольцевой системы, выбранной из 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанила, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанила;
Х41 представляет собой СН или Ν;
Х42 представляет собой ΝΗ;
с представляет собой связь, -[С(К5а)2]т-, -Θ-, -ΝΚ53-;
Θ
кольцо представляет собой фенил или пиридил;
К1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, гидрокси-С1-4алкил, С1-4алкилокси-С14алкил, С1-4алкил, замещенный К11, или -С(=0)-К11; в частности, К1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С1-4алкил, замещенный К11, или -С(=0)-К11;
каждый К2 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный С3-6циклоалкилом, карбоксил, -С(=0)-0-С1-4алкил, -0=Θ)-ΝΗ2, -С(=0)-ИН(С1-4алкил); или
К1 и один К2, взятые вместе, образуют С1-4алкандиил или С2-4алкендиил, при этом каждый из указанных С1-4алкандиила и С2-4алкендиила необязательно замещен одним заместителем, выбранным из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, -ΝΚ7Κ8, -ΝΗ-8Θ2-ΝΚ7Κ8; или
К1 и К12, взятые вместе, образуют С1-4алкандиил;
каждый К3 независимо представляет собой водород; гидрокси-С1-4алкил; С1-4алкил или С1-4алкилокси-С1-4алкил, необязательно замещенный циано или -ΝΙ0Ι0·; или
два заместителя К3, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил;
каждый из К3е и Κ3ί независимо представляет собой водород или -(С=0)-С1-4алкил;
К4 представляет собой водород или С1-4алкил;
каждый К5а независимо представляет собой водород или С1-4алкил; или
два заместителя К5а, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)р-0-(СН2)р-;
К5а' представляет собой водород или С1-4алкил;
каждый К5Ь независимо представляет собой водород; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный ΝΚ5ΝΙ0,:; С1-4алкилокси-С1-4алкил; гидрокси-С1-4алкил; гидроксил; С3-6циклоалкил или фенил, необязательно замещенный С1-4алкилом, галогеном, гидроксилом или С1-4алкилокси; или
два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)р-0-(СН2)р-;
К5Ь1 и К5Ь2 независимо представляют собой водород, -(С=0)-С1-4алкил; каждый К6 независимо представляет собой водород, галоген или -С(=0^К6аК6Ь; каждый из К6а и К(-,Ь независимо представляет собой водород или С1-4алкил; каждый из К7 и К8 независимо представляет собой водород;
каждый К11 независимо представляет собой С3-6циклоалкил; каждый К12 независимо представляет собой водород или С1-4алкил; η представляет собой целочисленное значение 1;
т представляет собой целочисленное значение 1; р представляет собой целочисленное значение 1; р1 представляет собой целочисленное значение 1 или 2;
каждый р2 независимо представляет собой целочисленное значение 0, 1 или 2; г представляет собой целочисленное значение 1;
каждый р3 независимо представляет собой целочисленное значение 0 или 1; каждый δ независимо представляет собой целочисленное значение 0 или 1; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
- 14 029758
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
Ха представляет собой Ν;
ХЬ и Хс представляют собой СН;
-Χί- представляет собой -ΝΙ 1-(СН2)3-,
или
-Χί- представляет собой а представляет собой ^К4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г-;
Ь представляет собой (Ь-1), (Ь-2), (Ь-3) или (Ь-4):
с представляет собой -[С(К5а)2]т-, если Ь представляет собой (Ь-1), (Ь-2) или (Ь-3); или с представляет собой -О-, если Ь представляет собой (Ь-4);
кольцо \/ представляет собой фенил;
К4 представляет собой водород;
каждый К5а независимо представляет собой водород или С1-4алкил; в частности, каждый К5а представляет собой водород;
каждый К5Ь независимо представляет собой водород; или два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)Р-О-(СН2)Р-;
каждый К6 независимо представляет собой водород или галоген; η представляет собой целочисленное значение 1; т представляет собой целочисленное значение 1; р представляет собой целочисленное значение 1; г представляет собой целочисленное значение 1;
и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Специалисту будет понятно, что в вышеупомянутом варианте осуществления, где
-Х1- представляет собой, например,
группа -(СН2)2- присоединена к "переменной
а".
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где применяется одно или несколько из следующих ограничений:
(ι) каждый из Ха, ХЬ и Хс независимо представляет собой СН или Ν;
(и) -Х1- представляет собой -(СНКдД^Кц-Х^С^алкандиилДЗОД^;
(ΐΐΐ) -Хе- представляет собой -С(К2)2-;
(ίν) а представляет собой ^Кд-САОНС^ДД,. или -М<4-С(К5Ь)2-С(=О)-;
- 15 029758
(ν) Ь представляет собой
где указанное кольцо Ь может содержать дополнительные связи с образованием мостиковой кольцевой системы, выбранной из 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанила, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанила;
(νΐ) Ха1 представляет собой СН или Ν;
(νΐΐ) Хд2 представляет собой ΝΗ;
(νΐΐΐ) с представляет собой связь, -[С(К5а)2]т-, -О-, -ΝΚ53-;
(ΐχ) кольцо
представляет собой фенил или пиридил;
(х) К! представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, гидрокси-С1-4алкил, С1-4алкилокси-С14алкил, С1-4алкил, замещенный К11, или -С(=О)-К11; в частности водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С1-4алкил, замещенный К11, или -С(=О)-К11;
каждый К2 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный
С3-6циклоалкилом, карбоксил, -С(=О)-О-С1-4алкил, -С(=О)-№Н2, -С(=О)-ХН(С1-4алкил); или
К! и один К2, взятые вместе, образуют С1-4алкандиил или С2-4алкендиил, при этом каждый из указанных С1-4алкандиила и С2-4алкендиила необязательно замещен одним заместителем, выбранным из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, -ΝΚ7Κ8, -ΝΙ 1-ЗО:-М<7К8;
(χΐ) каждый К3 независимо представляет собой водород; гидрокси-С1-4алкил; С1-4алкил или С1-алкилокси-С1-4алкил, необязательно замещенный циано или -ΝΚ36Κ3ί; или
два заместителя К3, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил;
(χΐΐ) каждый из К3е и К3Г независимо представляет собой водород или -(С=О)-С1-4алкил;
(χΐΐΐ) К4 представляет собой водород или С1-4алкил;
(χΐν) каждый К5а независимо представляет собой водород или С1-4алкил или два заместителя К5а, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)р-О-(СН2)р-;
(χν) К5а' представляет собой водород или С1-4алкил;
(χνΐ) каждый К5Ь независимо представляет собой водород; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный КК5Ь1К5Ь2; С1-4алкилокси-С1-4алкил; гидрокси-С1-4алкил; гидроксил; С3-6циклоалкил или фенил, необязательно замещенный С1-4алкилом, галогеном, гидроксилом или С1-4алкилокси; или два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)р-О-(СН2)р-;
(χνΐΐ) К5Ь1 и К5Ь2 независимо представляют собой водород, (С=О)-С1-4алкил;
(χνΐΐΐ) каждый К6 независимо представляет собой водород, галоген или -С(=ОЖК5аК5Ь;
(χΐχ) каждый из К6а и К6Ь независимо представляет собой водород или С1-4алкил;
(хх) каждый из К7 и К8 независимо представляет собой водород;
(χχΐ) каждый К11 независимо представляет собой С3-6циклоалкил;
(χχΐΐ) каждый К12 независимо представляет собой водород или С1-4алкил; в частности водород;
(χχΐΐΐ) η представляет собой целочисленное значение 1;
(χχΐν) т представляет собой целочисленное значение 1;
(χχν) р представляет собой целочисленное значение 1;
(χχνί) р1 представляет собой целочисленное значение 1 или 2;
(χχνΐΐ) каждый р2 независимо представляет собой целочисленное значение 0, 1 или 2;
(χχνΐΐΐ) г представляет собой целочисленное значение 1;
(χχΐχ) каждый р3 независимо представляет собой целочисленное значение 0 или 1;
(ххх) каждый δ независимо представляет собой целочисленное значение 0 или 1.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где применяется одно или несколько из следующих ограничений:
(ι) Ха представляет собой Ν; ХЬ и Хс представляют собой СН;
(ίί) -Х1- представляет собой -(СНК12)8-ХК4-Хе-С1-4алкандиил-;
(ίίί) -Хе- представляет собой -С(К2)2-;
(ΐν) а представляет собой -МК4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г- или -ХКгС(К5Ь)2-С(=О)-; в частности, а представляет собой -КК4-С(=О)-[С(К5ь)2]г-;
- 16 029758
(ν) Ь представляет собой
при условии, что линкер с "заместителем а" присутствует на Ха2 или присутствует на атоме углерода в альфа-положении Ха2;
(νΐ) с представляет собой СН2;
(νΐΐ) г равен 1.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ь представляет собой
в частности, где Ь представляет собой
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ь представляет собой
где указанное кольцо Ь может содержать дополнительные связи с образованием мостиковой кольцевой системы; в частности, где Ь представляет собой
где указанное кольцо Ь может содержать дополнительные связи с образованием мостиковой кольцевой системы.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ь представляет собой
- 17 029758
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где I представляет собой
где указанное кольцо I может содержать дополнительные связи с образованием мостиковой кольцевой системы.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
г равен 1;
-Х-1 представляет собой -(СНК12)-МК1-Хе-С1-4алкандиил-, где С1-4алкандиил необязательно замещен гидроксилом или гидрокси-С1-4алкилом; или
-Х1- представляет собой -МК1-Хе-С2-4алкандиил-, где С2-4алкандиил необязательно замещен гидроксилом или гидрокси-С1-4алкилом;
т равен 1;
К6 является отличным от С1-4алкила;
К3 является отличным от гидрокси-С1-4алкилокси-С1-4алкила;
I представляет собой
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
г равен 1;
-Х1- представляет собой -(СНК12)-МК1-Хе-С1-4алкандиил-, где С1-4алкандиил необязательно замещен гидроксилом или гидрокси-С1-4алкилом; или
-Х1- представляет собой -МК1-Хе-С2-4алкандиил-, где С2-4алкандиил необязательно замещен гидроксилом или гидрокси-С1-4алкилом;
с является СН2;
К6 является отличным от С1-4алкила;
К3 является отличным от гидрокси-С1-4алкилокси-С1-4алкила;
I представляет собой
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где I представляет собой
- 18 029758
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ь представляет собой
(К3)р1
где указанное кольцо Ь может содержать дополнительные связи с образованием мостиковой кольцевой системы.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где г равен 1 и Ь представляет собой
(К3)р1
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где г равен 1 и Ь представляет собой
(?3)р1
где указанное кольцо Ь может содержать дополнительные связи с образованием мостиковой кольцевой системы.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где кольцо Ь не содержит дополнительные связи для образования мостиковой кольцевой системы.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где г равен 1 и Χά2 представляет собой ΝΗ.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где г равен 1, Ха1 представляет собой N и Χά2 представляет собой ΝΗ.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ха1 представляет собой N и Χά2 представляет собой ΝΗ; и с представляет собой связь, -[С(К5а)2]т-, -С(=О)-, -5О2- или -5О-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ха1 представляет собой СН и Χά2 представляет собой ΝΗ; и с представляет собой -О-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где, если Ха1 представляет собой Ν, тогда с представляет собой связь, -[С(К5а)2]т-, -С(=О)-, -5О2- или -5О-; предпочтительно, если Ха1 представляет собой Ν, тогда с представляет собой связь или [С(К5а)2]т-; более предпочтительно, если Ха1 представляет собой Ν, тогда с представляет собой -[С(К5а)2]т-; даже более конкретно, если Ха1 представляет собой Ν, тогда с представляет собой -СН2-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и
их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где если Ь представляет собой
- 19 029758
тогда с является отличным от -О- или -КК5а-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где если Ь представляет собой
тогда с является отличным от -О- или -КК5а-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где с представляет собой связь или -[С(К5а)2]т-, если Ха1 представляет собой СН или Ν; или с может также представлять собой -О- или ΝΚ5η'-, если Ха1 представляет собой СН.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где с представляет собой связь, -[С(К5а)2]т-, -С(=О)-, -8О2- или -5О-, если Ха1 представляет собой СН или Ν; или с может также представлять собой -О- или -МК5а-, если Ха1 представляет собой СН.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ха1 представляет собой СН и Ха2 представляет собой ΝΗ
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где δ равен 1.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где р3 равен 0.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где δ равен 0 или 1.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где δ равен 0.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где δ равен 0 и р3 равен 0.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где δ равен 1, р3 равен 0 и К12 представляет собой Н.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где т равен 1.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где р2 равен 1.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ха представляет собой Ν.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, ука- 20 029758
занным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ха представляет собой Ν; Хь и Хс представляют собой СН.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где один из Ха, Хь и Хс представляет собой Ν, а остальные являются СН.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Ха представляет собой Ν; Хь и Хс представляют собой СН;
К1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, циано-С1-4алкил, -С(=О)-С1-4алкил, -С(=О)-галоген-С1-4алкил, галоген-С1-4алкил, -ί'.’(=ϋ)ΝΚ-Κχ. -§Θ2-ΝΚ7Κ8, -§О2-К9, К11, С1-4алкил, замещенный К11, -С(=О)-К11 или -С(=О)-С1-4алкил-К11;
каждый К2 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный С3-6циклоалкилом, гидрокси-С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-4алкил, карбоксил, -С(=О)-О-С1-4алкил, где С1-4алкил необязательно замещен С1-4алкилокси или -С(=О)-ХН2; или
К! и один К2, взятые вместе, образуют С3-4алкандиил или С3-4алкендиил, при этом каждый из указанных С3-4алкандиила и С3-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, гидрокси-С1-4алкила, -ΝΚ7Κ8, -§О2-ИК7К8, -ХН-§О2-ЫК7К8, -С( О)-\К К8 или -ХН-С(=О)-МК7К8;
К12 представляет собой водород.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Ха представляет собой Ν;
Хь и Хс представляют собой СН;
К1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, циано-С1-4алкил, -С(=О)-С1-4алкил, -С(=О)-галоген-С1-4алкил, галоген-С1-4алкил, -С(=О)МК7К8, -§О2-МК7К8, -§О2-К9, К11, С1-4алкил, замещенный К11, -С(=О)-К11 или -С(=О)-С1-4алкил-К11;
каждый К2 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный С3-6циклоалкилом, гидрокси-С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-4алкил, карбоксил, -С(=О)-О-С1-4алкил, где С1-4алкил необязательно замещен С1-4алкилокси или -С(=О)-МН2; или
К1 и один К2, взятые вместе, образуют С3-4алкандиил или С3-4алкендиил, при этом каждый из указанных С3-4алкандиила и С3-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, гидрокси-С1-4алкила, -ΝΚ7Κ8, -§О2-ИК7К8, -]ХН-8О2^К7К8, -С( О)-\К К8 или -МН-С(=О)-МК7К8;
8 равен 0.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Ха представляет собой Ν;
Хь и Хс представляют собой СН;
К1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С1-4алкил, замещенный К11, или -С(=О)-К11; каждый К2 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный
С3-6циклоалкилом, карбоксил, -С(=О)-О-С1-4алкил или -С(=О)-ХН2; или
К1 и один К2, взятые вместе, образуют С3-4алкандиил или С3-4алкендиил, при этом каждый из указанных С3-4алкандиила и С3-4алкендиила необязательно замещен одним заместителем, выбранным из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, -ΝΚ7Κ8 или -ХН-8О7-ХК.-К.8;
8 равен 0.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой пиридил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К1 представляет собой С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, -С(=О)-С1-4алкил, -С(=О)-галоген-С1-4алкил, гидрокси-С1-4алкил, галоген-С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-4алкил, галоген-С1-4алкилокси-С1-4алкил, С(=О)МК7К8, -§О2-К9, К11, С1-4алкил, замещенный К11, -С(=О)-К11 или -С(=О)-С1-4алкил-К11.
- 21 029758
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К! представляет собой С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил или С1-4алкилокси-С1-4алкил; в частности, К1 представляет собой С1-4алкил, С2-4алкенил или С1-4алкилокси-С1-4алкил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, циано-С1-4алкил, -С(=О)-С1-4алкил, -С(=О)-галоген-С1-4алкил,
галоген-С1-4алкил, -С(=О)Ж-КХ. -§О2-ХК7К8, -§О2-К9, К11, С1-4алкил, замещенный К11, -С(=О)-К11 или -С(=О)-С1 -4алкил-К11.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, циано-С1-4алкил, -С(=О)-С1-4алкил, -С(=О)-галоген-С1-4алкил, галоген-С1-4алкил, -С(=О)ХК7К8, -§О2-ХК7К8, -§О2-К9, К11, С1-4алкил, замещенный К11, -С(=О)-К11 или -С(=О)-С1-4алкил-К11; или К1 взят вместе с одним К2 или К12.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К1 представляет собой С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, -С(=О)-С1-4алкил, -С(=О)-галоген-С1-4алкил, гидрокси-С1-4алкил,
галоген-С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-4алкил, галоген-С1-4алкилокси-С1-4алкил, -С(=О)ХК7К8, -§О2-К9, К11, С1-4алкил, замещенный К11, -С(=О)-К11 или -С(=О)-С1-4алкил-К11; или К1 взят вместе с одним К2 или К12.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К1 представляет собой С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, -С(=О)-С1-4алкил, -С(=О)-галоген-С1-4алкил, галоген-С1-4алкил, -С(=О)ХК7К8, -8О2-К9, К11, С1-4алкил, замещенный К11, -С(=О)-К11 или -С(=О)-С1-4алкил-К11; или К1 взят вместе с одним К2 или К12.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К1 и К12 не взяты вместе.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
К1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С1-4алкил, замещенный К11, или -С(=О)-К11; каждый К2 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный
С3-6циклоалкилом, карбоксил, -С(=О)-О-С1-4алкил, -Ο(=Θ)-ΝΗ2, -С(=О)-ХН(С1-4алкил); или
К1 и один К2, взятые вместе, образуют С1-4алкандиил или С2-4алкендиил, при этом каждый из указанных С1-4алкандиила и С2-4алкендиила необязательно замещен одним заместителем, выбранным из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, -ΝΚ7Κ8, -№Н-§О2-№К7К8;
К12 представляет собой водород.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
К1 является отличным от гидрокси-С1-4алкила или С1-4алкилокси-С1-4алкила;
8 равен 0.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
К1 является отличным от гидрокси-С1-4алкила или С1-4алкилокси-С1-4алкила;
К1 и К12 не взяты вместе;
К12 представляет собой водород.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, циано-С1-4алкил, -С(=О)-С1-4алкил, -С(=О)-галоген-С1-4алкил, галоген-С1-4алкил, -С(=О)^7К8, -δО2-NК7К8, -§О2-К9, К11, С1-4алкил, замещенный К11, -С(=О)-К11 или -С(=О)-С1-4алкил-К11; или К1 взят вместе с одним К2.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и
их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К1 представляет собой С1-4алкил,
- 22 029758
С2-4алкенил, С2-4алкинил, -С(=О)-С1-4алкил, -С(=О)-галоген-С1-4алкил, гидрокси-С1-4алкил, галоген-С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-4алкил, галоген-С1-4алкилокси-С1-4алкил, -С(=О)ХК7К8, -§О2-К9, К.ц, С1-4алкил, замещенный К.п, -С(=О)-К11 или -С(=О)-С1-4алкил-К11; или Κ1 взят вместе с одним Κ2.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Κ1 представляет собой С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, -С(=О)-С1-4алкил, -С(=О)-галоген-С1-4алкил, галоген-С1-4алкил, -С(=О)МК7К8, -8О2-К9, К.п, С1-4алкил, замещенный Κ11, -С(=О)-К11 или -С(=О)-С1-4алкил-К11; или Κ1 взят вместе с одним К2.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Κ1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, гидрокси-С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный Κ11, или С(=О)-К11; в частности водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С1-4алкил, замещенный Κ11, или -С(=О)-К11;
каждый К2 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный С3-6циклоалкилом, карбоксил, -С(=О)-О-С1-4алкил, -Ο(=Θ)-ΝΗ2, -С(=О)-ХН(С1-4алкил); или
Κ1 и один Κ2, взятые вместе, образуют С1-4алкандиил или С2-4алкендиил, при этом каждый из указанных С1-4алкандиила и С2-4алкендиила необязательно замещен одним заместителем, выбранным из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, -ΝΚ7Κ8, -ХН-§О2-МК7К8.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Κ1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С1-4алкил, замещенный Κ11, или -С(=О)-К11.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Κ1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С1-4алкил, замещенный Κ11, или -С(=О)-К11; или Κ1 взят вместе с одним Κ2.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Κ1 представляет собой водород или Κ1 взят вместе с одним Κ2.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Κ1 является отличным от водорода.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где, если Κ1 и К2 взяты вместе, они образуют С3-4алкандиил или С3-4алкендиил, при этом каждый из указанных С3-4алкандиила и С3-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, гидрокси-С1-4алкила, -ΝΚ7Κ8, ЖО2-Ж-К8, -ΝΗ-δΘ^ΝΚ/ζΚ.^ -С(=О)-ХК.7К.в или -ΝΗ-ϋ(=Θ)-ΝΚ7Κ8.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где, если Κ1 и Κ12 взяты вместе, они образуют С3-4алкандиил или С3-4алкендиил, при этом каждый из указанных С3-4алкандиила и С3-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, гидрокси-С1-4алкила, -ΝΚ7Κ8, ЖО2-ЖК-К8, -ЖНЖО2-ЖК-К8. -С(=О)-ЖК-К8 или -\ΙΙ-ίί ()ι-\ΚΚ8.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Κ1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, циано-С1-4алкил, -С(=О)-С1-4алкил, -С(=О)-галоген-С1-4алкил, галоген-С1-4алкил, -С(=О)ЖК-К8, ЖО2-Ж-К8, ЖО2-К9, Κ11, С1-4алкил, замещенный Κ11, -С(=О)-К11 или -С(=О)-С1-4алкил-К11;
каждый Κ2 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный С3-6циклоалкилом, гидрокси-С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-4алкил, карбоксил, -С(=О)-О-С1-4алкил, где С1-4алкил необязательно замещен С1-4алкилокси, -С(=О)-ЖН2, -С(=О)-ЖН (С1-4алкил), где С1-4алкил необязательно замещен С1-4алкилокси или -С(=О)-Ы(С1-4алкил)2, где каждый С1-4алкил необязательно замещен С1-4алкилокси; или
Κ1 и один Κ2, взятые вместе, образуют С3-4алкандиил или С3-4алкендиил, при этом каждый из указанных С3-4алкандиила и С3-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, гидрокси-С1-4алкила, -ΝΚ7Κ8, ЖО2-ЖК-К8,
- 23 029758
-Ж-§О2^К7К8, -С(=О)-Ж7К или -Ж-С(=О)-Ж7К8; или
Κι и Κι2, взятые вместе, образуют С3-4алкандиил или С3-4алкендиил, при этом каждый из указанных С3-4алкандиила и С3-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, гидрокси-С!-4алкила, -ΝΚ7Κ8, -§О2-Ж7К8, -1МН-8О2^К7К8, -С(=О)-Ж7К8 или -1МН-С(=О)-Ж7К8.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К2 представляет собой водород.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К2 представляет собой водород; или Κι и К2 взяты вместе.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К! и один К2, взятые вместе, образуют С1-4алкандиил, необязательно замещенный одним гидроксильным заместителем; и где остальные переменные К2 представляют собой водород.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К4 представляет собой водород.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый Кю независимо представляет собой 6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более двух гетероатомов, выбранных из N или О, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним С1-4алкильным заместителем.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый К10 независимо представляет собой морфолинил или пиперазинил, необязательно замещенный одним С1-4алкильным заместителем.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый К11 независимо представляет собой С3-6циклоалкил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где СНК12 представляет собой СН2.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К12 представляет собой Н.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где с представляет собой СН2.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где с представляет собой -[С(К5а)2]т-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где а представляет собой ^4-С(=О)-[С(К5ь)2]г- или -1ЧК4-С(К5Ь)2-С(=О)-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где а представляет собой
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где а представляет собой -Ж4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г- и г равен 1.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и
их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где а представляет собой-NΚ4-С(Κ5Ь)2-С(=О)-.
- 24 029758
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где в "заместителе Ъ" линкер с "заместителем а" присутствует на Хй2 или присутствует на атоме углерода в альфа-положении Хй2.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где в "заместителе Ъ" линкер с "заместителем а" присутствует на Хй2.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где в "заместителе Ъ" линкер с "заместителем а" присутствует на Хй2 и где р1 равен 1.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где -Х1- представляет собой -(СНК12)-ХК1-Хе-С1-4алкандиил-, где С1-4алкандиил необязательно замещен гидроксилом или гидроксиС1-4алкилом; или -Х1- представляет собой -Νΐγ-Χ.,-СХщлкандиил-. где С2-4алкандиил необязательно замещен гидроксилом или гидрокси-С1-4алкилом.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где -Х1- представляет собой -(СНК12)-ХКгХеС1-4алкандиил- или -Х1- представляет собой -Νΐγ-Χ.,-СХщлкандиил-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где р равен 1.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К3 представляет собой Н.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К6 представляет собой Н.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
-Х1- представляет собой -С Γ-ΝΙ^-ίΊ Е-СУщлкандиил-. -ΝΙ^-012-С2-4ал1<андиил- или -Х1- представляет собой одну из следующих групп, где -(СН2)2- присоединен к "переменной а":
Κ1 представляет собой С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, С1-4алкилокси-С1-4алкил; в частности, Κ1 представляет собой С1-4алкил, С2-4алкенил или С1-4алкилокси-С1-4алкил;
а представляет собой -ХК4-С(=О)-[С(К5Ъ)2]Г- или -ХКтС(К5Ъ)2-С(=О)-; в частности, а представляет собой -ХКгС(=О)-[С(К5Ъ)2]г-; более конкретно, а представляет собой -ХКгС(=О)-СН2-.
- 25 029758
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
-Χ1- представляет собой -ЫН-(СН2)3- или -Χί- представляет собой одну из следующих групп, где -(СН2)2- присоединен к "переменной а":
а представляет собой -ЫК4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г- или -ЫК4-С(К5Ь)2-С(=О)-; в частности, а представляет собой -ЫК4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г-; более конкретно, а представляет собой -ЫК4-С(=О)-СН2-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где -Χί- представляет собой -СН2-ЫК1-СН2-С1-4алкандиил- или -ЫК1-СН2-С1-4алкандиил-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
-Χ1- представляет собой одну из следующих групп, где -(СН2)2-присоединен к "переменной а":
а представляет собой -ЫК4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г- или -ЫК4-С(К5Ь)2-С(=О)-; в частности, а представляет собой -ЫК4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г-; более конкретно, а представляет собой -ЫК4-С(=О)-СН2-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
-Χ1- представляет собой одну из следующих групп, где -(СН2)2-присоединен к "переменной а":
а представляет собой -ЫК4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г- или -ЫК4-С(К5Ь)2-С(=О)-; в частности, а представляет собой -ЫК4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г-; более конкретно, а представляет собой -ЫК4-С(=О)-СН2-.
- 26 029758
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где, если К1 взят вместе с одним К2, связь по отношению ко второму заместителю К2 ориентирована, как показано ниже:
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где, если К1 взят вместе с одним К2, тогда -Х1представляет собой следующую группу, где С1-4алкандиил присоединен к "переменной а":
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К1 всегда взят вместе с одним К2.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К1 всегда взят вместе с одним К2 и связь по отношению ко второму заместителю К2 ориентирована, как показано ниже:
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый К3 независимо представляет собой водород; оксо; гидроксил; карбоксил; -ΝΚ^Κ.^; -С^О^К^К^; гидрокси-С1-4алкил; галоген-С1-4алкил; -(С=О)-С1-4алкил; -С(=О)-О-С1-4алкил, где указанный С1-4алкил может необязательно быть замещен фенилом; С1-4алкил, необязательно замещенный циано, карбоксилом, С1-4алкилокси, С(=О)-О-С1-4алкилом, -О-С(=О)-С1-4алкилом, -ΝΚ36Κ3ί, -С(=О)-КК3еК3г или -8О2-НК.3еК3г; гидрокси-С1-4алкилокси-С1-4алкил; С1-4алкилоксигидрокси-С1-4алкил; гидрокси-С1-4алкилоксигидроксиС1-4алкил; или С1-4алкилокси-С1-4алкил, необязательно замещенный циано, карбоксилом, С1-4алкилокси, -С(=О)-О-С1-4алкилом, -О-С(=О)-С1-4алкилом, -ΝΚ^Κ3ί, -С^О^ХК^К^, -ЗО^ХК^К^, К10, -С(=О)-К10 или -§О2-К10В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый К3 независимо представляет собой водород; гидрокси-С1-4алкил; С1-4алкил или С1-4алкилокси-С1-4алкил, необязательно замещенный циано или -БКук,,-; или два заместителя К3, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
а представляет собой -ХЩ-С^ОНС^ДДг-; с представляет собой связь, -[С(К5а)2]т-, -О- или -Ν^-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, ука- 27 029758
занным в каком-либо из других вариантов осуществления, где а представляет собой -ΝΚ.1-Ο(=ϋ)-|Ο(Κ5|:ι)2|Γ-: г равен 1;
с представляет собой связь, -[С(К5а)2]т-, -О- или -ΝΚ5α.-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Ха представляет собой Ν; а представляет собой -ΝΚ4-^=Ο)-^(Κ5|)2]Γ-; г равен 1;
с представляет собой связь, -[С(К5а)2]т-, -О- или -ΝΚ5αВ варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
а представляет собой -ХД4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г-; г равен 1 и
с представляет собой -[С(К5а)2]т-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Ха представляет собой Ν;
а представляет собой -ХК4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г-; г равен 1; и с представляет собой -[С(К5а)2]т-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
а представляет собой -ХД4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г-; г равен 1 и
с представляет собой -СН2-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Ха представляет собой Ν; а представляет собой -ХК4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г-; г равен 1 и
с представляет собой -СН2-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)р-О-(СН2)р-, в частности С2-5алкандиил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ха представляет собой Ν и два заместителя К5ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или (СН2)р-О-(СН2)р-, в частности С2-5алкандиил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где а представляет собой -ХД4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г-; два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)р-О-(СН2)р-, в частности С2-5алкандиил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Ха представляет собой Ν; а представляет собой -ХК4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г-;
два заместителя К5|, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)р-О-(СН2)р-, в частности С2-5алкандиил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
а представляет собой -ХД4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г-; г равен 1;
- 28 029758
два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)Р-О-(СН2)Р-, в частности С2-5алкандиил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Ха представляет собой Ν; а представляет собой -ПК4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г-; г равен 1;
два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)Р-О-(СН2)Р-, в частности С2-5алкандиил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
а представляет собой -^К4-С(=О)-[С(К.5ь)2]г-; г равен 1;
два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)Р-О-(СН2)Р-, в частности С2-5алкандиил;
с представляет собой -СН2-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Ха представляет собой Ν; а представляет собой -ИЮ-С^ОИСЩяЬЬ],.-; г равен 1;
два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)Р-О-(СН2)Р-, в частности С2-5алкандиил;
с представляет собой -СН2-.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
-Х1- представляет собой -Ж^Х^С^алкандиил-, где указанный С1-4алкандиильный фрагмент необязательно замещен гидроксилом или гидрокси-С1-4алкилом;
-Хе- представляет собой -С(К2)2-;
К1, взятый вместе с К2, образует С1-4алкандиил или С2-4алкендиил, при этом каждый из указанных С1-4алкандиила и С2-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, гидрокси-С1-4алкила, -ΝΚ7Κ8, -5>О2иК-Кх. -ПН-8О2-Ж7К8, -С(=О)-Ж7К§ или -]МН-С(=О)-ПК7К8.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Ха представляет собой Ν;
-Х1- представляет собой -Ж^Хе-С^алкандиил-, где указанный С1-4алкандиильный фрагмент необязательно замещен гидроксилом или гидрокси-С1-4алкилом;
-Хе- представляет собой -С(К2)2-;
К1, взятый вместе с К2, образует С1-4алкандиил или С2-4алкендиил, при этом каждый из указанных С1-4алкандиила и С2-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, гидрокси-С1-4алкила, -ΝΚ7Κ8, -δϋ^ΝΚ.-ζΒβ, -ПН-8О2-Ж7К8, -С( О)-\К К8 или -Ν 1-С( О)-\К К8.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
-Х1- представляет собой -ПК1-Хе-С1-4алкандиил-, где указанный С1-4алкандиильный фрагмент необязательно замещен гидроксилом или гидрокси-С1-4алкилом;
-Хе- представляет собой -С(К2)2-;
К1, взятый вместе с К2, образует С1-4алкандиил, замещенный одним гидроксильным заместителем.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Ха представляет собой Ν;
-Х1- представляет собой -ПК1-Хе-С1-4алкандиил-, где указанный С1-4алкандиильный фрагмент необязательно замещен гидроксилом или гидрокси-С1-4алкилом;
-Хе- представляет собой -С(К2)2-;
- 29 029758
Κι, взятый вместе с Κ2, образует С1-4алкандиил, замещенный одним гидроксильным заместителем.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и
их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где -Х1- представляет собой
где -(СН2)2-присоединен к "переменной а".
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ха представляет собой Ν;
-Х1- представляет собой
где -(СН2)2- присоединен к "переменной а".
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где -Х1- представляет собой одну из следующих групп, где -(СН2)2-присоединен к "переменной а":
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ха представляет собой Ν и -Х1- представляет собой одну из следующих групп, где -(СН2)2- присоединен к "переменной а":
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
а представляет собой -ХК4-С(=О)-[С(К5Ь)2]г-; г равен 1;
два заместителя К5,, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил;
с представляет собой -СН2-;
-Х1- представляет собой -ХК^Х^С^алкандиил-, где указанный С1-4алкандиильный фрагмент необязательно замещен гидроксилом или гидрокси-С1-4алкилом;
-Хе- представляет собой -С(К2)2-; и
К1, взятый вместе с К2, образует С1-4алкандиил, замещенный одним гидроксильным заместителем.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Ха представляет собой Ν;
- 30 029758
а представляет собой -ККд-С^ОНС^ьЫг-; г равен 1;
два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил;
с представляет собой -СН2-;
-Х1- представляет собой -Ж^Хе-Сщалкандиил-, где указанный Сщалкандиильный фрагмент необязательно замещен гидроксилом или гидрокси-С1-4алкилом;
-Хе- представляет собой -С(К2)2-;
Кь взятый вместе с К2, образует Сщалкандиил, замещенный одним гидроксильным заместителем.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
а представляет собой -МК4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г-; г равен 1;
два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил;
с представляет собой -СН2-;
-Х1- представляет собой -МК4-Хе-С1-4алкандиил-, где указанный Сщалкандиильный фрагмент необязательно замещен гидроксилом или гидрокси-С1-4алкилом;
-Хе- представляет собой -С(К2)2-;
Кь взятый вместе с К2, образует Сщалкандиил или С2-4алкендиил, при этом каждый из указанных Сщалкандиила и С2-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, гидрокси-С^алкила, -ΝΚ7Κ8, -5О2-МК7К8, -МН-5О2-Ж7К8, -С(=О)-Ж7К8 или -КН-С(=О)-Ж7К8.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Ха представляет собой Ν; а представляет собой -МК4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г-; г равен 1;
два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил;
с представляет собой -СН2-;
-Х1- представляет собой -МК4-Хе-С1-4алкандиил-, где указанный Сщалкандиильный фрагмент необязательно замещен гидроксилом или гидрокси-С1-4алкилом;
-Хе- представляет собой -С(К2)2-;
Κι, взятый вместе с К2, образует Сщалкандиил или С2-4алкендиил, при этом каждый из указанных Сщалкандиила и С2-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, гидрокси-С^алкила, -ΝΚ7Κ8, -5О2-МК7К8, -№Н-5О2-МК7К8, -С^О^М^К или -КН-С(=О)-ХК7К8.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
а представляет собой -NΚ4-С(=О)-[С(Κ5Ь)2]^-; г равен 1;
два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил;
с представляет собой -СН2-;
-Х1- представляет собой
где -(СН2)2- присоединен к "переменной а".
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Ха представляет собой Ν; а представляет собой -NΚ4-С(=О)-[С(Κ5Ь)2]^-;
- 31 029758
г равен 1;
два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил;
с представляет собой -СН2-;
-Х1- представляет собой
где -(СН2)2- присоединен к "переменной а".
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
а представляет собой -NК4-С(=Θ)-[С(К5Ь)2]г-; г равен 1;
два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил;
с представляет собой -СН2-;
-Х1- представляет собой одну из следующих групп, где -(СН2)2-присоединен к "переменной а":
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Ха представляет собой Ν; а представляет собой ^Кд-С^ОНС^ьЫг-; г равен 1;
два заместителя К5Ь, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил;
с представляет собой -СН2-;
-Х1- представляет собой одну из следующих групп, где -(СН2)2-присоединен к "переменной а":
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к подгруппе формулы (I), которая определена на общих схемах реакций.
В варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 2, 6, 10, 23, 33, 36, 44, 46, 47, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 62, 65, 66, 76, 104 и 107, их таутомеров и стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.
В варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 43, 107, 1, 62, 57, 56, 64, 20, 22, 81, 65, 53, 97, 11, 35, 52, 89, 96 и 50, их таутомеров и стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.
В варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из любых приведенных в качестве примера соединений,
их таутомеров и стереоизомерных форм,
и их свободных оснований, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.
Предполагается, что все возможные комбинации вышеуказанных вариантов осуществления попадают в объем настоящего изобретения.
- 32 029758
Способы получения соединений формулы (I)
В этом разделе, как и во всех других разделах, если контекст не указывает на иное, ссылки к формуле (I) также включают все другие подгруппы и их примеры, как определено в данном документе.
Общие способы получения некоторых типичных примеров соединений формулы (I) описаны в данном документе и в конкретных примерах, и, как правило, их получают из исходных материалов, являющихся либо коммерчески доступными, либо получаемыми с помощью стандартных способов синтеза, широко применяемых специалистами в данной области. Последующие схемы направлены только на представление примеров настоящего изобретения и ни в коей мере не направлены на ограничение настоящего изобретения.
Альтернативно, соединения согласно настоящему изобретению можно также получать с помощью протоколов реакций, аналогичных описанным на общих схемах ниже, в сочетании со стандартными способами синтеза, широко применяемыми специалистами в области органической химии. Дополнительно соединения согласно настоящему изобретению можно также получать с помощью протоколов реакций, аналогичных описанным на общих схемах ниже, в сочетании со способами, описанными в \О 2009/112439. Исходные материалы могут также быть получены при помощи способов, которые описаны в литературе, например, при помощи процедур, описанных в патентных документах \\'О 2009/150230, \\'О 2004/105765, \\'О 2005/058318, \\'О 2005/058913, \\'О 2006/061415, \\'О 2006061417, \О 2009/016132, \О 2008/155421 и \О 2007/003525.
Специалисту в данной области будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, может потребоваться защита реакционноспособных функциональных групп, например, гидрокси, амино (например, ΝΗΚ4 в промежуточном соединении формулы (ΧΧΙΙΙ-а)) или карбоксильной группы, где они необходимы в конечном продукте для того, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Традиционные защитные группы можно применять в соответствии со стандартной практикой. Это проиллюстрировано в конкретных примерах. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии с применением способов, известных из уровня техники.
Специалисту в данной области будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, возможно будет целесообразно или необходимо проводить реакцию в инертной атмосфере, такой как, например, в атмосфере газа Ν2, например, при использовании ΝαΗ в реакции.
Специалисту в данной области будет очевидно, что возможно будет необходимо охлаждать реакционную смесь перед исследованием реакции (касается ряда манипуляций, необходимых для выделения и очистки продукта(ов), полученных при химической реакции, таких как, например, гашение, колоночная хроматография, экстракция).
Специалисту в данной области будет понятно, что нагревание реакционной смеси при перемешивании может увеличить выход реакции. В некоторых реакциях можно применять нагревание микроволнами вместо традиционного нагревания для сокращения общего времени реакции.
Специалисту в данной области будет понятно, что другая последовательность химических реакций, показанная на схемах ниже, может также давать в результате необходимое соединение формулы (I).
Специалисту в данной области будет понятно, что промежуточные соединения и конечные соединения, показанные на схемах ниже, могут быть дополнительно функционализированы в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области. Примеры показаны в конкретной экспериментальной части.
Специалисту в данной области будет понятно, что большее количество соединений формулы (I) можно получать посредством применения протоколов синтеза, аналогичных тем, которые описаны на схемах ниже. Например, общие схемы, где (8О2)р3 отсутствует в линкере Χ1, как правило, можно также применять для получения соединений с (8О2)р3 в качестве части линкера Χ1.
В случае если какой-либо из исходных материалов доступен в форме соли, специалисту будет понятно, что сначала может быть необходимо обработать соль основанием, таким как, например, ЭГРЕЛ.
Хотя на общих схемах не показано, кольца в положении кольца Ь могут также содержать дополнительные связи с образованием мостикового кольца в рамках объема настоящего изобретения.
На схемах, приведенных ниже, С1-4алкандиильный фрагмент в промежуточном и конечном соединениях, таких как, например, С1-4алкандиильный фрагмент в линкере -Χ1-, необязательно замещен, как определено в объеме настоящего изобретения.
Все переменные определены, как упомянуто выше в данном документе, если не указано иное или четко не следует из контекста.
В общем, соединения формулы Ц-а) можно получать согласно схеме 1.
- 33 029758
Схема 1
На схеме 1 "галоген/1 определен как Вг, I или С1; "галоген2" определен как С1 или Р; "РО" определен как защитная группа, такая как, например, трет-бутоксикарбонил (Вос), метоксикарбонил или этоксикарбонил; и "га" определен как 1 или 2. Все другие переменные на схеме 1 определены в рамках объема настоящего изобретения.
На схеме 1 применены следующие условия реакции:
1: в пригодной смеси растворителей, таких как, например, вода/диоксан, в присутствии пригодного основания, такого как, например, №2СО3, в присутствии катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (Рб(РРй3)4);
2: (только для галоген2 представляет собой С1): аминирование Бухвальда-Хартвига; осуществление реакции между промежуточным соединением формулы (IV) и (V), как правило, в пригодном растворителе, таком как, например, диоксан, в присутствии пригодного основания, такого как, например, Сз2СО3, в присутствии катализатора, такого как, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (Рб2(бЬа)3), в присутствии лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (δ-Рйоз);
3: в присутствии кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (ТРА) в растворителе, таком как, например, ЭСМ; или
как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, НС1 в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан необязательно в присутствии воды; или
как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, №ОН, и впоследствии в присутствии кислоты, такой как, например, НС1, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ТНР;
4: реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (IV) и промежуточным соединением формулы (V) в кислой среде; как правило, в пригодном растворителе, таком как, например,
- 34 029758
н-бутанол, в присутствии кислоты, такой как НС1 (например, 6 М раствор НС1 в 2-пропаноле);
5: в присутствии связующего вещества, такого как, например, диэтилцианофосфонат, гексафторфосфат (1Н-бензотриазол-1-илокси)(трипирролидин-1-ил)фосфония (РуВОР), гексафторфосфат 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазол-1-ий-3-оксида (НВТИ) или гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ий-3-оксида (НАТИ), в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин (Εΐ3Ν) или Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ЭТЕЛ), в пригодном растворителе, таком как, например, ЭМР.
Промежуточные соединения формул (Π)-(ν) коммерчески доступны или могут быть получены посредством стандартных средств, очевидных специалисту в данной области техники или описываемых в конкретной экспериментальной части.
Промежуточное соединение формулы ^ν), где Ха представляет собой Ν и Хь и Хс представляют собой СН, называемое здесь промежуточным соединением формулы Πν-а), альтернативно, может быть получено в соответствии со способом, описанным на схеме 1а.
Схема 1а
На схеме 1а "галоген2" определен как Р или С1; "ΡΟ" определен как защитная группа, такая как, например, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил; и все другие переменные определены в рамках объема настоящего изобретения.
Промежуточные соединения формулы (νΉ^ и ЦХ) коммерчески доступны или могут быть получены посредством стандартных средств, очевидных специалисту в данной области техники или описываемых в конкретной экспериментальной части.
Промежуточное соединение формулы (УН), где Ха представляет собой Ν и Хь и Хс представляют собой СН и где К| и один К2, взятые вместе, образуют Сх-4алкандиил или С2-4алкендиил, каждый из которых замещен гидроксилом, где р3 равен 0 и где К4 представляет собой водород, называемое здесь промежуточным соединением формулы (νΠ-а), альтернативно, может быть получено в соответствии со способом, описанным на схеме 1Ь
- 35 029758
Схема 1Ь
На схеме 1Ь "галоген2" определен как С1 или Ρ; "РО" определен как защитная группа, такая как, например, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил; и все другие переменные определены, как указано выше.
На схеме 1 применены следующие условия реакции:
1: реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (VIII) и (X) в присутствии основания, такого как, например, №2СО3, триэтиламин (Εί3Ν) или Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ΟΙΡΕΑ), в пригодном растворителе, таком как, например, ΏΜΕ;
2: реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (XI) и (V) в пригодном растворителе, таком как, например, трет-бутанол, в присутствии пригодного основания, такого как, например, К2СО3, в присутствии металла, такого как (Рй2(йЬа)3), в присутствии лиганда, такого как Х-РЬоз (дициклогексил[2',4',6'-трис-(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин);
3: восстановление цианогруппы в атмосфере газообразного Н2 в пригодном растворителе, таком как, например, метанол (МеОН) в присутствии основания, такого как, например, ΝΗ4ΟΗ, в присутствии катализатора, такого как, например, никель Ренея;
4: в присутствии кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (ΤΡΑ) в растворителе, таком как, например, ОСМ; или
- 36 029758
как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, НС1 в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан необязательно в присутствии воды; или
как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, №0Н, и впоследствии в присутствии кислоты, такой как, например, НС1, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ТНР.
Промежуточные соединения формулы (VIII) и (Х) коммерчески доступны или могут быть получены посредством стандартных средств, очевидных специалисту в данной области техники или описываемых в конкретной экспериментальной части.
В общем, соединения формулы П-Ь) можно получать согласно схеме 2.
Схема 2
На схеме 2 "РО" определен выше и на данной схеме дополнительно также может быть бензильной группой; "ЬО" означает уходящую группу, такую как, например, хлор или мезилат; и все другие переменные определены в рамках объема настоящего изобретения.
Специалисту в данной области будет понятно, что защитные группы могут быть легко превращены друг в друга с помощью общеизвестных реакций, как проиллюстрировано в конкретных примерах.
На схеме 2 применены следующие условия реакции:
1: снятие защитной гидроксильной группы посредством добавления соответствующего вещества для снятия защиты, такого как, например, фторид тетрабутиламмония, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ТНР;
- 37 029758
2: снятие защитного пиперазинильного фрагмента в атмосфере газообразного Н2 и в присутствии катализатора, такого как, например, Ρά/С (например, 5 или 10 вес.%) в пригодном растворителе, таком как, например, МеОН;
3: введение уходящей группы (ЬО) с применением сульфонилхлоридов, таких как, например, метансульфохлорид (МзС1) или п-толуолсульфонилхлорид (ТзС1), в присутствии пригодного основания, такого как, например, ИШЕА, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ИСМ;
4: снятие защитного пиперазинильного фрагмента в присутствии кислоты, такой как, например, ТРЛ, в растворителе, таком как, например, ЭСМ; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, НС1, в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, необязательно в присутствии воды;
5: в присутствии вещества для снятия защиты, такого как, например, ТВАР в ТНР; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, НС1 в Н2О; или как альтернативный вариант в присутствии СН3СООН необязательно в присутствии воды;
6: снятие защитного пиперазинильного фрагмента в присутствии кислоты, такой как, например, ТРА, в растворителе, таком как, например, ЭСМ; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, НС1, в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, необязательно в присутствии воды;
7: введение уходящей группы ЩО) с применением, например, тионилхлорида, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, 1,2-дихлорэтан;
8: в присутствии пригодного основания, такого как, например, К2СО3, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ЭМР;
В общем, промежуточное соединение формулы (ΧΥΠ) можно получать согласно схеме 2Ь.
Схема 2Ь
галоген 2
На схеме 2Ь "РО" определен выше и на данной схеме дополнительно также может быть бензильной группой; "галоген3" определен как Вг, или I; "галоген2" определен выше на общих схемах реакций; и все другие переменные определены в рамках объема настоящего изобретения.
На схеме 2Ь применены следующие условия реакции:
1: в растворителе или смеси растворителей, такой как, диоксан/ТНР, в присутствии пригодного основания, такого как, например, С82СО3, в присутствии катализатора, такого как, например, ацетат Ρά(Π), вместе с лигандом, таким как 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен;
2: осуществление реакции с промежуточным соединением формулы (ΧΥΒα1):
- 38 029758
необязательно в присутствии пригодного основания, такого как, например, \а2СС)3, необязательно в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ΌΜΆ или ΝΜΡ, или в смеси растворителей, такой как, например, ΌΜΆ/ДМСО ("ДМСО" означает диметилсульфоксид);
3: в первую очередь осуществление реакции с промежуточным соединением формулы (ΧνΐΙ-а) в присутствии пригодного основания, такого как, например, Εί3Ν, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, СН3С^ и вслед за этим добавление (XVII-!) к смеси:
4: осуществление реакции с промежуточным соединением формулы (Х\Ч-а2):
в присутствии пригодного основания, такого как, например, К2СО3, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ΌΜΡ.
Исходные материалы на схеме 2Ь коммерчески доступны или могут быть получены посредством стандартных средств, очевидных специалисту в данной области техники или описываемых в конкретной экспериментальной части.
В общем, соединения формулы (Ι-с) можно получать согласно схеме 3.
- 39 029758
Схема 3
На схеме 3 "галоген2" и "галоген3" определены выше; "РО" определен как защитная группа, такая как, например, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил; "С/' определен как связь, -[С(К5а)2]т-, -С(=0)-, -8Θ2- или -8Θ-; и все другие переменные определены, как указано выше.
На схеме 3 применены следующие условия реакции:
1: реакция сочетания между промежуточным соединением формулы Αν) и (ХХШ) в пригодном растворителе, таком как, например, СН3СН
2: аминирование Бухвальда-Хартвига; осуществление реакции между промежуточным соединением формулы (ХХА) и (XXV), как правило, в пригодном растворителе, таком как, например, диоксан, в присутствии пригодного основания, такого как, например, Сз2СΘз, в присутствии катализатора, такого как, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (Р02(0Ьа)3), в присутствии лиганда, такого как, например, 8-РЬоз;
- 40 029758
3: в присутствии кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (ТРА) в растворителе, таком как, например, ЭСМ; или
как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, НС1 в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан необязательно в присутствии воды; или
как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, №ОН, и впоследствии в присутствии кислоты, такой как, например, НС1, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ТНР;
4: в присутствии связующего вещества, такого как, например, диэтилцианофосфонат, гексафторфосфат (1Н-бензотриазол-1-илокси)(трипирролидин-1-ил)фосфония (РуВОР), гексафторфосфат 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазол-1-ий-3-оксида (НВТИ) или гексафторфосфат 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ий-3-оксида (НАТИ), в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин (Εΐ3Ν) или Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ΌΓΡΕΑ), в пригодном растворителе, таком как, например, ΌΜΕ.
Исходные материалы на схеме 3 коммерчески доступны или могут быть получены посредством стандартных средств, очевидных специалисту в данной области техники или описываемых в конкретной экспериментальной части.
В общем, соединения формулы (Ρά) можно получать согласно схеме 4.
- 41 029758
Схема 4
На схеме 4 "РО", "галоген2" и "галоген3" определены выше, "РО-а" дополнительно также может быть бензильной группой; и все другие переменные определены выше.
На схеме 4 применены следующие условия реакции:
1: в растворителе или смеси растворителей, такой как, диоксан/ΤΗΡ, в присутствии пригодного основания, такого как, например, С82СО3, в присутствии катализатора, такого как, например, ацетат Рй(П), вместе с лигандом, таким как 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен;
2: реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (XXIX) и промежуточным соединением формулы (XXШ-а):
I4
алкандиил-(8О2)рз—N
н
н (ХХШ-а)
необязательно в присутствии пригодного основания, такого как, например, №2СО3. необязательно в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид (Ι)ΜΑ) или 1-метил- 42 029758
2-пирролидинон (ЫМР), или смеси растворителей, такой как, например, ΌΜΑ/ДМСО ("ДМСО" означает диметилсульфоксид);
3: в первую очередь, в случае отсутствия защитной группы на ΝΚ4, защитную группу вводят на ΝΚ4 посредством осуществления реакции с трет-бутоксикарбонилангидридом в пригодном
растворителе, таком как, например, ЭСМ; затем осуществление реакции восстановления в атмосфере газообразного Н2 и в присутствии катализатора, такого как, например, Рй/С (например, 5 или 10 вес.%) в пригодном растворителе, таком как, например, МеОН или ТНР;
4: субстрат с защитной группой вводят по атому азота пиперидинила с помощью, например, третбутилбромацетата, в присутствии основания, такого как, например, К2СО3, в пригодном растворителе, таком как ΌΜΡ;
5: в присутствии кислоты, такой как, например,
трифторуксусная кислота (ТРА) в растворителе, таком как, например, ЭСМ; или
как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, НС1 в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан необязательно в присутствии воды; или
как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, ЫаОН, и впоследствии в присутствии кислоты, такой как, например, НС1, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ТНР;
6: в присутствии связующего вещества, такого как, например, диэтилцианофосфонат, гексафторфосфат (1Н-бензотриазол-1-илокси)(трипирролидин-1-ил)фосфония (РуВОР), гексафторфосфат 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазол-1-ий-3-оксида (НВТИ) или гексафторфосфат 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-1-ий-3-оксида (НАТИ), в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин (Е!3Ы) или Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ОГРЕА), в пригодном растворителе, таком как, например, ΌΜΡ.
В общем, соединения формулы Д-е) можно получать согласно схеме 5.
- 43 029758
Схема 5
На схеме 5 "РС определена выше; "галоген" определен как Вг, С1 или Р; и все другие переменные определены выше.
На схеме 5 применены следующие условия реакции:
1: необязательно в пригодном растворителе, таком как, например, ΩΜΡ, и необязательно в присутствии основания, такого как, например, К2СО3;
2: в присутствии 2-нитробензолсульфонилхлорида, в присутствии пригодного основания, такого как, например, Εί3Ν или ОГРЕЛ, в пригодном растворителе, таком как, например, ЭСМ;
3: сначала осуществление реакции между промежуточным соединением формулы (ХХХУ) и промежуточным соединением формулы (ХХУЦ (РО также может быть, как правило, бензилоксикарбонилом в промежуточном соединении формулы (ХХХУ[), в присутствии пригодного основания, такого как, например, К2СО3 или Сз2СО3 в пригодном растворителе, таком как, например, ΩΜΓ; и затем в присутствии группы для снятия защиты, такой как, например, тиофенол; в конечном итоге защитные группы вводят с применением трет-бутоксикарбонилангидрида в пригодном растворителе, таком как, например, ЭСМ;
- 44 029758
4: посредством осуществления реакции в атмосфере газообразного Н2 и в присутствии катализатора, такого как, например, Рб/С (например, 5 или 10 вес.%) в пригодном растворителе, таком как, например, МеОН или ТНР;
5: во-первых, в присутствии вещества для снятия защиты, такого как, например, фторид тетрабутиламмония (ТВАР) в ТНР; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, НС1 в Н2О; или как альтернативный вариант в присутствии СН3СООН необязательно в присутствии воды;
во-вторых, введение уходящей группы (РО) с применением, например, тионилхлорида в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, 1,2-дихлорэтан;
6: в присутствии пригодного основания, такого как, например, К2СО3, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ΌΜΓ.
В общем, соединения формулы (!-£) можно получать согласно схеме 6.
- 45 029758
Схема 6
На схеме 6 все переменные определены выше.
На схеме 6 применены следующие условия реакции:
1: сначала защитную группу вводят с применением, например, трет-бутоксикарбонилангидрида в пригодном растворителе, таком как, например, ЭСМ; затем в присутствии вещества для снятия защиты, такого как, например, фторид тетрабутиламмония (ТВАР) в ТНР;
2: в присутствии окисляющего средства, такого как, например, МпО2, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ОСМ;
3: в присутствии восстанавливающего средства, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия (№ВН(ОАс)3), и в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, 1,2-дихлорэтан (ОСЕ);
4: в присутствии кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (ТРА) в растворителе, таком как, например, ОСМ; или
как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, НС1 в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан необязательно в присутствии воды; или
как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, №ОН, и впо- 46 029758
следствии в присутствии кислоты, такой как, например, НС1, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ТНР;
5: в присутствии связующего вещества, такого как, например, диэтилцианофосфонат, гексафторфосфат (1Н-бензотриазол-1-илокси)(трипирролидин-1-ил)фосфония (РуВОР), гексафторфосфат 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазол-1-ий-3-оксида (НВТИ) или гексафторфосфат 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ий-3-оксида (НЛТИ), в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин (Εΐ3Ν) или Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ΟΣΡΕΑ), в пригодном растворителе, таком как, например, ΩΜΡ.
В общем, соединения формулы (Т-§) можно получать согласно схеме 7.
Схема 7
На схеме 7 "все переменные определены выше. Специалисту в данной области будет понятно, что при необходимости могут присутствовать дополнительные защитные группы.
На схеме 7 применены следующие условия реакции:
1: реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (ХЬУ) и (ХЬУХ), в присутствии пригоного катализатора, такого как, например, [1,1'-бис-(дифенилфосфино-кР)ферроцен]дихлорпалладий
- 47 029758
(ΡάΟ2 (άρρί)), в присутствии пригодного основания, такого как, например, №2С'О3, в присутствии смеси пригодных растворителей, таких как, например, вода/1,4-диоксан;
2: в присутствии окисляющего средства, такого как, например, МпО2, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ЭСМ или этилацетат (Е!ОАс);
3: в присутствии восстанавливающего средства, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия ^аВН(ОАс)3), и в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ЭСМ или 1,2-дихлорэтан (ЭСЕ);
4: в присутствии кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (ТРА), в растворителе, таком как, например, ЭСМ; или
как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, НС1, в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан необязательно в присутствии воды; или
как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, №ОН, и впоследствии в присутствии кислоты, такой как, например, НС1, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ТНР;
5: в присутствии связующего вещества, такого как, например, диэтилцианофосфонат, гексафторфосфат (1Н-бензотриазол-1-илокси)(трипирролидин-1-ил)фосфония (РуВОР), гексафторфосфат 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазол-1-ий-3-оксида (НВТИ) или гексафторфосфат 1 -[бис-(диметиламино)метилен] -1Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ь]пиридин- 1-ий-3 -оксида (НАТИ), в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин (Ε!3Ν) или Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ЭШЕА), в пригодном растворителе, таком как, например, ЭМР.
Промежуточное соединение формулы (АРА!) коммерчески доступно или может быть получено посредством стандартных средств, очевидных специалисту в данной области техники или описываемых в конкретной экспериментальной части.
В общем, соединения формулы (Г§) могут быть превращены в соединения формулы (Ьд-2) как показано на схеме 7Ь.
На схеме 7Ь соединение формулы 0+д) реагирует с промежуточным соединением формулы К1-Вг с образованием соединения формулы 0-д-2). Данную реакцию обычно осуществляют в присутствии пригодного основания, такого как, например, ЭШЕА, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ЭМР.
Аналогичные реакции функционализации можно осуществлять посредством замещения К1Вг, например, алкилсульфонилхлоридами, хлорангидридами или сульфамидами. Другие функциональные группы также можно вводить посредством восстановительного аминирования. Все эти реакции можно осуществлять при стандартных реакционных условиях, хорошо известных специалисту в данной области техники.
В общем, соединения формулы ^-Ъ) можно получать согласно схеме 8.
- 48 029758
Схема 8
На схеме 8 "Μδ" означает мезил (метансульфонил) и все другие переменные определены выше.
На схеме 8 применены следующие условия реакции:
1: реакция сочетания между промежуточным соединением формулы
(ХБУ-а) и (ХБУ1) в присутствии пригодного катализатора, такого как, например, РбС12(брр£), в присутствии пригодного основания, такого как, например, №2СО3, в присутствии пригодного растворителя или смеси пригодных растворителей, такой как, например, вода/1,4-диоксан;
2: посредством восстановления в атмосфере газообразного Н2 и катализатора, такого как, например, Ρί/С или Рб/С (например, 5 или 10 вес.%) в пригодном растворителе или смеси пригодных растворителей, такой как, например, БЮЛс/уксусная кислота;
3: в присутствии восстанавливающего средства, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия (№ВН(ОАс)3)2 и в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, 1,2-дихлорэтан (ЭСБ) или смеси пригодных растворителей, такой как, например, Ν,Ν-диметилацетамид (ЭМЛ)/уксусная кислота;
- 49 029758
4: сначала защитную группу вводят с помощью, например, трет-бутоксикарбонилангидрида в пригодном растворителе, таком как, например, ОСМ, необязательно в присутствии основания, такого как, например, Εΐ3Ν; затем осуществление реакции с мезилхлоридом в пригодном растворителе, таком как ОСМ в присутствии пригодного основания, такого как, например, Εΐ3Ν или ОГРЕЛ;
5: сначала осуществление реакции сочетания между промежуточным соединением формулы (ЬЩ) и (ХЫХ) необязательно в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ОМР;
затем удаление защитной группы в присутствии кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (ТРА) в растворителе, таком как, например, ОСМ; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, НС1, в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан необязательно в присутствии воды; или как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, №ЮН. и затем в присутствии кислоты, такой как, например, НС1, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ТНР;
6: в присутствии связующего вещества, такого как, например, диэтилцианофосфонат, гексафторфосфат (1Н-бензотриазол-1-илокси)(трипирролидин-1-ил)фосфония (РуВОР), гексафторфосфат 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазол-1-ий-3-оксида (НВТИ) или гексафторфосфат 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ий-3-оксида (НАТИ), в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин (Εΐ3Ν) или Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ОШЕА), в пригодном растворителе, таком как, например, ОМР.
Реакции, аналогичные описанным на схеме 7Ь, можно также осуществлять с соединением формулы
(Ой).
В общем, соединения формулы (ϊ-ί) можно получать согласно схеме 9.
- 50 029758
Схема 9
На схеме 9 "ΡΟ" определена выше; "галоген2" определен выше (С1 или Р); и все другие переменные определены выше.
На схеме 9 применены следующие условия реакции:
1: в пригодном растворителе, таком как, например, 2-метил-2-пропанол или ΝΜΡ, необязательно в присутствии основания, такого как, например, ΏΙΡΕΑ;
2: в присутствии окисляющего средства, такого как, например, ШО^ в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ΩΟΜ;
3: в присутствии восстанавливающего средства, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия (№ВН(ОАс)3), и в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, Ω0Μ или 1,2-дихлорэтан (ОСЕ);
4: в присутствии кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (ТРА) в растворителе, таком как, например, ΩΟΜ; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, НС1, в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан необязательно в присутствии воды; или как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, №ОН, и затем в присутствии кислоты, такой как, например, НС1, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ТНР;
5: в присутствии связующего вещества, такого как, например, диэтилцианофосфонат, гексафторфосфат (1Н-бензотриазол-1-илокси)(трипирролидин-1-ил)фосфония (РуВОР), гексафторфосфат 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазол-1-ий-3-оксида (НВТИ) или гексафторфосфат 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ий-3-оксида (НАТИ), в присутствии
- 51 029758
основания, такого как, например, триэтиламин (Εί3Ν) или Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ΏΦΕΑ), в пригодном растворителе, таком как, например, ОМР.
Специалисту в данной области будет понятно, что в зависимости от выбора (ΠΧ) на схеме 9, реакции, описываемые на схеме 9, можно также применять для получения соединений, где Ха, Xь и Χε имеют значения в рамках объема настоящего изобретения (Ха, Xь и Χο, каждый независимо, представляют собой СН или Ν).
Соединения формулы (Ы), где К2 представляет собой -С(=О)-О-С1-4алкил, могут быть превращены в соединения, где К2 представляет собой СООН (посредством, например, реакции гидролиза в щелочной среде), которые в свою очередь могут быть превращены с применением способов, известных специалисту в данной области техники, в соединения, где К2 представляет собой амид.
В общем, промежуточные соединения формулы (1.ΧΥΊ) могут быть получены согласно схеме 10, исходя из промежуточных соединений формулы (ΕΧΗ') и (ΕΧν), где все переменные определены выше. Промежуточные соединения формулы (1 ,ΧΥΊ) могут дополнительно реагировать до получения конечных соединений формулы (I) с применением протоколов реакций, аналогичных описанным ранее на других общих схемах. Промежуточные соединения формулы ([.ΧΑ) и (Ι.ΧΥ') коммерчески доступны или могут быть получены посредством стандартных средств, очевидных специалисту в данной области техники или описываемых в конкретной экспериментальной части.
Схема 10
В общем, промежуточные соединения формулы (ΕΧΧ) могут быть получены согласно схеме 11, где все переменные определены выше. Промежуточные соединения формулы (ΕΧΧ) могут дополнительно реагировать до получения конечных соединений формулы (I) с применением протоколов реакций, аналогичных описанным ранее на схеме 1Ь.
- 52 029758
Схема 11
Соединения формулы (I) также могут быть превращены друг в друга посредством реакций, известных из уровня техники, или преобразований функциональных групп.
Например, соединение формулы (I), где К6 представляет собой аминокарбонил, может быть превращено в соединение, где К6 представляет собой карбоксил, посредством осуществления реакции с соответствующей кислотой, такой как, например, НС1. В ходе данной реакции может происходить раскрытие кольца макроцикла. В этом случае, необходимо осуществлять реакцию того, что было получено в ходе реакции со связующим веществом, таким как, например, диэтилцианофосфонат, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин (Εί3Ν), в пригодном растворителе, таком как, например, ΏΜΕ, для того, чтобы закрыть макроциклическое кольцо.
Соединения формулы (I), где К1 и К2 или К1 и К12, взятые вместе, образуют С1-4алкандиил или С2-4алкендиил, и которые замещены гидроксилом по указанному С1-4алкандиилу или С2-4алкендиилу, могут быть превращены в другие соединения формулы (I) с помощью следующих реакций:
гидроксил до азид-иона: в пригодном растворителе, таком как ТНЕ, в присутствии лиганда, такого как трифенилфосфин (РРЕ3), источника азида, такого как дифенилфосфорилазид (ΏΡΡΑ), и в присутствии азодикарбоксилата, такого как, например, диизопропилазодикарбоксилат (1)!.Л1));
азид до NΗ2: посредством осуществления реакции восстановления в атмосфере газообразного Н2 и в присутствии катализатора, такого как, например, Ρί/С или Ρά/С (например, 5 или 10 вес.%) в пригодном растворителе, таком как, например, МеОН или ТНЕ;
КН2 до NΗ2-8 (=О)2-№Н-: посредством осуществления реакции с сульфамидом в пригодном растворителе, таком как, например, диоксан;
гидроксил до оксо: окисление по Сверну до кетона с применением оксалилхлорида, диметилсульфоксида (ДМСО) и органического основания, такого как, например, Εί3Ν;
гидроксил до циано: сначала преобразование гидроксильной группы в СН3-8(=О)2-О- посредством осуществления реакции с мезилхлоридом в пригодном растворителе, таком как ОСМ, в присутствии пригодного основания, такого как, например, ΏΦΕΑ; затем преобразование СН3-8(=О)2-О- в цианогруппу посредством осуществления реакции, например, с \аС\ в пригодном растворителе, таком как, например, ДМСО;
гидроксил до фтора: в пригодном растворителе, таком как ТНЕ, в присутствии пригодного основания (промотора), такого как, например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (ΏΒϋ) в присутствии фторирующего реагента, такого как тетрафторборат (диэтиламино)дифторсульфония (Х1а1Е1иог-Е®).
Хотя не показано конкретно на общих схемах реакций, специалисту в данной области будет понятно, что соединения, где ХКд замещен О, могут быть получены в соответствии с протоколами реакций, аналогичными изложенным выше, в сочетании со способами, известными специалисту в данной области.
- 53 029758
Во всех этих способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной среды и при необходимости дополнительно очистить в соответствии с методиками, в общем известными из уровня техники, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография. В частности, стереоизомеры можно выделить с помощью хроматографии с применением хиральной неподвижной фазы, такой как, например, СЫта1рак® АО (3,5-диметилфенилкарбамат амилозы) или СПта1рак® Αδ, причем обе приобретены у Оаюе1 СЬешка1 Мийпев, ЬШ в Японии, или с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии ^РС).
Хирально чистые формы соединений формулы (I) образуют предпочтительную группу соединений. Из этого следует, что хирально чистые формы промежуточных соединений и их солевые формы являются особо пригодными в получении хирально чистых соединений формулы (I). Также энантиомерные смеси промежуточных соединений являются пригодными в получении соединений формулы (I) с соответствующей конфигурацией.
Фармакология
Обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению обладают ЕР2К-ингибирующей активностью и необязательно могут также обладать Урв34-ингибирующей активностью.
Соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, могут быть применимы для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний, таких как рак, депрессия, нейропластичность (синаптическая пластичность и несинаптическая пластичность) и нарушения памяти и способности к обучению; в особенности заболеваний, таких как рак, депрессия и нарушения памяти и способности к обучению.
В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением и их фармацевтические композиции могут быть применимыми при лечении или предупреждении, в особенности при лечении, гемобластоза или солидной опухоли.
В конкретном варианте осуществления указанная солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из глиобластомы, медуллобластомы, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичников и колоректального рака.
Примеры других форм рака, которые можно лечить (или подавлять) включают без ограничения карциному, например карциному мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки (например, виды рака ободочной и прямой кишки, такие как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), рак почек, рак уротелия, рак матки, рак эпидермиса, рак печени, рак легкого (например, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легкого, плоскоклеточный рак легкого), рак пищевода, рак головы и шеи, рак желчного пузыря, рак яичников, рак поджелудочной железы (например, экзокринную карциному поджелудочной железы), рак желудка, рак желудочнокишечного тракта (также известный как рак желудка) (например, гастроинтестинальные стромальные опухоли), рак шейки матки, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак предстательной железы или рак кожи (например, эпидермоидный рак или выбухающую дерматофибросаркому); рак гипофиза, опухоль кроветворной ткани лимфоидного происхождения, например, лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточную лимфому (например, диффузную Вкрупноклеточную лимфому), Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; опухоль кроветворной ткани миелоидного происхождения, например, виды лейкоза, острый и хронический виды миелоидного лейкоза, хронический миеломоноцитарный лейкоз (СММЬ), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркому Юинга), например, фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например астроцитому, нейробластому, глиому (такую как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; пигментную ксеродерму; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши. В частности, плоскоклеточный рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, глиобластому, астроцитому, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, меланому, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, рак матки, рак желудка, гепатоцеллюлярный рак, рак шейки матки, множественную миелому, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, рак уротелия, рак толстой кишки, рабдомиосаркому, рак питуитарной железы.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, могут быть применимыми для лечения или предупреждения, в особенности лечения, заболеваний, таких как малярия, ревматоидный артрит, волчанка и ШУ.
Соединения согласно настоящему изобретению и их композиции можно также применять при лечении связанных с кроветворением заболеваний аномальной пролиферации клеток, либо предраковых, либо стабильных, таких как миелопролиферативные заболевания. Миелопролиферативные заболевания ("ΜΡΏ") представляют собой группу заболеваний костного мозга, при котором продуцируется избыток клеток. Они связаны с миелодиспластическим синдромом и могут быть вовлечены в него. Миелопроли- 54 029758
феративные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Дополнительное гематологическое нарушение представляет собой гиперэозинофильный синдром. Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают такие, происходящие от естественных клеток-киллеров.
Таким образом, при фармацевтических композициях, применениях или способах согласно настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток, заболевание или состояние, включающее аномальный рост клеток, в одном варианте осуществления представляет собой рак.
Соединения согласно настоящему изобретению также имеют терапевтические применения в повышении чувствительности опухолевых клеток к лучевой терапии и химиотерапии.
Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению можно применять в качестве "радиосенсибилизатора" и/или "хемосенсибилизатора" или их можно давать в комбинации с другим "радиосенсибилизатором" и/или "хемосенсибилизатором".
Термин "радиосенсибилизатор", применяемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низким молекулярным весом, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению ионизирующим излучением.
Термин "хемосенсибилизатор", используемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низким молекулярным весом, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению химиотерапевтическими средствами.
В литературе были предложены несколько механизмов способа действия радиосенсибилизаторов, включающих
радиосенсибилизаторы, приводящие к гипоксии клеток (например, 2-нитроимидазольные соединения и соединения, включающие бензотриазина диоксид), имитирующие кислород или, альтернативно, ведущие себя как биовосстановительные средства при гипоксии;
радиосенсибилизаторы, не приводящие к гипоксии клеток (например, галогенированные пиримидины), которые могут быть аналогами оснований ДНК и преимущественно включатся в ДНК раковых клеток, и, таким образом, они способствуют индуцированному облучением разрушению молекул ДНК и/или предупреждают нормальные механизмы репарации ДНК; и
различные другие предполагаемые механизмы действия, которые были выдвинуты в качестве гипотезы для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.
Во многих протоколах лечения рака в настоящее время применяют радиосенсибилизаторы совместно с облучением рентгеновскими лучами. Примеры активируемых х-лучами радиосенсибилизаторов включают без ограничения следующие:
метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, К8И 1069, 8К 4233, ЕО9,
КВ 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (ВИбК), 5-йоддезоксиуридин (ШбК), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (РибК), гидроксимочевину, цисплатин и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
При фотодинамической терапии (ΡΌΤ) видов рака применяют видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизатора. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают без ограничения следующие: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбида, бактериохлорофилла, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Радиосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе без ограничения соединений, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль при помощи дополнительного облучения или без него; или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или других заболеваний.
Хемосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе без ограничения соединений, которые способствуют включению хемосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль, или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или другого заболевания. Обнаружено, что антагонисты кальция, например верапамил, пригодны в комбинации с антинеопластическими средствами для придания чувствительности к химиотерапии опухолевым клеткам, устойчивым к общепринятым химиотерапевтическим средствам, и для усиления эффективности таких соединений при чувствительных к лекарственному средству злокачественных новообразованиях.
- 55 029758
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в качестве лекарственного препарата.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в ингибировании ЕР2К и необязательно также для применения в ингибировании Ур§34.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть "противораковыми средствами", этот термин также охватывает "средства против роста опухолевых клеток" и "антинеопластические средства".
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения при лечении вышеупомянутых заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в частности для лечения, указанных заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в особенности для лечения, опосредованных ЕР2К заболеваний или состояний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в особенности для лечения, опосредованных ЕР2К и необязательно Ур§34 заболеваний или состояний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для ингибирования ЕР2К и необязательно также для ингибирования Ур§34.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для лечения или предупреждения, в особенности для лечения, какого-либо из болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для лечения какого-либо из болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний.
Соединения согласно настоящему изобретению можно также применять в оптимизации промышленного производства белка.
Ввиду применимости соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов представлен способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих любым из вышеупомянутых в данном документе заболеваний, или способ предупреждения у теплокровных животных, в том числе у людей, любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний.
Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей присоединения или сольватов теплокровным животным, в том числе людям.
Специалисты в области лечения таких заболеваний смогут определить эффективное суточное терапевтическое количество из результатов испытаний, представленных ниже в данном документе. Эффективное суточное терапевтическое количество будет составлять от приблизительно 0,005 до 50 мг/кг, в частности от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, более конкретно, от 0,01 до 25 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 мг/кг веса тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого в настоящем документе как активный ингредиент, которое требуется для достижения терапевтического действия, будет, конечно, различным в каждом конкретном случае, например, для определенного соединения, пути введения, возраста и состояния получающего лечение пациента, а также определенного нарушения или заболевания, лечение которого осуществляют.
Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех раз в сутки. В таких способах лечения соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно составляют перед введением. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением широко известных и общедоступных ингредиентов.
Соединения согласно настоящему изобретению, которые могут быть подходящими для лечения или предупреждения рака или связанных с раковым заболеванием состояний, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинирован- 56 029758
ная терапия включает введение единого дозированного фармацевтического состава, который содержит соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и один или несколько дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и каждого дополнительного терапевтического средства в своем собственном отдельном дозированном фармацевтическом составе. Например, соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и терапевтическое средство можно вводить пациенту вместе в единой дозированной композиции для перорального применения, такой как таблетка или капсула, или каждое средство можно вводить по отдельности в дозированных составах для перорального применения.
Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы он был представлен в виде фармацевтической композиции.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата.
Носитель или разбавитель должен быть "приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не быть вредным для получающих ее пациентов.
Для облегчения введения соединения согласно настоящему изобретению могут быть составлены в различных фармацевтических формах для целей введения. Соединения согласно настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты, или любая их подгруппа или комбинация могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств.
Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению эффективное количество определенного соединения в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения. Данные фармацевтические композиции являются желательными в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального введения, в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, можно применять любую из обычных фармацевтических сред, например воду, гликоли, масла, спирты и т.п.; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы являются наиболее преимущественными единичными лекарственными формами для перорального введения, в этом случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель, как правило, по меньшей мере, в значительной степени будет включать в себя стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например для улучшения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват, могут быть составлены в масле для пролонгированного действия. Подходящими маслами для данных целей являются, например, ореховое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические глицериновые сложные эфиры длинноцепочечных жирных кислот, а также смеси этих и других масел. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает в себя средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, в форме трансдермального пластыря, в форме точечного нанесения, в форме мази. Соли присоединения кислоты или основания соединений формулы (I) вследствие их повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующей формой основания или кислоты являются более подходящими при получении водных композиций.
Особенно предпочтительным является составление вышеупомянутых фармацевтических композиций в единичную лекарственную форму для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, применяемая в данном документе, относится к физически отдельным едини- 57 029758
цам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п., а также их отдельные множества.
Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов в фармацевтических композициях может быть предпочтигельным применение α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности, замещенных гидроксиалкилом циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-в-циклодекстрина или сульфобутил-βциклодекстрина. Сорастворители, такие как спирты, также могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений согласно настоящему изобретению в фармацевтических композициях.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 вес.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и от 1 до 99, 95 вес.%, более предпочтительно от 30 до 99, 9 вес.%, еще более предпочтительно от 50 до 99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, при этом все процентные содержания приводятся в расчете на общий вес композиции.
В качестве другого аспекта настоящего изобретения предусмотрена комбинация соединения согласно настоящему изобретению с другим противораковым средством, в особенности для применения в качестве медикамента, более конкретно, для применения в лечении рака или родственных заболеваний.
Для лечения вышеуказанных состояний соединения согласно настоящему изобретению можно преимущественно применять в комбинации с одним или несколькими другими медицинскими средствами, более конкретно, с другими противораковыми средствами или вспомогательными средствами при терапии рака.
Примеры противораковых средств или вспомогательных средств (поддерживающих средств при терапии) включают без ограничения:
координационные соединения платины, например цисплатин, необязательно комбинированный с амифостином, карбоплатин или оксалиплатин;
таксановые соединения, например паклитаксел, связанные с белком частицы паклитаксела (ЛЬгахаие™) или доцетаксел;
ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотециновые соединения, например иринотекан, 8Ν-38, топотекан, топотекан Ис1;
ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;
противоопухолевые алкалоиды барвинка, например винбластин, винкристин или винорелбин; противоопухолевые нуклеозидные производные, например 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин,
гемцитабин Ис1, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;
алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месной, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, темозоломид, урацил;
противоопухолевые производные антрациклина, например даунорубицин, доксорубицин необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин Ис1, валрубицин;
молекулы, которые целенаправленно воздействуют на ЮР-1-рецептор, например пикроподофилин; производные тетракарцина, например тетрокарцин А; глюкокортикоиды, например преднизон;
антитела, например трастузумаб (антитело НЕК2), ритуксимаб (антитело СЭ20). гемтузумаб, гемтузумаб-озогамицин, цетуксимаб,
пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, СОТО 328;
антагонисты эстрогеновых рецепторов, или селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, или ингибиторы синтеза эстрогена, например тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фаслодекс, ралоксифен или летрозол;
ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол; способствующие дифференцировке средства, такие как ретиноиды, витамин Ό или ретиноевая кислота и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (КАМВА), например аккутан; ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например азацитидин или децитабин; антифолаты, например преметрекседа динатрий;
антибиотики, например антиномицин Ό, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин,
- 58 029758
дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;
ингибиторы обмена веществ, например клофарабин, аминоптерин, цитозин-арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;
средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Вс1-2, например УС 137, ВН 312, АВТ 737, госсипол, НА 14-1, Т\У 37 или декановая кислота;
тубулин-связывающие средства, например комбрестатин, колхицины или нокодазол; ингибиторы киназ (например, ингибиторы ЕОРК (рецептора эпидермального фактора роста), МТЫ
(многоцелевые ингибиторы киназ), тТОК-ингибиторы), например флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дазатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниб малеат, темсиролимус;
ингибиторы фарнезилтрансферазы, например типифарниб;
ингибиторы гистондеацетилазы (НЭАС), например бутират натрия, субероиланилидгидроксамовая кислота ^АНА), депсипептид (РК 901228), ХУР-ЬАр824, К306465, 1Ν1-26481585, трихостатин А, вориностат;
ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например Рδ-341, МЬ^41 или бортезомиб; йонделис;
ингибиторы теломеразы, например теломестатин;
ингибиторы матриксной металлопротеиназы, например батимастат, маримастат, приностат или метастат;
рекомбинантные интерлейкины, например, альдеслейкин, денилейкин дифтитокс, интерферональфа 2а, интерферон-альфа 2Ь, пегинтерферон-альфа 2Ь;
МАРК-ингибиторы;
ретиноиды, например, алитретиноин, бексаротен, третиноин;
триоксид мышьяка;
аспарагиназа;
стероиды, например дромостанолон пропионат, мегестрол ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;
агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона, например, абареликс, гозерелин ацетат, гистрелин ацетат, лейпролид ацетат;
талидомид, леналидомид;
меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемаза, пегаспаргаза, расбуриказа;
ВН3-миметики, например, АВТ-737;
МЕК-ингибиторы, например РЭ98059. ΛΖΌ6244. СР1040;
аналоги колониестимулирующего фактора, например филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин-альфа); интерлейкин-11;
опрелвекин; золедронат, золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин; стероидный ингибитор цитохрома Р450 17-альфа-гидроксилаза-17,20-лиазы (СУР17), например
абиратерон, абиратерон ацетат;
ингибиторы гликолиза, такие как 2-дезоксиглюкоза;
тТОК-ингибиторы, такие как рапамицины и рапалоги, и ингибиторы тТОК-киназы;
РВК-ингибиторы и двойные ингибиторы тТОК/РВК; ингибиторы аутофагии, такие как хлорохин и гидроксихлорохин; ингибиторы В-таГ, например вемурафениб;
лекарственные средства-антагонисты андрогеновых рецепторов, например энзалутамид или АКЫ-509.
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение согласно настоящему изобретению и в качестве дополнительного активного ингредиента одно или несколько противораковых средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих от рака.
Одно или несколько других медицинских средств и соединение согласно настоящему изобретению можно вводить одновременно (например, в отдельных или единых композициях) или последовательно в другом порядке. В последнем случае, два или более соединений будут введены на протяжении периода, и в количестве, и способом, что являются достаточными для гарантирования того, что достигнуто преимущественное или синергическое действие. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ и порядок введения и соответствующие величины доз и режимы для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого медицинского средства и соединения согласно настоящему изобретению, подлежащих введению, их пути введения, конкретной опухоли, подвергаемой лечению, и конкретного хозяина, подвергаемого лечению. Оптимальный способ, и порядок введения, и величины доз, и режим могут быть легко определены специалистами в данной области с применением традиционных способов и с учетом информации, изложенной в данном документе.
- 59 029758
Весовое соотношение соединения согласно настоящему изобретению и одного другого противоракового средства или нескольких других противораковых средств, вводимых в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное соотношение, и точная доза, и частота введения зависят от конкретного соединения согласно настоящему изобретению и другого(их) противоракового(ых) средства(средств), которые применяют, конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, массы тела, пола, рациона, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также от другого медикаментозного лечения, которые индивидуум может получать, как хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное весовое соотношение для соединения формулы (I) по настоящему изобретению и другого противоракового средства может находиться в диапазоне от 1/10 до 10/1, более конкретно, от 1/5 до 5/1, еще более конкретно, от 1/3 до 3/1.
Координационное соединение платины преимущественно вводят в дозе 1-500 мг/м2 площади поверхности тела, например 50-400 мг/м2, в частности для цисплатина - в дозе приблизительно 75 мг/м2 и для карбоплатина - в дозе приблизительно 300 мг/м2 за курс лечения.
Таксановое соединение преимущественно вводят в дозе 50-400 мг/м2 площади поверхности тела, например 75-250 мг/м2, в частности для паклитаксела - в дозе приблизительно 175-250 мг/м2 и для доцетаксела - в дозе приблизительно 75-150 мг/м2 за курс лечения.
Камптотециновое соединение преимущественно вводят в дозе 0,1-400 мг/м2 площади поверхности тела, например 1-300 мг/м2, в частности для иринотекана - в дозе приблизительно 100-350 мг/м2 и для топотекана - в дозе приблизительно 1-2 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевое производное подофиллотоксина преимущественно вводят в дозе 30-300 мг/м2 площади поверхности тела, например 50-250 мг/м2, в частности для этопозида - в дозе приблизительно 35-100 мг/м2 и для тенипозида - в дозе приблизительно 50-250 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевый алкалоид барвинка преимущественно вводят в дозе 2-30 мг/м2 площади поверхности тела, в частности для винбластина - в дозе приблизительно 3-12 мг/м2, для винкристина - в дозе приблизительно 1-2 мг/м2 и для винорелбина - в дозе приблизительно 10-30 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевое нуклеозидное производное преимущественно вводят в дозе 200-2500 мг/м2 площади поверхности тела, например 700-1500 мг/м2, в частности для 5-Ри - в дозе 200-500 мг/м2, для гемцитабина - в дозе приблизительно 800-1200 мг/м2 и для капецитабина - в дозе приблизительно 10002500 мг/м2 за курс лечения.
Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, преимущественно вводят в дозе 100-500 мг/м2 площади поверхности тела, например 120-200 мг/м2, в частности для циклофосфамида - в дозе приблизительно 100-500 мг/м2, для хлорамбуцила - в дозе приблизительно 0,1-0,2 мг/м2, для кармустина - в дозе приблизительно 150-200 мг/м2 и для ломустина - в дозе приблизительно 100-150 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевое производное антрациклина преимущественно вводят в дозе 10-75 мг/м2 площади поверхности тела, например 15-60 мг/м2, в частности для доксорубицина - в дозе приблизительно 4075 мг/м2, для даунорубицина - в дозе приблизительно 25-45 мг/м2 и для идарубицина - в дозе приблизительно 10-15 мг/м2 за курс лечения.
Антиэстрогенное средство преимущественно вводят в дозе приблизительно 1-100 мг ежесуточно в зависимости от конкретного средства и состояния, подлежащего лечению. Тамоксифен преимущественно вводят перорально в дозе 5-50 мг, предпочтительно 10-20 мг два раза в сутки, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического действия. Торемифен преимущественно вводят перорально в дозе от приблизительно 60 мг один раз в сутки, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Анастрозол преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 1 мг один раз в сутки. Дролоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 20-100 мг один раз в сутки. Ралоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки. Эксеместан преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 25 мг один раз в сутки.
Антитела преимущественно вводят в дозе приблизительно 1-5 мг/м2 площади поверхности тела или, как известно из уровня техники, в другой дозе. Трастузумаб преимущественно вводят в дозе 1-5 мг/м2 площади поверхности тела, в частности 2-4 мг/м2, за курс лечения.
Данные дозы можно вводить, например, один раз, два раза или больше за курс лечения, который можно повторять, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. В случае, если не указывается конкретная стереохимия для стереоцентра соединения или промежуточного соединения, это означает, что соединение или промежуточное соединение получали в виде смеси Κ- и δ-энантиомеров.
Если промежуточное соединение обозначено как "соль НС1" или "соль ТРА", это означает, что число эквивалентов НС1 или ТРА не устанавливали.
- 60 029758
Примеры
В дальнейшем в данном документе приняты следующие обозначения:
"ΝαΗ" означает гидрид натрия (60% в минеральном масле);
"ЭСМ" означает дихлорметан;
"водн." означает водный;
"ТРЕ" означает 2,2,2-трифторэтанол;
"д.5." означает сколько нужно;
"МТВЕ" означает метил-трет-бутиловый эфир;
"пром. соед." означает промежуточное соединение;
"ТВАР" означает фторид тетрабутиламмония;
"ЭРРА" означает дифенилфосфорилазид;
"Х1а1Р1иог-Е®" означает тетрафторборат (диэтиламино)дифторсульфония;
"ЭВИ" означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7;
"АсОН" означает уксусную кислоту;
"1ВиОН" означает трет-бутанол;
"соед." означает соединение;
"к.т." означает комнатную температуру;
"ЭСЕ" означает 1,2-дихлорэтан;
'ТОРЕ" означает диизопропиловый эфир;
"МАО" означает диизопропилазодикарбоксилат;
"Вос" означает трет-бутоксикарбонил;
"(ВОС)2О" означает ди-трет-бутилдикарбонат;
"АС№' означает ацетонитрил;
"ИН4Ас" означает ацетат аммония;
"Х-РЬов" означает дициклогексил[2',4',6'-трис-(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин;
"8-РЬов" означает 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил;
"ЭЕА" означает диэтаноламин;
"ВЭ8" означает деактивированный по отношению к основаниям диоксид кремния";
"ИМР" означает 1-метил-2-пирролидинон;
"ЭМА" означает Ν,Ν-диметилацетамид;
"МеОН" означает метанол;
"ЬС" означает жидкостную хроматографию;
"ЬСМ8" означает жидкостную хроматографию/массовую спектрометрию;
"НАТи" означает гексафторфосфат 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-1-ий-3-оксида;
"НРЬС" означает высокоэффективную жидкостную хроматографию;
"ВТОАР" означает [1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[дифенилфосфин] (рацемический);
"ТРА" означает трифторуксусную кислоту;
"т.пл." означает температуру плавления;
"Ν2" означает азот;
"КР" означает обратную фазу;
"мин" означает минуту(ы);
"ч" означает час(ы);
"ЕЮАс" означает этилацетат;
Έΐ3Ν" означает триэтиламин;
"РЕ" означает петролейный эфир;
"ХайрЬов" означает (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис-[дифенилфосфин];
"ЕЮН" означает этанол;
"ТНР" означает тетрагидрофуран;
"Се1Ье®" означает диатомовую землю;
"ЭМР" означает Ν,Ν-диметилформамид;
"ДМСО" означает диметилсульфоксид;
"ЭЕСР" означает диэтилцианофосфонат;
ИРЮН" означает 2-пропанол;
"|РгНН2" означает изопропиламин;
"8РС" означает сверхкритическую жидкостную хроматографию;
"ТОРЕА" означает Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
"РД(РРЬ3)4" означает тетракис-(трифенилфосфин)палладий;
"НВТИ" означает гексафторфосфат 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазол-1-ий-3оксида;
"вес./об." означает вес/объем;
- 61 029758
"ЖВН(ОАс)3" означает триацетоксиборогидрид натрия;
"РРЬ3" означает трифенилфосфин;
"Εί2Θ" означает диэтиловый эфир;
"Рб/С" означает палладий на угле;
"Ρί/С" означает платину на угле;
"Рб(ОАс)2" означает ацетат палладия(И);
"Рб2(бЪа)3" означает трис-(дибензилиденацетон)дипалладий;
"Εί" означает этил;
"Ме" означает метил;
"РбС12(брр1)-ОСМ" означает [1,1'-бис-(дифенилфосфино-кР)ферроцен]дихлорпалладийдихлорметан (1:1);
"РбС12(брр1)" означает [1,1'-бис-(дифенилфосфино-кР)ферроцен]дихлорпалладий;
"ТЕС" означает тонкослойную хроматографию.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1.
Растворяли 2-хлор-5-бромпиримидин (23,4 г; 121 ммоль) в ΕίΘΗ (450 мл). Добавляли третбутиловый сложный эфир ^(З-аминопропил)карбаминовой кислоты (52,7 г; 302,5 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждали до к.т. Смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали водн. \а2СО3 и высушивали с выходом 45 г промежуточного соединения 1 (100%).
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколами реакций, аналогичными применяемым для пром. соед. 1:
\аН 60% (603 мг; 15,081 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 3 (1,7 г; 5,027 ммоль) в ΏΜΡ (9,7 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли 1бром-3-метоксипропан (1 г; 6,535 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси обеспечивали перемешивание при к.т. в течение 1 ч, гидролизовали водой и экстрагировали с помощью ΕίΘАс. Органический слой промывали водой, сушили над М§8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с применением препаративной ЕС(с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 90 г, Мегск). Подвижная фаза (85% гептан, 15% ΕίΘАс). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением пром. соед. 4 (1,66 г; 79%).
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколами реакций, аналогичными применяемым для пром. соед. 4:
- 62 029758
Пром. соед. 1 (34,4 г; 104 ммоль) растворяли в диоксане (1000 мл). Добавляли 2-хлорпиридин-4бороновую кислоту (18 г; 114 ммоль), Рб(РРй3)4 (6,12 г; 2,12 ммоль) и \а2СО3 (2 М водн. раствор) (235 мл) в атмосфере газообразного Ν2. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/ЕЮАс 10/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 19 г пром. соед. 8 (53,0%).
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколами реакций, аналогичными применяемым для пром. соед. 8:
- 63 029758
Промежуточные соединения в таблице ниже получали последовательно при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 1 и пром. соед. 8:
- 64 029758
Пример А2-а.
а) Получение пром. соед. 14
Смесь 2-фтор-3-нитротолуола (33 г; 213 ммоль), Ν-бромсукцинимида (41,7 г; 234,3 ммоль) и каталитического количества азо-бис-изобутиронитрила в тетрахлорметане (300 мл) нагревали до температуры возврата флегмы в течение 24 ч. Смесь фильтровали. Органический растворитель выпаривали ΐη уасио с получением 50 г пром. соед. 14 (100%).
Ь) Получение пром. соед. 15
трет-Бутиловый сложный эфир пиперазин-1-уксусной кислоты (42,6 г, 213 ммоль) добавляли к суспензии пром. соед. 14 (50 г, 213 ммоль) и карбоната калия в ΑСN (200 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь фильтровали. Органический растворитель выпаривали ΐη уасио. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РБ/БЮАс 8/1 до чистого БЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 38 г пром. соед. 15 (50%).
с) Получение пром. соед. 16
Пром. соед. 15 (38 г; 108 ммоль) растворяли в смеси ΤΗΡ (120 мл), воды (60 мл) и МеОН (60 мл). Добавляли Ре (60,3 г; 1080 ммоль) и хлорид аммония (57,8 г; 1080 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь фильтровали. К фильтрату добавляли солевой раствор и РСМ. Органический слой отделяли, высушивали над №28О2 и выпаривали досуха с получением 26 г пром. соед. 16 (74%).
Пример А2-Ь.
а) Получение пром. соед. 17
Раствор метилового сложного эфира 2-бромметил-4-нитробензойной кислоты (110 г, 401 ммоль), трет-бутилового сложного эфира пиперазин-1-уксусной кислоты (81 г, 405 ммоль) и К2СО3 (ς.δ.) в ΑСN (1000 мл) перемешивали в течение 6 ч при 50°С. Осадок отфильтровывали и растворитель удаляли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: РБ/БЮАс от 10/1 до 1/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 130 г пром. соед. 17 (93%).
Ь) Получение пром. соед. 18
Раствор пром. соед. 17 (91 г, 231,3 ммоль) и БЮН (1 моль/л в воде; 693,9 мл, 693,9 ммоль) в ΤΗΡ (700 мл) перемешивали в течение 3 ч при к.т. ρΗ реакции регулировали до ρΗ 4-5 добавлением 2н. Ж1. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении. Смесь охлаждали до к.т. и осадок отфильтровывали и высушивали с получением 70 г пром. соед. 18 (80%).
- 65 029758
с) Получение пром. соед. 19
Раствор пром. соед. 18 (33 г, 87 ммоль), гидрохлорид аммония (6,52 г, 121,8 ммоль), 1-гидрокси-1Нбензотриазола гидрат (14,11 г, 104,4 ммоль), 3-этил-1-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, НС1 (20,01 г, 104,4 ммоль) и Εΐ3Ν (35,21 г, 348 ммоль) в ΌΜΕ (2 50 мл) перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь выпаривали ΐη νικιιο, воду добавляли к остатку и эту водную смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, высушивали над №28О4 и фильтровали. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЕЮЛс). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 18,8 г пром. соед. 19 (57%).
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколами реакций, аналогичными применяемым для пром. соед. 19:
Ρί/С (5%) (1 г, 5,1 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 19 (18,8 г, 49,7 ммоль) в ЕЮН (350 мл) и полученную в результате суспензию гидрогенизировали в атмосфере водорода в течение 15 ч при 40°С. Катализатор удаляли с помощью фильтрации и фильтрат выпаривали при пониженном давлении.
Выход: 16,0 г пром. соед. 21 (92%).
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколами реакций, аналогичными применяемым для пром. соед. 21:
- 66 029758
Пример А2-с.
а) Получение пром. соед. 23
N
Раствор 3-оксетанона (4 г; 55 ммоль), триметилсилилцианида (5,46 г; 55 ммоль) и ΖηΣ2 (0,010 г) в трет-бутилметиловом эфире (10 мл) перемешивали в течение ночи. Затем добавляли ацетат 1,1-диметилэтилового сложного эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты (1:1) и раствор дополнительно перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли. Продукт непосредственно применяли как таковой для следующей стадии реакции.
Выход: 14 г пром. соед. 23 (98%).
Раствор пром. соед. 23 (14 г; 52 ммоль) в 2 М NаΘН (водный; 50 мл) и ΜеΘН(100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч и затем концентрировали. Оставшийся раствор охлаждали до 0°С, подкисляли до рН 5 посредством добавления концентрированной НС1 и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты высушивали (Μ§δΘ4), фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде белого твердого вещества.
Выход: 14 г пром. соед. 24 (94%).
с) Получение пром. соед. 25
К смеси пром. соед. 24 (10 г; 34,92 ммоль) и Οδ2ΟΘ3 (16,9 г; 52 ммоль) в БМР (30 мл) добавляли МеХ (10,50 г; 74 ммоль) при к.т. После перемешивания в течение 12 ч смесь отфильтровывали через СеН1е®. Фильтрат выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: 100/10 РЕ/ЕЮАс) на силикагеле. Необходимую фракцию собирали и растворитель удаляли с получением 7,2 г пром. соед. 25 в виде белого твердого вещества, которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.
ά) Получение пром. соед. 26
Пром. соед. 25 (1,2 г; 4 ммоль) в 20% ТРА в ОСМ (10 мл) перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта, который непосредственно применяли как таковой на следующей стадии реакции.
е) Получение пром. соед. 27
Смесь пром. соед. 26 (неочищенную; приблизительно 4 ммоль), 3-нитробензилбромида (0,86 г; 4 ммоль), ЮССС (2,2 г; 16 ммоль) и АСN (20 мл) перемешивали в течение ночи при к.т. После фильтрации растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЕЮАс). Необходимую фракцию собирали и растворитель удаляли с получением
- 67 029758
продукта.
Выход: 0,67 г пром. соед. 27. ί) Получение пром. соед. 28
Пром. соед. 27 (0,67 г; 2 ммоль) с Ρί/С (0,1 г) в качестве катализатора в ΜеΟН (10 мл) гидрогенизировали в Н2 (20 фунтов/кв. дюйм) при к.т. в течение 16 ч. Затем катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали с получением пром. соед. 28 (0,6 г; выход 92%).
Пример А2-1.
а) Получение пром. соед. 29
К раствору 2-фтор-3-нитробензол-1-этанола (4,6 г; 23,602 ммоль) в ΙΧ'Μ (50 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (10,611 мл; 61,572 ммоль) и мезилхлорид (2,383 мл; 30,786 ммоль) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Насыщенный водный №НСХ)3 добавляли и ЕЮАс добавляли для экстрагирования продукта. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Ж2ЗО4 и фильтровали. Растворитель удаляли ΐπ уасио с получением 5 г пром. соед. 29 (80%).
Ь) Получение пром. соед. 30
Метиловый сложный эфир 1- (ЕпиперазиниАциклопропанкарбоновой кислоты, НС1 (3,521 г; 15,955 ммоль) добавляли к смеси пром. соед. 29 (4,2 г; 15,955 ммоль) и К2СО3 (8,832 г; 64 ммоль) в ΌΜΡ (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали, фильтровали и выпаривали ΐπ уасио. Неочищенный продукт растворяли в ΙΧ'Μ и добавляли 10 мл НС1/диоксан (4 М). Осадок отфильтровывали и затем растворяли в Н2О и регулировали до рН >7. Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс и выпаривали. Остаток отделяли с помощью НОЕС на колонке: СЫга1рак О1-Н 250x4,6 мм Ι.Ό., 5 мкм, подвижная фаза: метанол (0,05% этаноламин) в СО2 от 5 до 40%, скорость потока: 2,35 мл/мин. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 150 мг пром. соед. 30 (40%).
с) Получение пром. соед. 31
Смесь пром. соед. 30 (2,8 г; 7,969 ммоль), Ре (4,768 г; 85,38 ммоль), ΝΙЦС1 (4,567 г; 85,38 ммоль) в ΜеΟН/Н2Ο/ТНР 1/1/2 (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Органический растворитель удаляли ΐπ уасио. Остаток экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой собирали и выпаривали ΐπ уасио с получением 2,473 г пром. соед. 31, которое применяли как таковое для следующей стадии реакции.
- 68 029758
Пример А2-е.
а) Получение пром. соед. 32
2,2-Диметилпиперазин (2,3 г; 20 ммоль) и К2СО3 (5,5 г; 40 ммоль) растворяли в АСА (50 мл) при 25°С. 3-Нитробензилбромид (4,3 г; 20 ммоль) добавляли по каплям при 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение еще 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки для хроматографии (БСМ/МеОН 5/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением желтого твердого вещества.
Выход: 2 г пром. соед. 32 (40%).
Ъ) Получение пром. соед. 33
Пром. соед. 32 (2 г; 8 ммоль) и К2СО3 (2,5 г; 18 ммоль) перемешивали в АСХ (30 мл) при 25°С. 1,1-Диметилэтиловый сложный эфир 2-бромуксусной кислоты (1,9 г; 9 ммоль) добавляли по каплям при 25°С и смесь перемешивали в течение 16 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки для хроматографии (РЕ/Е!ОАс 5/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением желтого твердого вещества.
Выход: пром. соед. 33 (1,6 г; 63%).
В атмосфере газообразного Н2 Р!/С (0,2 г) добавляли к пром. соед. 33 (1,6 г; 4,4 ммоль), растворенному в МеОН (20 мл), и смесь гидрогенизировали при 20°С в течение 12 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением масла.
Выход: пром. соед. 34 (1,5 г; 81,7%).
Промежуточное соединение 73 получали последовательно при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 32-35, исходя из гидрохлорида 4,7-диазаспиро[2.5]октана (1:2) и 3-нитробензилбромида:
- 69 029758
Пример А2-Г.
а) Получение пром. соед. 35
Смесь 2,2-диметилпиперазина (2 г; 17,5 ммоль), 1,1-диметилэтилового сложного эфира 2-бромуксусной кислоты (3,4 г; 17,5 ммоль) и №:СО3 (3,7 г; 35 ммоль) в ΑСN (30 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта.
Выход: 4,0 г пром. соед. 35 (100%).
Ь) Получение пром. соед. 36
Смесь пром. соед. 35 (4 г; 17,5 ммоль), 3-нитробензилбромида (3,8 г; 17,5 ммоль) и №:СО3 (3,7 г; 35 ммоль) в ΑСN (30 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта.
Выход: 4,5 г промежуточного соединения 36 (70,3%).
с) Получение пром. соед. 37
Пром. соед. 36 (4,4 г; 12 ммоль) в ЕЮН (100 мл) гидрогенизировали в атмосфере газообразного Н2 (20 фунтов/кв. дюйм) с Ρί/С (0,5 г) в качестве катализатора при к.т. После расхода 3 экв. Н2 катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением необходимого продукта.
Выход: 4 г пром. соед. 37 (100%).
Промежуточное соединение 74 получали при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 35-37, исходя из гидрохлорида 4,7-диазаспиро[2.5]октана (1:2) и 1,1-диметилэтилового сложного эфира 2-бромуксусной кислоты:
Пример А2-д.
а) Получение пром. соед. 40
Протокол синтеза осуществляли дважды на тех же количествах 1-(3-нитробензил)пиперазина (20 г; 84,74 ммоль). ΝαΙΙ (60% в минеральном масле) (8,7 г; 216,94 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому раствору 1-(3-нитробензил)пиперазина (40 г; 180,784 ммоль) в ЭМР (190 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. трет-Бутилбромацетат (26,5 мл; 180,784 ммоль) добавляли по каплям при 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли воду и ЕЮАс и слои разделяли. Органический слой высушивали (М§5О4), фильтровали и выпаривали досуха. Твердое вещество очищали с помощью препаративной БС(5ЮН с зернами неправильной формы 20-45 мкм 1000 г ПАУ^Ь). Подвижная фаза (60% гептан, 3% МеОН, 37% ЕЮАс). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
- 70 029758
Общий выход: 44,5 г пром. соед. 40 (73%).
Ь) Получение пром. соед. 41
Протокол синтеза осуществляли дважды на одних и тех же количествах пром. соед. 40 (9 г; 26,833 ммоль). Смесь пром. соед. 40 (18 г; 53,667 ммоль) в МеОН (650 мл) гидрогенизировали в атмосфере газообразного Н2 при атмосферном давлении при к.т. в присутствии никеля Ренея (19 г; 322,819 ммоль) в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывали через подушку из СеН!е® и фильтрат выпаривали. Общий выход 15,3 г пром. соед. 41 (93%).
Пример А2-Ъ.
а) Получение пром. соед. 62
Смесь ацетата 1,1-диметилэтилового сложного эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты (1:1) (9,5 г; 50,8 ммоль), метилового сложного эфира 2-бром-3-метоксипропановой кислоты (10,0 г; 50,8 ммоль) и К2СО3 (10,5 г; 76,2 ммоль) в АСN (150 мл) перемешивали в течение ночи при к.т. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, высушивали над №28О.| и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/ЕЮАс 1/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 13,9 г пром. соед. 62 (51%).
Ь) Получение пром. соед. 63
Раствор пром. соед. 62 (2,6 г; 8,6 ммоль) в НС1/диоксан (15 мл) перемешивали в течение 16 ч при к.т. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Получали 2 г неочищенного продукта пром. соед. 63, которое применяли как таковое для следующей стадии реакции.
с) Получение пром. соед. 64
Раствор пром. соед. 63 (2 г) в АСN (15 мл) перемешивали при к.т. Затем добавляли К2СО3 (4,6 г; 33,6 ммоль). Через 10 мин добавляли 3- нитробензилхлорид (2 г; 9,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Затем смесь концентрировали под вакуумом и остаток помещали в воду, и экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический слой высушивали над М§5О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле ^Е/ЕЮАс 3/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 2,2 г пром. соед. 64. ά) Получение пром. соед. 65
- 71 029758
Смесь пром. соед. 64 (2,2 г; 6,5 ммоль) с Ρί/С (0,2 г) в качестве катализатора в МеОН (15 мл) гидрогенизировали при к.т. в течение 20 ч под потоком газа Н2. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток применяли как таковой для следующей стадии реакции.
Выход: 2 г пром. соед. 65 (100%).
Промежуточное соединение 66 получали при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 62, пром. соед. 63, пром. соед. 64 и пром. соед. 65, исходя из метилового сложного эфира 2-бром-3-гидроксипропановой кислоты и ацетата 1,1-диметилэтилового сложного эфира пиперазинкарбоновой кислоты (1:1):
Пример А2-1.
а) Получение пром. соед. 67
Смесь 1,1-диметилэтилового сложного эфира (3К)-3-(гидроксиметил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты (2,41 г; 11,15 ммоль), 3- нитробензилбромида (2,53 г; 11,7 ммоль) и К2СО3(1,34 г; 2 9 ммоль) в АСN (50 мл) перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали ίη νасиο. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (элюент: РЕ/ЕЮАс 4/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 3,1 г пром. соед. 67 (выход 88%).
Ь) Получение пром. соед. 68
Соль НС1
Смесь пром. соед. 67 (3,1 г; 8,83 ммоль) в НС1 (4 М в диоксане) (30 мл) перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Растворитель удаляли ίη νасиο с получением 4 г неочищенного пром. соед. 68, которое применяли как таковое для следующей стадии реакции.
с) Получение пром. соед. 69
Смесь пром. соед. 68 (4 г), 1,1-диметилэтилового сложного эфира 2-бромуксусной кислоты (1,8 г; 9,3 ммоль) и К2СО3 (3,6 г; 25,5 ммоль) в АСN (60 мл) перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали ίη νасиο. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (элюент: РЕ/ЕЮАс 4/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 2,8 г пром. соед. 69 (выход 88% для двух стадий).
- 72 029758
ά) Получение пром. соед. 70
Смесь пром. соед. 69 (2,8 г; 7,66 ммоль) в МеОН (20 мл) гидрогенизировали при к.т. при атмосферном давлении газообразного Н2 с Ρί/С (0,1 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали.
Выход: 2,4 г пром. соед. 70 (93%).
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 67-70:
Пром. соед. 71 (исходя из 1,1диметилэтилового сложного эфира (33)-3- (гидрокси-метил)-1пиперазинкарбоновой кислоты и 3-нитробензилбромида)
Пром. соед. 72 (исходя из 1,1диметилэтилового сложного
эфира 2,5диазабицикло[2.2.2]октан-2карбоновой кислоты и 3нитробензилбромида)
Пример А2-р
а) Получение пром. соед. 75
Смесь 1,1-диметилэтилового сложного эфира (33)-3-(гидроксиметил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты (3,5 г; 16,183 ммоль), 3- нитробензилбромида (5,243 г; 24,27 ммоль), К2СО3 (6,71 г; 48,55 ммоль) и ΑСN (50 мл) перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали. Растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на коротких колонках на силикагеле (РЕ/ЕЮАс 1/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,5 г пром. соед. 75 (88%).
Ь) Получение пром. соед. 76
Йодид тетрабутиламмония (0,665 г; 1,8 ммоль) добавляли к смеси пром. соед. 75 (5 г; 14,229 ммоль) в №О11 (80 мл; 640 ммоль) и толуола (8 мл) при к.т. Затем добавляли к смеси акрилонитрил (20,4 г; 384,5 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 0,5 часа, выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой высушивали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на коротких колонках на силикагеле (РЕ/ЕЮАс 1/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 5,7 г пром. соед. 76 (95%).
- 73 029758
Смесь пром. соед. 76 (5 г; 11,75 ммоль), ТЕЛ (9 мл) и ОСМ (27 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворитель удаляли с получением 5,17 г пром. соед. 77.
ά) Получение пром. соед. 78
Смесь пром. соед. 77 (5,172 г), 1,1-диметилэтилового сложного эфира 2-бромуксусной кислоты (3,511 г; 18 ммоль), К2СО3 (8,28 г; 60 ммоль) и АСЫ (100 мл) перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали. Растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на коротких колонках на силикагеле (РЕ/ЕЮАс 4/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 3,5 г пром. соед. 78.
е) Получение пром. соед. 79
Пром. соед. 78 (3,5 г; 7,95 ммоль) растворяли в ТНЕ (50 мл), МеОН (25 мл) и воде (25 мл). Добавляли железо (4,4 г; 79 ммоль) и ΝΙ 1.|С1 (4,23 ммоль; 79 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь фильтровали. К фильтрату добавляли солевой раствор и БСМ. Органический слой отделяли, высушивали (Иа28О4), фильтровали и выпаривали.
Выход: 3 г пром. соед. 79 (92%).
Пример А3.
а) Получение пром. соед. 38
н
- 74 029758
Пром. соед. 8 (727,693 мг; 2 ммоль) и пром. соед. 16 (905,55 мг; 2,8 ммоль) растворяли в диоксане (6 мл). Добавляли Рб2(дЬа)3 (183,147 мг; 0,2 ммоль), 8-рЕо5 (82,1 мг; 0,2 ммоль) и Сз2СО3 (1303,277 мг; 4 ммоль). Смесь нагревали при 160°С в течение 55 мин. Реакционную смесь выливали в диоксан (100 мл). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС на (КР Уудас ОепаП С18 - 10 мкм, 200 г, 5 см). Подвижная фаза (0,25%-ный раствор NН4НСО3 в воде, ЛС^. Целевые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и выпаривали снова.
Выход: 740 мг пром. соед. 38 (56,9%).
Ь) Получение пром. соед. 39
Раствор пром. соед. 38 (740 мг; 1,137 ммоль) в ТЕЛ (9,326 г; 81,789 ммоль) и ПСМ (18,652 мл) перемешивали при к.т. в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток применяли как таковой на следующей стадии. Выход 1,211 г пром. соед. 39.
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали сначала с помощью протокола реакций, аналогичного применяемому для пром. соед. 38, с последующим использованием протокола реакций, аналогичного протоколу реакций, применяемому для пром. соед. 39.
- 75 029758
- 76 029758
- 77 029758
- 78 029758
- 79 029758
а) Получение пром. соед. 57
2-Хлорметил-4-нитропиридин (2,75 г; 15,936 ммоль) добавляли к смеси 1,1-диметилэтилового сложного эфира 1-пиперазинуксусной кислоты (3,2 г; 15,978 ммоль) и К2СО3 (4,4 г; 31,837 ммоль) в ΑСN (50 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч Осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (элюент: РБ/БЮАс 3/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 4 г пром. соед. 57 (74%).
Пром. соед. 57 (4 г; 11,778 ммоль) растворяли в ΤΗΡ (60 мл), ΜеΟΗ (30 мл) и воде (15 мл). Добавляли железо (6,577 г; 117,78 ммоль) и ΝΗ^Ι (6,3 г; 117,78 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли БЮАс и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали. Добавляли воду и смесь ощелачивали с помощью 10% водного раствора NаΗСΟ3 до ρΗ >7. Смесь экстрагировали с помощью ОСМ и ΜеΟΗ (^СΜ/ΜеΟΗ 5/1).
- 80 029758
Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над №^О4 и выпаривали с получением 3 г пром. соед. 58 (76%).
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали сначала с помощью протокола реакций, аналогичного применяемому для пром. соед. 57, с последующим использованием протокола реакций, аналогичного протоколу реакций, применяемому для пром. соед. 58.
р
Пром. соед. 59 (исходя из 1(хлорметил)-2-фтор-Знитробензола и метилового сложного эфира 1-(1пиперазинил)циклопропанкарбоновой кислоты)
Пром. соед. 60 (исходя из 3нитробензилбромида и метилового сложного эфира 1(1-пиперазинил)циклопропанкарбоновой кислоты)
Пром. соед. 61 (исходя из 1-(1хлорэтил)-3-нитробензола и метилового сложного эфира 1-(1пиперазинил)циклопропанкарбоновой кислоты)
Пример А5а.
а) Получение пром. соед. 92
К раствору 1,1-диметилэтилового сложного эфира (3К)-3-метил-1-пиперазинкарбоновой кислоты (10 г; 49,93 ммоль), 3-нитробензилбромида (10,79 г; 49,93 ммоль) в АСN (200 мл) добавляли К2СО3 (13,8 г; 99,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (М^О4), фильтровали и растворитель выпаривали.
Выход: 18 г пром. соед. 92 (100%).
Пром. соед. 92 (18 г; 53,67 ммоль) растворяли в ОСМ (150 мл). Добавляли НС1 в диоксане (60 мл). Раствор перемешивали в течение ночи и растворитель выпаривали. Неочищенный остаток (15 г) (содержащий пром. соед. 93) применяли как таковой на следующей стадии реакции.
- 81 029758
с) Получение пром. соед. 94
К раствору пром. соед. 93 (15 г) и 1,1-диметилэтилового сложного эфира 2-бромуксусной кислоты (11,31 г; 57,96 ммоль) в БСМ (200 мл) добавляли БШЕА (21,4 г; 165,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и водный слой экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический слой отделяли, сушили (М§8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/Е!ОАс 2/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 14 г пром. соед. 94. й) Получение пром. соед. 95
Смесь пром. соед. 94 (14 г; 40,07 ммоль) с Р!/С (0,9 г) в качестве катализатора в МеОН (140 мл) гидрогенизировали при давлением газообразного Н2 40 фунтов/кв. дюйм в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали через подушку СеН!е®, которую промывали несколько раз МеОН. Объединенные фильтраты выпаривали досуха.
Выход: 12 г пром. соед. 95 (94%).
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 92-95.
Пример А5Ъ.
а) Получение пром. соед. 97
трет-Бутиловый сложный эфир пиперазин-1-уксусной кислоты (25,67 г, 128 ммоль) добавляли к суспензии 3-6ромметил-4-фторнитробензола (1оигпа1 о£ Мейюта1 СНепчкИу (1994), 37(9), 1362-70) (30 г, 128 ммоль) и К2СО3 (35,3 г, 256 ммоль) в АСА (400 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем фильтровали. Фильтрат выпаривали т νасиο. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/Е!ОАс 8/1 до чистого Е!ОАс). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 28 г пром. соед. 97 (выход 62%).
Ъ) Получение пром. соед. 98
- 82 029758
Пром. соед. 97 (28 г, 79,2 ммоль) растворяли в смеси ТНР (40 мл), Н2О (40 мл) и МеОН (80 мл). Добавляли Ре (44,2 г, 792 ммоль) и Ν^Ο (42,3 г, 792 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь фильтровали. К фильтрату добавляли солевой раствор и ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали над №28О4 и выпаривали досуха.
Выход: 24,3 г пром. соед. 98 (95%).
Пример А5с.
а) Получение пром. соед. 99
(28,68)-2,6-Диметилпиперазин (1,142 г; 10 ммоль) перемешивали в ТНР (ς.δ.). Добавляли сначала ΌΣΡΕΑ (5,17 мл; 30 ммоль) и затем трет-бутилбромацетат (1,624 мл; 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали, растворяли в ОСМ и органический слой промывали с помощью раствора \а11СО3, высушивали М§8О4 и выпаривали. Остаток очищали на силикагеле (элюент: градиент ОСМ от 100 до 90о%\'[еС)11-ΝΙ13 от 0 до 10%). Очищенные фракции собирали и выпаривали.
Выход: 0,56 г пром. соед. 99 (24,5%).
Смесь пром. соед. 99 (0,56 г; 0,00245 моль), 3-нитробензилбромида (0,583 г; 2,698 ммоль) и ΌΣΡΕΑ (1,268 мл; 7,358 ммоль) в ОМР (23,738 мл) перемешивали при 75°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали. Раствор \а11СО3 в воде добавляли к остатку. Продукт экстрагировали дважды с помощью ОСМ. Органический слой промывали водой, высушивали с помощью М§8О4, фильтровали и выпаривали растворители из фильтрата. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент ОСМ от 100 до 90%/МеОН^Н3 от 0 до 10%). Очищенные фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в гептанах и фильтровали. Фильтрат выпаривали.
Выход: 0,59 г пром. соед. 100 (66%).
Пром. соед. 100 (0,59 г; 1,266 ммоль) с Ρΐ/С 5% (0,2 г) в качестве катализатора гидрогенизировали при к.т. в ТНР (25,762 мл) в атмосфере водорода до тех пор, пока не было абсорбировано 3 экв. водорода. Катализатор удаляли с помощью фильтрации через П1еаЕ1е®. Фильтрат выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент ОСМ от 100 до 90%/МеОН\Н3 от 0 до 10%). Очищенные фракции собирали и выпаривали.
Выход: 0,4 г пром. соед. 101 (94,7%).
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 100 и пром. соед. 101 (для пром. соед. 102) и пром. соед. 99, пром. соед. 100 и пром. соед. 101 (для пром. соед. 103).
- 83 029758
К смеси 1,1-диметилэтилового сложного эфира (2К,58)-2,5-диметил-1-пиперазинкарбоновой кислоты (1 г; 3,99 ммоль) в ОМР (30,877 мл) добавляли ОШЕА (2,749 мл; 15,951 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 3-нитробензилбромид (0,948 г; 4,387 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали, растворяли в ОСМ и добавляли раствор NаНСΘ3 в воде. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали с помощью ΜβδΘ4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент ОСМ от 100 до 90%/ΜеΘН-NН3 от 0 до 10%). Очищенные фракции собирали и выпаривали.
Выход: 1,22 г пром. соед. 104 (87,5%).
Пром. соед. 104 (1,22 г; 0,00349 моль) растворяли в 1РЮН (80 мл). Добавляли НС1 (6 М в 1РЮН) (8,728 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при температуре флегмы и выпаривали.
Выход: 0,87 г пром. соед. 105.
с) Получение пром. соед. 106
Пром. соед. 105 (0,75 г) суспендировали в АСN (47,136 мл). Добавляли ОШЕА (1,037 мл; 0,00602 моль) и добавляли по каплям трет-бутилбромацетат (0,645 г; 0,00331 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при к.т. и затем выпаривали. Остаток растворяли в ОСМ и растворе NаНСΘ3 в воде. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали ΜβδΘ4 и выпаривали.
Выход: 1,22 г пром. соед. 106.
- 84 029758
Пром. соед. 106 (1,22 г; 2,618 ммоль) с Р!/С 5% (0,2 г) в качестве катализатора гидрогенизировали при к.т. в ТНР (53,27 мл) в атмосфере водорода до тех пор, пока не было абсорбировано 3 экв. водорода. Катализатор удаляли с помощью фильтрации через Э1саИ1е®. Фильтрат выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент ЭСМ от 100 до 85%/ΜеОН-NНз от 0 до 15%). Очищенные фракции собирали и выпаривали.
Выход: 0,88 г пром. соед. 107 (100%).
Пример А5е.
а) Получение пром. соед. 108
1,1-Диметилэтиловый сложный эфир (3З)-3-метил-1-пиперазинкарбоновой кислоты (17,13 г; 85,6 ммоль) растворяли в ΑСN (150 мл). Добавляли 3-нитробензилбромид (15,57 г; 77 ммоль) и К2СО3 (13,6 г; 171,3 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали.
Выход: 28,2 г пром. соед. 108.
I) Получение пром. соед. 109
Соль НС1
Пром. соед. 108 (28,2 г; 84 ммоль) растворяли в НС1/Е!ОАс (200 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осадок фильтровали и высушивали ΐη уасио.
Выход: 11 г пром. соед. 109. с) Получение пром. соед. 110
Пром. соед. 109 (0,73 г) растворяли в 1)СМ (20 мл). Добавляли трет-бутилбромацетат (1,17 г; 3,7 ммоль) и Е!^ (1,2 г; 9,3 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь промывали водой и солевым раствором, высушивали над ΝΑδΟ), фильтровали и концентрировали с получением 2,4 г неочищенного пром. соед. 110, которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.
ά) Получение пром. соед. 111
Пром. соед. 110 (2,4 г) растворяли в МеОН (10 мл). Добавляли Р!/С (0,2 г). Смесь гидрогенизировали при 40°С в атмосфере газообразного водорода (40 фунтов/кв. дюйм). Катализатор отфильтровывали. Фильтрат концентрировали.
Выход: 0,2 г пром. соед. 111.
- 85 029758
Пример А6.
а) Получение пром. соед. 87
Смесь 3,6-дихлорпиридазина (3,0 г; 20 ммоль) и трет-бутилового сложного эфира Ы-(3-аминопропил)карбаминовой кислоты (7,0 г; 40 ммоль) в МеОН (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выпаривали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения. Это неочищенное промежуточное соединение очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН 10/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 4,5 г пром. соед. 87 (79%).
Ь) Получение пром. соед. 88
Смесь пром. соед. 87 (2,55 г; 8,89 ммоль), 2-фторпиридин-4-бороновой кислоты (1,87 г; 13,3 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,2 г; 0,18 ммоль) и 2 М Ыа2СО3 (18 мл; 36 ммоль) в диоксане (60 мл) нагревали до температуры возврата флегмы в течение 12 ч. Затем добавляли 100 мл Н2О и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, высушивали над М^О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ΡΕ/ЕЮАс 5/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 2 г пром. соед. 88 (65%).
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали сначала с помощью протокола реакций, аналогичного применяемому для пром. соед. 87, с последующим использованием протокола реакций, аналогичного протоколу реакций, применяемому для пром. соед. 88.
- 86 029758
Пример А7.
а) Получение пром. соед. 90
Смесь пром. соед. 8 (1,41 г; 3,604 ммоль) и пром. соед. 41 (1,79 г; 5,406 ммоль) в н-бутаноле (11 мл) и НС1 (6 М в 1РгОН) (6,007 мл) перемешивали и нагревали при 140°С в течение 3 ч с применением микроволнового излучения. Выпаривали растворители.
Выход: 3,17 г пром. соед. 90, которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали с помощью протокола реакций, аналогичного применяемому для пром. соед. 90.
- 87 029758
Пример А8а.
а) Получение пром. соед. 120
С1
Раствор (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (31,6 г; 200 ммоль), 2-хлор 4-бромпиримидина (40,4 г; 209 ммоль) и №2СО3 (42,4 г) в диоксане (1000 мл) дегазировали с помощью Ν2 в течение 30 мин. Добавляли Рб(РРй3)4 и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтровали через Се1йе® и выливали в воду. Осадок фильтровали и промывали трет-бутилметиловым эфиром. Оста- 88 029758
ток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: РЕ/ЕЮАс 2/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 12 г пром. соед. 120 (26,7%).
Ь) Получение пром. соед. 121
К раствору 1,1-диметилэтилового сложного эфира [2-(23)-2-пирролидинилэтил]-карбаминовой кислоты (1,90 г; 8,85 ммоль) в АСК (80 мл) добавляли пром. соед. 120 (2 г; 8,85 ммоль) и ГЛРЕА (10 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕЮАс 4/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 1,40 г пром. соед. 121 (39%).
Пром. соед. 121Ь
получали в соответствии с аналогичным протоколом реакций, но в качестве исходного материала применяли 1,1-диметилэтиловый сложный эфир [2-(2К)-2-пирролидинилэтил]-карбаминовой кислоты.
Пример А8Ь.
а-1) Получение пром. соед. 122
С1
Смесь пром. соед. 120 (3 г; 13,271 ммоль), КР (2,503 г; 43,084 ммоль) и 18-краун-6 (350,747 мг; 1,327 ммоль) в АСК (40 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью 1)СМ. Органический слой высушивали и концентрировали ΐπ уасио. Остаток очищали с помощью колонки на силикагеле (элюент: РЕ/ЕЮАс 4/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали с получением продукта.
Выход: 2,8 г пром. соед. 122 (90%). а-2) Получение пром. соед. 123
Смесь (23)-1-(фенилметил)-2-азетидинметанола (1,77 г; 10 ммоль), мезилхлорида (137 4,612 мг; 12 ммоль) и Ι43Ν (2,168 мл; 15 ммоль) в Г)СМ (60 мл) перемешивали при к.т. в течение 10 ч. Раствор промывали водн. ЛаНСО3, водой и органический слой отделяли. Органический слой высушивали над МдЗО4, фильтровали и выпаривали с получением 2,55 г пром. соед. 123 в качестве клейкого масла.
- 89 029758
Ь) Получение пром. соед. 124
Смесь пром. соед. 123 (2553,33 мг; 10 ммоль), NаСN (1470,3 г; 30 ммоль) и Ю (0,1 мг) в ДМСО (10 мл) нагревали до 50°С в течение 10 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ИЮЛсТЕ 4/1). Целевые фракции собирали и растворитель удаляли с получением клейкого масла.
Выход: 700 мг пром. соед. 124 (37,6%).
с) Получение пром. соед. 125
К раствору пром. соед. 124 (800 мг; 4,3 ммоль), С,С'-бис-(1,1-диметилэтилового) сложного эфира дикарбоновой кислоты (1876,924 мг; 8,6 ммоль) и №С1-6Н2О (868,621 мг; 4,295 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли порциями №ВН4 (816,694 мг; 21,475 ммоль) при 0°С. Перемешивание продолжали в течение 30 мин и затем растворитель удаляли, и остаток выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/ЕЮАс 10/1). Целевую фракцию собирали и выпаривали с получением 300 мг необходимого продукта в виде масла (24%).
ά) Получение пром. соед. 126
Смесь пром. соед. 125 (300 мг; 1 ммоль) в МеОН (20 мл) гидрогенизировали при к.т. в атмосфере газообразного Н2 с Ρά/С (0,3 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали.
Выход: 200 мг пром. соед. 126 (99%). е) Получение пром. соед. 127
Раствор пром. соед. 126 (200,278 мг;1 ммоль), пром. соед. 122 (209,607 мг; 1 ммоль) и Е13Ы (151,785 мг; 1,5 ммоль) в ТНР (5 мл) перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ΡΕ/ΕЮАс 4/1). Целевые фракции собирали и растворитель удаляли с получением необходимого продукта.
Выход: 310 мг пром. соед. 127 (65%).
- 90 029758
Пример А9а.
а) Получение пром. соед. 136
1,1-Диметилэтиловый сложный эфир (23,48)-4-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2(гидроксиметил)-1-пирролидинкарбоновой кислоты (134 г; 404,195 ммоль) растворяли в пиридине (330 мл). Мезилхлорид (61,9 г; 540,371 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционные смеси перемешивали в течение 2 ч при к.т. Затем реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕЮАс и органический слой промывали с помощью 10%-ного раствора \а11СО3. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который применяли как таковой на следующей стадии реакции без очистки.
Выход: 146,0 г пром. соед. 136.
Ь) Получение пром. соед. 137
NаСN (73,5 г; 1499,78 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 136 (163 г; 397,937 ммоль) в ДМСО (300 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 6 ч. По окончании реакционную смесь растворяли в ЕЮАс. Органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное промежуточное соединение очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/ЕЮАс 20/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 108,0 г пром. соед. 137.
с) Получение пром. соед. 138
Смесь пром. соед. 137 (40 г; 117,463 ммоль) и ТРА (133,935 г; 1174,63 ммоль) в ОСМ (400 мл) перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь обрабатывали насыщенным \а11СО3 и экстрагировали с помощью ОСМ. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над \а3ЗО3, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/ЕЮАс 2/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 21,0 г пром. соед. 138 (70,6%).
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 136-138.
- 91 029758
б) Получение пром. соед. 140
Смесь пром. соед. 120 (11,754 г; 51,993 ммоль), пром. соед. 138 (21 г; 87,348 ммоль) и ШРЕА (33,599 г; 259,965 ммоль) в ΌΜΡ(150 мл) перемешивали при 90°С в течение 2 ч. К смеси добавляли воду и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/ЕЮАс 1/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 12,0 г пром. соед. 140 (52,6%).
Пром. соед. 142
получали в соответствии с аналогичным протоколом реакций, но в качестве исходных материалов применяли пром. соед. 120 и пром. соед. 139.
е) Получение пром. соед. 141
В атмосфере Ν2 Рб2(бЬа)3 (192 мг; 0,21 ммоль) добавляли к смеси пром. соед. 140 (1 г; 2,093 ммоль),
- 92 029758
пром. соед. 98 (0,787 г; 2,093 ммоль), Х-Итоз (400 мг; 0,839 ммоль) и К2СО3 (580 мг; 4,197 ммоль) в (ВиОН (30 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки (элюент: ΡЕ/ЕίΟАс 1/4). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 1,05 г пром. соед. 141 (50,45%; твердое вещество). ί) Получение пром. соед. 143
Раствор пром. соед. 141 (1,05 г; 1,336 ммоль) в ΜеΟН (30 мл) гидрогенизировали при 85°С(атмосферное давление) с помощью Νί Ренея (1 г) в качестве катализатора в присутствии КН4ОН (6 мл). После расхода Н2 (2 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением 830 мг пром. соед. 143.
д) Получение пром. соед. 144
Пром. соед. 143 (800 мг; 1,037 ммоль) обрабатывали с помощью 4н. НС1 в диоксане (20 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь выпаривали в вакууме с получением 610 мг пром. соед. 144.
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 141, пром. соед. 143 и пром. соед. 144.
- 93 029758
Пром. соед. 145 (исходя из пром. соед. 58 и пром. соед. 140; применяемое для соед. 51)
Соль НС1
Пром. соед. 147 (исходя из пром. соед. 59 и Пром. соед. 140; применяемое для соед. 53)
Соль ТЕА
Пром. соед. 149 (исходя из пром. соед. 41 и пром. соед. 140; применяемое для соед. 55)
Соль НС1
Пром. соед. 146 (исходя из пром. соед. 31 и пром. соед. 140; применяемое для соед. 52)
Соль ТЕА
Пром. соед. 148 (исходя из пром. соед. 41 и пром. соед. 142; применяемое для соед. 54)
Соль НС1
Пром. соед. 150 (исходя из пром. соед. 60 и пром. соед. 140; применяемое для соед. 56)
- 94 029758
- 95 029758
а) Получение пром. соед. 128
К раствору пром. соед. 121 (1,20 г; 2,97 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли пром. соед. 41 (1,00 г; 3,27 ммоль), δ-ρΗοδ (0,617 г; 1,485 ммоль), Р02(0Ьа)3 (0,135 г; 0,1485 ммоль) и Сδ2СΟз (1,94 г; 5,94 ммоль) в атмосфере Ν2. Смесь нагревали до температуры возврата флегмы в течение 3 ч. Добавляли БЮАс и смесь фильтровали. Фильтрат собирали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РБ/БЮАс отношение 1/5). Целевые фракции собирали и рас- 96 029758
творитель выпаривали.
Выход: 1,48 г пром. соед. 128 (74%). Ь) Получение пром. соед. 129
Раствор пром. соед. 128 (1,48 г; 2,20 моль) в 20% СР3СООН в ОСМ (30 мл) перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Добавляли раствор \а11СО3 для регулирования рН до 7-8. Смесь экстрагировали с помощью ОСМ. Органический слой отделяли, высушивали и выпаривали.
Выход: 1,13 г пром. соед. 129 (99%).
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали сначала с помощью протокола реакций, аналогичного применяемому для пром. соед. 128, с последующим использованием протокола реакций, аналогичного протоколу реакций, применяемому для пром. соед. 129.
- 97 029758
(ΐ) Пример А10.
Соединение 55 (102,9 мг; 0,2 ммоль) и ΌΓΡΕΑ (155 мг; 1,2 ммоль) в ОСМ (5 мл) перемешивали при 5°С. Добавляли по каплям мезилхлорид (144,5 мг; 1 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч при к.т. Добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ОСМ и органический слой высушивали с помощью Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением пром. соед. 190, которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.
Пром. соед. 191 (применяемое для соед. 79)
получали в соответствии с аналогичным протоколом реакций, но в качестве исходного материала применяли соединение 57.
(ΐΐ) Пример А11а.
а) Получение пром. соед. 192а
Раствор йодида 1-этил-1-метил-4-оксо-пиперидиния (1:1) (30 г) в Н2О (70 мл) добавляли в течение 30 мин. к кипящей смеси гидрохлорида метилового сложного эфира 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты (1:1) (11,253 г, 74,233 ммоль) и К2СО3 (1,026 г, 7,423 ммоль) в МеОН (200 мл) в атмосфере Ν2.
- 98 029758
Реакционную смесь нагревали до температуры возврата флегмы в течение 1 ч. Затем к кипящей смеси добавляли дополнительное количество йодида 1-этил-1-метил-4-оксопиперидиния (1:1) (12 г) в Н2О (20 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь снова перемешивали в течение 1ч и затем медленно охлаждали до к.т. (при перемешивании в течение 2 ч.). Раствор концентрировали и концентрат разбавляли Н2О. Водную смесь экстрагировали с помощью 1)СМ. Органический слой высушивали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле с помощью флэш-хроматографии (элюент: РЕ/ЕЮАс 9/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 4,32 г пром. соед. 192а (29%).
Ь) Получение пром. соед. 192
К раствору пром. соед. 192а (10 г; 50,7 ммоль) в МеОН (100 мл) порциями добавляли ΝαΒΙΙ.ι (2,88 г; 76,05 ммоль) при к.т. Растворитель выпаривали и добавляли воду. Смесь экстрагировали с помощью □СМ. Органический слой отделяли, собирали, высушивали и выпаривали.
Выход: 10,102 г пром. соед. 192 (95%). с) Получение пром. соед. 193
К раствору пром. соед. 192 (3,49 г; 17,5 ммоль), 2-фтор-3-гидроксинитробензола (2,5 г; 15,9 ммоль) и РРЬ3 (4,59 г; 17,5 ммоль) в ТНР (60 мл) добавляли ΌΕΑΌ (3,05 г; 17,5 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2. Затем смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: РБ/БЮАс 5/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 4,2 г пром. соед. 193 (50,7%). б) Получение пром. соед. 202
Пром. соед. 193 (2,4 г; 4,97 ммоль) растворяли в смеси ТНР (20 мл), воды (10 мл) и МеОН (10 мл). Добавляли Ре (2,38 г; 42,56 ммоль) и ΝΙ 1.|С1 (2,28 г; 42,56 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2ч и затем фильтровали. К фильтрату добавляли солевой раствор и ОСМ. Органический слой собирали, высушивали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле с помощью флэш-хроматографии (элюент: РЕ/ЕЮАс 3/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 1,38 г пром. соед. 202 (88,3%).
Пром. соед. 212
получали исходя из пром. соед. 197 в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 202.
- 99 029758
е) Получение пром. соед. 203
К раствору пром. соед. 202 (1,38 г; 4,38 ммоль) в 1ВиОН (100 мл) добавляли пром. соед. 8 (1,77 мг; 4,38 ммоль), К2СО3 (1,21 г; 0,439 ммоль), Х-рНоз (209,1 мг; 0,439 ммоль) и Рб2(бЪа)3 (200,8 мг; 0,219 ммоль) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле с помощью флэш-хроматографии (элюент: РЕ/Е1ОАс 1/10). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 1,7 г пром. соед. 203 (57,9%). ί) Получение пром. соед. 204
Пром. соед. 203 (1,7 г; 2,54 ммоль) в ТРА 25% в ОСМ (100 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворитель выпаривали.
Выход: 1,737 г пром. соед. 204. д) Получение пром. соед. 205
Пром. соед. 204 (1,637 г) в 6н. НС1 (50 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток (1,406 г) применяли как таковой на следующей стадии реакции.
- 100 029758
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 202-205.
- 101 029758
(ΐΐΐ) Пример А11Ь.
Гидрохлорид 4-(3-нитрофенокси)-пиперидина (1:1) (4,8 г; 18,55 моль) растворяли в АСN (150 мл). Добавляли 1,1-диметилэтиловый сложный эфир 2-бромуксусной кислоты (4 г; 20,5 ммоль) и ПРЕА (6 г; 46,51 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс и органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии (элюент: РЕ/ЕЮАс 3/1). Целевые фракции собирали и концентрировали.
Выход: 5,2 г пром. соед. 194 (83,2%).
(ΐν) Пример А11с.
а) Получение пром. соед. 195
К раствору 1,1-диметилэтилового сложного эфира 4-гидрокси-1-пиперидинкарбоновой кислоты (3,52 г; 17,5 ммоль), 2-фтор-3-гидроксинитробензола (2,5 г; 15,9 ммоль) и РРй3 (4,59 г; 17,5 ммоль) в ТНР (60 мл) добавляли 1)Р.А1) (3,049 г; 17,5 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2. Затем смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали на силикагеле с помощью флэш-хроматографии (элюент: РЕ/ЕЮАс 5/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 4,2 г пром. соед. 195 (52,8%).
Ь) Получение пром. соед. 196
Пром. соед. 195 (4,2 г; 8,0 ммоль) в НС1 (50 мл) в диоксане перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Добавляли ГСМ и твердое вещество отфильтровывали, промывали ГСМ и высушивали.
Выход: 2,31 г пром. соед. 196 (110%).
с) Получение пром. соед. 197
- 102 029758
1,1-Диметилэтиловый сложный эфир 2-бромуксусной кислоты (3,284 г; 16,8 ммоль) добавляли к смеси пром. соед. 196 (2,31 г; 7,93 ммоль) и К2СО3 (3,49 г; 25,25 ммоль) в ΑСN (100 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат выпаривали ΐπ уасио. Остаток растворяли в воде и ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, высушивали над \;>О.1 и фильтровали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле посредством флэш- хроматографии (элюент: ΡΕ/ЕЮАс 3/2). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 1,8 г пром. соед. 197 (64,0%).
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 195-197.
а) Получение пром. соед. 213
К раствору пром. соед. 212 (1 г; 2,93 ммоль) в 1ВнОН (60 мл) добавляли пром. соед. 140 (1,26 г; 2,93 ммоль), К2СО3 (0,191 г; 0,586 ммоль), Х-рЬо§ (140 мг; 0,293 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (134 мг; 0,146 ммоль) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи и затем фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле с помощью флэш-хроматографии (элюент: РЕ/ЕЮАс 1/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 0,68 г пром. соед. 213 (30,7%).
- 103 029758
Ь) Получение пром. соед. 214
К раствору пром. соед. 213 (0,68 г; 0,9 ммоль) в ΜеΘН (50 мл) добавляли NН4ΘН (5 мл) и никель Ренея (0,5 г) в атмосфере Н2. Смесь гидрогенизировали при 50°С в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали.
Выход: 0,55 г пром. соед. 214 (76,2%).
с) Получение пром. соед. 215
Пром. соед. 214 (550 мг; 0,686 ммоль) в ТРА 30% в ОСМ (30 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали.
Выход: 0,507 г пром. соед. 215.
Пром. соед. 216
получали исходя из пром. соед. 194 при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 212- 215.
- 104 029758
Пром. соед. 215а и пром. соед. 216а получали соответственно из пром. соед. 215 и пром. соед. 216 с помощью следующего протокола реакций, аналогичного протоколу реакций, описываемому для соединения 89 (В5).
(νί) Пример А12Ъ.
а) Получение пром. соед. 217
К раствору пром. соед. 202 (1,4 г; 4,22 ммоль) в диоксане (70 мл) добавляли пром. соед. 140 (1,82 г; 4,22 ммоль), Ск2СО3 (2,75 г; 8,446 ммоль), 8-рНо5 (86,68 мг; 0,211 ммоль) и Рй2(йЪа)3 (96,67 мг; 0,106 ммоль) в атмосфере Ν2. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле с помощью флэшхроматографии (элюент: РЕ/Е!ОАс 3/2). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 1,8 г пром. соед. 217 (59,8%).
Ъ) Получение пром. соед. 218
К раствору пром. соед. 217 (1,8 г; 2,53 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли NН4ОН (9 мл) и никель Ренея (1 г) в атмосфере Н2. Смесь гидрогенизировали при 50°С в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали.
Выход: 1,78 г пром. соед. 218 (95%).
- 105 029758
с) Получение пром. соед. 219
р
Соль НС1
Пром. соед. 218 (1,783 г; 2,4 ммоль) в 6н. НС1 (70 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток применяли как таковой на следующей стадии реакции.
Выход: 1,556 г пром. соед. 219 (применяемое для соед. 96).
Пром. соед. 220 (соль НС1) (применяемое для соед. 97)
получали исходя из пром. соед. 201 при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 202, пром. соед. 217- 219.
(νΐΐ) Пример А13а.
К раствору пром. соед. 192а (3 г; 15 ммоль) и 3-нитроанилина (1,73 г; 12,55 ммоль) в ОСЕ (60 мл) добавляли уксусную кислоту (1,055 г; 17,6 ммоль) и раствор перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (3,457 г; 16,31 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали дважды с помощью ОСМ. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ОСМ/ЕЮАс 20/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 2,2 г пром. соед. 221 (54%).
(νΐΐΐ) Пример А13Ь.
а) Получение пром. соед. 222
Уксусную кислоту (4,32 г; 72 ммоль) добавляли к раствору 3-нитроанилина (5,53 г; 40 ммоль), 1,1-диметилэтилового сложного эфира 4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты (9,56 г; 48 ммоль) в ОСМ (50 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (10,17 г; 48 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 16 ч. Затем добавляли воду и смесь экстрагировали дважды с помощью ОСМ. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали,
- 106 029758
фильтровали и растворитель выпаривали. Этот неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/ЕЮАс 2/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 12,87 г пром. соед. 222 (100%).
Ь) Получение пром. соед. 223
К раствору пром. соед. 222 (8 г; 24,893 ммоль) в ΏΜΡ (240 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли \а11 60% (5 г) и смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем СНД (19,4 г; 136,68 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором и высушивали над №28О4, фильтровали и выпаривали ΐη νасио с получением неочищенного промежуточного соединения.
Выход: 8,35 г пром. соед. 223 (100%).
с) Получение пром. соед. 224
Смесь пром. соед. 223 (835 г; 24,896 ммоль) и МеОН/НС1 (150 мл) в ОСМ (150 мл) перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь выпаривали ΐη νасио. Это неочищенное промежуточное соединение применяли непосредственно для следующей стадии реакции.
Выход: 7,67 г пром. соед. 224. б) Получение пром. соед. 225
Смесь пром. соед. 224 (7,67 г), 1,1-диметилэтилового сложного эфира 2-бромуксусной кислоты (7,28 г; 37,33 ммоль) и К2СО3 (17,19 г; 124,43 ммоль) в АСN (200 мл) перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали ΐη νасио с получением неочищенного промежуточного соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/ЕЮАс 1/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 7,5 г пром. соед. 225.
(ΐχ) Пример А13с.
а) Получение пром. соед. 226
К раствору пром. соед. 221 (0,65 г; 2,035 ммоль) в ЭМР (30 мл) при 0°С в атмосфере газообразного Ν2 добавляли \а11 60% (0,407 г; 10,175 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем добавляли СНД (1,44 г; 10,175 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором и высушивали над №28О4, фильтровали и выпаривали ΐη νасио с получением неочищенного промежуточного соединения, которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.
Выход: 0,692 г пром. соед. 226 (100%).
- 107 029758
(х) Пример А130.
а) Получение пром. соед. 227
Смесь 2-фтор-3-нитроанилина (5 г; 32 ммоль), пром. соед. 192а (6,3 г; 32 ммоль) и уксусной кислоты (2,885 г; 48 ммоль) в ЭСБ (50 мл) перемешивали в течение 1 ч при к.т. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (10,1 г; 48 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ОСМ. Органический слой собирали, высушивали и выпаривали т уасио. Остаток очищали с помощью колонки на силикагеле (элюент: РБ/БЮАс 3/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 3 г пром. соед. 227.
Ь) Получение пром. соед. 228
К раствору пром. соед. 227 (2,4 г; 7,11 ммоль) в ΜеΟΗ (30 мл) добавляли формальдегид (1,73 г; 21,34 ммоль), цианоборогидрид натрия (3,14 г; 50 ммоль) и уксусную кислоту (1,58 г; 26,32 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между ЭСМ и нас. №С1. Органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (элюент: РБ/БЮАс 5/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 2 г пром. соед. 228.
(χι) Пример А13е.
а) Получение пром. соед. 229
3-нитроанилин (5,0 г; 36,2 ммоль) растворяли в ЭСБ (75 мл). Добавляли трет-бутил-4оксопиперидин-1-ацетат (15,4 г; 72,4 ммоль) и уксусную кислоту (4,3 г; 72,4 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем порциями добавляли ацетоксиборогидрид натрия (15,3 г; 72,4 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь промывали водой, солевым раствором, высушивали и концентрировали с получением 3,0 г пром. соед. 229 (69,5%).
(χϊϊ) Пример А14а. а) Получение пром. соед. 230
К раствору пром. соед. 221 (0,67 г; 2,098 ммоль) в ΜеΟΗ (100 мл) добавляли Р1/С (0,3 г) в атмосфере Н2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем фильтровали и выпаривали.
Выход: 0,57 г пром. соед. 230 (93%).
Пром. соед. 226Ь (применяемое для пром. соед. 237)
получали в соответствии с аналогичным протоколом реакций, но в качестве исходного материала применяли пром. соед. 226.
- 108 029758
Пром. соед. 228Ь (применяемое для пром. соед. 240)
получали в соответствии с аналогичным протоколом реакций, но в качестве исходного материала применяли пром. соед. 228.
Ь) Получение пром. соед. 231
К раствору пром. соед. 230 (570 мг; 1,97 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли пром. соед. 8 (788,5 мг; 2,167 ммоль), Сз2СО3 (1,28 г; 3,93 ммоль), З-ρδοδ (40,4 мг; 0,0985 ммоль) и Рд2(4Ьа)3 (45,099 мг; 0,0493 ммоль) в атмосфере Ν2. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли ЕЮАс и смесь фильтровали. Фильтрат выпаривали. Неочищенное промежуточное соединение очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕЮАс 1/9). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 0,59 г пром. соед. 231 (43%).
с) Получение пром. соед. 232
Пром. соед. 231 (0,59 г; 0,861 ммоль) в НС1 в диоксане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли. Остаток растворяли в водном растворе 6н. НС1 (50 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выпаривали и неочищенное пром. соед. 232 (0,52 г) применяли как таковое на следующей стадии реакции.
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 230-232.
- 109 029758
а) Получение пром. соед. 237
К раствору пром. соед. 140 (0,875 г; 2,035 ммоль) в диоксане (40 мл) добавляли пром. соед. 226Ь (0,65 г; 2,035 ммоль), С52СО3 (1,33 г; 4,07 ммоль), 8-рЬоз (0,0423 г; 0,102 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (0,047 г; 0,051 ммоль) в атмосфере Ν2. Смесь нагревали до температуры возврата флегмы в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали. Неочищенное промежуточное соединение очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/ЕЮАс 3/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 0,6 г пром. соед. 237 (41%).
- 110 029758
Ь) Получение пром. соед. 238
К раствору пром. соед. 237 (0,6 г; 0,85 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли NΗ4ϋΗ (3 мл) и никель Ренея (0,5 г) в атмосфере Н2. Смесь гидрогенизировали при 50°С в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали.
Выход: 0,597 г пром. соед. 238 (100%).
Раствор пром. соед. 238 (597 мг; 0,85 ммоль) в 6н. НС1 (50 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток применяли непосредственно для следующей стадии реакции.
Выход: 0,529 г пром. соед. 239 (применяемое для соед. 104).
Пром. соед. 240 (применяемое для соед. 105)
получали при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 237, пром. соед. 238 и пром. соед. 239, исходя из пром. соед. 228Ь.
Пример А15.
- 111 029758
К раствору 1,1-диметилэтилового сложного эфира N-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-2-пиридинил]-карбаминовой кислоты (34 г; 90,258 ммоль) в диоксане (200 мл) добавляли 2-хлор-5бромпиридин (9,699 г; 50,143 ммоль). Добавляли РТС12 (Трр!) (1,101 г; 1,504 ммоль) и 20 мл 2 М водн. №2С(')3 в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали и выпаривали. Добавляли ЭСМ и промывали органический слой водой и солевым раствором и высушивали. Раствор фильтровали и выпаривали. Остаток перемешивали в трет-бутилметиловом эфире и твердое вещество отфильтровывали и высушивали.
Выход: 11 г пром. соед. 176 (60,7%).
I) Получение пром. соед. 177
Пром. соед. 176 (11 г; 30,481 ммоль) в НС1 в диоксане (100 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали 1)СМ и высушивали.
Выход: 6,2 г пром. соед. 177.
с) Получение пром. соед. 178
Смесь пром. соед. 177 (20 г) и трет-бутилового сложного эфира №(3-аминопропил)карбаминовой кислоты (20,238 г; 116,147 ммоль) в АСN (200 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления воды. Продукт экстрагировали трижды из смеси с помощью ЭСМ. Объединенный органический слой промывали водой, высушивали с помощью МдЗО4, фильтровали и выпаривали растворители из фильтрата. Остаток растирали в ЭЩЕ. Осадок отфильтровывали, вымывали ЭЩЕ и высушивали ιη уасио при 50°С.
Выход: 20,93 г пром. соед. 178.
Пример А16.
а) Получение пром. соед. 179
Смесь гидрохлорида 1-(3-бромфенил)-циклопропанамина (1:1) (2,5 г; 10,058 ммоль) и Ν,Ν-6π^(2хлорэтил)-п-толуолсульфонамида (3,277 г; 11,064 ммоль) в ЭРРЕА (10 мл) перемешивали при 120°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и растворяли в ЭСМ. Этот органический слой промывали дважды водой и один раз солевым раствором, высушивали над МдЗО4, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток растворяли в ЭСМ и очищали на колонке с ЗЮ2 типа Огасе Кеуе1епз ЗКС, 120 г, δϊ 40, на системе очистки Агтеп Зро! II иШта!е с применением гептанов, ЭСМ и МеОН в качестве элюентов в градиенте, исходя из 50% гептанов и 50% ЭСМ до 100% ЭСМ и заканчивая 5% МеОН и 95% ЭСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворители выпаривали с получением 2,31 г пром. соед. 179 (52,75%).
I) Получение пром. соед. 180
- 112 029758
Смесь пром. соед. 179 (1,9 г; 4,364 ммоль) и 33% НВг, в АсОН (25 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Выпаривали растворители. Остаток растирали в ОШЕ. Осадок отфильтровывали, трижды промывали ОШЕ и затем высушивали на воздухе с получением 2,021 г пром. соед. 180.
с) Получение пром. соед. 181
Смесь пром. соед. 180 (1,33 г), трет-бутилбромацетата (0,618 мл; 4,188 ммоль) и Е^ (1,94 мл; 13,96 ммоль) в 1)С\-1 (15 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды. Продукт экстрагировали трижды из смеси с помощью ^СΜ. Объединенный органический слой промывали водой, высушивали с помощью Μ§8Ο4, фильтровали и выпаривали растворители из фильтрата с получением 1,35 г пром. соед. 181.
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 179-181.
Пром. соед. 182 (исходя из бромфенил)пропан-2-амина и бис(2-хлорэтил)-птолуолсульфонамида)
2- (3Ν,ΝПром. соед. 183
(3)-3-бром-альфаметилбензиламина и хлорэтил)-птолуолсульфонамида)
(исходя из
Ν,Ν-бис(2-
Пром. соед. 184 (исходя из (К) 3-бром-альфа-метилбензиламина и Ν,Ν-бис(2-хлорэтил)-птолуолсульфонамида)
Пример А17.
а) Получение пром. соед. 185
Смесь пром. соед. 181 (1,35 г; 3,415 ммоль), пром. соед. 178 (1,278 г; 3,415 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (0,28 г; 0,683 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,313 г; 0,341 ммоль) и карбоната цезия (4,45 г; 13,659 ммоль) в диоксане (15 мл) продували через газообразный Ν2. Через 15 мин сосуд закрывали и перемешивали, и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Выпаривали растворители. Добавляли 1)С\1 и воду. Продукт экстрагировали трижды из смеси с помощью ^СΜ. Объединенный органический слой промывали водой, высушивали с помощью
- 113 029758
М§ЗО4, фильтровали и выпаривали растворители из фильтрата. Остаток растворяли в ОСМ и очищали через колонку с ЗЮ2 типа Огасе Кеуе1еп§ ЗКС, 12 г, δί 40, на системе очистки Агтеп δροί II ЕПткПе с применением ОСМ и МеОН в качестве элюентов в градиенте, исходя из 100% ОСМ и заканчивая 5% МеОН и 95% ОСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали растворители с получением пром. соед. 185 (0,668 г; 26,425%).
Ь) Получение пром. соед. 186
НС1 (4 М в диоксане) (2,256 мл) добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 185 (0,668 г; 0,902 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Выпаривали растворители. Остаток растирали в ПЕРЕ. Осадок отфильтровывали, промывали ОФЕ и затем растворяли в МеОН. Выпаривали растворители с получением пром. соед. 186 (0,534 г).
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 185 и пром. соед. 186.
- 114 029758
Раствор 6-(ацетиламино)-2-бромгексановой кислоты (9,5 г; 37,7 ммоль) и НСЮ4 (1,5 мл) в 1,1-диметилэтиловом сложном эфире уксусной кислоты (400 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в воду и экстрагировали, используя ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью нас. раствора ΝαΙΚ'Ό;, высушивали над Να2δΘ4 и выпаривали ΐη уасио с получением 5,5 г пром. соед. 241 в виде неочищенного продукта (37,9%).
Ь) Получение пром. соед. 242
Смесь пром. соед. 241 (5,5 г; 17,85 ммоль), 1-(фенилметил)-пиперазина (3,145 г) и Κ^Θ3 (7,4 г; 53,5 ммоль) в АСN (200 мл) перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Это неочищенное промежуточное соединение очищали с помощью НРЬС (условие НРЬС: основная колонка: ценит, скорость потока: 80 мл/мин., подвижная фаза В: АС0 градиент: 24-54% (%В) от 0-9 мин). Целевую фракцию собирали, выпаривали и подщелачивали насыщенным водным раствором ΝαΙΙί’Θ;. Осадок фильтровали с получением 1,5 г пром. соед. 242 (20,8%).
с) Получение пром. соед. 243
Смесь пром. соед. 242 (2,4 г; 5,947 ммоль) в ΜеΘН (100 мл) гидрогенизировали при 20°С в атмосфере газообразного Н2 (50 фунтов/кв. дюйм) с Рд/С (1,5 г) в качестве катализатора. После поглощения 1 экв. газообразного Н2 катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением 1,74 г пром. соед. 243 (93,3%), которое применяли непосредственно для следующей стадии реакции.
Пример А18Ь.
а) Получение пром. соед. 244
Смесь 1,1-диметилэтилового сложного эфира (3К)-3- (гидроксиметил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты (3 г; 13,87 ммоль), бензальдегида (1,77 г; 16,65 ммоль) и уксусной кислоты (1,3 г; 20,8 ммоль) в ЭСЕ (20 мл) перемешивали в течение 1 ч при к.т. Добавляли ацетоксиборогидрид натрия (3,52 г; 16,65 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, выливали в воду и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой собирали, высушивали и выпаривали т уасио. Остаток очищали с помощью колонки на силикагеле (элюент: РЕ/ЕЮАс 3/1). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель с получением 3 г пром. соед. 244 (70,6%).
- 115 029758
Ъ) Получение пром. соед. 245
Пром. соед. 244 (3 г; 9,8 ммоль) добавляли к смеси акрилонитрила (2,6 г; 4 9 ммоль) и йодида тетрабутиламмония (400 мг) в 40%-ном водном растворе Να(.)Ι I (30 мл) и толуоле (10 мл) при к.т. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагировали с помощью ΕίΘАс и органический слой собирали, высушивали и выпаривали ΐη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (элюент: РЕ/ЕЮАс 3/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 3 г пром. соед. 245 (85%).
Смесь пром. соед. 245 (3 г; 8,346 ммоль) в НС1/диоксан (20 мл) перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли ΐη уасио с получением 2,77 г пром. соед. 246, которое применяли непосредственно для следующей стадии реакции.
б) Получение пром. соед. 247
1,1-диметилэтиловый сложный эфир 2-бромуксусной кислоты (1,95 г; 10 ммоль) добавляли к смеси пром. соед. 246 (2,756 г) и К2СО3 (3,44 г; 25 ммоль) в АСN (50 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии (элюент: РЕ/НК')Ас 3/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,8 г пром. соед. 247.
е) Получение пром. соед. 248
К раствору пром. соед. 247 (1,8 г; 4,8 ммоль) в ПСЕ (100 мл) добавляли 1-хлорэтиловый сложный эфир хлороформовой кислоты (1,373 г; 9,6 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляли и остаток помещали в нас. водный раствор №11СХ)3 и экстрагирова- 116 029758
ли с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали, фильтровали и выпаривали т уасио. Получали 1,16 г неочищенного пром. соед. 248, которое применяли непосредственно для следующей стадии реакции.
Пример А19.
а) Получение пром. соед. 249
Смесь 2-фтор-4-бороновой кислоты (15 г; 106,5 ммоль), 3-аминобензилового спирта (14,4 г; 117 ммоль) и 4н. НС1 в диоксане (26,6 мл) в диоксане (100 мл) и воде (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 64 ч. Реакционную смесь охлаждали и медленно добавляли №НС(О (18 г). Затем растворитель концентрировали при пониженном давлении до объема 50 мл. Остаток обрабатывали Н2О (300 мл) и ЕЮАс (200 мл). Отфильтровывали твердые вещества, не растворяющиеся в Н2О и ЕЮАс. Твердые вещества промывали ОШЕ и высушивали ш уасио.
Выход: 17,9 г пром. соед. 249.
Ь) Получение пром. соед. 250
Смесь пром. соед. 249 (1 г; 4,097 ммоль), пром. соед. 1 (1,493 г; 4,507 ммоль), Ράα2(ύρρί) (0,3 г; 0,41 ммоль) и №2С(О (1,303 г; 12,292 ммоль) в воде (3,8 мл) и 1,4-диоксане (38 мл) продували через газообразный Ν2 в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч и затем охлаждали до к.т. Реакционную смесь выливали в лед/воду. Смесь перемешивали в течение 20 мин. и затем осадок отфильтровывали, промывали водой и затем высушивали на воздухе. Осадок растворяли в смеси БСМ/МеОН и затем выпаривали растворители.
Выход: 1,84 г пром. соед. 250 (99,7%).
с) Получение пром. соед. 251
К раствору пром. соед. 250 (0,46 г; 1 ммоль) в ЕЮАс (40 мл) порциями добавляли МпО2 (1,78 г; 20,4 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 дня. Смесь фильтровали через подушку ЭщаШе®. Остаток 5 раз промывали ЕЮАс. Выпаривали растворители из фильтрата с полу- 117 029758
чением 0,56 г пром. соед. 251.
б) Получение пром. соед. 252
Добавляли порциями ацетоксиборогидрид натрия (0,794 г; 3,746 ммоль) к перемешиваемой смеси пром. соед. 251 (0,56 г; 1,249 ммоль) и метилового сложного эфира 1-(1-пиперазинил)циклопропанкарбоновой кислоты (0,318 г; 1,498 ммоль) в ОСМ (5,6 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщенного водного раствора ЫН4С1. Добавляли воду и смесь экстрагировали дважды с помощью БСМ. Органический слой отделяли, высушивали с помощью МдЗО4, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток растворяли в ОСМ и очищали через колонку с 3ΐΘ2 типа Огасе Кеνе1е^^δ ЗКС, 12 г, δΐ 40 на системе очистки Аппе'п δрοί II 1Л1ппа1е с применением ОСМ и МеОН в качестве элюентов в градиенте, исходя из 100% ОСМ до 5% МеОН и 95% БСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворители выпаривали с получением 0,2 9 г пром. соед. 252.
е) Получение пром. соед. 253
Добавляли НС1 (4 М в диоксане) (3,385 мл) к перемешиваемому раствору пром. соед. 252 (0,29 г; 0,451 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч. Выпаривали растворители. Добавляли НС1 (37% в Н2О) (8 мл) к остатку и смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Выпаривали растворители с получением 337 мг пром. соед. 253.
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали из пром. соед. 251 при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 252 и пром. соед. 253.
- 118 029758
В колбу загружали 2-амино 4-бромпиридин (19,1 г; 110,5 ммоль), 1-[[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]метил]-3- иодбензол (38,5 г; 110,5 ммоль), С§2СО3 (126,0 г; 386,8 ммоль), диоксан (545 мл) и ТНР (90 мл). Добавляли Хап1рЬо§ (3,84 г; 6,63 ммоль) и Рб(ОАс)2 (1,24 г; 5,53 ммоль) в атмосфере газообразного Ν2 и нагревали реакционную смесь при 90°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат выпаривали ΐπ уасио. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 1)С\Т"Ме(.')11 15/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 34 г пром. соед. 256 (78%).
Ь) Получение пром. соед. 257
В колбу загружали пром. соед. 256 (32,0 г; 81 ммоль), 2-хлорпиримидин-5-бороновую кислоту (15,4 г; 97 ммоль), Да2СО3 (2 М водный) и диоксан (ц.§.). Добавляли к реакционной смеси бис-[трис-(1,1диметилэтил)фосфин]-палладий (2,1 г; 4,1 ммоль) и нагревали смесь при 100°С в течение 2 ч. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу выпаривали ΐπ уасио с получением неочищенного промежуточного соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/МеОН 20/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 32 г пром. соед. 257 (92%).
- 119 029758
с) Получение пром. соед. 258 и пром. соед. 258а
Смесь пром. соед. 257 (32,0 г; 75 ммоль) и ТВАР (29,5 г; 113 ммоль) в ТНР (400 мл) перемешивали в течение ночи. Органическую фазу выпаривали ш \'асио. Остаток очищали с помощью НРЬС (условие НРЬС: колонка: УМС РАСК ЦП8-АЦ 150*30 мм, 5 мкм, скорость потока: 50 мл/мин., подвижная фаза А: очищенная вода (содержащая 0,075% ТРА), подвижная фаза В: АСХ, градиент: 24-54% (%В) от 0-9 мин. Фракции двух разных продуктов собирали, выпаривали ш \'асио и подщелачивали насыщенным раствором \а11СО3 (водным). Смеси фильтровали и выпаривали.
Выход: 9,5 г пром. соед. 258а (41%) и 2,7 г пром. соед. 258 (12%). й) Получение пром. соед. 259
Смесь пром. соед. 258 (1,5 г; 5,06 ммоль), гидрохлорида метилового сложного эфира (28)-2-амино4-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-амино]-бутановой кислоты (1:1) (1,35 г; 5,06 ммоль) и ПЕРЕА (5 мл) в \МР (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали, фильтровали и выпаривали ш νасиο. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (элюент: ПСМ/МеОН от 100/0 до 95/5). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 1,9 г пром. соед. 259 (74%). е) Получение пром. соед. 260
Смесь пром. соед. 259 (1,9 г; 3,74 ммоль) и МпО2 (3,25 г; 37,4 ммоль) в ПСМ (30 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Отфильтровывали МпО2 через Се1Ее®. Фильтрат выпаривали ш νасиο с получением 1,6 г пром. соед. 260 (84,4%).
- 120 029758
ί) Получение пром. соед. 261
Смесь 1,1-диметилэтилового сложного эфира 1-пиперазинуксусной кислоты (0,76 г; 3,79 ммоль), пром. соед. 260 (1,6 г; 3,16 ммоль) и СН3СООН (0,28 г; 4,74 ммоль) в ОСЕ перемешивали в течение 1 ч при к.т. Добавляли ^ВЩОАсД (0,80 г; 3,79 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Полученную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водн. ΝΑΙ 1СО3 и солевым раствором, высушивали над №28О4 и выпаривали ϊπ уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: 100% ЕЮАс). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 1,3 г пром. соед. (59%).
Пром. соед. 262
получали при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 259, пром. соед. 260 и пром. соед. 261, исходя из пром. соед. 258 и гидрохлорида метилового сложного эфира (2К)-2-амино-4-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]бутановой кислоты (1:1).
Пример А21.
а) Получение пром. соед. 263
Смесь пром. соед. 261 (1,3 г; 1,88 ммоль) и ТРА (4 мл) в ОСМ (12 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Растворитель удаляли ϊπ уасио. Остаток применяли непосредственно на следующей стадии реакции.
Выход: 1,5 г пром. соед. 263.
- 121 029758
Пром. соед. 264 (применяемое для соед. 118)
получали с помощью протоколов реакций, аналогичных применяемым для пром. соед. 263 исходя из пром. соед. 262.
Пример А22.
а) Получение пром. соед. 265
С1
н
Пром. соед. 258а (1 г; 3,2 ммоль) и ЕЮАс (100 мл) перемешивали при к.т. Добавляли порциями МпО2 (5 г). Перемешивание продолжали в течение 16 ч Катализатор отфильтровывали горячим (повторяли трижды). Объединенные фильтраты выпаривали досуха с получением 790 мг пром. соед. 265, которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.
Ь) Получение пром. соед. 266
1,1-Диметилэтиловый сложный эфир 1-пиперазинуксусной кислоты в хлористо-водородной кислоте (1/2) (0,865 мг; 3,17 ммоль) суспендировали в ОСМ (50 мл), ацетате натрия (0,487 г; 5,94 ммоль) и уксусной кислоте (5 мл). Пром. соед. 265 (0,82 г) добавляли и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли ЫаВН(ОАс)3 (1,395 г; 6,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем добавляли дополнительное количество ЫаВН(ОАс)3 (1,5 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и затем выливали в нас. раствор ЫаНСО3 (водный). Экстрагировали эту смесь с помощью ОСМйРгОН. Органический слой отделяли, высушивали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент ОСМ от 100 до 85%/МеОН-МН3 от 0 до 15%). Целевые фракции собирали и выпаривали с получением 0,25 г пром. соед. 266.
- 122 029758
с) Получение пром. соед. 267
β-Аминоциклопропанбутаннитрил (0,224 г; 1,394 ммоль) суспендировали в АСЫ (10 мл). Добавляли ЭГРЕА (0,32 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли пром. соед. 266 (0,23 г; 0,465 ммоль) в АСИ (10 мл). Реакционную смесь нагревали 80 ч при 130°С. Выпаривали растворитель и остаток растворяли в Г)СМ. Органический слой отделяли, промывали раствором №11СХ)3 (водным) и водой и затем высушивали и выпаривали с получением 0,17 г пром. соед. 267 (62,8%).
ά) Получение пром. соед. 268
Суспендировали никель Ренея (24 мг) в 7н. ΝΙ13 в МеОН (50 мл) в атмосфере Ν2. Добавляли пром. соед. 267 (0,25 г; 0,412 ммоль), растворенное в МеОН (20 мл) при к.т. Реакционную смесь гидрогенизировали при атмосферном давлении газообразного Н2. Катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент градиент Г)СМ от 100 до 85%/МеО11-ΝΙ13 от 0 до 15%). Целевые фракции собирали и выпаривали с получением 0,15 г пром. соед. 268 (62%).
е) Получение пром. соед. 269
Пром. соед. 268 (0,15 г; 0,256 ммоль) растворяли в диоксане (30 мл) и НС1 (4 М в диоксане; 1 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 18 ч при 100°С. Реакционную смесь выпаривали и высушивали ΐπ уасио в течение ночи. Неочищенное соединение, полученное таким образом, применяли как таковое на следующей стадии реакции.
Пример А23.
а) Получение пром. соед. 270
Смесь пром. соед. 120 (1,4 г; 6,23 ммоль) и гидрохлорида 2-аминоэтансульфонамида (1/1) (1 г; 6,23 ммоль) в Εΐ3Ν (1,82 мл; 13,1 ммоль) и АС\ (50 мл) перемешивали при 60°С в течение 48 ч. Охлаж- 123 029758
дали реакционную смесь до к.т. Отфильтровывали образовавшийся осадок, промывали АСN и высушивали ΐπ уасио при 45°С с получением 1,47 г пром. соед. 270 (72,2%).
Ь) Получение пром. соед. 271
Смесь пром. соед. 270 (0,47 г; 1,44 ммоль)) и пром. соед. 41 (0,66 г; 2,16 ммоль) в н-бутаноле (4,5 мл) и НС1 (6 М в 1РгОН) (3 мл) перемешивали и нагревали при 140°С в течение 3 ч с применением микроволнового излучения. Выпаривали растворители. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС на (КР Уубас ВепаП С18-10 мкм, 200 г, 5 см). Подвижная фаза (0,25%-ный раствор NΗ4ΗСΘ3 в воде, АСН). Целевые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и выпаривали снова с получением 0,20 г пром. соед. 271 (26,4%).
Пример А24.
а) Получение пром. соед. 272
N
Добавляли 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (0,75 г; 1,022 ммоль) к пром. соед. 249 (8 г; 32,779 ммоль) и 5-бромпиримидин-2-карбонитрил (7,237 г; 39,335 ммоль) в диоксане (160 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Добавляли раствор \а2С(.')3 в Н2О (24,584 мл; 49,169 ммоль) к реакционной смеси при 80°С. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в лед/воду. Водный слой перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением 9,2 г пром. соед. 272 (92,53%).
Ь) Получение пром. соед. 273
Суспензию пром. соед. 272 (4,3 г; 14,176 ммоль) и Рб 5 вес.% на влажном активированном угле типа Бедизза (430,0 мг; 4,041 ммоль) в ЕЮАс/уксусной кислоте (1/1) (150 мл) гидрогенизировали при к.т. при атмосферном давлении Н2 в течение 16 ч Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН (250 мл). Фильтрат выпаривали досуха. Остаток растворяли в воде (200 мл). Водный слой подщелачивали насыщенным раствором \а11СО3 (водным). Водный слой фильтровали через ЭтаШе®. Фильтрат перемешивали при к.т. в течение 16 ч Осадок отфильтровывали и высушивали с получением пром. соед. 273 (2,2 г;
- 124 029758
50,5%).
с) Получение пром. соед. 274
Пром. соед. 273 (2,2 г; 7,158 ммоль) и трет-бутил-N-(2-оксоэтил)карбамат (11,394 мл; 7,158 ммоль) перемешивали в ОМА (50 мл) при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь добавляли по каплям в течение 30 мин. к раствору \аВН(ОАс)3 (4,551 г; 21,474 ммоль) в уксусной кислоте при к.т. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при к.т. и затем выливали в лед/воду. Водный слой перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Водный слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в ΌΣΡΕ (250 мл). Осадок отфильтровывали. Осадок растворяли в МеОН (150 мл). Слой МеОН фильтровали через Э1саИ1е®. Фильтрат выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ΙΙΡΙ,Γ на (ΕΡ Уудас ОепаП С18-10 мкм, 200 г, 5 см). Подвижная фаза (0,25%-ный раствор NΗ4ΗСϋ3 в воде, АС^. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 600 мг пром. соед. 274 (18,6%). ά) Получение пром. соед. 275
Ди-трет-бутилдикарбонат (871,952 мг; 3,995 ммоль) добавляли к пром. соед. 274 (600 мг; 1,332 ммоль) и Εΐ3Ν (1,111 мл; 7,99 ммоль) в ЭСМ (13,833 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1ч и затем концентрировали. Остаток перемешивали в ΌΣΡΕ (30 мл). Слой ΌΣΡΕ декантировали. Остаток высушивали под вакуумом при 50°С.
Выход: 650 мг пром. соед. 275 (88,6%). е) Получение пром. соед. 276
Метансульфохлорид (0,274 мл; 3,541 ммоль) добавляли по каплям к раствору пром. соед. 275 (650 мг; 1,18 ммоль) и Εΐ3Ν (0,656 мл; 4,722 ммоль) в ОСМ (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при 0°С с получением реакционной смеси, содержащей пром. соед. 276, которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.
- 125 029758
ί) Получение пром. соед. 277
1,1-Диметилэтиловый сложный эфир 1-пиперазинуксусной кислоты (1,779 г; 8,26 ммоль) добавляли к реакционной смеси с предыдущей стадии (содержащей пром. соед. 276) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Промывали реакционную смесь водой. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Элюенты: ПСМ/МеОН//градиент 99,5/0,5 до 96/4. Очищенные фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением 582 мг пром. соед. 277 (67,3%).
д) Получение пром. соед. 278
НС1 (4 М в диоксане) (0,5 мл; 2 ммоль) добавляли к пром. соед. 277 (60 мг; 0,0819 ммоль) в 1,4-диоксане (3,974 мл) при 60°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток два раза выпаривали совместно с толуолом (2x50 мл) и неочищенное пром. соед. 278 применяли как таковое на следующей стадии реакции.
Пример А25а.
а) Получение пром. соед. 324
Смесь 2-амино-4-бромпиридина (91,4 г; 528,3 ммоль), 1,1-диметилэтилового сложного эфира 4-[(3иодфенил)метил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты (220 г; 528,3 ммоль), Р4(ОАс)2 (3,56 г; 0,03 экв.), ХапЙцРюз (9,15 г; 0,03 экв.) и Сз2СО3 (516,1 г; 1585 ммоль) перемешивали в диоксане (2,2 л). Смесь загружали в атмосфере газообразного Ν2 в течение 15 мин и затем нагревали от 95 до 105°С в течение 21 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду и затем экстрагировали смесь трижды с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали с помощью Nа28О4 и фильтровали. Выпаривали фильтрат и очищали остаток посредством колоночной хроматографии. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 140 г пром. соед. 324 (46,8%).
- 126 029758
Ь) Получение пром. соед. 325
Смесь пром. соед. 324 (130 г; 281,7 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (77,27 г; 281,7 ммоль) и ацетата калия (96,8 г, 3 экв.) перемешивали в ОМР (1,3 л). Смесь загружали в газообразном Ν2 в течение 30 мин. Затем добавляли Рб(брр£)2С12 (6,186 г, 0,03 экв.) и затем нагревали реакционную смесь при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду и затем экстрагировали смесь 3 раза с помощью этилацетата. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали с помощью №28О4 и фильтровали. Выпаривали фильтрат и неочищенный остаток перекристаллизовывали из МТВЕ и гексана с получением 100 г пром. соед. 325 (64,9%).
Пример А25Ь.
а) Получение пром. соед. 279
Метансульфохлорид (6,14 мл; 79,4 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии 5-бром-2-пиримидинметанола (5 г; 26,45 ммоль) в смеси 1)СМ (300 мл) и Εΐ3Ν (11 мл; 79,4 ммоль) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили 100 мл воды. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали с помощью Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворители.
Выход: 7,82 г пром. соед. 279 (92,3%), которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.
Ь) Получение пром. соед. 280
Раствор пром. соед. 279 (7,82 г; 29,28 ммоль) в ΑСN (20 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии трет-бутилЕ-(2-аминоэтил)карбамата (13,85 мл; 87,8 ммоль) и №2СО3 (3,72 г; 35,1 ммоль) в ΑСN (480 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды. Добавляли 1)СМ. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали с помощью М§8О4, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток растворяли в 1)СМ и очищали на колонке с 8Ю2 типа Огасе Кеуе1еп5 8КС, 80 г, δϊ 40 на системе очистки Агтеп δροΐ II Р’11ппа1е с применением ОСМ и МеОН в качестве элюентов в градиенте исходя из 100% □СМ и заканчивая 5% МеОН и 95% 1)СМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали растворители.
Выход: 4,44 г пром. соед. 280 (38%).
- 127 029758
с) Получение пром. соед. 281
Смесь пром. соед. 280 (4,44 г; 11,12 ммоль), пром. соед. 325 (6,22 г; 12,23 ммоль), дихлор(дифенилфосфиноферроцен)палладия (0,814 г; 1,113 ммоль) и \а2СО3 (3,538 г; 33,379 ммоль) в воде (9,8 мл) и 1,4-диоксане (98,5 мл) продували через газообразный Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали смесь дважды с помощью ОСМ. Органический слой промывали водой, высушивали с помощью N>0,, фильтровали и выпаривали растворители из фильтрата. Остаток растворяли в ОСМ и очищали на колонке с δ^Ο2 типа Огасе Κеνе1е^^δ δΚ® 4 г, δϊ 40 на системе очистки Агтеп δροί II и1йта!е с применением ОСМ и МеОН в качестве элюентов в градиенте исходя из 100% ОСМ и заканчивая 5% МеОН и 95% ОСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали растворители. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС (стационарная фаза: КР Vуάас 1)епаП С18-10 мкм, 200 г, 5 см, подвижная фаза: 0,25% NН4НСΟз раствор в воде, АС№). Целевые фракции собирали, выпаривали и повторно очищали с помощью преп. НРЬС (неподвижная фаза: ирйзрЬеге С18 О1)В - 10 мкм, 200 г, 5 см) (подвижная фаза: градиент 0,1% водн. раствор ТРА 95%/5% АСN до 100% АСК).
Выход: 1,72 г пром. соед. 281 (19,8%). ά) Получение пром. соед. 282
Раствор 2-бромэтилметилового эфира (0,0609 г; 0,64 ммоль) в ОМИ' (6 мл) добавляли по каплям к раствору пром. соед. 281 (0,5 г; 0,64 ммоль) и ОП’Н.А (0,44 мл; 2,56 ммоль) в ОМИ' (9 мл) при 50°С в течение 1 ч. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 50°С. Добавляли воду (50 мл) и ОСМ (300 мл). Смесь энергично перемешивали. Органический слой отделяли, высушивали с помощью М^О4, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток растворяли в ОСМ и очищали на колонке с δ^Ο2 типа Огасе Κеνе1е^^δ δΚ® 12 г, δϊ 40 на системе очистки Агтеп δροί II СНишПе с применением ОСМ и метанола в качестве градиента исходя из 100% дихлорметана и заканчивая 5% МеОН и 95% ОСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали растворители с получением 70 мг пром. соед. 282, которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.
- 128 029758
Пром. соед. 283
получали с помощью протоколов пром. соед. 281 и аллилбромида.
Пром. соед. 284
получали с помощью протоколов реакций, аналогичных применяемым для пром. соед. 282 исходя из пром.соед. 281 и циклопропанкарбонилхлорида.
Пример А26.
а) Получение пром. соед. 285
НС1 (4 М в диоксане) (0,6 мл) добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 282 (70 мг; 0,077 ммоль) в 1,4-диоксане (5,9 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Выпаривали растворители с получением 86 мг пром. соед. 285.
- 129 029758
Пром. соед. 286 (применяемое для соед. 130)
получали с помощью протоколов реакций, аналогичных применяемым для пром. соед. 285 исходя из пром. соед. 283.
Пром. соед. 287 (применяемое для соед. 131)
получали с помощью протоколов реакций, аналогичных применяемым для пром. соед. 285, исходя из пром. соед. 284.
Смесь 1-(5-бром-2-пиримидинил)этанона (10 г; 50 ммоль) и 1,1-диметилэтилового сложного эфира №(2-аминоэтил)-карбаминовой кислоты (8 г; 50 ммоль) перемешивали в ТРЕ (60 мл). Затем добавляли №ВН4 (5,675 г; 150 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. По окончании реакции смесь фильтровали и остаток промывали ТРЕ (2 мл). Отгоняли растворитель. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/ЕЮАс 2/1). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель до получения пром. соед. 288 (7 г; 40%).
С,С'-бис-(1,1-Диметилэтиловый) сложный эфир дикарбоновой кислоты (3,42 г; 15,7 ммоль) добавляли к смеси пром. соед. 288 (7 г; 20,3 ммоль) в Ι%Ν (5 мл) и ОСМ (50 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли нас. раствор лимонной кислоты. Смесь перемешивали в течение 10 мин. и затем экстрагировали с помощью БСМ. Органический слой высушивали, фильтровали и выпаривали ΐη νасио. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (элюент: РЕ/ЕЮАс 4/1). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель с получением 6,5 г пром. соед. 289 (72%).
- 130 029758
Пример А27Ь.
а) Получение пром. соед. 290
(25)-2-Пирролидинкарбоксимидамид (10 г; 40 ммоль) растворяли в БЮИ (500 мл). Добавляли 3-(диметиламино)-2-йод-2-пропеналь (10,8 г; 48 ммоль) и ХаИСОк Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ и органический слой затем промывали солевым раствором. Органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: БЮАс/РБ 10/80). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 5,5 г пром. соед. 290 (36,6%; рацемическое).
Ь) Получение пром. соед. 291
Пром. соед. 290 (4 г; 10, 66 ммоль) растворяли в ΗС1/диоксане (100 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Остаток перемешивали в метил-трет-бутиловом эфире и твердое вещество отфильтровывали и высушивали.
Выход: 3,54 г пром. соед. 291.
с) Получение пром. соед. 292
Пром. соед. 291 (2 г) растворяли в ΑСN (150 мл). Добавляли К2СО3 (2,21 г; 16 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Добавляли 1,1-диметилэтиловый сложный эфир N-(2-бромэтил)карбаминовой кислоты (2,88 г; 12,8 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ и промывали органическую фазу солевым раствором, высушивали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: БЮАс/РБ 1/1). Целевые фракции собирали и концентрировали.
Выход: 2,0 г пром. соед. 292.
Пример А28.
Смесь пром. соед. 289 (6,5 г; 14,6 ммоль), В-(2-хлор-4-пиридинил)бороновой кислоты (2,4 г; 15,3 ммоль), Рд(РРН3)4 (1,69 г; 1,46 ммоль) и нас. водн. №:СО3 (20 мл) в диоксане (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере Ν2. Полученную смесь выливали в воду и осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (элюент: РБ/БЮАс 3/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
- 131 029758
Выход: 5,5 г пром. соед. 293 (79%). Пром. соед. 294
получали с помощью протоколов реакций, аналогичных применяемым для пром. соед. 293, исходя из пром. соед. 292 и В-(2-хлор-4-пиридинил)бороновой кислоты.
Ъ) Получение пром. соед. 295
Смесь пром. соед. 293 (5,5 г; 11,5 ммоль), пром. соед. 41 (3,5 г; 11,5 ммоль), Рб2бЪа3 (526,537 мг; 0,575 ммоль), 8-рНоз (961,536 мг; 2,314 ммоль) и Сз2СО3 (7,539 г; 23,14 ммоль) в диоксане (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере Ν2. Осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали ΐη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (элюент: РЕ/ЕЮАс 1/3). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением
6,12 г пром. соед. 295 (64%).
с) Получение пром. соед. 296
Смесь пром. соед. 295 (6,1 г; 8,03 ммоль) в ТРА (30 мл) и БСМ (90 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Удаляли растворитель с получением 6,70 г пром. соед. 296.
Пром. соед. 297 (применяемое для соед. 135)
получали с помощью протоколов реакций, аналогичных применяемым для пром. соед. 295 и пром. соед. 296, исходя из пром. соед. 294 и пром. соед. 41.
Пример А29.
а) Получение пром. соед. 159
-С1
η2ν
Реакцию осуществляли в 4 партиях одних и тех же количеств.
- 132 029758
Раствор 6-хлорпиридин-3-бороновой кислоты (5 г; 31,773 ммоль), 2-амино-4-бромпиридина (5,5 г; 31,773 ммоль), К2СО3 (11,9 г, 85,788 ммоль), воды (16 мл) в ТНР (50 мл) дегазировали с помощью потока Ν2 при к.т. в течение 15 мин. Добавляли трифенилфосфин (833 мг, 3,177 ммоль) и ацетат палладия(П) (214 мг, 0,953 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°С в течение 6 ч. Объединенные реакционные смеси выливали в воду и добавляли ЕЮАс. Реакционную смесь фильтровали через тонкую подушку из Се1йе®. Органический слой промывали водой, затем солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворитель с получением желтого твердого вещества, которое перемешивали в смеси ОСМ/МеОН, отфильтровывали и высушивали с получением 9,9 г пром. соед. 159 (80%).
Ь) Получение пром. соед. 160
Смесь пром. соед. 159 (4,75 г; 18,478 ммоль), 1-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-3иодбензола (6,4 г; 18,478 ммоль), карбоната цезия (21,1 г; 64,674 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (1,28 г; 2,217 ммоль) и ацетата палладия (II) (47% Ρά) (414 мг; 1,848 ммоль) в диоксане (30 мл) и ТНР (5 мл) перемешивали при 90°С в течение 9 ч. Реакционную смесь выливали в воду и добавляли ОСМ. Смесь фильтровали через СеШе®. Фильтрат экстрагировали с помощью ОСМ (трижды). Органический слой промывали водой, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением оранжевого масла. Остаток очищали посредством препаративной ЕС на (8ЮН с зернами неправильной формы 20-45 мкм 450 г МАТКЕХ). Подвижная фаза (70% гептан, 30% ЕЮАс). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 3,7 г пром. соед. 160 (47%).
с) Получение пром. соед. 161
Реакцию осуществляли в микроволновом поле (Вю1а§е) в герметизированной пробирке (одномодово, 400 Вт) на 3 равных количествах пром. соед. 160 (2 г, 4,7 ммоль). Смесь пром. соед. 160 (2 г; 4,7 ммоль), 1,3-диаминопропана (2 мл; 2 3,5 ммоль) в NМΡ (12 мл) перемешивали при 170°С в течение 90 мин. Объединяли 3 реакционные смеси и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЕС на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150x30,0 мм). Подвижная фаза (градиент от 100% ОСМ до 1% ПН4ОН, 85% ОСМ, 14% МеОН). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 4,3 г пром. соед. 161 (66%). ά) Получение пром. соед. 162
Раствор пром. соед. 161 (4,3 г; 9,273 ммоль) и (ВОС)2О (3 г, 13,91 ммоль) в ОСМ (30 мл) перемешивали в течение 6 ч при к.т. Добавляли воду и ОСМ. Смесь экстрагировали с помощью ОСМ. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЕС на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150x30,0 мм). Подвижная фаза (градиент) (100% ОСМ до 0,1% ПН4ОН, 96% ОСМ, 4% МеОН).
- 133 029758
Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 5,3 г пром. соед. 162.
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали сначала с помощью протокола реакций, аналогичного применяемому для пром. соед. 161, с последующим использованием протокола реакций, аналогичного протоколу реакций, применяемому для пром. соед. 162.
Пром. соед. 163 (исходя из пром. соед. 160 и Ν,Ν'диметил-1,3-пропандиамина)
соед. 165 (исходя из пром. соед. 160 и Ы-метил-1,3пропандиамина)
Пром. соед. 164 (исходя из пром. соед. 160 и Ы-метил-1,3пропандиамина)
Пром. соед. 166 (исходя из пром. соед. 160 и трет-бутил-Ν-(2аминоэтил)карбамата)
Пример А30.
а) Получение пром. соед. 167
Фторид тетрабутиламмония 1 М (10,43 мл, 10,34 ммоль) добавляли по каплям к раствору смеси пром. соед. 162 (5,3 г) в ТНР (120 мл) при к.т. и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и выпаривали органический растворитель. Смесь экстрагировали с помощью ОСМ. Органический слой промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЬС на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150x30,0 мм). Подвижная фаза (градиент) (98% ОСМ, 2% МеОН до 0,5% NН4ΟН, 90% ОСМ, 10% МеОН). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,1 г пром. соед. 167 (50%).
Ь) Получение пром. соед. 168
- 134 029758
Раствор пром. соед. 167 (2,1 г; 3,503 ммоль) в ОСМ (40 мл) перемешивали при температуре окружающей среды и добавляли диоксид марганца (16,8 г; 192,87 ммоль). Суспензию перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через подушку из Се1йе®, остаток промывали ОСМ и выпаривали фильтрат с получением пром. соед. 168 (1,32 г; 84%).
с) Получение пром. соед. 169
Реакцию осуществляли в микроволновом поле (Вю1а§е) в герметизированной пробирке (одномодово, 400 Вт). Ацетоксиборогидрид натрия (938 мг, 4,424 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 168 (1,32 г, 2,949 ммоль) и 1,1-диметилэтилового сложного эфира 1-пиперазинуксусной кислоты (1,18 г, 5,899 ммоль) в ОСМ (16 мл) и ОШЕА (1 мл, 5,899 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 20 мин. Добавляли воду, 10%-ный К2СО3 и ОСМ. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза с помощью ОСМ. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт перемешивали в смеси ΑСN и ШРК и осадок отфильтровывали и высушивали с получением пром. соед. 169 (1,5 г; 80%).
й) Получение пром. соед. 170
НС1 (37% в Н2О) (991 мкл; 11,87 ммоль) и воду (3,2 мл) добавляли к раствору пром. соед. 169 (1,5 г; 2,374 ммоль) в диоксане (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Раствор выпаривали при пониженном давлении с получением 1,9 г пром. соед. 170 в виде желтого масла. Неочищенный продукт применяли как таковой без дополнительной очистки для следующей стадии реакции.
Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 167-170.
- 135 029758
Пример А31.
а) Получение пром. соед. 298
Суспензию бромида [(3-йодфенил)метил]трифенилфосфония (29,3 г; 52,39 ммоль), 1-бензил-4пиперидона (9,4 мл; 52,39 ммоль) и К2СО3 (11,6 г; 83,83 ммоль) в 1РгОН (229 мл) нагревали при темпера- 136 029758
туре кипения в течение 24 ч. После охлаждения до к.т. добавляли воду и ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали над М^О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС на (8ЮН с зернами неправильной формы 20-45 мкм 450 г МΑТΚΕX). Подвижная фаза (80% гептана, 20% ЕЮАс). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 7,8 г пром. соед. 298 в виде желтого масла (38%).
Ь) Получение пром. соед. 299
Смесь пром. соед. 159 (2 г; 9,73 ммоль), пром. соед. 298 (3,8 г; 9,73 ммоль), карбоната цезия (11 г; 34,04 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (675 мг; 1,17 ммоль) и ацетата Р6(П) (218 мг; 0,97 ммоль) в диоксане (12,5 мл) и ТНР (2 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. После охлаждения до к.т. добавляли воду и экстрагировали реакционную смесь с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над М^О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЕС на (8ЮН с зернами неправильной формы 20-45 мкм 450 г МΑТΚΕX). Подвижная фаза (2% МеОН, 60% гептана, 38% ЕЮАс). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 2,08 г пром. соед. 299 в виде желтого масла (27,5%).
с) Получение пром. соед. 300
Пром. соед. 299 (1,96 г; 2,52 ммоль) и 1,3-диаминопропана (14,3 мл; 12,59 ммоль) в ЛМР (2 мл) перемешивали при 140°С в течение 4 ч. Добавляли воду. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 2,38 г неочищенного промежуточного соединения. Часть неочищенного продукта (100 мг) очищали с помощью препаративной ЬС (устойчивый диоксид кремния 30-45 мкм, 10 г, градиент подвижной фазы (от 100% ЭСМ до 95% ЭСМ, 5% МеОН, 0,1% ЛН4ОН)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Этот остаток очищали с помощью препаративной ЬС на (с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г, Мегск). Подвижная фаза (1% ЛН4ОН, 84% ЭСМ, 15% МеОН). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением бесцветного масла, которое лиофилизировали диоксаном с получением 42 мг пром. соед. 300 в виде белого твердого вещества.
С,С'-бис-(1,1-Диметилэтиловый) сложный эфир дикарбоновой кислоты (862 мг; 3,95 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 300 (2,06 г, 3,59 ммоль) в ЭСМ (14 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду и ЭСМ. Осадок отфильтровывали. Фильтрат отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой промывали солевым
- 137 029758
раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной РС на (МОН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г, МЕКСК). Подвижная фаза (40% гептан, 8% МеОН, 52% ЕЮАс). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением 600 мг пром. соед. 301 в виде бесцветного масла (28%).
Смесь пром. соед. 301 (436 мг; 0,72 ммоль) гидрогенизировали при 50°С в МеОН (5 мл) с Ρά/С (10%) (100 мг) в качестве катализатора при 3 бар в атмосфере газообразного Н2 в реакторе высокого давления в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали на подушке из СеШе®. СеР1е® промывали смесью ОСМ/МеОН (трижды). Фильтрат выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной РС на (устойчивый диоксид кремния 5 мкм 150x30,0 мм). Подвижная фаза (градиент от МНдОНЮСМ/МеОН 0,2/98/2 до \Н4ОН/^СМ/МеОН 1,8/82/18). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 150 мг пром. соед. 302 в виде бесцветного масла (40%).
трет-Бутилбромацетат (41 мкл; 0,28 ммоль) добавляли по каплям к раствору пром. соед. 302 (144 мг; 0,28 ммоль) и К2СО3 (58 мг; 0,42 ммоль) в ОМР (615 мкл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 90 мин. Добавляли воду и ЕЮАс. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (трижды). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной РС на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150x30,0 мм). Подвижная фаза (градиент от \Н4ОН/^СМ/МеОН 0/100/0 до ΝΙРО1 РОСМРМеО! I 0,8/92/8). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением 85 мг пром. соед. 303 в виде желтого масла (48%).
НС1 (37% в Н2О) (46 мкл; 0,55 ммоль) и воду (0,6 мл) добавляли к раствору пром. соед. 303 (81 мг; 0,11 ммоль) в диоксане (3,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Выпаривали раствор при пониженном давлении. Остаток высушивали т уасио при 70°С с получением 108 мг пром.
- 138 029758
соед. 304 в виде желтого масла, применяемого как такового на следующей стадии реакции. Пример А32.
а) Получение пром. соед. 305
Хлорацетилхлорид (723 мкл; 9,1 ммоль) в АС\ (6 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2-(аминоэтил)-1-N-Βοс-пирролидина (1,5 г; 7 ммоль) и Еί3N (1,9 мл; 14 ммоль) в ΑСN (18 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 1-бензилпиперазин (3,7 г; 21 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 60°С в течение 2 ч. Добавляли воду и экстрагировали реакционную смесь с помощью ОСМ. Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС на (8ЮН с зернами неправильной формы 20-45 мкм 450 г МАТКЕХ). Подвижная фаза (градиент от 40% гептана, 7% МеОН, 53% ЕЮАс до 40% гептана, 10% МеОН, 50% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 2,3 г пром. соед. 305.
Ъ) Получение пром. соед. 306
ТРА (8 мл; 107 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 305 (2,3 г; 5,3 ммоль) в ОСМ (40 мл) при 05°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли ТРА (8 мл; 107 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Добавляли воду и К2СО3. Смесь экстрагировали с помощью ЭСМ, высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали с получением 1,9 г пром. соед. 306.
Пример А33.
Пром. соед. 160 (700 мг; 1,6 ммоль), пром. соед. 306 (1 г; 3 ммоль) и К2СО3 (1,1 г; 8,2 ммоль) в ОМР (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 дней. Добавляли воду и экстрагировали реакционную смесь с помощью Р)С\Р Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС на (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм 40 г). Подвижная фаза (от 100% ОСМ до NН4ОН/^СΜ/ΜеОН 0,5/90/10). Очищенные фракции собирали и выпаривали растворитель.
Выход: 570 мг пром. соед. 307 (48,2%).
- 139 029758
Смесь пром. соед. 307 (570 мг; 0,79 ммоль) гидрогенизировали при 50°С в МеОН (10 мл) с Рб/С 10% (55 мг) в качестве катализатора при 5 бар газообразного Н2 в реакторе высокого давления в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывали на подушке из Се1бе®. СеП1еО® промывали смесью ОСМ/МеОН (трижды). Фильтрат выпаривали с получением 474 мг пром. соед. 308 (масляного; 95,28%).
с) Получение пром. соед. 309
Фторид тетрабутиламмония 1 М (1,5 мл; 1,51 ммоль) добавляли по каплям к раствору пром. соед. 308 (474 мг; 0,75 ммоль) в ТНР (10 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли воду и выпаривали ТНР. Водный слой экстрагировали с помощью ОСМ. Органический слой промывали водой, сушили над М^О4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150x30,0 мм). Подвижная фаза (градиент от NΗ4ΘΗ/^СМ/МеΘΗ 0,5/95/5 до Ν 1.)(.)11/[)С\1/\1е(О I 1,8/82/18). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 167 мг пром. соед. 309 в виде бесцветного масла (40%). б) Получение пром. соед. 310
δΘС12 (1,09 мл; 14,90 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору пром. соед. 309 (167 мг; 0,30 ммоль) в ОСЕ (39 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч Растворитель выпаривали досуха с получением 249 мг неочищенного пром. соед. 310, которое применя- 140 029758
ли как таковое на следующей стадии реакции. Пример А34.
а) Получение пром. соед. 311
Смесь пром. соед. 160 (700 мг; 1,6 ммоль) и этилендиамина (1,1 мл; 16 ммоль) нагревали в герметизированной пробирке при 170°С с применением однорежимного микроволнового устройства (Вю1аде ΠιΠίαΙοί' ЕХР 60) с выходной мощностью, варьируемой от 0 до 400 Вт в течение 90 мин. Смесь выливали в воду. Смолу декантировали, помещали в ^СΜ/ΜеΘН 95/5, высушивали над ΜдδΘ4 и выпаривали с получением 740 мг пром. соед. 311 (масляного).
Ь) Получение пром. соед. 312
2-Нитробензолсульфонилхлорид (401 мг; 1,81 ммоль) в ОСМ (10 мл) добавляли по каплям к смеси пром. соед. 311 (740 мг; 1,65 ммоль) и ΙΆΝ (0,34 мл; 2,5 ммоль) в ОСМ (45 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли и высушивали над Μ§δΘ4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЕС на (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г, МЕКСК). Подвижная фаза (NН4ΘН, БСМ, ΜеΘн 0,1/97,5/2,5). Очищенные фракции объединяли и выпаривали растворитель с получением 760 мг (72,7%) пром. соед. 312 в виде коричневой пены.
с) Получение пром. соед. 313
Пром. соед. 312 (580 мг; 0,91 ммоль), фенилметиловый сложный эфир 4-(2-хлорацетил)-1пиперазинкарбоновой кислоты (0,44 г; 1,2 ммоль) и Κ2СΘ3 (0,25 г; 1,8 ммоль) в ОМР (9 мл) перемешивали при к.т. в течение 90 мин. Добавляли тиофенол (0,28 мл; 2,7 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли воду и экстрагировали реакционную смесь дважды с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над Μ§δΘ4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЕС на (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм 300 г МЕКСК). Подвижная фаза (ΝΙΙ.,ΘΙ Е1)СМ/Ме(.)Н 0,1/93/7). Очищенные фракции объединяли и выпаривали растворитель с получением 380 мг пром. соед. 313 (58,5%).
- 141 029758
ά) Получение пром. соед. 314
Пром. соед. 313 (370 мг; 0,52 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (227 мг; 1 ммоль) в ЭСМ (10 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС (устойчивый диоксид кремния 5 мкм 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы от чистого ЭСМ до ^СМ/МеОΗ/NΗ4ОΗ 85/15/0,5). Очищенные фракции собирали и выпаривали растворитель с получением 380 мг пром. соед. 314 (80,1%).
е) Получение пром. соед. 315
Раствор пром. соед. 314 (380 мг; 0,42 ммоль) в МеОН (12 мл) гидрогенизировали при к.т. с Рб/С (35 мг) в качестве катализатора при атмосферном давлении газообразного Н2. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Катализатор отфильтровывали на подушке из СеШе®. Се1Ие® промывали ЭСМ/МеОН. Фильтрат выпаривали с получением 260 мг пром. соед. 315 (масляного).
ί) Получение пром. соед. 316
Фторид тетрабутиламмония 1 М (0,67 мл; 0,67 ммоль) добавляли по каплям к раствору пром. соед. 315 (0,26 г; 0,34 ммоль) в ТНР (10 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду и выпаривали ТНР. Смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС на (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм 24 г). Подвижная фаза (от чистого ЭСМ до NΗ4ОΗ/^СМ/МеОΗ 0,5/82/20). Очищенные фракции собирали и выпаривали растворитель досуха с получением 150 мг пром. соед. 316 (67,6%).
д) Получение пром. соед. 317
8ОС12 (827 мкл; 11,3 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору пром. соед. 316 (150 мг; 0,23 ммоль) в ЭСЕ (25 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Выпаривали растворитель досуха с получением 133 мг неочищенного пром. соед. 317, которое применяли как таковое для следующей стадии реакции.
- 142 029758
Пример А35.
а) Получение пром. соед. 318
1,1-Диметилэтиловый сложный эфир N-(2-аминоэтил)карбаминовой кислоты (17,73 г; 110,64 ммоль) и М^О4 (19,025 г; 158,06 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-2пиридинкарбоксальдегида (20 г; 105,37 ммоль) в Г)СМ (500 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при к.т. в атмосфере Ν2. Добавляли порциями ЖВЩОАсЕ (29,033 г; 136,985 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и органический слой собирали, высушивали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: БСМ/МеОН 9/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 18,3 г пром. соед. 318 (51,5%).
Ь) Получение пром. соед. 319
С,С'-бис-(1,1-Диметилэтиловый) сложный эфир дикарбоновой кислоты (267,174 г; 1224,18 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 318 (210 г; 489,672 ммоль) в Г)СМ (1500 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Добавляли воду и органический слой отделяли, высушивали и выпаривали. Неочищенное промежуточное соединение перемешивали с трет-бутилметиловым эфиром, фильтровали и высушивали твердое вещество.
Смесь пром. соед. 319 (10 г; 23,238 ммоль), пром. соед. 249 (6,8 г; 25,076 ммоль), РдС124рр£ (1,7 г; 2,323 ммоль) и Ма2СО3 (7,37 г; 69,535 ммоль) в диоксане (225 мл) и воде (75 мл) перемешивали при 90°С в течение 3 ч под потоком Ν2. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: ЕЮАс/РЕ 1/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 11,5 г пром. соед. 320 (90%). ά) Получение пром. соед. 321
Пром. соед. 320 (21,5 г; 39,115 ммоль) растворяли в Г)СМ (500 мл). Добавляли МпО2 (28 г; 322,061 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали.
- 143 029758
Выход: 19 г пром. соед. 321 (88,6%).
Пром. соед. 321 (19 г; 34,694 ммоль) растворяли в ОСЕ (300 мл). Добавляли 1,1-диметилэтиловый сложный эфир 1-пиперазинуксусной кислоты (11,78 г; 58,818 ммоль) и уксусную кислоту (4,24 г; 70,605 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч и затем охлаждали до к.т. Добавляли NаВН(ΟАс)з (10 г; 47,183 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь обрабатывали водой и экстрагировали с помощью ОСМ. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали. Неочищенное промежуточное соединение применяли непосредственно для следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
Выход: 33 г пром. соед. 322. е) Получение пром. соед. 323
Пром. соед. 322 (24 г; 32,79 ммоль) растворяли в ТРА (70 мл) и ОСМ (200 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали с получением 15 г неочищенного промежуточного соединения 323, которое непосредственно применяли как таковое для следующей стадии реакции.
В. Получение конечных соединений.
Пример В1. Получение соединения 1
ОЕСР (0,73 мл; 4,88 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 39 (1,211 г) и Е!^ (0,679 мл; 4,88 ммоль) в ОМР (72,477 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 100 мл воды. Водный слой подщелачивали нас. раствором NаНСΟз (водным). Водный слой экстрагировали ОСМ (2x50 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной НРРС на (КР Уубас ОепаР С18-10 мкм, 200 г, 5 см). Подвижная фаза (0,25%-ный раствор NН4НСΟз в воде, АСЩ. Целевые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и выпаривали снова.
Выход: 103 мг соединения 1.
- 144 029758
Пример В2.
Получение соединения 33
Диэтилцианофосфонат (1,039 мл; 6,254 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 90 (3,17 г) и Βί3Ν (8,694 мл; 62,545 ммоль) в ЭМР (140 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор №НСО3 к реакционной смеси. Эту смесь перемешивали в течение 10 мин. и затем разбавляли водой и смесью 10% МеОН и 90% ЭСМ. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дополнительно два раза смесью 10% МеОН и 90% ЭСМ. Объединенный органический слой промывали водой, высушивали с помощью МдЗО4, фильтровали и выпаривали растворители из фильтрата. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС на (КР Уубас ВелаИ С18-10 мкм, 200 г, 5 см). Подвижная фаза (0,5%-ный раствор НН4Ас в воде + 10% АСК, АСК), объединенные фракции подщелачивали аммиаком и выпаривали до воды. Осадок отфильтровывали и промывали водой.
Выход: 152 мг соединения 33.
Пример В3.
Получение соединения 43
Раствор пром. соед. 129 (1,13 г; 2,20 ммоль) в ЭМР (50 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору ЭЕСР (1,80 мл; 11,0 ммоль) и ЭРРЕА (5 мл) в ЭМР (50 мл) при к.т. в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Растворитель выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: δуηе^д^ 20x250 мм, подвижная фаза А: очищенная вода (содержащая 0,1% ТРА), подвижная фаза В: АС№, градиент: 0-25% (%В). Добавляли раствор №11СО3 для регулирования рН >7. Растворитель концентрировали и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x100 мл). Целевые органические слои промывали солевым раствором, высушивали над №2ЗО4, фильтровали и выпаривали растворитель ΐη уасио.
Выход: соединение 43 (0,4427 г; 40%).
- 145 029758
Пример В4.
Получение соединений 77 и 78
Пром. соед. 190 (118,5 мг; 0,2 ммоль), NаСN (100 мг; 2,041 ммоль) и ДМСО (2 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили с \МО.:· фильтровали и выпаривали. Остаток (150 мг) очищали с помощью препаративной ΙΙΡ1Χ' на (ΚΡ \у1ас СеиаН С18-10 мкм, 200 г, 5 см). Подвижная фаза (0,25%-ный раствор NН4НСΟ3 в воде, АСН). Целевые фракции собирали, выпаривали, растворяли в ΜеΟН и выпаривали снова. Этот второй остаток все еще содержал 2 изомера. Второй остаток очищали с помощью препаративной ЗРС (стационарная фаза: СЫга1рак О1асе1 АО 30x250 мм), подвижная фаза: СО2, ЕЮН с 0,2% ιΡγΝΝ2). Целевые фракции собирали, выпаривали, растворяли в ΜеΟН и выпаривали снова с получением 1 мг соединения 78 (1%) и 18 мг соединения 77 (17%).
Пример В5.
Получение соединения 89
Раствор пром. соед. 205 (1,406 г) в ΏΜΡ (70 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору ΟΙΧ'Ρ (1,71 г; 10,5 ммоль) и О№ЕА (2,71 г) в ΏΜΡ (80 мл) при к.т. в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали и твердое вещество очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: Оеш1ш 150*30 мм, 5 мкм, скорость потока: 35 мл/мин., подвижная фаза А: очищенная вода (содержащая 0,1% ТРА), подвижная фаза В: АСН градиент: 12-42% (%В). Добавляли раствор №НСО3 для регулирования рН>7. Этот растворитель концентрировали и осадок отфильтровывали и высушивали.
Выход: 217,90 мг соединения 89.
- 146 029758
Пример В5а.
Получение соединения 98
Пром. соед. 215а (0,4 г; 0,309 ммоль) в 1н. НС1 (20 мл) перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Водный слой промывали ЭСМ. Раствор №11СО3 добавляли к водному слою для регулирования рН
до 7-8. Водный слой экстрагировали с помощью ЭСМ и органический слой высушивали, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: Оетш1 250x20 мм, 5 мкм, скорость потока: 25 мл/мин., подвижная фаза А: очищенная вода (содержащая 0,1% ТРА), подвижная фаза В: АСК градиент: 2-32% (%В). Добавляли раствор №11СО3 для регулирования рН >7. Этот растворитель концентрировали и осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали ΐη уасио.
Выход: 46,50 мг соединения 98 (28,1%).
Пример В6.
Получение соединения 100
Раствор пром. соед. 232 (480,99 мг) в 1)МГ' (50 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору ЭЕСР (780,5 мг; 4,785 ммоль) и ШРЕА (1,237 г; 9,57 ммоль) в 1)МГ' (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью НРЬС (колонка: Зу^г^ 150x30 мм, 5 мкм, скорость потока: 30 мл/мин., подвижная фаза А: очищенная вода (содержащая 0,1% ТРА), подвижная фаза В: АСК градиент: 3-33% (%В). Добавляли раствор №11СО3 для регулирования рН>7. Этот растворитель концентрировали и осадок отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество высушивали.
Выход: 0,1162 г соединения 100.
Пример В7.
Получение соединения 73
Диэтилцианофосфонат (0,487 мл; 2,932 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 186 (0,801 г) и ЕДО (1,019 мл; 7,331 ммоль) в 1)МГ' (30 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворители выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной НРЬС на (ИрШрйеге С18 ОЭВ-10 мкм, 200 г, 5 см). Подвижная фаза (0,25%-ный раствор NН4НСОз в воде, АСК), с получением соединения 73 (100 мг).
- 147 029758
Пример В8.
Получение соединения 107
Диэтилцианофосфонат (0,137 мл; 0,827 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору пром. соед. 253 (337 мг) и Εΐ3Ν (0,574 мл; 4,133 ммоль) в ОМЕ (20 мл) при к.т. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворители выпаривали. Остаток растворяли в ОСМ с некоторым количеством МеОН и затем промывали 10%-ным водным раствором Иа2СО3, промывали водой, высушивали с помощью Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворители из фильтрата. Остаток растворяли в ОСМ и очищали на колонке с 8Ю2 типа Огасе Кеуе1еп8 8КС, 4 г, 8ΐ 40 на системе очистки Агтеп 8ροΐ II иШта1е с применением БСМ, МеОН и 7н. ΝΙ Р в МеОН в качестве элюентов в градиенте исходя из 100% ОСМ до 5% МеОН и 95% ОСМ и заканчивая 5% МеОН и 5% 7н. Ν! в МеОН и 90% БСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворители выпаривали с получением 151 мг соединения 107.
Пример В9.
Получение соединения 116
В атмосфере Ν2 добавляли пром. соед. 263 (1,5 г) в ОМЕ (75 мл) по каплям в раствор ΌΕΟΡ (1,53 г; 9,4 ммоль) и ГИЕНА (3,3 мл; 18,8 ммоль) в ОМЕ (75 мл) при к.т. через 1 ч. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли ΐη уасио и остаток выливали в воду. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 1,1 г неочищенного продукта. 0,3 г неочищенного продукта очищали с помощью препаративной НЕЕС. Колонка: УМС-раск ОБ8-АР 150x30 ммх5 мкм. Подвижная фаза: 1030% АС№/о (0,1%-ная ТЕА). Скорость потока: 30 мл/мин. Целевые фракции собирали и АСИ удаляли ΐη уасио. Водный слой регулировали до рН>7 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой высушивали (ЛагВОд), фильтровали и концентрировали ΐη уасио с получением 100,2 мг соединения 116.
Пример В10.
Получение соединения 125
Диэтилцианофосфонат (0,0851 мл; 0,512 ммоль) добавляли к ОМЕ (50 мл). Раствор пром. соед. 269 (0,20 г) в ОМЕ (100 мл) и Εΐ3Ν (0,712 мл; 5,12 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин. при к.т. Ре- 148 029758
акционную смесь перемешивали в течение 5 ч при к.т. Реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в нас. растворе №11СО3, Г)СМ и 1РгОН. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле: элюент градиент Г)СМ от 100 до 85%/МеОН-КН3 от 0 до 15%. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной 8РС (стационарная фаза: Сйиа1се1 Э1асе1 Об 20x250 мм), подвижная фаза: СО2, |РЮ11 с 0,2% ιΙΕΝΙ Р). Целевые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и выпаривали снова.
Выход: 6 мг соединения 125.
Пример В11.
Получение соединения 126
Смесь пром. соед. 271 (0,15 г; 0,285 ммоль) и НАТи (0,162 г; 0,427 ммоль) в ЭРРЕА (0,245 мл; 1,42 моль) и ЭМР (7,5 мл) перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Растворители выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС на КР ХВпбде Ргер С18 ОВЭ-Ю мкм, 30x150 мм. Подвижная фаза: 0,25%-ный раствор ХН4НСО3 в воде, МеОН. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 7 мг соединения 126 (4,8%).
Пример В12.
Получение соединения 127
Диэтилцианофосфонат (0,0272 мл; 0,164 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 278 (39,08 мг) и Е1^ (0,228 мл; 1,64 ммоль) в ЭМР (3,671 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1ч с получением реакционной смеси, содержащей соединение 127, которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.
Пример В13.
Получение соединения 129
Диэтилцианофосфонат (23,5 мкл; 0,142 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору пром. соед. 285 (86 мг) и Е1^ (98,4 мкл; 0,708 ммоль) в ЭМР (4 мл) при к.т. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворители выпаривали. Остаток очищали с помощью препа- 149 029758
ративной НРЬС (стационарная фаза: КР 8ипРйе Ргер С18 ОВО-10 мкм, 30x150 мм) (подвижная фаза: 0,25% NΗ4ΗСО3 раствор в воде, АСЯ). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 8 мг соединения 129.
Пример В14.
Пром. соед. 296 (6,69 мг; 8 ммоль) в ОМР (300 мл) добавляли по каплям в раствор ОЕСР (6, 55 г; 40 ммоль) и ШРКА (13,66 мл; 80 ммоль) в ОМР (300 мл) при к.т. в течение 1 ч в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли ίη уасио и остаток выливали в воду. Осадок фильтровали и высушивали. Неочищенный продукт промывали водн. раствором ΝαΙ 1СО3, Н2О, МТВЕ и ОСМ с получением 1,2 г соединения 132.
Пример В15.
Получение соединения 67
Диэтилцианофосфонат (1,08 мл; 7,191 ммоль) медленно добавляли к раствору пром. соед. 170 (1,9 г) и 1ДРЕА (4,1 мл; 23,97 ммоль) в ОМР (340 мл). После добавления реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч и затем выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС на (8ЮН с зернами неправильной формы 15-40 мкм 300 г МЕКСК). Подвижная фаза (0,5% КН4ОН, 93% ОСМ, 7% МеОН) и затем повторно очищали с помощью ахиральной 8РС на (АМШО 6 мкм 150x21,2 мм). Подвижная фаза (0,3% изопропиламина, 75% СО2, 25% МеОН). Очищенные фракции собирали, выпаривали и перемешивали в ВНЕ АО. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 412 мг соединения 67.
Пример В16.
Получение соединения 140
Диэтилцианофосфонат (70 мкл; 0,47 ммоль) добавляли по каплям к раствору пром. соед. 304 (108 мг) и ШРЕА (268 мкл; 1,55 ммоль) в ОМР (66 мл). После добавления реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 4 ч. Затем ОМР выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЬС на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150x30,0 мм). Подвижная фаза (градиент от ХН4ОН/ОСМ/МеОН 0,2/98/2 до NΗ4ОΗ/^СМ/МеОΗ 1,2/88/12). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток лиофилизировали водой/ΑСN с получением 18 мг соединения 140 в виде белого порошка.
- 150 029758
Пример В17.
Получение соединения 141
К2СО3 (1,18 г; 8,51 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 310 (249 мг) в БМР (50 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Добавляли воду и БСМ. Смесь экстрагировали с помощью БСМ (трижды). Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной БС на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150x30,0 мм). Подвижная фаза (градиент от NΗ4ΟΗ/^СΜ/ΜеΟΗ 0,2/98/2 до NΗ4ΟΗ/^СΜ/ΜеΟΗ 1,2/88/12). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 86 мг соединения 141 в виде грязно-белого порошка.
Пример В18.
Получение соединения 144
н
н
К2СО3 (686 мг; 5 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 317 (133 мг) в БМР (35 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч и затем при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной БС(устойчивый диоксид кремния 5 мкм 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы от чистого БСМ до ^СΜ/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ 90/10/0,1). Очищенные фракции выпаривали и растворитель выпаривали. Этот остаток повторно очищали с помощью препаративной БС на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150x30,0 мм). Подвижная фаза (градиент от NΗ4ΟΗ/^СΜ/ΜеΟΗ 0,2/98/2 до NΗ4ΟΗ/^СΜ/ΜеΟΗ 1,2/88/12). Очищенные фракции выпаривали и растворитель выпаривали досуха с получением 19 мг соединения 144.
Пример В19.
Получение соединения 145 а
К ББСР (22,488 мл; 150 ммоль) и 1УРНА (60 мл; 344,467 ммоль) в виде раствора в БМР (750 мл) добавляли по каплям раствор пром. соед. 323 (15 г) в БМР (750 мл) в течение 2 ч. Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии через БУА101810 С18 (тип колонки С18) (элюент: (0,5%-ный ΝΗ3 в Н2О)/ΑСN 35/65 об./об.). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 1,992 г соединения 145а.
- 151 029758
1) С. Реакции конверсии и хиральные разделения конечных соединений. (χΐν) Пример С1. а) Получение соединений 5 и 6
Соединение 5 Соединение 6
Соединение 31 (200 мг) отделяли с помощью 8РС-разделения на СЫга1се1 О.1, 20 мкм; 8ирегспйса1 СО2/МеОН (0,2% [)ЕА), об./об., 200 мл/мин). Целевую фракцию собирали и выпаривали растворитель.
Выход: 0,05 г соединения 6 (8 или К) и 0,04 г соединения 5 (К или 8).
Соединение 25
Соединение 24 (500 мг) отделяли с помощью 8РС-разделения на СЫга1се1 О.1, 20 мкм; 8ирегспйса1 СО2/МеОН (0,2% [)ЕА), об./об., 200 мл/мин). Целевую фракцию собирали и выпаривали растворитель.
Выход: 0,14 г соединения 26 и 0,148 г соединения 25. с) Получение соединений 22 и 23
Соединение 22 Соединение 23
Соединение 21 отделяли с помощью 8РС(колонка: ОЭ-Н 250x30 мм ΓΏ, 10 мкм, скорость потока: 80 мл/мин., подвижная фаза А: сверхкритический СО2/МеОН (0,2% NΗзΗ2Θ) 50/50. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 0,4 г соединения 22 и 0,12 г соединения 23.
- 152 029758
б)
Получение соединений 2 и 3
Соединение 3
Соединение 2
Соединение 30 разделяли на его энантиомеры, соединения 2 (37,9 мг) и 3 (49 мг), с помощью способов δРС-разделения, подобных описываемым выше.
е) Получение соединений 11 и 12
Соединение 11
Соединение 12
Соединение 32 (500 мг) разделяли на его энантиомеры, соединения 11 (210 мг) и 12 (36 мг), с помощью способов δРС-разделения, подобных описываемым выше.
ί) Получение соединений 65 и 66
Соединение 65 Соединение 66
Соединение 58 разделяли на соединения 65 (345,6 мг) и 66 (93,4 мг) с помощью способов δΡ> разделения, подобных описываемым выше.
- 153 029758
Соединение 109
Соединение 110
Соединение 108 разделяли на соединения 109 и 110 с помощью способов 8РС-разделения, подобных описываемым выше.
Н) Получение соединений 138 и 139
Соединение 138 Соединение 139
Соединение 135 разделяли на соединения 138 и 139 с помощью способов 8РС-разделения, подобных описываемым выше.
ι) Получение соединений 142 и 143
Соединение 142 Соединение 143
Соединение 141 отделяли с помощью хиральной 8РС(колонка: СЫга1рак АО-Н 5 мкм 250x20 мм). Подвижная фаза: 0,3% изопропиламина, 55% СО2, 45% 1Р1ОН. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 30 мг соединения 142 и 30 мг соединения 143.
- 154 029758
1) Получение соединений 133 и 134
Соединение 133 Соединение 134
Соединение 132 разделяли на соединения 133 и 134 с помощью хиральной НРЬС. (Соединение 134
применяли для получения соединения 137).
(χν) Пример С2.
а) Получение соединений 80 и 81
Соединение 55 (514,6 мг; 1 ммоль) в ТНР (10 мл) перемешивали при -78°С под потоком Ν2. Добавляли ΏΒϋ (2283,6 мг; 15 ммоль). Затем добавляли Х1а1Р1иог-Е® (1144 мг; 5 ммоль). Перемешивание продолжали при -78°С в течение 30 мин. и затем реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду, подщелачивали ХаНСО3 и экстрагировали трижды с помощью ЭСМ. Органический слой сушили с М§8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюенты: ОСМ/МеОН 90/10). Целевые фракции собирали и выпаривали. Остаток (2,8 г) очищали с помощью препаративной НРЬС на (ЕР Ууйас 1)епаП С18-10 мкм, 200 г, 5 см). Подвижная фаза (0,25%-ный раствор NН4НСО3 в воде, АСЯ). Целевые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и выпаривали снова с получением 41 мг соединения 80 (8%) и 64 мг соединения 81 (13%).
Соединение 55 (514,6 мг; 1 ммоль), РРЬ3 (2623 мг; 10 ммоль) и 1)РРА (2752 мг; 10 ммоль) перемешивали в ТНР (25 мл) при к.т. Добавляли по каплям 1)РА1) (2022 мг; 10 ммоль). Перемешивание продол- 155 029758
жали в течение 16 ч Реакционную смесь выпаривали досуха. Остаток перемешивали в 1)П’Е и осадок отфильтровывали. Осадок перемешивали в АСN в течение 16 ч и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха. Этот остаток (2,8 г) очищали с помощью препаративной НРЬС на (КР Vуάас ЭепаН С18-10 мкм, 200 г, 5 см). Подвижная фаза (0,25% раствор ХН4НСО3 в воде, МеОН). Целевые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и выпаривали снова. Эту фракцию очищали с применением АСN вместо МеОН в качестве растворителя.
Выход: 292 мг соединения 82 (54%).
Соединение 83 получали в соответствии с аналогичным протоколом реакций.
Соединение 82 (156 мг; 0,289 ммоль) гидрогенизировали в 20 мл МеОН при 1 атм. газообразного Н2 при к.т. с 100 мг Рί 5% на активированном угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС (стационарная фаза: КР διιιιР1ге Ргер С18 ОВЭ-10 мкм, 30x150 мм), подвижная фаза: 0,25%-ный раствор НН4НСО3 в воде, АСН). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением 47 мг соединения 84 (31,6%).
Соединение 85 получали в соответствии с аналогичным протоколом реакций.
Соединение 84 (65 мг; 0,127 ммоль) и сульфамид (121,6 мг; 1,265 ммоль) перемешивали в 1,4 диоксане (3 мл) при 80°С в течение 16 ч Реакционную смесь выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС (стационарная фаза: КР Vуάас ЭепаН С18-10 мкм, 200 г, 5 см). Подвижная фаза: 0,25% NН4НСΟ3 раствор в воде, АСЯ). Целевые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и выпаривали снова.
Выход: 50 мг соединения 86 (66,7%).
Соединение 87 получали в соответствии с аналогичным протоколом реакций. е) Получение соединения 88
Оксалилхлорид (5 мл; 2 М раствор в ЭСМ; 10 ммоль) перемешивали в ЭСМ (10 мл) при -78°С в атмосфере Ν2. Добавляли по каплям ДМСО (1562,7 мг; 20 ммоль) в ЭСМ (10 мл). Через 5 мин. добавляли по каплям соединение 55 (103 мг; 0,2 ммоль) в ЭСМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С
- 156 029758
в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям Ρΐ3Ν (3035,7 мг; 30 ммоль) в 1)СМ (2 мл). Температуру повышали до к.т. в течение 16 ч Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью БСМ. Органический слой сушили с Μ§δΟ4, фильтровали и выпаривали. Остаток (200 мг) очищали с помощью препаративной НРЬС (стационарная фаза: КР δπηΡΐΐΌ Ргер С18 ОВБ-10 мкм, 30x150 мм), подвижная фаза: 0,25%-ный раствор NН4НСΟ3 в воде, АСН). Целевые фракции собирали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной δРС(стационарная фаза: СЫга1се1 Б1асе1 О1 20x250 мм), подвижная фаза: СО2, МеОН с 0,2% (Р^НД. Целевые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и выпаривали снова с получением 9 мг соединения 88 (8,8%).
(χνΐ) Пример С3. а) Получение соединения 112
Раствор соединения 110 (170 мг; 0,297 ммоль) в 4 М НС1 (17 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали ΐη νасио. Остаток очищали на препаративной δРС стационарная фаза: СЫга1се1 Б1асе1 ОБ 20x250 мм, подвижная фаза: СО2, МеОН с 0,2% хР^Щ Целевые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и выпаривали снова с получением 45 мг целевого соединения 112.
(χνΐΐ) Пример С4.
Смесь соединения 111 (350 мг; 0,646 ммоль) в МеОН (20 мл) гидрогенизировали при 50°С при атмосферном давлении газообразного Н2 с никелем Ренея (100 мг) в качестве катализатора в присутствии ΝΙ14О11 (1 мл). После поглощения Н2 (2 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки для δРС СЫга1се1 ОО-Н 150x4,6 мм Σ.Ό., 5 мкм, подвижная фаза: 40% этанола (0,1%-ный этаноламин) в СО2, скорость потока: 2,35 мл/мин, и очищали с помощью препаративной НРЬС. Условия для препаративной НРЬС: Колонка: ВУА101810 С18-10 мкм (тип колонки С18 с размером частиц 10 мкм). Подвижная фаза: градиент от 5 до 35% ΑСN и от 95 до 65% (0,1%-ный раствор ТРА в воде). Скорость потока: 80 мл/мин. Целевую фракцию собирали и удаляли ΑСN туасио. Водный слой регулировали до рН>7 и осадок отфильтровывали и высушивали ΐη νасио с получением 130 мг соединения 114 (37%).
- 157 029758
Соединение 114 (50 мг; 0,0916 моль) растворяли в ТНР (3 мл). Добавляли уксусный ангидрид (9,3 мг; 0,092 ммоль) и ОП^ЕА (23,8 мг; 0,184 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Концентрировали смесь. Остаток перекристаллизовывали из ЕЮАс с получением 12,2 мг соединения 115 (22%).
(χνΐΐΐ) Пример С5. а) Получение соединения 117
Добавляли №О11 (0,15 г) к соединению 116 (0,8 г) в МеОН/Н2О 1/1 (10 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Удаляли МеОН ίπ уасио. Затем регулировали рН до приблизительно 7. Полученную смесь выпаривали ίπ уасио. Остаток растворяли в МеОН и фильтровали. Фильтрат очищали с помощью препаративной НЕЕС. Колонка: УМС-раск Ο^8-А^ 150x30 ммх5 мкм. Подвижная фаза: градиент от 5 до 25% АСN и от 95 до 75% (0,1%-ный раствор ТРА в воде). Целевую фракцию собирали и удаляли растворитель ίπ уасио. Остаток перемешивали в НС1/диоксане (4 М) в течение 30 мин. Растворитель удаляли ίπ уасио с получением 300 мг соединения 117.
Соединение 119 (исходя из соединения 118) и соединение 120 получали с применением протокола реакций, аналогичного применяемому для соединения 117.
- 158 029758
Ь) Получение соединения 121
.3 ТЕА
Смесь соединения 117 (150 мг), нас. раствора аммиака 4 М в ТНР (0,61 мл) и 2,4,6-триоксида 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринана (187 мг; 0,294 ммоль) в ГЯРРА (0,218 мл; 1,225 ммоль) и ЭМР (10 мл) перемешивали при 20°С в течение ночи. Удаляли ЭМР ΐη уасио. Остаток очищали с помощью НРРС через 8упег§1 (элюент: АС^^^/о ТРА в Н2О) 1 до 8%). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 6,3 мг соединения 121.
Соединение 122 получали с применением протокола реакций, аналогичного применяемому для соединения 121, но в качестве исходных материалов применяли соединение 117 и метиламин.
Соединение 123 получали с применением протокола реакций, аналогичного применяемому для соединения 121, но в качестве исходных материалов применяли соединение 119.
Соединение 124 получали с применением протокола реакций, аналогичного применяемому для соединения 121, но в качестве исходных материалов применяли соединение 119 и метиламин.
(χΐχ) Пример С6. а) Получение соединения 128
Циклопропилметилбромид (44,281 мг; 0,328 ммоль) добавляли к реакционной смеси, содержащей соединение 127, при 70°С. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной НРРС на (КР Ууйас Эепай С18-10 мкм, 200 г, 5 см). Подвижная фаза (0,25%-ный раствор NΗ4ΗСОз в воде, АСЯ). Целевые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и выпаривали снова, с получением 4,8 мг соединения 128.
(хх) Пример С7. а) Получение соединения 136
Циклопропилметилбромид (288 мг; 2,13 ммоль) добавляли к раствору соединения 133 (101 мг; 0,214 ммоль) и ГИРРА (0,737 мл; 4,274 ммоль) в ЭМР (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной
- 159 029758
НРЬС (стационарная фаза: КР Уубас ВепаП С 18-10 мкм, 200 г, 5 см), подвижная фаза: 0,25% ЛН4НСО3 раствор в воде, АСК). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением 55 мг соединения 136 (48,8%).
(χχΐ) Пример С8. а) Получение соединения 146
Циклопропилметилбромид (44,65 мг; 0,331 ммоль) растворяли в ВМР (2 мл) добавляли порциями к соединению 145 (.4 НС1) (99,785 мг) и БШЕА (0,228 мл; 1,323 ммоль) в ВМР (8 мл) при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч и затем выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС на (КР Уубас ВепаП С18 - 10 мкм, 200 г, 5 см). Подвижная фаза (0,25%-ный раствор КН4НСО3 в воде, АСК). Целевые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и выпаривали снова, с получением 45 мг соединения 146 (53,18%).
(χχΐΐ) Пример С9. а) Получение соединения 147
КаВН(ОАс)3 (210,7 мг; 0,994 ммоль) добавляли порциями к суспензии соединения 145 (.4 НС1) (200 мг; 0,33 моль) и пропиональдегид (38,5 мг; 0,66 моль) в ВМР (6 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали дополнительно при к.т. в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС (стационарная фаза: КР Уубас ВепаП С 18-10 мкм, 200 г, 5 см), подвижная фаза: 0,25% КН4НСО3 раствор в воде, АСК). Целевые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и выпаривали снова с получением 94 мг соединения 147 (56,76%).
(χχΐΐΐ) Пример С10. а) Получение соединения 148
Смесь соединения 29 (1 г; 1,30 ммоль) в МеОН (30 мл) гидрогенизировали при 50°С при давлении газообразного Н2 50 фунтов/кв. дюйм с никелем Ренея (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии 25%ного раствора ХНдОН (0,5 мл) в течение ночи. После поглощения Н2 (2 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью δРС(колонка: СЫга1се1 ОБ 250x30 мм ГЭ., 10 мкм; подвижная фаза: сверхкритический СО2/ЕЮН (0,2% КН3Н2О) 60/40; скорость потока: 80 мл/мин., длина волны: 220 нм). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
- 160 029758
Выход: 0,06 г соединения 148 (8%). I) Получение соединения 149
Смесь соединения 148 (100 мг; 0,183 ммоль), уксусного ангидрида (18,68 мг; 0,183 ммоль), Е!^ (64,64 мг; 0,64 ммоль) и ТНР (10 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью 8РС(колонка: СЫга1се1 ОЭ 250x30 мм ΙΌ., 10 мкм; подвижная фаза: сверхкритический СО2/ЕЮН (0,2% ΝΙ13112О) 60/40; скорость потока: 80 мл/мин.; длина волны: 220 нм). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали.
Выход: 0,042 г соединения 149 (37,2%).
Соединения, перечисленные в таблице ниже, получали с применением протоколов реакций, аналогичных описанным в вышеизложенных примерах.
"Способ" относится к номеру примера в соответствии с протоколом, по которому было синтезировано соединение.
В случае, если не указывается конкретная стереохимия для стереоцентра соединения, это означает, что соединение получали в виде смеси К- и 8-энантиомеров.
Показатели стехиометрического состава соли или содержания кислоты в соединениях, представленных в данном документе, получены экспериментальным путем и могут отличаться в зависимости от используемых аналитических способов (для соединения в табл. 1, 1Н ЯМР и/или применяли элементный анализ). В случае, если не указана форма соли, соединение получали в виде свободного основания.
- 161 029758
Таблица 1
Соединения ("ТРА" означает трифторуксусная кислота)
- 162 029758
- 163 029758
- 164 029758
- 165 029758
- 166 029758
Соединение 43; способ ВЗ
Соединение 53; способ ВЗ
Л\ +
\\
н
Соединение 143; способ С1
Соединение 83; способ С2 . а
Соединение 142; способ С1
Соединение 78; способ В4
- 167 029758
- 168 029758
- 169 029758
- 170 029758
- 171 029758
3,3 или К, К
Соединение 26; способ С
Соединение 24; способ В1
К,К или 3,3
Соединение 25; способ С
Соединение 84; способ С2.с
Соединение 1; способ В1
Соединение 93; способ В5
- 172 029758
- 173 029758
- 174 029758
- 175 029758
- 176 029758
- 177 029758
- 178 029758
- 179 029758
Соединение 120; способ С5.а
Соединение 50; способ ВЗ
Соединение 16; способ В1
Соединение 51; способ ВЗ
Соединение 15; способ В1
Соединение 136; способ С7
- 180 029758
- 181 029758
- 182 029758
- 183 029758
- 184 029758
- 185 029758
ЬСМ8 (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия).
ЬСМ8, общая процедура.
Измерения в ходе высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС) проводили с помощью насоса для ЬС, детектора на диодной матрице (ИАИ) или иУ-детектора и колонки, как описано в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).
Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (М8), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области находится установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимального времени измерения и т.п.) с целью получения ионов, обеспечивающих определение номинального моноизотопного молекулярного веса (МУ) соединения. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.
Соединения описаны по их экспериментальному времени удерживания (Н,) и ионам. Если не указано иное, в таблице данных указанный молекулярный ион представляет собой [М+Н] (протонированную молекулу) и/или [М-Н]- (депротонированную молекулу). В случае, если соединение не было непосредственно способно к ионизации, указывают тип аддукта (т.е. [М+NН4]+, [М+НСОО]- и т.д.). Для молекул со сложными изотопными распределениями (например, Вг, или С1) описанное значение является таким зна- 186 029758
чением, которое получено для наименьшей массы изотопа. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с применяемым способом.
Далее в данном документе "8ρϋ" означает одиночный квадрупольный детектор, "М8Э" означает масс-селективный детектор, "КТ" означает комнатную температуру, "ВЕН" означает мостиковый гибрид этилсилоксан/диоксид кремния, "БАЛ" означает детектор на диодной матрице, "Н88" означает диоксид кремния повышенной прочности.
Таблица 2
Коды способов ЬСМ8 (поток выражен в мл/мин; температура
колонки (Т) в °С; время анализа в минутах)
ьсмз Способ Прибор Колонка Подвижная фаза градиент Поток Время анализа
Колонка Т
1 Иабегз: Асдиббу® иРЮ-ϋΑϋ и 5<2Ό Иабегз: НЗЗ ТЗ (1,8 мкм, 2,1*100 мм) А: 10 мМ СН3СООЫН4 в 95% Н2О + 5% СИзСИ В: СИзСИ От 100% А до 5% А за 2,10 мин., до 0% А за 0,90 мин., до 5% А за 0,5 мин. 0, 8 3,5
55
2 Иабегз: Асдиббу® иРЪС® -ϋΑϋ и 5<2ϋ Иабегз: НЗЗ ТЗ (1,8 мкм, 2,1*100мм) А: 10 мМ СН3СООиН4 в 95% Н2О + 5% СИзСИ В: СИзСИ От 100% А до 5% А за 2,10 мин., до 0% А за 0,90 мин. , до 5% А за 0,5 мин. 0,7 3,5
55
3 Иабегз: Асдиббу иРЪС®-ОАР и Оиаббго Мбсго™ Иабегз: ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x100 мм) А: 95% 7 мМ СН3СООНН4/5% СИзСИ, В: СИзСИ От 84,2% А в течение 0,49 мин. до 10,5% А за 2,18 мин., удерживание в течение 1,94 мин., обратно до 84,2% А за 0,73 мин., удерживание в течение 0,73 мин. 0,343 б, 2
40
4 АдИепб 1100 — υν 220 нм УМС-РАСК ΟΏ3-Α0, 50x2,0 мм 5мкм А: 0, 1% ТЕА в Н2О В: 0,05 ТЕА в СН3СМ 100% А выдерживание в течение 1 мин. от 100% А до 40% А за 4 мин., выдерживание в течение 2,5 мин., до 100% А за 0,5 мин. выдерживание в течение 2 мин. 0, 8 50 10, 0
5 АдИепб 1100 — υν 220 нм ХВгббде ЗНбе1бНР18, 50*2,1 мм 5мкм Α: 0,05%ΝΗ3 в Н2О В: СИзСИ 100% А выдерживание в течение 1 мин. от 100% до 40% А за 4 мин., выдерживание в течение 2,5 мин., до 100% А за 0,5 мин. выдерживание в течение 2 мин. 0, 8 40 10, 0
6 Иабегз: Асдиббу® иРЪС®-ОАО и 5<2Ό Иабегз: ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1*50 мм) А: 0,1% НСООН + 5% СН3ОН в Н2О В: СИзСИ От 95% А до 0% А за 2,5 мин., до 5% А за 0,5 мин. 0, 8 55 3
Точки плавления.
Для соединений 14, 15, 70, 71 и 144 температуры плавления (т.пл.) получали с помощью столика Кофлера, состоящего из нагреваемой пластины с линейным температурным градиентом, скользящего указателя и температурной шкалы в градусах Цельсия.
Для соединений 7 и 106 температуры плавления определяли аппаратом для измерения ЕК8-2А. приобретенным у 8Ьап§Ьа1 Ргес1§юп апб 8с1еп1лНс Щз^ишеп!: Со. 1тб. Температуры плавления измеряли с помощью линейного нагревания при скорости 0,2-5,0°С/мин. Представленные значения являются диапазонами плавления. Максимальная температура составляла 300°С.
Результаты аналитических измерений представлены в табл. 3.
- 187 029758
Таблица 3
Время удерживания (К,) в мин., пик [М-Н]' (протонированная молекула), способ ЬСМЗ и т.пл.
(температура плавления в °С)
№ соед. к* [М+Н] + ьсмз Способ Т. пл. (°С)
1 1,30 477 1
2 1,23 489 2
3 1,23 489 2
5 1,35 503 1
б 1,35 503 1
7 1,17 489 1 267,8-267,9
8 1,17 489 1
9 1,23 516 1
10 1,35 501 1
11 1, 65 517 1
12 1, 65 517 1
13 1,28 473 1
14 1,78 545 2 240
15 1,52 517 1 240
16 1,42 531 1
17 1,33 517 1
18 1, 68 487 1
- 188 029758
19 1,53 487 1
20 1, 60 503 1
22 1, 66 499 1
23 1, 66 499 1
25 1,36 485 1
26 1,36 485 1
27 1,56 485 1
28 1, 66 485 1
33 1,29 459 1
34 1,52 487 2
35 1,42 487 1
36 1,37 473 1
37 1,21 459 1
38 1,57 487 1
39 1,31 459 1
40 1,37 473 1
41 1,23 485 1
42 1, 61 485 1
43 1, 63 499 1
44 1,45 529 1
45 1, 63 499 1
46 1,47 529 1
47 1,75 513 1
48 1,7 513 1
49 1,25 485 1
50 1,38 533 1
51 1, 10 516 1
52 1, 63 573 1
53 1,55 559 1
54 1,35 515 1
55 1,31 515 1
56 1,53 541 1
57 1,54 541 1
59 1,43 529 2
- 189 029758
60 1,34 529 1
61 1,46 529 1
62 1,41 529 1
63 1,35 557 1
64 1,34 557 1
65 1, 60 555 1
66 1, 61 555 1
67 1,37 458 1
68 1, 61 486 1
69 2,07 472 3
70 1,27 444 1 252
71 1,46 472 1 162
72 1, 66 472 1
73 1,56 485 1
74 1,50 487 1
75 1,36 473 1
76 1,35 473 1
77 1,49 524 1
78 1,58 524 2
79 1,75 550 1
80 1,54 517 1
81 1, 69 497 1
82 1, 65 540 1
83 1,99 566 1
84 1,23 514 1
85 1,38 540 1
86 1,33 593 1
87 1,50 619 1
88 1,49 513 2
89 1, 69 504 1
90 1,45 460 1
91 1,42 478 1
92 1,42 432 1
93 1,49 446 1
- 190 029758
94 1, 61 474 1
95 1,75 486 1
96 1,71 560 2
97 1,72 542 1
98 1,49 534 2
99 1,47 516 1
100 1, 62 485 1
101 1,44 473 1
102 1,88 499 1
103 1,85 517 1
104 1,80 555 1
105 1,78 573 1
106 1,34 459 1 255,3-256,8
107 1, 62 485 1
109 1,28 572 2
110 3,31 572 4
111 3,56 542 4
112 3, 17 530 4
113 3,15 530 4
114 1,11 546 1
115 1,24 588 1
116 1,26 517 1
117 0, 92 503 1
118 1,26 517 1
119 0, 92 503 1
120 0, 96 503 2
121 1,12 502 1
122 1,18 516 1
123 1,15 502 2
124 1,17 516 1
125 1,56 513 6
126 0, 97 509 1
128 1,48 513 1
129 1,31 517 1
- 191 029758
130 1,45 499 1
131 1,27 527 1
133 4,24 473 5
134 4,28 473 5
136 1, 62 527 1
137 1, 62 527 1
138 1,32 499 2
139 1,34 499 2
140 1, 67 457 1
141 2, 64 498 3
142 1,74 498 1
143 1,74 498 1
144 1,21 444 1 143
145 1,15 458 1
146 1,56 512 1
147 1, 67 500 2
148 1,11 546 2
149 1,24 588 1
ОК (оптическое вращение).
Соединение 2: +140° (590 нм; 20°С; 2,21% вес./об.; ЭСМ).
Соединение 3: -142° (590 нм; 20°С; 2,11% вес./об.; ЭСМ).
Соединение 5: -16,7° (589 нм; 20°С; 5,10% вес./об.; ЭСМ).
Соединение 6: +10,02° (589 нм; 20°С; 3,12% вес./об.; ЭСМ).
Соединение 11: -57° (589 нм; 20°С; 0,018% вес./об.; МеОН/ИСМ 1/2).
Соединение 12: -134° (589 нм; 20°С; 0,016% вес./об.; МеОН/ИСМ 1/2).
Соединение 22: +48,5° (589 нм; 20°С; 0,2% вес./об.; ЭСМ).
Соединение 23: -47,5° (589 нм; 20°С; 0,16% вес./об.; ЭСМ).
Соединение 43: +118,14° (589 нм; 20°С; 0,25225% вес./об.; ДМСО).
Соединение 65: +154,17° (589 нм; 20°С; 0,072% вес./об.; МеОН).
Соединение 66: +100,00° (589 нм; 20°С; 0,060% вес./об.; МеОН).
Соединение 105: +294° (589 нм; 20°С; 0,12% вес./об.; 30% МеОН в ЭСМ).
Соединение 133: -276° (589 нм; 20°С; 0,308% вес./об.; МеОН).
Соединение 134: -4,5° (589 нм; 20°С; 0,150% вес./об.; МеОН).
Соединение 138: +24,62° (589 нм; 20°С; 0,052% вес./об.; ЭСМ).
Соединение 139: -57,27° (589 нм; 20°С; 0,044% вес./об.; ЭСМ).
Соединение 142: +128,99° (589 нм; 20°С; 0,238% вес./об.; ЭМР).
Соединение 143: -127,78° ((589 нм; 20°С; 0,234% вес./об.; ЭМР).
8РС-М8.
Для 8РС-М8 применяли аналитическую систему 8РС от Вегдег [пзИчнпеШз (Ньюарк, Делавэр, США), содержащую контрольный модуль со сдвоенным насосом (РСМ-1200) для доставки СО2 и модификатора, модуль термического контроля для нагревания колонки (ТСМ2100) с контролем температуры в диапазоне 1-150°С и клапаны выбора колонки (Уа1со, УЮ, Хьюстон, Техас, США) для 6 разных колонок. Детектор на фотодиодной матрице (АдПеп! 1100, Вальдброн, Германия) оснащен ячейкой потока под высоким давлением (до 400 бар) и сконфигурирован с пробоотборником СТС ЕС М1ш РАЕ (Ьеар ТесЬпо1од1ез, Каррборо, Северная Каролина, США). Масс-спектрометр ΖΕ) АУИегз, Милфорд, Массачусетс, США) с ортогональным Ζ-электрораспылительным разъемом соединяется с 8РС-системой. Аппаратурный контроль, сбор и обработку данных выполняли с помощью интегрированной платформы, состоящей из программного обеспечения 8РС РгоОТо и программного обеспечения Мазз1упх.
Соед. № 112-113: 8РС-М8 выполняли на колонке ОЭ-Н (250x4,6 мм) (Иа1се1 СНеш1са1 ШбизШез Еи1) со скоростью потока 3 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: применяли МеОН, содержащую 0,2% изопропиламина (ίΙ+ΝΙΕ)). Применяли градиент от 10% В до 40% В в 18,75 мин. Затем применяли градиент от 40% В до 50% В в 2 мин и 50% В выдерживали в течение 3,6 мин. Температуру колонки устанавливали на 30°С. При этих условиях соед. № 113 характеризовалось более коротким временем удерживания Κί на колонке, чем соед. № 112.
Измерения сравнивали со смесью соединений.
- 192 029758
ЯМР.
Для ряда соединений 1Н ЯМР спектры регистрировали на спектрометре Вгикег ЭРХ-400, работающем при 400 МГц, на Вгикег ЭРХ-3 60, работающем при 360 МГц, на спектрометре Вгикег Ανаηсе 600, работающем при 600 МГц, или Вгикег Ανаηсе 500 III, работающем при 500 МГц с применением внутреннего дейтериевого лока. В качестве растворителей применяли СНЬОКОРОКМ-й (дейтерированный хлороформ, СЭСк) или ДМСО-й6 (дейтерированный ДМСО, диметилсульфоксид-й6). Химические сдвиги (δ) регистрировали в частях на миллион (ч./млн) относительно тетраметилсилана (ТМ8), который применяли в качестве внутреннего стандарта.
Соединение 1:
1Н ЯМР (360 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,62 (уш.с, 2Н), 2,58 (уш.с, 8Н), 2,91 (уш.с, 3Н), 3,23 (уш.с, 3Н), 3,62 (с, 2Н), 6,35 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,15-7,28 (м, 3Н), 7,62 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,71 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,32 (уш.с, 1Н), 8,69 (уш.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н).
Соединение 13:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,51-1,89 (м, 2Н), 2,17-2,56 (м, 8Н-частично затемнено растворителем), 2,70-3,16 (м, 6Н), 3,22-3,44 (м, 5Н-частично затемнено растворителем), 6,68-7,08 (м, 3Н), 7,10-7,33 (м, 2Н), 7,33-7,46 (м, 1Н), 7,47-7,65 (м, 1Н), 8,01-8,25 (м, 1Н), 8,31-8,70 (м, 2Н), 8,72-8,92 (м, 1Н).
Соединение 14:
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,58-1,97 (м, 4Н), 2,26-2,67 (м, 9Н-частично затемнено растворителем), 2,99-3,27 (м, 8Н), 3,37-3,44 (м, 5Н), 3,48-3,79 (м, 4Н), 6,67-7,32 (м, 5Н), 7,34-7,52 (м, 1Н), 8,06-8,25 (м, 1Н), 8,28-9,07 (м, 3Н).
Соединение 15:
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 2,23-3,30 (м, 16Н-частично затемнено растворителем), 3,375,13 (м, 10Н), 6,67-7,31 (м, 5Н), 7,36-7,52 (м, 1Н), 8,12-8,25 (м, 1Н), 8,35-8,78 (м, 2Н), 8,80-9,02 (м, 1Н)
Соединение 16:
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,62-1,96 (м, 4Н), 1,99-2,82 (м, 9Н-частично затемнено растворителем), 3,04-3,17 (м, 4Н), 3,21-3,32 (м, 2Н), 3,39-3,50 (м, 4Н), 3,52-3,75 (м, 4Н), 4,52 (м, 1Н), 6,707,63 (м, 6Н), 8,05-8,26 (м, 1Н), 8,34-9,06 (м, 3Н).
Соединение 17:
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,62-1,83 (м, 2Н), 2,59-3,31 (м, 9Н), 3,40-3,52 (м, 3Н), 3,624,08 (м, 7Н), 4,12-4,99 (м, 3Н), 6,23-7,73 (м, 6Н), 8,03-8,28 (м, 1Н), 8,35-9,15 (м, 2Н), 9,72 (уш.с, 1Н).
Соединение 33:
1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Й) δ ч./млн 1,76-1,86 (м, 2Н), 2,56-2,75 (м, 8Н), 3,07 (с, 2Н), 3,333,42 (м, 2Н), 3,49 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 5,55 (т, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,90 (дд, 1=5,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,93-7,00 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,16 (ддд, 1=7,5, 1,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,33-7,44 (м, 3Н), 8,22 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,52 (с, 2Н).
Соединение 43:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,39 (дддд, 1=15,5, 7,7, 5,0, 2,4 Гц, 1Н), 1,81-1,92 (м, 2Н), 1,932,06 (м, 3Н), 2,55-2,75 (м, 8Н), 2,84 (д, 1=15,7 Гц, 1Н), 2,95-3,02 (м, 1Н), 2,99 (д, 1=15,7 Гц, 1Н), 3,31 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,43-3,61 (м, 3Н), 3,66 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,04-4,18 (м, 1Н), 6,96-7,05 (м, 3Н), 7,08 (с, 1Н), 7,29 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,44 (уш.с, 1Н), 8,15 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,59 (с, 2Н).
Соединение 67:
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,55-1,65 (м, 2Н) 2,53-2,71 (м, 8Н) 2,90 (с, 2Н) 3,10-3,15 (м, 2Н) 3,22-3,30 (м, 2Н) 3,43 (с, 2Н) 6,46 (д, 1=8,8 Гц, 1Н) 6,90-7,03 (м, 4Н) 7,18 (с, 1Н) 7,30 (т, 1=8,8 Гц, 1Н) 7,35 (уш.с, 1Н) 7,65 (т, 1=6, 0 Гц, 1Н) 7,72 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н) 8,12 (д, 1=5,4 Гц, 1Н) 8,22 (д, 1=1,6 Гц, 1Н) 8,76 (с, 1Н).
Соединение 68:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,50-1,98 (м, 2Н), 2,06-2,71 (м, 8Н-частично затемнено пиком растворителя), 2,75-3,27 (м, 10Н), 3,33-3,45 (м, 2Н), 3,48-3,73 (м, 2Н), 6,37-7,06 (м, 4Н), 7,10-7,46 (м, 3Н), 7,64-7,91 (м, 1Н), 8,03-8,22 (м, 1Н), 8,27-8,42 (м, 1Н), 8,65-8,90 (м, 1Н).
Соединение 69:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,66-1,93 (м, 2Н), 2,34-2,47 (м, 8Н), 2,74-2,97 (м, 4Н), 3,273,37 (м, 5Н), 3,40 (уш.с, 2Н), 6,43-6,57 (м, 1Н), 6,59-6,70 (м, 1Н), 6,75-7,03 (м, 3Н), 7,13 (уш.с, 1Н), 7,177,31 (м, 1Н), 7,39 (уш.с, 1Н), 7,63 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,23 (уш.с, 1Н), 8,40 (уш.с, 1Н).
Соединение 70:
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 2,03-2,45 (м, 8Н), 2,72 (с, 2Н), 3,18-3,27 (м, 2Н), 3,45 (уш.с, 2Н), 3,50-3,55 (м, 2Н), 6,46 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,74 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,83-6,88 (м, 1Н), 6,91 (дд, 1=5,2, 1,4 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=8,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,26 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,56-7,61 (м, 2Н), 8,13 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,78 (с, 1Н).
Соединение 72:
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,55-1,70 (м, 2Н), 2,53-2,72 (м, 8Н-частично затемнено пиком
- 193 029758
растворителя), 2,91 (с, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,10-3,22 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,47-3,55 (м, 2Н), 6,60 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,95-7,00 (м, 2Н), 7,02 (дд, 1=5,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,20 (уш.с, 1Н), 7,30 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,35 (уш.с, 1Н), 7,73 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н).
Соединение 76:
!Н ЯМР (360 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,33 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,52-1,68 (м, 2Н), 2,53 (уш.с, 8Н), 2,78 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 2,96 (д, 1=15,7 Гц, 1Н), 2,99-3,09 (м, 1Н), 3,09-3,19 (м, 1Н), 3,21-3,32 (м, 2Н), 3,44-3,55 (м, 1Н), 6,90-7,09 (м, 4Н), 7,25-7,39 (м, 2Н), 7,50-7,59 (м, 1Н), 7,62-7,72 (м, 1Н), 8,15 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,45 (уш.с, 1Н), 8,66 (уш.с, 1Н), 8,78 (с, 1Н).
Соединение 83:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 0,77-0,97 (м, 2Н), 0,97-1,10 (м, 2Н), 1,48-1,66 (м, 1Н), 1,94 (ддд, 1=13,8, 2,8, 2,7 Гц, 1Н), 2,17-2,32 (м, 1Н), 2,32-2,41 (м, 1Н), 2,41-2,47 (м, 2Н), 2,55-2,70 (м, 6Н), 2,883,02 (м, 1Н), 3,11 (уш.с, 1Н), 3,54 (дд, 1=12,5, 2,0 Гц, 1Н), 3,61-3,67 (м, 1Н), 3,70 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,89 (дд, 1=12,5, 6,1 Гц, 1Н), 4,01-4,17 (м, 1Н), 4,47 (Шй, 1=6,0, 6,0, 2,9, 2,8 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,99 (й1, 1=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=5,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,22-7,31 (м, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,85 (дд, 1=9,3, 2,8 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,74 (с, 2Н).
Соединение 107:
!Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 0,89-0,94 (м, 2Н), 1,01-1,09 (м, 2Н), 1,59-1,71 (м, 2Н), 2,412,56 (м, 4Н), 2,67-2,79 (м, 4Н), 3,15-3,19 (м, 2Н), 3,34-3,39 (м, 2Н), 3,41 (уш.с, 2Н), 6,89 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 7,48 (уш.с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,66 (уш.с, 1Н), 8,71 (с, 2Н).
Соединение 126:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 2,62-2,76 (м, 4Н), 2,89-3,02 (м, 4Н), 3,35 (с, 2Н), 3,40-3,48 (м, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,61-3,69 (м, 2Н), 6,94 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,98-7,08 (м, 3Н), 7,20 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,47 (уш.с, 1Н), 8,51 (с, 2Н).
Соединение 129:
1Н ЯМР (360 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) 6 ч./млн 2,59 (с, 4Н), 2,54 (с, 4Н), 2,80 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,86 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,07 (с, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,39-3,50 (м, 4Н), 3,54 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 6,94 (дд, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 1=8,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,09-7,21 (м, 3Н), 7,32-7,41 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,69 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,88 (с, 2Н).
Соединение 140:
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,37-1,51 (м, 3Н), 1,56-1,65 (м, 2Н), 1,69-1,79 (м, 2Н), 2,00 (т, 1=10,6 Гц, 2Н), 2,45-2,51 (м, 2Н-частично затемнено пиком растворителя), 2,87 (с, 2Н), 3,00 (д, 1=10,6 Гц, 2Н), 3,11-3,20 (м, 2Н), 3,21-3,29 (м, 2Н), 6,47 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=5,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,00 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,16-7,32 (м, 3Н), 7,64 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н).
Соединение 141:
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,23-1,32 (м, 2Н), 1,70-2,11 (м, 3Н), 2,22-2,81 (м, 9Н-частично затемнено пиком растворителя), 2,89-2,98 (м, 1Н), 3,10 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 3,16 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,193,26 (м, 1Н), 3,28-3,32 (м, 1Н-Частично затемнено пиком растворителя), 3,37-3,61 (м, 2Н), 3,69 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,83-4,06 (м, 1Н), 6,45 (д, 1=9, 1 Гц, 1Н), 6,91-7,05 (м, 3Н), 7,13 (с, 1Н), 7,30 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 8,13 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,33 (уш.с, 1Н), 8,77 (с, 1Н).
Соединение 142:
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,23-1,32 (м, 2Н), 1,70-2,11 (м, 3Н), 2,22-2,81 (м, 9Н-частично затемнено пиком растворителя), 2,89-2,98 (м, 1Н), 3,10 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 3,16 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,193,26 (м, 1Н), 3,28-3,32 (м, 1Н-частично затемнено пиком растворителя), 3,37-3,61 (м, 2Н), 3,69 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,83-4,06 (м, 1Н), 6,45 (д, 1=9, 1 Гц, 1Н), 6,91-7,05 (м, 3Н), 7,13 (с, 1Н), 7,30 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 8,13 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,33 (уш.с, 1Н), 8,77 (с, 1Н).
Соединение 143:
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,23-1,32 (м, 2Н), 1,70-2,11 (м, 3Н), 2,22-2,81 (м, 9Н-частично затемнено пиком растворителя), 2,89-2,98 (м, 1Н), 3,10 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 3,16 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,193,26 (м, 1Н), 3,28-3,32 (м, 1Н-Частично затемнено пиком растворителя), 3,37-3,61 (м, 2Н), 3,69 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,83-4,06 (м, 1Н), 6,45 (д, 1=9, 1 Гц, 1Н), 6,91-7,05 (м, 3Н), 7,13 (с, 1Н), 7,30 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 8,13 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,33 (уш.с, 1Н), 8,77 (с, 1Н).
Соединение 144:
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 2,30-2,43 (м, 4Н), 2,53-2,59 (м, 2Н), 3,36-3,67 (м, 11Н), 6,51 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,89-7,04 (м, 3Н), 7,14-7,31 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,87 (с, 1Н).
- 194 029758
(χχίν) Фармакология.
Биохимический анализ киназы ЕР2К с применением лизата.
Клетки ΕΝ-229 приобретали из АТСС (СКЕ-2611); причем они представляли собой клетки глиобластомы. Клеточные лизаты из ΕΝ229 использовали в этом киназном анализе для обеспечения как киназы, так и субстрата (ЕР2). Анализ А1рЬаЬ1ЗА для выявления р-еЕР2 (ТЬг56) разрабатывали с использованием формата сэндвич-анализа с двумя специфическими антителами, распознающими различные эпитопы мишени, включая одно антитело против сайта фосфорилирования, представляющего интерес. Одно антитело к еЕР2 было конъюгировано с акцепторными гранулами для А1рЬаЬ1ЗА, тогда как второе антитело было биотинилированным и захваченным донорными гранулами, покрытыми стрептавидином.
Соединение смешивали с клеточными лизатами ΕΝ-229 в присутствии буфера для киназы (например, НЕРЕЗ) при рН 6,6, содержащего 10 мМ Мд24 (например, ацетата магния) и 10 мМ аденозинтрифосфата (АТР), и инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. Киназную реакцию останавливали при помощи избытка динатриевой солиэтилендиаминтетрауксусной кислоты, и при этом добавляли биотинилированное антитело к фосфорилированному еЕР2 (3 нМ) в течение 1 ч. Затем добавляли акцепторные гранулы с антителами к ЕР2 (10 мкг/мл), а также донорные гранулы, покрытые стрептавидином (20 мкг/мл) в течение 1 часа, и при этом сигнал А1рЬаЬ1ЗА измеряли один раз при помощи прибора ЕпМбюп оставляли на ночь и снова измеряли с получением конечного показания.
Клеточный анализ ЕР2К.
В этом анализе 2,5 мМ 2-дезоксиглюкозы использовали для истощения внутриклеточного АТР и активации протеинкиназы, активируемой 5'-аденозинмонофосфатом (АМРК), в линиях иммортализованных эпителиальных клеток молочной железы МСР10А. Клетки МСР 10А приобретали из АТСС (СКЕ-10317). Это приводило в результате к быстрой активации еЕР2К и увеличению уровня фосфорилирования ЕР2 по ТЬг 56, что было определено при помощи ЕЬ1ЗА, специфической в отношении фосфорилирования (А1рЬаЬ1ЗА), описанной выше в анализе киназы ЕР2к с использованием лизата.
МСР10А высевали при плотности 1,25х105 клеток/мл при 100 мкл/лунка в 96-луночный планшет и инкубировали в течение 24 ч (37°С, 5% СО2). Соединение добавляли в течение 1 ч и клетки стимулировали при помощи 2,5 мМ 2-дезоксиглюкозы в течение 4 ч. Затем среду удаляли и клетки лизировали в ледяном буфере М-РЕК (Тйегто ЗаейИю, 78501), содержащем ингибиторы протеазы и фосфатазы. Уровни Р-ЕР2 в этих лизатах определяли при помощи А1рЬаЬ1ЗА в отношении Р-ЕР2, описанного выше.
Биохимический анализ киназы липидов Ур§34.
Нерадиометрический киназный анализ (анализ АЭР-О1о™, Рготеда, Мадисон, Висконсин, США) использовали для измерения киназной активности киназы липидов Р1К3С3. Все киназные анализы осуществляли в 96-луночных титрационных микропланшетах с половинным объемом лунок в реакционном объеме 25 мкл. Реакционную смесь пипетировали в ходе 3 стадий в следующем порядке:
10 мкл раствора АТР (в буфере для анализа, см. ниже);
5 мкл тестируемого образца в 5% ДМСО; 10 мкл смеси фермент/субстрат.
Все анализы в отношении киназы липидов предусматривали 50 мМ НЕРЕЗ (4-(2-гидроксиэтил)-1пиперазинэтансульфоновой кислоты)-ЫаОН, рН 7,5, 1 мМ ЕОТА ((этиленгликольтетрауксусной кислоты), 100 мМ №С1, 0,03% СНАРЗ (3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфоната), 2 мМ ОТТ (дитиотреитола), 20 цМ АТР (что соответствует кажущейся Кт для АТР), киназу (7,6 нМ) и субстрат (50 мкМ). Анализ в отношении Р1К3С3 дополнительно предусматривал 3 мМ МпС12.
Реакционные смеси инкубировали при 30°С в течение 60 мин.
Реакцию останавливали при помощи 25 мкл реактива АЭР-О1о™ на лунку. Планшеты инкубировали в течение 40 мин при комнатной температуре с последующим добавлением 50 мкл реактива для выявления киназы на лунку и инкубированием в течение 60 мин при комнатной температуре. Сигнал определяли при помощи микропланшет-ридера люминисценции (Ую1ог, Регкт Е1тег). Анализ осуществляли либо с использованием однократной дозы соединения (конечная концентрация в реакции анализа 1 мкМ), при этом полученные в результате данные выражали в виде остаточной активности по сравнению с контролем (ДМСО), либо с использованием серийного (полулогарифмического) разведения соединений, начиная с 10 мкМ и вплоть до 0,3 нМ (конечные концентрации в анализе), при этом данные выражали в виде р1С50. Результаты анализов, описанных выше, показаны в табл. 4: (р1С50 представляет собой -1од1С50, где 1С50 представляет собой концентрацию, выраженную в М, при которой тестируемое соединение обеспечивает 50%-ное ингибирование).
- 195 029758
№ соед. еЕЕ2К_С_а1рбаИз а р1С50 еЕЕ2К_С_РТЬг5 6 р1С50 νΡ334_1ηίθΓθΜ %о£сп£г1 УР334 р1С50
Соединение 67 -6, 45 5,40 34,00
Соединение 70 5, 25 <4,52 72,57
Соединение 68 6,29 <4,52 5, 33
Соединение 72 6, 54 5, 23 50, 80
Соединение 69 4,85 <4,52
Соединение 33 ~7, 66 ~6,1 6, 66
Соединение 140 5, 42 5, 07 46,41
Соединение 141 ~5, 44
Соединение 142 7,45 5, 80 40, 04
Соединение 143 4,86 <4,52 5, 67
- 196 029758
Соединение 39 6, 56 4,91 45,71
Соединение 37 -4, 61 <4,52 84,50
Соединение 144 -4, 82 <4,52 53,74
Соединение 71 6,48 4, 61 32,15
Соединение 40 6,79 -5, 23 10, 99 6, 58
Соединение 38 7,07 <4,52 43,29
Соединение 36 7,79 6, 01 6, 14
Соединение 43 8,34 6, 53 40,75
Соединение 45 6, 52 4,73 6, 55
Соединение 13 6, 19 5, 04 34,94
Соединение 9 7,46 -5,26 7,10 6, 78
Соединение 116 5, 57 4,72 33,55
Соединение 126 6, 55 <4,52 52,70
Соединение 18 7,06 5, 98 8,79 6,76
Соединение 19 7,47 6, 15 6, 54
Соединение 14 <4,52 <4,52 50,38
Соединение 17 <4,52 <4,52 62,44
- 197 029758
Соединение 10 7, 66 5, 83 18, 61 6, 34
Соединение 107 8, 17 6, 45 6,48
Соединение 15 <4,52 <4,52 67, 04
Соединение 16 <4,52 <4,52 46, 10
Соединение 120 6,20 <4,52 23,74 6, 53
Соединение 106 6, 12 4,54 22,36 6, 23
Соединение 2 7,32 ~5, 6 6,26
Соединение 3 6, 81 5, 24 15, 27 6, 64
Соединение 5 6, 95 5, 60 22,45 6, 35
Соединение 117 6, 34 <4,52 16, 31 6, 85
Соединение 118 6, 51 4, 81 70, 61
Соединение 6 7,35 5, 95 6, 12
Соединение 7 6, 95 4,79 12,51 6, 97
Соединение 119 6, 56 <4,52 58,90
Соединение 42 7, 01 ~5, 64 6, 15
Соединение 44 7, 61 5, 06 5, 81
Соединение 76 7,80 ~5, 94 6,40
- 198 029758
Соединение 8 7,38 5, 59 9, 64 6,78
Соединение 46 7,88 6, 19 5, 63
Соединение 41 6, 98 5, 77 23,31 6, 13
Соединение 124 6,40 ~4, 6 65, 50
Соединение 122 4,72 4,85 39,48
Соединение 27 7,97 -5,91 7,59
Соединение 28 4, 65 <5 <5
Соединение 48 7,10 5, 50 44,15
Соединение 123 6, 35 5, 27 73,39
Соединение 121 5,29 <5 5, 58
Соединение 47 8,07 6, 38 5, 04
Соединение 101 6,70 5,40 31,08
Соединение 100 7,21 5, 56 14,88 6, 45
Соединение 1 7,98 6, 44 7,31
Соединение 73 5,28 <5 <5
Соединение 59 7,46 6, 07 6, 38
Соединение 60 7,18 5, 32 86, 82
- 199 029758
Соединение 54 7,96 6, 10 5, 01
Соединение 55 8,07 6, 11 29, 55 б, 26
Соединение 25 5, 63 <5 б, 22
Соединение 26 5,97 <5 4, 67 7,18
Соединение 61 7,90 6, 37 80,70
Соединение 62 8,26 7,07 5,91
Соединение 57 7,99 б, 51 5, 30
Соединение 56 8,47 6, 52 б, 58
Соединение 75 6,20 5, 01 45, 04
Соединение 102 7,09 5, 88
Соединение 74 6, 92 5, 82 70, Об
Соединение 63 7,71 5,76
Соединение 64 8,29 6,41
Соединение 145 -5,26 <5
Соединение 90 7,72 6,28 7,21
Соединение 146 7,41 6, 18 54, 65
Соединение 114 <5 29, 15 6,29
- 200 029758
Соединение 20 8,40 6,78
Соединение 149 5,20 <5
Соединение 148 <5 9, 53 7,03
Соединение 115 6, 82 б, 36
Соединение 34 6,48 -5, 58 23,53 6, 44
Соединение 22 -7,98 б, 44
Соединение 23 7,02 -5, 53 5,76
Соединение 128 6, 54 б, 38 74,48
Соединение 109 6, 45 <5
Соединение 80 8,00 6,20
Соединение 81 8,31 б, 51
Соединение бб 7,21 б, 04 5, 95
Соединение 65 8,25 6, 42 6,71
Соединение 53 8,39 7,07 б, 75
Соединение 82 7,73 6, 15
Соединение 83 8,06 6, 18 42,32
Соединение 78 7,43 5, 65 43, 17
- 201 029758
Соединение 77 7,37 5, 42 86, 17
Соединение 49 4, 60 <5
Соединение 104 7,93 5, 85 5, 81
Соединение 139 5, 12 <5
Соединение 138 ~5, 8 <5
Соединение 113 5,26
Соединение 95 8, 17 -6, 19
Соединение 97 8,74 6,48
Соединение 12 6, 84 <5
Соединение 11 8,56 6, 54
Соединение 35 7, 19 6, 61 20, 85 6, 53
Соединение 85 7,56 5, 96
Соединение 84 7, 14 5, 99 21,55 6,49
Соединение 93 7, 10 6,20
Соединение 52 8,27 7, 12
Соединение 79 7, 01 5, 94
Соединение 99 7,51 5, 97
- 202 029758
Соединение 86 6, 47 <5 68,01
Соединение 87 7,71 -5, 64 33,75
Соединение 88 7,19 6, 34 66,48
Соединение 91 7,87 6, 14
Соединение 133 <4,52 -5
Соединение 134 4,95 <5
Соединение 130 6, 00 5, 80 57,01
Соединение 131 7,21 5, 60 56,21
Соединение 89 -8,35 6,49
Соединение 92 6, 90 5, 93
Соединение 96 8,40 7,09
Соединение 129 4,57 <5
Соединение 94 7,18 6, 17
Соединение 147 6,40 5, 98
Соединение 103 6, 72 5,79
Соединение 125 5, 24 <5
Соединение 50 7,99 6, 45
Соединение 51 -5
Соединение 105 6, 10
- 203 029758
Примеры композиций
Применяемый во всех данных примерах "активный ингредиент" (а. и.) относится к соединению формулы (I), в том числе какую-либо его таутомерную или стереоизомерную форму или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; в частности, к любому из приведенных в качестве иллюстративных соединений.
Типичные примеры рецептур состава по настоящему изобретению являются следующими:
1. Таблетки.
Активный ингредиент
от 5 до 50 мг
Фосфат дикальция 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 5 мг
Картофельный крахмал
до 200 мг
2. Суспензия.
Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, чтобы каждый миллилитр содержал от 1 до 5 мг активного ингредиента, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.
3. Форма для инъекций.
Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5% (вес./об.) активного ингредиента в 0,9% растворе КаС1 или в 10 об.% пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.
1. Соединение формулы (I)

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    его таутомер или стереоизомерная форма,
    где каждый из Ха, ХЬ и Хс независимо представляет собой СН или К; -Х1- представляет собой -(СНК^Д-КЮ-Хе-С^алкандиил-^ОЦ^;
    -Хе- представляет собой -С(К2)2-;
    а представляет собой -КК4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г- или -К&тС(К5Ь)2-С(=О)-; Ь представляет собой
    где указанное кольцо Ь может содержать дополнительные связи с образованием мостиковой кольцевой системы, выбранной из 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанила, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанила;
    Х41 представляет собой СН или К;
    - 204 029758
    Χά2 представляет собой N11;
    с представляет собой связь, -[С(Н5а)2]т-, -О-, -ΝΚ53-;
    Θ
    кольцо представляет собой фенил или пиридил;
    Κι представляет собой водород, Ср4алкил, С2-4алкенил, гидрокси-Ср4алкил, С^алкилокси-Ср 4алкил, Ср4алкил, замещенный Κπ, или -С(=О)-К11; в частности, Н представляет собой водород, С14алкил, С2-4алкенил, Ср4алкил, замещенный Κπ, или -С(=О)-К11;
    каждый К2 независимо представляет собой водород, Ср4алкил, Ср4алкил, замещенный С36циклоалкилом, карбоксил, -С(=О)-О-С1-4алкил, -С(=О)-^Н2, -С(=О)-МН(С1-4алкил); или
    Κι и один Κ2, взятые вместе, образуют С1-4алкандиил или С2-4алкендиил, при этом каждый из указанных С1-4алкандиила и С2-4алкендиила необязательно замещен одним заместителем, выбранным из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, -ΝΚ7Κ8, -^Н-8О2-^К7К8; или
    Κι и Κ12, взятые вместе, образуют С1-4алкандиил;
    каждый Κ3 независимо представляет собой водород; гидрокси-С1-4алкил; С1-4алкил или С14алкилокси-Ср4алкил, необязательно замещенный циано или -ΝΚ3(ίΚ3ί; или
    два заместителя Κ3, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил;
    каждый из И3е и Κ3ί независимо представляет собой водород или -(С=О)-Ср4алкил;
    Κ4 представляет собой водород или С1-4алкил;
    каждый Κ5ι независимо представляет собой водород или Ср4алкил; или
    два заместителя Ща, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)р-О-(СН2)р-;
    Κ5^ представляет собой водород или Ср4алкил;
    каждый Κ5, независимо представляет собой водород; Ср4алкил; Ср4алкил, замещенный ΝΚ5ΗΚ5Μ; Ср4алкилокси-С1-4алкил; гидрокси-Ср4алкил; гидроксил; С3-6циклоалкил или фенил, необязательно замещенный Ср4алкилом, галогеном, гидроксилом или Ср4алкилокси; или
    два заместителя Κ^, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)р-О-(СН2)р-;
    Κ5Η и Κ5Μ независимо представляют собой водород, -(С=О)-Ср4алкил; каждый Κ6 независимо представляет собой водород, галоген или -С^О^ЩЩ^; каждый из Κ^ и Κ^ независимо представляет собой водород или Ср4алкил; каждый из Κ7 и Κ8 независимо представляет собой водород;
    каждый Κπ независимо представляет собой С3-6циклоалкил; каждый Κ12 независимо представляет собой водород или Ср4алкил; η представляет собой целочисленное значение 1;
    т представляет собой целочисленное значение 1; р представляет собой целочисленное значение 1; р1 представляет собой целочисленное значение 1 или 2;
    каждый р2 независимо представляет собой целочисленное значение 0, 1 или 2; г представляет собой целочисленное значение 1;
    каждый р3 независимо представляет собой целочисленное значение 0 или 1; каждый δ независимо представляет собой целочисленное значение 0 или 1.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    каждый из Ха, ХЬ и Хс независимо представляет собой СН или Ν;
    -Х1- представляет собой -(СНΚ12)8-NΚ1-Хе-С1-4алкандиил-(8Ο2)р3-;
    -Хе- представляет собой -С(Щ)2-;
    а представляет собой -ХЩ-САОНС^ьДф- или -МЩ-С^ьЦ-С^О)-;
    Ь представляет собой
    где указанное кольцо Ь может содержать дополнительные связи с образованием мостиковой кольцевой системы, выбранной из 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанила, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанила;
    Хл представляет собой СН или Ν;
    Χά2 представляет собой МН;
    с представляет собой связь, -^(Κ53)2^-, -О-, -ΝΚ53-;
    - 205 029758
    кольцо представляет собой фенил или пиридил;
    К1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, С1-4алкил, замещенный К11, или -С(=О)-К11; каждый К2 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный С3-
    6циклоалкилом, карбоксил, -С(=О)-О-С1-4алкил, -С(=О)-ИН2, -С(=О)-ИН(С1-4алкил); или
    К1 и один К2, взятые вместе, образуют С3-4алкандиил или С3-4алкендиил, при этом каждый из указанных С3-4алкандиила и С3-4алкендиила необязательно замещен одним заместителем, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, -МК7К§, -ЫН-§О2-МК7К8;
    каждый К3 независимо представляет собой водород; гидрокси-С1-4алкил; С1-4алкил или С14алкилокси-С1-4алкил, необязательно замещенный циано или -ИК3еК3£; или
    два заместителя К3, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил;
    каждый из К3е и К3£ независимо представляет собой водород или -(С=О)-С1-4алкил;
    К4 представляет собой водород или С1-4алкил;
    каждый К5а независимо представляет собой водород или С1-4алкил; или
    два заместителя К5а, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)Р-О-(СН2)Р-;
    К5а' представляет собой водород или С1-4алкил;
    каждый К5| независимо представляет собой водород; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный N^1^2; С1-4алкилокси-С1-4алкил; гидрокси-С1-4алкил; гидроксил; С3-6циклоалкил или фенил, необязательно замещенный С1-4алкилом, галогеном, гидроксилом или С1-4алкилокси; или
    два заместителя К5|, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С2-5алкандиил или -(СН2)Р-О-(СН2)Р-;
    К5Ы и К5|2 независимо представляют собой водород или -(С=О)-С1-4алкил; каждый К6 независимо представляет собой водород, галоген или -С(=Ο)NΚ6аΚ6Ь; каждый из К6а и К6|, независимо представляет собой водород или С1-4алкил; каждый из К7 и К8 независимо представляет собой водород; или
    каждый К11 независимо представляет собой С3-6циклоалкил; каждый К12 независимо представляет собой водород или С1-4алкил; η представляет собой целочисленное значение 1;
    т представляет собой целочисленное значение 1; р представляет собой целочисленное значение 1; р1 представляет собой целочисленное значение 1 или 2;
    каждый р2 независимо представляет собой целочисленное значение 0, 1 или 2; г представляет собой целочисленное значение 1;
    каждый р3 независимо представляет собой целочисленное значение 0 или 1; каждый 8 независимо представляет собой целочисленное значение 0 или 1.
  3. 3. Соединение по п.1, где
    Ха представляет собой Ν;
    Хь и Хс представляют собой СН;
    К1 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4алкенил, гидрокси-С1-4алкил, С1-4алкилокси-С14алкил, С1-4алкил, замещенный К11, или -С(=О)-К11; в частности, К1 представляет собой водород, С14алкил, С2-4алкенил, С1-4алкил, замещенный К11, или -С(=О)-К11;
    каждый К2 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный С36циклоалкилом, карбоксил, -С(=О)-О-С1-4алкил, -С(=О)-Ж2, -С(=Ο)-NН(С1-4алкил); или
    К1 и один К2, взятые вместе, образуют С1-4алкандиил или С2-4алкендиил, при этом каждый из указанных С1-4алкандиила и С2-4алкендиила необязательно замещен одним заместителем, выбранным из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, ЩК-К8, ЩН-ЗО2ЩК-К8;
    К12 представляет собой водород.
  4. 4. Соединение по п.1, где
    -Х1- представляет собой -СШ-Ж^СШ-С^алкандиил-, ЩК1-СН2-С2-4алкандиил- или -Х1- представляет собой одну из следующих групп, где -(СН2)2- присоединен к "переменной а":
    - 206 029758
    К1 представляет собой С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, С1-4алкилокси-С1-4алкил; а представляет собой -ΝΚΥ(=Θ)-^(Κγ2]Γ- или -КК4-С(К5Ь)2-С(=О)-.
  5. 5. Соединение по п.1, где, если К1 взят вместе с одним К2, связь по отношению ко второму заместителю К2 ориентирована, как показано ниже:
  6. 6. Соединение по п.1, где Ь представляет собой
    (^З)р1
  7. 7. Соединение по п.1, где
    К1 представляет собой С1-4алкил, С2-4алкенил, гидрокси-С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-4алкил, С14алкил, замещенный К11, или -С(=О)-К11;
    каждый К2 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный С36циклоалкилом, карбоксил, -С(=О)-О-С1-4алкил, -С(=О)-№Н2, -С(=О)-№Н(С1-4алкил); или
    К1 и один К2, взятые вместе, образуют С1-4алкандиил или С2-4алкендиил, при этом каждый из указанных С1-4алкандиила и С2-4алкендиила необязательно замещен одним заместителем, выбранным из гидроксила, оксо, галогена, циано, Ν3, -ΝΚ7Κ8, -NΗ-8Θ2-NΚ7Κ8.
  8. 8. Соединение по п.1, где а представляет собой -№К4-С(=О)-[С(К5Ь)2]Г-.
  9. 9. Соединение по п.1, где с представляет собой СН2.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где Ха представляет собой Ν; ХЬ и Хс представляют собой СН.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая ЕР2К-ингибирующей активностью, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве лекарственного препарата, обладающего ЕР2К-ингибирующей активностью.
EA201692000A 2014-04-03 2015-04-02 Макроциклические производные пиридина EA029758B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14163442 2014-04-03
EP14183823 2014-09-05
PCT/EP2015/057401 WO2015150557A1 (en) 2014-04-03 2015-04-02 Macrocylic pyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692000A1 EA201692000A1 (ru) 2017-01-30
EA029758B1 true EA029758B1 (ru) 2018-05-31

Family

ID=52781118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692000A EA029758B1 (ru) 2014-04-03 2015-04-02 Макроциклические производные пиридина

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20170022201A1 (ru)
EP (1) EP3126365B1 (ru)
JP (1) JP6420362B2 (ru)
KR (1) KR102390274B1 (ru)
CN (1) CN106132964B (ru)
AU (1) AU2015239100B2 (ru)
BR (1) BR112016022700B1 (ru)
CA (1) CA2942751C (ru)
CL (1) CL2016002495A1 (ru)
EA (1) EA029758B1 (ru)
ES (1) ES2665797T3 (ru)
IL (1) IL248001B (ru)
MA (1) MA39823A (ru)
MX (1) MX369799B (ru)
MY (1) MY185500A (ru)
NZ (1) NZ725406A (ru)
PE (1) PE20161365A1 (ru)
PH (1) PH12016501962B1 (ru)
SG (1) SG11201608241UA (ru)
UA (1) UA118120C2 (ru)
WO (1) WO2015150557A1 (ru)
ZA (1) ZA201606768B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017049383A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Cyclenium Pharma Inc. Libraries of heteroaryl-containing macrocyclic compounds and methods of making and using the same
CA3015005A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Sprint Bioscience Ab 6-heterocyclyl-4-morpholin-4-ylpyridine-2-one compounds useful for the treatment of cancer and diabetes
US11077113B2 (en) 2016-02-19 2021-08-03 Sprint Bioscience Ab 6-aryl-4-morpholin-1-ylpyridone compounds useful for the treatment of cancer and diabetes
RU2769702C2 (ru) 2017-02-28 2022-04-05 Морфик Терапьютик, Инк. Ингибиторы интегрина avb6
EP3760202A1 (en) 2017-02-28 2021-01-06 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
ES2900199T3 (es) 2017-03-28 2022-03-16 Bayer Ag Novedosos compuestos macrocíclicos inhibidores de PTEFB
US11242356B2 (en) 2017-03-28 2022-02-08 Bayer Aktiengesellschaft PTEFb inhibiting macrocyclic compounds
EP3642399A4 (en) * 2017-06-22 2020-10-14 Cyclenium Pharma Inc. LIBRARIES OF MACROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING PYRIDINE AND THEIR PREPARATION AND USE PROCEDURES
ES2910157T3 (es) 2017-08-23 2022-05-11 Sprint Bioscience Ab Compuestos de morfolinilpiridona
CN116041321A (zh) 2017-08-23 2023-05-02 思普瑞特生物科学公司 吡啶胺-吡啶酮化合物和嘧啶胺-吡啶酮化合物
PL3672941T3 (pl) 2017-08-23 2022-06-13 Sprint Bioscience Ab Związki pirydylopirydonu
CN116589462A (zh) 2017-08-23 2023-08-15 思普瑞特生物科学公司 氮杂吲哚基吡啶酮化合物和二氮杂吲哚基吡啶酮化合物
EP4086254A1 (en) 2018-08-29 2022-11-09 Morphic Therapeutic, Inc. Integrin inhibitors
CN115260128B (zh) * 2022-09-21 2022-12-09 苏州凯瑞医药科技有限公司 一种新型jak抑制剂关键中间体的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009112439A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 Janssen Pharmaceutica Nv 4-aryl-2-anilino-pyrimidines as plk kinase inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001051125A1 (en) * 2000-01-12 2001-07-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2004078682A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Irm Llc Cyclic compounds and compositions as protein kinase inhibitors
PA8603801A1 (es) 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
EP1697384B1 (en) 2003-12-18 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
SG151288A1 (en) 2003-12-18 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-quinoline derivatives with antiproliferative activity
MY169441A (en) 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
JO3088B1 (ar) 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
EA017545B1 (ru) 2005-06-30 2013-01-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Циклические анилино-пиридинотриазины в качестве ингибиторов gsk-3
WO2007058627A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Oxygen linked pyrimidine derivatives
AU2008265104B2 (en) 2007-06-21 2013-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
EP2185562B1 (en) 2007-07-27 2015-12-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrrolopyrimidines useful for the treatment of proliferative diseases
MX2010013773A (es) 2008-06-13 2011-01-21 Novartis Ag Compuestos de 2,4'-bipiridinilo como inhibidores de cinasa d de proteina utiles para el tratamiento de, entre otras, insuficiencia cardiaca ia y cancer.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009112439A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 Janssen Pharmaceutica Nv 4-aryl-2-anilino-pyrimidines as plk kinase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDERS POULSEN; ANTHONY WILLIAM; ST�PHANIE BLANCHARD; HARISH NAGARAJ; MEREDITH WILLIAMS; HAISHAN WANG; ANGELINE LEE; ERIC SUN; EE-: "Structure-based design of nitrogen-linked macrocyclic kinase inhibitors leading to the clinical candidate SB1317/TG02, a potent inhibitor of cyclin dependant kinases (CDKs), Janus kinase 2 (JAK2), and Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3)", JOURNAL OF MOLECULAR MODELING, SPRINGER, DE, vol. 19, no. 1, 22 July 2012 (2012-07-22), DE, pages 119 - 130, XP035158034, ISSN: 0948-5023, DOI: 10.1007/s00894-012-1528-7 *
ASHWINI K. DEVKOTA, CLINT D. J. TAVARES, MANGALIKA WARTHAKA, OLGA ABRAMCZYK, KYLE D. MARSHALL, TAMER S. KAOUD, KIVANC GORGULU, BUL: "Investigating the Kinetic Mechanism of Inhibition of Elongation Factor 2 Kinase by NH125: Evidence of a Common in Vitro Artifact", BIOCHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 51, no. 10, 13 March 2012 (2012-03-13), pages 2100 - 2112, XP055121644, ISSN: 00062960, DOI: 10.1021/bi201787p *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106132964A (zh) 2016-11-16
MX369799B (es) 2019-11-21
AU2015239100A1 (en) 2016-09-29
BR112016022700B1 (pt) 2022-01-11
EP3126365A1 (en) 2017-02-08
JP6420362B2 (ja) 2018-11-07
US20170022201A1 (en) 2017-01-26
NZ725406A (en) 2022-08-26
PH12016501962A1 (en) 2017-01-09
PE20161365A1 (es) 2016-12-17
KR102390274B1 (ko) 2022-04-22
EA201692000A1 (ru) 2017-01-30
CA2942751A1 (en) 2015-10-08
JP2017509685A (ja) 2017-04-06
EP3126365B1 (en) 2018-01-10
AU2015239100B2 (en) 2019-06-27
PH12016501962B1 (en) 2017-01-09
SG11201608241UA (en) 2016-10-28
KR102390274B9 (ko) 2023-03-03
CA2942751C (en) 2023-03-21
MA39823A (fr) 2018-01-09
MY185500A (en) 2021-05-19
BR112016022700A2 (ru) 2017-08-15
IL248001B (en) 2018-11-29
CN106132964B (zh) 2019-07-19
ZA201606768B (en) 2018-11-28
UA118120C2 (uk) 2018-11-26
CL2016002495A1 (es) 2017-02-24
MX2016012994A (es) 2016-12-07
ES2665797T3 (es) 2018-04-27
WO2015150557A1 (en) 2015-10-08
KR20160140739A (ko) 2016-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029758B1 (ru) Макроциклические производные пиридина
EP3126364B1 (en) Macrocylic pyrimidine derivatives
JP2024012405A (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤として使用するための新規な６－６二環式芳香環置換ヌクレオシド類似体
EP3472147B1 (en) Azabenzimidazole derivatives as pi3k beta inhibitors
US11098062B2 (en) Monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as PRMT5 inhibitors
EA032255B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНА И ПРОИЗВОДНЫЕ 5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[1,5-a][1,4]ДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Ros1
EP3233862B1 (en) Imidazopyridazine derivatives as pi3kbeta inhibitors
EP3233839B1 (en) Heterocyclyl linked imidazopyridazine derivatives as pi3kbeta inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM